Horario: Sábado (8 a 10:00 am)

Apellidos y nombres: Daza Galecio, Erick; Herrera Ccari, Ruben; Mescua Lazaro, John
¿Cuáles son las estrategias utilizadas para mantener la estabilidad de las
soluciones orales?
Desarrollo
Las estrategias para mantener la estabilidad deben abordar una combinación de temas
interrelacionados que incluyen los estudios de pre formulación, la selección de
excipientes apropiados y la elección un empaque que evite la degradación de la
solución. (Kumru, Joshi, & Smith, 2014)
En el caso de las soluciones parenterales, debido a su inestabilidad inherente, las
vacunas requieren almacenamiento, transporte y administración en condiciones
controladas de temperatura. Por lo tanto, la cadena de frío de la vacuna debe
mantenerse cuidadosamente en toda la cadena de suministro durante la distribución
comercial. Algunas vacunas son particularmente sensibles a temperaturas elevadas
(por ejemplo, vacunas virales atenuadas vivas) mientras que otras vacunas pierden
potencia si se congelan accidentalmente (por ejemplo, vacunas con adyuvante de
aluminio). (Kumru, Joshi, & Smith, 2014)
Se han demostrado o sugerido que tienen un efecto sobre la estabilidad del
medicamento, que incluyen: (Lowey & Jackson, 2008)
-El efecto de los excipientes en los materiales de partida y el vehículo (Lowey & Jackson,
2008)
-La fuente de la materia prima (la pureza del principio activo y posibles polimorfos)
(Lowey & Jackson, 2008)
-El efecto de los iones metálicos (Lowey & Jackson, 2008)
-El efecto del pH (Lowey & Jackson, 2008)
-El efecto de la concentración de drogas (Lowey & Jackson, 2008)
-El grado de exposición al oxígeno durante la preparación o el análisis (Lowey &
Jackson, 2008)

Efecto de la ionización polimérica y la sobresaturación inicial de fármacos en los

tiempos de inducción
Se cuantificó el impacto de un grupo de polímeros químicamente diversos en los tiempos
de inducción de la solución de celecoxib, efavirenz y ritonavir, lo que permitió dilucidar
las propiedades clave del polímero importantes para la inhibición de la nucleación de las
moléculas del fármaco. La efectividad de un polímero dado como inhibidor de nucleación
se atribuyó a una fuerte afinidad de solutos de polímero con respecto a la afinidad de
polímero disolvente, así como a la estructura de los grupos funcionales de polímero.
(Ilevbare, Liu, Edgar, & Taylor, 2013)
El uso de aditivos poliméricos es un enfoque cada vez más común para inhibir la
cristalización a partir de las soluciones sobresaturadas utilizadas para mejorar la
administración de fármacos poco solubles en agua. El mantenimiento de la
sobresaturación mediante el empleo de aditivos poliméricos depende de su capacidad
para inhibir la nucleación y el crecimiento de cristales. En la cristalización en solución,
la nucleación inicia el proceso de cristalización y, por lo tanto, no se puede lograr un
control adecuado sobre la cristalización a partir de soluciones sobresaturadas sin
comprender el mecanismo de inhibición de la nucleación por polímeros. (Ilevbare, Liu,
Edgar, & Taylor, 2013)
La eficacia de los diversos polímeros parece depender de la hidrofobicidad del polímero
con relación a la del fármaco. La hidrofobicidad del polímero influye muy probablemente
en la capacidad del polímero para formar interacciones polímero-soluto en relación con
las interacciones polímero-disolvente y polímero-polímero. Es de esperar que las
interacciones entre polímeros y solutos dificulten la reorganización de un grupo de
moléculas de soluto en una estructura cristalina ordenada. (Ilevbare, Liu, Edgar, &
Taylor, 2013)
Elección de pH y temperatura adecuada
En un artículo revisado, la estabilidad física y química de una solución oral libre de
conservantes de succinato de hidrocortisona se estudió a diferentes valores de pH y
temperaturas de almacenamiento. (Chappe, Névine, Salvatore, Fontan, & Schlatter,
2015)
Las soluciones orales sin conservantes de succinatos de hidrocortisona a pH 5.5, 6.5 o
7.4 fueron químicamente estables cuando se almacenan en refrigeración durante al
menos 14 días. Proporcionan formas de dosificación flexibles y convenientes, sin
conservantes para pacientes pediátricos; mientras que las soluciones que se
mantuvieron a otras condiciones de pH y temperatura [pH 4, temperatura ambiente (20-
22 ° C) y alta temperatura (29-31 ° C)] el succinato de hidrocortisona se degradó
rápidamente. (Chappe, Névine, Salvatore, Fontan, & Schlatter, 2015)
En otro artículo, se evaluó la estabilidad de las soluciones de vancomicina almacenadas
en tazas de dosis unitarias y botellas de plástico en refrigeración (4 ° C) y a temperatura
ambiente (25 ° C) durante hasta 75 días. (Ensom, 2010)
No se observaron cambios notables en el color, sabor o pH en las soluciones de
vancomicina almacenadas en las tazas de dosis unitarias a 4 ° C o 25 ° C o en las
botellas de plástico almacenadas a 4 ° C durante el período de estudio de 75 días. A
partir del día 63, se observó un precipitado blanco en las soluciones almacenadas en
botellas de plástico a 25 ° C, pero no hubo cambios notables en el sabor o el pH durante
el período de 75 días. Las soluciones de vancomicina almacenadas en copas o botellas
a 4 ° C mantendrían al menos 93.6% de la concentración inicial de vancomicina durante
75 días y las soluciones almacenadas a 25 ° C mantendrían al menos el 90.0% de la
concentración inicial durante 30 días (tazas) o 26 días (botellas). (Ensom, 2010)
La fabricación extremadamente higiénica garantiza un producto que no contiene
contaminación en el caso de todas las preparaciones no estériles y una preparación
estéril en el caso de todas las parenterales. (University College Of Science and
Technology)
Se siguen dos estrategias en la fabricación de preparaciones farmacéuticas aceptables
microbiológicamente: (University College Of Science and Technology)
1. El primer paso es evitar la contaminación del producto. (University College Of
Science and Technology)
2. El segundo es formular el producto final para que sea hostil a los
microorganismos y generalmente se realiza mediante la adición de
conservantes. (University College Of Science and Technology)
Para preparaciones estériles, existe un proceso de esterilización terminal o un
procedimiento de fabricación aséptica estrechamente controlado. En todos los casos, el
producto final está hecho para proteger el producto durante el almacenamiento y
minimizar la contaminación mientras el producto está en uso. (University College Of
Science and Technology)
Cuando hablamos de estabilidad microbiológica tenemos que analizar las parenterales
como una clase y el resto de las formulaciones como una sola clase. (University College
Of Science and Technology)
Las parenterales se esterilizan o se fabrican de forma terminal mediante un
procedimiento de fabricación aséptica. Para evitar la contaminación de la formulación
durante el almacenamiento y el uso, se toman muchos pasos, como: (University College
Of Science and Technology)
1. Diseñar adecuadamente los contenedores, (University College Of Science and
Technology)
2. usualmente usando contenedores de dosis única, (University College Of Science and
Technology)
3. apegarse a las condiciones de almacenamiento adecuadas y
4. agregar una sustancia antimicrobiana como conservante. (University College Of
Science and Technology)

Bibliografía
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Estrategias de estabilización de soluciones orales
Algunos de los factores pueden no ser fácilmente modificables. Por ejemplo, pKa del
fármaco, sal / contraión, propensión a la desproporción (es decir, separación del
contraión de la base libre o la forma de ácido libre del fármaco) en la forma de
dosificación, forma cristalina, concentración del fármaco en la forma de dosificación, y
la solubilidad intrínseca están determinadas por la química y las necesidades clínicas
del compuesto. (Mahato & Narang, 2018)
Otros factores externos, como la temperatura, la humedad, el pH, la luz y los aditivos
que pueden actuar como catalizadores de reacción o inhibidores, pueden controlarse
fácilmente para lograr la estabilidad de vida útil del producto farmacéutico deseado. La
estabilización de productos farmacéuticos es un campo en constante evolución con
nueva información y conocimientos, lo que ayuda a estabilizar una amplia variedad de
moléculas. Por ejemplo, los tensioactivos poliónicos pueden promover la desproporción
de la forma de sal de un fármaco en la forma de dosificación a su forma de ácido libre o
de base libre, que generalmente es más reactiva que la forma de la sal. Las estrategias
de estabilización en tales casos consisten en evitar excipientes altamente ionizados o
crear un microambiente en el producto farmacéutico que no favorezca la desproporción
del fármaco. (Mahato & Narang, 2018)
Identificar los mecanismos / rutas de degradación, delinear la cinética de reacción y
adoptar estrategias de estabilización que puedan respaldar la estabilidad del producto
farmacéutico para estudios clínicos y vida útil durante la fabricación comercial son los
roles clave de los científicos farmacéuticos en el desarrollo moderno de fármacos.
(Mahato & Narang, 2018)
Relación entre solubilidad y propiedades fisicoquímicas
Existen algunas relaciones empíricas entre las propiedades fisicoquímicas y la
solubilidad de los agentes terapéuticos que influyen en las estrategias de formulación,
de la siguiente manera: (Jones, 2008)
Las solubilidades de una serie químicamente relacionada de agentes terapéuticos están
inversamente relacionadas con sus puntos de fusión. Por lo tanto, a medida que
aumenta el punto de fusión del agente terapéutico, se esperaría que la solubilidad
disminuyera. (Jones, 2008)
La solubilidad de un agente terapéutico se ve directamente afectada tanto por el tipo de
grupos sustituyentes químicos, como por la posición del sustituyente. (Jones, 2008)
La solubilidad de los agentes terapéuticos que contienen grupos hidrófilos (por ejemplo,
OH, COO-, ion amonio) será; en consecuencia, mayor que los que contienen grupos
sustituyentes lipófilos, por ejemplo, grupos metilo, etilo, etoxi o cloro. (Jones, 2008)
Las solubilidades de los agentes terapéuticos que son ácidos o bases (que representan
la gran mayoría de las sustancias farmacológicas) dependen del pH. La solubilidad de
ácidos y bases aumenta a medida que aumenta el grado de ionización y puede
calcularse fácilmente usando la siguiente ecuación (donde S se refiere a la solubilidad
del fármaco y la solubilidad intrínseca, es decir, la solubilidad de la forma no ionizada
del fármaco). (Jones, 2008)
A partir de estas ecuaciones, se pueden extraer dos conclusiones invaluables: (Jones,
2008)
A valores de pH por encima del pKa, la solubilidad de los fármacos ácidos aumenta.
(Jones, 2008)
A valores de pH por debajo del pKa, la solubilidad de los fármacos básicos aumenta.
(Jones, 2008)
En términos simples, la solubilidad de los compuestos ácidos aumenta a medida que
aumenta el pH de la solución (por encima del pKa) y la solubilidad de los compuestos
básicos aumenta a medida que el pH disminuye por debajo del pKa. (Jones, 2008)
La determinación de las propiedades de solubilidad de compuestos zwitteriónicos, es
decir, aquellos que exhiben propiedades tanto ácidas como básicas, es más complicada
que para ácidos o bases simples. Sin embargo, en común con ácidos y bases simples,
la solubilidad de los agentes terapéuticos zwitteriónicos se ve afectada por el pH. A
valores de pH básicos, el agente terapéutico se comporta principalmente como un ácido,
mientras que a valores de pH bajos la molécula se comporta como una base. El intervalo
de pH al que el agente terapéutico muestra una solubilidad mínima se encuentra entre
los valores de pKa de los grupos ácido y básico. (Jones, 2008)
Factores que afectan en la estabilidad de las soluciones orales:
1. pH
El pH tiene una influencia significativa sobre la velocidad de descomposición de los
fármacos que se hidrolizan en solución y es habitual minimizar este efecto formulando
al pH de máxima estabilidad usando tampones. (Jones, 2008)
Sin embargo, la velocidad de reacción está influenciada no solo por el efecto catalítico
de los iones hidrógeno e hidroxilo (catálisis específica ácido-base), sino también por los
componentes del sistema tampón (catálisis ácido-base general). (Jones, 2008)
El efecto de los componentes del buffer puede ser grande. Por ejemplo, la velocidad de
hidrólisis de codeína en tampón de fosfato 0,05 M a pH 7 es casi 20 veces más rápida
que en solución sin tampón a este pH. (Jones, 2008)
La capacidad de un componente tampón para catalizar la hidrólisis está relacionada con
su constante de disociación, K, mediante la ley de catálisis de Brønsted. El coeficiente
catalítico de un componente tampón que es un ácido débil viene dado por kA = aKAα; el
coeficiente catalítico de una base débil kB = bKBβ, donde a, b, α, y β son constantes, y α
y β son positivos y varían entre 0 y 1. (Jones, 2008)
Para eliminar la influencia del tampón, la velocidad de reacción debe medirse en una
serie de concentraciones de tampón a cada pH y los datos deben extrapolarse a una
concentración de tampón cero. Estas constantes de velocidad extrapoladas se trazan
en función del pH para proporcionar el perfil de velocidad de pH independiente del
tampón requerido. (Jones, 2008)
La degradación oxidativa de algunos fármacos, por ejemplo, prednisolona y morfina, en
solución puede depender del pH debido al efecto del pH sobre el potencial de oxidación-
reducción, E0, del fármaco. (Jones, 2008)
La fotodegradación de varios fármacos, por ejemplo, midazolam y ciprofloxacina,
también depende del pH. (Jones, 2008)
Se utilizan tampones para mantener la solubilidad del agente terapéutico en el producto
formulado. La solubilidad del gran número de fármacos actualmente disponibles
depende del pH y, por lo tanto, la solubilidad del agente terapéutico en la formulación
puede verse comprometida por pequeños cambios en el pH. (Jones, 2008)
La concentración (y, por lo tanto, la capacidad tampón) de las sales tampón empleadas
en la formulación de soluciones orales debe seleccionarse para ofrecer un control
suficiente del pH de la formulación, pero debe superarse mediante fluidos biológicos
después de la administración. (Jones, 2008)
2. Temperatura
La temperatura es un factor importante para determinar la solubilidad de un
medicamento y preparar su solución. A veces, el proceso de fabricación requiere el uso
de temperatura elevada para preparar una solución. Después de la fabricación, la
solución puede devolverse a la temperatura ambiente sin precipitación o cristalización
del fármaco. (Mahato & Narang, 2018)
Los cambios bruscos de temperatura, como la congelación, pueden dar como resultado
la precipitación instantánea del medicamento en forma de partículas amorfas pequeñas.
Se prefiere formular una solución de fármaco muy por debajo de su concentración de
saturación para evitar la inestabilidad física por precipitación o cristalización. (Mahato &
Narang, 2018)
El aumento de la temperatura generalmente causa un aumento muy pronunciado en la
velocidad de hidrólisis de las drogas en solución. Este efecto se usa como base para las
pruebas de estabilidad del medicamento. (Attwood & Florence, 2008)
Los valores de la constante de velocidad k en cada temperatura se calculan a partir del
gradiente de estos gráficos, y el logaritmo de k se representa frente a la temperatura
recíproca de acuerdo con la ecuación de Arrhenius log k = log A - Ea / 2.303RT. (Attwood
& Florence, 2008)
El efecto de la temperatura sobre la estabilidad puede describirse a veces mediante la
ecuación de Arrhenius, pero surgen complicaciones si la forma de dosificación se funde
con el aumento de temperatura (por ejemplo, supositorios) o si el fármaco o uno de los
excipientes cambia su forma polimórfica. (Attwood & Florence, 2008)
3. Cosolventes y aditivos
Para formas de dosificación líquidas, los codisolventes se usan con frecuencia para
mejorar la solubilidad y estabilidad del fármaco en el vehículo. Estos codisolventes son
comúnmente uno o más de PEG, propilenglicol (PG) y etanol. Además, se pueden usar
tensioactivos miscibles en agua, tales como polisorbato 80, y polímeros, tales como poli
(alcohol vinílico) (PVA). Otros componentes comunes de formas de dosificación líquidas
incluyen tampones para mantener el pH deseado. (Mahato & Narang, 2018)
Estos aditivos en formulaciones líquidas conducen a cambios simultáneos en las
condiciones fisicoquímicas del medio de reacción, tales como la constante dieléctrica,
la fuerza iónica, la tensión superficial y la viscosidad, todo lo cual puede afectar
las tasas de reacciones químicas. El efecto de la fuerza iónica y la constante
dieléctrica depende de la hidrofilicidad relativa de los reactivos y productos. Si, por
ejemplo, los productos logran una mayor solubilización en el medio de reacción, la
velocidad de la reacción sería mayor. Esto se debe a la capacidad de los productos de
difundirse lejos del sitio de reacción, lo que lleva a un cambio en el equilibrio de la
reacción hacia la formación de los productos. De forma similar, si la especie
reaccionante tiene cargas opuestas, un disolvente con una baja constante dieléctrica
acelera la velocidad de reacción. Esto podría atribuirse a una menor solubilización de
las especies que reaccionan, que también tienen afinidad entre sí, aumentando así la
propensión a la reacción. Por otro lado, si la especie reaccionante tiene la misma carga,
un disolvente con alta constante dieléctrica acelerará la reacción formando enlaces y
disolviendo ambas especies, reduciendo así la repulsión intermolecular debido a las
cargas similares. (Mahato & Narang, 2018)
4. Control de hidrolisis del fármaco
La hidrólisis es catalizada frecuentemente por iones de hidrógeno (catálisis ácida
específica) o iones de hidroxilo (catálisis de base específica) o ambos (catálisis
específica ácido-base). (Mahato & Narang, 2018)
La hidrólisis se puede minimizar determinando el pH de la estabilidad máxima y luego
formulando el producto farmacológico a este pH. (Mahato & Narang, 2018)
Para formulaciones líquidas, la reducción de la constante dieléctrica del vehículo
mediante la adición de codisolventes no acuosos tales como alcohol, glicerina y
propilenglicol puede reducir la hidrólisis. Otra estrategia para suprimir la hidrólisis es
hacer que el medicamento sea menos soluble. Por ejemplo, la estabilidad de la
penicilina en suspensiones de procaína-penicilina aumentó significativamente al reducir
su solubilidad mediante el uso de aditivos tales como citratos, dextrosa, sorbitol y
gluconato. La complejación de fármacos con excipientes, como las ciclodextrinas,
también puede reducir la hidrólisis. Por ejemplo, la adición de cafeína a las soluciones
acuosas de benzocaína, procaína y tetracaína demostró disminuir su hidrólisis
catalizada por bases. (Mahato & Narang, 2018)
5. Control de la oxidación del fármaco
La reacción de oxidación continúa hasta que se consume el sustrato y / o los radicales
libres son destruidos por inhibidores o por reacciones secundarias, que eventualmente
romper la cadena. Las estrategias de estabilización para la degradación oxidativa
mediada por radicales libres implican una o ambas: (Mahato & Narang, 2018)

 Inhibición de las fases de iniciación y / o propagación (Mahato & Narang, 2018)

 Promover la terminación de la cadena (Mahato & Narang, 2018)
Los antioxidantes se usan comúnmente en formulaciones de compuestos susceptibles
para estabilizar productos farmacéuticos. Los antioxidantes se pueden categorizar en
tres categorías generales según su mecanismo de acción: (Mahato & Narang, 2018)
1. Inhibidores de la iniciación: Compuestos que previenen la fase de iniciación de
la reacción en cadena mediada por radicales libres y / o eliminan iniciadores
catalíticos. Estos se ejemplifican por los agentes quelantes, como el ácido
etilendiaminotetraacético (EDTA). (Mahato & Narang, 2018)
 2. Terminadores de radicales libres: Compuestos que reaccionan con radicales
libres e inhiben la fase de propagación de la reacción en cadena de radicales
libres. Estos se ejemplifican por hidroxianisol butilado (BHA) e hidroxitolueno
butilado (BHT). (Mahato & Narang, 2018)
3. Agentes reductores: Compuestos que poseen un potencial redox menor que el
sustrato de oxidación en la formulación, actuando así como un agente reductor
al obtener una oxidación preferencial. Estos se ejemplifican con ácido ascórbico,
tioles (como tioglicerol y ácido tioglicólico) y polifenoles (como galato de propilo).
(Mahato & Narang, 2018)
Además del uso de antioxidantes, la sustitución del oxígeno del espacio de cabeza
(headspace) en contenedores farmacéuticos con un gas inerte, como el nitrógeno,
puede minimizar la oxidación. El uso de agentes quelantes, como EDTA, y el contenido
minimizado de iones de metales pesados, como hierro, cobalto y níquel, pueden evitar
la oxidación catalizada por metal. Otros enfoques para minimizar la oxidación incluyen
el uso de contenedores opacos o ámbar cuando se trata de fotooxidación inducida por
la luz. (Mahato & Narang, 2018)

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Estabilidad del fármaco en solución y diferentes factores que afectan esta
misma
La estabilidad de los productos farmacéuticos se refiere a la capacidad del producto o
una sustancia farmacéutica determinada para permanecer dentro de las
especificaciones establecidas de identidad, potencia y pureza durante un período de
tiempo específico. La estabilidad del fármaco se puede dividir en tres categorías:
estabilidad química, estabilidad física y estabilidad microbiana (Tabla 1.1). La
degradación del fármaco también se puede clasificar según el entorno creado por el
producto farmacéutico. La formulación del fármaco puede influir fuertemente en la
velocidad y el mecanismo de degradación del fármaco. En general, los medicamentos
se degradan a velocidades mucho más rápidas en solución que en sus estados sólidos,
y mucho más rápido en soluciones acuosas que en soluciones no acuosas. Además de
monitorear la pérdida del ingrediente farmacéutico activo (API), (es decir, el
medicamento), las pruebas de estabilidad de un producto farmacéutico terminado
pueden involucrar el monitoreo: la formación de productos de degradación, los cambios
en la desintegración y disolución del medicamento, la pérdida de la integridad del
paquete y la microbiana contaminación. Durante las pruebas de estabilidad del producto
farmacológico terminado, también se controlará la apariencia del producto y su paquete.
Las pruebas de estabilidad proporcionan evidencia de cómo la calidad de un producto
farmacéutico terminado, API o excipiente farmacéutico varía con el tiempo bajo la
influencia de una variedad de factores ambientales como la temperatura, la humedad,
el pH y la luz. También puede proporcionar evidencia de cómo el transporte, los
materiales de empaque, los excipientes farmacéuticos y los microbios afectan el
producto. Las pruebas de estabilidad de un producto farmacéutico terminado se realizan
según las pautas de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la Administración de
Alimentos y Medicamentos (FDA) o alguna otra organización autorizada. (Loftsson T. ,
2014)

Fig. las tres principales categorías de estabilidad del fármaco y algunos ejemplos de
mecanismos de degradación, (Loftsson 2014)
En química, una solución ideal se define como una solución cuyos coeficientes de
actividad son iguales a la unidad. En tales soluciones, la interacción entre las moléculas
no difiere de las interacciones entre las moléculas de cada componente. En otras
palabras, una solución ideal es una solución que se ajuste exactamente a la ley de
Raoult. No muestra ningún cambio de energía interna en la mezcla ni fuerza atractiva
entre los componentes. Los productos farmacéuticos nunca son soluciones ideales y,
por lo tanto, su comportamiento físico-químico puede desviarse de las ecuaciones
teóricas comunes y mostrar un comportamiento inesperado. Aunque se pueden realizar
varios estudios de preformulación en soluciones acuosas diluidas de medicamentos, las
evaluaciones de estabilidad final y las predicciones de vida útil deben basarse en
estudios del producto farmacéutico final. (Loftsson T. , 2014)
Antimicrobianos
La estabilidad microbiana es uno de los factores que afectan la confiabilidad del
producto farmacológico. Bajo diseño e interpretación de estudios de estabilidad, el
Centro de Medicamentos y Productos Biológicos ha elaborado sobre la calidad
microbiana de los productos farmacéuticos. Está claramente indicado que los productos
farmacéuticos que contienen conservantes para controlar la contaminación microbiana
deben tener su contenido monitoreado al menos al comienzo y al final del período de
vencimiento proyectado del producto. También debe considerarse la idoneidad del
sistema conservante en condiciones de uso para contenedores de usos múltiples.
Además, los productos no estériles que requieren control de calidad microbiana y que
no contienen conservantes deben probarse a intervalos específicos durante el período
de datación proyectado de acuerdo con la especificación de liberación para la carga
biológica. Las preparaciones tópicas también deben analizarse para detectar la
presencia de patógenos que puedan identificarse como potencialmente dañinos. Estas
declaraciones también se refuerzan bajo la consideración de la idoneidad de un sistema
de embalaje: el sistema de cierre del contenedor debe proporcionar la forma de
dosificación con una protección adecuada contra los factores que pueden causar la
degradación; La contaminación microbiana es uno de los factores enumerados. (Cox,
2008)
La farmacopea americana USP 28/NF23 se refiere a la estabilidad de un medicamento
como la medida en que un producto permanece dentro de límites específicos y durante
todo el período de almacenamiento y utiliza el mantenimiento de las mismas
propiedades y características que Poseía en el momento de su fabricación. La
estabilidad microbiana (definida como la retención de la esterilidad o la resistencia al
crecimiento microbiano de acuerdo con los requisitos especificados; los agentes
antimicrobianos que están presentes conservan la efectividad dentro de los límites
especificados) es uno de los principales tipos de estabilidad reconocidos por USP 28 /
NF23. Por lo tanto, además de los esfuerzos para estabilizar los productos
farmacéuticos contra las descomposiciones químicas y físicas provocadas por los
factores ambientales ya discutidos, los productos farmacéuticos líquidos y semisólidos
deben protegerse contra los ataques microbianos cuando sea necesario. Los
conservantes antimicrobianos agregados a los productos farmacéuticos deben
evaluarse durante los estudios de estabilidad, ya sea por métodos químicos o por
prueba de desafío microbiano. La prueba de desafío microbiano se recomienda en el
último punto de tiempo durante las pruebas de estabilidad. (Cox, 2008)
Material de empaque
El empaque farmacéutico se considera una parte integral del desarrollo de la
formulación en la industria y ejerce un profundo impacto en la estabilidad del producto
farmacéutico a lo largo de la vida útil del producto. Por lo tanto, el material de envasado
farmacéutico debe tener las siguientes características deseables. 1) Debería proteger el
producto farmacéutico de las condiciones ambientales, como la luz, los gases reactivos,
por ejemplo. oxígeno y humedad, 2) Debe ser compatible con la forma de dosificación y
no debe interactuar con ninguno de sus componentes para producir cambios
indeseables, 3) No debe ser tóxico y 4) Debe estar aprobado por la FDA. (Raina & Jindal,
2017)
La selección del material de envasado se basa en el tipo de forma de dosificación, la vía
de administración, la naturaleza química de los ingredientes farmacéuticos activos y el
excipiente utilizado en las formulaciones. Entre los factores enlistados, el tipo de forma
de dosificación y la vía de administración afectan significativamente la selección del
sistema de cierre del contenedor y el material de empaque. Por ejemplo, es más
probable que las formas de dosificación líquidas interactúen con los materiales de
empaque en comparación con las formas de dosificación sólidas. Además, entre las
formas de dosificación líquidas, las formulaciones no inyectables son menos
susceptibles a la interacción con el material de envasado en comparación con las
formulaciones inyectables debido a una diferencia significativa en las técnicas de
preparación. (Raina & Jindal, 2017)

Material de empaque: vidrio

El vidrio es el material más utilizado en las industrias farmacéuticas para el envasado
de formulaciones líquidas no inyectables. Se utiliza para la fabricación de viales,
ampollas, botellas de almacenamiento, depósitos de solventes, etc. El vidrio contiene
ciertas propiedades que lo hacen adecuado para su uso en el envasado de productos
farmacéuticos. Estas propiedades incluyen la aprobación de la FDA, alta resistencia,
capacidad de modificación en diferentes formas, su apariencia cristalina, accesibilidad
de formas y tamaños, resistividad a diversos productos químicos y gases. También
puede ser de pedernal o de color en función de su uso. Las gafas de pedernal o de
cristal son de naturaleza transparente, lo que permite la observación visual del producto.
Son rígidos, transparentes, pueden absorber luz de longitud de onda de 300 nm y
superior y consisten preferiblemente en silicatos de plomo y potasio, mientras que el
vidrio coloreado se usa para proteger los productos farmacéuticos sensibles a la luz de
la degradación fotográfica y, por lo tanto, desempeña un papel importante en la
estabilidad de dichos productos. El vidrio coloreado generalmente consiste en óxidos
metálicos de hierro, magnesio, etc. de los cuales el color ámbar o rojo es la elección de
los contenedores para fines farmacéuticos. El principal problema con los envases de
vidrio es el desafío de fabricar recipientes de alto peso y la naturaleza frágil del vidrio.
(Raina & Jindal, 2017)
Lixiviación de álcali
Un recipiente de vidrio constituye principalmente metales alcalinos de sodio, calcio, etc.
Tales metales alcalinos tienen una tendencia a ser lixiviados de la superficie del vidrio.
(Raina & Jindal, 2017)
Este proceso se conoce como desalcalificación y se produce principalmente debido al
ataque del agua, que conduce además a la eliminación del álcali de la superficie del
vidrio o al agotamiento del contenido de álcali de la superficie. La descalificación
conduce a la pérdida de brillo y este fenómeno se denomina meteorización (Mithal,
1997). En caso de desgaste, la superficie del vidrio entra en contacto con el agua. El
agua tiene tendencia a extraer los átomos alcalinos de la superficie, lo que conduce
además a un debilitamiento de los enlaces que conduce a la pérdida de brillo. (Raina &
Jindal, 2017)
Esta capa se puede lavar fácilmente con agua o ácido débil, lo que lleva a la eliminación
o al agotamiento de los átomos alcalinos. La zona alcalina agotada se reemplaza
principalmente por los protones y, por lo tanto, se produce un fenómeno de intercambio
iónico debido al proceso de desalcalificación. La descalificación también puede llevar a
descamación (Carter, 2008). Los átomos de silicio presentes en la superficie del vidrio
se enredan con las moléculas de agua y forman ácido silícico que se ioniza aún más y,
por lo tanto, es responsable del debilitamiento de la estructura y la formación de
escamas. Por lo tanto, es importante considerar el potencial de deslaminación de los
recipientes de vidrio para las formulaciones líquidas de base acuosa no inyectables.
(Raina & Jindal, 2017)
Tamaño de contenedor de vidrio
El tamaño del envase desempeña un papel importante en la estabilidad de la
formulación farmacéutica. El tamaño del contenedor es inversamente proporcional a la
cantidad de álcali lixiviado de los contenedores. Esto se debe a la baja relación entre la
superficie y el volumen del recipiente y la solución presente en él. Si el contenedor es
pequeño en tamaño, el área bajo el contacto de los álcalis aumenta, por lo que la
lixiviación se produce en gran medida. Sin embargo, en el caso de contenedores
grandes, el área de superficie con respecto a la solución presente en el contenedor, por
lo que se produce menos lixiviación. (Raina & Jindal, 2017)

Material de empaque: plástico

El plástico como material de embalaje ofrece varias ventajas, entre las que se incluyen
el peso ligero de la naturaleza irrompible, la capacidad de formar contenedores de
diferentes formas, la flexibilidad y la durabilidad. El plástico está hecho de enlaces
cruzados de polímeros sintéticos o semisintéticos de cadena larga. (Raina & Jindal,
2017)
La alta durabilidad y flexibilidad del material se deben a las estructuras poliméricas
reticuladas. También se agregan ciertos aditivos con los polímeros de bloques de
construcción para mejorar las diversas propiedades fisicoquímicas del material. En
general, los diferentes aditivos incluyen antioxidantes, agentes antiestáticos, colores,
modificadores de impacto, lubricantes, plastificantes y estabilizantes. (Raina & Jindal,
2017)
El plástico tiene una tendencia a desarrollar una carga estática en la superficie debido
a su naturaleza aislante, que además es responsable de la atracción de partículas de
polvo en la superficie del plástico, lo que hace que se vea opaco y se contamine. Aditivos
como las aminas alifáticas de cadena larga, los ésteres de fosfato actúan como agentes
antiestáticos que evitan que esta carga se desarrolle en la superficie plástica. Los
rellenos se utilizan para aumentar la resistencia del plástico y para aumentar la cantidad
a granel de todo el material plástico. Los plásticos tienen una tendencia a penetrar el
oxígeno a través de su superficie, por lo que el oxígeno reacciona con la superficie del
plástico, rompe su estructura de cadena larga polimerizada y reacciona con ellos, lo que
conduce a la oxidación del material, por lo que se utilizan aditivos como antioxidantes
como los compuestos fenólicos para prevenir la oxidación. Antimicrobianos como
Microblok basados en iones de plata se agregan para prevenir el ataque microbiano. Al
aumentar la tensión de corte, el plástico puede deformarse y agrietarse. (Raina & Jindal,
2017)
Para evitar este daño, se agregan modificadores de impacto como modificadores de
impacto acrílicos, paraloides para aumentar su fuerza. Agentes reforzantes, como las
fibras de vidrio y los polvos metálicos, se agregan a los plásticos para mejorar la
resistencia a la tracción del material plástico. (Raina & Jindal, 2017)
Los plásticos se derriten mientras se procesan para una capacidad de flujo suave y para
moldear el plástico en varias formas. Por lo tanto, los auxiliares de procesamiento como
los fluoropolímeros se utilizan para aumentar la capacidad de flujo del plástico para una
fácil conversión de plásticos en una variedad de formas. Los plásticos hechos de
polimerización simple de cadena larga son menos flexibles, por lo tanto, el papel de los
plastificantes como el ftalato de di-etilhexilo aumenta su flexibilidad. Estabilizadores de
luz como HALS (estabilizadores de luz de amina impedida) están disponibles que
previenen la degradación de la foto del producto. Se agregan lubricantes para mejorar
el proceso de fabricación de plástico al aumentar la capacidad de flujo. (Raina & Jindal,
2017)
La integridad del plástico depende de la estructura química de los copolímeros unidos
entre sí, el peso molecular del plástico, la orientación de las moléculas, el patrón de
enlace de los copolímeros y los aditivos presentes en el plástico. (Raina & Jindal, 2017)
Desorción
Se añaden uno o más aditivos en los materiales plásticos para impartir propiedades
específicas al plástico. Este aditivo ofrece la posibilidad de lixiviación o migración de los
contenedores a las formulaciones. La migración de los agentes colorantes de los
recipientes de plástico a las formulaciones líquidas es un ejemplo de lixiviación o
desorción de aditivos. Los factores que generalmente afectan la desorción son el pH, la
temperatura, el tipo de solvente y el tipo de material plástico y aditivo presente en los
materiales plásticos. (Raina & Jindal, 2017)
Foto degradación
Muchos ingredientes farmacéuticos activos se degradan cuando se exponen a la luz
ultravioleta [UV]. Este fenómeno se denomina foto degradación de las drogas. La
presencia de grupos funcionales específicos en la mayoría de los polímeros como el
carbonilo y los anillos aromáticos son propensos a absorber las radiaciones UV y
aumentar la transmisión del recipiente de plástico hacia las radiaciones UV. Además, la
absorción de la radiación UV también produce cambios en las propiedades físicas y
químicas de los recipientes de plástico que posteriormente afectan la estabilidad de los
medicamentos en las formulaciones. Los agentes opacificantes generalmente se
agregan a los contenedores de plástico para evitar la foto degradación de los
medicamentos sensibles a la luz. La laminación de recipientes de plástico con láminas
de aluminio y el uso de materiales de embalaje secundarios resistentes a la luz son otras
opciones para evitar la foto degradación. (Raina & Jindal, 2017)
Catálisis general acido/base o catálisis de buffer
En soluciones acuosas, la catálisis general de ácido / base implica ácidos y bases
distintos de H+ y OH- (es decir, compuestos distintos al agua que pueden donar o aceptar
protones). En las formulaciones farmacéuticas, estos donantes de protones y receptores
son frecuentemente sales de tampón y el proceso se denomina catálisis de tampón.
Para una hidrólisis de éster simple catalizada por un tampón (B), la ecuación de
velocidad podría ser: (Loftsson T. , 2014)

[1]
donde [B]T es la concentración total de tampón: (Loftsson T. , 2014)

[1.1]
Si k´obs es la constante de velocidad observada cuando no hay sales de tampón,
entonces la ecuación. 1 se puede simplificar a: (Loftsson T. , 2014)

[1.2]

Donde:

[1.3]
Para determinar el tampón, los kobs de catálisis se representan frente a [B]T a un pH
constante (es decir, donde la concentración total del tampón varía, pero las relaciones
molares de las sales del tampón son constantes): (Loftsson T. , 2014)

Figura 1. Gráfico según ecuación. 1.3 para determinar la catálisis del tampón

Para determinar si las sales del tampón están causando una catálisis general ácida o
general, la catálisis del tampón se determina a dos valores de pH ligeramente diferentes
y kBH y kB se calculan aplicando las siguientes ecuaciones, como se muestra en el
siguiente ejemplo: (Loftsson T. , 2014)
 [1.4]
Donde:

[1.5]
Y

[1.6]
Al igual que otras reacciones, en la catálisis, las sales del tampón disminuyen la energía
de activación al proporcionar una ruta de reacción alternativa a los productos. (Loftsson
T. , 2014)

Figura 2. Diagrama de coordenadas de reacción que muestra el efecto de la catálisis en una

reacción bimolecular donde [A - B]≠ representa el estado de transición y ΔG≠ y ΔG≠cat las
energías de activación para las reacciones no catalizadas y catalizadas, respectivamente.

Dado que el estado de transición es de menor energía en la reacción catalizada, más

moléculas reactantes tienen suficiente energía para reaccionar y, en consecuencia, la
reacción avanza más rápido. (Loftsson T. , 2014)
Efectos de la fuerza iónica (efectos de la sal)
Si el fármaco está ionizado, la velocidad de reacción está influenciada por las
interacciones electrostáticas entre el fármaco y otros iones de reacción, así como por la
fuerza iónica del medio de reacción acuoso. Los iones se atraen o se repelen entre sí,
así como afectan la estructura del agua y la hidratación de las moléculas disueltas y los
estados de transición. Estos efectos se denominan efectos de fuerza iónica o efectos de
sal y son de dos tipos, efectos de sal primaria y secundaria. (Loftsson T. , 2014)
Efectos disolventes
Con frecuencia, las formulaciones farmacéuticas consisten en soluciones acuosas que
contienen no solo agua, sino también disolventes orgánicos tales como etanol y glicerol.
La adición de disolventes orgánicos a las soluciones acuosas de medicamentos
cambiará la constante dieléctrica (ε) de los medios de solución y, por lo tanto, la
capacidad de los medios para estabilizar (o desestabilizar) el estado de transición.
(Loftsson T. , 2014)
Eliminadores de oxigeno
A pesar de que las soluciones sensibles al oxígeno se pueden envasar en envases de
atmósfera modificada (MAP) o envasado al vacío, no eliminan el oxígeno por completo.
El oxígeno que penetra en la película de embalaje no puede eliminarse a través del
sistema. Mediante el uso de eliminadores de oxígeno, que absorben el oxígeno residual
después del envasado, se pueden minimizar los cambios de calidad en los alimentos
sensibles al oxígeno. (Day, 2003)

Los absorbentes de oxígeno están diseñados para reducir los niveles de oxígeno a
menos de 100 ppm en el espacio de cabeza del paquete. Los eliminadores de oxígeno
disponibles en el mercado utilizan una o más de las siguientes tecnologías: oxidación
de polvo de hierro, oxidación con ácido ascórbico, oxidación de colorantes fotosensibles,
oxidación, etc. (Day, 2003)

La mayoría de los captadores de oxígeno disponibles actualmente se basan en la

oxidación de polvo de hierro en forma de pequeños sobres que contienen varios polvos
a base de hierro que contienen una variedad de catalizadores. Las sustancias químicas
reaccionan con el agua de la solución oral para producir un agente reductor metálico
hidratado reactivo que elimina el oxígeno dentro del empaque. (Day, 2003)

Los eliminadores de oxígeno podrían utilizarse para crear condiciones libres de oxígeno
en el espacio de cabeza de paquetes con propiedades de barrera media. (Yoshioka &
Valentino, 2000)

Los eliminadores de oxígeno se pueden usar solos o en combinación de MAP. Los

eliminadores de oxígeno relativamente baratos se utilizan para eliminar el oxígeno
residual que queda en el MAP. (Day, 2003)
Los compuestos de eliminación de oxígeno pueden dispersarse o mezclarse con
películas de alta permeabilidad como el polietileno. Lo que permite una rápida difusión
de oxígeno y agua desde el espacio de cabeza o desde los alimentos a los ingredientes
reactivos. Sin embargo, la capacidad de las películas plásticas y los laminados que
eliminan el oxígeno es considerablemente más baja que las bolsas o etiquetas que
eliminan el oxígeno y contienen hierro. (Day, 2003)

Estabilización por modificación de la estructura molecular de sustancias

farmacológicas
Las tasas de degradación del fármaco dependen de la estructura química del fármaco,
como se describió anteriormente. Muy a menudo, las modificaciones de la estructura se
realizan para mejorar la actividad o para tener un impacto positivo en las propiedades in
vivo del fármaco. Sin embargo, para los medicamentos que son muy inestables
químicamente, el desarrollo de análogos más estables debería ser posible a través de
modificaciones apropiadas de la estructura. (Yoshioka & Valentino, 2000)
Un ejemplo de desarrollo análogo para efectuar la estabilización es el enmascaramiento
de grupos hidroxilo reactivos. La degradación de la eritromicina a través de la
descomposición del hemicetal 6,9 en condiciones de pH ácido se inhibe al sustituir un
grupo metoxi por el hidroxilo C-6. Por ejemplo, la estabilidad ácida de la claritromicina
es 340 veces mayor que la de la eritromicina. (Nakagawa, Itai, & Yoshida, 1992)

El efecto de los sustituyentes sobre la tasa de degradación se ha informado para la

hidrólisis de profármacos solubles en agua de fenitoína, 509 y profármacos de éster
(aminometil) benzoato de aciclovir. Como se muestra en la Fig. 119, la tasa de
degradación catalizada por ácido de las enaminonas, formada entre una amina primaria
y un compuesto de 1,3-dicarbonilo, disminuyó a medida que disminuía el pKa del
compuesto de 1,3-dicarbonilo, porque la etapa determinante de la velocidad en La
degradación fue la adición de protones al carbono vinílico de la enaminona. Modificación
del terminal N con un grupo etilo. (Naringrekar & Stella, 1990)

Adición de estabilizadores tales como antioxidantes y estabilización mediante el

uso de envases
La exclusión de algunos factores que afectan adversamente la estabilidad del
medicamento también puede llevar a la estabilización de los productos farmacéuticos.
Debido a que el oxígeno, la luz y otros factores, a menudo aumentan la degradación del
fármaco como se describió anteriormente, varios métodos para excluir estos factores se
han considerado como medios para estabilizar productos farmacéuticos. (Yoshioka &
Valentino, 2000)
A menudo, el efecto del oxígeno puede eliminarse mediante la adición de antioxidantes.
La oxidación de lovastatina en solución acuosa es inhibida por antioxidantes como el α
-tocoferol y el hidroxianisol butilado (BHA). De manera similar, la inhibición de la
oxidación del colecalciferol por el α -tocoferol y el ácido ascórbico 554 y la inhibición de
la oxidación de NSC-629243 (un O-alquil-N-aril tiocarbamato) por ácido tioglicólico se
han informado. La capacidad de inhibir la fotodegradación oxidativa del benzaldehído
se ha utilizado como una medida de los efectos antioxidantes de los fenoles polihídricos.
Los productos farmacéuticos a menudo se estabilizan mediante la utilización de un
envase que contiene un antioxidante. (Moore, 1976)

Estrategias para mantener la estabilidad de drogas poco solubles en solución oral

1. Estabilización por formación de complejos
La formación de complejos entre fármacos y excipientes a menudo conduce a la
estabilización de los fármacos. (stability of drugs and dosaje forms 183)
Las fuerzas involucradas en la formación del complejo incluyen las fuerzas de van der
Waals, las interacciones dipolo-dipolo, los enlaces de hidrógeno, las fuerzas de
Coulomb y las interacciones hidrófobas. (stability of drugs and dosaje forms 183)
El efecto de la formación del complejo en la estabilidad del fármaco a menudo se puede
describir en términos de los procesos representados por el Esquema 1. Si el fármaco D
forma un complejo con el ligando L, el complejo (suponiendo una interacción 1: 1) puede
definirse por una constante de complejación K: (Yoshioka & Valentino, 2000)

Esquema 1. Interacción de un fármaco (D) con un ligando (L). La interacción puede llevar a la
estabilización del fármaco (kc < k.) o catálisis de su descomposición (kc > k.).
El término [D-L] representa la concentración del complejo, D - L, [D]f es la concentración
de fármaco libre o sin complejar, y [L]f es la concentración de ligando libre. En el
esquema 1, kf representa la constante de velocidad para la degradación del fármaco en
ausencia de complejación, y k es la constante de velocidad para la degradación del
fármaco en su forma complejada. Como puede verse, el fármaco se estabilizará por la
presencia de L si kc <kf, el grado de estabilización también dependerá de las cantidades
relativas de fármaco libre y complejado, que a su vez depende de las concentraciones
de D y L y la magnitud de K. Por el contrario, si kc> k f, la formación del complejo dará
lugar a una aceleración de la degradación. Los ligandos diferentes (L) en una serie
pueden afectar la tasa de degradación de dos maneras: primero, al afectar el grado de
complejación, medido por K, y, segundo, al afectar a kc. (Yoshioka & Valentino, 2000)
La estabilización de los ésteres como la benzocaína (Fig. 120), la procaína y la
tetracaína por formación de complejos con cafeína se informó en la década de 1950. Se
cree que la estabilización de los fármacos por la cafeína se debe a la formación de
apilamiento. complejos, Por lo tanto, el ataque por agua o ion hidróxido en los enlaces
éster de la benzocaína se ve obstaculizado cuando las moléculas de benzocaína se
intercalan entre las moléculas de cafeína. Se ha reportado una estabilización similar por
la cafeína para la degradación de la riboflavina catalizada por bases. (Yoshioka &
Valentino, 2000)
La ampicilina, la cefalexina y la bacampicilina se estabilizan mediante la formación de
complejos con aldehídos como el benzaldehído y el furfural, aunque esta estabilización
implica la formación reversible de especies covalentes. Aunque estas interacciones
implican la formación de enlaces covalentes, siguen el Esquema 1, porque la asociación
y disociación covalentes (definidas por la constante de equilibrio K) son rápidas en
relación con kc y kf. La mayor estabilidad de N-nitrosoureas en los tampones de Tris que
en los tampones de carbonato se ha atribuido a la formación de complejos con tris
(hidroximetil) aminometano. (Loftsson & Fridriksdottir, 1992)

2. Estabilización por la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas

Las ciclodextrinas (CD) son oligosacáridos cíclicos en forma de cubeta compuestos por
6-8 unidades de dextrosa (α, β, γ CD) unidas respectivamente a través de dobles
enlaces C-C. El interior de estas moléculas es lipófilo y el exterior de estas moléculas
es hidrófobo. Las moléculas lipófilas pueden incorporarse en la cavidad interior de la
CD, lo que conduce a una mejor estabilidad, alta solubilidad en agua y mayor
biodisponibilidad o disminución de efectos secundarios indeseables. La presencia de
grupos hidroxilo en la superficie externa de la molécula de CD aumenta la posibilidad de
enlaces de hidrógeno con las moléculas del fármaco, lo que también resulta en la
formación de complejos de no inclusión. En la actualidad, los CD más utilizados son la
2-hidroxipropil- β ciclodextrina, la metil β ciclodextrina, etc. debido a la alta solubilidad
en agua y la baja toxicidad. El complejo de praziquantel con β CD mostró un perfil de
disolución significativamente mejorado en comparación con el del fármaco puro,
mientras que el CD hidrofóbico puede actuar como portadores de liberación sostenida
para fármacos solubles en agua. El CD hidrofílico se puede usar para mejorar la
biodisponibilidad de los fármacos poco solubles. Los complejos de fármaco - CD se
preparan mediante liofilización, secado por pulverización y coprecipitación de solución
de fármaco de CD. Los complejos de inclusión de aceclofenaco con hidroxipropil-β-
ciclodextrina proporcionaron mayores tasas de disolución, así como un efecto
terapéutico mejorado. (Ranpise, Kulkarni, & Mair, 2010)
3. Reducción del tamaño de partícula
Este es el enfoque más extenso y convencional utilizado para avanzar la solubilidad; la
micronización implica la transferencia de polvo de fármaco grueso a polvo ultrafino con
un tamaño de partícula promedio típicamente en el rango de 2-5 mm, generalmente en
el rango de 0.1-25mm. La reducción en el tamaño de partícula conduce a un aumento
en el área de superficie, lo que resulta en una mejora de las propiedades de disolución
del fármaco. La micronización se puede realizar a través de una variedad de tecnologías
de micronización, como el secado por pulverización, el secado por congelación y la
cristalización, pero estas técnicas están asociadas con varios inconvenientes, como la
producción de polvo de fármaco grueso con una amplia distribución de tamaños, la
degradación del producto debido al estrés térmico o mecánico y la contaminación de las
partículas. (Ritika & Harikumar, 2012)
4. Polimorfos
a mayoría de los fármacos revelan un fenómeno conocido como Polimorfismo, definido
como la capacidad del radical fármaco para existir en más de una forma cristalina. Los
polimorfos son diferentes formas cristalinas del fármaco que pueden tener diferentes
propiedades fisicoquímicas y actividades biológicas, como la vida útil, el punto de fusión,
la presión de vapor, la solubilidad, la morfología, la densidad, la biodisponibilidad y la
eficacia. (Ritika & Harikumar, 2012)
Las formas metaestables están asociadas con mayor energía y mayor área de
superficie. Se asegura que el desarrollo de polimorfos de fármaco termodinámicamente
estables conducirá una biodisponibilidad reproducible del producto durante su vida útil
en condiciones de almacenamiento reales. (Ritika & Harikumar, 2012)
El tipo estequiométrico de aductos moleculares en el que las moléculas de disolvente
se incorporan en la red cristalina del sólido se denominan solvatos. Los solvatos pueden
existir en diferentes formas cristalinas y se llaman pseudopolimorfos y este fenómeno
se denomina pseudopolimorfismo. Cuando el disolvente en asociación con el fármaco
es agua, el solvato se conoce como hidrato. Como los hidratos ya están en interacción
con el agua y, por lo tanto, tienen menos energía para la ruptura de los cristales en
comparación con las formas anhidras. (Ritika & Harikumar, 2012)

Bibliografía

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Antioxidantes

Los antioxidantes son excipientes farmacéuticos que previenen o retrasan la

degradación oxidativa de los ingredientes activos. Los antioxidantes se clasifican en tres
grupos: antioxidantes fenólicos (a veces llamados antioxidantes verdaderos), agentes
reductores y agentes quelantes (Tabla 3.3). (Loftsson, 2014)

Comportamiento de tiempo de retraso

En algunos sistemas farmacéuticos, hay poca o ninguna degradación durante un

período de tiempo, y luego la degradación se produce a un ritmo rápido. Este
comportamiento de tiempo de retardo es a menudo causado por la presencia de
un inhibidor de reacción que previene efectivamente la degradación de API hasta
que se consume. Un ejemplo de tales inhibidores es un antioxidante. En algunos
casos, el antioxidante prevendrá efectivamente la oxidación de la API hasta que
se consuma, y luego puede proceder la oxidación de la API. Algunos excipientes
oxidables contienen antioxidantes provistos por el fabricante (por ejemplo, óxido
de polietileno). Dado que los productos de descomposición de algunos de estos
materiales pueden reaccionar con una API, esto también resultará en un
comportamiento de tiempo de retraso en la cinética. Al proyectar una vida útil,
los sistemas farmacéuticos que muestran un tiempo de retraso son
especialmente problemáticos, ya que el comportamiento a corto plazo puede
sobrestimar dramáticamente la estabilidad. (C.Waterman, 2009)

Otro proceso que puede llevar a un tiempo de retraso es cuando el producto de

una reacción de degradación afecta la velocidad de degradación. Esta
autocatálisis generalmente implica la formación de productos de degradación
ácidos (o más raramente básicos). Por ejemplo, cuando un éster se hidroliza a
un alcohol y un ácido carboxílico, puede disminuir el pH de su entorno, lo que a
su vez puede acelerar la hidrólisis del éster catalizada por ácido. (C.Waterman,
2009)
sinergismo antioxidante

El sinergismo antioxidante es el efecto cooperativo de los antioxidantes, o un

antioxidante con otros compuestos, para producir una mejor actividad
antioxidante que la suma de las actividades de los antioxidantes individuales
cuando se usan por sí mismos. Por ejemplo, dos o más antioxidantes fenólicos
pueden dar efectos sinérgicos debido a las diferencias en el impedimento
estérico. Los antioxidantes fenólicos se usan en combinación con agentes
quelantes porque los agentes quelantes disminuyen las tasas de oxidación al
inhibir la oxidación catalizada por metales, lo que resulta en la formación de
menos radicales libres. (Loftsson, 2014)

Cambios de embalaje

Los cambios en el contenedor / sistema de cierre deben evaluarse para el

impacto potencial en el perfil de estabilidad del producto. Por lo general, solo los
cambios en el componente de embalaje primario (materiales de contacto con el
producto) pueden afectar la estabilidad del producto. Los cambios en el empaque
secundario, como cartones o un cambio en el sitio del empaque, generalmente
no requieren estudios de estabilidad, ya que no afectarán directamente la
estabilidad del producto. Sin embargo, la eliminación de un componente de
embalaje secundario que proporciona protección adicional (por ejemplo, luz,
humedad u oxígeno) requerirá datos de estabilidad y justificación para el cambio
(quizás una mayor protección del paquete primario, como un aumento en el
contenido de dióxido de titanio para hacer una botella más opaco). (Diana, 2009)

Cambios de embalaje

Los cambios en los componentes primarios del empaque que podrían afectar la
estabilidad deben evaluarse por sus propiedades protectoras. Un cambio a un paquete
menos protector, como el cambio de blísteres de lámina de aluminio a una película de
PVC para material de blíster, aunque sea rentable, deberá evaluarse para determinar el
impacto de la estabilidad. Este tipo de cambio requeriría la presentación de datos de 3
meses en un lote modificado en comparación con los datos del producto no modificado
(es decir, el paquete anterior). Si la forma de dosificación no se ve afectada por la
humedad, este tipo de cambio debe ser aceptable. La eliminación de un desecante de
una botella con tabletas requerirá el mismo tipo de evaluación y datos, al igual que una
disminución en el recuento de tabletas (fuera del rango aprobado) en una botella del
mismo tamaño o un aumento en el tamaño de la botella (debido al aumento del volumen
del espacio de cabeza). Las formas de dosificación líquidas y semisólidas requerirían el
mismo tipo de evaluación y los datos para los cambios de componentes del paquete,
por ejemplo, resina de botella, forro de tapa, tamaño de botella y, además, componentes
de etiqueta para recipientes semipermeables (adhesivo, tinta) pueden afectar
estabilidad y por lo tanto deben ser evaluados. Los cambios en el envase del producto
parenteral (estéril) que deben evaluarse incluyen el tipo de vidrio, el tipo de tapón, el tipo
de envase y el proveedor de componentes. Los cambios principales en un producto
estéril que requieren estudios de estabilidad incluyen agregar un paquete de vial con un
cierre elastomérico a una línea de productos de ampolletas, agregar una forma de
dosificación de jeringa precargada, cambiar a una bolsa flexible (LVP parenteral de gran
volumen) desde otro sistema de contenedor y cambio de tamaño o forma de un
contenedor. (Diana, 2009)
Para las formas de dosificación líquidas, la biodisponibilidad alterada durante el
almacenamiento generalmente se manifiesta en la precipitación de API u otros
componentes de la formulación. La precipitación puede resultar de una serie de factores.
Con moléculas pequeñas, la precipitación puede ser causada por cambios en el pH de
la solución (suspensión). Dichos cambios pueden deberse a la absorción de dióxido de
carbono, la degradación química de un componente que genera un ácido o base o la
pérdida de un componente tampón debido, por ejemplo, a la oxidación. (C.Waterman,
2009)

Crecimiento microbiano

Con las formulaciones parenterales, las limitaciones en la vida útil pueden basarse en
el tiempo necesario para la formación de impurezas microbianas. Para muchas de estas
formulaciones, se agregan biostatos para prevenir o al menos retardar el crecimiento
microbiano. Una vez que estos se consumen, el crecimiento puede ocurrir. Para otras
formulaciones, la integridad del empaque a lo largo del tiempo puede determinar la
propensión al crecimiento microbiano. (C.Waterman, 2009)

Degradación fotoquímica

La sensibilidad a la luz de un producto farmacéutico puede limitar la vida útil o, en

muchos casos, determinar los requisitos de empaque del producto. En algunos casos,
la exposición a la luz puede inducir la degradación química en un API cuando la luz se
absorbe y luego inicia una reacción química. Las reacciones fotoquímicas comúnmente
incluyen oxidaciones y reordenamientos de radicales libres. También son posibles
procesos fotoquímicos indirectos. En estos casos, la luz es absorbida por una especie
en la formulación distinta de la API, que luego conduce a una reacción con la API. Las
longitudes de onda de la luz ambiente más problemáticas son la luz ultravioleta larga y
la luz visible corta (azul), en parte debido a la energía (longitudes de onda de mayor
energía) y debido a la superposición con los espectros de absorción. La mayoría de los
fotoprocesos que afectan la estabilidad del API responden a la intensidad de la luz de
manera recíproca, de modo que las exposiciones de corta duración y alta intensidad
tienen el mismo impacto que las exposiciones de larga duración y baja intensidad, si el
flujo total de luz es el mismo. Por lo tanto, las pruebas se pueden realizar con productos
farmacéuticos utilizando, por ejemplo, una caja de luz equipada con una lámpara
emisora de UV de alto voltaje con un filtro para eliminar las longitudes de onda por
debajo de 320 nm. (C.Waterman, 2009)

Efectos de temperatura

Ya sea en estado sólido o en solución, para que una API vaya a un producto de
degradación, debe someterse a una combinación de colisiones y reorganizaciones
moleculares. Incluso para los procesos de degradación química que son exotérmicos,
el formulario API inicial suele ser bastante estable. Esto significa que está en un mínimo
energético local con respecto a colisiones y reordenamientos. El resultado es que, para
la mayoría de los procesos de degradación química, se necesita energía para superar
la barrera de activación. Esta energía se conoce como energía de activación, Ea. Una
combinación de moléculas poseerá intrínsecamente una distribución de energía:
algunas con más, otras con menos. Esta distribución de energía depende de la
temperatura: con una temperatura más alta, más moléculas tendrán mayor energía. Esto
conduce a una relación conocida como la ecuación de Arrhenius que relaciona la
velocidad de una reacción k y la temperatura T (en Kelvin). Esta dependencia
exponencial está relacionada con la distribución de las moléculas que tienen diferentes
niveles de energía y la altura de la barrera de energía, con esto el requerimiento de
almacén evaluando las características fisicoquímicas del producto. (C.Waterman, 2009)
Estabilidad física de las formas de dosificación líquida

Las formulaciones de soluciones son sistemas homogéneos dispersados

molecularmente. Las características de estado sólido de las materias primas
pueden tener un efecto en esta forma de dosificación en al menos dos formas.
Primero, el tamaño de las partículas y las características físicas de las materias
primas pueden afectar su tasa de disolución en el proceso de fabricación. Las
sustancias farmacológicas de un tamaño de partícula más fino generalmente se
disuelven más rápido que las de un tamaño de partícula más grande. La forma
metaestable (por ejemplo, amorfa) también tiene una mayor velocidad de
disolución y solubilidad aparente que la forma cristalina estable. En segundo
lugar, las propiedades en estado sólido de la sustancia farmacológica pueden
influir en el equilibrio entre la fase líquida y las posibles fases sólidas con
respecto a la sobresaturación y la precipitación. El calentamiento o la sonicación
pueden ser necesarios para aumentar la velocidad de disolución de alguna
sustancia farmacéutica o excipientes. Sin embargo, el límite máximo de
concentración superior debe basarse en la solubilidad del equilibrio
termodinámico de la forma cristalina más estable a su temperatura de
almacenamiento prevista, teniendo en cuenta la fluctuación potencial de la
temperatura y el efecto de los excipientes, para evitar la sobresaturación. Si se
requiere almacenamiento en el refrigerador debido a problemas de estabilidad
química, se debe evaluar la precipitación potencial y se debe confirmar la fácil
disolución de cualquier precipitación luego del calentamiento. El precipitado se
puede aislar intencionalmente para examinar la forma sólida. Cuando el
precipitado no se puede volver a disolver fácilmente, existe una gran posibilidad
de que la solución original esté sobresaturada, se haya producido una forma
cristalina más estable, o haya un problema de interacción o incompatibilidad
entre la sustancia del fármaco y un excipiente. (Guo, 2009)

Modificaciones físicas

Modificaciones físicas: las proteínas globulares, como la insulina, tienden a formar

estructuras esféricas algo hidrófilas con restos lipófilos enterrados dentro de la
estructura. Cuando una solución de insulina acuosa entra en contacto con superficies
hidrófobas (es decir, interfases aire-agua o plástico-agua), la estructura de la insulina
tridimensional tiende a desplegarse, lo que produce interacciones hidrofóbicas (es decir,
agregación) de las cadenas de insulina parcialmente desplegadas con consiguiente
precipitación de fibrillas de insulina. La adición de pequeñas cantidades de lecitinas y /
o iones metálicos como Ca++ y Zn++ puede prevenir la formación de fibrillas de insulina
en soluciones acuosas de insulina. (J. Brange, 2014)
Bibliografía
C.Waterman, K. (2009). Understanding and Predicting Pharmaceutical. In K. Huynh-Ba,
Handbook of Stability Testing in Pharmaceutical (pp. 116-35). USA: Springer
Science+Business Media.

Diana, F. J. (2009). Post-approval Changes – Stability Requirements. In K. Huynh-Ba, Handbook

of Stability Testing in Pharmaceutical (pp. 94-14). USA: Springer Science+Business
Media.

Guo, Y. (2009). Impact of Solid-State Characteristics. In K. Huynh-Ba, Handbook of Stability

Testing in Pharmaceutical (pp. 242-258). USA: Springer Science+Business Media.

J. Brange, L. L. (2014). Stability of Peptides and Proteins. In T. Loftsson, Drug Stability for
Pharmaceutical Scientists (pp. 110-113). USA: Elsevier.

Loftsson, T. (2014). Drug Stability for Pharmaceutical Scientists. USA: Elsevier.