GHID Bună Practică de Fabricaţie GMP PDF

INTRODUCERE
Industria farmaceutică din Uniunea Europeană menĠine standarde

ridicate de asigurare a calităĠii în dezvoltarea farmaceutică, fabricaĠia úi
controlul medicamentelor. Sistemul de autorizare pentru comercializare face
posibilă evaluarea de către autoritatea competentă a tuturor produselor
medicinale veterinare, pentru a dovedi conformitatea cu cerinĠele legislative
actuale privind calitatea, siguranĠa úi eficacitatea. Sistemul de autorizare de
fabricaĠie conferă siguranĠa faptului că toate produsele medicinale veterinare
autorizate pe piaĠa europeană sunt fabricate numai de fabricanĠi autorizaĠi,
ale căror activităĠi sunt în mod regulat inspectate de autoritatea competentă.
AutorizaĠiile de fabricaĠie sunt necesare pentru toĠi fabricanĠii de produse
farmaceutice din Comunitatea Europeană (CE), indiferent dacă produsele
sunt vândute în interiorul sau în afara ComunităĠii.
Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003 pentru aprobarea Normei sanitare
veterinare privind stabilirea principiilor úi liniilor directoare referitoare la
buna practică de fabricaĠie pentru produsele medicinale de uz veterinar
transpune în legislaĠia naĠională directiva 91/412/EEC iar prezentul Ghid
privind bună practică de fabricaĠie (BPF) detaliază úi explicitează principiile
úi liniile directoare de BPF.
Prezentul Ghid se aplică tuturor proceselor de fabricaĠie care necesită
autorizaĠia prevăzută la art. 47 din Norma sanitară veterinară privind Codul
produselor medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui
AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr.
187/2007, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I. nr. 804 úi
804bis din 26 noiembrie 2007cu modificările úi completările ulterioare úi, de
asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricaĠie la scară mare, cum sunt
cele efectuate în farmaciile de circuit închis din clinici úi spitale veterinare úi
fabricaĠiei produselor medicinale veterinare pentru studii clinice.
Prezentul Ghid conĠine două părĠi: Partea I, care cuprinde cerinĠele de
bază pentru fabricaĠia produselor medicinale úi Partea a II-a, care cuprinde
cerinĠele de bază pentru substanĠele active folosite ca materii prime.
Capitolele PărĠii I privind „cerinĠele de bază” încep cu principiile, aúa
cum au fost ele definite în Ordinul M.A.P.A.M. nr. 1107/2003. Capitolul 1,
referitor la Managementul CalităĠii, subliniază conceptul fundamental de
asigurare a calităĠii, aúa cum este aplicat în fabricaĠia produselor medicinale.
În continuare, fiecare capitol conĠine un Principiu care subliniază obiectivele
asigurării calităĠii din acel capitol úi un text care furnizează suficiente detalii,
1
astfel încât fabricanĠii să devină conútienĠi de aspectele esenĠiale care trebuie
luate în considerare în implementarea principiului.
Partea a II-a, elaborată pe baza documentului ConferinĠei
InternaĠionale pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre „ingredientele
farmaceutice active”, a fost implementată în 2001 ca Anexă 18 la Ghidul
BPF european.
Pe lângă aspectele generale de bună practică de fabricaĠie subliniate în
PărĠile I úi a II-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizează detalii cu
privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaĠie,
se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru produse
medicinale sterile úi pentru radiofarmaceutice úi/sau pentru produse
biologice).
FabricaĠia de produse medicinale se efectuează în acord cu Ghidul
privind buna practică de fabricaĠie úi nu se conduce după standardele
SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaĠiile
de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere,
ca un instrument pentru implementarea unui sistem al calităĠii în sectorul
farmaceutic. Standardele CEN/ISO au fost luate în considerare, dar
terminologia lor nu a fost implementată în prezenta ediĠie a ghidului.
Se admite că există metode acceptabile, altele decât cele descrise în
Ghidul BPF, care sunt capabile de a îndeplini principiile de Asigurarea
CalităĠii.
Nu se intenĠionează ca prezentul ghid să impună vreo restricĠie în
dezvoltarea oricăror noi concepte sau tehnologii care au fost validate úi care
furnizează un nivel de Asigurarea CalităĠii cel puĠin echivalent cu cel stabilit
în prezentul Ghid.
Ghidul BPF va fi revizuit cu regularitate.
2
INTRODUCERE
CUPRINS
GLOSAR
PARTEA I CERINğE DE BAZĂ PENTRU PRODUSE MEDICINALE
CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITĂğII

Principiu
Asigurarea calităĠii
Buna practică de fabricaĠie pentru produse medicinale (BPF)
Controlul calităĠii
Analiza calităĠii produsului
Managementul riscului în domeniul calităĠii
CAPITOLUL 2 – PERSONALUL
Principiu
GeneralităĠi
Personalul cheie
Instruire
Igiena personalului
CAPITOLUL 3 - SPAğIILE ùI ECHIPAMENTELE

Principiu
SpaĠii
GeneralităĠi
Zona de fabricaĠie
Zone de depozitare
Zone de control al calităĠii
Zone anexe
Echipamente
CAPITOLUL 4 - DOCUMENTAğIA
Principiu
GeneralităĠi
Documente solicitate
SpecificaĠii
SpecificaĠii pentru materii prime úi materiale de ambalare
SpecificaĠii pentru produse intermediare úi vrac
SpecificaĠii pentru produse finite
Formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare
InstrucĠiuni de ambalare
Înregistrări de procesare a seriei
Înregistrările de ambalare a seriei
Proceduri úi înregistrări
RecepĠia
Prelevarea
Testarea
Alte documente
1
CAPITOLUL 5 – FABRICAğIA
Principiu
GeneralităĠi
Prevenirea contaminării încruciúate în fabricaĠie
Validarea
Materii prime
OperaĠii de procesare: produse intermediare úi vrac
Materiale de ambalare
OperaĠii de ambalare
Produse finite
Materiale respinse, recuperate úi returnate
CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITĂğII

Principiu
GeneralităĠi
Buna practică a laboratorului de control al calităĠii
DocumentaĠie
Prelevare probe
Testare
CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAğIE ùI DE CONTROL

Principiu
GeneralităĠi
Furnizorul de contract
Beneficiarul de contract
Contractul
CAPITOLUL 8 - RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA PRODUSULUI

Principiu
ReclamaĠii
Retrageri
CAPITOLUL 9 – AUTOINSPECğIA
Principiu
PARTEA a II-a CERINğE DE BAZĂ PENTRU SUBSTANğELE

ACTIVE FOLOSITE CA MATERII PRIME
ANEXE
Anexa 1 FabricaĠia medicamentelor sterile

Principiu
GeneralităĠi
Tehnologia izolatorului
Tehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanúă
Produse sterilizate în recipientul final
Prepararea aseptică
Personal
SpaĠii
Echipamente
Igienizarea
2
Procesarea
Sterilizarea
Sterilizarea prin căldură
Căldură umedă
Căldură uscată
Sterilizarea prin iradiere
Sterilizarea cu oxid de etilen
Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate în recipientul final
OperaĠiile finale de fabricaĠie a produselor sterile
Anexa 2 FabricaĠia produselor medicinale biologice de uz uman
Anexa 3 FabricaĠia produselor radiofarmaceutice

Principiu
Introducere
Personal
DocumentaĠie
GeneralităĠi
FabricaĠia de sterile
SpaĠii úi echipamente
FabricaĠia
Probe de referinĠă úi contraprobe
DistribuĠia
Glosar
Anexa 4 FabricaĠia produselor medicinale veterinare altele decât cele imunologice
Anexa 5 FabricaĠia produselor medicinale veterinare imunologice de uz veterinar
Anexa 6 FabricaĠia gazelor medicinale

Principiu
Personal
SpaĠii
Echipamente
DocumentaĠie
FabricaĠie
FabricaĠie vrac
Umplere úi etichetare
Depozitare úi eliberare
Glosar
Anexa 7 FabricaĠia produselor medicinale de origine vegetală

Principiu
Zone de depozitare
Zona de fabricaĠie
Echipamente
3
DocumentaĠie
SpecificaĠii pentru materiile prime
InstrucĠiuni de procesare
Prelevare
Anexa 8 Prelevarea materiilor prime úi a materialelor de ambalare

Principiu
Personal
Materii prime
Anexa 9 FabricaĠia lichidelor, cremelor úi unguentelor

Principiu
FabricaĠie
Anexa 10 FabricaĠia produselor medicinale sub formă de aerosoli presurizaĠi pentru

inhalat, cu valvă dozatoare
Principiu
GeneralităĠi
FabricaĠie úi controlul calităĠii
Anexa 11 Sisteme computerizate

Principiu
Personal
Validare
Sistem
Anexa 12 Utilizarea radiaĠiilor ionizante în fabricaĠia produselor medicinale

Introducere
ResponsabilităĠi
Dozimetrie
Validarea procesului
Punerea în funcĠiune a instalaĠiei
GeneralităĠi
Sursa de radiaĠii gama
Sursa de radiaĠii cu fascicul de electroni
Repunerea în funcĠiune
SpaĠii
Procesarea
DocumentaĠia
Monitorizarea microbiologică
Anexa 13 FabricaĠia produselor medicinale pentru investigaĠie clinică

Principiu
Glosar
Managementul calităĠii
Personal
4
DocumentaĠie
Comandă
Înregistrările procesării, testării úi ambalării seriei
SpecificaĠii úi instrucĠiuni
SpecificaĠiile produsului medicinal
FabricaĠia
Ambalare
Codul de randomizare
Etichetare
OperaĠii de fabricaĠie
OperaĠii de codificare
Principii aplicabile produsului de referinĠă
Eliberarea seriilor
Contractul de fabricaĠie úi de control
Transportul
ReclamaĠii
Retrageri úi returnări
Retrageri
Returnări
Distrugere
Anexa 14 FabricaĠia produselor medicinale derivate din sânge úi plasmă umane
Anexa 15 Calificarea úi validarea

Principiu
Planificarea validării
Documente
Calificarea
Calificarea proiectului
Calificarea instalării
Calificarea operaĠională
Calificarea performanĠei
Calificarea facilităĠilor, sistemelor úi echipamentelor aflate în uz
GeneralităĠi
Validarea prospectivă
Validarea concurentă
Validarea retrospectivă
Validarea curăĠării
Controlul schimbărilor
Revalidare
Glosar
Anexa 16 Certificarea de către o persoană calificată úi eliberarea seriei

Scop
Principiu
Introducere
5
GeneralităĠi
Testarea seriei úi eliberarea produselor fabricate în CE/SEE
Testarea úi eliberarea seriei produselor medicinale importate dintr-o Ġară terĠă
GeneralităĠi
Testarea seriei úi eliberarea produselor medicinale importate dintr-o Ġară cu care CE are un acord de
recunoaútere mutuală
Sarcinile de rutină ale persoanei calificate Glosar
Anexa 17 Eliberarea parametrică

Principiu
Eliberarea parametrică
Eliberarea parametrică pentru produse medicinale sterile
Glosar
Anexa 18 Partea a II a
Anexa 19 Probe de referinĠă úi contraprobe

Scop
Principiu
Durata de păstrare
Cantitatea probelor de referinĠă úi contraprobelor
CondiĠii de păstrare
Acorduri scrise
Probe de referinĠă-aspecte generale
Contraprobe-aspecte generale
Probe de referinĠă úi contraprobe pentru produsele importate/distribuite paralel
Probe de referinĠă úi contraprobe în cazul închiderii fabricantului
GLOSAR
În înĠelesul prezentului ghid, termenii úi noĠiunile folosite au

semnificaĠiile de mai jos. În alt context aceútia pot avea semnificaĠii diferite.
a) AgenĠi biologici - microorganisme, inclusiv cele obĠinute prin

inginerie genetică, culturi de celule úi endoparaziĠi, patogene sau
nepatogene;
b) Ambalare - toate operaĠiile, incluzând umplerea úi etichetarea, pe

care le suportă un produs vrac pentru a deveni un produs finit; Umplerea
sterilă nu trebuie privită în mod normal ca parte a ambalării, produsul vrac
fiind umplut în recipiente primare, dar nu în ambalaj final;
c) Sistem de bancă de celule - un sistem prin care loturi succesive

dintr-un produs sunt fabricate prin cultivare în celule derivate din aceeaúi
bancă de celule ,,mamă”. Pentru obĠinerea unei bănci de celule ,,de lucru” se
foloseúte un număr de flacoane cu celule din banca de celule ,,mamă”.
Sistemul de bancă de celule este validat pentru un nivel de trecere sau ca
număr de dublări de populaĠie superior celui obĠinut în timpul producĠiei
curente ;
d) Banca de celule ,,mamă” - O cultură de celule (caracterizată
complet) divizată în flacoane în cursul unei singure operaĠii, procesate
împreună astfel încât să se asigure omogenitatea úi păstrate în condiĠii care
să garanteze stabilitatea. De obicei, o bancă de celule ,,mamă” se păstrează
la temperatura de - 70°C sau mai scăzută ;
e) Banca de celule ,,de lucru”- O cultură de celule obĠinută din banca

de celule ,,mamă” úi destinată pregătirii producĠiei de culturi de celule. De
obicei, banca de celule ,,de lucru” se păstrează la temperatura de -70°C sau
mai scăzută ;
f) Biogenerator - un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care

se introduc agenĠi biologici împreună cu alte materiale pentru a permite
multiplicarea sau producerea de alte substanĠe, prin reacĠie cu alte materiale.
Biogeneratoarele au în general sisteme de reglare, control, conectare,
adăugare úi îndepărtare de materiale ;
1
g) Calibrare - set de operaĠii care stabileúte, în condiĠii specifice,
relaĠia dintre valorile indicate de către un instrument sau sistem de măsură
sau valorile reprezentate printr-o măsură materială úi valorile
corespunzătoare cunoscute ale unui standard de referinĠă ;
h) Calificare - acĠiunea prin care se demonstrează că orice echipament

funcĠionează corect úi conduce în mod real la rezultatele aúteptate. Conceptul
de validare este uneori extins pentru a cuprinde úi conceptul de calificare;
i) Carantină - statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare,

produselor intermediare, vrac sau finite, separate fizic sau prin alte mijloace
eficiente, în aúteptarea unei decizii asupra eliberării sau respingerii lor;
j) Control în proces/interfazic - verificări efectuate în timpul

fabricaĠiei în vederea monitorizării úi, dacă este necesar, a adaptării
procesului, pentru a se asigura că produsul este conform specificaĠiilor sale.
controlul mediului sau echipamentului poate fi considerat, de asemenea, un
element al controlului în proces;
k) Cultură de celule - rezultat din creúterea ,,in vitro” a celulelor

izolate din organisme pluricelulare;
l) Izolare - acĠiunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entităĠi

într-un spaĠiu definit;
(i) Izolare primară - un sistem de izolare care previne trecerea unui
agent biologic în mediul imediat învecinat lucrului. Aceasta presupune
folosirea unor recipiente închise sau camere biologice sigure împreună cu
proceduri de operare sigure;
(ii) Izolare secundară - sistem de izolare care previne trecerea unui
agent biologic în mediul extern sau în alte zone de lucru. Aceasta presupune
folosirea unor încăperi cu sisteme de tratare a aerului proiectate special,
existenĠa de sas-uri úi/ sau sterilizatoare pentru scoaterea materialelor úi
proceduri de operare sigure. În multe situaĠii acest sistem poate contribui la
creúterea eficienĠei izolării primare;
m) Lot de sămânĠă
(i) Sistem de lot de sămânĠă - Un sistem prin care serii succesive de
produs derivă din acelaúi lot de sămânĠă ,,mamă”, aflat la un anumit nivel de
pasaj. În producĠia curentă, lotul de sămânĠă ,,de lucru“ se prepară din lotul
de sămânĠă ,,mamă“. Produsul final este provenit din lotul de sămânĠă ,,de
2
lucru“ úi nu a trecut printr-un număr mai mare de pasaje din lotul de sămânĠă
„mamă” decât vaccinul care, în studiile clinice, s-a dovedit satisfăcător din
punct de vedere al eficacităĠii úi al siguranĠei. Originea úi istoricul pasajului
lotului de sămânĠă ,,mamă” úi al lotului de sămânĠă ,,de lucru” sunt
înregistrate;
(ii) Lot de sămânĠă ,,mamă”; o cultură de microorganisme distribuită
dintr-un singur vrac în recipiente, în cadrul unei singure operaĠiuni, astfel
încât să se asigure uniformitatea, să se prevină contaminarea úi să se asigure
stabilitatea. Un lot de sămânĠă ,,mamă” în formă lichidă este păstrat de
obicei la temperaturi de -70°C sau mai scăzute. Lotul de sămânĠă ,,mamă”
liofilizat se păstrează la temperatura cunoscută care să-i asigure stabilitatea.
(iii) Lot de sămânĠă ,,de lucru“ - o cultură de microorganisme obĠinută
din lotul de sămânĠă ,,mamă” destinată utilizării în producĠie. Loturile de
sămânĠă ,,de lucru“ sunt divizate în recipiente úi păstrate aúa cum s-a descris
mai sus, la loturile de sămânĠă ,,mamă”.
n) Produs medicinal veterinar de origine vegetală - un produs

medicinal veterinar care conĠine ca ingrediente active material exclusiv
vegetal úi/ sau preparate vegetale;
o) Produs medicinal veterinar radiofarmaceutic - orice produs

medicinal veterinar care, atunci când este gata de folosire, conĠine
încorporaĠi, în scopuri medicale unul sau mai mulĠi radionuclizi (izotopi
radioactivi);
p) Agent biologic exotic - un agent biologic generator al unei boli

inexistente într-o Ġară sau zonă geografică sau al unei boli pentru care s-au
iniĠiat măsuri profilactice sau un program de eradicare în acea Ġară sau zonă
geografică;
q) Reconciliere - o comparaĠie făcută, Ġinând cont de variaĠiile

normale, între cantitatea de produs sau materiale teoretică úi cea produsă sau
utilizată în mod real;
r) Recuperare - introducerea, într-o altă serie úi la un stadiu definit al

fabricaĠiei, a unei serii precedente, în totalitate sau în parte, de calitatea
cerută;
s) Sas - Un spaĠiu închis, cu două sau mai multe uúi, care este interpus
între două sau mai multe camere, de exemplu de diferite clase de curăĠenie,
3
cu scopul de a controla fluxul de aer între acele camere când trebuie să se
intre. Un sas este proiectat úi utilizat fie pentru personal, fie pentru produse.
t) Serie sau lot - O cantitate definită dintr-o materie primă, material de

ambalare sau produs procesat într-un singur proces sau serie de procese,
astfel încât să poată fi considerată omogenă. Pentru realizarea anumitor
etape de fabricaĠie, poate fi necesară divizarea unei serii într-un număr de
subserii, care ulterior sunt reunite, pentru a forma o serie finală omogenă. În
cazul unei fabricaĠii continue, seria trebuie să corespundă unei fracĠiuni
definite din producĠie, caracterizată prin omogenitatea ei scontată. Serie în
contextul controlului produsului finit: o entitate care cuprinde toate unităĠile
unei forme farmaceutice, care sunt fabricate din aceeaúi cantitate iniĠială de
material úi care au suferit aceleaúi serii de operaĠii de fabricaĠie úi/sau
sterilizare sau, în cazul unui proces de fabricaĠie continuu, toate unităĠile
fabricate într-o perioadă de timp dată;
Ġ) Validare - acĠiunea prin care se dovedeúte că, în concordanĠă cu

principiile de Bună practică de fabricaĠie, orice procedură, proces,
echipament, material, activitate sau sistem conduce în mod real la rezultatele
aúteptate (de văzut, de asemenea, calificarea);
u) Zonă controlată - o zonă construită úi utilizată astfel încât să

permită controlul introducerii unei posibile contaminări (poate fi adecvată o
alimentare cu aer din clasă aproximativ D), úi al consecinĠelor unei eliberări
accidentale a unor organisme vii. Nivelul controlului exercitat trebuie să
reflecte natura organismului utilizat în proces. O condiĠie minimă este că o
astfel de zonă trebuie să fie menĠinută la o presiune negativă faĠă de cea a
mediului extern imediat úi să permită o îndepărtare eficientă a cantităĠilor
mici de contaminanĠi purtaĠi de aer;
v) Zonă curată - O zonă cu control definit al mediului sub aspectul

numărului de particule úi al contaminării microbiene, construită úi utilizată
astfel încât să reducă introducerea, generarea úi reĠinerea contaminanĠilor în
interiorul zonei. Gradele diferite de control al mediului sunt definite în
Anexa privind fabricaĠia produselor medicinalev veterinare sterile.
x) Zonă izolată - o zonă construită úi utilizată astfel încât (echipată cu

sistem adecvat de tratare úi filtrare a aerului) să prevină contaminarea
mediului extern cu agenĠi biologici din interiorul zonei.
4
PARTEA 1
CerinĠe de bază pentru fabricaĠia produselor medicinale

PARTEA I
CERINğE DE BAZĂ PENTRU PRODUSE MEDICINALE
VETERINARE
CAPITOLUL 1
MANAGEMENTUL CALITĂğII
Principiu
Posesorul unei autorizaĠii de fabricaĠie trebuie să fabrice produse
medicinale veterinare care să corespundă scopului pentru care au fost
concepute, să fie în conformitate cu autorizaĠia de comercializare úi să nu
expună animalele tratate la niciun risc datorat deficienĠelor privind siguranĠa,
calitatea úi eficacitatea acestora.
Realizarea acestui obiectiv al calităĠii este responsabilitatea conducerii
unităĠii úi necesită participarea úi implicarea personalului din toate
departamentele úi de la toate nivelurile unităĠii de fabricaĠie, precum úi a
furnizorilor úi distribuitorilor.
Pentru a atinge în mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea
de fabricaĠie trebuie să posede un sistem de asigurarea calităĠii corect
conceput úi pus în practică, care include conceptele referitoare la buna
practică de fabricaĠie, controlul calităĠii úi managementul riscului calităĠii.
Acest sistem trebuie să beneficieze de o documentare completă, iar
eficacitatea sa trebuie monitorizată.
Toate componentele sistemului de asigurarea calităĠii trebuie să aibă
personal competent, spaĠii, echipamente úi facilităĠi corespunzătoare úi
suficiente.
DeĠinătorul autorizaĠiei de comercializare úi persoanele calificate au úi
alte responsabilităĠi legale.
Conceptele de bază referitoare la asigurarea calităĠii, buna practică de
fabricaĠie, controlul calităĠii úi managementul riscului calităĠii se
intercondiĠionează. Descrierea conceptelor menĠionate anterior este realizată
pentru a evidenĠia relaĠiile dintre acestea úi importanĠa lor fundamentală în
fabricaĠia úi controlul produselor medicinale veterinare.
1.1 (a) Asigurarea calităĠii este un concept larg care cuprinde orice
poate influenĠa calitatea unui produs; reprezintă un ansamblu de măsuri care
urmăresc obĠinerea de produse a căror calitate să corespundă scopului pentru
care au fost concepute. Asigurarea calităĠii cuprinde buna practică de
fabricaĠie úi alĠi factori care nu fac obiectul prezentului ghid.
1
(b) Sistemul de asigurare a calităĠii corespunzător fabricaĠiei
produselor medicinale veterinare trebuie să asigure următoarele:
(i) crearea úi fabricarea produselor medicinale veterinare în
conformitate cu cerinĠele bunei practici de fabricaĠie úi ale bunei practici de
laborator;
(ii) descrierea clară a operaĠiilor de producĠie úi control úi respectarea
bunei practici de fabricaĠie;
(iii) definirea clară a responsabilităĠilor manageriale;
(iv) existenĠa unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea úi
folosirea materiilor prime úi materialelor de ambalare corecte;
(v) efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse
intermediare, efectuarea controalelor în proces úi a tuturor validărilor;
(vi) fabricarea úi controlul produselor finite în conformitate cu
procedurile stabilite;
(vii) interdicĠia vânzării sau distribuirii produselor medicinale
veterinare înainte ca persoana calificată să certifice că fiecare serie de
producĠie a fost fabricată úi controlată conform cerinĠelor din autorizaĠia de
comercializare úi conform oricăror alte reglementări referitoare la producĠia,
controlul úi eliberarea produselor medicinale veterinare;
(viii) luarea măsurilor corespunzătoare astfel încât depozitarea,
expedierea úi manipularea ulterioară a produselor medicinale veterinare să se
realizeze în condiĠii care să asigure pe cât posibil menĠinerea calităĠii
acestora pe perioada de valabilitate;
(ix) existenĠa unei proceduri de autoinspecĠie úi/sau audit de calitate
care evaluează în mod regulat aplicarea úi eficacitatea sistemului de
asigurare a calităĠii.
Buna practică de fabricaĠie pentru produse medicinale veterinare
(BPF)
1.2 (a) Buna practică de fabricaĠie este acea parte a sistemului de
asigurarea calităĠii care garantează că produsele sunt fabricate úi controlate
în mod consecvent după standarde de calitate adecvate utilizării lor úi
conform cerinĠelor autorizaĠiei de comercializare sau ale specificaĠiei
produsului.
(b) BPF se aplică atât producĠiei cât úi controlului calităĠii. CerinĠele
fundamentale ale BPF sunt următoarele:
(i) definirea clară a proceselor de fabricaĠie úi revizuirea lor
sistematică în acord cu experienĠa dobândită, astfel încât acestea să poată
asigura fabricarea în mod consecvent a produselor medicinale veterinare la
calitatea cerută úi care să corespundă specificaĠiilor lor;
2
(ii) validarea etapelor critice ale procesului de fabricaĠie úi a
schimbărilor semnificative ale acestuia;
(iii) asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF úi
anume:
- personal calificat úi instruit în mod corespunzător;
- clădiri úi spaĠii adecvate;
- echipamente úi întreĠinere corespunzătoare;
- materiale, recipiente úi etichete corespunzătoare;
- proceduri úi instrucĠiuni aprobate;
- depozitarea úi transportul corespunzătoare;
(iv) redactarea clară úi fără ambiguităĠi a instrucĠiunilor úi procedurilor
aplicabile în mod specific facilităĠilor respective;
(v) instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor;
(vi) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor
rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaĠie, evidenĠiindu-se în
acest mod respectarea riguroasă a procedurilor úi instrucĠiunilor, astfel încât
produsul obĠinut să corespundă calitativ úi cantitativ specificaĠiilor; Orice
deviaĠie semnificativă trebuie înregistrată úi investigată;
(vii) documentele de fabricaĠie úi de distribuĠie trebuie să oglindească
fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie să fie păstrate într-o
formă completă úi uúor accesibilă;
(viii) distribuĠia angro a produselor medicinale veterinare în condiĠii
care să reducă riscul modificării calităĠii acestora;
(ix) existenĠa unui sistem de retragere a oricărei serii de produs, de la
vânzare sau distribuĠie;
(x) examinarea reclamaĠiilor privind produsele medicinale veterinare
comercializate, investigarea cauzelor neconformităĠilor de calitate úi luarea
măsurilor adecvate, atât în ceea ce priveúte produsul necorespunzător
reclamat, cât úi pentru prevenirea repetării neconformităĠii.
1.3 (a) Controlul calităĠii este acea parte din BPF care se ocupă de
prelevarea probelor, specificaĠii, testare úi de procedurile de organizare,
documentare úi eliberare care garantează că testele necesare au fost
efectuate, că materialele nu sunt eliberate pentru utilizare úi produsele finite
nu sunt eliberate spre vânzare sau distribuĠie până când calitatea acestora nu
a fost declarată ca fiind corespunzătoare.
(b) CerinĠele fundamentale pentru controlul calităĠii sunt:
(i) existenĠa facilităĠilor adecvate, a unui personal instruit úi a
procedurilor aprobate pentru: prelevarea probelor, verificarea úi testarea
materiilor prime, a materialelor de ambalare, a produselor intermediare, vrac
3
úi finite úi, unde este cazul, pentru monitorizarea condiĠiilor de mediu,
conform BPF;
(ii) prelevarea de către personalul departamentului controlul calităĠii,
conform metodelor aprobate, a probelor de materii prime, de materiale de
ambalare, de produse intermediare, vrac úi finite;
(iii) validarea metodelor de testare;
(iv) înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare, astfel
încât să fie dovedită efectuarea reală a operaĠiilor de prelevare, verificare úi
testare; orice deviaĠie trebuie înregistrată úi investigată complet;
(v) respectarea pentru produsele finite a compoziĠiei calitative úi
cantitative de materii prime înscrise în autorizaĠia de comercializare;
produsele finite trebuie să aibă puritatea cerută úi să fie corect ambalate úi
etichetate;
(vi) păstrarea înregistrării rezultatelor testării materiilor prime,
produselor intermediare, vrac úi finite, a materialelor de ambalare, trebuie să
se facă în conformitate cu prevederile specificaĠiilor de calitate; evaluarea
produsului necesită parcurgerea úi evaluarea documentelor de fabricaĠie,
precum úi evaluarea deviaĠiilor de la procedurile stabilite;
(vii) interdicĠia vânzării sau distribuirii seriilor de produse medicinale
veterinare înainte ca persoana calificată să certifice calitatea acestora în
conformitate cu autorizaĠia de comercializare;
(viii) obligativitatea păstrării probelor de referinĠă, în cantitate
suficientă, din materiile prime úi din produsele finite, care să permită o
examinare ulterioară, dacă este necesar; probele de referinĠă din produsul
finit se păstrează în ambalajul final, cu excepĠia situaĠiei când ambalajele
sunt deosebit de mari.
Analiza calităĠii produsului
1.4 (a) Trebuie să se efectueze, periodic, analiza calităĠii tuturor
produselor autorizate, inclusiv a produselor destinate numai exportului, în
scopul verificării consecvenĠei procesului existent, corectitudinii
specificaĠiilor curente, atât pentru materiile prime cât úi pentru produsul
finit, pentru a sesiza orice tendinĠă úi pentru a identifica modalităĠile de
îmbunătăĠire a produsului úi procesului. Astfel de analize trebuie, în mod
obiúnuit, să fie efectuate úi documentate anual, Ġinând cont de evaluările
anterioare úi trebuie să includă cel puĠin:
(i) o evaluare a materiilor prime úi materialelor de ambalare folosite în
fabricaĠia produsului, în special în cazul celor care provin din surse noi;
(ii) o evaluare a rezultatelor controalelor critice, în proces úi ale
produsului finit;
4
(iii) o evaluare a tuturor seriilor care nu s-au încadrat în limitele
specificaĠiilor úi a investigării acestora;
(iv) o evaluare a tuturor deviaĠiilor sau neconformităĠilor
semnificative, a investigării acestora úi a eficacităĠii rezultatelor acĠiunilor
corective úi preventive întreprinse;
(v) o evaluare a tuturor schimbărilor survenite în procese sau în
metodele analitice;
(vi) o evaluare a variaĠiilor la autorizaĠia de comercializare
propuse/aprobate/refuzate, inclusiv a celor din dosarele pentru Ġări terĠe
(numai pentru export);
(vii) o evaluare a rezultatelor programului de monitorizare a
stabilităĠii úi a oricăror tendinĠe negative;
(viii) o evaluare a tuturor produselor returnate, retrase úi a
reclamaĠiilor datorate neconformităĠilor de calitate, precum úi a
investigaĠiilor efectuate la momentul respectiv;
(ix) o evaluare a acurateĠii oricărei acĠiuni corective întreprinse
privind procesul sau echipamentele folosite pentru produsul anterior;
(x) o evaluare a angajamentelor post-autorizare, în cazul noilor
autorizaĠii de comercializare úi variaĠii;
(xi) statutul calificărilor echipamentelor úi utilităĠilor importante, de
ex. încălzire, ventilaĠie, aer condiĠionat (IVAC), apă, gaze comprimate, etc.
(xii) o evaluare a contractelor/acordurilor tehnice, pentru a garanta că
acestea sunt actualizate.
(b) Fabricantul úi deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare, dacă
acesta este diferit, trebuie să evalueze rezultatele acestei analize úi să decidă
dacă sunt necesare acĠiuni corective, preventive sau revalidări. AcĠiunile
corective trebuie justificate documentat. AcĠiunile corective úi preventive
decise trebuie implementate într-o manieră oportună úi eficientă. Trebuie să
existe proceduri pentru efectuarea úi verificarea continuă a acestor acĠiuni,
iar eficacitatea lor se verifică în timpul autoinspecĠiilor. Analiza calităĠii
poate fi grupată pentru tipuri de produse, de exemplu: forme solide dozate,
forme lichide dozate, produse sterile etc. atunci când se justifică útiinĠific.
(c) În cazul în care deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare nu este
fabricantul, trebuie să existe un contract/acord tehnic între diferitele părĠi
care să definească responsabilităĠile fiecăruia în ceea ce priveúte analiza
calităĠii. Persoana calificată responsabilă cu certificarea finală a seriei,
împreună cu deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare, trebuie să se asigure
că analiza calităĠii se efectuează într-o manieră potrivită úi că este corectă.
5
Managementul riscului în domeniul calităĠii
1.5. Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces
sistematic de evaluare, control, comunicare úi analiza riscurilor privind
calitatea produselor medicinale veterinare. Acesta poate fi aplicat atât
retroactiv cât úi în perspectivă.
1.6. Sistemul de managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie să
asigure ca:
- evaluarea riscului calităĠii se bazează pe cunoútinĠe útiinĠifice,
experienĠa în proces úi nu în ultimul rând pe legătura cu protecĠia animalelor
tratate.
- nivelul efortului, formalităĠile úi documentarea procesului de
management al riscului în domeniul calităĠii corespund nivelului de risc.
Exemple ale proceselor úi aplicaĠiilor managementului riscului în

domeniul calităĠii sunt prezentate în Anexa 20.
6
CAPITOLUL 2
PERSONALUL
Principiu
Stabilirea úi menĠinerea unui sistem optim de asigurare a calităĠii úi
fabricaĠia corectă a produselor medicinale veterinare se bazează pe personal.
De aceea, trebuie să existe personal suficient, calificat corespunzător, pentru
a îndeplini toate sarcinile care sunt responsabilitatea fabricantului.
ResponsabilităĠile individuale trebuie să fie clar descrise în fiúa postului úi
trebuie să fie înĠelese úi însuúite de fiecare persoană. Întregul personal
trebuie să-úi însuúească principiile bunei practici de fabricaĠie specifice
locului de muncă úi să beneficieze atât de o instruire iniĠială, cât úi de o
instruire continuă, care să cuprindă úi regulile de igienă corespunzătoare
activităĠii efectuate.
GeneralităĠi
2.1 Fabricantul trebuie să dispună de personal în număr suficient, cu
calificarea úi experienĠa practică necesare. Trebuie stabilite responsabilităĠi
individuale care să fie limitate, astfel încât să nu fie prezinte nici un risc
pentru calitate.
2.2. Fiecare fabricant trebuie să aibă stabilită organigrama unităĠii de
fabricaĠie.
Membrii personalului din posturile cheie trebuie să aibă responsabilităĠi
specifice, detaliate, înscrise în fiúa postului úi autoritatea necesară pentru le
putea exercita. ResponsabilităĠile acestora pot fi delegate unor înlocuitori
desemnaĠi, cu un nivel de calificare adecvat. Nu trebuie să existe lipsuri sau
suprapuneri nejustificate în responsabilităĠile personalului care se ocupă cu
aplicarea bunei practici de fabricaĠie.
Personalul cheie
2.3 Personalul cheie include úeful producĠiei, úeful controlului calităĠii
úi, dacă cel puĠin una din aceste persoane nu este responsabilă cu sarcinile
descrise în art. 57 al Normei sanitare veterinare privind Codul produselor
medicinale veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii
NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007,
persoanele calificate desemnate în acest scop. Posturile cheie trebuie să fie
ocupate de personal cu normă întreagă. ùefii de producĠie úi ai controlului
calităĠii trebuie să fie independenĠi unul faĠă de celălalt. În unităĠile mari
poate fi necesar să se delege anumite funcĠii prevăzute la pct. 2.5 - 2.7.
1
2.4. Sarcinile persoanelor calificate pot fi rezumate după cum
urmează:
a) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în România sau
Comunitatea Europeană, o persoană calificată trebuie să asigure că fiecare
serie a fost fabricată úi testată în conformitate cu legislaĠia specifică în
vigoare úi cu autorizaĠia de comercializare;
b) pentru produsele medicinale veterinare fabricate în afara României
sau ComunităĠii Europene, o persoană calificată trebuie să asigure că fiecare
serie importată a fost supusă, în Ġara importatoare, testării prevăzute la art.
59 alin. (1) lit. b) din Norma sanitare veterinare privind Codul produselor
NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007;
c) o persoană calificată trebuie să certifice într-un registru sau
document echivalent, pe măsură ce operaĠiile sunt efectuate úi înainte de
orice eliberare, că fiecare serie de produs îndeplineúte cerinĠele prevăzute la
art. 59 din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale
veterinare aprobată prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare
Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007.
Persoanele responsabile cu aceste sarcini trebuie să îndeplinească
cerinĠele de calificare prevăzute la art. 57 din Norma sanitară veterinară
privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată prin Ordinul
preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa
Alimentelor nr. 187/2007 úi trebuie să fie permanent úi continuu la dispoziĠia
deĠinătorului autorizaĠiei de fabricaĠie pentru a-úi îndeplini responsabilităĠile.
ResponsabilităĠile sale pot fi delegate, dar numai unei alte persoane
calificate.
2.5 ùeful departamentului de producĠie are, în general, următoarele
responsabilităĠi:
(i) să garanteze că produsele sunt fabricate úi depozitate în
conformitate cu documentaĠia adecvată, în vederea obĠinerii calităĠii cerute;
(ii) să aprobe instrucĠiunile cu privire la operaĠiile de fabricaĠie úi să
asigure aplicarea strictă a acestora;
(iii) să se asigure că înregistrările referitoare la fabricaĠie sunt
verificate úi semnate de o persoană autorizată, înainte ca acestea să fie
trimise la controlul calităĠii;
(iv) să verifice întreĠinerea departamentului său, a clădirilor úi
echipamentelor;
(v) să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
2
(vi) să se asigure că instruirea necesară, iniĠială úi continuă a
personalului din departamentul său este efectuată úi este adaptată
necesităĠilor.
2.6 ùeful departamentului de control al calităĠii are, în general,
următoarele responsabilităĠi:
(i) să aprobe sau să respingă, aúa cum consideră necesar, materiile
prime, materialele de ambalare, produsele intermediare, vrac úi finite;
(ii) să verifice înregistrările seriei;
(iii) să se asigure că au fost efectuate toate testările necesare;
(iv) să aprobe specificaĠiile, instrucĠiunile de prelevare a probelor,
metodele de testare úi alte proceduri ale controlului calităĠii;
(v) să aprobe úi să monitorizeze orice testare efectuată pe bază de
contract;
(vi) să verifice întreĠinerea departamentului său, a clădirilor úi a
echipamentului;
(vii) să se asigure că sunt efectuate validările corespunzătoare;
(viii) să se asigure că instruirea necesară, iniĠială úi continuă a
personalului din departamentul său este efectuată úi este adaptată
necesităĠilor.
Alte îndatoriri privind controlul calităĠii sunt prevăzute la Capitolul 6.
2.7 ùefii departamentului de producĠie úi de controlul al calităĠii au
unele responsabilităĠi comune referitoare la calitate. Acestea pot include
următoarele:
- autorizarea procedurilor scrise úi a altor documente, incluzând
modificările;
- monitorizarea úi controlul mediului înconjurător fabricaĠiei;
- igiena locului de fabricaĠie;
- validarea de proces;
- instruirea;
- aprobarea úi monitorizarea furnizorilor de materiale;
- aprobarea úi monitorizarea fabricanĠilor care lucrează sub contract;
- stabilirea úi verificarea condiĠiilor de depozitare a materialelor úi a
produselor;
- păstrarea înregistrărilor;
- verificarea respectării cerinĠelor bunei practici de fabricaĠie;
- inspecĠia, investigarea úi prelevarea probelor în vederea verificării
factorilor care pot influenĠa calitatea produsului.
3
Instruire
2.8. Fabricantul trebuie să asigure instruirea întregului personal care
îúi desfăúoară activitatea în zonele de producĠie sau în laboratoarele de
control, incluzând personalul tehnic, de întreĠinere úi de curăĠenie úi a
oricăror alte persoane care, prin activitatea lor, ar putea influenĠa calitatea
produselor.
2.9. Personalul nou angajat, pe lângă instruirea de bază teoretică úi
practică privind buna practică de fabricaĠie, trebuie să fie instruit adecvat în
privinĠa îndatoririlor care îi revin. De asemenea, instruirea trebuie să fie
continuă úi eficacitatea practică a acesteia trebuie să fie evaluată periodic.
Programele de instruire trebuie să fie disponibile, aprobate de úeful
departamentului de producĠie sau după caz, de úeful departamentului de
control al calităĠii. Înregistrările instruirilor trebuie să fie păstrate.
2.10. Personalul care lucrează în zonele cu risc de contaminare, de
exemplu zonele curate sau zonele unde sunt manipulate materiale puternic
active, toxice, cu potenĠial infecĠios sau sensibilizant, trebuie să beneficieze
de o instruire specifică.
2.11. Vizitatorii sau personalul neinstruit nu trebuie să intre în zonele
de producĠie úi de control al calităĠii; dacă acest lucru nu poate fi evitat,
aceútia trebuie să fie informaĠi, în prealabil, despre practicile de igienă,
îmbrăcămintea de protecĠie necesară úi să fie îndeaproape supravegheaĠi.
2.12. Conceptul de asigurarea calităĠii úi toate măsurile capabile să
îmbunătăĠească înĠelegerea úi implementarea acestuia trebuie să fie discutate
pe larg în timpul instruirilor.
Igiena personalului
2.13. Trebuie să fie stabilite programe detaliate de igienă, care să fie
adaptate diferitelor cerinĠe din unitatea de fabricaĠie. Acestea trebuie să
includă proceduri referitoare la starea de sănătate, practicile de igienă úi de
îmbrăcăminte a personalului. Aceste proceduri trebuie să fie înĠelese úi
respectate strict de către fiecare persoană ale cărei îndatoriri sunt legate de
zonele de producĠie úi de control. Programele de igienă trebuie să fie
susĠinute de către conducerea unităĠii de producĠie úi discutate pe larg în
timpul instruirilor.
2.14. Este obligatorie examinarea medicală a personalului la angajare.
Fabricantul are responsabilitatea de a avea instrucĠiuni clare, care să
garanteze că problemele de sănătate care pot afecta calitatea produselor vor
fi aduse la cunoútinĠă fabricantului. După prima examinare medicală trebuie
efectuate examinări ulterioare ori de câte ori este necesar, în vederea
protejării fabricaĠiei úi sănătăĠii personalului.
4
2.15. Trebuie să fie luate toate măsurile practice posibile care să
asigure că în fabricarea produselor medicinale veterinare nu este angajată
nici o persoană afectată de o boala infecĠioasă sau având leziuni deschise pe
suprafaĠa expusă a corpului.
2.16. Orice persoană care intră în zonele de fabricaĠie trebuie să poarte
îmbrăcăminte de protecĠie adecvată operaĠiilor care se efectuează.
2.17 Sunt interzise: mâncatul, băutul, mestecatul, fumatul sau
depozitarea de alimente, băutură, Ġigări, medicaĠie personală în zonele de
fabricaĠie sau de depozitare.
În general, trebuie să fie interzisă orice practică neigienică în
interiorul zonelor de fabricaĠie sau în orice altă zonă unde produsul poate fi
afectat.
2.18. Trebuie evitat contactul direct între mâinile operatorilor úi
produsul expus, cât úi cu orice parte a echipamentului care vine în contact
direct cu produsul.
2.19. Personalul trebuie instruit să folosească instalaĠiile sanitare
pentru spălarea mâinilor.
2.20 Orice cerinĠe specifice referitoare la fabricarea unor grupe
speciale de produse, de exemplu preparatele sterile, sunt descrise în anexe.
5
CAPITOLUL 3
SPAğII/CLĂDIRI ùI ECHIPAMENTE
Principiu
Clădirile úi echipamentele trebuie să fie situate, proiectate, construite,
adaptate úi întreĠinute astfel încât să corespundă operaĠiilor care trebuie
realizate. Amplasarea úi proiectarea acestora trebuie să reducă la minim
riscurile de erori úi să permită o curăĠare úi o întreĠinere eficiente în scopul
evitării contaminării încruciúate, a depunerii de praf sau murdărie úi, în
general, orice efect nedorit asupra calităĠii produselor.
SpaĠii/Clădiri
GeneralităĠi
3.1. Clădirile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreună cu
măsurile de protecĠie a fabricaĠiei, să prezinte un risc minim de contaminare
a materialelor sau produselor.
3.2. Clădirile trebuie să fie riguros întreĠinute, astfel încât operaĠiile de

întreĠinere úi reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor.
Clădirile trebuie să fie curăĠate úi, unde este cazul, dezinfectate conform
unor proceduri scrise, detaliate.
3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea úi ventilaĠia trebuie să fie

corespunzătoare, astfel încât să nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte,
nici în timpul fabricaĠiei úi depozitării produselor medicinale veterinare, nici
asupra bunei funcĠionări a echipamentului.
3.4 Clădirile trebuie să fie proiectate úi dotate astfel încât să asigure

protecĠie maximă împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.
3.5 Trebuie luate măsuri pentru a împiedica intrarea persoanelor

neautorizate. Zonele de fabricaĠie, de depozitare úi de control al calităĠii nu
trebuie să fie folosite ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucrează
acolo.
Zona de fabricaĠie
3.6 Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave
datorate contaminării încruciúate, fabricaĠia anumitor produse medicinale
veterinare conĠinând materiale puternic sensibilizante (de exemplu
1
penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu produsele medicinale
veterinare obĠinute din microorganisme vii) trebuie să se efectueze în
facilităĠi autonome dedicate numai fabricaĠiei acestor produse .
Fabricarea altor produse medicinale veterinare cum ar fi: anumite
antibiotice, anumiĠi hormoni, anumite citotoxice, anumite produse
medicinale veterinare puternic active sau produse nemedicamentoase nu
trebuie să se efectueze în aceleaúi facilităĠi. Pentru aceste produse, în cazuri
excepĠionale, principiul activităĠii în campanie în aceleaúi facilităĠi poate să
fie acceptat cu condiĠia să fie luate precauĠii deosebite úi să fie realizate
validările necesare. Fabricarea substanĠelor chimice periculoase, cum ar fi
pesticidele úi erbicidele, nu trebuie să fie permisă în localurile unde se
fabrică produse medicinale veterinare.
3.7 Clădirile trebuie să fie amplasate astfel încât să permită efectuarea

în ordine logică a etapelor de fabricaĠie úi a nivelurilor de curăĠenie impuse.
3.8 SpaĠiile destinate fabricaĠiei úi depozitării în timpul fabricaĠiei

trebuie să permită amplasarea în ordine úi în mod logic a echipamentelor úi a
materialelor, astfel încât să se reducă la minim riscurile de confuzie între
diferite produse medicinale veterinare sau între constituenĠii acestora, să se
evite contaminarea încruciúată úi să se reducă la minim riscul omiterii sau
aplicării incorecte a unei etape de fabricaĠie sau de control.
3.9 Când materiile prime, materialele de ambalare primară, produsele

intermediare sau produsele vrac sunt în contact direct cu mediul
înconjurător, suprafeĠele interioare (pereĠi, plafoane úi pardoseli) trebuie să
fie netede, lipsite de fisuri sau crăpături úi nu trebuie să elibereze particule;
acestea trebuie să permită o curăĠare uúoară úi eficientă úi, unde este necesar,
dezinfecĠia.
3.10 Conductele, instalaĠiile de iluminat, de ventilaĠie úi alte instalaĠii

trebuie să fie proiectate úi situate astfel încât să se evite formarea de locuri
greu accesibile, dificil de curăĠat úi să poată fi întreĠinute din afara zonei de
fabricaĠie.
3.11 Canalele de evacuare trebuie să fie de mărime adecvată úi să fie

prevăzute cu sifoane anti-retur. Canalele deschise trebuie să fie evitate, pe
cât posibil, dar, dacă este necesar, trebuie să fie puĠin adânci pentru a
permite curăĠarea úi dezinfecĠia.
2
3.12 Zonele de fabricaĠie trebuie să fie eficient ventilate, cu facilităĠi
de control al aerului (incluzând: temperatura úi, unde este necesar,
umiditatea úi filtrarea) adecvate atât produselor manipulate, operaĠiilor
efectuate în interior cât úi mediului exterior.
3.13 Cântărirea materiilor prime trebuie să se efectueze de obicei într-

o cameră de cântărire separată, destinată acestui scop.
3.14 În cazurile când se eliberează praf (de ex. prelevare de probe,

cântărire, amestecare úi operaĠii de prelucrare, ambalare a produselor uscate)
trebuie luate măsuri speciale pentru evitarea contaminării încruciúate úi
uúurarea curăĠeniei.
3.15 SpaĠiile destinate ambalării produselor medicinale veterinare

trebuie să fie special proiectate úi realizate astfel încât să se evite
amestecările úi contaminarea încruciúată.
3.16 Zonele de fabricaĠie trebuie să fie bine iluminate, în mod

deosebit atunci când se efectuează controale vizuale pe flux.
3.17. Controalele în proces/interfazice se pot efectua în zonele de

fabricaĠie numai dacă acestea nu implică nici un risc pentru fabricaĠie.
Zone de depozitare
3.18 Zonele de depozitare trebuie să fie de capacitate adecvată pentru
a permite păstrarea în ordine a diferitelor categorii de materiale úi produse:
materii prime úi materiale de ambalare, produse intermediare, vrac úi finite,
produse în carantină, eliberate, respinse, returnate sau retrase.
3.19 Zonele de depozitare trebuie să fie concepute sau adaptate astfel

încât să se asigure condiĠii bune de păstrare. În mod deosebit, ele trebuie să
fie curate úi uscate úi cu o temperatură menĠinută în limite acceptabile.
Atunci când sunt necesare, trebuie să fie asigurate condiĠii speciale de
păstrare (de exemplu temperatură, umiditate) care trebuie să fie controlate úi
monitorizate.
3.20 Zonele de recepĠie úi de expediere trebuie să asigure protecĠia

materialelor úi a produselor faĠă de intemperii. Zonele de recepĠie trebuie să
fie proiectate úi dotate corespunzător pentru a permite, dacă este necesar,
curăĠirea recipientelor cu materiale, înaintea depozitării lor.
3
3.21 În situaĠia în care carantina este asigurată prin depozitare în zone
separate, acestea trebuie să fie clar marcate. În aceste zone nu este admis
decât personal autorizat. Oricare alt sistem, care înlocuieúte carantina fizică,
trebuie să ofere o siguranĠă echivalentă.
3.22 În mod normal, prelevarea probelor de materii prime trebuie să

se efectueze într-o zonă separată. Dacă prelevarea probelor este efectuată în
zona de depozitare, această operaĠie trebuie să se facă astfel încât să se evite
contaminarea sau contaminarea încruciúată.
3.23 Trebuie să se asigure zone separate pentru depozitarea produselor

sau materialelor respinse, retrase sau returnate.
3.24 Materialele úi produsele puternic active trebuie să fie depozitate

în zone sigure.
3.25 Materialele de ambalare imprimate sunt considerate elemente

critice pentru conformitatea produselor medicinale veterinare úi trebuie să fie
depozitate în condiĠii de maximă securitate.
Zone de control al calităĠii

3.26 În mod normal, laboratoarele de control trebuie să fie separate de
zonele de fabricaĠie. Aceasta are o importanĠă deosebită pentru laboratoarele
de control al produselor biologice, microbiologice úi a radioizotopilor, care
de asemenea, trebuie să fie separate unele de altele.
3.27 Laboratoarele de control trebuie să fie proiectate corespunzător

operaĠiilor ce se vor desfăúura în ele. Acestea trebuie să fie suficient de
spaĠioase pentru a se evita amestecările úi contaminarea încruciúată. Trebuie
să fie prevăzute cu un spaĠiu de depozitare corespunzător pentru probe úi
înregistrări.
3.28 Pot fi necesare camere separate pentru a proteja aparatele

sensibile la vibraĠii, interferenĠe electrice, umiditate etc.
3.29 CerinĠe speciale se impun în laboratoarele în care se lucrează cu

substanĠe cu proprietăĠi deosebite, ca de exemplu probe biologice sau
radioactive.
4
Zone anexe
3.30 Camerele de odihnă trebuie să fie separate de celelalte zone.
3.31 Vestiarele úi grupurile sanitare trebuie să fie uúor accesibile úi

adecvate numărului de utilizatori. Grupurile sanitare nu trebuie să comunice
direct cu zonele de fabricaĠie sau cu zonele de depozitare.
3.32 Atelierele de întreĠinere trebuie să fie izolate, pe cât posibil, de

zonele de fabricaĠie. Ori de câte ori sunt păstrate piese úi ustensile în zona de
fabricaĠie, acestea trebuie să fie Ġinute în camere sau dulapuri destinate
acestui scop.
3.33 SpaĠiul destinat animalelor de experienĠă trebuie să fie bine izolat

de celelalte zone, cu intrare pentru animale úi cu facilităĠi de tratare a aerului
separate.
Echipamente
3.34 Echipamentul de fabricaĠie trebuie să fie proiectat, instalat úi
întreĠinut astfel încât să corespundă scopului propus.
3.35 OperaĠiile de reparaĠie úi de întreĠinere nu trebuie să prezinte

niciun risc pentru calitatea produselor.
3.36 Echipamentul de fabricaĠie trebuie să fie proiectat astfel încât să

permită o curăĠare uúoară úi completă. Acesta trebuie să fie curăĠat conform
unor proceduri detaliate úi scrise úi trebuie păstrat numai curat úi uscat.
3.37 Echipamentul de spălat úi de curăĠat trebuie să fie ales úi folosit

astfel încât să nu constituie o sursă de contaminare.
3.38 Echipamentul trebuie astfel instalat încât să se evite orice risc de

eroare sau contaminare.
3.39 Echipamentul de fabricaĠie nu trebuie să prezinte nici un risc

pentru produse. PărĠile echipamentului de fabricaĠie care vin în contact cu
produsul nu trebuie să reacĠioneze cu acesta, să cedeze sau să absoarbă
impurităĠi astfel încât să afecteze calitatea produsului úi, astfel, să prezinte
vreun risc.
5
3.40 Pentru operaĠiile de fabricaĠie úi de control trebuie să fie
disponibile balanĠe úi echipament de măsurare, în domeniul úi de precizia
adecvată.
3.41 Echipamentul de măsurare, de cântărire, de înregistrare úi de

control trebuie să fie calibrat úi verificat la intervale definite prin metode
corespunzătoare. Trebuie să fie păstrate înregistrările corespunzătoare
acestor teste.
3.42 Conductele fixe trebuie să fie clar etichetate, indicându-se

vehiculul úi, unde este cazul, sensul de curgere.
3.43 Conductele de apă distilată úi deionizată úi, unde este necesar,

alte conducte de apă trebuie să fie dezinfectate conform unor proceduri
scrise care să detalieze limitele de acĠiune pentru contaminarea
microbiologică úi măsurile care trebuie luate.
3.44 Echipamentul defect trebuie să fie îndepărtat din zonele de

fabricaĠie úi de control, dacă este posibil, sau cel puĠin să fie clar etichetat ca
defect.
6
CAPITOLUL 4
DOCUMENTAğIA
Cuprins:
Principiu
DocumentaĠia solicitată de buna practică de fabricaĠie
Generarea úi controlul documentaĠiei
Buna Practică privind DocumentaĠia
Păstrarea documentelor
SpecificaĠii
Principiu
O documentaĠie bună constituie o parte esenĠială a sistemului de asigurare a calităĠii úi

este cheia funcĠionării în acord cu cerinĠele bunei practici de fabricaĠie. Toate tipurile de
documente precum úi căile de comunicare(suporturile) utilizate trebuie definite de fabricant în
sistemul său de management al calităĠii. DocumentaĠia poate exista într-o varietate de forme,
inclusiv pe suport de hârtie, electronic sau fotografic. Principalul obiectiv al sistemului de
documentaĠie utilizat trebuie să fie stabilirea, controlul, monitorizarea úi înregistrarea tuturor
activităĠilor care, în mod direct sau indirect, pot avea impact asupra tuturor aspectelor privind
calitatea produselor medicinale. Sistemul de management al calităĠii trebuie să includă suficiente
detalii pentru a facilita o înĠelegere comună a cerinĠelor, pentru demonstrarea continuă a aplicării
acestora, în plus faĠă de înregistrarea diferitelor procese úi evaluarea oricăror observaĠii.
Există două tipuri primare de documente utilizate pentru a administra úi înregistra

conformitatea cu buna practică de fabricaĠie: instrucĠiuni (indicaĠii, cerinĠe) úi
înregistrări/rapoarte. Pentru aceste tipuri de documente trebuie aplicată o bună practică privind
documentaĠia.
Trebuie implementate controale corespunzătoare pentru a asigura acurateĠea, integritatea,

disponibilitatea úi lizibilitatea documentelor. Documentele care conĠin instrucĠiuni trebuie să fie
fără erori úi să fie disponibile în scris. Termenul „în scris” înseamnă înregistrat sau documentat
pe un suport care să prezinte datele într-o formă lizibilă.
DocumentaĠia solicitată de buna practică de fabricaĠie (pe tipuri):
Dosarul Standard al UnităĠii este un document care descrie activităĠile legate de buna practică
de fabricaĠie desfăúurate de fabricant.
InstrucĠiuni (indicaĠii, cerinĠe):
1
SpecificaĠiile descriu în detaliu cerinĠele pe care trebuie să le îndeplinească produsele sau
materialele folosite sau obĠinute în timpul fabricaĠiei. Ele servesc ca bază pentru evaluarea
calităĠii.
Formulele de fabricaĠie, instrucĠiunile de procesare, de ambalare úi de testare

descriu în detaliu toate materiile prime, echipamentele úi sistemele computerizate (dacă este
cazul) care vor fi folosite úi specifică instrucĠiunile de fabricaĠie, ambalare, prelevare úi testare.
Controlele în proces úi tehnologiile analitice de proces care vor fi utilizate trebuie specificate
unde este relevant, împreună cu criteriile de acceptare.
Procedurile (numite úi proceduri standard de operare sau PSO) furnizează

instrucĠiuni pentru realizarea diferitelor operaĠii.
Protocoalele furnizează instrucĠiuni pentru efectuarea úi înregistrarea anumitor operaĠii
Acordurile tehnice sunt agreate de furnizorul úi beneficiarul de contract pentru

activităĠile contractate.
Înregistrări/rapoarte:
Înregistrările furnizează dovezi ale diferitelor acĠiuni efectuate pentru a demonstra

conformitatea cu instrucĠiunile, de ex. activităĠi, evenimente, investigaĠii úi, în cazul seriilor
fabricate, istoricul fiecărei serii de produs, incluzând úi distribuĠia acesteia. Înregistrările includ
datele primare care au stat la baza generării altor înregistrări. Trebuie definite ca date primare cel
puĠin toate datele pe care se bazează luarea unor decizii privind calitatea.
Certificatele de analiză furnizează un rezumat al rezultatelor testării probelor de produse

sau materiale1 împreună cu evaluarea conformităĠii cu o anumită specificaĠie.
1
În mod alternativ, certificarea se poate baza, parĠial sau în totalitate, pe evaluare de date în timp
real (rapoarte rezumat úi ale excepĠiilor) din tehnologii analitice de proces (TAP) legate de serii,
parametri sau valori conform dosarului de autorizare de punere pe piaĠă aprobat.
Rapoartele documentează modul de efectuare al anumitor exerciĠii, proiecte sau

investigaĠii, împreună cu rezultate, concluzii úi recomandări.
Generarea úi controlul documentaĠiei
4.1 Toate tipurile de documente trebuie definite úi respectate. CerinĠele se aplică în mod egal
pentru toate tipurile de stocare a documentelor. Sistemele complexe trebuie înĠelese, bine
documentate, validate úi să dispună de sisteme adecvate de control. Multe documente
(instrucĠiuni úi/sau înregistrări) pot exista în formă hibridă, de exemplu pot conĠine elemente în
format electronic, precum úi alte elemente pe format de hârtie. RelaĠiile dintre documente
standard, copii oficiale, date úi înregistrări, precum úi úi măsurile de control aferente trebuie
definite atât pentru sistemele omogene cât úi pentru cele hibride. Pentru documentele electronice
cum ar fi úabloane, formulare úi documente standard trebuie stabilite controale adecvate, astfel
încât să se asigure integritatea înregistrării pe toată perioada păstrării sale.
2
4.2 Documentele trebuie să fie concepute, pregătite, revizuite úi distribuite cu grijă; trebuie
să corespundă cu părĠile relevante ale specificaĠiei produsului úi ale dosarelor de autorizare de
fabricaĠie úi de punere pe piaĠă. Reproducerea documentelor de lucru din documentele standard
nu trebuie să permită introducerea unor erori ca urmare a procesului de reproducere.
4.3 Documentele care conĠin instrucĠiuni trebuie să fie aprobate, semnate úi datate de
persoane competente úi autorizate. Documentele trebuie să aibă un conĠinut care să nu fie
ambiguu úi să fie unic identificate. Data intrării lor în vigoare trebuie definită.
4.4 Documentele care conĠin instrucĠiuni trebuie să fie prezentate într-un mod ordonat úi uúor
de verificat. Stilul úi limbajul utilizat în documente trebuie să fie adecvat utilizării sale.
Documentele reproduse trebuie să fie clare úi uúor de citit. Reproducerea documentelor de lucru
din documentele standard nu trebuie să permită nicio eroare. Procedurile standard de operare,
instrucĠiunile úi metodele de lucru trebuie scrise în mod imperativ în ceea ce priveúte
obligativitatea lor.
4.5 Documentele din cadrul sistemului de management al calităĠii trebuie să fie revizuite cu
regularitate úi actualizate.
4.6 Documentele nu trebuie să fie scrise de mână; totuúi, când documentele necesită
introduceri de date, trebuie alocat suficient spaĠiu pentru acestea.
Buna practică privind documentaĠia
4.7 Înregistrările scrise de mână trebuie să fie clare, citeĠe úi de neúters.
4.8 Înregistrările trebuie să fie efectuate sau completate în momentul în care fiecare acĠiune a
fost realizată astfel încât toate operaĠiile semnificative privind fabricaĠia produselor medicinale
să poată fi reconstituite.
4.9 Orice modificare a datelor introduse într-un document trebuie să fie semnată úi datată;
corectura trebuie să permită citirea informaĠiei originale. Dacă este cazul, trebuie să fie
înregistrat motivul corecturii.
Păstrarea documentelor
4.10 Trebuie să se stabilească cu claritate ce înregistrări sunt legate de fiecare activitate de

fabricaĠie úi unde sunt păstrate aceste înregistrări. Trebuie să existe controale de securitate care
să asigure integritatea înregistrărilor pe toată perioada lor de valabilitate; aceste controale trebuie
validate după caz.
4.11 CerinĠe specifice se aplică documentaĠiei privind seria de fabricaĠie, care trebuie păstrată
un an după data de expirare a seriei respective sau cel puĠin cinci ani după certificarea seriei de
către Persoana Calificată, oricare dintre aceste perioade este mai lungă. Pentru produse
medicinale de investigaĠie clinică, documentaĠia referitoare la seria de fabricaĠie trebuie păstrată
pentru cel puĠin cinci ani după finalizarea sau întreruperea oficială a ultimului studiu clinic în
3
care seria a fost utilizată. Alte cerinĠe privind perioada de păstrare a documentelor pot fi descrise
în legislaĠia naĠională în relaĠie cu tipuri specifice de produse (de ex. produse medicinale pentru
terapii avansate) úi pot prevedea ca anumite documente să fie păstrate pentru perioade mai lungi.
4.12 Pentru alte tipuri de documente, perioada de păstrare va depinde de tipul de activitate pe
care acele documente o susĠin. DocumentaĠia critică, inclusiv datele primare (de exemplu cele
referitoare la validare sau studii de stabilitate) care stau la baza informaĠiilor din autorizaĠia de
comercializare trebuie păstrate pe toată perioada valabilităĠii autorizaĠiei. Se poate considera
acceptabilă eliminarea anumitor documente (de exemplu datele primare care stau la baza
rapoartelor de validare sau de stabilitate) atunci când acele date au fost înlocuite cu un nou set de
date. Trebuie să existe o justificare documentată pentru această acĠiune, care să Ġină seama de
cerinĠele de păstrare a documentaĠiei seriei; de exemplu, în cazul datelor de validare de proces,
acestea trebuie păstrate pentru o perioadă cel puĠin la fel de lungă ca úi înregistrările tuturor
seriilor a căror eliberare s-a făcut pe baza exerciĠiului de validare.
Următoarea secĠiune oferă unele exemple privind documentele necesare. Sistemul de

management al calităĠii trebuie să descrie toate documentele necesare pentru a asigura calitatea
produsului úi siguranĠa pacientului.
SpecificaĠii
4.13 Trebuie să existe specificaĠii aprobate corespunzător úi datate pentru materii prime,
materiale de ambalare úi produse finite.
SpecificaĠii pentru materii prime úi materiale de ambalare

4.14 SpecificaĠiile pentru materii prime úi materiale de ambalare primară sau imprimate trebuie
să conĠină sau, dacă este cazul, să facă referire la:
a) descrierea materialelor, inclusiv:
- numele folosit în unitatea de fabricaĠie úi numărul de cod intern de referinĠă;

- referinĠa la o monografie din Farmacopee, dacă este cazul;
- numele furnizorului aprobat úi, dacă este posibil, al fabricantului original al materialului;
- o mostră din materialele de ambalare imprimate;
b) instrucĠiuni de prelevare úi testare;
c) caracteristici calitative úi cantitative, cu limite de admisibilitate;
d) condiĠii de depozitare úi precauĠii;
e) perioada maximă de depozitare înainte de reexaminare.
4
SpecificaĠii pentru produse intermediare úi vrac
4.15 SpecificaĠiile pentru produsele intermediare úi pentru produsele vrac trebuie să fie
disponibile pentru etapele critice sau atunci când acestea sunt cumpărate sau livrate. Aceste
specificaĠii trebuie să fie similare cu cele ale materiilor prime sau ale produselor finite, după caz.
SpecificaĠii pentru produse finite

4.16 SpecificaĠiile pentru produsele finite trebuie să conĠină sau să facă referire la:
a) numele folosit în unitatea de fabricaĠie úi, dacă este cazul, numărul de referinĠă (codul);
b) formula;
c) descrierea formei farmaceutice úi precizarea detaliilor privind ambalarea;
d) instrucĠiuni de prelevare úi testare;
e) caracteristici calitative úi cantitative, cu limite de admisibilitate;
f) condiĠii de depozitare úi precauĠii speciale de manipulare, dacă este cazul;
g) perioada de valabilitate.
Pentru fiecare produs úi pentru fiecare mărime de serie de fabricaĠie trebuie să existe formula de
fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare scrise úi autorizate. Aceste două documente sunt adesea
reunite într-unul singur.
4.17 Formula de fabricaĠie trebuie să conĠină:
a) numele produsului cu codul de referinĠă din specificaĠia sa;
b) o descriere a formei farmaceutice, concentraĠia produsului úi mărimea seriei;
c) o listă a tuturor materiilor prime care intră în fabricaĠie, cu cantitatea fiecăreia, cu numele
desemnat úi codul de referinĠă care este unic pentru acel material; se menĠionează orice substanĠă
care poate să dispară în cursul fabricaĠiei;
d) o declaraĠie privind randamentul final estimat, cu limitele admise úi randamentele

intermediare relevante, dacă este cazul.
4.18 InstrucĠiunile de procesare trebuie să conĠină:
a) declararea locului de procesare úi a principalelor echipamente care se vor folosi;
5
b) metodele sau referirea la metodele care urmează să fie folosite pentru pregătirea
echipamentului critic (de exemplu curăĠare, asamblare, calibrare, sterilizare);
c) verificări privind faptul că echipamentele úi posturile de lucru nu mai conĠin produse

anterioare, documente sau materiale care nu sunt necesare în procesul planificat úi faptul că
echipamentele sunt curate úi adecvate utilizării;
d) instrucĠiuni detaliate pentru fiecare etapă de procesare [de exemplu verificarea materialelor,
pre-tratamente, secvenĠa de adăugare a materialelor, parametrii critici de proces (timp,
temperatură etc)];
e) instrucĠiuni pentru oricare controale în proces, cu limitele lor;
f) unde este cazul, cerinĠele referitoare la depozitarea produselor vrac cuprinzând informaĠii
privind recipientul, etichetarea úi condiĠiile speciale de depozitare dacă este necesar;
g) orice precauĠie specială care trebuie respectată.
4.19 InstrucĠiunile de ambalare trebuie să fie aprobate pentru fiecare produs, pentru fiecare tip úi
mărime de ambalaj. Acestea trebuie să conĠină sau să facă referire la următoarele:
a) numele produsului, inclusiv numărul seriei de vrac úi produs finit;
b) descrierea formei farmaceutice úi, dacă este cazul, concentraĠia;
c) mărimea ambalajului exprimată în număr de unităĠi, greutate sau volum de produs în

recipientul final;
d) o listă completă a tuturor materialelor de ambalare necesare, cuprinzând cantităĠi, mărimi úi

tipuri, cu codul sau numărul de referinĠă din specificaĠia fiecărui material de ambalare;
e) dacă este cazul, un model sau o copie a materialelor de ambalare imprimate relevante úi
specimenele indicând locul unde se aplică numărul de serie úi perioada de valabilitate a
produsului;
f) verificări privind faptul că echipamentele úi posturile de lucru nu conĠin produse anterioare,

documente sau materiale care nu sunt necesare operaĠiei de ambalare planificată (eliberarea
liniei) úi faptul că echipamentele sunt curate úi adecvate utilizării;
g) precauĠii speciale care trebuie avute în vedere, incluzând examinarea atentă a zonei úi a
echipamentului, cu scopul de a confirma eliberarea liniei de ambalare înainte de începerea
operaĠiilor;
h) o descriere a operaĠiei de ambalare, cuprinzând oricare operaĠii secundare semnificative úi

echipamentul care va fi folosit;
6
i) detalii ale controalelor în proces, cu instrucĠiuni de prelevare úi limite de admisibilitate.
Înregistrări de procesare a seriei

4.20 Înregistrările de procesare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie procesată.
Acestea trebuie să se bazeze pe părĠile relevante ale formulei de fabricaĠie úi ale instrucĠiunilor
de procesare aprobate, în vigoare úi trebuie să conĠină următoarele informaĠii:
a) numele úi numărul seriei produsului;
b) datele úi orele de începere a etapelor intermediare importante úi cele de încheiere a fabricaĠiei;
c) identificarea (iniĠialele) operatorului(operatorilor) care a (au) efectuat fiecare etapă

semnificativă a procesului úi, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste operaĠii;
d) numărul seriei úi/sau numărul buletinului de analiză úi cantităĠile din fiecare materie primă
cântărită în mod efectiv (incluzând numărul de serie úi cantitatea oricărui material recuperat sau
reprocesat care a fost adăugat);
e) orice operaĠie de procesare sau eveniment important úi principalele echipamente folosite;
f) înregistrarea controalelor în proces úi iniĠialele persoanelor care le-au efectuat, precum úi

rezultatele obĠinute;
g) randamentul produsului obĠinut în diferitele etape relevante ale fabricaĠiei;
h) note detaliate privind orice problemă specială, cu aprobare semnată pentru orice deviaĠie de la
formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de procesare.
i) aprobarea pesoanei responsabile pentru operaĠiile de procesare.
Notă: Atunci când un proces validat este monitorizat úi controlat continuu, rapoartele generate
automat se pot limita la rezumate privind conformitatea úi rapoarte privind excepĠiile/rezultatele
în afara specificaĠiilor (RAS).
Înregistrări de ambalare a seriei

4.21 Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să fie păstrate pentru fiecare serie sau parte de
serie ambalată. Ele trebuie să se bazeze pe părĠile relevante ale instrucĠiunilor de ambalare.
Înregistrările de ambalare a seriei trebuie să conĠină următoarele informaĠii:
a) numele úi numărul seriei produsului;
b) data/datele úi orele operaĠiilor de ambalare;
c) identificarea (iniĠialele) operatorului/operatorilor care a (au) efectuat fiecare etapă

semnificativă a procesului úi, unde este cazul, numele persoanei care a verificat aceste operaĠii;
7
d) înregistrări ale verificărilor privind identitatea úi conformitatea cu instrucĠiunile de ambalare,
cuprinzând rezultatele controalelor în proces;
e) detaliile operaĠiilor de ambalare efectuate, care să cuprindă referiri la echipamentele úi liniile

de ambalare folosite;
f) oricând este posibil, mostre de materiale de ambalare imprimate folosite, cu modele de coduri
de serie, date de valabilitate úi orice altă inscripĠionare;
g) note privind orice problemă specială sau evenimente neobiúnuite, incluzând detalii, cu
aprobare semnată pentru orice deviaĠie faĠă de formula de fabricaĠie úi instrucĠiunile de
procesare;
h) cantităĠile úi numărul de referinĠă sau identificarea tuturor materialelor de ambalare imprimate,

cât úi a produselor vrac eliberate, folosite, distruse sau returnate în stoc úi cantităĠile de produs
obĠinut, astfel încât să se realizeze o reconciliere adecvată. Acolo unde există un control
electronic robust în timpul operaĠiei de ambalare, pot exista justificări privind neincluderea
acestor informaĠii;
i) aprobarea persoanei responsabile cu operaĠiile de ambalare.
RecepĠia
4.22 Trebuie să existe proceduri scrise úi înregistrări privind recepĠia fiecărei livrări de materie
primă (inclusiv produs vrac, intermediar sau finit), materiale de ambalare primară, secundară sau
imprimate.
4.23 Înregistrările de recepĠie trebuie să conĠină:
a) numele materialului înscris pe nota de livrare úi pe recipiente;
b) numele dat materialului în unitatea de fabricaĠie (dacă este diferit de cel prevăzut la punctul a)
úi/sau codul său;
c) data recepĠiei;
d) numele furnizorului úi numele fabricantului;
e) numărul seriei alocat de fabricantul materiei prime sau numărul de referinĠă;
f) cantitatea totală úi numărul de recipiente primite;
g) numărul de serie atribuit produsului după recepĠia sa;
h) orice comentariu relevant.
8
4.24 Etichetarea internă, carantina, depozitarea materiilor prime, materialelor de ambalare úi
altor materiale, după caz, trebuie să facă obiectul procedurilor scrise.
Prelevarea
4.25 Trebuie să existe proceduri scrise pentru prelevare, care să includă metodele úi
echipamentele care se vor folosi, cantităĠile de prelevat úi orice precauĠie care trebuie luată în
vederea evitării contaminării materialului sau a oricărei deteriorări a calităĠii acestuia.
Testarea
4.26 Trebuie să existe proceduri scrise pentru testarea materialelor úi produselor în diferite etape
de fabricaĠie, detaliindu-se metodele úi echipamentele folosite. Testele efectuate trebuie să fie
înregistrate.
Alte documente
4.27 Trebuie să existe proceduri scrise pentru acceptarea úi respingerea materialelor úi produselor
úi, în special, pentru certificarea pentru vânzare a produsului finit de către persoana/persoanele
calificată/calificate. Toate înregistrările trebuie să fie disponibile persoanei calificate. Trebuie
stabilit un sistem pentru a indica observaĠiile speciale úi orice schimbări ale datelor critice.
4.28 Trebuie păstrate înregistrări privind distribuĠia fiecărei serii de produs, pentru a uúura
retragerea în caz de necesitate.
4.29 Trebuie să existe politici, proceduri, protocoale, rapoarte scrise úi înregistrări aferente
privind măsurile luate úi concluziile obĠinute, dacă este cazul, pentru:
- validarea úi calificarea proceselor, echipamentelor úi sistemelor;
- instalarea echipamentelor úi calibrarea lor;
- transferul tehnologic;
- întreĠinere, curăĠare úi dezinfecĠie;
- problemele personalului, incluzând lista de semnături, instruirea privind buna practică de

fabricaĠie úi aspectele tehnice;
- monitorizarea mediului înconjurător;
- controlul dăunătorilor;
- reclamaĠii;
- retrageri;
- returnări;
9
- controlul schimbărilor;
- investigaĠii privind deviaĠiile úi nconformităĠile ;
- audituri interne/audituri de conformitate cu buna practică de fabricaĠie ;
- rezumate ale înregistrărilor (de ex. analiza calităĠii produsului) ;
- audituri ale furnizorilor.
4.30 Trebuie să existe proceduri de operare clare pentru cele mai importante echipamente de
fabricaĠie úi testare.
4.31 Trebuie să se păstreze caiete de evidenĠă pentru fiecare echipament de fabricaĠie sau testare
analitică important sau critic, úi pentru zonele în care produsul a fost procesat. Acestea trebuie
folosite pentru a înregistra în ordine cronologică, după caz, orice utilizare a zonei,
echipamentului/metodei, operaĠie de calibrare, de întreĠinere, de curăĠare sau de reparaĠie,
incluzând data úi identitatea persoanelor care au realizat aceste operaĠii.
4.32 Trebuie păstrat un inventar al documentelor din cadrul sistemului de management al

calităĠii.
10
CAPITOLUL 5
FABRICAğIA
Principiu
OperaĠiile de fabricaĠie trebuie să se efectueze conform unor proceduri
clar definite, trebuie să fie conforme cu principiile de bună practică de
fabricaĠie pentru a obĠine produse de calitatea cerută úi trebuie să fie în acord
cu autorizaĠiile de fabricaĠie úi de comercializare.
GeneralităĠi
5.1 FabricaĠia trebuie efectuată úi supravegheată de către persoane
competente.
5.2 Orice manipulare a materialelor úi produselor, cum ar fi recepĠia úi

carantina, prelevarea probelor, depozitarea, etichetarea, divizarea,
procesarea, ambalarea úi distribuĠia, trebuie efectuată în conformitate cu
proceduri sau instrucĠiuni scrise úi, unde este necesar, înregistrată.
5.3 Toate materialele recepĠionate trebuie să fie verificate pentru a se

asigura că expediĠia corespunde cu nota de comandă. Recipientele trebuie să
fie curăĠate, dacă este necesar úi etichetate cu datele stabilite dinainte.
5.4 Deteriorarea recipientelor, precum úi orice alte probleme care pot

afecta calitatea unui material trebuie investigate, înregistrate úi raportate
departamentului de control al calităĠii.
5.5 Materialele recepĠionate úi produsele finite trebuie să fie puse în

carantină, fizic sau administrativ, imediat după recepĠie sau procesare, până
în momentul în care sunt eliberate pentru a fi folosite sau distribuite.
5.6 Produsele intermediare úi vrac, achiziĠionate ca atare, trebuie

tratate la recepĠie ca úi cum ar fi materii prime.
5.7 Toate materialele úi produsele trebuie depozitate în condiĠii

corespunzătoare, stabilite de fabricant, în mod ordonat permiĠând separarea
seriilor úi rotaĠia stocurilor.
5.8. Trebuie să se verifice, când este cazul, randamentele úi

reconcilierea cantităĠilor, pentru a asigura că nu sunt abateri faĠă de limitele
acceptate.
1
5.9 OperaĠiile de fabricaĠie pentru diferite produse se pot desfăúura
simultan sau consecutiv, în aceeaúi încăpere, numai dacă nu există nici un
risc de amestecare sau contaminare încruciúată.
5.10 În fiecare etapă a procesării, produsele úi materialele trebuie să

fie protejate împotriva contaminării microbiene sau de altă natură.
5.11 Când se lucrează cu materiale úi produse uscate trebuie luate

măsuri speciale de protecĠie pentru a preveni generarea úi răspândirea
prafului. Această prevedere se aplică în mod deosebit la manipularea
materialelor puternic active sau sensibilizante.
5.12 În orice etapă de procesare, toate materialele, recipientele cu

produse vrac, părĠile cele mai importante ale echipamentului úi, unde este
cazul, încăperile folosite, trebuie să fie etichetate sau identificate prin alt
mijloc, în aúa fel încât să fie indicat numele produsului sau al materialului
care se procesează, concentraĠia acestuia, unde este cazul, úi numărul seriei.
De asemenea, se va indica úi etapa de fabricaĠie după caz.
5.13 Etichetele aplicate pe recipiente, echipamente sau localuri trebuie

să fie clare, fără ambiguităĠi úi în forma agreată de unitatea de fabricaĠie. În
afara informaĠiilor de pe etichete, este adesea util să se folosească culori
pentru a se indica statutul, de exemplu: în carantină, eliberat, respins, curat
etc.
5.14 Trebuie să se verifice dacă toate conductele úi alte echipamente

folosite pentru transportul produselor dintr-o zonă în alta sunt corect
conectate.
5.15 Orice deviaĠie de la instrucĠiuni sau proceduri trebuie evitată, pe

cât posibil. În cazul unei deviaĠii, aceasta trebuie aprobată în scris de o
persoană competentă, cu implicarea departamentului de control al calităĠii,
dacă este cazul.
5.16 Accesul în zonele de fabricaĠie trebuie să fie permis numai

persoanelor autorizate.
5.17 În mod normal, fabricarea altor produse decât produsele

medicinale veterinare în zonele úi cu echipamentul destinat fabricaĠiei de
produse medicinale veterinare trebuie să fie evitată.
2
Prevenirea contaminării încruciúate în fabricaĠie
5.18 Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt
material sau produs trebuie să fie evitată. Riscul contaminării încruciúate
survenite accidental are la origine eliberarea necontrolată a prafului, gazelor,
vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele úi produsele în curs
de fabricaĠie, din reziduurile provenite de la echipamente úi din
îmbrăcămintea operatorilor. SemnificaĠia acestui risc variază în funcĠie de
tipul contaminantului úi de produsul care este contaminat. Printre
contaminanĠii cei mai periculoúi se află materialele puternic sensibilizante,
preparatele biologice conĠinând organisme vii, anumiĠi hormoni, citotoxice
úi alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminării
este deosebit de importantă sunt cele injectabile úi cele administrate în doze
mari úi/ sau timp îndelungat.
5.19 Contaminarea încruciúată trebuie să fie evitată prin măsuri

tehnice sau organizatorice adecvate, ca de exemplu:
a) fabricarea în zone separate solicitată pentru produse ca: peniciline,
vaccinuri vii, preparate bacteriene vii úi alte produse biologice, sau în
campanie, urmată de o igienizare corespunzătoare;
b) existenĠa unor sas-uri úi sisteme de extracĠie a aerului;
c) reducerea la minim a riscului contaminării cauzate de recircularea
sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat;
d) purtarea echipamentului de protecĠie în zonele în care sunt fabricate
produsele cu risc major de contaminare încruciúată;
e) folosirea unor proceduri de curăĠare úi de decontaminare cu
eficienĠă cunoscută, curăĠarea insuficientă a echipamentului fiind o sursă
obiúnuită de contaminare încruciúată;
f) folosirea de ,,sisteme închise” de fabricaĠie;
g) verificarea absenĠei reziduurilor úi folosirea de etichete privind
starea de curăĠenie a echipamentelor.
5.20 Măsurile de prevenire a contaminării încruciúate úi eficacitatea

acestora trebuie să fie controlate periodic în conformitate cu procedurile
stabilite.
Validarea
5.21 Studiile de validare trebuie să consolideze buna practică de
fabricaĠie úi trebuie să fie conduse în conformitate cu proceduri definite.
Rezultatele úi concluziile trebuie să fie înregistrate.
3
5.22 În cazul adoptării unei noi formule de fabricaĠie sau a unei noi
metode de preparare, trebuie să se ia măsuri pentru a demonstra
reproductibilitatea procesului de fabricaĠie pentru procesarea de rutină.
Procesul definit, care foloseúte materialele úi echipamentele specificate
trebuie să demonstreze obĠinerea sistematică a unui produs de calitatea
cerută.
5.23 Orice modificare importantă a procesului de fabricaĠie, inclusiv

modificarea unor echipamente sau materiale, care poate afecta calitatea
produsului úi/sau reproductibilitatea procesului, trebuie validată.
5.24 Periodic, procesele úi procedurile trebuie supuse unei revalidări

critice în vederea confirmării că acestea rămân capabile să conducă la
rezultatele scontate.
Materii prime
5.25 AchiziĠionarea materiilor prime este o operaĠie importantă úi
necesită personal care să deĠină cunoútinĠe aprofundate referitoare la
furnizori.
5.26 Materiile prime trebuie să fie achiziĠionate numai de la furnizorii

aprobaĠi menĠionaĠi în specificaĠii úi, unde este posibil, achiziĠionarea trebuie
să se facă direct de la fabricant. Se recomandă ca fabricanĠii să discute cu
furnizorii despre specificaĠiile stabilite pentru materiile prime. De asemenea,
este util ca toate aspectele fabricaĠiei úi controlului materiilor prime, inclusiv
manipularea, etichetarea úi cerinĠele de ambalare, precum úi procedurile de
reclamaĠii úi retragere, să fie discutate de către fabricant úi furnizor.
5.27 La fiecare livrare, recipientele trebuie verificate din punct de

vedere al integrităĠii ambalajului úi sigiliului úi al corespondenĠei între
factura de livrare úi eticheta furnizorului.
5.28 Dacă o livrare de materie primă este constituită din serii diferite,
fiecare serie trebuie să fie tratată separat în ceea ce priveúte prelevarea,
testarea úi eliberarea.
5.29 Materiile prime depozitate trebuie să fie corect etichetate(de

văzut Cap.5, pct. 13).Etichetele trebuie să conĠină cel puĠin următoarele
informaĠii:
4
(i) numele desemnat al produsului úi codul intern de referinĠă, dacă
este cazul;
(ii) numărul de serie atribuit la primire;
(iii) unde este cazul, statutul conĠinutului recipientului, de exemplu: în
carantină, în curs de testare, eliberat, respins;
(iv) unde este cazul, data de expirare sau o dată după care se impune
retestarea.
Când este folosit un sistem complet computerizat pentru depozitare,
nu este necesar ca toate informaĠiile de mai sus să apară într-o formă lizibilă
pe etichetă.
5.30 Trebuie să existe proceduri sau măsuri corespunzătoare care să

asigure identitatea conĠinutului fiecărui recipient de materie primă.
Recipientele cu produs vrac din care au fost prelevate probe trebuie să fie
identificate (de văzut Cap. 6, pct. 13).
5.31 Numai materiile prime care au fost eliberate de departamentul

controlul calităĠii úi care sunt în perioada de valabilitate pot fi folosite în
fabricaĠie.
5.32 Materiile prime pot fi cântărite numai de persoane desemnate în

acest scop úi numai pe baza unei proceduri scrise, pentru a asigura că
materialele corecte sunt cântărite sau măsurate cu exactitate, în recipiente
curate úi corect etichetate.
5.33 Fiecare material cântărit, greutatea sau volumul său, trebuie să fie
independent verificate úi această verificare înregistrată.
5.34 Materialele cântărite pentru fiecare serie trebuie să fie păstrate

împreună úi etichetate ca atare, în mod vizibil.
OperaĠii de procesare: produse intermediare úi vrac

5.35 Înaintea începerii oricărei operaĠii de procesare trebuie luate
măsuri care să asigure că zona de fabricaĠie úi echipamentele sunt curate;
trebuie să fie îndepărtate materiile prime, produsele, reziduurile sau
documentele care nu este necesare.
5.36 Produsele intermediare úi cele vrac trebuie să fie păstrate în

condiĠii corespunzătoare.
5
5.37 Procesele critice trebuie să fie validate (de văzut secĠiunea
„Validare” din prezentul capitol).
5.38 Orice control în proces necesar úi controlul mediului înconjurător

trebuie efectuate úi înregistrate. Orice deviaĠie semnificativă de la
randamentul scontat trebuie înregistrată úi investigată.
5.40 AchiziĠionarea, manipularea úi controlul materialelor de ambalare
primară úi materialelor imprimate trebuie să fie realizate cu aceeaúi atenĠie
ca úi în cazul materiilor prime.
5.41 O atenĠie deosebită trebuie să se acorde materialelor imprimate.

Acestea trebuie să fie depozitate în condiĠii de securitate corespunzătoare,
pentru a se împiedica orice acces neautorizat. Etichetele tăiate úi celelalte
materiale imprimate rămase trebuie să fie depozitate úi transportate în cutii
individuale închise pentru a se evita orice amestecare. Materialele de
ambalare trebuie eliberate pentru folosire numai de către persoane
autorizate, în conformitate cu o procedură documentată úi aprobată.
5.42 Fiecare livrare sau fiecare serie de materiale de ambalare primară

sau de materiale imprimate trebuie să primească un număr de referinĠă
specific sau să fie identificate printr-o altă modalitate.
5.43 Materialele de ambalare primară sau materialele imprimate

perimate sau ieúite din uz, trebuie să fie distruse úi această operaĠie trebuie să
fie înregistrată.
OperaĠii de ambalare
5.44 Atunci când se stabileúte un program pentru operaĠiile de
ambalare trebuie să se acorde o atenĠie deosebită reducerii la minim a
riscurilor de contaminare încruciúată, amestecare sau substituire. Nu trebuie
să fie ambalate produse diferite în locuri apropiate unele de altele, cu
excepĠia cazurilor în care există o separare fizică între ele.
5.45 Înaintea începerii oricărei operaĠii de ambalare, trebuie să se

verifice dacă zona de lucru, liniile de ambalare, maúinile de imprimat úi
orice alt echipament sunt curate úi lipsite de orice produse, materiale sau
6
documente folosite anterior, care nu mai sunt necesare pentru operaĠiunea
curentă. Eliberarea liniei de ambalare se va face conform unei liste de
verificări corespunzătoare.
5.46 Numele úi numărul seriei fiecărui produs manipulat trebuie

indicate pe fiecare linie sau post de ambalare.
5.47 Toate produsele úi materialele de ambalare care vor fi folosite

trebuie să fie controlate la livrarea în secĠia de ambalare, în ceea ce priveúte
cantitatea, identitatea úi conformitatea cu instrucĠiunile de ambalare.
5.48 Recipientele pentru umplere trebuie să fie curate înainte de

umplere; trebuie verificată absenĠa oricărui contaminant, ca de exemplu
fragmente de sticlă sau particule metalice.
5.49 În mod normal, etichetarea trebuie efectuată cât de repede posibil

după umplere úi închidere. În caz contrar, trebuie aplicate proceduri
corespunzătoare pentru a se evita amestecările úi erorile de etichetare.
5.50 Realizarea corectă a oricărei operaĠii de imprimare, ca de

exemplu: numere de cod, date de expirare, care se efectuează separat sau în
cursul ambalării trebuie verificată úi înregistrată. Trebuie acordată o atenĠie
deosebită imprimării manuale care trebuie reverificată la intervale regulate.
5.51 O atenĠie deosebită trebuie acordată etichetelor tăiate úi

operaĠiilor de supraimprimare efectuate în afara liniei de ambalare. Este
preferată folosirea etichetelor din rolă în locul celor tăiate, pentru a se
preveni amestecarea.
5.52 Trebuie efectuate verificări, astfel încât să asigure că fiecare

cititor electronic de coduri, numărător de etichete sau dispozitiv similar
operează corect.
5.53 InformaĠiile imprimate sau marcate pe materialele de ambalare

trebuie să fie distincte úi rezistente la útergere sau decolorare.
5.54 Controalele produselor pe linia de ambalare trebuie să includă cel

puĠin următoarele verificări:
a) aspectul general al ambalajelor;
b) dacă ambalajul este complet;
7
c) dacă se folosesc produse úi materiale de ambalare corecte;
d) dacă orice supraimprimare este corectă;
e) funcĠionarea corectă a dispozitivelor de control de pe linie.
Probele prelevate de pe linia de ambalare nu se mai returnează seriei.
5.55 Produsele care au constituit obiectul unor situaĠii neobiúnuite vor

fi reintroduse în procesul de ambalare numai după o verificare specială,
investigare úi aprobare de către persoane autorizate. Trebuie să se păstreze
înregistrările detaliate ale acestei operaĠii.
5.56 Orice diferenĠă semnificativă sau neobiúnuită observată în timpul

reconcilierii între cantitatea de produs vrac, numărul de materiale de
ambalare imprimate úi numărul de unităĠi produse trebuie să fie investigată úi
justificată satisfăcător înainte de eliberarea seriei.
5.57 După finalizarea unei operaĠii de ambalare, orice material de

ambalare nefolosit úi care poartă număr de serie trebuie distrus úi operaĠia de
distrugere înregistrată. Dacă materiale imprimate fără numărul seriei se
returnează în stoc, trebuie urmată o procedură documentată.
Produse finite
5.58 Produsele finite trebuie păstrate în carantină, în condiĠiile
stabilite de fabricant, până la eliberarea definitivă a seriei.
5.59 Evaluarea produselor finite úi a documentaĠiei, necesară pentru

eliberarea produsului în vederea comercializării, este descrisă în Capitolul 6
(Controlul calităĠii).
5.60 După eliberare, produsele finite constituind stocul curent trebuie

să fie păstrate în condiĠiile stabilite de fabricant.
Materiale respinse, recuperate úi returnate

5.61 Produsele úi materialele respinse trebuie să fie clar marcate ca
atare úi depozitate separat, în zone special destinate. Acestea trebuie să fie
returnate furnizorilor sau, unde este cazul, reprocesate sau distruse.
Indiferent de măsurile care se vor lua, acestea trebuie aprobate úi înregistrate
de o persoană autorizată.
5.62 Reprocesarea produselor respinse se face numai în cazuri

excepĠionale. Aceasta va fi permisă numai în situaĠia în care calitatea
8
produsului finit nu este afectată, dacă specificaĠiile sunt respectate întocmai,
iar operaĠia este efectuată în conformitate cu o procedură definită úi
autorizată, după evaluarea riscurilor posibile. Înregistrarea reprocesării
trebuie să fie păstrată.
5.63 Recuperarea totală sau parĠială a seriilor anterioare care

corespund calităĠii cerute, prin încorporarea într-o serie a aceluiaúi produs
într-o anumită etapă de fabricaĠie, trebuie autorizată în prealabil.
Recuperarea trebuie făcută în acord cu o procedură definită, după evaluarea
eventualelor riscuri, incluzând orice posibil efect asupra termenului de
valabilitate. Înregistrarea recuperării trebuie să fie păstrată.
5.64 Departamentul de controlul calităĠii trebuie să aibă în vedere

necesitatea efectuării unor testări suplimentare pentru toate produsele finite
care au fost reprocesate sau în care au fost încorporate produse recuperate.
5.65 Produsele returnate de pe piaĠă, care au ieúit de sub controlul

fabricantului, trebuie distruse dacă nu se incadrează în parametrii de calitate
menĠionaĠi în dosarul de autorizare. Aceste produse pot fi luate în
considerare pentru revânzare, reetichetare sau recuperare într-o serie
ulterioară numai după ce au fost evaluate critic de către departamentul de
controlul calităĠii, conform unei proceduri scrise. În această evaluare trebuie
să se Ġină cont de natura produsului, condiĠiile speciale de depozitare, starea
produsului, istoricul úi timpul scurs de când a părăsit unitatea de fabricaĠie.
Când apare cea mai mică îndoială în privinĠa calităĠii produsului, acesta nu
poate fi luat în considerare drept corespunzător pentru reeliberare sau
refolosire, chiar dacă poate fi posibilă o reprocesare chimică pentru
recuperarea substanĠelor active. Orice acĠiune efectuată trebuie corect
înregistrată.
9
CAPITOLUL 6
CONTROLUL CALITĂğII
Principiu
Controlul calităĠii presupune prelevarea probelor, redactarea
specificaĠiilor, testarea, organizarea, documentarea úi procedurile de
eliberare care confirmă că testele necesare úi relevante sunt efectuate úi că
materialele nu se eliberează pentru folosire în fabricaĠie úi că produsele nu
sunt eliberate pentru vânzare sau distribuĠie până când calitatea acestora nu a
fost declarată corespunzătoare. Controlul calităĠii nu se limitează la
activităĠile de laborator, ci trebuie să participe la toate deciziile care pot
interesa calitatea produselor. IndependenĠa controlului calităĠii în raport cu
producĠia este un element fundamental pentru buna sa funcĠionare.
GeneralităĠi
6.1 Fiecare posesor al unei autorizaĠii de fabricaĠie trebuie să aibă un
departament de controlul calităĠii. Acest departament trebuie să fie
independent de celelalte departamente úi să fie condus de o persoană cu
calificare úi experienĠă corespunzătoare, care are la dispoziĠia sa unul sau
mai multe laboratoare de control. Departamentul de controlul calităĠii trebuie
să dispună de resurse suficiente pentru a asigura că cerinĠele sunt realizate
efectiv úi corect.
6.2 Principalele atribuĠii ale úefului controlului calităĠii sunt rezumate

în Capitolul 2. Departamentul de controlul calităĠii în ansamblul său are úi
alte atribuĠii, cum ar fi stabilirea, validarea úi implementarea tuturor
procedurilor de control al calităĠii, păstrarea probelor de referinĠă ale
materialelor úi produselor, etichetarea corectă a recipientelor cu materiale úi
produse, monitorizarea stabilităĠii produselor, participarea la investigarea
reclamaĠiilor legate de calitatea produselor etc. Toate aceste operaĠii trebuie
efectuate în conformitate cu procedurile scrise úi, unde este cazul,
înregistrate.
6.3 Evaluarea produselor finite trebuie să ia în considerare toĠi factorii

relevanĠi, incluzând condiĠiile de fabricaĠie, rezultatele controalelor în
proces, verificarea documentelor de fabricaĠie, inclusiv de ambalare,
conformitatea cu specificaĠia produsului finit úi examinarea ambalajului
final.
1
6.4 Personalul departamentului de control al calităĠii trebuie să aibă
acces în zonele de producĠie pentru prelevarea probelor úi efectuarea
investigaĠiilor necesare.
Buna practică de laborator în control al calităĠii

6.5 Localurile úi echipamentele laboratoarelor de control trebuie să
îndeplinească cerinĠele generale úi specifice ale zonelor de controlul calităĠii
descrise în Capitolul 3.
6.6 Personalul, localurile úi echipamentele din laboratoare trebuie să

fie adecvate necesităĠilor impuse de natura úi varietatea operaĠiilor de
fabricaĠie. Folosirea altor laboratoare decât cele proprii, în conformitate cu
principiile detaliate în Capitolul 7 – ,,Contractul de fabricaĠie úi de control”,
pot fi acceptate în anumite situaĠii speciale, dar acest lucru trebuie clar
declarat în înregistrările controlului calităĠii.
DocumentaĠie
6.7 DocumentaĠia laboratorului trebuie să urmeze principiile descrise
în Capitolul 4. O parte importantă a acestei documentaĠii face referire la
controlul calităĠii. Următoarele documente trebuie să fie la dispoziĠia acestui
departament:
(i) specificaĠii;
(ii) proceduri de prelevare a probelor;
(iii) proceduri de testare úi înregistrări (incluzând documente de lucru
folosite în timpul testărilor úi/sau caiete de laborator);
(iv) rapoarte analitice úi/ sau certificate;
(v) date cu privire la monitorizarea mediului, atunci când aceasta e
necesară;
(vi) înregistrările validărilor metodelor de testare, dacă este cazul;
(vii) proceduri úi înregistrări cu privire la calibrarea instrumentelor úi
întreĠinerea echipamentelor.
6.8 Orice documentaĠie a controlului calităĠii cu privire la o serie

trebuie să fie păstrată un an după data de expirare a seriei.
6.9 Se recomandă păstrarea anumitor date (ca rezultatele testelor

analitice, randamente, datele de monitorizare a mediului etc.) în aúa fel încât
să fie posibil studiul evoluĠiei lor în timp.
2
6.10 În plus faĠă de informaĠia care face parte din înregistrările seriei,
trebuie să fie păstrate úi alte date originale, cum sunt caietele úi/sau
înregistrările de laborator, care trebuie să fie uúor disponibile.
Prelevare
6.11 Prelevarea probelor trebuie să se efectueze în conformitate cu
proceduri scrise úi aprobate care să descrie:
(i) metoda de prelevare;
(ii) echipamentul utilizat;
(iii) cantitatea de probă prelevată;
(iv) instrucĠiunile cu privire la subdivizarea probelor, dacă este
necesară;
(v) tipul úi statutul recipientului de prelevare utilizat;
(vi) identificarea recipientelor din care s-au prelevat probe;
(vii) oricare precauĠii speciale care trebuie respectate, mai ales cele cu
privire la prelevarea materialelor sterile sau periculoase;
(viii) condiĠiile de depozitare;
(ix) instrucĠiuni pentru curăĠarea úi depozitarea echipamentului pentru
prelevare.
6.12 Probele de referinĠă trebuie să fie reprezentative pentru seria

materialelor sau produselor din care au fost luate. De asemenea, pot fi
prelevate alte probe pentru supravegherea celor mai sensibile etape ale unui
proces (de exemplu începutul sau sfârúitul procesului de fabricaĠie).
6.13 Recipientele conĠinând probele prelevate trebuie să fie etichetate

menĠionându-se conĠinutul, numărul seriei, data prelevării úi recipientele din
care au fost prelevate acestea.
6.14 Probele de referinĠă din fiecare serie a produselor finite trebuie să

fie păstrate un an după data de expirare. Produsele finite trebuie să fie
păstrate de obicei în ambalajul lor final úi în condiĠiile recomandate. Probele
de materii prime (cu excepĠia solvenĠilor, gazelor úi apei) trebuie să fie
păstrate cel puĠin doi ani după eliberarea produsului, dacă stabilitatea
acestora o permite. Această perioadă poate fi scurtată dacă din specificaĠia
produsului respectiv rezultă că acestea sunt mai puĠin stabile. Probele de
referinĠă trebuie să fie păstrate în cantitate suficientă, pentru a permite cel
puĠin o re-testare completă.
3
Testare
6.15 Metodele analitice trebuie să fie validate. Toate operaĠiile de
testare descrise în autorizaĠia de comercializare trebuie să fie efectuate în
concordanĠă cu metodele aprobate.
6.16 Rezultatele obĠinute trebuie să fie înregistrate úi verificate pentru

a asigura că sunt compatibile între ele. Toate calculele trebuie verificate cu
atenĠie.
6.17 Testele efectuate trebuie să fie înregistrate. Aceste trebuie să

includă cel puĠin următoarele informaĠii:
a) denumirea materialului sau produsului úi, unde este cazul, forma
farmaceutică;
b) numărul seriei úi, unde este cazul, numele fabricantului úi/sau al
furnizorului;
c) referiri la specificaĠiile úi la procedurile de testare relevante;
d) rezultatele testelor, incluzând observaĠiile úi calculele, precum úi
referiri la certificatele de analiză;
e) datele de efectuare a testării;
f) identitatea persoanelor care au efectuat testările;
g) identitatea persoanelor care au verificat testările úi calculele, după
caz;
h) o decizie clară a acceptării sau respingerii (sau orice altă decizie
privind statutul produsului), semnătura persoanei responsabile desemnate úi
data.
6.18 Toate controalele în proces, inclusiv cele realizate în zona de

fabricaĠie de către personalul din fabricaĠie trebuie realizate conform
metodelor aprobate de controlul calităĠii, iar rezultatele trebuie să fie
înregistrate.
6.19 O atenĠie deosebită trebuie acordată calităĠii reactivilor de

laborator, sticlăriei volumetrice úi soluĠiilor, standardelor de referinĠă úi
mediilor de cultură. Prepararea acestora trebuie făcută în concordanĠă cu
proceduri scrise.
6.20 Reactivii de laborator de folosinĠă îndelungată trebuie să fie

inscripĠionaĠi cu data de preparare úi semnătura persoanei care i-a preparat.
Pentru reactivii instabili úi mediile de cultură trebuie să se indicate pe
4
etichetă data de expirare, împreună cu condiĠiile speciale de păstrare. În plus,
pentru soluĠiile titrate, trebuie indicat ultimul factor úi data stabilirii acestuia.
6.21 Când este necesar, trebuie să se indice pe flacon data primirii

oricărei substanĠe folosite pentru operaĠiile de testare (de exemplu, în cazul
reactivilor úi substanĠelor de referinĠă). Trebuie să fie respectate
instrucĠiunile de utilizare úi depozitare. În anumite cazuri, poate fi necesară
efectuarea unei identificări úi/sau a altor testări, la primirea reactivilor sau
înainte de utilizarea acestora.
6.22 Animalele folosite pentru testarea componentelor, materialelor

sau produselor trebuie să fie, Ġinute în carantină înainte de folosire, după caz.
Acestea trebuie să fie Ġinute úi supravegheate astfel încât să corespundă
utilizării prevăzute. Animalele de laborator trebuie să fie identificate úi să
facă obiectul unor înregistrări adecvate, care să indice istoricul folosirii
acestora.
Programe de monitorizare a stabilităĠii

6.23 După punerea pe piaĠă, stabilitatea produselor medicinale trebuie
monitorizată continuu printr-un program care să permită detectarea oricăror
probleme de stabilitate(ex. schimbarea nivelelor de impurităĠi, modificări de
solubilitate) asociate cu forma farmaceutică din ambalajul pus pe piaĠă.
6.24 Scopul programului de monitorizare continuă a stabilităĠii este de

a supraveghea produsul în timpul perioadei de valabilitate úi de a determina
dacă produsul rămâne conform specificaĠiilor în condiĠiile de depozitare
menĠionate în prospect.
6.25 Acest program se aplică produselor medicinale în ambalajul în

care sunt puse pe piaĠă, dar ar trebui luată în considerare úi includerea
produselor vrac în acest program. De exemplu, când produsele vrac sunt
depozitate o perioadă mai lungă înainte de a fi divizate în ambalajul final
úi/sau transportate de la unitatea de fabricaĠie la unitatea de
divizare/ambalare, impactul asupra stabilităĠii produsului finit ar trebui
evaluat úi studiat în ambele condiĠii. În plus trebuie luate în considerare
produsele intermediare care sunt depozitate úi folosite după o perioadă mai
lungă. Studiile de stabilitate pentru produsele reconstituite sunt efectuate în
timpul dezvoltării produsului úi nu trebuie monitorizate permanent. Atunci
când este necesar, stabilitatea produselor reconstituite poate fi monitorizată.
5
6.26 Programul de monitorizare a stabilităĠii trebuie detaliat printr-un
protocol scris urmărind regulile generale menĠionate în Capitolul 4, iar
rezultatele formulate sub formă de raport. Echipamentul utilizat în acest
program (camere de stabilitate úi altele) trebuie să fie calificate úi menĠinute
urmărind regulile generale descrise în Capitolul 3 úi Anexa 15.
6.27 Protocolul pentru un program de monitorizare a stabilităĠii

trebuie extins până la sfârúitul perioadei de valabilitate a produsului úi
trebuie să includă cel puĠin următorii parametrii:
- numărul loturilor/seriilor úi mărimea acestora, dacă este cazul;
- principalele metode de testare fizico-chimică, microbiologică úi
biologică;
- criteriile de acceptare;
- referinĠele pentru metodele de testare;
- descrierea sistemului de inchidere a containerelor;
- intervalele de testare;
- descrierea condiĠiilor de depozitare(condiĠii standardizate ICH
pentru testare de lunga durată compatibile cu cele menĠionate în etichetă);
- alĠi parametrii aplicabili specifici produselor medicinale.
6.28 Protocolul pentru un program de monitorizare a stabilităĠii poate

fi diferit faĠă de studiul de stabilitate pe termen lung menĠionat în dosarul de
autorizare pentru comercializare, dacă acest lucru este justificat úi
documentat( ex. frecvenĠa testării sau atunci când recomandările ICH sunt în
curs de actualizare).
6.29 Numărul de serii úi frecvenĠa testării trebuie să ofere suficiente

date pentru analiza tendinĠelor. Principiul proiectare, încadrare úi clasificare
poate fi aplicat dacă este susĠinut útiinĠific în protocol.
Cu excepĠia cazurilor justificate, cel puĠin câte o serie din fiecare
concentraĠie úi formă de prezentare trebuie incluse în programul de
monitorizare a stabilităĠii( cu excepĠia cazului în care produsul nu a fost
fabricat în acel an). Pentru produsele la care programul de monitorizare
necesită testarea pe animale úi nu există metode alternative sau tehnici
validate, frecvenĠa testării se poate stabili luând în considerare balanĠa risc
beneficiu.
6.30 În anumite situaĠii, în programul de monitorizare trebuie incluse

serii suplimentare (ex. după orice schimbări semnificative, deviaĠii în proces
6
sau ambalare). Orice operaĠii de refabricare, reprocesare sau recuperare
trebuie luate în considerare pentru a fi incluse în acest program.
6.31 Rezultatele studiilor de stabilitate trebuie să fie puse la dispoziĠia

personalului cheie úi, în mod special, persoanei calificate. Atunci când
studiile de stabilitate sunt realizate în altă unitate decât cea de fabricaĠie
produs vrac sau finit, trebuie să existe acorduri scrise între unităĠi în acest
sens. Rezultatele studiilor de stabilitate trebuie să fie disponibile la unitatea
de fabricaĠie produs vrac sau finit pentru a putea fi verificate de către
autoritatea competentă.
6.32 Orice deviaĠii sau tendinĠe atipice trebuie investigate. Orice

rezultat care confirmă o deviaĠie de la specificaĠii sau o tendinĠă negativă
atipică trebuie raportat autorităĠii competente. Posibilul impact asupra
seriilor puse pe piaĠă trebuie luat în considerare conform prevederilor
Capitolului 8 úi după consultarea autorităĠilor competente.
6.33 Un rezumat cu toate datele obĠinute, inclusiv concluziile

interimare ale programului trebuie înscrise úi păstrate. Acest rezumat trebuie
să fie subiectul unor revizuiri periodice.
7
CAPITOLUL 7
CONTRACTUL DE FABRICAğIE ùI DE CONTROL
Principiu
Contractul privind fabricaĠia úi controlul produselor medicinale
veterinare trebuie să fie corect definit, acceptat úi verificat astfel încât să se
evite înĠelegerile greúite care pot conduce la obĠinerea unui produs sau la
desfăúurarea unei activităĠi de calitate necorespunzătoare. Între furnizorul úi
beneficiarul de contract trebuie să existe un contract scris, care să stabilească
clar obligaĠiile fiecărei părĠi. Contractul trebuie să specifice clar modul în
care persoana calificată, care eliberează spre vânzare fiecare serie de produs,
îúi exercită întreaga sa responsabilitate. Prezentul capitol tratează
responsabilităĠile fabricanĠilor faĠă de autoritatea competentă în ceea ce
priveúte acordarea autorizaĠiilor de comercializare úi de fabricaĠie.
ResponsabilităĠile furnizorului úi beneficiarului de contract faĠă de
consumatori nu sunt în nici un fel afectate; acest aspect este reglementat de
alte prevederi ale legilor naĠionale.
GeneralităĠi
7.1 Trebuie să existe un contract scris care să cuprindă fabricaĠia
úi/sau controlul stabilit/stabilite pe bază de contract úi orice acorduri tehnice
stabilite în relaĠie cu acest contract.
7.2 Tot ceea ce se stabileúte pentru un contract de fabricaĠie úi control,

inclusiv orice propunere de modificare a prevederilor tehnice sau a altor
prevederi trebuie să fie în concordanĠă cu autorizaĠia de comercializare a
produselui medicinal veterinar respectiv.
Furnizorul de contract
7.3 Furnizorul de contract este responsabil de evaluarea competenĠei
beneficiarului de contract de a îndeplini cu succes obligaĠiile asumate úi de
asigurarea, prin contractul întocmit, că principiile úi liniile directoare de
bună practică de fabricaĠie, aúa cum sunt ele interpretate în prezentul ghid,
sunt respectate.
7.4 Furnizorul de contract trebuie să pună la dispoziĠia beneficiarului

de contract toate informaĠiile necesare îndeplinirii corecte a operaĠiilor
prevăzute în contract, în conformitate cu cerinĠele incluse în autorizaĠia de
comercializare úi cu orice alte prevederi ale legislaĠiei în vigoare. Furnizorul
1
de contract trebuie să se asigure că beneficiarul de contract este perfect
conútient de orice probleme privind produsul sau activitatea sa, care pot
reprezenta factori de risc pentru localuri, echipamente, personal, alte
materiale sau alte produse care îi aparĠin.
7.5 Furnizorul de contract trebuie să se asigure că toate produsele

procesate úi materialele care îi sunt transmise de către beneficiarul de
contract sunt în conformitate cu specificaĠiile lor sau că produsele au fost
eliberate de către o persoană calificată.
Beneficiarul de contract
7.6 Beneficiarul de contract trebuie să posede localuri úi echipamente
adecvate, cunoútinĠe, experienĠă úi personal competent pentru îndeplinirea în
bune condiĠii a activităĠii cerute în contract de către furnizor. FabricaĠia pe
bază de contract poate fi efectuată numai de către un fabricant care este
posesorul unei autorizaĠii de fabricaĠie.
7.7 Beneficiarul de contract trebuie să se asigure că toate produsele

sau materialele care îi sunt livrate sunt corespunzătoare scopului dorit.
7.8 Beneficiarul de contract nu poate încheia el însuúi un subcontract

cu o parte terĠă pentru activitatea care i-a fost încredinĠată prin contract, fără
ca furnizorul de contract să efectueze în prealabil o evaluare úi să aprobe
acest acord. Acordurile stabilite între beneficiarul contractului úi orice parte
terĠă trebuie să garanteze că informaĠiile privind fabricaĠia úi controlul sunt
disponibile în acelaúi mod ca între furnizorul de contract úi beneficiarul de
contract originali.
7.9 Beneficiarul de contract trebuie să evite desfăúurarea oricărei

activităĠi care ar putea afecta calitatea produsului fabricat úi/sau analizat
pentru furnizorul de contract.
Contractul
7.10 Între furnizor úi beneficiar trebuie să se încheie un contract care
să specifice responsabilităĠile lor privind fabricaĠia úi controlul produsului.
Aspectele tehnice ale contractului trebuie elaborate de către persoane
competente, care au cunoútinĠe corespunzătoare în tehnologie farmaceutică,
control úi în buna practică de fabricaĠie. Toate acordurile încheiate privind
fabricaĠia úi controlul trebuie să fie în conformitate cu autorizaĠia de
comercializare úi să aibă aprobarea ambelor părĠi.
2
7.11 Contractul trebuie să specifice modalitatea în care persoana
calificată care eliberează seria pentru vânzare, se asigură că fiecare serie a
fost fabricată úi controlată în conformitate cu cerinĠele autorizaĠiei de
comercializare.
7.12 Contractul trebuie să descrie clar cine este responsabil pentru

cumpărarea materialelor, controlul úi eliberarea lor, pentru efectuarea
fabricaĠiei úi a controalelor de calitate, inclusiv a celor în proces úi cine este
responsabil pentru prelevarea úi analiza probelor. În cazul contractului de
control, acesta trebuie să precizeze dacă beneficiarul de contract trebuie sau
nu să preleveze probe la sediul fabricantului.
7.13 Înregistrările fabricaĠiei, controlului úi distribuĠiei, precum úi

probele de referinĠă trebuie să fie păstrate de către furnizorul de contract sau
să fie puse la dispoziĠia acestuia. Orice înregistrări relevante pentru
evaluarea calităĠii produsului în eventualitatea unei reclamaĠii sau suspectării
unei neconformităĠi trebuie să fie accesibile úi specificate în procedurile
furnizorului de contract privind rezolvarea reclamaĠiilor/retragerea de pe
piaĠă.
7.14 Contractul trebuie să permită furnizorului de contract vizitarea

facilităĠilor beneficiarului de contract.
7.15 În cazul contractului de control, beneficiarul de contract trebuie

să înĠeleagă că este subiect de inspecĠie pentru autorităĠile competente.
3
CAPITOLUL 8
RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA PRODUSULUI
Principiu
Toate reclamaĠiile úi alte informaĠii referitoare la produse medicinale
veterinare cu posibile neconformităĠi trebuie să fie examinate cu atenĠie
conform procedurilor scrise. Pentru a face faĠă oricărei situaĠii neprevăzute úi
în acord cu art.88 din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor
NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007,
trebuie organizat un sistem prompt úi eficient de retragere de pe piaĠă a
produselor necorespunzătoare sau suspectate de a fi necorespunzătoare, dacă
este necesar.
ReclamaĠii
8.1 Trebuie desemnată o persoană responsabilă pentru examinarea
reclamaĠiilor úi care să decidă măsurile ce se impun, împreună cu personal
suficient care s-o ajute. Dacă această persoană nu este persoana calificată,
aceasta din urmă trebuie să fie Ġinută la curent cu orice reclamaĠie,
investigaĠie sau retragere.
8.2 Trebuie să se stabilească proceduri scrise, care să descrie măsurile

ce trebuie luate, inclusiv nevoia de a lua în considerare o retragere în cazul
unei reclamaĠii privind un produs cu posibile neconformităĠi.
8.3 Orice reclamaĠie referitoare la un produs necorespunzător trebuie

să fie înregistrată cu toate detaliile originale úi investigată cu atenĠie
deosebită. Persoana responsabilă cu controlul calităĠii trebuie să fie implicată
în mod normal în studiul unor astfel de probleme.
8.4 Dacă este descoperită sau există suspiciunea unei neconformităĠi

de calitate la o serie de produs, trebuie luată în considerare necesitatea
verificării úi altor serii din acel produs, pentru a stabili dacă úi acestea sunt
afectate. În particular, trebuie să fie investigate alte serii care pot conĠine
reprelucrări ale seriei cu deficienĠe de calitate.
8.5 Toate deciziile úi măsurile adoptate ca rezultat al unei reclamaĠii

trebuie înregistrate úi trebuie menĠionate în înregistrările seriei respective.
1
8.6 Înregistrările reclamaĠiilor trebuie să fie reexaminate periodic
pentru a observa orice indicaĠie cu privire la probleme specifice sau repetate
care necesită atenĠie úi care ar putea determina o retragere a produselor de pe
piaĠă.
8.7 O atenĠie deosebită trebuie acordată investigării reclamaĠiilor

cauzate de contrafaceri.
8.8 Fabricantul trebuie să informeze Autoritatea NaĠională Sanitară

Veterinară úi pentru SiguranĠa Alimentelor atunci când trece la acĠiune ca
urmare a unei eventuale greúeli în fabricaĠie, a degradării unui produs sau a
oricărei alte probleme serioase de calitate.
Retrageri
8.9 Trebuie desemnată o persoană responsabilă cu executarea úi
coordonarea retragerilor úi aceasta trebuie să fie sprijinită de personal
suficient pentru soluĠionarea tuturor aspectelor legate de retrageri într-o
perioadă adecvată nivelului de urgenĠă. În mod normal, această persoană
responsabilă trebuie să fie independentă de serviciile comercial úi marketing.
Dacă această persoană nu este persoana calificată, aceasta din urmă trebuie
anunĠată cu privire la orice operaĠie de retragere.
8.10 Pentru organizarea activităĠilor de retragere trebuie să fie stabilite

proceduri scrise care trebuie să fie periodic verificate úi actualizate, când
este cazul.
8.11 OperaĠiile de retragere trebuie să poată fi efectuate rapid úi în

orice moment.
8.12 Dacă se intenĠionează o retragere a produselor din cauza unei

neconformităĠi dovedite sau suspectate, trebuie să fie informate rapid toate
autorităĠile competente din toate Ġările în care produsele ar fi putut fi
distribuite.
8.13 Înregistrările distribuĠiei trebuie puse rapid la dispoziĠia

persoanei responsabile cu retragerile úi trebuie să conĠină informaĠii
suficiente privind distribuitorii úi consumatorii aprovizionaĠi direct (adresă,
nr. de telefon, în timpul sau în afara orelor de serviciu, seriile úi cantitatea
vândută), incluzând pe acelea pentru export úi mostrele medicale.
2
8.14 Produsele retrase trebuie identificate úi depozitate separat într-o
zonă sigură, în aúteptarea deciziei privind soarta lor.
8.15 Derularea procesului de retragere trebuie înregistrată úi trebuie

emis un raport final care să includă reconcilierea dintre cantităĠile de produse
distribuite úi cele recuperate.
8.16 EficienĠa măsurilor luate pentru efectuarea retragerilor trebuie

evaluată periodic.
3
CAPITOLUL 9
AUTOINSPECğIA
Principiu
AutoinspecĠiile trebuie să fie efectuate astfel încât să verifice
implementarea úi concordanĠa cu principiilede bună practică de fabricaĠie úi
să propună măsuri corective necesare.
9.1 Problemele privind personalul, localurile, echipamentul,

documentaĠia, producĠia, controlul calităĠii, distribuĠia produselor medicinale
veterinare, măsurile privind soluĠionarea reclamaĠiilor, retragerile úi
autoinspecĠiile trebuie să fie examinate periodic pe baza unui program
prestabilit, astfel încât să poată fi verificată conformitatea lor cu principiile
de asigurarea calităĠii.
9.2 AutoinspecĠiile trebuie să fie efectuate în mod independent úi

riguros de către persoanele competente desemnate de unitatea de fabricaĠie.
Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de către experĠi externi.
9.3 Toate autoinspecĠiile trebuie să fie înregistrate. Rapoartele trebuie

să conĠină toate observaĠiile făcute în timpul inspecĠiilor úi, atunci când este
cazul, propuneri privind măsurile corective. De asemenea, trebuie
înregistrate úi toate acĠiunile efectuate ulterior.
1
PARTEA A II-A
CERINğE DE BAZĂ PENTRU SUBSTANğELE ACTIVE FOLOSITE CA

MATERII PRIME
CUPRINS
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
1.2 Domeniu de aplicare
2. MANAGEMENTUL CALITĂğII
2.1. Principii
2.2. Managementul riscului în domeniul calităĠii
2.3. ResponsabilităĠi ale unităĠii/unităĠilor de calitate
2.4. Responsabilitatea privind activităĠile de producĠie
2.5. Audituri interne (AutoinspecĠii)
2.6. Analiza calităĠii produsului
3. PERSONAL
3.1. Calificările personalului
3.2. Igiena personalului
3.3. ConsultanĠi
4. CLĂDIRI ùI FACILITĂğI
4.1. Proiectare úi construcĠie
4.2. UtilităĠi
4.3. Apa
4.4. ğinere sub control (izolare)
4.5. Iluminare
4.6. Apă de canal úi resturi neutilizate
4.7. Igienizare úi întreĠinere
5. ECHIPAMENTE DE PROCES
5.2. ÎntreĠinerea úi curăĠarea echipamentului
5.3. Calibrarea
5.4. Sisteme computerizate
1
6. DOCUMENTAğIE ùI ÎNREGISTRĂRI
6.1. Sistemul de documentaĠie úi specificaĠii
6.2. Înregistrarea curăĠării úi folosirii echipamentului
6.3 Înregistrările materiilor prime, produselor intermediare,
materialelor de ambalare úi etichetării ingredientelor farmaceutice active
(IFA)
6.4. InstrucĠiuni standard de producĠie (înregistrări standard de producĠie úi
control)
6.5. Înregistrările seriei de producĠie (înregistrările seriei de producĠie úi de
control)
6.6. Înregistrările controlului de laborator
6.7. Verificarea înregistrării seriei de producĠie
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
7.1. Controale generale
7.2. RecepĠia úi carantina
7.3. Prelevarea úi testarea materialelor de producĠie intrate
7.4. Depozitarea
7.5. Re-evaluarea
8. PRODUCğIA ùI CONTROALELE ÎN PROCES

8.l. OperaĠii de producĠie
8.2. Limite de timp
8.3. Prelevare úi controale în proces
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau ingrediente
farmaceutice active (IFA)
8.5. Controlul contaminării
9. AMBALAREA ùI ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA ùI

A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1. GeneralităĠi
9.2. Materiale de ambalare
9.3. Emiterea úi controlul etichetelor
9.4. OperaĠii de ambalare úi etichetare
10. DEPOZITARE ùI DISTRIBUğIE

10.1. Proceduri de depozitare
10.2. Proceduri de distribuĠie
2
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.2. Testarea produselor intermediare úi a IFA
11.3. Validarea procedurilor analitice
11.4. Certificate de analiză
11.5. Monitorizarea stabilităĠii IFA
11.6. Data de expirare úi retestare
11.7. Contraprobe
12. VALIDAREA
12.1. Politica de validare
12.2. DocumentaĠia de validare
12.3. Calificarea
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.5. Programul de validare a procesului
12.6. Analiza periodică a sistemelor validate
12.7. Validarea curăĠării
12.8. Validarea metodelor analitice
13. CONTROLUL SCHIMBĂRII
14. RESPINGEREA ùI REFOLOSIREA MATERIALELOR

14.1. Respingerea
14.2. Reprocesarea
14.3. Reprelucrarea
14.4. Recuperarea materialelor úi solvenĠilor
14.5. Returnări
15. RECLAMAğII ùI RETRAGERI
16. FABRICANğI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)
17. AGENğI, INTERMEDIARI, COMERCIANğI, DISTRIBUITORI,

REAMBALATORI ùI REETICHETATORI
17.1. Aplicabilitate
17.2. Trasabilitatea IFA úi a produselor intermediare distribuite
17.3. Managementul calităĠii
17.4. Reambalarea, reetichetarea úi păstrarea IFA úi a produselor intermediare
17.5. Stabilitatea
17.6. Transferul informaĠiilor
17.7. Rezolvarea reclamaĠiilor úi retragerilor
17.8. Rezolvarea returnărilor
3
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE
CELULE/FERMENTAğIE
18.1. GeneralităĠi
18.2. Păstrarea băncii de celule úi a înregistrărilor
18.3. Cultura de celule/FermentaĠia
18.4. Recoltarea, izolarea úi purificarea
18.5. Etapele de îndepărtare/inactivare virală
19. IFA FOLOSITE ÎN STUDII CLINICE

19.2. Calitatea
19.3. Echipamente úi facilităĠi
19.4. Controlul materiilor prime
19.5. ProducĠie
19.6. Validarea
19.7. Schimbări
19.8. Controale de laborator
19.9. DocumentaĠia
20. GLOSAR
4
1. INTRODUCERE
1.1 Obiectiv
Scopul prezentului ghid este să ofere recomandări de Buna practică de

fabricaĠie (BPF) pentru fabricaĠia substanĠelor active conform unui sistem
corespunzător de management al calităĠii. Acesta este úi mijloc suplimentar de a
garanta că substanĠele active îndeplinesc cerinĠele de calitate úi puritate pe care le
presupun sau pe care trebuie să le aibă.
În prezentul ghid, termenul ,,fabricaĠie” include toate operaĠiile de recepĠie a
materialelor, producĠie, ambalare, reambalare, etichetare, reetichetare, control al
calităĠii, eliberare, depozitare úi distribuĠie a substanĠelor active úi controalele
asociate. Termenul ,,trebuie” se referă la recomandări indicate în afara cazului când
sunt dovedit inaplicabile sau modificate de alte Anexe la Ghidul BPF sau înlocuite de
o metodă alternativă care se demonstrează că furnizează un nivel de asigurarea
calităĠii cel puĠin echivalent.
Ghidul BPF, în ansamblu, nu cuprinde aspecte de siguranĠă a personalului
angajat în fabricaĠie úi nici aspecte de protecĠie a mediului. Aceste controale sunt
responsabilităĠile inerente ale fabricantului úi sunt guvernate de altă legislaĠie.
Prezentul ghid nu îúi propune să definească cerinĠele de autorizare de punere pe
piaĠă sau să modifice cerinĠele farmacopeei úi nu afectează abilitatea autorităĠii
competente responsabile de a stabili cerinĠe specifice de autorizare privind substanĠele
active, în contextul autorizărilor de punere pe piaĠă/fabricaĠie. Toate obligaĠiile din
documentele de autorizare de punere pe piaĠă trebuie îndeplinite.
1.2 Domeniu de aplicare
Prezentul ghid se aplică la fabricaĠia substanĠelor active pentru medicamente de

uz uman; se aplică la fabricaĠia substanĠelor active sterile numai până în faza imediat
anterioară celei prin care substanĠa devine sterilă. Sterilizarea úi procesarea aseptică a
substanĠelor active sterile nu sunt cuprinse, dar trebuie să se efectueze conform
principiilor úi liniilor directoare BPF aúa cum sunt ele prevăzute în Ordinul
ministrului sănătăĠii publice nr. 905/2006 úi interpretate în ghidul BPF, incluzând
Anexa 1.
Prezentul ghid exclude sângele total úi plasma, totuúi include substanĠele active
care sunt fabricate utilizând sângele úi plasma ca materii prime. Prezentul ghid nu se
aplică medicamentelor ambalate vrac. Se aplică tuturor substanĠelor active care fac
subiectul oricăror derogări descrise în Anexele ghidului BPF, în special Anexele 2-7,
unde se pot găsi îndrumări suplimentare pentru anumite tipuri de substanĠe active.
SecĠiunea 19 conĠine îndrumări care se aplică numai pentru fabricaĠia de substanĠe
active folosite în producĠia de medicamente pentru investigaĠie clinică deúi, trebuie
5
notat că aplicarea sa în acest caz, cu toate că este recomandată, nu este cerută de
legislaĠia comunitară.
O ,,materie primă pentru o substanĠă activă” este o materie primă, produs
intermediar, sau o substanĠă activă care este folosită în producerea unei substanĠe
active úi care este încorporată ca un fragment structural important în structura
substanĠei active. O ,,materie primă pentru substanĠa activă” poate fi un articol
comercializat, un material achiziĠionat de la unul sau mai mulĠi furnizori sub contract
sau sub acord comercial, sau un produs propriu. În mod normal ,materiile prime
pentru substanĠe active” au proprietăĠi chimice úi structură definite.
Producătorul trebuie să definească úi să documenteze motivul alegerii
momentului în care începe fabricaĠia substanĠei active. Pentru procesele de sinteză,
acest moment este cunoscut ca punctul în care „materiile prime pentru substanĠa
activă” sunt introduse în proces. Pentru alte procese (de ex. fermentaĠie, extracĠie,
purificare etc) acest motiv trebuie stabilit în funcĠie de fiecare caz. Tabelul 1 oferă
îndrumări cu privire la momentul la care ,,materia primă pentru substanĠa activă’’
este, în mod normal, introdusă în proces.
Din acest moment, BPF corespunzătoare, aúa cum este definită în prezentul
ghid, trebuie aplicată etapelor de fabricaĠie a acestor produse intermediare úi/sau
substanĠe active. Aceasta va include validarea etapelor critice de proces care s-a
stabilit că au impact asupra calităĠii substanĠei active. Totuúi, trebuie menĠionat faptul
că, dacă un fabricant alege să valideze o etapă de proces, nu înseamnă neapărat că
acea etapa este critică.
Îndrumarea din acest document se aplică de obicei etapelor marcate cu gri în
Tabelul l. Nu înseamnă că toate etapele din tabel trebuie să fie parcurse. Rigurozitatea
BPF în fabricaĠia substanĠelor active trebuie să crească pe măsură ce procesul
înaintează, de la primele etape către etapele finale, purificare úi ambalare. Procesarea
fizică a substanĠelor active, precum granularea, acoperirea sau modificarea fizică a
mărimii particulelor (ex. mărunĠire, micronizare) trebuie să se desfăúoare cel puĠin
după standardele impuse de prezentul ghid.
Prezentul ghid nu se aplică etapelor anterioare introducerii ,,materiei prime
pentru substanĠa activă” definite.
Termenul „ingredient farmaceutic activ” (IFA) este identic cu termenul de
„substanĠă activă”. Glosarul din SecĠiunea 20 a PărĠii a II-a trebuie aplicat numai în
contextul acestei părĠi. Unii termeni sunt deja definiĠi în Partea I a Ghidului BPF úi, în
consecinĠă, aceútia trebuie aplicaĠi numai în contextul PărĠii I.
6
TABELUL 1: Aplicarea prezentului ghid la fabricaĠia IFA
Tipul de Aplicarea prezentului ghid la etapele (figurate în gri) folosite în

fabricaĠie acest tip de fabricaĠie
FabricaĠia chimică Producerea Introducerea Producerea Izolarea úi Procesarea
materiei prime materiei prime produsului/ purificarea fizică úi
pentru IFA pentru IFA în produselor ambalarea
proces intermediar/
intermediare
IFA provenind din Colectarea Tăierea, Introducerea Izolarea úi Procesarea
surse animale organelor, amestecarea materiei purificarea fizică úi
fluidelor sau úi/sau procesarea prime ambalarea
Ġesuturilor iniĠială pentru IFA
în proces
IFA extrase din Colectarea Tăierea úi Introducerea Izolarea úi Procesarea
surse vegetale plantelor extracĠia/extracĠi- materiei purificarea fizică úi
ile iniĠială/iniĠiale prime ambalarea
pentru IFA
în proces
Extracte vegetale Colectarea Tăierea úi ExtracĠia Procesarea
folosite ca IFA plantelor extracĠia avansată fizică úi
iniĠială ambalarea
IFA reprezentate Colectarea Tăierea/ Procesarea
de plante mărunĠite plantelor úi/sau mărunĠirea fizică úi
sau pulverizate cultivarea úi ambalarea
recoltarea
Biotehnologie: Stabilirea ÎntreĠinerea Cultura de Izolarea úi Procesarea
fermentaĠie/cultură băncii de celule băncii de celule celule úi/sau purificarea fizică úi
de celule standard úi a de lucru fermentaĠia ambalarea
băncii de celule
de lucru
FermentaĠia Stabilirea ÎntreĠinerea Introducerea Izolarea úi Procesarea
,,clasică” pentru a băncii de celule băncii de celule celulelor în purificarea fizică úi
produce IFA fermentaĠie ambalarea
Cresc cerinĠele BPF
7
2. MANAGEMENTUL CALITĂğII
2.1 Principii
2.10. Calitatea trebuie să fie responsabilitatea tuturor persoanelor implicate în

fabricaĠie.
2.11. Fiecare fabricant trebuie să stabilească, să documenteze úi să implementeze un

sistem eficient de management al calităĠii, care să implice participarea activă a
conducerii úi a personalului adecvat din fabricaĠie.
2.12. Sistemul de management al calităĠii trebuie să cuprindă structura

organizatorică, procedurile, procesele úi resusele, precum úi activităĠile necesare care
să asigure că IFA va satisface specificaĠiile de calitate úi de puritate stabilite. Toate
activităĠile legate de calitate trebuie să fie definite úi documentate.
2.13. Trebuie să existe o unitate/unităĠi de calitate, care este/sunt

independentă/independente de producĠie úi care îndeplineúte/îndeplinesc atât
responsabilităĠile asigurării calităĠii (AC), cât úi pe cele ale controlului calităĠii (CC).
Aceasta poate fi sub forma unor unităĠi separate de AC úi CC sau a unei singure
unităĠi sau grup, în funcĠie de mărimea úi structura organizaĠiei.
2.14. Trebuie să fie desemnate persoanele autorizate să elibereze produsele

intermediare úi IFA.
2.15. Toate activităĠile legate de calitate trebuie înregistrate în momentul în care se

desfăúoară.
2.16. Orice deviaĠie de la procedurile stabilite trebuie documentată úi argumentată.

DeviaĠiile critice trebuie investigate, iar investigaĠia úi concluziile acesteia trebuie
documentate.
2.17. În lipsa unui sistem corespunzător care să permită o astfel de utilizare (de ex.
eliberarea în carantină, descrisă în SecĠiunea 10.20 sau folosirea materiilor prime sau
a produselor intermediare până la încheierea evaluării), niciun material nu trebuie
eliberat sau folosit înaintea încheierii satisfăcătoare a evaluării de către
unitatea/unităĠile de calitate.
2.18. Trebuie să existe proceduri care să anunĠe la timp managementul responsabil cu

privire la inspecĠiile autorităĠilor de reglementare, deficienĠele serioase de BPF,
neconformităĠi ale produsului úi acĠiuni asociate (de ex. reclamaĠii legate de calitate,
retrageri, acĠiunile autorităĠilor de reglementare etc).
8
2.19. Pentru a atinge cu siguranĠă obiectivele calităĠii, trebuie să existe un sistem de
calitate cuprinzător proiectat úi corect implementat care să încorporeze Buna practică
de fabricaĠie, Controlul calităĠii úi Managementul riscului în domeniul calităĠii.
2.2. Managementul riscului în domeniul calităĠii
2.20. Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces sistematic pentru

evaluarea, controlul, comunicarea úi revizuirea riscurilor în domeniul calităĠii
substanĠelor active. Poate fi aplicat atât prospectiv cât úi retrospectiv.
2.21. Sistemul de management al riscului în domeniul calităĠii trebuie să asigure că:

- evaluarea riscului în domeniul calităĠii se bazează pe cunoaúterea útiinĠifică,
experienĠa cu privire la proces úi în cele din urmă se leagă de protecĠia pacientului
prin comunicarea cu utilizatorul substanĠei active.
- nivelul efortului, al caracterului oficial úi al documentării procesului de
management al riscului în domeniul calităĠii poate fi găsit inter alia, în anexa 20.
2.3. ResponsabilităĠile unităĠii/unităĠilor de calitate
2.30. Unitatea/unităĠile de calitate trebuie să fie implicată/implicate în toate

problemele legate de calitate.
2.31. Unitatea/unităĠile de calitate trebuie să analizeze úi să aprobe toate documentele

corespunzătoare referitoare la calitate.
2.32. Principalele responsabilităĠi ale unităĠii/unităĠilor de calitate independente nu

trebuie să fie delegate. Aceste responsabilităĠi trebuie să fie scrise úi trebuie să
includă, dar nu neapărat să se limiteze la:
1. Eliberarea sau respingerea tuturor IFA. Eliberarea sau respingerea
produselor intermediare pentru folosire în afara controlului unităĠii de
producĠie;
2. Stabilirea unui sistem de eliberare sau respingere a materiilor prime,
produselor intermediare, materialelor de ambalare úi etichetare;
3. Verificarea înregistrărilor complete ale seriei de producĠie úi ale controlului
de laborator al etapelor critice din proces, înaintea eliberării IFA pentru
distribuĠie;
4. Asigurarea că deviaĠiile critice sunt investigate úi rezolvate;
5. Aprobarea tuturor specificaĠiilor úi a instrucĠiunilor standard de producĠie;
6. Aprobarea tuturor procedurilor cu impact asupra calităĠii produselor
intermediare sau IFA;
7. Asigurarea că sunt efectuate audituri interne (autoinspecĠii);
9
8. Aprobarea fabricanĠilor sub contract pentru produsele intermediare úi IFA;
9. Aprobarea schimbărilor care pot avea un impact asupra calităĠii produsului
intermediar sau IFA;
10. Verificarea úi aprobarea protocoalelor úi rapoartelor de validare;
11.Asigurarea că reclamaĠiile referitoare la calitate sunt investigate úi rezolvate;
12. Asigurarea că se folosesc sisteme eficiente pentru întreĠinerea úi calibrarea
echipamentelor critice;
13. Asigurarea că materialele sunt testate corespunzător úi că rezultatele sunt
raportate;
14. Asigurarea că există date de stabilitate care să susĠină datele de retestare sau
de expirare úi condiĠiile de depozitare pentru IFA úi/sau produsele
intermediare (când este necesar); úi
15. Analiza calităĠii produsului (aúa cum este definită în SecĠiunea 2.5).
2.4. Responsabilitatea privind activităĠile de producĠie
Responsabilitatea pentru activităĠile de producĠie trebuie să fie menĠionată în

scris úi trebuie să includă, dar nu neapărat să se limiteze la:
l. Pregătirea, revizuirea, aprobarea úi distribuirea instrucĠiunilor pentru
producĠia produselor intermediare sau a IFA conform procedurilor scrise;
2. Producerea IFA úi, când e necesar, a produselor intermediare conform
instrucĠiunilor preaprobate;
3. Verificarea tuturor înregistrărilor seriei de producĠie úi asigurarea că
acestea sunt completate úi semnate;
4. Asigurarea că toate deviaĠiile producĠiei sunt raportate úi evaluate úi că
deviaĠiile critice sunt investigate, iar concluziile înregistrate;
5. Asigurarea că facilităĠile de producĠie sunt curate úi, dacă este cazul,
dezinfectate;
6. Asigurarea că se efectuează calibrările necesare úi că se păstrează
înregistrările;
7. Asigurarea că localurile úi echipamentele sunt întreĠinute, iar înregistrările
sunt păstrate;
8. Asigurarea că protocoalele úi rapoartele de validare sunt verificate úi
aprobate;
9. Evaluarea schimbărilor propuse pentru produs, proces sau echipament; úi
10. Asigurarea că facilităĠile úi echipamentele noi úi, când este cazul, cele
modificate sunt calificate.
10
2.5. Audituri interne (AutoinspecĠii)
2.50. Pentru a verifica conformitatea cu principiile BPF pentru IFA, trebuie efectuate
audituri interne regulate, conform unui program aprobat.
2.51. Constatările auditului úi acĠiunile corective trebuie să fie documentate úi aduse

la cunoútinĠa conducerii unităĠii de fabricaĠie. AcĠiunile corective stabilite trebuie să
fie realizate într-un mod eficient úi oportun.
2.6. Analiza calităĠii produsului
2.60. Analizele regulate ale calităĠii IFA trebuie să aibă ca obiectiv verificarea
consecvenĠei procesului. Asemenea analize trebuie, în mod normal, să fie realizate úi
documentate anual úi trebuie să includă cel puĠin:
¾O analiză a rezultatelor controalelor în proces critice úi a testelor critice ale
IFA;
¾ O analiză a tuturor seriilor care nu au îndeplinit prevederile
specificaĠiei/specificaĠiilor stabilite;
¾ O analiză a tuturor deviaĠiilor critice sau a neconformităĠilor úi a
investigaĠiilor corelate;
¾ O analiză a oricăror schimbări aduse proceselor sau metodelor analitice;
¾ O analiză a rezultatelor programului de monitorizare a stabilităĠii;
¾ O analiză a tuturor returnărilor, reclamaĠiilor úi rechemărilor referitoare la
calitate; úi
¾ O analiză privind aplicarea adecvată a acĠiunilor corective.
2.61. Rezultatele acestei analize trebuie să fie evaluate úi evaluarea făcută să aprecieze
dacă trebuie luate măsuri corective sau dacă trebuie să se efectueze o revalidare.
Motivele pentru astfel de acĠiuni corective trebuie să fie documentate. AcĠiunile
corective stabilite trebuie să fie îndeplinite la timp úi într-un mod eficient.
3. PERSONAL
3.1 Calificările personalului
3.10. Trebuie să existe un număr adecvat de personal calificat prin educaĠie, instruiri
úi/sau experienĠă corespunzătoare, pentru a efectua úi supraveghea fabricaĠia
produselor intermediare úi a IFA.
3.11. ResponsabilităĠile întregului personal implicat în fabricaĠia produselor

intermediare úi a IFA trebuie să fie specificate în scris.
11
3.12. Instruirea trebuie să fie efectuată cu regularitate de către persoane calificate úi
trebuie să cuprindă, cel puĠin, operaĠiile specifice pe care angajatul le execută úi BPF
referitoare la îndatorile angajatului. Înregistrările instruirii trebuie să fie păstrate.
Instruirea trebuie evaluată periodic.
3.2 Igiena personalului
3.20. Personalul trebuie să aibă o stare de sănătate bună úi o igienă corespunzătoare.
3.21. Personalul trebuie să poarte echipament curat, potrivit pentru activitatea de

fabricaĠie în care este implicat úi care trebuie schimbat când este cazul. Trebuie să fie
purtat, atunci când este necesar, pentru a proteja IFA úi produsele intermediare de
contaminare, echipament de protecĠie suplimentar, cum ar fi bonetă, mască, mănuúi.
3.22. Personalul trebuie să evite contactul direct cu produsele intermediare sau cu

IFA.
3.23. Fumatul, mâncatul, băutul, mestecatul úi păstrarea alimentelor trebuie să fie

limitate la anumite zone desemnate, separate de zonele de fabricaĠie.
3.24. Personalul care suferă de o boală infecĠioasă sau care are leziuni deschise pe
suprafaĠa expusă a corpului nu trebuie să fie implicat în activităĠi care pot duce la
compromiterea calităĠii IFA. Orice persoană descoperită (fie prin examinare medicală,
fie prin observarea supraveghetorului) a avea semne vizibile de boală sau leziuni
deschise trebuie exclusă de la activităĠile în care starea de sănătate poate influenĠa
negativ calitatea IFA, până ce starea este ameliorată sau personalul medical calificat
stabileúte că persoana respectivă nu periclitează siguranĠa sau calitatea IFA.
3.3 ConsultanĠi
3.30. ConsultanĠii care oferă consiliere cu privire la fabricaĠia úi controlul produselor

intermediare sau IFA trebuie să aibă suficientă calificare, instruire úi experienĠă pentru
a oferi sfaturi asupra subiectului pentru care sunt solicitaĠi.
3.31. Trebuie păstrate înregistrările care să conĠină numele, adresa, calificarea úi tipul
de serviciu oferit de aceúti consultanĠi.
4. CLĂDIRI ùI FACILITĂğI
12
4.10. Clădirile úi facilităĠile folosite în fabricaĠia produselor intermediare úi a IFA
trebuie să fie amplasate, proiectate úi construite astfel încât să uúureze curăĠarea,
întreĠinerea úi operarea corespunzătoare tipului úi etapei din fabricaĠie. FacilităĠile
trebuie, de asemenea, să fie proiectate pentru a minimiza posibila contaminare. Când
au fost stabilite specificaĠii microbiologice pentru un produs intermediar sau pentru un
IFA, facilităĠile trebuie, de asemenea, să fie proiectate astfel încât să limiteze
expunerea la contaminanĠii microbieni, după caz.
4.11. Clădirile úi facilităĠile trebuie să aibă spaĠiu adecvat pentru amplasarea ordonată
a echipamentelor úi a materialelor, pentru a preveni amestecările úi contaminarea.
4.12. Când echipamentul însuúi (ex. sisteme închise sau izolate) asigură protecĠie
adecvată materialului, un astfel de echipament poate fi amplasat în afara clădirii.
4.13. Fluxul de materiale úi personal în clădire sau facilităĠi trebuie să fie proiectat
astfel încât să prevină amestecările sau contaminarea.
4.14. Trebuie definite zone sau alte sisteme de control pentru următoarele activităĠi:
¾ RecepĠie, identificare, prelevare úi carantina materiilor prime până la
eliberare sau respingere;
¾ Carantină înaintea eliberării sau respingerii produselor intermediare úi a
IFA;
¾ Prelevarea de produse intermediare úi IFA;
¾ Păstrarea materialelor respinse până la altă dispoziĠie (de ex. returnare,
reprocesare sau distrugere);
¾ Depozitarea materialelor eliberate;
¾ OperaĠii de producĠie;
¾ OperaĠii de ambalare úi etichetare;
¾ OperaĠii de laborator.
4.15. Trebuie să se asigure spaĠii de spălare úi toalete curate, corespunzătoare, pentru

personal. Aceste spaĠii de spălare trebuie să fie dotate cu apă caldă úi rece după caz,
săpun sau detergent, uscătoare cu aer sau prosoape de unică folosinĠă. SpaĠiile de
spălare úi toaletele trebuie să fie separate de zonele de fabricaĠie, dar să fie uúor
accesibile. Trebuie să se asigure, unde este cazul, spaĠii adecvate pentru duú úi/sau
schimbarea hainelor.
4.16. Zonele/operaĠiile de laborator trebuie să fie în mod normal separate de zonele de

producĠie. Unele spaĠii ale laboratorului, în special cele folosite pentru controalele în
proces, pot fi amplasate în zonele de producĠie, cu condiĠia ca operaĠiile procesului de
producĠie să nu afecteze acurateĠea determinărilor de laborator, iar laboratorul úi
13
operaĠiile sale să nu influenĠeze negativ procesul de producĠie, produsul intermediar
sau IFA.
4.2. UtilităĠi
4.20. Toate utilităĠile care pot avea impact asupra calităĠii produsului (ex. abur, gaze,
aer comprimat úi încălzire, ventilaĠie úi aer condiĠionat) trebuie să fie calificate úi
monitorizate corespunzător; când limitele sunt depăúite trebuie să se ia măsuri.
Trebuie să fie disponibile planurile acestor sisteme de utilităĠi.
4.21. Unde este cazul, trebuie să se asigure sisteme adecvate de ventilaĠie, filtrare a
aerului úi de exhaustare. Aceste sisteme trebuie să fie proiectate úi construite astfel
încât să se minimizeze riscurile de contaminare úi contaminare încruciúată úi trebuie
să includă echipamente pentru controlul presiunii aerului, al microorganismelor (dacă
e cazul), prafului, umidităĠii úi temperaturii, potrivit etapei din fabricaĠie. O atenĠie
deosebită trebuie să se acorde zonelor unde IFA sunt expuse mediului.
4.22. Dacă aerul este recirculat în spaĠiile de producĠie, trebuie luate măsuri adecvate
pentru a controla contaminarea úi contaminarea încruciúată.
4.23. Conductele instalate permanent trebuie să fie identificate corect. Acest lucru se
poate realiza prin identificarea traseelor individuale, documentare, sisteme de control
computerizate sau mijloace alternative. Conductele trebuie amplasate astfel încât să se
evite riscul de contaminare a produsului intermediar sau a IFA.
4.24. Canalele de evacuare trebuie să aibă mărime adecvată úi să fie prevăzute când
este cazul cu sifon sau cu un dispozitiv adecvat pentru a preveni refularea.
4.3 Apa
4.30. Trebuie să se demonstreze că apa folosită în fabricaĠia IFA este corespunzătoare

utilizării propuse.
4.31. Dacă nu se justifică altfel, apa folosită în proces trebuie să îndeplinească, cel
puĠin, cerinĠele de calitate pentru apa potabilă prevăzute de Standardul naĠional.
4.32. În cazul în care calitatea IFA impune, se vor stabili pentru apa potabilă
specificaĠii de calitate pentru parametrii fizico/chimici, numărul total de
microorganisme, contaminanĠi úi/sau endotoxine.
14
4.33. Când apa folosită în proces este tratată de către fabricant pentru a atinge o
calitate definită, procesul de tratare trebuie să fie validat úi monitorizat cu limite de
acĠiune corespunzătoare.
4.34. Când fabricantul unui IFA nesteril susĠine că aceasta este corespunzător pentru a
fi folosit în procesul de fabricaĠie al unui medicament steril, apa folosită în etapele
finale de izolare úi purificare trebuie să fie monitorizată úi controlată sub aspectul
numărului total de microorganisme, contaminanĠilor úi prezenĠei endotoxinelor.
4.4 ğinere sub control (izolare)
4.40. ProducĠia IFA puternic sensibilizante, cum sunt penicilinele úi cefalosporinele,

trebuie să se desfăúoare în zone de fabricaĠie dedicate, care pot include facilităĠi,
echipament de tratare a aerului úi/sau echipamente de fabricaĠie.
4.41. Pentru materiale de natură infecĠioasă sau cu înaltă activitate farmacologică sau
toxicitate (cum ar fi unii steroizi sau agenĠi antitumorali citotoxici) trebuie să se
folosească, de asemenea, zone de producĠie dedicate, dacă nu s-au stabilit úi respectat
proceduri de inactivare úi/sau curăĠire validate.
4.42. Trebuie stabilite úi implementate măsuri corespunzătoare pentru prevenirea

contaminării încruciúate de către personal, materiale etc. care se deplasează dintr-o
zonă dedicată în alta.
4.43. Orice activitate de producĠie (incluzând cântărirea, măcinarea sau ambalarea) a

materialelor nefarmaceutice foarte toxice, cum sunt erbicidele úi pesticidele nu trebuie
să se realizeze în clădirile úi/sau cu echipamentele folosite la fabricaĠia IFA.
Manipularea úi depozitarea acestor materiale nefarmaceutice foarte toxice trebuie să
se facă separat de a IFA.
4.5. Iluminare
4.50. În toate zonele trebuie să se asigure iluminare adecvată care să uúureze

curăĠarea, întreĠinerea úi operaĠiile propriu-zise.
4.6. Apă de canal úi resturi neutilizate
4.60. Apa de canal, resturi neutilizate úi alte deúeuri (ex. produse solide, lichide sau
gazoase din fabricaĠie) în úi din clădiri úi zone imediat învecinate trebuie să fie
eliminate la timp, într-un mod sigur úi igienic. Trebuie identificate clar containerele
úi/sau conductele pentru deúeuri.
15
4.7. Igienizare úi întreĠinere
4.70. Clădirile în care se fabrică produse intermediare úi IFA trebuie să fie întreĠinute
úi reparate corespunzător úi păstrate în stare curată.
4.71. Trebuie întocmite proceduri scrise care să stabilească responsabilitatea pentru

igienizare úi care să descrie programul de curăĠare, metodele, echipamentele úi
materialele care sunt folosite la curăĠarea clădirilor úi facilităĠilor.
4.72. Când este necesar, trebuie stabilite proceduri scrise pentru folosirea substanĠelor
rodenticide, insecticide, fungicide, a agenĠilor fumigeni, a celor de curăĠare úi
igienizare corespunzători, pentru a preveni contaminarea echipamentelor, a materiilor
prime, a materialelor de ambalare/etichetare, a produselor intermediare úi a IFA.
5. ECHIPAMENTE DE PROCES

5.10. Echipamentul folosit la fabricaĠia produselor intermediare úi a IFA trebuie să fie
proiectat corespunzător, de dimensiuni adecvate úi amplasat corespunzător pentru
scopul propus, pentru curăĠare, igienizare (când e cazul) úi întreĠinere.
5.11. Echipamentul trebuie astfel construit încât suprafeĠele ce vin direct în contact cu
materiile prime, produsele intermediare sau IFA să nu afecteze calitatea produselor
intermediare úi a IFA prevăzută de specificaĠiile oficiale sau de alte specificaĠii
stabilite.
5.12. Echipamentul de producĠie trebuie folosit numai în domeniul său de operare

calificat.
5.13. Echipamentele majore (de ex. reactoare, recipiente de depozitare) úi liniile de

procesare instalate permanent, folosite la fabricaĠia unui produs intermediar sau a unui
IFA trebuie să fie identificate corespunzător.
5.14. Orice substanĠă folosită la funcĠionarea echipamentelor, precum lubrifianĠii,

lichidele de încălzire sau de răcire, nu trebuie să intre în contact cu produsele
intermediare sau cu IFA, astfel încât să le altereze calitatea prevăzută de specificaĠiile
oficiale sau de alte specificaĠii stabilite. Orice deviaĠii trebuie evaluate pentru a se
putea asigura că nu există efecte nedorite privind conformitatea cu destinaĠia
materialului. Când este posibil, trebuie să se folosească lubrifianĠi sau uleiuri de
calitate alimentară.
16
5.15. Atunci când este cazul, trebuie să se folosească echipamente închise sau în
sistem închis. Când sunt folosite echipamente în sistem deschis sau echipamentele
sunt deschise, trebuie să se ia măsuri corespunzătoare pentru a minimiza riscul de
contaminare.
5.16. Trebuie să se păstreze un set al planurilor úi desenelor actuale ale

echipamentelor úi instalaĠiilor critice.
5.2. ÎntreĠinerea úi curăĠarea echipamentului
5.20. Pentru întreĠinerea preventivă a echipamentului trebuie să fie stabilite programe

úi proceduri (inclusiv desemnarea responsabilităĠii).
5.21. Pentru curăĠarea echipamentului úi pentru eliberarea sa ulterioară pentru folosire

în fabricaĠia produselor intermediare úi a IFA, trebuie stabilite proceduri scrise.
Procedurile de curăĠare trebuie să conĠină suficiente detalii pentru a permite
operatorilor să cureĠe fiecare tip de echipament într-un mod eficient úi reproductibil.
Aceste proceduri trebuie să includă:
¾ Desemnarea responsabilităĠii pentru curăĠarea echipamentului;
¾ Programe de curăĠare, incluzând, unde e cazul programe de igienizare;
¾ O descriere completă a metodelor úi a materialelor, inclusiv diluĠia agenĠilor
de curăĠare folosiĠi pentru a curăĠa echipamentul;
¾ Unde este necesar, instrucĠiuni pentru dezasamblarea úi reasamblarea
fiecărui articol al echipamentului, pentru a asigura o curăĠare corectă;
¾ InstrucĠiuni pentru îndepărtarea sau útergerea identificării seriei anterioare;
¾ InstrucĠiuni pentru protejarea de contaminanĠi a echipamentului curat,
înainte de folosire;
¾ InspecĠia echipamentului privind gradul de curăĠenie imediat înainte de
folosire, dacă este posibil; úi
¾ Stabilirea timpului maxim care se poate scurge între încheierea procesării úi
curăĠarea echipamentului, când este posibil.
5.22. Echipamentele úi ustensilele trebuie să fie curăĠate, păstrate úi, când e cazul,
igienizate sau sterilizate pentru a preveni contaminarea sau remanenĠa unui material
care să altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA prevăzută de specificaĠiile
oficiale sau de alte specificaĠii stabilite.
5.23. Acolo unde echipamentul este destinat pentru producĠia continuă sau în
campanie a seriilor succesive ale aceluiaúi produs intermediar sau IFA, echipamentul
trebuie să fie curăĠat la intervale adecvate pentru a preveni formarea úi remanenĠa
contaminanĠilor (ex. substanĠe de degradare sau niveluri nedorite ale
microorganismelor).
17
5.24 Echipamentele nededicate trebuie să fie curăĠate după producĠia fiecărui tip de
material, pentru a preveni contaminarea încruciúată.
5.25. Criteriile de acceptabilitate pentru reziduuri úi alegerea procedurilor úi a

agenĠilor de curăĠare trebuie să fie definite úi justificate.
5.26. Echipamentul trebuie identificat prin mijloace adecvate din punct de vedere al
conĠinutului úi al statutului său de curăĠenie.
5.3. Calibrarea
5.30. Echipamentul de control, cântărire, măsurare, monitorizare úi testare, care este

critic pentru asigurarea calităĠii produsului intermediar sau a IFA trebuie să fie
calibrat în acord cu proceduri scrise úi după un program stabilit.
5.31 Calibrările echipamentului trebuie să fie realizate folosind standarde

identificabile conform standardelor certificate, dacă există.
5.32. Trebuie să se păstreze înregistrările acestor calibrări.
5.33. Statutul curent al calibrării echipamentului critic trebuie să fie cunoscut úi

verificabil.
5.34. Instrumentele care nu îndeplinesc criteriile de calibrare nu trebuie folosite.
5.35. DeviaĠiile instrumentelor critice de la standardele aprobate de calibrare trebuie

să fie investigate pentru a determina dacă acestea ar fi putut avea un impact asupra
calităĠii produselor intermediare sau a IFA fabricate folosind acest echipament de la
ultima calibrare.
5.4. Sisteme computerizate
5.40. Sistemele computerizate în relaĠie cu BPF trebuie validate. Profunzimea úi

scopul validării depind de diversitatea, complexitatea úi de cât de critică este aplicaĠia
computerizată.
5.41. Calificarea la instalare úi calificarea operaĠională corespunzătoare trebuie să

demonstreze capacitatea hard-ului úi a soft-ului computerului de a îndeplini sarcinile
stabilite.
18
5.42. Soft-ul disponibil comercial, care a fost calificat, nu necesită acelaúi nivel de
testare. Dacă un sistem existent nu a fost validat în momentul instalării, poate fi
realizată o validare retrospectivă dacă documentaĠia adecvată este disponibilă.
5.43. Sistemele computerizate trebuie să aibă suficiente sisteme de control pentru a

preveni accesul neautorizat sau modificările de date. Trebuie să existe controale
pentru a preveni omiterea de date (ex. sistemul se închide úi datele nu sunt memorate).
Trebuie să existe o înregistrare a oricărei schimbări de date efectuate, valoarea sa
precedentă, cine úi când a făcut schimbarea.
5.44. Pentru operarea úi întreĠinerea sistemelor computerizate trebuie să existe

proceduri scrise.
5.45. Atunci când date critice sunt introduse manual, trebuie să existe o verificare
suplimentară a acurateĠii introducerii. Aceasta poate fi făcută de un al doilea operator
sau chiar de către sistem.
5.46. Incidentele provocate de sistemele computerizate, care pot afecta fie calitatea
produúilor intermediari sau a IFA, fie siguranĠa înregistrărilor sau a rezultatelor
testelor, trebuie înregistrate úi investigate.
5.47. Schimbările la sistemul computerizat trebuie să se facă conform unei proceduri

de schimbare úi trebuie să fie autorizate oficial, documentate úi testate. Trebuie să se
păstreze înregistrări ale tuturor schimbărilor, inclusiv modificările úi îmbunătăĠirile
aduse hard-ului, soft-ului úi oricăror altor componente critice ale sistemului. Aceste
înregistrări trebuie să demonstreze că sistemul este menĠinut în stare validată.
5.48. Dacă sistemul cedează, conducând astfel la pierderea permanentă a

înregistrărilor, trebuie să se asigure un sistem de rezervă. Pentru toate sistemele
computerizate trebuie să se stabilească un mijloc de a asigura protecĠia datelor.
5.49. Datele pot fi înregistrate printr-un alt mijloc, pe lângă cel computerizat.
6. DOCUMENTAğIE ùI ÎNREGISTRĂRI
6.1 Sistemul de documentaĠie úi specificaĠii
6.10. Toate documentele referitoare la fabricaĠia produselor intermediare sau a IFA

trebuie să fie pregătite, verificate, aprobate úi distribuite conform unor proceduri
scrise. Aceste documente pot fi pe suport de hârtie sau sub formă electronică.
19
6.11. Emiterea, verificarea, înlocuirea úi retragerea tuturor documentelor trebuie
controlate prin păstrarea istoricului revizuirilor.
6.12. Trebuie să fie stabilită o procedură pentru păstrarea tuturor documentelor(ex.

rapoarte privind istoricul dezvoltării, rapoarte de dezvoltare, rapoarte de transfer
tehnic, rapoarte de validare a procesului, înregistrări ale instruirilor, înregistrări ale
producĠiei, înregistrări ale controlului úi înregistrări ale distribuĠiei).
Trebuie specificată perioada de păstrare a acestor documente.
6.13. Toate înregistrările de producĠie, control úi distribuĠie trebuie să fie păstrate cel
puĠin un an după data de expirare a seriei. Pentru IFA cu date de retestare,
înregistrările trebuie păstrate cel puĠin 3 ani după ce seria a fost distribuită în
întregime.
6.14. Când se fac introduceri de date în înregistrări, acestea trebuie să se facă fără a
putea fi úterse, în spaĠiile rezervate acestor introduceri de date, imediat după
efectuarea activităĠilor úi trebuie identificată persoana care face înregistrarea.
Corectările introducerilor de date trebuie datate, semnate úi să permită citirea
înregistrării originale.
6.15. În timpul perioadei de păstrare, originalele sau copiile înregistrărilor trebuie să

se găsească la locul unde au loc activităĠile descrise în aceste înregistrări. Sunt
acceptate înregistrările care pot fi obĠinute prompt din alt loc, prin mijloace
electronice sau de alt fel.
6.16. SpecificaĠiile, instrucĠiunile, procedurile úi înregistrările pot fi păstrate fie ca

originale sau copii fidele, cum sunt fotocopiile, microfilmul, microfiúa, fie alte
reproduceri fidele ale înregistrărilor originale. Când se folosesc tehnici de micúorare,
precum microfilmarea sau înregistrări electronice, trebuie să fie disponibil un
echipament de refacere corespunzător úi un mijloc de a produce o copie pe hârtie.
6.17. Trebuie stabilite úi documentate specificaĠii pentru materii prime, produse

intermediare (când e necesar), IFA, materiale de etichetare úi ambalare. În plus, pot fi
necesare specificaĠii pentru alte materiale, precum adjuvanĠii din proces, garnituri sau
alte materiale folosite în timpul fabricaĠiei produselor intermediare sau a IFA, care pot
influenĠa în mod critic calitatea. Trebuie stabilite úi documentate criteriile de
acceptabilitate pentru controalele în proces.
6.18. Dacă se folosesc semnături electronice pe documente, acestea trebuie

autentificate úi protejate.
20
6.2. Înregistrarea curăĠării úi folosirii echipamentului
6.20. Înregistrările utilizării, curăĠării, igienizării úi/sau sterilizării úi întreĠinerii

principalelor echipamente trebuie să conĠină data, ora (dacă e cazul), denumirea
produsului úi numărul fiecărei serii procesate în echipament úi persoana care a
efectuat curăĠarea úi întreĠinerea.
6.21. Dacă echipamentul este dedicat fabricaĠiei unui singur produs intermediar sau
IFA, nu sunt necesare înregistrări individuale pentru echipament dacă seriile de
produs intermediar sau IFA urmează în ordine identificabilă. În cazurile în care este
folosit echipamentul dedicat, înregistrările privind curăĠarea, întreĠinerea úi folosirea
pot face parte din înregistrarea seriei de fabricaĠie sau pot fi păstrate separat.
6.3. Înregistrările materiilor prime, produselor intermediare, materialelor de

ambalare úi etichetării IFA.
6.30. Trebuie să se păstreze înregistrări care să includă:

¾ Numele fabricantului, identitatea úi cantitatea fiecărui transport al fiecărei
serii de materii prime, produse intermediare sau materiale de ambalare úi
etichetare pentru IFA; numele furnizorului; numărul/numerele de control
al/ale furnizorului, dacă se cunosc, sau alte numere de identificare; numărul
alocat la recepĠie úi data recepĠiei;
¾ Rezultatele oricărui test sau examinări efectuate úi concluziile acestora;
¾ Înregistrări referitoare la identificarea folosirii materialelor;
¾ DocumentaĠia examinării úi verificării materialelor de ambalare úi etichetare
a IFA, pentru conformitatea cu specificaĠiile stabilite; úi
¾ Decizia finală cu privire la materiile prime, produsele intermediare sau
materialele de ambalare úi etichetare a IFA respinse.
6.31. Etichetele standard (aprobate) trebuie să fie păstrate pentru a fi comparate cu

etichetele emise.
6.4. InstrucĠiuni standard de producĠie (înregistrări standard de producĠie úi

de control).
6.40. Pentru asigurarea uniformităĠii serie de serie, trebuie să se întocmească

instrucĠiuni standard de producĠie pentru fiecare produs intermediar sau IFA, să fie
datate úi să fie semnate de către o persoană úi să fie verificate independent, datate úi
semnate de către o persoană din unitatea/unităĠile de calitate.
6.41. InstrucĠiunile standard de producĠie trebuie să includă:
21
¾ Numele produsului intermediar sau al IFA fabricat úi un cod de referinĠă de
identificare a documentului, dacă e posibil;
¾ O listă completă a materiilor prime úi a produselor intermediare desemnate
prin nume sau coduri specifice pentru a identifica orice caracteristici
speciale de calitate;
O declarare exactă a cantităĠii sau proporĠiei fiecărei materii prime sau produs
intermediar care va fi folosit, incluzând unitatea de măsură. Când cantitatea nu
este fixă, trebuie să se includă calculul pentru mărimea fiecărei serii sau pentru
volumul producĠiei. Trebuie incluse variaĠiile cantităĠilor, dacă sunt justificate;
¾ Amplasarea producĠiei úi echipamentului de producĠie principal care va fi
folosit;
¾ InstrucĠiuni de producĠie detaliate, incluzând:
- succesiunea care va fi urmată;
- limitele parametrilor din proces care vor fi folosite;
- instrucĠiuni de prelevare úi controale în proces, cu criteriile lor de
acceptabilitate, dacă e cazul;
- limite de timp pentru terminarea etapelor de procesare individuale
úi/sau a întregului proces, dacă e posibil;
- limite de randament preconizate pentru fazele corespunzătoare din
proces sau de timp.
¾ Unde este cazul, notaĠii speciale úi precauĠii care trebuie urmate, sau referiri
la acestea; úi
¾ InstrucĠiunile pentru depozitarea corectă a produselor intermediare sau a
IFA, inclusiv pentru materialele de etichetare úi ambalare úi condiĠii speciale
de depozitare, cu limite de timp, când este cazul.
6.5. Înregistrările seriei de producĠie (înregistrările seriei de producĠie úi de

control)
6.50. Înregistrările seriei de producĠie trebuie să se efectueze pentru fiecare produs

intermediar úi IFA úi trebuie să includă informaĠii complete referitoare la producĠia úi
controlul fiecărei serii. Înregistrarea seriei de producĠie trebuie să fie verificată înainte
de eliberare, pentru a se asigura că aceasta este versiunea corectă úi că este o
reproducere lizibilă, fidelă a instrucĠiunii standard de producĠie. Dacă înregistrarea
seriei de producĠie provine dintr-o parte separată a documentului standard, acest
document trebuie să includă o referinĠă la instrucĠiunea standard de producĠie curentă
folosită.
6.51. Aceste înregistrări trebuie să fie numerotate cu un număr unic de serie sau de
identificare, datate úi semnate la eliberare. In producĠia continuă, codul produsului,
împreună cu data úi ora, pot servi ca un element de identificare unic până ce este
alocat numărul final.
22
6.52. Documentarea fiecărei etape importante în înregistrările seriei de producĠie
(înregistrările seriei de producĠie úi de control) trebuie să includă:
¾ Datele úi, când este cazul, orele;
¾ Identitatea echipamentului principal folosit (ex. reactoare, uscătoare, mori
etc);
¾ Identificarea specifică a fiecărei serii, inclusiv cântăririle, măsurătorile úi
numerele de serie ale materiilor prime, produselor intermediare sau ale
oricăror materiale reprocesate folosite în timpul fabricaĠiei;
¾ Înregistrările rezultatelor reale ale parametrilor critici din proces;
¾ Orice prelevare efectuată;
¾ Semnăturile persoanelor care efectuează úi supraveghează direct sau verifică
fiecare etapă critică în operare;
¾ Rezultatele controlului în proces úi ale testărilor de laborator;
¾ Randamentul actual la fazele sau timpii corespunzători;
¾ Descrierea ambalajului úi a etichetei pentru produsul intermediar sau IFA;
¾ Eticheta reprezentativă a IFA sau a produsului intermediar, dacă acestea
sunt destinate comercializării;
¾ Orice deviaĠie observată, evaluarea ei, orice investigaĠie efectuată (dacă este
cazul) sau referirea la această investigaĠie, dacă este păstrată separat; úi
¾ Rezultatele testărilor în vederea eliberării.
6.53. Trebuie stabilite úi urmate proceduri scrise pentru investigarea deviaĠiilor critice
sau a neîncadrării în specificaĠii a produsului intermediar sau IFA. InvestigaĠia trebuie
extinsă la alte serii care ar putea fi asociate cu un eúec sau o deviaĠie specifică.
6.6. Înregistrările controlului de laborator
6.60. Înregistrările controlului de laborator trebuie să includă date complete din toate
testele efectuate pentru a asigura conformitatea cu specificaĠiile úi standardele
stabilite, incluzând examinările úi analizele, după cum urmează:
¾ O descriere a probelor primite pentru testare, incluzând numele sau sursa

materialului, numărul seriei sau alt cod distinctiv, data prelevării probei úi,
când este cazul, cantitatea úi data când proba a fost primită la testare;
¾ O declaraĠie sau o referire la fiecare metodă de testare folosită;
¾ O declaraĠie a masei sau mărimii probei prelevate folosite pentru fiecare
test, după cum este descris în metodă; date sau referiri la prepararea úi
testarea standardelor de referinĠă, reactivilor úi soluĠiilor standard;
¾ O înregistrare completă a tuturor datelor neprelucrate obĠinute în timpul
fiecărui test, pe lângă grafice, tabele úi spectre ale echipamentelor de
23
laborator, identificate corespunzător pentru a dovedi materialul specific úi
seria testate;
¾ O înregistrare a tuturor calculelor efectuate în legătură cu testul, incluzând,
de exemplu, unităĠi de măsură, factori de conversie úi factori de echivalenĠă;
¾ O declaraĠie a rezultatelor testului úi comparaĠia cu criteriile de
acceptabilitate stabilite;
¾ Semnătura persoanei care a efectuat fiecare test úi data/datele când au fost
efectuate testele; úi
¾ Data úi semnătura unei a doua persoane, dovedind că înregistrările originale
au fost verificate din punct de vedere al acurateĠii, completării integrale úi
conformităĠii cu standardele stabilite.
6.61. Trebuie păstrate înregistrări complete pentru:

¾ Orice modificări ale unei metode analitice stabilite;
¾ Calibrarea periodică a instrumentelor de laborator, aparatelor, aparatelor de
măsură úi a dispozitivelor de înregistrare;
¾ Toate testele de stabilitate efectuate pe IFA; úi
¾ InvestigaĠiile rezultatelor în afara specificaĠiilor.
6.7. Verificarea înregistrării de producĠie
6.70. Înainte ca seria să fie eliberată sau distribuită, trebuie stabilite úi respectate
proceduri scrise pentru verificarea úi aprobarea înregistrărilor de producĠie a seriei úi
ale controlului de laborator, inclusiv ambalarea úi etichetarea, pentru a determina
conformitatea produsului intermediar sau IFA cu specificaĠiile stabilite.
6.71. Înregistrările seriei de producĠie úi de control pentru etapele critice din proces
trebuie verificate úi aprobate de unitatea/unităĠile de calitate înainte ca seria de IFA să
fie eliberată sau distribuită. Înregistrările producĠiei úi ale controlului de laborator
pentru etapele necritice din proces pot fi verificate de către personalul calificat din
producĠie sau de către alte unităĠi, respectând procedurile aprobate de
6.72. Toate rapoartele privind deviaĠiile, investigaĠiile úi rezultatele în afara

specificaĠiilor trebuie verificate ca parte a verificării înregistrării seriei înainte de
eliberarea acesteia.
6.73. Unitatea/unităĠile de calitate poate/pot delega unităĠii de producĠie

responsabilitatea úi autoritatea pentru eliberarea produselor intermediare, cu excepĠia
acelora transportate în exterior, ieúind de sub responsabilitatea unităĠii de producĠie.
7. MANAGEMENTUL MATERIALELOR
24
7.10. Trebuie să existe proceduri generale care să descrie recepĠia, identificarea,

carantina, depozitarea, manipularea, prelevarea, testarea úi aprobarea sau respingerea
materialelor.
7.11. Producătorii de produse intermediare úi/sau IFA trebuie să aibă un sistem de

evaluare a furnizorilor de materiale critice.
7.12. Materialele trebuie să fie achiziĠionate conform unei specificaĠii stabilite, de la

furnizor/furnizori aprobat/aprobaĠi de unitatea/unităĠile de calitate.
7.13. Dacă furnizorul unui material critic nu este producătorul acelui material,
producătorul produsului intermediar úi/sau al IFA trebuie să cunoască numele úi
adresa producătorului materialului critic.
7.14. Schimbarea sursei de aprovizionare cu materii prime critice trebuie să se

efectueze în acord cu SecĠiunea 13 ,,Controlul schimbării”.
7.2. RecepĠia úi carantina
7.20. În momentul recepĠionării úi înaintea acceptării, fiecare recipient sau grup de

recipiente cu materiale trebuie să fie examinate vizual în ceea ce priveúte
corectitudinea etichetării (incluzând corelarea dintre numele folosit de furnizor úi
numele intern, dacă acestea sunt diferite), integritatea recipientului, ruperea sigiliilor,
dacă s-a umblat în recipiente sau prezenĠei contaminării. Materialele trebuie păstrate
în carantină până când se prelevează probe, sunt examinate sau testate, după caz, úi
eliberate pentru folosire.
7.21. Înainte ca materialele nou-venite să se amestece cu stocurile existente (de ex.

solvenĠi sau stocuri din silozuri), ele trebuie identificate corect, testate dacă este cazul
úi eliberate. Trebuie să existe proceduri pentru a preveni descărcarea în mod greúit a
materialelor nou-venite peste stocul existent.
7.22. Dacă livrările vrac se fac în rezervoare nededicate, trebuie să existe siguranĠa că
nu se produce contaminarea încruciúată din rezervor. Asigurarea se face printr- unul
sau mai multe din următoarele mijloace:
¾ Certificarea curăĠeniei;
¾ Testarea urmelor de impurităĠi;
¾ Auditul furnizorului.
25
7.23. Trebuie să se identifice corespunzător recipientele mari de depozitare úi
diversele lor dispozitive, liniile de umplere úi de descărcare.
7.24. Fiecărui recipient sau grup de recipienĠi (serii) de materiale trebuie să-i fie
alocat un cod, serie sau număr de recepĠie distinctive, prin care să fie identificat.
Acest număr trebuie folosit la înregistrarea amplasării fiecărei serii. Trebuie pus la
punct un sistem pentru identificarea statutului fiecărei serii.
7.3. Prelevarea úi testarea materialelor de producĠie intrate
7.30. Trebuie să se efectueze cel puĠin un test pentru a verifica identitatea fiecărei
serii de material, cu excepĠia materialelor descrise la 7.32. În loc de a efectua alte
teste, se poate folosi certificatul de analiză al furnizorului, cu condiĠia ca producătorul
să deĠină un sistem de evaluare a furnizorilor.
7.31. Aprobarea furnizorului trebuie să includă o evaluare care să furnizeze o dovadă

corespunzătoare (ex. istoricul calităĠii) că producătorul poate asigura în mod
consecvent material conform specificaĠiilor. Trebuie să se efectueze analize complete
pe cel puĠin 3 serii înaintea renunĠării la efectuarea anumitor parametri de calitate ai
produsului. Oricum, condiĠia minimă este ca, cel puĠin o analiză completă să se
efectueze la intervale corespunzătoare úi să fie comparată cu certificatele de analiză.
SiguranĠa certificatelor de analiză trebuie verificată la intervale regulate.
7.32. AdjuvanĠii folosiĠi în proces, materiile prime periculoase sau foarte toxice, alte
materiale speciale sau materiale transferate la o altă unitate din cadrul companiei, nu
trebuie să fie testate, dacă se obĠine certificatul de analiză al producătorului, care să
demonstreze că aceste materii prime sunt conforme cu specificaĠiile stabilite.
Examinarea vizuală a recipientelor, a etichetelor úi înregistrarea numerelor de serie
sunt utile în stabilirea identităĠii acestor materiale. Lipsa testării interne a acestor
materiale trebuie să fie justificată úi documentată.
7.33. Probele prelevate trebuie să fie reprezentative pentru seria de material din care
au fost prelevate. Metodele de prelevare trebuie să specifice numărul de recipiente din
care să se preleveze, din ce parte a recipientului să se preleveze úi cantitatea de
material care trebuie prelevată din fiecare recipient. Stabilirea numărului de recipiente
din care se prelevează úi a cantităĠii de prelevat trebuie să se facă pe baza unui plan de
prelevare care are în vedere dacă materialul este critic, variabilitatea materialului,
credibilitatea furnizorului úi cantitatea necesară pentru analize.
7.34. OperaĠia de prelevare trebuie să se efectueze în spaĠii definite úi conform

procedurilor menite să prevină contaminarea materialului prelevat úi contaminarea
altor materiale.
26
7.35. Recipientele din care se prelevează trebuie să se deschidă cu atenĠie úi ulterior să
se închidă. Acestea trebuie marcate pentru a indica faptul că de acolo s-a prelevat.
7.4. Depozitarea
7.40. Materialele trebuie să fie manipulate úi depozitate astfel încât să se prevină

degradarea, contaminarea úi contaminarea încruciúată.
7.41. Materialele ambalate în saci, pungi sau cutii nu trebuie depozitate pe podea úi,
când este posibil, trebuie depărtate corespunzător pentru a permite curăĠarea úi
inspectarea.
7.42. Materialele trebuie depozitate în condiĠii úi pentru o perioadă care să nu le

afecteze negativ calitatea úi trebuie în mod normal controlate astfel încât cel mai vechi
stoc să fie folosit primul.
7.43. Unele materiale, păstrate în recipiente corespunzătoare, pot fi depozitate în aer

liber, cu condiĠia ca etichetele de identificare să rămână lizibile, iar recipientele să fie
curăĠate adecvat înainte de deschidere úi de folosire.
7.44. Materialele respinse trebuie să fie identificate úi controlate într-un sistem de

carantină menit să prevină folosirea lor neautorizată în fabricaĠie.
7.5. Re-evaluarea
7.50. Materialele trebuie re-evaluate pentru a determina dacă sunt corespunzătoare

pentru folosire (ex. după depozitare îndelungată sau după expunere la căldură sau
umiditate).
8. PRODUCğIA ùI CONTROALELE ÎN PROCES
8.1 OperaĠii de producĠie
8.10. Materiile prime pentru fabricaĠia produselor intermediare úi a IFA trebuie

cântărite sau măsurate în condiĠii corespunzătoare, care să nu le afecteze capacitatea
de a fi folosite. Instrumentele de cântărire úi măsurare trebuie să aibă precizie
adecvată pentru scopul propus.
8.11. Dacă un material este subdivizat pentru a fi folosit ulterior în operaĠii de

producĠie, noul recipient în care se păstrează materialul trebuie să fie adecvat úi
trebuie să fie identificat cu următoarele informaĠii:
27
¾ numele materialului úi/sau codul articolului;
¾ numărul primit la recepĠie sau la control;
¾ greutatea sau cantitatea de material din noul recipient; úi
¾ data de re-evaluare sau de retestare, dacă e cazul.
8.12. OperaĠiile critice de cântărire, măsurare sau subdivizare trebuie să fie asistate
sau să facă subiectul unui control echivalent. Înaintea folosirii, personalul din
producĠie trebuie să verifice dacă materialele sunt cele specificate în înregistrarea
seriei de fabricaĠie pentru produsul intermediar sau IFA respectiv.
8.13. Alte activităĠi critice trebuie asistate sau supuse unui control echivalent.
8.14. Randamentele obĠinute trebuie comparate cu cele scontate în etapele desemnate

ale procesului de producĠie. Randamentele scontate, cu limitele corespunzătoare,
trebuie să fie stabilite pe baza rezultatelor de laborator, a celor obĠinute la scară pilot
sau a rezultatelor de fabricaĠie. DeviaĠiile randamentelor, asociate cu etape critice din
proces, trebuie să fie investigate pentru a determina impactul sau posibilul impact al
acestora asupra calităĠii seriilor respective.
8.15. Orice deviaĠie trebuie documentată úi justificată. Orice deviaĠie critică trebuie să
fie investigată.
8.16. Statutul principalelor echipamente din proces trebuie să fie indicat fie individual
pe echipamente, fie prin documentaĠie adecvată, prin sisteme de control computerizate
sau prin mijloace alternative.
8.17. Materialele care vor fi reprocesate sau reprelucrate trebuie să fie controlate
adecvat pentru a preveni folosirea neautorizată.
8.2. Limite de timp
8.20. Dacă în instrucĠiunea standard de producĠie (de văzut 6.41) sunt specificate
limite de timp, aceste limite de timp trebuie să fie respectate pentru a asigura calitatea
produselor intermediare úi a IFA. DeviaĠiile trebuie să fie documentate úi evaluate.
Limitele de timp nu sunt necesare când se procesează până la o valoare Ġintă (ex.
ajustarea pH-ului, hidrogenarea, uscarea conform specificaĠiei predeterminate),
deoarece realizarea reacĠiilor sau a etapelor din proces este determinată de prelevarea
úi testarea în proces.
8.21. Produsele intermediare reĠinute pentru procesare ulterioară trebuie depozitate în

condiĠii adecvate pentru a se asigura că sunt corespunzătoare pentru folosire.
28
8.3. Prelevare úi controale în proces
8.30. Trebuie stabilite proceduri scrise pentru a monitoriza evoluĠia úi controlul

desfăúurării etapelor din proces care produc variabilitate în caracteristicile calităĠii
produselor intermediare úi a IFA. Controalele în procese úi criteriile lor de
acceptabilitate trebuie să fie definite pe baza informaĠiilor obĠinute în etapa de
dezvoltare sau din datele istorice.
8.31. Criteriile de acceptabilitate, tipul úi extinderea testării pot depinde de natura

produsului intermediar sau a IFA fabricate, de reacĠia sau etapa din procesul în
desfăúurare úi de gradul în care procesul determină variabilitate în calitatea
produsului. În timpul etapelor iniĠiale ale procesului se pot efectua controale în proces
mai puĠin stricte, dar în etapele de procesare avansate (de ex. etapele de izolare úi
purificare) se impun controale mai stricte.
8.32. Controalele critice în proces (úi monitorizarea procesului critic), incluzând

punctele úi metodele de control, trebuie stabilite în scris úi aprobate de
8.33. Controalele în proces pot fi efectuate de către personal calificat din

departamentul de producĠie úi procesul poate fi ajustat fără aprobarea prealabilă a
unităĠii/ unităĠiilor de calitate, dacă ajustările sunt făcute în limite prestabilite aprobate
de unitatea/unităĠile de calitate. Toate testele úi rezultatele trebuie să fie pe deplin
documentate, ca parte a înregistrării seriei.
8.34. Metodele de prelevare în proces, a produselor intermediare úi a IFA trebuie să

fie detaliate în proceduri scrise. Planurile úi procedurile de prelevare trebuie să se
bazeze pe practici de prelevare útiinĠifice.
8.35. Prelevarea în proces trebuie să se desfăúoare conform procedurilor întocmite

încât să prevină contaminarea materialului prelevat úi a altor produse intermediare sau
IFA. Trebuie stabilite proceduri pentru a se asigura integritatea probelor după
prelevare.
8.36. InvestigaĠiile, în cazul rezultatelor în afara specificaĠiilor, nu sunt în mod normal

necesare pentru testele în proces care se efectuează pentru monitorizarea úi/sau
ajustarea procesului.
29
8.4. Amestecarea seriilor de produse intermediare sau IFA
8.40. În înĠelesul prezentului ghid, amestecarea este definită ca procesul de combinare

a materialelor conform aceleiaúi specificaĠii pentru a produce un produs intermediar
sau IFA omogene. Amestecarea în timpul procesului a fracĠiunilor din serii
individuale (ex. colectarea câtorva încărcături de centrifugă dintr-o singură serie de
cristalizare) sau combinarea fracĠiunilor din câteva serii pentru o procesare ulterioară,
sunt considerate a fi parte a procesului de producĠie úi nu este considerată amestecare.
8.41. Seriile cu rezultate în afara specificaĠiilor nu trebuie amestecate cu alte serii în

scopul respectării specificaĠiilor. Fiecare serie introdusă în amestec trebuie să fie
fabricată utilizând un proces stabilit, trebuie să fie testată individual úi să
îndeplinească specificaĠiile înainte de amestecare.
8.42. OperaĠiile de amestecare acceptabile includ, dar nu se limitează la:

¾ Amestecarea seriilor mici pentru creúterea mărimii seriei;
¾ Amestecarea cozilor (cum ar fi cantităĠi relativ mici dintr-un material izolat)
din serii ale aceluiaúi produs intermediar sau IFA pentru a forma o singură
serie.
8.43. Procesele de amestecare trebuie controlate úi documentate adecvat, iar seria

amestecată trebuie testată pentru verificarea conformităĠii cu specificaĠiile stabilite,
când este cazul.
8.44. Înregistrarea seriei corespunzătoare cu procesul de amestecare trebuie să permită

trasabilitatea până la seriile individuale care formează amestecul.
8.45. Când proprietăĠile fizice ale unei IFA sunt critice (de ex. IFA care se
intenĠionează a fi folosite pentru forme solide orale sau suspensii), operaĠiile de
amestecare trebuie validate pentru a demonstra omogenitatea seriei combinate.
Validarea trebuie să includă testarea proprietăĠilor critice (ex. distribuĠia mărimii
particulelor, densitatea înainte úi după tasare), care pot fi afectate de procesul de
amestecare.
8.46. Dacă amestecarea poate influenĠa negativ stabilitatea, trebuie să se efectueze

testarea stabilităĠii seriilor amestecate final.
8.47. Data de expirare sau de retestare a seriei amestecate trebuie să se bazeze pe data
de fabricaĠie a celei mai vechi cozi sau serii din amestec.
8.5. Controlul contaminării
30
8.50. Materialele reziduale pot fi preluate în serii succesive ale aceluiaúi produs
intermediar sau IFA, dacă există un control adecvat. Exemplele includ reziduul care
aderă de peretele micronizatorului, stratul rezidual de cristale umede rămas în
centrifugă după descărcare úi descărcarea incompletă de fluide sau cristale din vasele
folosite în proces la transferul materialului în etapa următoare de proces. Aceste
reziduuri nu trebuie să conducă la contaminarea cu agenĠi de degradare sau
microbiană, care pot altera în mod negativ profilul stabilit al impurităĠilor IFA.
8.51. OperaĠiile de producĠie trebuie efectuate astfel încât să se prevină contaminarea

produselor intermediare sau a IFA de către alte materiale.
8.52. La manipularea IFA după purificare trebuie să se ia măsuri de precauĠie pentru

evitarea contaminării.
9. AMBALAREA ùI ETICHETAREA PENTRU IDENTIFICARE A IFA ùI

A PRODUSELOR INTERMEDIARE
9.1. GeneralităĠi
9.10. Trebuie să existe proceduri scrise care să detalieze recepĠia, identificarea,

carantina, prelevarea, examinarea úi/sau testarea, eliberarea, úi manipularea
materialelor de ambalare úi etichetare.
9.11. Materialele de ambalare úi etichetare trebuie să fie conforme cu specificaĠiile

stabilite. Cele care nu corespund acestor specificaĠii trebuie respinse pentru a preveni
folosirea lor în operaĠii pentru care sunt necorespunzătoare.
9.12. Trebuie să se păstreze înregistrări ale fiecărui transport de etichete úi materiale

de ambalare, care să dovedească recepĠia, examinarea sau testarea úi dacă sunt
acceptate sau respinse.
9.2. Materiale de ambalare
9.20. Recipientele trebuie să asigure o protecĠie adecvată împotriva deteriorării sau

contaminării produselor intermediare sau IFA care se pot produce în timpul
transportului úi depozitării recomandate.
9.21. Recipientele trebuie să fie curate úi, în cazul în care natura produsului
intermediar sau a IFA indică acest lucru, igienizate în vederea asigurării că sunt
adecvate scopului propus. Aceste recipiente nu trebuie să reacĠioneze, să adsoarbă sau
să absoarbă astfel încât să altereze calitatea produsului intermediar sau a IFA peste
limitele specificate.
31
9.22. Dacă recipientele sunt refolosite, acestea trebuie curăĠate conform procedurilor
documentate úi toate etichetele anterioare trebuie să fie îndepărtate sau úterse.
9.3. Emiterea úi controlul etichetelor
9.30. Accesul în spaĠiile de păstrare a etichetelor trebuie limitat la personalul

autorizat.
9.31. Trebuie să fie folosite proceduri pentru reconcilierea cantităĠilor de etichete

emise, folosite úi returnate úi pentru evaluarea discrepanĠelor găsite între numărul
recipientelor etichetate úi numărul etichetelor emise. Asemenea discrepanĠe trebuie
investigate, iar investigaĠia trebuie aprobată de unitatea/unităĠile de calitate.
9.32. Toate etichetele în plus, având incripĠionate numerele de serie sau alte elemente
specifice seriei, trebuie distruse. Etichetele returnate trebuie să fie păstrate úi
depozitate astfel încât să se prevină amestecările úi să se permită identificarea
corespunzătoare.
9.33. Etichetele învechite sau perimate trebuie să fie distruse.
9.34. Dispozitivele de inscripĠionare folosite la tipărirea etichetelor pentru operaĠiile

de ambalare trebuie controlate, pentru a se asigura că toate inscripĠionările sunt
conforme cu inscripĠionarea specificată în înregistrarea seriei de producĠie.
9.35. Etichetele tipărite pentru o serie trebuie atent examinate privind identificarea
corectă úi conformitatea cu specificaĠiile din înregistrarea standard a producĠiei
Rezultatele acestei examinării trebuie să fie documentate.
9.36. O etichetă tipărită, reprezentativă pentru cele folosite trebuie să fie inclusă în
dosarul seriei de producĠie.
9.4. OperaĠii de ambalare úi etichetare
9.40. Trebuie să existe proceduri documentate întocmite astfel încât să asigure că sunt
folosite materiale de ambalare úi etichete corecte.
9.41. OperaĠiile de etichetare trebuie să fie realizate astfel încât să se prevină

amestecările. Trebuie să existe o separare fizică sau spaĠială între operaĠiile care
implică diferite produse intermediare sau IFA.
32
9.42. Etichetele aplicate pe recipientele cu produse intermediare sau cu IFA trebuie
să indice numele sau codul de identificare, numărul seriei produsului úi condiĠiile de
depozitare, atunci când asemenea informaĠii sunt critice pentru asigurarea calităĠii
produsului intermediar sau a IFA.
9.43. Dacă se intenĠionează ca produsul intermediar sau IFA să fie transferat în

exterior, ieúind de sub responsabilitatea sistemului de management al fabricantului, pe
etichetă trebuie menĠionate numele úi adresa fabricantului, cantitatea conĠinutului úi
condiĠiile speciale de transport úi orice alte cerinĠe legale. Pentru produsele
intermediare sau IFA cu dată de expirare, aceasta trebuie indicată pe etichetă úi în
certificatul de analiză. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dată de retestare,
aceasta trebuie indicată pe etichetă úi/sau în certificatul de analiză.
9.44. FacilităĠile pentru ambalare úi etichetare trebuie să fie inspectate imediat înainte
de folosire pentru a se asigura că toate materialele care nu sunt necesare pentru
următoarele operaĠii de ambalare au fost îndepărtate. Această examinare trebuie să fie
documentată în înregistrările seriei de fabricaĠie, în registrul facilităĠii sau în alt sistem
de documentare.
9.45. Produsele intermediare sau IFA ambalate úi etichetate trebuie să fie examinate
pentru a se asigura că recipientele úi ambalajele seriei au eticheta corectă. Această
examinare trebuie să facă parte din operaĠia de ambalare. Rezultatele acestor
examinări trebuie să fie înregistrate în dosarul seriei de producĠie úi de control.
9.46. Recipientele cu produse intermediare sau cu IFA care sunt transportate în

exterior, ieúind de sub responsabilitatea fabricantului, trebuie sigilate într-un mod în
care, dacă sigiliul este rupt sau lipseúte, recepĠionerul să se sesizeze asupra
posibilităĠii alterării conĠinutului.
10. DEPOZITARE ùI DISTRIBUğIE
10.1. Proceduri de depozitare
10.10. Trebuie să fie disponibile facilităĠi pentru depozitarea tuturor materialelor în

condiĠii corespunzătoare (de ex. temperatură úi umiditate controlate când este
necesar). Trebuie să se păstreze înregistrări ale acestor condiĠii, dacă ele sunt critice
pentru păstrarea caracteristicilor materialului.
10.11. Dacă nu există un sistem alternativ pentru prevenirea utilizării neintenĠionate úi

neautorizate a materialelor aflate în carantină, respinse, returnate sau retrase, trebuie
să fie stabilite zone separate de depozitare pentru depozitarea temporară a acestora
până când va fi luată decizia privind viitorul lor.
33
10.2. Proceduri de distribuĠie
10.20. IFA úi produsele intermediare trebuie eliberate pentru distribuĠie către terĠi
numai după ce au fost eliberate de către unitatea/unităĠile de calitate. IFA úi produsele
intermediare pot fi transferate în carantină într-o altă unitate sub controlul acestei
companii, când există autorizarea unităĠii/unităĠiilor de calitate úi dacă se efectuează
controale úi se întocmeúte documentaĠie adecvată.
10.21. IFA úi produsele intermediare trebuie transportate astfel încât să nu fie afectată
în sens negativ calitatea acestora.
10.22. Pe etichetă trebuie menĠionate condiĠiile speciale de transport sau de depozitare

pentru un IFA sau un produs intermediar.
10.23.Producătorul trebuie să se asigure că beneficiarul de contract (contractor) pentru

transportul IFA sau al produselor intermediare cunoaúte úi respectă condiĠiile
corespunzătoare de transport úi depozitare.
10.24. Trebuie stabilit un sistem prin care distribuĠia fiecărei serii de produs
intermediar úi/sau IFA să poată fi uúor determinată astfel încât să se permită
retragerea ei.
11. CONTROALE DE LABORATOR
11.10. Unitatea/unităĠile de calitate independentă/independente trebuie să aibă la

dispoziĠie sa facilităĠi de laborator adecvate.
11.11. Trebuie să existe proceduri documentate care să descrie prelevarea, testarea,

aprobarea sau respingerea materialelor, înregistrarea úi păstrarea datelor de laborator.
Înregistrările de laborator trebuie să fie păstrate în conformitate cu SecĠiunea 6.6.
11.12. Toate specificaĠiile, planurile de prelevare úi procedurile de testare trebuie să

fie argumentate din punct de vedere útiinĠific úi adecvate, pentru a asigura că materiile
prime, produsele intermediare, IFA, etichetele úi materialele de ambalare sunt
conforme cu standardele de calitate úi/sau puritate stabilite. SpecificaĠiile úi
procedurile de testare trebuie să fie corespunzătoare celor cuprinse în dosarul de
autorizare de punere pe piaĠă. Pot exista úi specificaĠii în plus faĠă de cele din dosarul
de autorizare de punere pe piaĠă. SpecificaĠiile, planurile de prelevare úi procedurile
34
de testare, inclusiv schimbările lor, trebuie întocmite de unitatea organizatorică
adecvată úi verificate úi aprobate de unitatea/unităĠile de calitate.
11.13. Trebuie stabilite specificaĠii adecvate pentru IFA, în conformitate cu

standardele acceptate úi în acord cu procesul de fabricaĠie. SpecificaĠiile trebuie să
includă un control al impurităĠilor (de ex. impurităĠi organice, impurităĠi anorganice úi
solvenĠi reziduali). Dacă IFA are o specificaĠie pentru puritate microbiologică, trebuie
stabilite úi respectate limite de acĠiune corespunzătoare pentru numărul total de
microorganisme úi pentru organismele nepermise. Dacă IFA are o specificaĠie pentru
endotoxine, trebuie stabilite úi respectate limite de acĠiune adecvate.
11.14.Controalele de laborator trebuie urmărite úi documentate în momentul

efectuării. Orice abatere de la procedurile descrise mai sus trebuie să fie documentată
úi justificată.
11.15. Orice rezultat obĠinut în afara specificaĠiei trebuie investigat úi documentat în

conformitate cu o procedură. Această procedură trebuie să includă analiza datelor,
evaluarea existenĠei sau nu a unei probleme importante, stabilirea sarcinilor pentru
acĠiunile corective úi concluzii. Orice reprelevare úi/sau retestare după obĠinerea
rezultatelor în afara specificaĠiei trebuie să se efectueze conform unei proceduri
documentate.
11.16. Reactivii úi soluĠiile standard trebuie preparate úi etichetate urmând proceduri

scrise. Data de valabilitate trebuie aplicată, după caz, reactivilor analitici sau soluĠiilor
standard.
11.17. Trebuie să se obĠină standarde de referinĠă primare corespunzătoare pentru

fabricaĠia IFA. Sursa fiecărui standard de referinĠă primar trebuie să fie documentată.
Trebuie să se păstreze înregistrări ale utilizării úi depozitării fiecărui standard de
referinĠă primar, conform cu recomandările furnizorului. Standardele de referinĠă
primare obĠinute dintr-o sursă oficial recunoscută sunt în mod normal folosite fără a fi
testate dacă sunt depozitate în condiĠii conforme cu recomandările furnizorului.
11.18. Când un standard de referinĠă primar nu este disponibil dintr-o sursă

recunoscută oficial, trebuie stabilit un ,,standard primar intern”. Trebuie să se
efectueze teste corespunzătoare pentru a stabili pe deplin identitatea úi puritatea
standardului de referinĠă primar. Trebuie păstrată documentaĠia adecvată a acestor
teste.
11.19. Standardele de referinĠă secundare trebuie să fie preparate, identificate, testate,

aprobate úi depozitate corespunzător. Înaintea primei utilizări trebuie să se determine
conformitatea fiecărei serii de standard de referinĠă secundar, prin comparaĠie cu un
35
standard de referinĠă primar. Fiecare serie de standard de referinĠă secundar trebuie să
fie recalificată periodic conform unui protocol scris.
11.2. Testarea produselor intermediare úi a IFA
11.20. Pentru fiecare serie de produs intermediar sau IFA trebuie să se efectueze teste
de laborator adecvate pentru a determina conformitatea cu specificaĠiile.
11.21. În mod normal, pentru fiecare IFA, trebuie stabilit un profil al impurităĠilor,
care să descrie impurităĠile identificate úi neidentificate, prezente într-o serie
caracteristică, produsă printr-un proces de producĠie specific, controlat. Profilul
impurităĠilor trebuie să includă identificarea sau unii parametri analitici calitativi (de
ex. timpul de retenĠie), limita fiecărei impurităĠi observate úi clasificarea fiecărei
impurităĠi identificate (de ex. anorganică, organică, solvent). În mod normal, profilul
impurităĠilor depinde de procesul de producĠie úi de originea IFA. De obicei, profilele
impurităĠilor nu sunt necesare pentru IFA având origine vegetală sau Ġesuturi de
animale. ConsideraĠii despre biotehnologie sunt cuprinse în Ghidul ICH Q6B.
11.22. Profilul impurităĠilor trebuie comparat la intervale corespunzătoare cu cel din

dosarul de autorizare de punere pe piaĠă depus la autoritatea competentă sau cu datele
din istoricul seriilor anterioare pentru a observa schimbări ale IFA, provenind din
modificări ale materiilor prime, ale parametrilor de operare ai echipamentelor sau ale
procesului de producĠie.
11.23.Când este specificată calitatea microbiană, trebuie să se efectueze teste

microbiologice adecvate pe fiecare serie de produs intermediar úi IFA.
11.3. Validarea procedurilor analitice – de văzut SecĠiunea 12.
11.4. Certificate de analiză
11.40. La cerere, trebuie să fie emise, pentru fiecare serie de produs intermediar sau
IFA, certificate de analiză originale.
11.41. Certificatul de analiză trebuie să conĠină informaĠii despre numele produsului

intermediar sau a IFA, inclusiv unde este cazul calitatea, numărul seriei úi data
eliberării. Pentru produsele intermediare sau IFA cu dată de expirare, aceasta trebuie
menĠionată pe etichetă úi în certificatul de analiză. Pentru produsele intermediare sau
IFA cu dată de retestare, aceasta trebuie menĠionată pe etichetă úi/sau în certificatul de
analiză.
36
11.42. Certificatul de analiză trebuie să conĠină fiecare test efectuat conform
cerinĠelor compendiale sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptabilitate úi
rezultatele numerice obĠinute (dacă rezultatele testului sunt numerice).
11.43. Certificatele trebuie datate úi semnate de către personal autorizat din unitatea
de calitate úi trebuie să menĠioneze numele, adresa úi telefonul fabricantului original.
Când analiza a fost efectuată de un reambalator sau de un reprocesator, certificatul de
analiză trebuie să menĠioneze numele, adresa úi numărul de telefon al
reambalatorului/reprocesatorului úi o referire la numele producătorului original.
11.44. Dacă sunt emise certificate de analiză noi de sau în numele reambalatorilor/
reprocesatorilor, agenĠilor sau intermediarilor, aceste certificate trebuie să conĠină
numele, adresa úi numărul de telefon al laboratorului care a efectuat analiza. De
asemenea, trebuie să se facă referire la numele úi adresa fabricantului original úi la
certificatul original al seriei, a cărui copie trebuie ataúată.
11.5. Monitorizarea stabilităĠii IFA
11.50. Trebuie elaborat un program documentat de testare continuă, pentru a

monitoriza stabilitatea caracteristicilor IFA, iar rezultatele trebuie folosite pentru
confirmarea condiĠiilor corespunzătoare de depozitare úi a datelor de retestare sau
expirare.
11.51. Procedurile de testare folosite în testele de stabilitate trebuie validate úi trebuie

să indice stabilitatea.
11.52. Probele pentru stabilitate trebuie păstrate în recipiente care simulează

recipientul comercializat. De exemplu, dacă IFA este comercializat în saci introduúi în
butoaie, probele de stabilitate pot fi ambalate în saci din acelaúi material úi în butoaie
la scară mai mică dintr-un material cu compoziĠie similară sau identică cu cei
comercializaĠi.
11.53. În mod normal, primele trei serii de fabricaĠie comerciale trebuie incluse în
programul de monitorizare a stabilităĠii pentru a confirma data de retestare sau de
expirare. Totuúi, acolo unde datele din studiile anterioare arată că IFA rămâne stabil
cel puĠin doi ani, pot fi folosite mai puĠin de trei serii.
11.54. În consecinĠă, cel puĠin o serie pe an din IFA fabricat, (cu excepĠia cazului când
nu se produce nici o serie pe an), trebuie adăugată programului de monitorizare a
stabilităĠii úi testată cel puĠin anual, pentru a confirma stabilitatea.
37
11.55. Pentru IFA cu perioadă de valabilitate scurtă, testarea trebuie să se efectueze
mai des. De exemplu, pentru IFA biotehnologice/biologice úi pentru alte IFA cu
valabilitate de un an sau mai puĠin, probele de stabilitate trebuie testate lunar în
primele trei luni úi la intervale de trei luni după aceea. Când există date care confirmă
că stabilitatea IFA nu este compromisă, poate fi luată în considerare eliminarea
intervalelor specifice de testare (de ex. testare la nouă luni).
11.56 Unde este cazul, condiĠiile de depozitare pentru stabilitate trebuie să fie
consecvente cu ghidurile ICH privind stabilitatea.
11.6. Data de expirare úi retestare
11.60. Când se intenĠionează transferarea unui produs intermediar în afara controlului

sistemului de management al calităĠii fabricantului úi, când este stabilită o dată de
expirare sau de retestare, trebuie să fie disponibile informaĠii care să susĠină
stabilitatea (de ex. date publicate, rezultatele testelor).
11.61. Data de expirare sau de retestare a unui IFA trebuie să se bazeze pe evaluarea
datelor derivate din studiile de stabilitate. Practica obiúnuită este de a se folosi o dată
de retestare, nu o dată de expirare.
11.62. Datele preliminare de expirare sau retestare a IFA pot să se bazeze pe serii la
scară pilot dacă (1) seriile pilot au fost fabricate folosind o metodă de fabricaĠie úi o
procedură care simulează procesul final care va fi folosit la scară de fabricaĠie
industrială; úi (2) calitatea IFA este reprezentativă pentru materialul care va fi realizat
la scară industrială.
11.63. Pentru efectuarea unei retestări trebuie să se păstreze o probă reprezentativă.
11.7. Contraprobe
11.70. Ambalarea úi păstrarea contraprobelor se fac în scopul unei posibile viitoare

evaluări a calităĠii seriilor de IFA úi nu în scopul unei viitoare testări a stabilităĠii.
11.71. Contraprobele din fiecare serie de IFA, identificate corespunzător, trebuie

păstrate timp de un an după data de expirare a seriei stabilită de fabricant, sau timp de
trei ani după distribuĠia seriei, oricare dintre ele este mai lungă. În cazul IFA cu date
de retestare, contraprobe similare trebuie păstrate timp de trei ani după ce seria este
distribuită complet de către fabricant.
11.72. Contraproba trebuie să fie păstrată în acelaúi sistem de ambalare în care se

păstrează IFA sau într-unul care este echivalent sau care protejează mai bine decât
38
sistemul de ambalare comercializat. Trebuie păstrate cantităĠi suficiente pentru
efectuarea a cel puĠin două analize compendiale complete sau, când nu există
monografie în farmacopee, două analize complete conform specificaĠiei.
12. VALIDARE
12.1. Politica de validare
12.10. Întreaga politică a companiei, intenĠiile úi abordarea validării, inclusiv

validarea proceselor de producĠie, procedurilor de curăĠare, metodelor analitice,
procedurilor de testare în proces, sistemelor computerizate úi persoanele responsabile
pentru întocmirea, verificarea, aprobarea úi documentarea fiecărei faze a validării
trebuie să fie documentate.
12.11. Parametrii/ proprietăĠile critice trebuie, în mod normal, identificate în timpul

etapei de dezvoltare sau din datele istorice, iar limitele necesare pentru o operare
reproductibilă trebuie definite. Aceasta trebuie să includă:
¾ Definirea IFA, în termenii proprietăĠilor critice ale produsului;
¾ Identificarea parametrilor procesului care pot afecta proprietăĠile calitative
critice ale IFA;
¾ Determinarea limitei pentru fiecare parametru critic al procesului care se
aúteaptă a fi folosit în timpul fabricaĠiei de rutină úi controlului procesului.
12.12. Validarea trebuie să fie extinsă la acele operaĠii considerate critice pentru
calitatea úi puritatea IFA.
12.2 DocumentaĠia de validare
12.20. Trebuie să se stabilească un protocol scris de validare care să specifice cum va

fi condusă validarea unui anumit proces. Protocolul trebuie să fie verificat úi aprobat
de către unitatea/unităĠile de calitate úi alte unităĠi desemnate.
12.21. Protocolul de validare trebuie să specifice etapele critice din proces úi criteriile
de acceptabilitate, ca úi tipul de validare care va fi efectuată (de ex. retrospectivă,
prospectivă, concurentă) úi numărul proceselor desfăúurate.
12.22.Trebuie să se întocmească un raport de validare cu trimitere la protocolul de

validare, care să rezume rezultatele obĠinute, să comenteze orice deviaĠie observată úi
să tragă concluziile adecvate, inclusiv să recomande schimbări pentru corectarea
deficienĠelor.
39
12.23 Orice variaĠie de la protocolul de validare trebuie să fie documentată cu
justificarea corespunzătoare.
12.3. Calificarea
12.3. Înaintea începerii activităĠilor de validare a procesului, trebuie realizată

calificarea corespunzătoare a echipamentelor critice úi a sistemelor auxiliare. De
obicei, calificarea se realizează efectuând următoarele activităĠi, individual sau
combinate:
¾ Calificarea proiectului (CPr): verificarea pe bază de documente că proiectul
propus pentru facilităĠi, echipamente sau sisteme este corespunzător
scopului propus.
¾ Calificarea instalării (CI): verificarea pe bază de documente că
echipamentele sau sistemele aúa cum au fost instalate sau modificate sunt
conforme cu proiectul aprobat, cu recomandările producătorului úi/sau ale
folositorului.
¾ Calificarea operaĠională (CO): verificarea pe bază de documente că
echipamentele sau sistemele, aúa cum au fost instalate sau modificate,
funcĠionează în limitele anticipate.
¾ Calificarea performanĠelor (CP): verificarea pe bază de documente că
echipamentele úi sistemele auxiliare, conectate împreună, pot funcĠiona
efectiv úi reproductibil, conform metodei de procesare úi a specificaĠiilor
aprobate.
12.4. Concepte privind validarea de proces
12.40. Validarea de proces (VP) reprezintă dovada documentată că procesul care

operează în parametrii stabiliĠi, poate să funcĠioneze efectiv úi reproductibil, pentru a
produce un produs intermediar sau un IFA care să îndeplinească specificaĠiile stabilite
úi atributele calităĠii.
12.41. Există trei concepte privind validarea. Se preferă validarea prospectivă, dar
sunt úi excepĠii când pot fi folosite celelalte concepte; acestea úi aplicabilitatea lor
sunt descrise mai jos.
12.42. În mod normal, validarea prospectivă trebuie să se efectueze pentru toate

procesele IFA, aúa cum se precizează la punctul 12.12. Validarea prospectivă realizată
pentru un proces de obĠinere a unui IFA trebuie să fie încheiată înainte de
comercializarea medicamentului, fabricat cu acel IFA.
12.43. Validarea concurentă poate fi realizată când date din procese de producĠie
repetate nu sunt disponibile, deoarece s-a fabricat numai un număr limitat de serii de
40
IFA, seriile de IFA nu se produc frecvent sau seriile de IFA se produc după un proces
validat care a fost modificat. Înainte de încheierea validării concurente, seriile pot fi
eliberate úi folosite în medicamentul distribuit comercial, pe baza atentei monitorizări
úi testări a seriilor de IFA.
12.44. Poate fi făcută o excepĠie pentru validarea retrospectivă, pentru procesele bine
stabilite, care au fost folosite fără schimbări semnificative ale calităĠii IFA datorate
schimbărilor de materii prime, echipamente, sisteme, facilităĠi sau procesului de
producĠie. Un asemenea concept privind validarea poate fi folosit când:
(1) atributele critice ale calităĠii úi parametrii critici ai procesului au fost
identificaĠi;
(2) au fost stabilite criterii de acceptabilitate úi controale în proces adecvate;
(3) nu au existat eúecuri semnificative de proces/produs atribuite altor cauze
decât greúeala operatorului sau defectării echipamentelor, fără legătură cu
conformitatea acestora; úi
(4) au fost stabilite profile ale impurităĠilor pentru IFA existent.
12.45. Seriile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie reprezentative

pentru toate seriile realizate în timpul perioadei de verificare, incluzând orice serie
care nu a îndeplinit specificaĠiile úi, trebuie să fie în număr suficient pentru a
demonstra consecvenĠa procesului. Contraprobele pot fi testate pentru a obĠine date
pentru validarea retrospectivă a procesului.
12.5. Programul de validare a procesului
12.50. Numărul proceselor derulate pentru validare trebuie să depindă de

complexitatea procesului sau de importanĠa schimbării procesului avută în vedere.
Pentru validările prospectivă úi concurentă trebuie folosite trei serii de producĠie
consecutive úi reuúite, dar pot exista situaĠii când, pentru a demonstra consecvenĠa
procesului (ex.procese IFA complexe sau procese IFA cu durată mare), sunt
justificate derulări suplimentare ale acestuia. Pentru validarea retrospectivă, trebuie
examinate datele generale din 10 până la 30 de serii consecutive, pentru a evalua
consecvenĠa procesului, dar pot fi examinate mai puĠine serii, dacă acest lucru se
justifică.
12.51. Parametrii critici ai procesului trebuie să fie controlaĠi úi monitorizaĠi în timpul

studiilor de validare a procesului. Nu este necesar să fie incluúi în validarea procesului
parametrii care nu au legătură cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a
minimiza consumul de energie sau folosirea echipamentului.
12.52. Validarea de proces trebuie să confirme că profilul impurităĠilor pentru fiecare

IFA se încadrează în limitele specificate. Profilul impurităĠilor trebuie să fie
41
comparabil sau mai bun, decât datele istorice úi, când e posibil, decât profilul
determinat în timpul dezvoltării procesului sau pentru serii folosite în studii clinice úi
toxicologice iniĠiale.
12.6. Analiza periodică a sistemelor validate
12.60. Sistemele úi procesele trebuie să fie evaluate periodic, pentru a verifica dacă
mai operează într-un mod valid. În mod normal, nu este nevoie de revalidare dacă nu
au fost aduse schimbări semnificative sistemului sau procesului úi dacă o analiză a
calităĠii confirmă că sistemul sau procesul produce, cu consecvenĠă, material care
îndeplineúte specificaĠiile.
12.7. Validarea curăĠării
12.70. În mod normal, procedurile de curăĠare trebuie validate. În general, validarea

curăĠării trebuie adresată situaĠiilor sau etapelor din proces în care contaminarea sau
resturile de materiale au cel mai mare risc pentru calitatea IFA. De exemplu, în
primele etape de producĠie poate să nu fie necesară validarea procedurilor de curăĠare
a echipamentului în cazul în care reziduurile sunt îndepărtate prin etape ulterioare de
purificare.
12.71. Validarea procedurilor de curăĠare trebuie să reflecte modul real de folosire a

echipamentului. Dacă mai multe IFA sau produse intermediare sunt fabricate în
acelaúi echipament úi echipamentul este curăĠat prin acelaúi proces, pentru validarea
curăĠării poate fi selectat un produs intermediar sau un IFA reprezentative. Această
selecĠie trebuie să se bazeze pe solubilitate úi pe dificultatea curăĠării iar calcularea
limitei reziduale trebuie să se bazeze pe eficacitate, toxicitate úi stabilitate.
12.72. Protocolul de validare a curăĠării trebuie să descrie echipamentul care trebuie

curăĠat, procedurile, materialele, nivelurile acceptabile de curăĠare, parametrii care
trebuie monitorizaĠi úi controlaĠi úi metodele analitice. De asemenea, protocolul
trebuie să indice tipul de probe care trebuie obĠinute úi modul în care sunt ele
prelevate úi etichetate.
12.73. Prelevarea trebuie să includă după caz, tamponarea, clătirea sau metode
alternative (de ex. extracĠia directă), pentru a detecta atât reziduurile insolubile cât úi
pe cele solubile. Metodele de prelevare folosite trebuie să fie capabile să măsoare
cantitativ nivelurile de reziduuri rămase pe suprafaĠa echipamentului după curăĠare.
Prelevarea prin tamponare poate fi nepractică când suprafeĠele care intră în contact cu
produsul nu sunt uúor accesibile din cauza proiectării echipamentului úi/sau a
limitărilor procesului (de ex. suprafaĠa interioară a tuburilor, Ġevile de transfer,
42
tancurile reactoarelor cu orificii mici sau care manipulează materiale toxice, úi
echipamente mici complicate, precum micronizatoarele úi microfluidizatoarele).
12.74. Trebuie să se folosească metode analitice validate, care au sensibilitatea de a

detecta reziduurile sau contaminanĠii. Limita de detecĠie pentru fiecare metodă
analitică trebuie să fie suficient de sensibilă pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit
de reziduu sau contaminant. Trebuie să se stabilească nivelul de recuperare care poate
fi atins de metodă. Limitele de reziduuri trebuie să fie practice, realizabile,
verificabile úi bazate pe cel mai dăunător reziduu. Limitele se pot stabili pe baza
activităĠii farmacologice, toxicologice sau fiziologice minim cunoscute a IFA sau a
celui mai dăunător component al său.
12.75. Studiile de curăĠare/igienizare a echipamentului trebuie să se refere la

contaminarea microbiologică úi cu endotoxine a acelor procese în care este necesar să
se reducă încărcătura microbiană totală sau endotoxinele din IFA, sau altor procese
pentru care o asemenea contaminare reprezintă o problemă (de ex. IFA nesterile
folosite pentru fabricarea produselor sterile).
12.76. Procedurile de curăĠare trebuie să fie monitorizate la intervale corespunzătoare

după validare, pentru a conferi siguranĠa că aceste proceduri sunt eficiente când sunt
folosite în producĠia de rutină. CurăĠarea echipamentului poate fi monitorizată prin
testare analitică úi examinare vizuală, când este posibil. InspecĠia vizuală poate să
permită detectarea contaminării grosiere concentrată în spaĠii mici, care altfel ar putea
să nu fie detectată prin prelevare úi/sau analiză.
12.8. Validarea metodelor analitice
12.80. Metodele analitice trebuie să fie validate, cu excepĠia cazului când metoda
folosită este inclusă într-o farmacopee relevantă sau în alt standard de referinĠă
recunoscut. Cu toate acestea trebuie să se verifice úi să se documenteze dacă toate
metodele de testare folosite sunt adecvate în condiĠiile actuale de folosire.
12.81. Metodele trebuie să fie validate astfel încât să includă caracteristicile din
recomandările ICH cu privire la validarea metodelor analitice. Complexitatea validării
analitice efectuate trebuie să reflecte scopul analizei úi etapa din procesul de producĠie
a IFA.
12.82. Înainte de a începe validarea metodelor analitice trebuie să se efectueze

calificarea adecvată a echipamentului analitic.
12.83.Trebuie să se păstreze înregistrări complete ale oricăror modificări aduse

metodelor analitice validate. Asemenea înregistrări trebuie să includă motivul
43
modificării úi date corespunzătoare pentru a verifica dacă modificările conduc la
rezultate la fel de exacte úi demne de încredere ca úi metoda stabilită.
13. CONTROLUL SCHIMBĂRII
13.10. Trebuie să se stabilească un sistem oficial de control al schimbării pentru a

evalua toate schimbările care pot afecta producĠia úi controlul produselor intermediare
sau al IFA.
13.11.Trebuie să existe proceduri scrise care să asigure identificarea, documentarea,

analiza corespunzătoare úi aprobarea schimbărilor pentru materii prime, specificaĠii,
metode analitice, facilităĠi, sisteme auxiliare, echipamente (inclusiv hardware-ul
computerului), etape de proces, materiale de etichetare úi ambalare úi pentru
software–ul computerului.
13.12. Orice propunere pentru schimbări relevante în BPF trebuie schiĠată, verificată
úi aprobată de către unitatea organizatorică adecvată, úi trebuie verificată úi aprobată
de către unitatea/unităĠile de calitate.
13.13. Trebuie să fie evaluat impactul posibil al schimbării propuse asupra calităĠii
produsului intermediar sau a IFA. O procedură de clasificare poate fi utilă în
determinarea nivelului de testare, validare úi documentare necesare pentru a justifica
schimbările într-un proces validat. Schimbările pot fi clasificate (de ex. ca minore sau
majore) în funcĠie de natura úi mărimea lor, úi de efectele pe care aceste schimbări le
pot avea asupra procesului. Printr-un raĠionament útiinĠific trebuie să se determine ce
studii de testare úi validare suplimentare sunt adecvate pentru a justifica o schimbare
într-un proces validat.
13.14. La implementarea schimbărilor aprobate trebuie să se ia măsuri pentru a se

asigura că toate documentele afectate de schimbări sunt revizuite.
13.15. După ce schimbarea a fost implementată, trebuie să existe o evaluare a primelor

serii produse sau testate după schimbare.
13.16. Trebuie să fie evaluată posibilitatea ca schimbările critice să afecteze datele de

retestare sau de expirare stabilite. Dacă este necesar, probe din produsul intermediar
sau IFA produse prin procesul modificat pot fi introduse într-un program accelerat de
stabilitate úi/sau pot fi adăugate programului de monitorizare a stabilităĠii.
13.17. Producătorii curenĠi de forme dozate trebuie să fie anunĠaĠi în legătură cu

schimbările procedurilor de producĠie úi control stabilite, care pot avea impact asupra
calităĠii IFA.
44
14. RESPINGEREA ùI REFOLOSIREA MATERIALELOR
14.1. Respingerea
14.10. Produsele intermediare úi IFA care nu respectă specificaĠiile stabilite trebuie

identificate ca atare úi menĠinute în carantină. Aceste produse intermediare sau IFA
pot fi reprocesate sau reprelucrate după cum se descrie mai jos. Concluzia finală cu
privire la materialele respinse trebuie să fie înregistrată.
14.2. Reprocesarea
14.20. În general este considerată acceptabilă introducerea unui produs intermediar

sau a unui IFA, inclusiv a unuia care nu corespunde standardelor sau specificaĠiilor,
înapoi în proces úi reprocesarea prin repetarea unei etape de cristalizare sau prin alte
etape de manipulare chimică sau fizică corespunzătoare (de ex. distilare, filtrare,
cromatografie, măcinare), care fac parte din procesul de fabricaĠie stabilit. Totuúi,
dacă o asemenea reprocesare se utilizează pentru majoritatea seriilor, ea trebuie
inclusă ca etapă în procesul standard de fabricaĠie.
14.21. Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control în proces a arătat
că etapa este incompletă, este considerată a fi parte a procesului normal. Aceasta nu se
consideră a fi reprocesare.
14.22. Introducerea materialului nereacĠionat înapoi într-un proces úi repetarea unei

reacĠii chimice este considerată a fi reprocesare, dacă nu face parte din procesul
stabilit.
O astfel de reprocesare trebuie să fie precedată de o evaluare atentă a calităĠii
produsului intermediar sau a IFA care să dovedească faptul că aceasta nu este
influenĠată negativ de posibila formare a produúilor secundari úi a materialelor
reacĠionate în exces.
14.3. Reprelucrarea
14.30. Înainte de a lua decizia de reprelucrare a seriilor care nu corespund standardelor

sau specificaĠiilor stabilite, trebuie să se efectueze o investigaĠie asupra motivului
neconformităĠii.
14.31. Seriile care au fost reprelucrate trebuie să facă obiectul unor evaluări, testări,
testări ale stabilităĠii (dacă se justifică) úi unei documentări care să confirme
echivalenĠa calităĠii produsului reprelucrat faĠă de cea a produsului obĠinut prin
procesul original. Validarea concurentă este, deseori, tratarea potrivită pentru
45
operaĠiile de reprelucrare. Aceasta permite protocolului să definească procedura de
reprelucrare, modul în care se va efectua aceasta úi rezultatele aúteptate. Dacă există o
singură serie care va fi reprelucrată, se poate face un raport scris úi seria se va elibera
imediat ce este găsită acceptabilă.
14.32. Trebuie să se întocmească proceduri pentru compararea profilului impurităĠilor

fiecărei serii reprelucrate cu cele ale seriilor fabricate prin procesul stabilit. Atunci
când metodele analitice de rutină sunt neadecvate pentru a caracteriza seria
reprelucrată, trebuie să se utilizeze metode suplimentare.
14.4. Recuperarea materialelor úi solvenĠilor
14.40. Recuperarea (de ex. din soluĠia mamă sau din filtrate) reactanĠilor, produselor
intermediare sau a IFA este considerată acceptabilă, cu condiĠia ca să existe proceduri
aprobate pentru recuperare úi ca materialele recuperate să îndeplinească specificaĠiile
corespunzătoare scopului declarat.
14.41. SolvenĠii pot fi recuperaĠi úi refolosiĠi în aceleaúi procese sau în procese

diferite, dacă operaĠiile de recuperare sunt controlate úi monitorizate pentru a asigura
că solvenĠii îndeplinesc standardele adecvate, înainte de refolosire sau amestecare cu
alte materiale aprobate.
14.42. SolvenĠii úi reactivii proaspeĠi úi recuperaĠi pot fi combinaĠi, dacă testarea

adecvată a dovedit că sunt corespunzători pentru toate procesele de fabricaĠie în care
pot fi folosiĠi.
14.43. Folosirea solvenĠilor recuperaĠi, a soluĠiilor mamă úi a altor materiale

recuperate trebuie să fie documentată adecvat.
14.5. Returnări
14.50. Produsele intermediare sau IFA returnate trebuie să fie identificate ca atare úi
puse în carantină.
14.51. Dacă există îndoieli asupra calităĠii produselor intermediare úi IFA, determinate
de condiĠiile în care au fost depozitate sau transportate înaintea sau după returnarea
lor sau de starea recipientelor lor, produsele intermediare sau IFA returnate, trebuie
reprocesate, reprelucrate sau distruse, după caz.
14.52. Trebuie să se păstreze înregistrări ale produselor intermediare sau IFA

returnate. Pentru fiecare returnare, documentaĠia trebuie să includă:
¾ Numele úi adresa destinatarului;
46
¾ Produsul intermediar sau IFA, seria úi cantitatea returnată;
¾ Motivul returnării;
¾ Folosirea sau distrugerea produsului intermediar sau a IFA returnat.
15. RECLAMAğII ùI RETRAGERI
15.10. Toate reclamaĠiile legate de calitate, primite fie verbal, fie în scris, trebuie să fie
înregistrate úi investigate conform unei proceduri scrise.
15.11. Înregistrările reclamaĠiilor trebuie să cuprindă:

¾ Numele úi adresa reclamantului;
¾ Numele (úi, unde este cazul, titlul) úi numărul de telefon al persoanei care a
făcut reclamaĠia;
¾ Natura reclamaĠiei (incluzând numele IFA úi seria acesteia);
¾ Data primirii reclamaĠiei;
¾ AcĠiunea întreprinsă iniĠial (inclusiv datele úi identitatea persoanei care a
efectuat acĠiunea);
¾ Orice acĠiune ulterioară;
¾ Răspunsul dat reclamantului (inclusiv data la care a fost trimis răspunsul); úi
¾ Decizia finală referitoare la seria sau lotul de produs intermediar sau IFA.
15.12. Înregistrările reclamaĠiilor trebuie păstrate pentru a evalua tendinĠele,

frecvenĠele legate de produs úi gravitatea reclamaĠiei, în vederea luării de măsuri
corective suplimentare úi dacă e cazul de măsuri corective imediate.
15.13. Trebuie să existe o procedură scrisă care să definească circumstanĠele în care

trebuie luată în considerare retragerea unui produs intermediar sau a unui IFA.
15.14. Procedura de retragere trebuie să desemneze cine trebuie implicat în evaluarea

informaĠiei, cum trebuie iniĠiată o retragere, cine trebuie informat despre retragere úi
cum trebuie tratat materialul retras.
15.15. În eventualitatea unei situaĠii serioase sau posibil ameninĠătoare pentru viaĠă,
trebuie informate autorităĠile locale, naĠionale úi/sau internaĠionale úi trebuie să se
urmeze sfatul acestora.
16. FABRICANğI SUB CONTRACT (INCLUSIV LABORATOARE)
16.10. ToĠi fabricanĠii sub contract (inclusiv laboratoare) trebuie să se conformeze

BPF definită în prezentul ghid. O atenĠie deosebită trebuie acordată prevenirii
contaminării încruciúate úi menĠinerii trasabilităĠii.
47
16.11. FabricanĠii sub contract (inclusiv laboratoarele) trebuie să fie evaluaĠi de către
furnizorul de contract pentru a se asigura conformitatea cu BPF a operaĠiilor specifice
desfăúurate în localurile contractate.
16.12. Trebuie să existe un contract scris úi aprobat sau un acord oficial între
furnizorul úi beneficiarul de contract, care să definească în detaliu responsabilităĠile
BPF ale fiecărei părĠi, inclusiv măsurile privind calitatea.
16.13. Contractul trebuie să permită furnizorului de contract să auditeze facilităĠile

beneficiarului de contract în ceea ce priveúte conformitatea cu BPF.
16.14. Când este permisă subcontractarea, beneficiarul de contract nu trebuie să

transfere unei părĠi terĠe nici o activitate din cele încredinĠate lui prin contract, fără
evaluarea úi aprobarea anterioară a acordului, de către furnizorul de contract.
16.15. Înregistrările fabricaĠiei úi cele de laborator trebuie păstrate în locul unde se

desfăúoară activitatea úi trebuie să fie disponibile cu uúurinĠă.
16.16. Nu trebuie să se facă schimbări în proces, echipamente, metode de testare,

specificaĠii sau alte cerinĠe contractuale, fără ca furnizorul de contract să fie informat
úi să aprobe schimbările.
17. AGENğI, INTERMEDIARI, COMERCIANğI, DISTRIBUITORI,

REAMBALATORI ùI REETICHETATORI
17.1. Aplicabilitate
17.10. Această secĠiune se aplică oricărei părĠi, alta decât fabricantul original, care
poate să comercializeze úi/sau să ia în posesie, să reambaleze, reeticheteze, să
manipuleze, să distribuie sau să depoziteze un IFA sau un produs intermediar.
17.11. ToĠi agenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii, reambalatorii úi

reetichetatorii trebuie să se conformeze cu BPF aúa cum este definită în prezentul
ghid.
17.2. Trasabilitatea IFA úi a produselor intermediare distribuite
17.20. AgenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii, reambalatorii úi

reetichetatorii trebuie să menĠină trasabilitatea completă a IFA úi a produselor
intermediare pe care le distribuie. Documentele care trebuie să fie păstrate úi
disponibile includ:
¾ Identitatea fabricantului original;
48
¾ Adresa fabricantului original;
¾ Ordine de achiziĠie;
¾ DocumentaĠia de transport;
¾ Documente de recepĠie;
¾ Numele IFA sau a produsului intermediar;
¾ Seria produsului dată de fabricant;
¾ Înregistrările transportului úi distribuĠiei;
¾ Toate certificatele de analiză autentice, inclusiv cele ale producătorului
original
¾ Data de retestare sau expirare.
17.3. Managementul calităĠii
17.30. AgenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii, reambalatorii sau

reetichetatorii trebuie să stabilească, să documenteze úi să implementeze un sistem
eficient de management al calităĠii, aúa cum se specifică în SecĠiunea 2.
17.4. Reambalarea, reetichetarea úi păstrarea IFA úi a produselor intermediare
17.40. Reambalarea, reetichetarea úi păstrarea IFA úi a produselor intermediare trebuie

să se efectueze sub controale de BPF adecvate, după cum se stipulează în prezentul
ghid, pentru evitarea amestecărilor úi a pierderii identităĠii sau purităĠii IFA sau a
produsului intermediar.
17.41. Reambalarea trebuie să se efectueze în condiĠii de ambient corespunzătoare,

pentru evitarea contaminării sau a contaminării încruciúate.
17.5. Stabilitatea
17.50. Dacă IFA sau produsul intermediar sunt reambalate într-un tip de recipient
diferit de cel folosit de fabricantul IFA sau produsului intermediar, trebuie să se
efectueze studii de stabilitate pentru a justifica datele de expirare sau de retestare
stabilite.
17.6. Transferul informaĠiilor
17.60. AgenĠii, intermediarii, distribuitorii, reambalatorii úi reetichetatorii trebuie să

transfere toate informaĠiile referitoare la calitate sau la reglementări primite de la un
fabricant de IFA sau de produs intermediar clientului úi, de la client la fabricantul de
IFA sau de produs intermediar.
49
17.61. Agentul, intermediarul, comerciantul, distribuitorul, reambalatorul sau
reetichetatorul care furnizează IFA sau produsul intermediar clientului, trebuie să
transmită numele producătorului original al IFA sau al produsului intermediar úi
numărul/numerele seriei furnizate.
17.62. Agentul trebuie, de asemenea, să furnizeze autorităĠilor, la cerere, identitatea

producătorului original al IFA sau al produsului intermediar. Producătorul original
poate să răspundă autorităĠii naĠionale direct sau prin agenĠii săi autorizaĠi, în funcĠie
de relaĠia juridică dintre agenĠii autorizaĠi úi producătorul original al IFA sau al
produsului intermediar (în acest context ,,autorizaĠi” se referă la autorizaĠi de către
fabricant).
17.63. Trebuie îndeplinite îndrumările pentru certificate de analiză incluse în

SecĠiunea 11.4.
17.7. Rezolvarea reclamaĠiilor úi retragerilor
17.70. AgenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii, reambalatorii sau

reetichetatorii trebuie să păstreze înregistrări ale reclamaĠiilor úi retragerilor, aúa cum
se specifică în SecĠiunea 15, pentru toate reclamaĠiile úi rechemările care le sunt
supuse atenĠiei.
17.71. Dacă situaĠia justifică, agenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii,

reambalatorii sau reetichetatorii trebuie să verifice reclamaĠia împreună cu fabricantul
original al IFA sau al produsului intermediar, pentru a stabili dacă trebuie să se
iniĠieze o acĠiune ulterioară, fie cu alĠi clienĠi care au primit acest IFA sau produs
intermediar, fie cu autoritatea naĠională, fie cu ambii. InvestigaĠia cauzei reclamaĠiei
sau retragerii trebuie să fie condusă úi documentată de către o persoană potrivită.
17.72. Când o reclamaĠie se referă la fabricantul original al IFA sau al produsului

intermediar, înregistrarea păstrată de agenĠi, intermediari, comercianĠi, distribuitori,
reambalatori sau reetichetatori trebuie să conĠină orice răspuns primit de la fabricantul
original al IFA sau produsului intermediar (inclusiv date úi informaĠii furnizate).
17.8. Rezolvarea returnărilor
17.80. Returnările trebuie să fie rezolvate aúa cum se specifică în SecĠiunea 14.52.
AgenĠii, intermediarii, comercianĠii, distribuitorii, reambalatorii sau reetichetatorii
trebuie să păstreze documentaĠia privind IFA úi produsele intermediare returnate.
18. REGULI SPECIFICE PENTRU IFA FABRICATE PRIN CULTURI DE

CELULE /FERMENTAğIE
50
18.10. SecĠiunea 18 este menită să prevadă controale specifice pentru IFA sau
produsele intermediare fabricate din culturi de celule sau prin fermentaĠie, utilizând
organisme naturale sau recombinante úi care nu au fost acoperite adecvat în secĠiunile
anterioare. Nu se intenĠionează să fie o secĠiune de sine-stătătoare. În general, se
aplică úi principiile de BPF din celelalte secĠiuni ale prezentului ghid. Trebuie
menĠionat că principiile fermentaĠiei pentru procesele ,,clasice” de producere a
moleculelor mici úi pentru procesele care utilizează organisme recombinante úi ne-
recombinante la producerea de proteine úi/sau polipeptide sunt aceleaúi, deúi gradul de
control va fi diferit. Când este posibil, prezenta secĠiune va preciza aceste diferenĠe. În
general, gradul de control al proceselor biotehnologice folosite la obĠinerea
proteinelor úi a polipeptidelor este mai mare decât cel pentru procesele de fermentaĠie
clasică.
18.11. Termenul ,,proces biotehnologic” se referă la folosirea în producerea IFA, a

celulelor sau a organismelor care au fost obĠinute sau modificate prin ADN
recombinant, hibridare sau alte tehnologii. În mod normal, IFA produse prin procese
biotehnologice constau din substanĠe cu masă moleculară mare, cum sunt proteinele úi
polipeptidele, pentru care se pot găsi îndrumări specifice în prezenta SecĠiune.
Anumite IFA cu masă moleculară mică, precum antibioticele, aminoacizii, vitaminele
úi carbohidraĠii, pot fi produse, de asemenea, prin tehnologia ADN-ului recombinant.
Gradul de control al acestor tipuri de IFA este similar cu cel folosit în fermentaĠia
clasică.
18.12. Termenul ,,fermentaĠie clasică” se referă la procese care utilizează

microorganisme existente în natură úi/sau modificate prin metode convenĠionale (de
ex. prin iradiere sau mutageneză chimică) pentru a produce IFA. În mod normal, IFA
produse prin ,,fermentaĠie clasică” sunt produse cu masă moleculară mică, precum
antibioticele, aminoacizii, vitaminele úi carbohidraĠii.
18.13. ObĠinerea IFA sau a produselor intermediare din culturi de celule sau
fermentaĠie, implică procese biologice, cum sunt cultivarea celulelor sau extracĠia úi
purificarea materialului din organisme vii. Este de notat că pot exista etape
suplimentare ale procesului, precum modificarea fizico-chimică, care fac parte din
procesul de fabricaĠie. Materiile prime folosite (medii, componentele soluĠiilor
tampon) pot să asigure suportul pentru creúterea contaminanĠilor microbieni. În
funcĠie de sursă, de metoda de preparare úi de folosirea ulterioară a IFA sau a
produsului intermediar, pot fi necesare controlul încărcăturii microbiene, al
contaminării virale úi/sau al endotoxinelor în timpul fabricaĠiei úi monitorizarea
procesului în etapele adecvate.
51
18.14. Pentru asigurarea calităĠii produsului intermediar úi/sau a IFA trebuie să se
stabilească controale adecvate în toate etapele fabricaĠiei. Deoarece prezentul ghid
începe cu etapa culturii de celule/fermentaĠiei, etapele anterioare (de ex. banca de
celule) trebuie să se efectueze sub controalele corespunzătoare ale procesului.
Prezentul ghid cuprinde cultura de celule/fermentaĠia din punctul în care o fiolă din
banca de celule este folosită în fabricaĠie.
18.15. Pentru a minimiza riscul de contaminare trebuie să se utilizeze echipamente úi

controale ale mediului adecvate. Criteriile de acceptabilitate pentru calitatea mediului
úi frecvenĠa de monitorizare trebuie să depindă de etapa de producĠie úi de condiĠiile
producĠiei (sisteme deschise, închise sau izolate).
18.16. În general, controalele procesului trebuie să Ġină cont de:

¾ ÎntreĠinerea băncii de celule „de lucru” (când este cazul);
¾ Inocularea úi creúterea corectă a culturii;
¾ Controlul parametrilor critici de operare în timpul culturii de
celule/fermentaĠiei;
¾ Monitorizarea procesului pentru creúterea celulelor, viabilitate (pentru
majoritatea proceselor de culturi de celule ) úi productivitate, când e cazul.
¾ Procedeele de recoltare úi purificare care îndepărtează celulele, resturile de
celule úi componentele de mediu, protejând produsul intermediar sau IFA de
contaminare (în special de natură microbiologică) úi de pierderea calităĠii;
¾ Monitorizarea încărcăturii microbiene úi, când este nevoie, a nivelelor
endotoxinelor, în etapele adecvate ale producĠiei;
¾ Preocupările pentru siguranĠa virală, aúa cum se prevede în Ghidul ICH
Q5A – Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranĠei virale a
produselor biotehnologice derivate din familii de celule de origine umană
sau animală.
18.17. Când este necesar, trebuie să se demonstreze îndepărtarea componentelor

mediului, a proteinelor celulei gazdă, a altor impurităĠi legate de proces, a
impurităĠilor legate de produs úi a altor contaminanĠi.
18.2. Păstrarea băncii de celule úi a înregistrărilor
18.20. Accesul la băncile de celule trebuie să fie limitat la personalul autorizat.
18.21. Băncile de celule trebuie să fie păstrate în condiĠii menite să le menĠină

viabilitatea úi să prevină contaminarea.
52
18.22. Trebuie să se păstreze înregistrările utilizării fiolelor din băncile de celule úi ale
condiĠiilor de depozitare.
18.23. Când este posibil, băncile de celule trebuie să fie monitorizate periodic pentru a
stabili dacă sunt corespunzătoare pentru a fi folosite.
18.24. Pentru informaĠii mai complete asupra băncii de celule trebuie avut în vedere
Ghidul ICH Q5D – Calitatea produselor biotehnologice: Derivarea úi caracterizarea
substraturilor de celule folosite pentru obĠinerea produselor biotehnologice /biologice.
18.3. Cultura de celule /FermentaĠia
18.30. Când este necesară adăugarea aseptică a substraturilor de celule, a mediului, a

soluĠiilor tampon úi a gazelor, trebuie să se utilizeze, când este posibil, sisteme închise
sau izolate. Dacă inocularea vasului iniĠial, transferurile ulterioare sau adăugările (de
mediu, soluĠii tampon) se execută în vase deschise, trebuie să existe controale úi
proceduri, la locul respectiv, pentru a minimiza riscul contaminării.
18.31. Atunci când calitatea IFA poate fi afectată de contaminarea microbiană,

manipulările în care se folosesc vase deschise trebuie să se efectueze într-o încăpere
protejată biologic sau într-un mediu controlat în mod asemănător.
18.32. Personalul trebuie să fie echipat corespunzător úi să îúi ia precauĠii speciale la

manipularea culturilor.
18.33. Parametrii critici de operare (de ex. temperatura, pH-ul, vitezele de agitare,
adăugarea gazelor, presiunea) trebuie să fie monitorizaĠi pentru a asigura consecvenĠa
cu procesul stabilit. Creúterea celulelor, viabilitatea (pentru majoritatea proceselor
culturilor de celule) úi, când este posibil, productivitatea, trebuie de asemenea
monitorizate. Parametrii critici variază de la un proces la altul, iar pentru fermentaĠia
clasică nu este necesar să fie monitorizaĠi unii parametri (viabilitatea celulelor, de
ex.).
18.34. Echipamentul pentru cultura de celule trebuie să fie curăĠat úi sterilizat după
folosire. După caz, echipamentul pentru fermentaĠie trebuie să fie curăĠat úi igienizat
sau sterilizat.
18.35. Mediile de cultură trebuie să fie sterilizate înainte de folosire, când e posibil,
pentru a proteja calitatea IFA.
18.36. Trebuie să existe proceduri adecvate pentru detectarea contaminării úi pentru a

determina cursul acĠiunii care va urma. Acestea trebuie să includă proceduri pentru a
53
determina impactul contaminării asupra produsului úi cele pentru decontaminarea
echipamentului úi pentru revenirea lui la starea de a fi folosit în serii ulterioare.
Microorganismele străine observate în timpul proceselor de fermentaĠie trebuie să fie
identificate după caz úi, dacă e necesar, trebuie să se evalueze efectul prezenĠei lor
asupra calităĠii produsului. Rezultatele acestor evaluări trebuie să fie luate în
considerare în decizia cu privire la materialul produs.
18.37. Trebuie să se păstreze înregistrări ale evenimentelor privind contaminările.
18.38. Echipamentul comun (mai multor produse) poate să necesite testări

suplimentare după curăĠare, între campanile produselor, după caz, pentru a minimiza
riscul contaminării încruciúate.
18.4. Recoltarea, izolarea úi purificarea
18.40. Etapele de recoltare, fie de îndepărtare a celulelor sau a componentelor

celulare, fie de colectare a acestora după distrugere, trebuie să se efectueze în
echipamente úi zone proiectate astfel încât să minimizeze riscul de contaminare.
18.41. Procedeele de recoltare úi purificare, care îndepărtează sau inactivează

organismele producătoare, resturile celulare úi componentele mediului (minimizând
astfel degradarea, contaminarea úi pierderea calităĠii) trebuie să fie adecvate, astfel
încât să asigure că produsul intermediar sau IFA are aceeaúi calitate.
18.42. Toate echipamentele trebuie să fie corect curăĠate úi, după caz, igienizate după
folosire. Se pot produce mai multe serii succesive fără curăĠare dacă nu este
compromisă calitatea produsului intermediar sau a IFA.
18.43. Dacă se utilizează sisteme deschise, purificarea trebuie să se efectueze în

condiĠii de mediu corespunzătoare, pentru păstrarea calităĠii produsului.
18.44. Controale suplimentare, precum folosirea cromatografiei speciale cu răúini, sau

testări suplimentare, pot fi necesare dacă echipamentul va fi folosit pentru mai multe
produse.
18.5. Etapele de îndepărtare/ inactivare virală
18.50. Pentru mai multe informaĠii specifice, trebuie avut în vedere Ghidul ICH Q5A
– Calitatea produselor biotehnologice: Evaluarea siguranĠei virale a produselor
biotehnologice derivate din familii de celule de origine umană sau animală.
54
18.51. Etapele de îndepărtare úi de inactivare virală sunt critice pentru unele procese úi
trebuie efectuate în cadrul parametrilor lor validaĠi.
18.52. Trebuie să se ia precauĠiile necesare astfel încât să se prevină eventuala

contaminare virală, din etapele previrale în cele de postvirale de
îndepărtare/inactivare. De aceea, procesarea deschisă trebuie să se efectueze în spaĠii
separate de alte activităĠi de procesare úi trebuie să aibă unităĠi separate de tratare a
aerului.
18.53. În mod normal, nu se utilizează acelaúi echipament pentru etape diferite de

purificare. Totuúi, dacă va fi folosit acelaúi echipament, acesta trebuie curăĠat úi
igienizat corespunzător înainte de refolosire. Trebuie să se ia precauĠiile necesare
pentru a preveni eventuala remanenĠă a virusurilor (de ex. în echipament sau în
mediu) din etapele anterioare.
19. IFA PENTRU FOLOSIRE ÎN STUDII CLINICE
19.1 GeneralităĠi
19.10. Nu toate controalele din secĠiunile anterioare ale prezentului ghid sunt adecvate
pentru fabricaĠia unui nou IFA pentru investigaĠie clinică, în timpul dezvoltării sale.
SecĠiunea 19 furnizează îndrumări specifice numai pentru aceste situaĠii.
19.11. Controalele folosite în fabricaĠia IFA folosite în studii clinice trebuie să

corespundă cu etapa de dezvoltare a medicamentului care încorporează IFA.
Procedeele de procesare úi testare trebuie să fie flexibile, pentru a asigura schimbările,
pe măsură ce cunoaúterea procesului avansează úi testarea clinică a medicamentului
progresează, de la studiile preclinice către cele clinice. Odată ce dezvoltarea
medicamentului ajunge în faza în care IFA este produs pentru a fi folosit în
medicamente pentru studii clinice, fabricanĠii trebuie să se asigure că IFA sunt
fabricate în facilităĠi corespunzătoare, utilizând procedee adecvate de producĠie úi
control, pentru a asigura calitatea IFA.
19.2. Calitatea
19.20. Conceptele de BPF corespunzătoare trebuie să fie aplicate în producerea IFA

pentru folosire în studii clinice, cu un mecanism adecvat de aprobare a fiecărei serii.
19.21. Trebuie să se stabilească o unitate/unităĠi de control,

independentă/independente de producĠie, pentru aprobarea sau respingerea fiecărei
serii de IFA pentru folosire în studii clinice.
55
19.22. Unele dintre funcĠiunile de testare efectuate în mod obiúnuit de
unitatea/unităĠile de control, pot fi efectuate în alte unităĠi organizatorice.
19.23. Măsurile de control trebuie să includă un sistem de testare a materiilor prime, a

materialelor de ambalare, a produselor intermediare úi a IFA.
19.24. Trebuie să fie evaluate problemele de fabricaĠie úi cele de control.
19.25. Etichetarea IFA care vor fi folosite în studii clinice trebuie să fie controlată
adecvat úi trebuie să identifice materialul ca fiind pentru investigaĠie clinică.
19.3. Echipamente úi facilităĠi
19.30. În timpul tuturor fazelor dezvoltării clinice, inclusiv în timpul utilizării

facilităĠilor sau laboratoarelor la scară mică pentru fabricaĠia seriilor de IFA pentru
folosire în studii clinice, trebuie să existe proceduri în locul respectiv, care să asigure
că echipamentul este calibrat, curat úi corespunzător pentru scopul său.
19.31. Procedurile pentru folosirea facilităĠilor trebuie să asigure că materialele sunt

manipulate într-un mod care să minimizeze riscul contaminării úi al contaminării
încruciúate.
19.4. Controlul materiilor prime
19.40. Materiile prime folosite la producerea IFA pentru utilizare în studii clinice
trebuie să fie evaluate prin testare sau să fie primite cu analiza furnizorului úi supuse
testelor de identificare.
19.41. În unele situaĠii, conformitatea unei materii prime poate fi determinată înainte
de folosire, mai degrabă pe baza acceptării reacĠiilor la scară mică, decât numai pe
baza testării analitice.
19.5. ProducĠie
19.50. Producerea IFA pentru folosire în studii clinice trebuie să fie documentată în
caiete de laborator, în înregistrările seriilor sau prin alte mijloace adecvate. Aceste
documente trebuie să includă informaĠii despre folosirea materialelor, echipamentelor,
proceselor de producĠie úi observaĠii útiinĠifice.
19.51. Randamentele scontate pot avea variaĠii mai mari úi pot fi mai puĠin definite
decât cele folosite în procesele comerciale. InvestigaĠiile asupra variaĠiilor
randamentelor nu sunt necesare.
56
19.6. Validarea
19.60. Validarea procesului de producere a IFA pentru folosire în studii clinice este în
mod normal neadecvată, atunci când este produsă o singură serie de IFA sau când
schimbările procesului în timpul dezvoltării IFA fac reproducerea seriei dificilă sau
inexactă. CombinaĠia de controale, calibrări úi, când este cazul, calificarea
echipamentului, asigură calitatea IFA în timpul acestei faze de dezvoltare.
19.61.Validarea procesului trebuie să se facă conform SecĠiunii 12, când seriile sunt
produse pentru comercializare, chiar úi când asemenea serii sunt produse la scară pilot
sau la scară mică.
19.7. Schimbările
19.70. Schimbările sunt de aúteptat în timpul dezvoltării, pe măsură ce cunoútinĠele se

aprofundează úi producĠia creúte. Fiecare schimbare în producĠie, în specificaĠii sau în
procedeele de testare trebuie să fie înregistrată corespunzător.
19.8. Controale de laborator
19.80. Dacă metodele analitice efectuate pentru evaluarea seriei de IFA pentru studii
clinice nu sunt încă validate, acestea trebuie să fie fundamentate útiinĠific.
19.81. Trebuie să existe un sistem pentru păstrarea contraprobelor tuturor seriilor.

Acest sistem trebuie să asigure că o cantitate suficientă din fiecare contraprobă este
păstrată un timp adecvat după aprobarea, terminarea sau întreruperea unei solicitări de
autorizare de punere pe piaĠă.
19.82. Datele de expirare úi retestare, aúa cum se defineúte în SecĠiunea 11.6, se aplică
IFA existente folosite în studiile clinice. Pentru IFA noi, SecĠiunea 11.6 nu se aplică
în mod normal în stadiile iniĠiale ale studiilor clinice.
19.9. DocumentaĠia
19.90. Trebuie să se aplice un sistem care să asigure că informaĠia obĠinută în timpul

dezvoltării úi fabricaĠiei IFA pentru folosire în studii clinice este documentată úi
disponibilă.
57
19.91. Dezvoltarea úi implementarea metodelor analitice folosite pentru a susĠine
eliberarea seriei de IFA pentru folosire în studii clinice trebuie să fie documentate
adecvat.
19.92. Trebuie să se utilizeze un sistem de păstrare a înregistrărilor úi documentelor de

producĠie úi control. Acest sistem trebuie să asigure că înregistrările úi documentele
sunt păstrate un timp corespunzător după aprobarea, terminarea sau întreruperea unei
solicitări de autorizare de punere pe piaĠă.
20. GLOSAR
AdjuvanĠi de proces
Materiale, excluzând solvenĠii, folosite ca adjuvanĠi în fabricaĠia unui produs
intermediar sau a unui IFA care nu participă ele însele într-o reacĠie chimică sau
biologică (ex. filtru suplimentar, cărbune activat etc).
Asigurarea calităĠii (AC)
Suma acordurilor stabilite în scopul asigurării că toate IFA au calitatea cerută
de folosirea lor úi că toate sistemele de calitate sunt respectate.
Calibrare
Demonstrarea că un anumit instrument sau dispozitiv produce rezultate în
limitele specificate, prin comparaĠie cu cele produse de o referinĠă sau un standard,
într-un domeniu corespunzător de măsurători.
Calificare
AcĠiunea de dovedire úi documentare că echipamentul sau sistemele auxiliare
sunt instalate corect, funcĠionează corect úi conduc, în fapt, la rezultatele aúteptate.
Calificarea face parte din validare, dar numai etapele de calificare individuale nu
constituie validarea procesului.
Carantină
Statutul materialelor izolate fizic sau prin orice alt mijloc eficient depinzând de
decizia de aprobare sau respingere a lor.
Contaminare
Introducerea nedorită a impurităĠilor de natură chimică, microbiologică, sau a
altor materiale străine, în sau dintr-o materie primă, produs intermediar sau IFA în
timpul producĠiei, prelevării, ambalării sau reambalării, depozitării sau transportului.
Contaminare încruciúată
Contaminarea unui material sau produs cu un alt material sau produs.
Controlul calităĠii (CC)
Verificarea sau testarea îndeplinirii specificaĠiilor.
Control în proces
Verificări efectuate în timpul producĠiei, pentru a monitoriza úi, dacă este cazul,
a ajusta procesul úi/sau pentru a asigura că produsul intermediar sau IFA corespund
specificaĠiilor.
58
Controlul procesului
De văzut Control în proces
Criteriu de acceptabilitate
Limite numerice, intervale sau orice alte măsuri corespunzătoare pentru
acceptarea rezultatelor testului.
Critic
Descrie o etapă din proces, o condiĠie din proces, o cerinĠă a unui test sau orice
alt parametru sau articol relevant, care trebuie să fie controlate în cadrul unor criterii
predeterminate, pentru a asigura că IFA îúi îndeplineúte specificaĠiile.
Dată de expirare
Data inscripĠionată pe recipientul/eticheta unui IFA, indicând timpul în care se
anticipează că IFA rămâne în specificaĠiile stabilite pe durata de valabilitate, dacă este
păstrată în condiĠii corespunzătoare úi după care nu mai trebuie folosită.
Dată de retestare
Data la care un material trebuie reexaminat pentru a asigura că este încă
adecvat pentru folosire.
DeviaĠie
Abaterea de la o instrucĠiune aprobată sau de la un standard stabilit.
Fabricant sub contract
Un fabricant care execută anumite etape ale fabricaĠiei în numele fabricantului
original.
FabricaĠie
Toate operaĠiile de recepĠie a materialelor, producĠie, ambalare, reambalare,
etichetare, reetichetare, controlul calităĠii, eliberare, depozitare úi distribuĠie a IFA úi
controalele asociate.
Impuritate
Orice component prezent în produsul intermediar sau în IFA, care nu este
entitatea dorită.
Ingredient farmaceutic activ (IFA) (sau substanĠă medicamentoasă)
Orice substanĠă sau amestec de substanĠe care se intenĠionează a fi folosite în
fabricaĠia unui medicament úi care, atunci când sunt folosite în fabricarea unui
medicament, devin un ingredient activ al medicamentului. Asemenea substanĠe
trebuie să furnizeze activitate farmacologică sau alt efect direct în diagnosticul,
vindecarea, ameliorarea, tratamentul sau prevenirea bolilor sau să afecteze structura úi
funcĠionarea organismului.
Încărcătură microbiană
Nivelul úi tipul (nedorit sau nu) de microorganisme care pot fi prezente în
materiile prime, în ,,materiile prime pentru IFA’’, în produsele intermediare sau în
IFA. Încărcătura microbiană nu trebuie considerată contaminare decât în cazul
depăúirii nivelurilor sau al identificării unor microorganisme nedorite.
59
Lot
De văzut Serie.
Material
Un termen general folosit pentru a desemna materiile prime (,,materiile prime
pentru IFA’’ , reactivi, solvenĠi), adjuvanĠii, produsele intermediare, IFA, materialele
de ambalare úi etichetare.
Material de ambalare
Orice material destinat să protejeze un produs intermediar sau un IFA în timpul
depozitării úi transportului.
Materie primă
Un termen general folosit pentru a denumi ,,materiile prime pentru IFA’’,
reactivii úi solvenĠii care se intenĠionează a fi folosiĠi pentru obĠinerea unui produs
intermediar sau al unui IFA.
,,Materie primă pentru IFA’’
O materie primă, produs intermediar sau un IFA care este folosit în fabricarea
unui IFA úi care este încorporat ca un fragment structural semnificativ în structura
IFA. O ,,materie primă pentru IFA’’ poate fi un material achiziĠionat de la unul sau
mai mulĠi furnizori sub contract sau acord comercial sau produs intern. În mod
normal, ,,materiile prime pentru IFA’’ au proprietăĠi úi structură chimice definite.
Medicament
Forma dozată în ambalajul primar în care se intenĠionează a fi pus pe piaĠă (de
văzut Q1A)
Număr de lot
De văzut Număr de serie.
Număr de serie (sau Număr de lot)
O combinaĠie unică de cifre, litere úi/sau simboluri care identifică o serie (sau
lot) úi pe baza căreia pot fi determinate istoricul producĠiei úi al distribuĠiei.
Procedură
O descriere documentată a operaĠiilor care vor fi efectuate, a precauĠiilor care
trebuie luate úi a măsurilor care vor fi aplicate, legate direct sau indirect de fabricaĠia
unui produs intermediar sau a unui IFA.
ProducĠie
Toate operaĠiile implicate în obĠinerea unui IFA, de la recepĠia materialelor,
trecând prin procesarea úi ambalarea IFA.
Produs intermediar
Un material produs în timpul etapelor de procesare ale unui IFA, care suferă în
continuare modificări de natură moleculară sau purificare înainte de a deveni un IFA.
Produsele intermediare pot să fie izolate sau nu (Notă: acest Ghid se adresează numai
acelor produse intermediare fabricate după momentul pe care unitatea de fabricaĠie l-a
definit ca fiind momentul în care începe fabricaĠia IFA).
Profilul impurităĠilor
O descriere a impurităĠilor identificate úi neidentificate prezente într-un IFA.
60
Protocol de validare
Un plan scris care precizează modul în care va fi efectuată validarea úi defineúte
criteriile de acceptabilitate. De exemplu, protocolul pentru un proces de fabricaĠie
identifică echipamentele de procesare, parametrii de proces sau sferele de operare
critice, caracteristicile produsului, prelevarea, datele testelor care trebuie colectate,
numărul de programe de validare úi rezultatele de testare acceptabile.
Randamentul scontat
Cantitatea de material sau procentul din randamentul teoretic anticipat într-o
anumită etapă de producĠie pe baza datelor anterioare de laborator, scară pilot sau
fabricaĠie.
Randamentul teoretic
Cantitatea care va fi produsă într-o anumită etapă de producĠie, pe baza
cantităĠii de material care va fi folosită, în absenĠa oricăror pierderi sau erori în
producĠie.
Reprelucrare
Supunerea unui produs intermediar sau IFA care nu se conformează
standardelor sau specificaĠiilor, la una sau mai multe etape de prelucrare diferite de
cele prevăzute pentru procesul de fabricaĠie stabilit, pentru a obĠine o calitate
acceptabilă a produsului intermediar sau a IFA (de ex. recristalizarea cu un solvent
diferit).
Reprocesare
Introducerea unui produs intermediar sau IFA, inclusiv a unuia care nu se
conformează standardelor sau specificaĠiilor, înapoi în proces úi repetarea unei etape
de cristalizare sau a oricărei alte etape de manipulare fizică sau chimică adecvate (de
ex. distilare, filtrare, cromatografie, măcinare), care face parte din procesul de
fabricaĠie stabilit. Continuarea unei etape din proces, după ce un test de control în
proces a arătat că acea etapă este incompletă, se consideră că face parte din procesul
normal úi nu se consideră reprocesare.
Semnătură
Înregistrarea persoanei care a efectuat o anumită acĠiune sau verificare. Această
înregistrare poate fi cu iniĠiale, semnătura întreagă scrisă de mână, sigiliu personal sau
semnătură electronică autentificată úi sigură.
Serie (sau Lot)
O cantitate specifică de material produs într-un proces sau serie de procese,
care se aúteaptă să fie omogenă în cadrul unor limite stabilite. În cazul producĠiei
continue, o serie poate să corespundă unei fracĠiuni definite a producĠiei. Mărimea
seriei poate fi definită fie printr-o cantitate fixă, fie printr-o cantitate produsă într-un
interval de timp fix.
Sistem computerizat
Un proces sau o operaĠie integrată într-un sistem de computere.
61
Sistem de computere
Un grup de componente de hardware úi software-ul asociat, proiectat úi
asamblat pentru a executa o funcĠiune sau un grup de funcĠiuni specifice.
SoluĠie mamă
Lichidul rezidual care rămâne după procesele de cristalizare sau izolare. O
soluĠie mamă poate să conĠină materiale nereacĠionate, produse intermediare,
concentraĠii ale IFA úi/sau ale impurităĠilor. Poate fi folosit pentru procesare
ulterioară.
Solvent
Un lichid anorganic sau organic folosit drept vehicul pentru prepararea
soluĠiilor sau suspensiilor în fabricaĠia unui produs intermediar sau a unei IFA.
SpecificaĠie
O listă de teste, referinĠe la proceduri analitice úi criterii de acceptabilitate
corespunzătoare, care pot fi limite numerice, intervale sau alte criterii pentru testul
descris. SpecificaĠia stabileúte setul de criterii căruia un material trebuie să i se
conformeze pentru a fi considerat acceptat pentru folosirea sa intenĠionată.
,,Conformitatea cu SpecificaĠiile“ înseamnă că materialul, când este testat în acord cu
procedurile analitice listate, va îndeplini criteriile de acceptabilitate listate.
Standard de referinĠă primar
O substanĠă pentru care s-a demonstrat, printr-un set extins de teste analitice, că
este material original care ar trebui să fie de puritate înaltă. Acest standard poate fi:
(1) obĠinut dintr-o sursă recunoscută oficial, sau (2) obĠinut prin sinteză independentă,
sau (3) obĠinut dintr-un material de înaltă puritate existent, sau (4) obĠinut prin
purificarea ulterioară a unui material existent.
Standard de referinĠă secundar
O substanĠă de calitate úi puritate stabilite, prin comparaĠie cu un standard de
referinĠă primar, folosit ca standard de referinĠă pentru analizele de laborator de
rutină.
SubstanĠă medicamentoasă
De văzut Ingredient farmaceutic activ.
Unitatea/unităĠile de calitate (control)
O unitate organizaĠională independentă de producĠie care îndeplineúte atât
responsabilităĠile de asigurarea calităĠii (AC), cât úi pe cele ale controlului calităĠii
(CC). Aceasta poate fi sub forma unor unităĠi separate de AC úi CC sau un singur
individ sau grup, în funcĠie de mărimea úi structura organizaĠiei.
Validare
Un program documentat care conferă un grad ridicat de asigurare că un proces
specific, o metodă sau sistem vor produce în mod constant un rezultat care să
îndeplinească criteriile de acceptabilitate pre-determinate.
62
ANEXA I
FABRICAğIA PRODUSELOR MEDICINALE
STERILE
Principiu
FabricaĠia produselor medicinale sterile impune cerinĠe speciale în
vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologică, cu
particule úi cu pirogene. Calitatea depinde în mare măsură de instruirea úi de
comportamentul personalului implicat. Acest tip de fabricaĠie trebuie să
urmeze strict metode de fabricaĠie úi proceduri riguros stabilite úi validate.
Sterilitatea sau alte aspecte privind calitatea nu trebuie să se bazeze exclusiv
pe un proces terminal sau pe un test al produsului finit.
Notă: Prezenta anexă nu conĠine metode detaliate pentru determinarea clasei de

curăĠenie din punct de vedere microbiologic úi al numărului de particule din aer, de pe
suprafeĠe etc. Aceste metode se regăsesc în alte documente, precum Standardele EN/ISO.
GeneralităĠi
1. FabricaĠia produselor medicinale sterile trebuie să se efectueze în zone
curate, accesul în aceste zone realizându-se prin sas-uri pentru personal
úi/sau pentru echipamente úi materiale. Zonele curate trebuie să fie
menĠinute la standarde de curăĠenie corespunzătoare úi trebuie alimentate cu
aer care este trecut prin filtre eficiente.
2. Diferitele operaĠii de pregătire a componentelor, de preparare a

produsului úi umplere trebuie să se efectueze în arii separate, în zona curată.
OperaĠiile de fabricaĠie se împart în două categorii; din prima categorie fac
parte cele în care produsul este sterilizat în recipientul final, iar din a doua
categorie cele care sunt efectuate aseptic în anumite sau în toate etapele.
3. Zonele curate pentru fabricaĠia produselor medicinale sterile sunt

clasificate conform caracteristicilor mediului. Pentru fiecare operaĠie de
fabricaĠie este necesar un anumit nivel de curăĠenie a mediului în „stare de
operare”, în vederea reducerii la minim a riscurilor de contaminare biologică
sau cu particule a produsului sau a materialelor care sunt manipulate.
1
În vederea îndeplinirii condiĠiilor în „stare de operare” aceste zone
trebuie să fie astfel proiectate încât să atingă anumite nivele de curăĠenie a
aerului specificate pentru ,,starea de repaus”. Prin ,,stare de repaus” se
înĠelege situaĠia în care instalaĠia este montată úi funcĠionează, echipamentul
de producĠie este complet, dar personalul nu este prezent. Prin ,,stare de
operare” se înĠelege situaĠia în care instalaĠia funcĠionează în modul de
operare definit, cu numărul specificat de personal în activitate.
,,Starea de repaus” úi ,,starea de operare” trebuie definite pentru
fiecare încăpere curată sau grup de încăperi curate.
Pentru fabricaĠia de produse medicinale sterile pot fi diferenĠiate patru

clase de curăĠenie:
Clasa A: Punct de lucru pentru operaĠii cu înalt grad de risc, ca de
exemplu zona de umplere, zona de aplicare a dopurilor, fiole úi
flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice. În mod normal,
aceste condiĠii sunt asigurate printr-o boxă cu flux de aer laminar.
Sistemele cu flux de aer laminar trebuie să asigure o viteză omogenă a
aerului de 0,36 - 0,54 m/s (valoare orientativă) la punctul de lucru,
într-o cameră curată deschisă.
MenĠinerea laminarităĠii trebuie demonstrată úi validată.
Pot fi folosite un flux de aer unidirecĠional úi viteze mai mici în cazul
izolatoarelor închise úi al izolatoarelor cu mănuúi.
Clasa B: Pentru prepararea úi umplerea aseptică, clasa B reprezintă

mediul înconjurător pentru zona de clasă A.
Clasa C/D: Zone curate pentru efectuarea etapelor mai puĠin critice, în
fabricaĠia produselor sterile.
Clasificarea claselor de curăĠenie úi a dispozitivelor pentru aer curat
4. Camerele curate úi dispozitivele pentru aer curat trebuie clasificate în

acord cu EN ISO 14644 – 1. Clasificarea trebuie clar diferenĠiată de
monitorizarea mediului în timpul desfăúurării procesului. Numărul maxim
permis de particule pentru fiecare clasă este prezentat în tabelul următor.
2
Număr maxim admis de particule/ m3 egal cu sau mai mare
Clasa Stare de repaus Stare de operare
0,5 Pm 5 Pm 0,5 Pm 5 Pm
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 nedefinit nedefinit
5. Pentru clasificarea zonelor de clasă A, pentru fiecare loc de prelevare

trebuie luată o probă de aer cu un volum de minim 1 m3. Pentru clasa A,
clasificarea particulelor este ISO 4.8 determinată de limita particulelor 5,0
μm. Pentru clasa B (în stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO 5
pentru ambele mărimi de particule luate în considerare. Pentru clasa C (în
stare de repaus úi de operare), clasificarea particulelor este ISO 7 úi respectiv
ISO 8. Pentru clasa D (în stare de repaus), clasificarea particulelor este ISO
8. În scopul clasificării, metodologia EN ISO 14644-1 defineúte atât numărul
minim de locuri de prelevare cât úi mărimea probei pe baza limitei clasei
pentru cea mai mare dimensiune a particulelor luată în considerare úi pe baza
metodei de evaluare a datelor colectate.
6. Pentru clasificare, trebuie utilizate numărătoare de particule portabile

cu un braĠ scurt al tubului de prelevare din cauza ratei relativ mari de
precipitare a particulelor 5,0 μm în sisteme de prelevare cu lungime mare a
tubulaturii. Pentru sisteme cu flux de aer unidirecĠional, trebuie utilizate
capete de prelevare izocinetică.
7. Clasificarea „în stare de operare” poate fi demonstrată în timpul

operaĠiilor normale, operaĠiilor simulate sau în timpul umplerii cu mediu,
deoarece pentru acest lucru este necesară simularea cazului cel mai rău. EN
ISO 14644-2 dă informaĠii cu privire la testarea necesară pentru
demonstrarea continuă a conformităĠii cu clasificarea stabilită a clasei de
curăĠenie.
Monitorizarea claselor de curăĠenie úi a dispozitivelor pentru aer curat
8. Camerele curate úi dispozitivele pentru aer curat trebuie monitorizate

de rutină în operare iar locurile pentru monitorizare trebuie alese pe baza
unui studiu de analiză de risc úi pe baza rezultatelor obĠinute în timpul
clasificării camerelor úi/sau dispozitivelor de aer curat.
3
9. Pentru zonele de clasă A, numărătoarea de particule trebuie făcută pe
toată durata procesării critice, incluzând montarea echipamentului, cu
excepĠia situaĠiilor justificate de contaminanĠi în proces care ar putea defecta
numărătorul de particule sau în cazul prezenĠei de pericole, de ex. organisme
vii úi pericole radiologice. În aceste cazuri, monitorizarea trebuie făcută în
timpul operaĠiilor de rutină de montare a echipamentului, înaintea expunerii
la risc. De asemenea, trebuie efectuată monitorizarea úi în timpul operaĠiilor
simulate. Zona de clasă A trebuie monitorizată cu o asemenea frecvenĠă úi pe
probe de mărime adecvată astfel încât toate intervenĠiile, evenimentele
tranzitorii úi orice deteriorare a sistemului să fie detectate úi să declanúeze
alarma dacă limitele de alertă sunt depăúite. Este acceptabil că nu este
posibil întotdeauna să se demonstreze un nivel scăzut al numărului de
particule 5μm la punctul de umplere atunci când se desfăúoară umplerea,
din cauza generării de particule sau picături de produs.
10. Se recomandă ca să fie folosit un sistem similar úi pentru zonele de

clasă B, deúi frecvenĠa prelevărilor poate fi mai scăzută. ImportanĠa
sistemului de monitorizare a particulelor trebuie determinată de eficacitatea
separării dintre zonele de clasă A úi B adiacente. Zonele de clasă B trebuie
să fie monitorizate cu o asemenea frecvenĠă úi pe probe de mărime adecvată
astfel încât schimbările în nivelul de contaminare úi orice deteriorare a
sistemului să fie detectate úi să declanúeze alarma dacă limitele de alertă sunt
depăúite.
11. Sistemul de monitorizare a particulelor poate fi format din

numărătoare de particule independente; o reĠea de puncte de prelevare
accesate secvenĠial conectate la un singur numărător de particule sau o
combinaĠie a celor două. Sistemul ales trebuie să fie adecvat pentru mărimea
de particule luată în considerare. Atunci când se utilizează sisteme de
prelevare la distanĠă, lungimea tubulaturii úi raza oricărui cot a tubului
trebuie luate în considerare în contextul pierderii de particule în tubulatură.
SelecĠia sistemului de monitorizare trebuie să Ġină seama de orice risc pe
care îl prezintă materialele utilizate în procesul de fabricaĠie, de exemplu
acelea care implică organisme vii sau radiofarmaceutice.
12. Mărimea probei luate pentru monitorizare utilizând sisteme automate

va fi în mod obiúnuit în relaĠie cu viteza de prelevare a sistemului utilizat.
Nu este necesar ca volumul probei luate să fie la fel cu cel utilizat pentru
clasificarea formală a camerelor curate úi dispozitivelor de aer curat.
4
13. În zonele de clasa A úi B monitorizarea concentraĠiei de particule
5μm are o importanĠă deosebită deoarece este un instrument de detectare
timpurie a eúecurilor. Indicarea ocazională a numărului de particule 5μm
poate fi falsă din cauza zgomotului electronic, a luminii parazite, a
coincidenĠelor etc. Totuúi, numărarea consecutivă úi regulată a unor nivele
scăzute este un indicator al unei posibile contaminări úi trebuie investigat.
Astfel de evenimente pot indica timpuriu un eúec al sistemului IVAC, al
echipamentului de umplere sau poate de asemenea să fie un diagnostic
pentru practici necorespunzătoare în timpul montării echipamentului úi al
operaĠiei de rutină.
14. CondiĠiile prezentate în tabel privind numărul de particule pentru

,,starea de repaus” trebuie să fie realizate după o scurtă perioadă de
,,epurare” de 15-20 minute (valoare orientativă) fără personal, după
terminarea operaĠiilor.
15. Monitorizarea zonelor de clasă C úi D în operare trebuie efectuată în

acord cu principiile managementului riscului calităĠii. CerinĠele úi limitele de
alertă/acĠiune vor depinde de natura operaĠiilor efectuate, dar perioada
recomandată pentru „epurare” trebuie menĠinută.
16. Alte caracteristici, cum ar fi temperatura úi umiditatea relativă, depind

de produs úi de natura operaĠiilor efectuate. Aceúti parametri nu trebuie să
interfere cu standardele de curăĠenie definite.
17. În tabelul de mai jos sunt prezentate exemple de operaĠii care trebuie
efectuate în diferite clase de curăĠenie (de văzut punctele 28 - 35):
Clasa Exemple de operaĠii pentru produsele sterilizate în recipientul
final (de văzut punctele 28-30)
A Umplerea produsului, dacă există riscuri neobiúnuite
C Prepararea soluĠiilor, dacă există riscuri neobiúnuite. Umplerea
produselor
D Prepararea soluĠiilor úi componentelor pentru umplere ulterioară
Clasa Exemple de operaĠii pentru preparatele aseptice (de văzut

punctele 31-35)
A Prepararea úi umplerea aseptică
C Prepararea soluĠiilor care vor fi filtrate
D Manipularea componentelor după spălare
5
18. În zonele unde sunt efectuate operaĠii aseptice, monitorizarea trebuie
să fie frecventă, folosind metode cum ar fi metoda plăcilor de sedimentare,
prelevarea volumetrică de probe de aer úi prelevarea de probe de pe
suprafeĠe (de exemplu, metoda tampoanelor úi a plăcilor de contact).
Metodele folosite pentru prelevarea probelor în timpul operării nu trebuie să
interfere cu protecĠia zonei. Atunci când se revizuieúte documentaĠia seriei în
vederea eliberării produsului finit, trebuie să se Ġină seama de rezultatele
înregistrate în timpul monitorizării. SuprafeĠele úi personalul trebuie să fie
monitorizate după fiecare operaĠie critică.
De asemenea, este necesară monitorizarea microbiologică în afara
operaĠiilor de producĠie după validarea sistemelor, după curăĠare úi
igienizare.
19. Limitele recomandate pentru monitorizarea contaminării

microbiologice din zonele curate în timpul operării sunt:
Limite recomandate pentru contaminare microbiană(a)

Clasa Proba de aer Plăci de Plăci de contact Amprenta
3
u.f.c.*/ m sedimentare (diametru 55 mănuúii cu 5
(diametru 90 mm) mm) degete
(b)
u.f.c.*/ 4 ore u.f.c.*/ placă u.f.c.*/ mănuúă
A <1 <1 <l <1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
*u.f.c.= unităĠi formatoare de colonii

(a)
Note: Acestea sunt valori medii;
(b)
Plăci de sedimentare individuale pot să fie expuse pentru mai
puĠin de 4 ore.
20. Trebuie să fie stabilite limitele de alertă úi acĠiune pentru rezultatele

monitorizării numărului de particule úi pentru monitorizarea din punct de
6
vedere microbiologic. Dacă aceste limite sunt depăúite, se vor aplica
măsurile corective prevăzute în procedurile standard de operare.
Tehnologia izolatorului
21. Folosirea tehnologiei izolatorului în vederea reducerii la minim a
intervenĠiilor umane în zonele de procesare poate conduce la o scădere
semnificativă a riscului de contaminare biologică din mediul înconjurător a
produselor medicinale fabricate pe cale aseptică. Există multe proiecte
posibile de izolatoare úi dispozitive de transfer. Izolatorul úi mediul
înconjurător adiacent trebuie astfel proiectate încât să se îndeplinească
cerinĠa referitoare la calitatea aerului din zonele respective. Izolatoarele sunt
construite din materiale diferite, mai mult sau mai puĠin predispuse la
perforare úi pierderi prin scurgere. Dispozitivele de transfer pot să varieze de
la dispozitive cu uúa simplă sau dublă, până la sisteme etanúe, ce
încorporează mecanisme de sterilizare.
22. Transferul de materiale în úi din izolator este una dintre cele mai mari
surse de contaminare posibile. În general, aria din interiorul izolatorului este
zona pentru manipulările cu cel mai mare risc, deúi este recunoscut faptul că
fluxul de aer laminar poate să nu existe în zona de lucru a tuturor
dispozitivelor de acest fel.
23. Clasa de curăĠenie a aerului necesară pentru mediul înconjurător al

izolatorului depinde de proiectarea izolatorului úi de folosirea acestuia. Clasa
de curăĠenie trebuie să fie controlată úi, pentru prelucrări aseptice, să fie de
cel puĠin clasă D.
24. Izolatoarele trebuie să fie instalate numai după o validare

corespunzătoare. Validarea trebuie să ia în considerare toĠi factorii critici
pentru tehnologia izolatorului, de exemplu calitatea aerului din interiorul úi
exteriorul izolatorului (mediul înconjurător), igienizarea izolatorului,
procesul de transfer úi integritatea izolatorului.
25. Monitorizarea trebuie să se efectueze în mod regulat úi să includă

frecvent testarea pierderii prin scurgere úi testarea sistemului de manipulare.
7
Tehnologia de suflare/ umplere/ închidere etanúă
26. UnităĠile de suflare/umplere/închidere etanúă sunt maúini concepute
special pentru formarea de recipiente dintr-un granulat termoplastic,
umplerea úi închiderea etanúă a acestora, toate operaĠiile efectuându-se într-
un proces continuu úi într-o singură maúină automată. Echipamentul de
suflare/umplere/închidere etanúă folosit pentru fabricaĠia pe cale aseptică,
care este dotat cu un duú de aer de clasă A, eficient, poate fi instalat într-un
mediu de cel puĠin clasă C, cu condiĠia ca echipamentul de protecĠie folosit
să fie de cel puĠin clasă A/B. CondiĠiile de mediu trebuie să se încadreze în
limitele de particule viabile úi ne-viabile în starea “de repaus” úi numai în
limita de particule viabile în timpul operării. Echipamentul de
suflare/umplere/închidere etanúă pentru fabricaĠia de produse medicinale
destinate să fie sterilizate în recipientul final, trebuie să fie instalat într-un
mediu înconjurător de cel puĠin clasă D.
27. Datorită acestei tehnologii speciale, o atenĠie deosebită trebuie să se

acorde cel puĠin următoarelor aspecte:
proiectarea úi calificarea echipamentului
validarea úi reproductibilitatea operaĠiilor de curăĠare úi de
sterilizare la locul de amplasare
mediul înconjurător în care este amplasat echipamentul
instruirea úi echiparea operatorului
intervenĠiile în zona critică a echipamentului, incluzând orice
asamblare aseptică dinaintea începerii umplerii.
Produse sterilizate în recipientul final

28. Prepararea componentelor úi a celor mai multe produse trebuie să se
efectueze într-un mediu de cel puĠin clasă D, pentru reducerea riscului de
contaminare microbiologică úi cu particule până la un nivel adecvat pentru
filtrare úi sterilizare. Acolo unde există un risc mare sau neobiúnuit ca un
produs să fie contaminat sub aspect microbiologic (de exemplu, deoarece
produsul reprezintă suport activ de creútere microbiană sau trebuie păstrat
pentru o lungă perioadă de timp înainte de sterilizare sau este necesară
procesarea în vase deschise), prepararea trebuie să se efectueze într-un
mediu de clasă C.
8
29. Umplerea produselor pentru sterilizare în recipientul final trebuie să
se efectueze într-un mediu de cel puĠin clasă C.
30. Acolo unde există un risc neobiúnuit de contaminare a produsului din

mediul înconjurător, de exemplu deoarece operaĠia de umplere este lentă sau
recipientele au gâtul larg sau sunt expuse pentru mai mult decât câteva
secunde înaintea închiderii etanúe, umplerea trebuie să se efectueze într-o
zonă de clasă A situată într-un mediu de cel puĠin clasă C. Prepararea úi
umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor úi emulsiilor trebuie să se
efectueze în general într-un mediu de clasă C înainte de sterilizarea finală.
Prepararea aseptică
31. După spălare, componentele trebuie să fie manipulate într-un mediu
de cel puĠin clasă D. Manipularea materiilor prime sterile úi a
componentelor, mai puĠin a celor care vor fi sterilizate sau filtrate printr-un
filtru care reĠine microorganismele, trebuie efectuată într-o zonă de clasă A
situată într-un mediu de clasă B.
32. Prepararea soluĠiilor care vor fi filtrate steril în timpul procesului de

fabricaĠie trebuie să se efectueze într-un mediu de clasă C; prepararea
materialelor úi produselor care nu vor fi filtrate trebuie să se efectueze într-o
zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B.
33. Manipularea úi umplerea produselor preparate aseptic trebuie să se

efectueze într-o zonă de clasă A, situată într-un mediu de clasă B.
34. Înainte de închiderea completă prin aplicarea dopului de cauciuc,

transferul de recipiente parĠial închise, cum este cazul celor folosite în
liofilizare, trebuie să se facă fie într-o zonă de clasă A situată într-un mediu
de clasă B, fie în tăvi de transfer închise etanú într-o zonă de clasă B.
35. Prepararea úi umplerea unguentelor, cremelor, suspensiilor úi

emulsiilor sterile trebuie să se efectueze într-o zonă de clasă A, situată într-
un mediu de clasă B, când produsul este expus úi nu este filtrat ulterior.
9
Personalul
36. În zonele curate trebuie să fie prezent numai numărul minim de
personal necesar. Acest aspect este deosebit de important în timpul
procesării aseptice. InspecĠiile úi controalele trebuie să se realizeze din afara
zonelor curate ori de câte ori este posibil.
37. Întreg personalul (inclusiv cel responsabil de curăĠenie úi întreĠinere)

angajat pentru aceste zone trebuie să fie instruit regulat în domeniile
relevante pentru fabricaĠia corectă a produselor sterile. Această instruire
trebuie să includă referiri la igienă úi la elementele de bază de microbiologie.
Când personalul din afara unităĠii de producĠie, care nu a primit o astfel de
instruire (de exemplu: contractorii de construcĠii sau întreĠinere), trebuie să
fie adus în interiorul zonei curate, este necesar să se ia măsuri speciale
pentru instruirea úi supravegherea lor.
38. Personalul care este angajat pentru procesarea de materiale din

Ġesuturi animale sau de culturi de microorganisme, altele decât cele folosite
în mod curent în procesul de fabricaĠie, nu trebuie să intre în zonele de
fabricaĠie a produselor sterile, până când nu au fost urmate proceduri de
acces riguroase úi clar definite.
39. Sunt esenĠiale standarde înalte de igienă personală úi curăĠenie.

Personalul implicat în fabricaĠia produselor sterile trebuie să fie
instruit să raporteze despre orice situaĠie care ar putea conduce la cedarea
unui număr sau a unor tipuri anormale de contaminanĠi; este recomandat să
se facă verificări periodice ale stării de sănătate pentru asemenea situaĠii.
AcĠiunile care trebuie întreprinse în legătură cu personalul care ar putea să
inducă o contaminare microbiologică excesivă trebuie să fie decise de o
persoană competentă desemnată.
40. Ceasurile de mână, fardurile úi bijuteriile nu sunt acceptate în zona

curată.
41. Schimbarea hainelor úi spălarea trebuie să urmeze proceduri scrise

care să reducă la minim contaminarea echipamentului de protecĠie pentru
zona curată sau transportul contaminanĠilor către zona curată.
10
42. Echipamentul de protecĠie úi calitatea acestuia trebuie să fie
corespunzătoare tipului de proces úi gradului de curăĠenie al zonei de lucru.
Trebuie să fie folosit de aúa manieră încât să protejeze produsul de
contaminare.
43. Descrierea echipamentului cerut pentru fiecare clasă este dată mai jos:
Clasă D: Părul úi, unde este cazul, barba trebuie să fie acoperite.
Trebuie să fie folosit un costum de protecĠie generală úi încălĠăminte
corespunzătoare. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a preveni
orice contaminare provenită din afara zonei curate.
Clasă C: Părul úi, unde este cazul, barba úi mustaĠa trebuie să fie
acoperite. Trebuie să fie folosit un costum cu pantalon dintr-o singură piesă
sau din două piese, strâns la încheieturile mâinilor úi cu guler înalt úi
încălĠăminte corespunzătoare sau echipament protector pentru încălĠăminte.
Ele nu trebuie să cedeze nici o fibră sau particulă materială.
Clasă A/ B: Părul úi, unde este cazul, barba úi mustaĠa, trebuie să fie
acoperite complet cu o bonetă; aceasta trebuie să fie introdusă în gulerul
costumului; trebuie să se poarte o mască de faĠă pentru a preveni căderea de
picături de transpiraĠie. Trebuie purtate mănuúi, corespunzător sterilizate, din
cauciuc sau din material plastic, nepudrate úi încălĠăminte sterilizată sau
dezinfectată. Partea inferioară a pantalonului trebuie să fie introdusă în
interiorul încălĠămintei úi mânecile în mănuúi. Echipamentul nu trebuie să
cedeze nici o fibră sau particulă materială úi trebuie să reĠină particulele
cedate de corp.
44. Îmbrăcămintea de exterior nu trebuie să fie adusă în vestiarele care

conduc în zonele de clasă B úi C. Fiecărui operator dintr-o zonă de clasă
A/B, trebuie să i se dea, pentru fiecare ciclu de activitate, echipament de
protecĠie curat úi steril (sterilizat sau igienizat corespunzător). Mănuúile
trebuie să fie dezinfectate regulat în timpul operaĠiilor. Măútile úi mănuúile
trebuie schimbate cel puĠin pentru fiecare ciclu de activitate.
45. Echipamentul de protecĠie pentru zona curată trebuie să fie astfel

curăĠat úi manipulat încât să nu se încarce cu contaminanĠi suplimentari care
pot fi cedaĠi ulterior. Aceste operaĠii trebuie să urmeze proceduri scrise. Este
de dorit să existe facilităĠi separate de spălare pentru astfel de îmbrăcăminte.
11
Un tratament necorespunzător al echipamentului va deteriora fibrele úi poate
mări riscul cedării de particule.
SpaĠii/camere de lucru
46. În zonele curate, toate suprafeĠele expuse trebuie să fie netede,
impermeabile úi fără fisuri în vederea reducerii la minim a cedării sau
acumulării de particule sau microorganisme úi trebuie să permită aplicarea
repetată a agenĠilor de spălare úi, după caz, a dezinfectanĠilor.
47. Pentru a reduce acumularea prafului úi pentru a uúura curăĠenia trebuie

să nu existe colĠuri greu de curăĠat úi să existe cât mai puĠine margini, rafturi,
dulapuri úi echipamente. Uúile trebuie să fie astfel proiectate încât să nu
prezinte locuri greu de curăĠat; din acest motiv nu sunt recomandate uúile
glisante.
48. Plafoanele false trebuie să fie montate etanú pentru a preveni

contaminarea din spaĠiul de deasupra lor.
49. Conductele, Ġevile úi alte utilităĠi trebuie să fie astfel instalate încât să
nu creeze colĠuri, deschideri neetanúeizate úi suprafeĠe care să fie dificil de
curăĠat.
50. Chiuvetele úi canalele de scurgere sunt interzise în zonele de clasă

A/B folosite pentru fabricaĠia aseptică. În alte zone gurile de aer trebuie să
fie montate între echipament sau chiuvetă úi conductele de scurgere.
Canalele de scurgere din camerele cu clasă de curăĠenie scăzută trebuie să
aibă montate trape sau refluxuri pentru a preveni refularea.
51. Vestiarele trebuie să fie proiectate ca sas-uri úi folosite în vederea

separării fizice a diferitelor etape ale echipării úi pentru a diminua astfel
contaminarea microbiologică úi cu particule a echipamentelor de protecĠie.
Aceste zone trebuie să fie spălate eficient cu jet de aer filtrat. Ultima parte a
vestiarului trebuie să fie, în stare de repaus, de aceeaúi clasă de curăĠenie ca
úi zona în care se intră. Este recomandată folosirea de vestiare distincte
pentru intrarea úi ieúirea din zonele curate. FacilităĠile pentru curăĠarea
mâinilor trebuie să fie instalate numai în prima parte a vestiarelor.
12
52. Cele două uúi ale sas-ului nu trebuie să fie deschise simultan. Trebuie
să existe un sistem de blocare alternativă sau un sistem de avertizare vizuală
úi/ sau sonoră pentru a preveni deschiderea a mai mult de o uúă la un
moment dat.
53. O sursă de aer filtrat trebuie să menĠină o presiune pozitivă pentru

toate condiĠiile de operare, care să “spele” în mod eficient zona úi un flux de
aer de un grad de curăĠenie inferior pentru zonele înconjurătoare. Între
camerele adiacente cu clase diferite de curăĠenie trebuie să existe o presiune
diferenĠială de 10-15 pascali (valori orientative). O atenĠie deosebită trebuie
acordată protecĠiei zonei cu cel mai mare risc, care este cea în care un produs
úi componentele curate care vin în contact cu produsul sunt expuse.
Diversele recomandări privind sursele de aer úi presiunile diferenĠiale pot fi
modificate când este necesară reĠinerea unor materiale, de exemplu:
materiale sau produse patogene, de înaltă toxicitate, radioactive, virale vii
sau bacteriene. Pentru unele operaĠii poate fi necesară decontaminarea
facilităĠilor úi tratarea aerului care părăseúte o zonă curată.
54. Trebuie să se demonstreze că direcĠia de circulaĠie a aerului nu

prezintă un risc de contaminare, de exemplu, trebuie avut în vedere ca
fluxurile de aer să nu determine transferul particulelor de la o persoană,
operaĠie sau maúină generatoare de particule, către o zonă de risc înalt pentru
produs.
55. Trebuie să existe un sistem de avertizare pentru a indica orice

defecĠiune a sursei de aer. Între zonele unde diferenĠele de presiune sunt
importante trebuie montaĠi indicatori de presiune. Aceste diferenĠe de
presiune trebuie să fie înregistrate cu regularitate sau consemnate într-un alt
mod.
Echipamente
56. Banda transportoare nu trebuie să treacă printre o zonă de clasă A sau
B úi o zonă de procesare cu clasă inferioară de curăĠenie a aerului, decât dacă
aceasta este continuu sterilizată (de exemplu: într-un tunel sterilizant).
57. Echipamentele, accesoriile úi punctele de intervenĠie pentru întreĠinere

trebuie să fie proiectate úi instalate astfel încât operaĠiile, întreĠinerea úi
13
reparaĠiile să poată fi efectuate în afara zonei curate. Dacă este necesară
sterilizarea, aceasta trebuie să se efectueze după reasamblarea completă.
58. Atunci când întreĠinerea echipamentului s-a efectuat în interiorul

zonei curate, zona trebuie să fie curăĠată, dezinfectată úi/ sau sterilizată
înaintea reluării etapelor de procesare, dacă nu au fost menĠinute în timpul
lucrului standardele de curăĠenie úi/ sau asepsie cerute.
59. InstalaĠiile de tratare a apei úi sistemele de distribuĠie a acesteia

trebuie să fie astfel proiectate, construite úi întreĠinute încât să asigure o
sursă de încredere care să furnizeze apă de o calitate corespunzătoare.
Acestea nu trebuie să fie folosite peste capacitatea lor proiectată. Apa pentru
preparatele injectabile trebuie să fie produsă, păstrată úi distribuită într-o
manieră care să prevină creúterea microbiană, de exemplu printr-o circulaĠie
constantă la o temperatură mai mare de 70o C.
60. Toate echipamentele cum ar fi sterilizatoarele, sistemele de tratare úi

filtrare a aerului, ventilele de aer úi filtrele de gaz, sistemele de tratare,
generare, păstrare úi distribuĠie a apei trebuie să fie subiect de validare úi
întreĠinere planificată; refolosirea lor trebuie să fie aprobată.
Igienizarea
61. Igienizarea zonelor curate are o importanĠă deosebită. Acestea trebuie
să fie curăĠate minuĠios, în concordanĠă cu un program scris. Când sunt
folosiĠi dezinfectanĠi, aceútia trebuie să fie de mai multe tipuri.
Monitorizarea trebuie să fie efectuată cu regularitate, în vederea detectării
dezvoltării unor tulpini rezistente.
62. DetergenĠii úi soluĠiile dezinfectante trebuie să fie monitorizate regulat

din punct de vedere al contaminării microbiologice; diluĠiile lor trebuie să fie
păstrate în recipiente curăĠate în prealabil úi trebuie păstrate numai pe
perioade limitate, dacă nu sunt sterilizate. DetergenĠii úi soluĠiile
dezinfectante folosite în zonele de clasă A úi B trebuie să fie sterile înainte
de folosire.
63. În zonele curate se poate utiliza fumigaĠia pentru reducerea

contaminării microbiologice în locurile inaccesibile.
14
Procesarea
64. Trebuie luate precauĠii în timpul tuturor etapelor de procesare,
inclusiv în etapele care preced sterilizarea, în vederea reducerii la minim a
contaminării.
65. Preparatele de origine microbiană nu trebuie să fie realizate sau

umplute în zonele folosite pentru procesarea altor produse medicinale;
vaccinurile inactivate sau din extracte bacteriene pot fi umplute, după
inactivare, în aceleaúi localuri cu alte produse medicinale sterile.
66. Validarea unei prelucrări aseptice trebuie să includă un test de

simulare a procesului folosind un mediu nutritiv (umplere cu mediu).
Selectarea mediului nutritiv trebuie să se facă în funcĠie de forma dozată a
produsului úi de selectivitatea, claritatea, concentraĠia úi disponibilitatea
pentru sterilizare a mediului nutritiv.
67. Testele de simulare a procesului trebuie să imite, cât mai fidel posibil,
procesul de fabricaĠie pe cale aseptică obiúnuit úi să includă toate etapele
critice care urmează în fabricaĠie. De asemenea, trebuie să Ġină cont de
diferitele intervenĠii despre care se útie că se produc în timpul fabricaĠiei
obiúnuite, precum úi de cazul cel mai rău posibil.
68. Testele de simulare a procesului trebuie efectuate ca validare iniĠială,

prin trei determinări consecutive satisfăcătoare pe schimb, trebuie repetate la
intervale definite úi după orice modificare semnificativă a sistemului IVAC,
a echipamentului, a procesului sau a numărului de schimburi. În mod
normal, testele de simulare a procesului trebuie repetate de două ori pe an,
pe schimb úi pe proces.
69. Numărul de recipiente folosite pentru umplere cu mediu trebuie să fie

suficient pentru a permite o evaluare corectă. Pentru seriile mici, numărul de
recipiente pentru umplere cu mediu trebuie să fie cel puĠin egal ca mărime
cu seria de produs. ğinta trebuie să fie o creútere zero úi trebuie să se aplice
următoarele:
- când sunt umplute mai puĠin de 5000 de unităĠi, nu trebuie să se
detecteze nici o unitate contaminată.
- când sunt umplute între 5000 úi 10000 de unităĠi:
15
a) O (1) unitate contaminată trebuie să conducă la o
investigaĠie, inclusiv posibilitatea repetării umplerii cu mediu;
b) Două (2) unităĠi contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, după efectuarea unei investigaĠii.
- când sunt umplute mai mult de 10000 de unităĠi:
a) O (1) unitate contaminată trebuie să conducă la o
investigaĠie;
b) Două (2) unităĠi contaminate sunt considerate motiv de
revalidare, după efectuarea unei investigaĠii.
70. Pentru orice mărime a seriei de testat, incidente intermitente de

contaminare microbiologică pot fi un indiciu al unui nivel scăzut de
contaminare care trebuie să fie investigat. InvestigaĠia eúecurilor mari
trebuie să includă impactul potenĠial asupra asigurării sterilităĠii seriilor
fabricate de la ultimul test de simulare efectuat cu succes.
71. Orice validare trebuie să fie atent efectuată pentru a nu compromite

procesul de fabricaĠie.
72. Sursele de apă, echipamentele de tratare a apei úi apa tratată trebuie să

fie monitorizate în mod regulat sub aspectul contaminării chimice úi
biologice úi, dacă este necesar, sub aspectul prezenĠei endotoxinelor.
Înregistrările rezultatelor monitorizării úi ale oricărei măsuri luate trebuie să
fie păstrate.
73. ActivităĠile trebuie să fie reduse la minim în zonele curate úi în special

când operaĠiile aseptice sunt în desfăúurare, iar deplasarea personalului
trebuie să fie controlată úi ordonată, pentru a evita cedarea excesivă de
particule úi microorganisme datorate unei activităĠi intense. Din cauza tipului
de echipament de protecĠie, temperatura úi umiditatea mediului ambiant nu
trebuie să fie excesiv de ridicate.
74. Contaminarea microbilogică a materiilor prime trebuie să fie minimă.

SpecificaĠiile trebuie să includă prevederi privind calitatea microbiologică,
când această cerinĠă a fost indicată în urma monitorizării.
75. Recipientele úi materialele care pot genera fibre trebuie reduse la

minim în zonele curate.
16
76. Trebuie luate măsuri de a reduce la minim contaminarea cu particule a
produsului finit.
77. După procesul de curăĠare finală, componentele, recipientele úi

echipamentele trebuie să fie manipulate astfel încât să nu se recontamineze.
78. Intervalul dintre spălarea, uscarea úi sterilizarea componentelor,

recipientelor úi echipamentelor, ca úi cel dintre sterilizarea úi folosirea lor,
trebuie să fie redus la minim úi să fie limitat ca timp, conform cu condiĠiile
de depozitare.
79. Intervalul de timp dintre începerea preparării unei soluĠii úi sterilizarea

sa sau filtrarea printr-un filtru care reĠine microorganismele trebuie să fie
redus la minim. Trebuie să fie stabilit un timp maxim admis pentru fiecare
produs, care să Ġină cont de compoziĠia sa úi de metoda de păstrare indicată.
80. Încărcătura microbilogică trebuie să fie monitorizată înainte de

sterilizăre. Trebuie să existe limite de lucru privind contaminarea înaintea
sterilizării, limite care sunt corelate cu eficacitatea metodei care urmează a fi
folosită. Testarea încărcăturii microbiologice trebuie efectuată pentru fiecare
serie, atât pentru produsele umplute aseptic cât úi pentru cele sterilizate final.
Atunci când parametrii de sterilizare pentru distrugere excesivă sunt stabiliĠi
pentru produsele sterilizate final, încărcătura microbiologică poate fi
monitorizată numai la intervale de timp programate corespunzător. Pentru
sistemele de eliberare parametrică, testarea încărcăturii microbiene trebuie
efectuată pentru fiecare serie úi considerată ca un test in proces. Când este
necesar, trebuie să fie controlată absenĠa pirogenelor. Toate soluĠiile, úi în
special lichidele perfuzabile în volume mari, trebuie să fie trecute printr-un
filtru care reĠine microorganismele, situat imediat înaintea umplerii.
81. Componentele, recipientele, echipamentele úi orice alt articol necesar

într-o zonă curată unde are loc activitate în condiĠii aseptice, trebuie să fie
sterilizate úi transferate în zonă prin sterilizatoare cu sistem de deschidere la
ambele capete montat etanú în perete, sau printr-un procedeu care să atingă
acelaúi obiectiv de neinducere a contaminării. Gazele necombustibile trebuie
să fie trecute prin filtre care reĠin microorganisme.
82. Eficacitatea oricărei noi proceduri trebuie să fie validată úi validarea

verificată la intervale regulate, pe baza istoricului performanĠei sau când se
efectuează o schimbare semnificativă în proces sau echipament.
17
Sterilizarea
83. Toate procesele de sterilizare trebuie să fie validate. O atenĠie

deosebită trebuie să se acorde metodelor de sterilizare adoptate care nu
sunt descrise în ediĠia în vigoare a Farmacopeii Europene sau atunci când
metoda este folosită pentru un produs care nu este o soluĠie simplă apoasă
sau uleioasă. Când este posibil, se alege metoda sterilizării prin căldură. În
toate cazurile, procedeul de sterilizare trebuie să fie în concordanĠă cu
autorizaĠiile de fabricaĠie úi de comercializare.
84. Înainte de adoptarea unui proces de sterilizare, trebuie să se

demonstreze prin măsurători fizice úi prin indicatori biologici dacă este
cazul, că procesul este corespunzător pentru produs úi este eficace în
atingerea condiĠiilor de sterilizare dorite în toate punctele fiecărui tip de
încărcătură care se va procesa. Validitatea procesului trebuie să fie verificată
la intervale regulate, cel puĠin o dată pe an úi ori de câte ori sunt efectuate
modificări semnificative ale echipamentului. Înregistrările rezultatelor
trebuie păstrate.
85. Pentru o sterilizare eficientă, întreg materialul trebuie să fie supus
tratamentului úi procesul trebuie să fie astfel conceput încât să asigure
atingerea acestui scop.
86. Pentru toate procesele de sterilizare trebuie să fie stabilite modele de

încărcare validate.
87. Indicatorii biologici trebuie să fie consideraĠi o metodă suplimentară

pentru monitorizarea sterilizării. Ei trebuie să fie păstraĠi úi folosiĠi în
concordanĠă cu instrucĠiunile fabricanĠilor úi calitatea lor trebuie verificată
prin martori pozitivi.
Dacă sunt folosiĠi indicatori biologici, trebuie luate precauĠii stricte
pentru a evita transferul contaminării microbiologice de la aceútia.
88. Trebuie să existe mijloace clare de diferenĠiere a produselor care nu

au fost sterilizate, faĠă de cele care au fost. Fiecare coú, tavă sau alt mijloc de
transport al produselor sau componentelor trebuie să fie clar etichetat cu
numele materialului, numărul de serie úi o indicaĠie dacă a fost sau nu
sterilizat. Când este cazul, indicatori, cum ar fi banda pentru autoclav, pot fi
folosiĠi pentru a indica dacă o serie (sau subserie) a trecut sau nu printr-un
18
proces de sterilizare, dar ei nu dau o indicaĠie sigură că acea serie este, de
fapt, sterilă.
89. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie disponibile

înregistrările sterilizării. Ele trebuie să fie aprobate ca parte a procedurii de
eliberare a seriei.
Sterilizarea prin căldură

90. Fiecare ciclu de sterilizare prin căldură trebuie să fie înregistrat pe o
diagramă timp/ temperatură cu o scală suficient de largă sau printr-un alt
echipament corespunzător, cu acurateĠe úi precizie adecvate. PoziĠia sondelor
folosite pentru controlul úi/ sau înregistrarea temperaturii trebuie să fie
determinată în timpul validării úi, unde este posibil, trebuie verificată faĠă de
o a doua sondă de temperatură independentă plasată în aceeaúi poziĠie.
91. Pot fi folosiĠi, de asemenea, indicatori chimici sau biologici, dar

aceútia nu trebuie să înlocuiască măsurătorile fizice.
92. Înainte de începerea măsurării timpului necesar sterilizării trebuie să

se aloce timp suficient, pentru ca întreaga încărcătură să atingă temperatura
cerută. Acest timp trebuie să fie determinat pentru fiecare tip de încărcătură
care trebuie să fie procesată.
93. După faza de temperatură maximă a unui ciclu de sterilizare prin

căldură, trebuie luate precauĠii împotriva contaminării încărcăturii sterilizate,
în timpul răcirii. Orice lichid sau gaz de răcire care vine în contact cu
produsul trebuie să fie sterilizat, dacă nu se poate demonstra că niciun
recipient fisurat nu va fi acceptat pentru folosire.
Căldură umedă
94. Pentru monitorizarea procesului trebuie să se folosească atât
temperatura, cât úi presiunea. Instrumentele de control trebuie să fie, în mod
normal, independente de instrumentele de monitorizare úi de diagramele de
înregistrare. Când pentru aceste aplicaĠii se folosesc sisteme automate de
control úi monitorizare, ele trebuie să fie validate pentru a asigura că sunt
îndeplinite cerinĠele critice ale procesului. DefecĠiunile sistemului úi ale
ciclului trebuie să fie înregistrate de sistem úi observate de operator. Citirea
19
indicatorului de temperatură independent trebuie să fie verificată cu
regularitate comparativ cu diagrama înregistrată în timpul perioadei de
sterilizare. Pentru sterilizatoarele prevăzute cu o conductă de evacuare la baza
camerei, poate fi, de asemenea, necesară înregistrarea temperaturii în această
poziĠie, de-a lungul perioadei de sterilizare. Trebuie să fie efectuate frecvent
teste de etanúeitate a camerei atunci când o fază de vid este parte a ciclului.
95. Materialele care trebuie sterilizate, altele decât produsele în recipiente

etanúe, trebuie să fie înfăúurate într-un material care permite ieúirea aerului
úi penetrarea vaporilor, dar care previne recontaminarea după sterilizare.
Toate părĠile încărcăturii trebuie să fie în contact cu agentul de sterilizare la
temperatura prevăzută, pe perioada de timp necesară.
96. Trebuie luate măsuri pentru a se asigura că vaporii folosiĠi pentru

sterilizare sunt de calitate corespunzătoare úi nu conĠin adjuvanĠi la un nivel
care ar putea cauza contaminarea produsului sau a echipamentului.
Căldura uscată
97. Procesul folosit trebuie să includă circulaĠia aerului în interiorul
camerei úi menĠinerea unei presiuni pozitive pentru a preveni intrarea aerului
nesteril. Aerul admis trebuie să fie trecut printr-un filtru HEPA. Atunci când
se intenĠionează ca procesul să îndepărteze úi pirogenele, testele de
provocare folosind endotoxine trebuie să fie folosite ca parte a validării.
Sterilizarea prin iradiere

98. Sterilizarea prin iradiere este folosită în principal pentru sterilizarea
materialelor úi produselor sensibile la căldură. Multe dintre produsele
medicinale úi materialele de ambalare sunt sensibile la radiaĠii, astfel încât
această metodă este permisă numai când absenĠa efectelor distructive asupra
produsului a fost confirmată experimental. Iradierea cu ultraviolete nu este
acceptată în mod normal ca metodă de sterilizare.
99. În timpul procedurii de sterilizare trebuie măsurată doza de iradiere.

În acest scop trebuie să se folosească indicatori dozimetrici care sunt
independenĠi de doză, oferind o măsurare cantitativă a dozei primite de către
20
produsul însuúi. Dozimetrele trebuie să fie introduse în încărcătură în număr
suficient úi destul de aproape unul de celălalt pentru a asigura că există
întotdeauna un dozimetru în dispozitiv de iradiere. Când se folosesc
dozimetre din plastic, acestea trebuie să fie folosite în intervalul de timp
limită al calibrării lor. AbsorbanĠele dozimetrelor trebuie să fie citite într-un
interval scurt de timp după expunerea la iradiere.
100. Pot fi folosiĠi indicatori biologici ca un control suplimentar.
101. Procedurile de validare trebuie să asigure că efectele variaĠiilor în

densitate ale ambalajelor au fost luate în considerare.
102. Procedurile de manipulare a materialelor trebuie să prevină

amestecarea materialelor iradiate cu cele neiradiate. De asemenea, trebuie
să se folosească discuri colorate radiosensibile pe fiecare ambalaj, în
vederea diferenĠierii ambalajelor care au fost de cele care nu au fost supuse
iradierii.
103. Doza totală de iradiere trebuie să fie administrată pe parcursul unui

interval de timp predeterminat.
Sterilizarea cu oxid de etilen

104. Această metodă trebuie să fie folosită numai când nici o altă metodă
nu poate fi aplicată. În cursul procesului de validare trebuie să se
demonstreze că nu există efecte negative asupra produsului úi că, atât
condiĠiile, cât úi timpul prevăzute pentru degazare permit scăderea
conĠinutului de gaz rezidual úi de produúi de reacĠie, până la limitele
acceptabile, definite pentru tipul de produs sau material.
105. Contactul direct între gaz úi celulele microbiene este esenĠial; trebuie
luate precauĠii pentru a se evita prezenĠa organismelor susceptibile să fie
incluse în material, cum ar fi cristale sau proteine deshidratate. Natura úi
cantitatea materialelor de ambalare pot să influenĠeze procesul în mod
semnificativ.
106. Înaintea expunerii la gaz, materialele trebuie să fie aduse la umiditatea

úi temperatura cerute de proces. Timpul cerut pentru aceasta trebuie să fie
corelat cu necesitatea de a micúora timpul de dinaintea sterilizării.
21
107. Fiecare ciclu de sterilizare trebuie să fie monitorizat cu indicatori
biologici corespunzători, folosind un număr adecvat de piese test distribuite
în întreaga încărcătură. InformaĠiile astfel obĠinute trebuie să facă parte din
înregistrările seriei.
108. Pentru fiecare ciclu de sterilizare trebuie să se înregistreze timpul

destinat efectuării unui ciclu complet, presiunea, temperatura úi umiditatea
din cameră în timpul procesului, concentraĠia gazului úi cantitatea totală de
gaz folosită. Presiunea úi temperatura trebuie să fie înregistrate pe o
diagramă, pe întreaga durată a ciclului. Înregistrarea/ înregistrările trebuie să
facă parte din înregistrările seriei.
109. După sterilizare, încărcătura trebuie să fie păstrată într-un mod

controlat în condiĠii de ventilaĠie, pentru a permite gazului rezidual úi
produúilor de reacĠie să scadă până la nivelul definit. Acest proces trebuie să
fie validat.
Filtrarea produselor medicinale care nu pot fi sterilizate

în recipientul final
110. Filtrarea singură nu este considerată suficientă atunci când este
posibilă sterilizarea în recipientul final. Dintre metodele disponibile în
prezent este de preferat sterilizarea cu vapori de apă sub presiune. Dacă
produsul nu poate fi sterilizat în recipientul final, soluĠiile sau lichidele pot fi
filtrate printr-un filtru steril cu mărimea nominală a porilor de 0,22 microni
(sau mai puĠin) sau cu proprietăĠi cel puĠin echivalente de reĠinere a
microorganismelor, filtratul fiind colectat într-un recipient sterilizat anterior.
Astfel de filtre pot să reĠină cele mai multe bacterii úi fungi, dar nu toate
virusurile sau micoplasmele. Trebuie să se acorde atenĠie completării
procesului de filtrare cu un tratament termic la o anumită temperatură.
111. Din cauza posibililor factori de risc suplimentari pe care îi prezintă

metoda filtrării faĠă de alte procese de sterilizare, se recomandă o a doua
filtrare printr-un filtru de reĠinere a microorganismelor, sterilizat, imediat
înainte de umplere. Filtrarea sterilizantă finală trebuie să se efectueze cât
mai aproape posibil de punctul de umplere.
112. Cedarea de fibre caracteristice filtrelor trebuie să fie minimă.
22
113. Integritatea filtrului sterilizat trebuie verificată înainte de folosire úi
trebuie confirmată imediat după folosire printr-o metodă adecvată cum ar fi
„testul bulei”, testul fluxului difuzat sau testul reĠinerii presiunii. Timpul
necesar filtrării unui volum cunoscut dintr-o soluĠie vrac úi diferenĠa de
presiune care se va folosi la traversarea filtrului trebuie să fie determinate în
timpul validării úi orice diferenĠă semnificativă faĠă de valorile stabilite,
observată în timpul fabricaĠiei de rutină trebuie să fie notată úi investigată.
Rezultatele acestor verificări trebuie să fie incluse în înregistrările seriei.
Integritatea filtrelor pentru gazele critice úi pentru ventilele de aer trebuie să
fie confirmată după folosire. Integritatea altor filtre trebuie să fie confirmată
la intervale corespunzătoare.
114. Acelaúi filtru nu trebuie să fie folosit mai mult de o zi de lucru, decât
dacă o astfel de folosire a fost validată.
115. Filtrul nu trebuie să afecteze produsul prin îndepărtarea ingredientelor

sale sau prin eliberarea de substanĠe în produs.
OperaĠiile finale de fabricaĠie a produselor sterile

116. Flacoanele de liofilizat parĠial închise trebuie menĠinute în condiĠii de
clasă A tot timpul până când dopul este complet închis.
117. Recipientele trebuie să fie închise prin metode corespunzătoare,

validate. Recipientele închise prin fuziune, de exemplu fiolele din sticlă sau
plastic, trebuie să fie supuse în proporĠie de 100% testului de integritate.
Probe din alte recipiente trebuie să fie verificate din punct de vedere al
integrităĠii conform unor proceduri corespunzătoare.
118. Sistemul de închidere a recipientelor pentru flacoane umplute aseptic

nu este complet până când capacul din aluminiu nu a fost închis pe flaconul
cu dop. Închiderea capacului din aluminiu trebuie să fie efectuată cât de
repede posibil după inserarea dopului.
119. Deoarece echipamentul utilizat pentru închiderea capacului din

aluminiu poate genera cantităĠi mari de particule non-viabile, acesta trebuie
poziĠionat într-un loc separat dotat cu un sistem de extragere a aerului
adecvat.
23
120. Aplicarea capacului din aluminiu poate fi efectuată ca un proces
aseptic când se utilizează capace sterilizate sau ca un proces curat în afara
părĠii centrale aseptice. Atunci când se adoptă această a 2-a variantă,
flacoanele trebuie protejate de condiĠii de clasă A până la momentul în care
părăsesc zona de procesare aseptică iar apoi flacoanele închise trebuie
protejate de un flux de aer de clasă A până când capacul din aluminiu este
închis.
121. Flacoanele cu dopuri lipsă sau puse greúit trebuie respinse înainte de
punerea capacului din aluminiu. Atunci când la locul de punere a capacului
este necesară intervenĠia umană, trebuie utilizată o tehnologie adecvată
pentru a preveni contactul direct cu flacoanele úi pentru a micúora
contaminarea microbiană.
122. Barierele pentru restricĠionarea accesului úi izolatoarele pot fi benefice

pentru a asigura condiĠiile necesare úi pentru a micúora intervenĠiile umane
directe în timpul operaĠiei de punere a capacului.
123. Recipientele închise etanú sub vid trebuie să fie testate pentru a
demonstra păstrarea vidului după o perioadă corespunzătoare,
predeterminată.
124. Recipientele umplute cu produse parenterale trebuie să fie verificate

individual în ceea ce priveúte contaminarea exterioară sau alte defecte. Când
verificarea se efectuează vizual, aceasta trebuie să se facă în condiĠii
corespunzătoare, controlate, de iluminare úi fond. Operatorii care efectuează
verificarea trebuie să facă examene oftalmologice regulate, să folosească
ochelarii (dacă poartă) úi să facă pauze frecvente în timpul verificării. Când
sunt folosite alte metode de verificare, procesul trebuie să fie validat úi
performanĠa echipamentului să fie verificată la intervale determinate.
Rezultatele trebuie să fie înregistrate.
125. Testul de sterilitate efectuat pe produsul finit trebuie privit numai ca
ultim test dintr-o serie de măsuri de control prin care este asigurată
sterilitatea. Testul trebuie să fie validat pentru produsul/produsele
implicat/implicate.
24
126. În cazurile în care a fost autorizată eliberarea parametrică, trebuie să
se acorde o atenĠie specială validării úi monitorizării întregului proces de
fabricaĠie.
127. Probele prelevate pentru controlul sterilităĠii trebuie să fie

reprezentative pentru întreaga serie, dar trebuie să includă în special probele
prelevate din părĠi ale seriei considerate ca fiind cel mai mult supuse riscului
contaminării, de exemplu:
a. pentru produsele care au fost umplute aseptic, probele prelevate
trebuie să includă recipiente umplute la începutul úi la sfârúitul
seriei úi după orice intervenĠie semnificativă;
b. pentru produsele care au fost sterilizate prin căldură în recipientul
lor final, trebuie acordată atenĠie prelevării probelor din părĠile cele
mai reci posibile ale încărcăturii.
25
Nu se aplică.
ANEXA 3

RADIOFARMACEUTICE
Principiu
FabricaĠia produselor medicinale radiofarmaceutice trebuie realizată în
conformitate cu principiile Bunei Practici de FabricaĠie, PărĠile I úi II. Prezenta
anexă face referire în mod special la unele practici care pot fi specifice produselor
medicinale radiofarmaceutice.
Nota i. Prepararea produselor medicinale radiofarmaceutice în radiofarmacii

(spitale sau anumite farmacii), utilizând generatoare úi kituri cu autorizaĠie
de comercializare, nu face obiectul prezentului ghid, cu excepĠia situaĠiilor
în care sunt cerinĠe naĠionale.
Nota ii. Conform reglementărilor privind protecĠia împotriva radiaĠiilor,

trebuie să se asigure că orice expunere medicală este sub responsabilitatea
clinică a medicului. În medicina nucleară pentru diagnostic úi tratament
trebuie să fie disponibil un expert în fizică medicală.
Nota iii. Prezenta anexă este de asemenea aplicabilă úi produselor

radiofarmaceutice utilizate în studii clinice.
Nota iv. Transportul produselor radiofarmaceutice úi cerinĠele privind protecĠia

împotriva radiaĠiilor sunt reglementate de AsociaĠia InternaĠională pentru
Energie Atomică (IAEA).
Nota v. Este recunoscut faptul că există metode acceptabile, altele decât cele
descrise în prezenta anexă, care sunt capabile să îndeplinească principiile de
asigurarea calităĠii. Alte metode trebuie validate úi trebuie să furnizeze un
nivel de asigurare a calităĠii cel puĠin echivalent cu cel prezentat în această
anexă.
Introducere
1. FabricaĠia úi manipularea produselor medicinale radiofarmaceutice sunt

potenĠial periculoase. Nivelul riscului depinde în mod special de tipurile de radiaĠii
emise úi de timpii de înjumătăĠire ai izotopilor radioactivi. O atenĠie deosebită
trebuie acordată prevenirii contaminării încruciúate, reĠinerii contaminanĠilor
radionuclizi úi îndepărtării deúeurilor.
1
2. Datorită timpului lor de înjumătăĠire scurt, unele produse radiofarmaceutice
sunt eliberate înainte de terminarea anumitor teste de control al calităĠii. În acest
caz, sunt esenĠiale descrierea detaliată a întregii proceduri de eliberare, incluzând
responsabilităĠile personalului implicat úi evaluarea continuă a eficacităĠii
sistemului de asigurare a calităĠii.
3. Prezentul ghid se aplică procedurilor de fabricaĠie utilizate de fabricanĠii
industriali, Centrele/Institutele Nucleare úi centrele PET pentru producĠia úi
controlul calităĠii următoarelor tipuri de produse:
Radiofarmaceutice
Radiofarmaceutice cu Emisie Pozitronică (PET)
Precursori radioactivi pentru producĠia de radiofarmaceutice
Generatori de radionuclizi
Tipul de fabricaĠie Ne-GMP* GMP partea II & I incluzând anexele

relevante
Radiofarmaceutice ProducĠie Sinteză Etape de Procesare, Preparare
Radiofarmaceutice PET reactor/ chimică purificare formulare úi aseptică sau
Precursori radioactivi ciclotron distribuire sterilizare
finală
Generatori de ProducĠie Procesare
radionuclizi reactor/
ciclotron
*Sistemul Ġintă úi de transfer de la ciclotron la echipamentul de sinteză poate fi

considerată ca prima etapă în fabricaĠia substanĠei active.
4. Fabricantul produsului radiofarmaceutic final trebuie să descrie úi să

justifice etapele fabricaĠiei de substanĠă activă úi ale produsului finit úi regulile
GMP (partea I sau II) care se aplică pentru procesul/etapele de fabricaĠie specifice.
5. Prepararea produselor radiofarmaceutice implică respectarea reglementărilor

privind protecĠia împotriva radiaĠilor.
6. Produsele radiofarmaceutice pentru administrare parenterală trebuie să se

conformeze cerinĠelor privind sterilitatea produselor medicinale parenterale úi,
unde este relevant, condiĠiilor aseptice de lucru pentru fabricaĠia de produse sterile,
care sunt prevăzute de Ghidul de bună practică de fabricaĠie, Anexa 1.
7. SpecificaĠiile úi procedurile de testare ale controlului calităĠii pentru cele mai

utilizate produse medicinale radiofarmaceutice sunt prevăzute în Farmacopeea
Europeană sau în autorizaĠia de comercializare.
2
Studii clinice
8. Produsele radiofarmaceutice care se intenĠionează a fi utilizate în studii
clinice ca produse medicinale pentru investigaĠie clinică trebuie să fie fabricate úi
în acord cu principiile din Ghidul de bună practică de fabricaĠie, Anexa 13.
9. Asigurarea calităĠii este de o importanĠă úi mai mare în fabricaĠia produselor
radiofarmaceutice, aceasta datorându-se caracteristicilor lor particulare, volumelor
mici úi, în anumite circumstanĠe, necesităĠii administrării produsului înainte ca
testarea să fie completă.
10. Ca în cazul tuturor produselor medicinale, acestea trebuie protejate

împotriva contaminării úi contaminării încruciúate. Mediul úi operatorii trebuie de
asemenea protejaĠi împotriva radiaĠiilor. Aceasta înseamnă că rolul unui sistem de
asigurarea calităĠii eficient este de cea mai mare importanĠă.
11. Este important ca datele obĠinute prin monitorizarea spaĠiilor úi proceselor să

fie riguros înregistrate úi evaluate ca parte a procesului de eliberare.
12. Principiile calificării úi validării trebuie aplicate fabricaĠiei de produse

radiofarmaceutice úi conceptul de management al riscului în domeniul calităĠii
trebuie să fie folosit pentru determinarea gradului de calificare/validare focalizat
atât asupra bunei practici de fabricaĠie cât úi asupra protecĠiei împotriva radiaĠiilor.
Personal
13. Toate operaĠiile de fabricaĠie trebuie efectuate de personal care are
competenĠe suplimentare în protecĠia împotriva radiaĠiilor. Personalul implicat în
producĠie, control analitic úi eliberarea produselor radiofarmaceutice trebuie să fie
instruit adecvat în aspecte de management al calităĠii specifice acestui tip de
produse. Persoana calificată trebuie să deĠină întreaga responsabilitate privind
eliberarea produselor.
14. Întregul personal (inclusiv cel implicat în curăĠenie úi întreĠinere), angajat în

zonele unde sunt fabricate produse radioactive trebuie să primească o instruire
suplimentară, adaptată acestei clase de produse.
15. Atunci când facilităĠile de producĠie sunt comune cu instituĠii de cercetare,

personalul implicat în cercetare trebuie instruit adecvat cu privire la reglementările
GMP iar Asigurarea CalităĠii trebuie să revizuiască úi să aprobe activităĠile de
cercetare pentru a se asigura că acestea nu pun nicio problemă fabricaĠiei
produselor radiofarmaceutice.
3
GeneralităĠi
16. Produsele radioactive trebuie să fie fabricate úi controlate în zone controlate
(din punct de vedere al mediului úi al radioactivităĠii). Toate etapele de fabricaĠie
trebuie să se desfăúoare în facilităĠi închise dedicate pentru produse medicinale
radiofarmaceutice.
17. Trebuie stabilite úi implementate măsuri pentru a preveni contaminarea

încruciúată provenită de la personal, materiale, radionuclizi etc. Când este necesar,
trebuie utilizate echipamente închise. Atunci când se utilizează un echipament
deschis sau dacă echipamentul se deschide, trebuie luate precauĠii pentru a micúora
riscul de contaminare. Evaluarea riscului trebuie să demonstreze că nivelul propus
de curăĠenie al mediului este adecvat tipului de produs care se fabrică.
18. Accesul în zonele de fabricaĠie trebuie să se facă printr-o zonă de echipare

iar accesul trebuie restricĠionat la personalul autorizat.
19. StaĠiile de lucru úi mediul lor înconjurător trebuie monitorizate în ceea ce

priveúte radioactivitatea, numărul de particule úi calitatea microbiologică aúa cum
s-a stabilit în timpul calificării performanĠei (CP).
20. Programele de întreĠinere preventivă, calibrare úi calificare trebuie realizate

astfel încât să se asigure că toate facilităĠile úi echipamentele utilizate în fabricaĠia
produselor radiofarmaceutice sunt corespunzătoare úi calificate. Aceste activităĠi
trebuie efectuate de personal competent úi trebuie păstrate înregistrări úi registre.
21. Trebuie luate precauĠii pentru a se evita contaminarea radioactivă în cadrul

facilităĠilor. Trebuie stabilite controale adecvate pentru a se detecta orice
contaminare radioactivă fie direct prin utilizarea unor detectori de radiaĠii fie
indirect prin intermediul unui test de rutină folosind prelevarea cu tampoane.
22. Echipamentele trebuie astfel contruite încât suprafeĠele care vin în contact cu
produsul să nu fie reactive, aditive sau absorbante, astfel încât să nu altereze
calitatea produsului radiofarmaceutic.
23. Trebuie evitată recircularea aerului extras din zonele în care sunt manipulate
produse radioactive, cu excepĠia situaĠiilor justificate. Gurile de ieúire a aerului
trebuie astfel proiectate pentru a micúora contaminarea mediului cu particule úi
gaze radioactive úi trebuie luate măsuri adecvate pentru a proteja zonele controlate
de contaminare cu particule úi contaminare microbiologică.
4
24. În scopul reĠinerii particulelor radioactive poate fi necesar ca presiunea
aerului să fie mai joasă acolo unde sunt expuse produsele, faĠă de zonele
înconjurătoare. Totuúi, este chiar mai necesar să se protejeze produsul faĠă de
contaminarea înconjurătoare. Acest lucru poate fi realizat de exemplu utilizând
tehnologia barierei sau sasuri care funcĠionează prin depresurizare.
FabricaĠia de sterile
25. Produsele radiofarmaceutice sterile se împart în două categorii : cele
fabricate pe cale aseptică úi cele sterilizate final. Facilitatea trebuie să aibă un nivel
de curăĠenie a mediului adecvat tipului de operaĠii efectuate. În cazul produselor
sterile, zona de lucru unde produsele sau recipientele pot fi expuse trebuie să
corespundă cerinĠelor de mediu descrise în Anexa referitoare la produse sterile.
26. Pentru fabricaĠia produselor radiofarmaceutice, se poate realiza o evaluare a

riscului pentru a determina diferenĠele de presiune necesare, direcĠia fluxului de aer
úi calitatea aerului.
27. În cazul utilizării unor sisteme închise automate (sinteză chimică, purificare,
filtrare sterilizantă) este adecvat un mediu de clasă C (în mod obiúnuit „celule
fierbinĠi”). Celulele fierbinĠi trebuie să aibă un grad ridicat de curăĠenie a aerului,
cu alimentare de aer filtrat atunci când sunt închise. ActivităĠile aseptice trebuie
efectuate într-o zonă de clasă A.
28. Înainte de începerea fabricaĠiei, asamblarea echipamentului sterilizat úi a

consumabilelor (tuburi, filtre sterilizante flacoane sterilizate úi închise) trebuie
efectuat în condiĠii aseptice.
DocumentaĠie
29. Toate documentele referitoare la fabricaĠia produselor radiofarmaceutice
trebuie pregătite, verificate, aprobate úi distribuite conform procedurilor scrise.
30. Trebuie stabilite úi documentate specificaĠii pentru materii prime, materiale

de etichetare úi ambalare, intermediari critici úi radiofarmaceutice finite. De
asemenea, trebuie să existe specificaĠii pentru orice articole critice utilizate în
procesul de fabricaĠie, cum ar fi adjuvanĠii de proces, garniturile, kiturile de filtrare
sterilizantă care ar putea avea un impact critic asupra calităĠii.
31. Trebuie stabilite criterii de acceptare pentru produsele medicinale

radiofarmaceutice, incluzând criterii pentru eliberare úi specificaĠii la sfârúitul
perioadei de valabilitate (exemple: identitate chimică a izotopului, concentraĠie
radioactivă, puritate úi activitate specifică).
5
32. Înregistrările privind utilizarea echipamentului major, curăĠare, sanitizare
sau sterilizare úi întreĠinere trebuie să indice numele produsului úi numărul seriei,
unde este cazul, în plus faĠă de dată úi timp úi semnăturile persoanelor implicate în
activitate.
33. Înregistrările trebuie păstrate cel puĠin 3 ani, cu excepĠia situaĠiilor în care
legislaĠia naĠională prevede altă perioadă.
FabricaĠia
34. Trebuie evitată fabricaĠia diferitelor produse radioactive în aceeaúi zonă de
lucru (de ex. celule fierbinĠi, unităĠi LAF) în acelaúi timp, în scopul reducerii la
minim a riscului contaminării încruciúate radioactive sau a amestecării.
35. Trebuie acordată o atenĠie specială validării, inclusiv validării sistemelor

computerizate care trebuie efectuată în acord cu anexa 11. Procesele de fabricaĠie
noi trebuie validate prospectiv.
36. Înainte sau în timpul validării trebuie în mod normal identificaĠi parametrii
critici úi trebuie definite limitele necesare pentru reproductibilitatea operaĠiei.
37. Având în vedere necesitatea protecĠiei împotriva radiaĠiilor úi păstrării

sterilităĠii filtrului, pentru produsele divizate pe cale aseptică, trebuie efectuată
testarea integrităĠii membranei filtrului.
38. Din cauza expunerii la radiaĠii este acceptabil ca cea mai mare parte a
etichetării recipientului direct să fie făcută înainte de fabricaĠie. Flacoanele sterile
goale închise pot fi etichetate cu informaĠii parĠiale înainte de umplere cu condiĠia
ca această operaĠie să nu compromită sterilitatea sau să prevină controlul vizual al
flaconului umplut.
39. Este necesar ca unele produse radiofarmaceutice să fie distribuite sau
utilizate pe baza unei evaluări a documentaĠiei seriei úi înainte ca toate testele
chimice úi microbiologice să fie finalizate.
Eliberarea produselor radiofarmaceutice poate fi efectuată în două sau mai
multe etape, înainte úi după testarea analitică completă, în baza:
a) evaluării de către o persoană desemnată a înregistrărilor procesării seriei,

care trebuie să acopere condiĠiile de producĠie úi testarea analitică efectuată
până la acel punct, înainte ca transportul produsului radiofarmaceutic în
carantină să fie permis către departamentul clinic.
6
b) evaluării datelor analitice finale, care asigură că toate deviaĠiile de la
procedurile normale sunt documentate, justificate úi eliberate corespunzător
înainte de certificarea de către Persoana Calificată (PC).
Atunci când rezultatele testărilor nu sunt disponibile înainte de utilizarea
produsului, PC trebuie să certifice condiĠionat produsul înainte de a fi
utilizat úi trebuie să certifice final produsul după ce se obĠin toate rezultatele
testărilor.
40. Majoritatea produselor radiofarmaceutice se utilizează într-o perioadă scurtă

de timp iar perioada de valabilitate referitoare la radioactivitate trebuie clar
precizată.
41. Produsele radiofarmaceutice cu radionuclizi cu perioadă de înjumătăĠire

lungă trebuie testate pentru a dovedi că îndeplinesc criteriile de acceptare relevante
înainte de eliberarea úi certificarea seriei de către PC.
42. Înainte ca testarea să fie efectuată, probele pot fi depozitare pentru a permite
dezintegrarea radioactivităĠii. Toate testele, inclusiv testul de sterilitate trebuie
efectuate cât de repede posibil.
43. Trebuie stabilită o procedură scrisă care detaliază evaluarea datelor de

fabricaĠie úi analitice care trebuie luate în considerare înainte ca seria să fie
expediată.
44 Produsele care nu îndeplinesc criteriile de acceptare trebuie respinse. Dacă

materialul este reprocesat, trebuie urmate proceduri pre-stabilite iar produsul finit
va trebui să îndeplinească criteriile de acceptare înainte de eliberare. Produsele
returnate nu trebuie reprocesate ci trebuie depozitate ca deúeuri radioactive.
45. O procedură trebuie să descrie măsurile pe care PC trebuie să le ia dacă după

expediĠie úi înainte de expirare se obĠin rezultate nesatisfăcătoare ale testărilor (în
afara specificaĠiei). Astfel de evenimente trebuie investigate pentru a include
acĠiunile corective úi preventive relevante care trebuie luate pentru a preîntâmpina
evenimente viitoare. Acest proces trebuie documentat.
46. Dacă este necesar, trebuie furnizate informaĠii persoanelor responsabile cu

partea clinică. Pentru a facilita acest lucru, trebuie implementat pentru produsele
radiofarmaceutice un sistem de trasabilitate.
47. Trebuie să existe un sistem de verificare a calităĠii materiilor prime.

Aprobarea furnizorilor trebuie să includă o evaluare care să asigure suficientă
siguranĠă că materialul îndeplineúte în mod consistent specificaĠiile. Materiile
prime, materialele de ambalare úi substanĠele ajutătoare critice pentru proces
trebuie să fie achiziĠionate de la furnizori aprobaĠi.
7
Probe de referinĠă úi contraprobe
48. Pentru produsele radiofarmaceutice, trebuie păstrate suficiente probe din
fiecare serie de produs vrac, cel puĠin úase luni de la data de expirare a produsului
finit, cu excepĠia situaĠiilor justificate, evaluând riscul.
49. Probe din materiile prime, altele decât solvenĠi, gaze úi apă trebuie păstrate
cel puĠin doi ani după eliberarea produsului. Această perioadă poate fi scurtată
dacă perioada stabilităĠii materialului aúa cum este indicată de specificaĠiile
relevante este mai scurtă.
50. Alte condiĠii pot fi definite printr-un acord cu autoritatea competentă pentru
prelevarea úi păstrarea materiilor prime úi produselor fabricate individual sau în
cantităĠi mici sau atunci când depozitarea lor poate ridica probleme speciale.
DistribuĠia
51. DistribuĠia produsului finit în condiĠii controlate, înainte ca toate rezultatele
testelor să fie disponibile, este acceptabilă pentru produsele radiofarmaceutice, cu
condiĠia ca produsul să nu fie administrat de instituĠia care îl primeúte până când
rezultatele corespunzătoare ale testării nu au fost primite úi evaluate de o persoană
desemnată.
Glosar
Preparare: manipularea úi etichetarea kiturilor cu radionuclid extras din
generatoare sau precursori radioactivi într-un spital. Kiturile, generatoarele sau
precursorii trebuie să aibă o autorizaĠie de comercializare.
FabricaĠie: producĠia, controlul calităĠii, eliberarea úi livrarea produselor
radiofarmaceutice plecând de la substanĠa activă úi materiile prime.
Celule fierbinĠi: puncte de lucru protejate pentru fabricaĠia úi manipularea
materialelor radioactive. Celulele fierbinĠi nu sunt în mod necesar proiectate ca un
izolator.
Persoană calificată: PC aúa cum este ea descrisă în Ord. ANSVSA 187/2008, cu
modificările úi completările ulterioare. ResponsabilităĠile PC sunt prevăzute în
anexa 16.
8
ANEXA 4
CERINğE SPECIALE PRIVIND FABRICAREA PRODUSELOR

MEDICINALE VETERINARE, ALTELE DECÂT PRODUSELE
MEDICINALE VETERINARE IMUNOLOGICE
A.Fabricarea de premixuri pentru furaje medicamentate

DefiniĠii:
- furaj medicamentat: reprezintă orice amestec de produs/produse
medicinale veterinare úi furaj/furaje, care sunt gata preparate pentru
comercializare, destinate hrănirii animalelor, fără alte prelucrări ulterioare,
datorită proprietăĠilor lor curative úi preventive sau a altor proprietăĠi ca
produs medicinal.
- premix pentru furaje medicamentate: reprezintă orice produs
medicinal veterinar preparat anterior, în scopul fabricării ulterioare de furaje
medicamentate.
1. Fabricarea de premixuri pentru furaje medicamentate necesită

folosirea unor cantităĠi mari de materii de origine vegetală, care pot atrage
insectele úi rozătoarele. Din această cauză, spaĠiile trebuie să fie proiectate,
echipate úi să funcĠioneze astfel încât acest risc să fie redus la minim ; de
asemenea spaĠiile trebuie să fie supuse unui program de control permanent al
dăunătorilor.
2. Datorită faptului că în timpul producĠiei se generează un volum

mare de praf provenit de la materialele vrac pentru premixuri, trebuie
acordată o atenĠie deosebită evitării contaminării încruciúate úi pentru a
facilita curăĠenia, de exemplu: instalarea sistemelor de transport etanúe úi a
celor de extracĠie a prafului, atunci când este posibil. Cu toate acestea,
instalarea unor astfel de sisteme, nu elimină necesitatea curăĠării periodice a
zonelor de producĠie.
3. Etapele procesului de prelucrare, care pot avea o influenĠă adversă

semnificativă asupra stabilităĠii ingredienĠilor activi (ex: folosirea aburului în
timpul procesului de fabricaĠie) trebuie realizate în mod uniform, de la serie
la serie.
4. O atenĠie deosebită trebuie acordată fabricării de premixuri în
1
zonele destinate special pentru aceasta, care, dacă este posibil, să nu facă
parte din instalaĠia principală de fabricare. În mod alternativ, astfel de zone
trebuie să fie înconjurate de zone tampon pentru a reduce la minim riscul de
contaminare a altor zone de fabricare.
B.Fabricarea de produse antiparazitare externe

5. Produsele antiparazitare externe, sunt produse medicinale
veterinare utilizate pentru aplicare externă, la animale, care sunt supuse
autorizării pentru comercializare, care pot fi fabricate úi ambalate în zonele
specifice pesticidelor, pe bază de „campanie”. Cu toate acestea, în astfel de
zone, nu trebuie să fie fabricate alte categorii de produse medicinale
veterinare.
6. Procedurile de curăĠare validate corespunzător, trebuie să fie

realizate astfel încât să prevină contaminarea încruciúată; trebuie luate
măsuri pentru depozitarea în condiĠii de siguranĠă a produsului medicinal
veterinar, în conformitate cu prevederile acestui ghid.
C. Fabricarea de produse medicinale veterinare care conĠin

peniciline
7. Folosirea de peniciline în medicina veterinară nu prezintă acelaúi
risc al hipersensibilităĠii la animale, ca la om. Cu toate că au fost înregistrate
incidente de hipersensibilitate la cai úi câini, totuúi există alte substanĠe care
sunt toxice pentru anumite specii (ex: antibioticele ionofore la cai). Deúi
este de dorit ca astfel de produse să fie fabricate în spaĠii specifice, izolate,
aceste cerinĠe pot lipsi în cazul spaĠiilor destinate exclusiv fabricării de
produse medicinale veterinare. Totuúi, trebuie luate toate măsurile necesare,
pentru evitarea contaminării încruciúate úi a oricărui risc pentru siguranĠa
operatorului, în conformitate cu prevederile acestui ghid. În astfel de
circumstanĠe, produsele care conĠin penicilină trebuie să fie fabricate pe bază
de „campanie”; spaĠiile trebuie decontaminate úi curăĠate în conformitate cu
proceduri corespunzătoare validate.
C. Păstrarea de mostre
8. Este recunoscut faptul că, datorită volumului mare de anumite
produse medicinale veterinare (în special premixuri) în ambalajul final, nu
este posibil ca fabricantul să reĠină mostre din fiecare serie în ambalajul
2
final corespunzător. Cu toate acestea, fabricanĠii trebuie să se asigure că sunt
reĠinute suficiente mostre reprezentative pentru fiecare serie care sunt
depozitate în conformitate cu prevederile acestui ghid.
9. În toate cazurile, recipientul folosit pentru depozitare trebuie să fie

constituit din acelaúi material ca úi ambalajul primar în care produsul este
comercializat.
D. Produse medicinale veterinare sterile

10. Produsele medicinale veterinare sterilizate în recipientul final,
pot fi fabricate într-o zonă de clasă inferioară celei prevăzute în Anexa 1 –
Produse medicinale sterile, dar cel puĠin într-un mediu înconjurător de clasă
D, numai în cazul în care aceste condiĠii au fost acceptate de către
autorităĠile competente.
3
ANEXA 5
FABRICAğIA PRODUSELOR MEDICINALE VETERINARE

IMUNOLOGICE
Principiu
Fabricarea produselor medicinale veterinare imunologice prezintă
caracteristici speciale care trebuie luate în considerare atunci când se
implementează úi se evaluează sistemul de asigurare a calităĠii.
Datorită numărului mare de specii de animale úi al agenĠilor patogeni
specifici, varietatea de produse fabricate este foarte largă iar volumul de
fabricaĠie este adesea scăzut; din acest motiv, se utilizează activitatea pe
bază de „campanie”. Datorită naturii acestei activităĠi (etape de cultivare,
lipsa sterilizării finale, etc.) produsul trebuie să fie în mod special, bine
protejat împotriva contaminării úi contaminării încruciúate. De asemenea,
mediul trebuie să fie protejat, mai ales când procesul de fabricaĠie implică
utilizarea agenĠilor patogeni sau agenĠilor biologici exotici iar operatorul
trebuie să fie în mod special bine protejat atunci când fabricarea implică
utilizarea de agenĠi biologici patogeni pentru om.
Aceúti factori, împreună cu variabilitatea inerentă a produselor
imunologice úi cu ineficienĠa relativă, în special a testelor de control al
calităĠii pentru produsul finit în furnizarea informaĠiilor adecvate despre
produs, dovedesc că rolul sistemului de asigurare a calităĠii este de
importanĠă extremă. În mod deosebit, este important ca datele rezultate în
urma monitorizării diferitelor aspecte ale BPF (echipament, spaĠii, produs,
etc.) să fie riguros evaluate iar deciziile privind măsurile impuse, să fie
înregistrate.
Personalul
1. Întregul personal (inclusiv cel implicat în activitatea de întreĠinere
úi curăĠenie) angajat în zonele unde sunt fabricate produse imunologice,
trebuie să fie instruit úi informat cu privire la igienă úi microbiologie.
Suplimentar, personalul trebuie să primească o instruire specifică pentru
produsele cu care lucrează.
2. Personalul responsabil trebuie instruit formal, în unul sau toate

domeniile următoare: bacteriologie, biologie, biometrie, chimie, imunologie,
medicină, parazitologie, farmacie, farmacologie, virusologie úi medicină
1
veterinară úi de asemenea, să aibă cunoútinĠe adecvate referitoare la măsurile
de protecĠie a mediului.
3. Personalul trebuie să fie protejat împotriva posibilelor infecĠii cu

agenĠii biologici folosiĠi în procesul de fabricaĠie. În cazul agenĠilor biologici
cunoscuĠi a fi cauza apariĠiei unor boli la oameni, vor fi luate măsuri
corespunzătoare pentru a preveni infectarea personalului care lucrează cu
agentul biologic respectiv sau intră în contact cu animalele implicate în
experiment. Unde este cazul, personalul trebuie să fie vaccinat úi supus
examinării medicale.
4. Trebuie luate măsuri corespunzătoare pentru a evita scoaterea

agenĠilor biologici în afara unităĠii de producĠie, de către personalul care
acĠionează ca purtător. În funcĠie de tipul de agent biologic, aceste măsuri
pot include: schimbarea completă a hainelor úi îmbăierea obligatorie, înainte
de părăsirea zonei de producĠie.
5. În mod special pentru produsele imunologice este importantă

evitarea riscului contaminării sau contaminării încruciúate de către personal.
Prevenirea contaminării de către personal, trebuie să fie realizată
printr-un set de măsuri úi proceduri care să asigure că în timpul diferitelor
etape ale procesului de producĠie este utilizat echipament de protecĠie
adecvat.
Prevenirea contaminării încruciúate de către personalul implicat în
producĠie trebuie realizată printr-o serie de măsuri úi proceduri care să
asigure că acesta nu trece dintr-o zonă în alta decât dacă s-au luat măsuri
adecvate pentru a elimina riscul de contaminare. În cursul unei zile de lucru,
personalul nu trebuie să treacă din zonele unde este posibilă contaminarea cu
microorganisme vii sau din zonele unde sunt adăpostite animale, către
spaĠiile unde sunt manipulate alte produse sau organisme. Dacă astfel de
treceri sunt inevitabile, personalul implicat trebuie să urmeze proceduri de
curăĠire úi decontaminare bine stabilite, inclusiv schimbarea hainelor úi a
pantofilor, iar atunci când este necesar, duú.
Personalul care intră într-o zonă izolată în care în ultimele 12 ore nu
au fost manipulate organisme în cadrul unor operaĠii cu circuit deschis,
pentru a verifica pe culturi în sticlărie sigilată, cu suprafaĠa decontaminată,
nu va fi considerat că prezintă risc de contaminare, în afara cazului în care
organismul implicat a fost un agent biologic exotic.
2
SpaĠii
6. SpaĠiile trebuie proiectate astfel încât să se poată controla atât riscul
pentru produs, cât úi pentru mediul înconjurător. Această cerinĠă poate fi
îndeplinită prin folosirea de zone curate, controlate.
7. AgenĠii biologici vii trebuie manipulaĠi în zone izolate. Nivelul de

contaminare trebuie să depindă de patogenitatea microorganismelor úi de
clasificarea ca agent biologic exotic. De asemenea , trebuie respectate
prevederile Directivelor 90/219/EEC úi 90/220/EEC transpuse în legislaĠia
naĠională prin Hotărârea de Guvern nr. 1.092 din 16 august 2006 privind
protecĠia lucrătorilor impotriva riscurilor legate de expunerea la agenĠi
biologici în muncă, publicată în Monitorul Oficial nr. 762 din 7 septembrie
2006.
8. AgenĠii biologici inactivaĠi trebuie manipulaĠi în zone curate. Când

se manipulează celule neinfectate, izolate din organisme pluricelulare,
trebuie folosite zone curate iar în unele cazuri medii cu filtrare sterilă.
9. OperaĠiunile cu circuit deschis care implică produse sau

componente care nu urmează a fi sterilizate, trebuie efectuate în interiorul
unei staĠii de lucru cu flux laminar (clasa A) situată într-o zonă de clasă B.
10. OperaĠiile în care sunt manipulaĠi agenĠi biologici vii (control de

calitate, servicii de diagnostic úi cercetare) trebuie să fie izolate úi separate în
mod corespunzător, dacă operaĠiunile de producĠie sunt efectuate în aceeaúi
clădire. Nivelul de „încărcătură” trebuie să depindă de patogenitatea
agenĠilor biologici úi de clasificarea acestora ca agenĠi biologici exotici.
Atunci când sunt efectuate activităĠi de diagnostic, există riscul introducerii
de organisme cu patogenitate ridicată. De aceea, nivelul de „încărcătură”
trebuie să fie adecvat pentru a face faĠă la toate riscurile de acest fel.
11. SpaĠiile utilizate trebuie să fie uúor de dezinfectat úi trebuie să aibă

următoarele caracteristici:
a) să nu existe comunicare directă cu exteriorul a aerului ventilat;
b) ventilaĠie cu aer la presiune negativă. Aerul trebuie să fie extras
prin filtre HEPA; să nu fie recirculat decât în aceeaúi zonă úi să se asigure în
continuare folosirea filtrării HEPA; în mod normal, această condiĠie poate fi
îndeplinită prin dirijarea aerului recirculat prin utilizarea filtrelor HEPA din
zona respectivă. Cu toate acestea, recircularea aerului între zone poate fi
permisă, cu condiĠia ca aerul să treacă prin două eúapamente de evacuare ale
3
filtrului HEPA, care este în mod continuu monitorizat pentru integritate úi
pentru care există măsuri adecvate pentru ieúirea în siguranĠă a aerului
evacuat, dacă acest filtru se defectează.
c) aerul din zonele de fabricaĠie folosite pentru manipularea
organismelor exotice trebuie să fie evacuat prin 2 seturi de filtre HEPA
montate în serie, iar aerul din zona de producĠie nu se recirculă;
d) un sistem pentru colectarea úi dezinfectarea apelor reziduale,
inclusiv condensatele contaminate de la sterilizatoare, biogeneratoare, etc.
Deúeurile solide, inclusiv carcasele de animale, trebuie să fie dezinfectate,
sterilizate sau incinerate, după caz. Filtrele contaminate trebuie să fie
îndepărtate folosind o metodă sigură.
e) dacă este necesar, vestiarele, proiectate úi utilizate ca filtre, să fie
echipate cu facilităĠi pentru spălare úi duú. Nu trebuie să se creeze diferenĠe
ale presiunii aerului sau curenĠi de aer între zona de lucru úi mediul
înconjurător extern, astfel încât să nu existe riscul contaminării hainelor
purtate în afara zonei.
f) un sistem de blocare a aerului pentru trecerea echipamentului, care
este construit în aúa fel încât să nu existe nici un curent de aer contaminat
între zona de lucru úi mediul înconjurător extern sau risc de contaminare a
echipamentului în interiorul zonei de siguranĠă. Filtrul de aer trebuie să fie
de o mărime care să permită o decontaminare efectivă a suprafeĠei
materialelor trecute prin acesta. Trebuie acordată o atenĠie deosebită
coordonării mecanismelor la uúa dintre zonele de siguranĠă, pentru ca
procesul de decontaminare să fie efectiv.
g) în multe situaĠii, autoclave barieră cu uúă dublă, pentru înlăturarea
sigură a materialelor reziduale úi introducerea de articole sterile.
12. Vestiarele úi camerele de trecere trebuie să aibă un sistem de

blocare sau alte sisteme potrivite pentru a preveni deschiderea a mai mult de
o uúă în acelaúi timp. Vestiarele trebuie să fie alimentate cu aer filtrat la
acelaúi standard, ca úi acela pentru zonele de lucru úi echipat cu facilităĠi
pentru extracĠia aerului, pentru a produce o circulaĠie adecvată a aerului,
independentă de cea din zona de lucru. SpaĠiile de trecere a echipamentelor
ar trebui ventilate în mod normal în acelaúi fel, dar pot fi acceptate úi
pasajele neventilate, sau acelea cu aer furnizat.
13. OperaĠiile de producĠie (de ex.: cele de menĠinere a culturilor

celulare, de preparare a mediilor, de preparare a culturilor de virus) care ar
putea cauza contaminări, ar trebui efectuate în zone separate. Animalele úi
produsele lor trebuie manipulate utilizând măsuri de precauĠie adecvate.
4
14. Zonele de producĠie în care sunt manipulaĠi agenĠii biologici, în
mod special cei rezistenĠi la dezinfecĠii (ex: bacteriile formatoare de spori)
trebuie să fie separate úi destinate acelor scopuri speciale, până când agenĠii
biologici au fost inactivaĠi.
15. Cu excepĠia operaĠiunilor de amestecare úi a celor ulterioare de

umplere, în interiorul unei zone trebuie manipulat un singur agent biologic.
16. Zonele de producĠie trebuie proiectate astfel încât să permită
dezinfecĠia între „campanii”, folosind metode validate.
17. Producerea de agenĠi biologici poate avea loc în zone controlate úi

este realizată cu echipament în totalitate închis úi sterilizat la cald, toate
legăturile fiind de asemenea sterilizate la cald înainte úi după lucru. Se poate
accepta ca legăturile să fie făcute într-un flux de aer laminar, asigurând că
acestea sunt puĠine la număr, sunt folosite tehnici aseptice potrivite úi nu
există nici un risc de pierderi.
Parametrii de sterilizare folosiĠi înainte de întreruperea legăturilor
trebuie să fie validaĠi pentru organismele care sunt folosite.
Produse diferite pot fi amplasate în diferiĠi biogeneratori în interiorul
aceleiaúi zone, cu condiĠia să nu existe nici un risc de contaminare
încruciúată accidentală. Cu toate acestea, organismele supuse unor cerinĠe
speciale pentru izolare trebuie să fie plasate în zone speciale pentru astfel de
produse.
18. SpaĠiile utilizate ca adăposturi pentru animalele folosite pentru

producĠie, trebuie să fie asigurate cu o izolare potrivită úi/sau măsuri de
curăĠare a zonei úi trebuie separate de alte adăposturi pentru animale.
Adăposturile pentru animalele folosite pentru controlul calităĠii, care implică
utilizarea agenĠilor biologici patogeni, trebuie să fie corespunzătoare.
19. Accesul la zonele de producĠie trebuie permis numai personalului

autorizat. Dacă este necesar, trebuie afiúate proceduri scrise, clare úi concise.
20. DocumentaĠia referitoare la spaĠii trebuie să fie disponibilă, în

dosarul de referinĠă al unităĠii.
Adresa fabricii úi clădirile trebuie descrise cu suficiente detalii (prin
intermediul planurilor úi explicaĠiilor scrise) astfel încât scopul úi condiĠiile
de folosire a tuturor spaĠiilor să fie corect identificate, precum úi agenĠii
biologici care sunt manipulaĠi în interiorul acestora.
5
CirculaĠia persoanelor úi a produselor trebuie de asemenea, foarte
bine stabilită.
Trebuie identificate speciile de animale din adăposturi sau din alte
amplasamente, precum úi activităĠile care se desfăúoară în vecinătatea
acestora.
Planurile spaĠiilor izolate úi/sau zonelor curate trebuie să descrie
sistemul de ventilaĠie úi să indice intrările úi ieúirile, filtrele úi specificaĠiile
acestora, numărul de schimburi de aer/oră úi gradienĠii de presiune. Planurile
trebuie să indice gradienĠii de presiune monitorizaĠi de indicatorul de
presiune.
Echipamente
21. Echipamentul folosit trebuie să fie proiectat úi construit astfel
încât să îndeplinească cerinĠele speciale pentru fabricarea fiecărui produs.
Înainte de a fi introdus în lucru, echipamentul trebuie să fie verificat úi
validat, iar această operaĠie trebuie să se efectueze periodic.
22. Când este necesar, echipamentul trebuie să asigure o izolare

primară satisfăcătoare a agenĠilor biologici. După caz, echipamentul trebuie
astfel proiectat úi construit încât să permită o decontaminare efectivă úi
uúoară úi/sau sterilizare.
23. Echipamentul închis, folosit pentru izolarea primară de agenĠi

biologici, trebuie să fie proiectat úi construit astfel încât să prevină orice
pierdere sau formare de picături úi aerosoli.
Admisiile úi ieúirile pentru gaze trebuie să fie protejate astfel încât să
realizeze o izolare adecvată (ex: prin folosirea de filtre hidrofobe sterilizate).
Introducerea sau scoaterea materialului trebuie să aibă loc folosind un
sistem de sterilizare închis sau dacă este posibil, un flux de aer laminar.
24. Acolo unde este cazul, echipamentul trebuie să fie corect sterilizat
înainte de utilizare, de preferat cu aer uscat sub presiune. Dacă nu poate fi
folosită această metodă, datorită naturii echipamentului, pot fi acceptate úi
alte metode. Este important să nu se omită úi elementele individuale
(suportul centrifugelor úi băile de apă).
Echipamentul folosit pentru purificare, separare sau concentrare
trebuie să fie sterilizat sau dezinfectat, cel puĠin după fiecare utilizare a
acestuia pentru produse diferite. Efectul metodelor de sterilizare asupra
6
eficienĠei úi validităĠii echipamentului trebuie studiat pentru a determina
perioada de folosirea echipamentului.
Toate procedurile de sterilizare trebuie să fie validate.
25. Echipamentul trebuie să fie proiectat în aúa fel încât să prevină

orice amestec între diferite organisme sau produse. Conductele, valvele úi
filtrele trebuie identificate fiecare după rolul acesteia.
Vor fi folosite incubatoare separate pentru containerele infectate úi
pentru cele neinfectate, cât úi pentru diferite organisme sau celule.
Incubatoarele care conĠin mai mult decât un organism sau tip de celulă, vor
fi acceptate numai dacă sunt realizate etape adecvate pentru sigilare,
decontaminare a suprafeĠei úi separare a containerelor. Recipientele pentru
culturi, etc. trebuie să fie etichetate în mod individual.CurăĠarea úi
dezinfectarea recipientelor pot fi dificile úi de aceea trebuie să li se acorde o
atenĠie specială.
Echipamentul folosit pentru depozitarea agenĠilor biologici sau
produselor trebuie să fie proiectat úi folosit astfel încât să prevină orice
amestec posibil. Toate obiectele depozitate trebuie etichetate clar úi aúezate
în containere etanúe. Stocurile de tulpini de organisme sau celule trebuie
depozitate într-un echipamentul special dedicat.
26. Echipamentele relevante, precum cele de control al temperaturii

cerute, trebuie dotate cu sisteme de alarmă úi/sau sisteme de înregistrare.
Pentru evitarea deficienĠelor, ar trebui implementat un sistem de
monitorizare preventivă, împreună cu un sistem avansat de analiza a datelor
înregistrate.
27. Încărcarea liofilizatoarelor necesită o zonă corespunzătoare curată/

izolată. Descărcarea liofilizatoarelor contaminează mediul din imediata
apropiere. De aceea, pentru liofilizatoarele simple, zona curată trebuie să fie
decontaminată înainte de introducerea în zonă a unei alte serii de fabricaĠie,
în afara cazului în care acesta conĠine aceleaúi organisme iar liofilizatoarele
cu uúă dublă trebuie să fie sterilizate după fiecare ciclu, numai dacă acestea
nu au fost deschise într-o zonă curată.
Sterilizarea liofilizatoarelor trebuie efectuată în conformitate cu
prevederile pct. 24. În cazul campaniilor de lucru, liofilizatoarele trebuie să
fie sterilizate cel puĠin după fiecare campanie.
7
Animale úi adăposturi pentru animale
28. Trebuie respectate cerinĠele generale privind adăposturile pentru
animale, îngrijire úi carantină, prevăzute în Directiva 86/609/EEC transpusă
în legislaĠia naĠională prin OrdonanĠa de Guvern nr. 37 din 30 ianuarie 2002
pentru protecĠia animalelor folosite în scopuri útiinĠifice sau în alte scopuri
experimentale, publicată în Monitorul Oficial nr. 95 din 2 februarie 2002.
29. Adăposturile animalelor trebuie să fie separate de alte spaĠii de

producĠie úi să fie proiectate în mod corespunzător.
30. Starea de sănătate a animalelor folosite pentru producĠie trebuie

să fie definită, înregistrată úi monitorizată. Anumite animale trebuie să fie
manipulate în conformitate cu prevederile monografiilor specifice (ex: SPF
- efective libere de agenĠi patogeni).
31. Animalele, agenĠii biologici úi testele efectuate, trebuie să facă

obiectul unui sistem de identificare pentru prevenirea oricărui risc de
confuzie úi pentru supravegherea tuturor riscurilor posibile.
DezinfecĠie – Eliminarea deúeurilor

32. DezinfecĠia úi/sau eliminarea deúeurilor úi apelor reziduale sunt
deosebit de importante în cazul fabricării de produse medicinale veterinare
imunologice. De aceea, trebuie acordată o atenĠie deosebită procedurilor úi
echipamentelor care urmăresc să evite contaminarea mediului, precum úi
validării acestora.
ProducĠie
33. Datorită unei largi varietăĠi de produse úi frecvenĠei numărului
mare de etape implicate în procesul de fabricaĠie al produselor medicinale
veterinare imunologice, trebuie acordată o atenĠie deosebită utilizării
procedurilor de operare validate, monitorizării constante a tuturor etapelor
producĠiei úi a controalelor interfazice.
Suplimentar, trebuie acordată o atenĠie deosebită materiilor prime,
mediilor úi modului de utilizare a sistemului lotului de însămânĠare.
Materii prime
34. Alegerea materiilor prime trebuie să fie clar definită în specificaĠii
scrise. Acestea trebuie să includă detalii cu privire la: furnizor, metoda de
fabricaĠie, originea geografică úi speciile de animale de la care provin
8
materiile prime. Trebuie incluse controalele care se aplică materiilor prime.
Controalele microbiologice au o importanĠă deosebită.
35. Rezultatele testelor efectuate pentru materiile prime trebuie să

corespundă specificaĠiilor. În cazul în care efectuarea testelor necesită o
perioadă lungă de timp (ex: ouă provenite de la efective SPF), ar putea fi
necesară prelucrarea materiilor prime, înainte ca rezultatele controalelor
analitice să fie disponibile. În astfel de cazuri, eliberarea produsului finit este
condiĠionată de rezultatele satisfăcătoare ale testelor efectuate pentru
materiile prime.
36. Trebuie acordată o atenĠie deosebită cunoaúterii sistemului

furnizorilor de asigurare a calităĠii, pentru evaluarea oportunităĠii sursei úi
extinderii testelor de control a calităĠii cerute.
37. Atunci când este posibil, este de preferat să se utilizeze pentru

sterilizarea materiilor prime metoda sterilizării prin căldură. Dacă este
necesar, pot fi folosite úi alte metode validate, ca de exemplu iradierea.
Medii
38. Capacitatea mediilor de a susĠine „creúterea” dorită trebuie
validată în prealabil.
39. Este de preferat ca mediul de creútere să fie sterilizat pe loc sau pe

parcurs. Metoda preferată este sterilizarea prin căldură. Gazele, mediile,
acizii, bazele, agenĠii de spumare úi alte materiale introduse în
biogeneratoarele sterile, trebuie să fie ele însele sterile.
Lot sămânĠă úi sistemul „bancă de celule”

40. Pentru prevenirea producerii unor modificări nedorite ale
proprietăĠilor care pot rezulta din sub-cultivări repetate sau generaĠii
multiple, fabricarea de produse medicinale veterinare imunologice, obĠinută
prin culturi microbiene celulare, de Ġesuturi sau prin cultivarea pe embrioni
úi animale, trebuie să fie bazată pe un sistem de loturi de sămânĠă sau bancă
de celule.
41. Numărul de pasaje între lotul sămânĠă sau banca de celule úi

produsul finit trebuie să fie în concordanĠă cu datele din dosarul prezentat
pentru obĠinerea autorizaĠiei de comercializare.
9
42. Loturile sămânĠă úi băncile de celule trebuie caracterizate
corespunzător úi testate pentru contaminanĠi. Trebuie să fie stabilite criteriile
de acceptare pentru noile loturi sămânĠă. Loturile sămânĠă úi băncile de
celule vor fi stabilite, depozitate úi utilizate în aúa fel încât să fie redus la
minimum riscul de contaminare sau orice altă alterare. În timpul stabilirii
lotului sămânĠă sau a băncii de celule, nici un material viu sau infecĠios (ex:
virus sau linii celulare) nu vor fi manipulate simultan, în aceeaúi zonă sau de
către aceeaúi persoană.
43. Stabilirea lotului sămânĠă úi a băncii de celule ar trebui să fie

efectuată într-un mediu adecvat, pentru a proteja atât lotul sămânĠă úi banca
de celule, cât úi dacă este posibil, personalul care le manipulează úi mediul
înconjurător extern.
44. Trebuie descrise în totalitate originea, forma úi condiĠiile de

depozitare ale materialului de însămânĠare. Trebuie asigurate evidenĠe ale
stabilităĠii úi recuperării pentru seminĠe úi celule. Containerele de depozitare
trebuie să fie închise ermetic, clar etichetate úi depozitate la o temperatură
adecvată. CondiĠiile de depozitare vor fi monitorizate corespunzător. Trebuie
păstrat un inventar úi fiecare container trebuie numerotat.
45. Manipularea materialului trebuie permisă numai personalului

autorizat iar aceasta trebuie efectuată sub supravegherea unei persoane
responsabile. Diferitele loturi de seminĠe sau bănci de celule vor fi
depozitate astfel încât să se evite confuzia sau erorile de contaminare
încruciúată. Este de dorit ca loturile de seminĠe úi băncile de celule să fie
porĠionate úi depozitate în locuri diferite, astfel încât să se reducă la minim
riscul unei pierderi totale.
Principii de operare
46. În timpul procesului de fabricaĠie trebuie evitată sau redusă
formarea de picături úi de spumă. Procedurile de centrifugare úi amestecare
care pot duce la formarea de picături trebuie efectuate în zone izolate sau
curate, corespunzătoare pentru a preveni transferul de organisme vii.
47. Pierderile prin scurgeri accidentale, în special de organisme vii,

trebuie să fie rezolvate rapid úi în siguranĠă. Măsurile de decontaminare
validate, trebuie să fie disponibile pentru fiecare organism. În cazul în care
sunt implicate tulpini diferite ale unei singure specii de bacterii sau virusuri,
este necesar ca procesul să fie validat numai faĠă de una dintre acestea, în
10
afara cazului în care există motive să se considere că rezistenĠa acestora
poate varia semnificativ faĠă de agenĠii implicaĠi.
48. Atunci când este posibil, operaĠiile care implică transferul de

materiale (medii, culturi, produse sterile) trebuie efectuate în sisteme închise
pre-sterilizate. În cazul în care nu este posibil, operaĠiile de transfer trebuie
protejate prin staĠiile de lucru cu flux laminar (hote cu flux laminar).
49. Adăugarea în biogeneratoare sau alte recipiente de medii sau

culturi trebuie efectuată cu grijă, în condiĠii controlate, pentru a se asigura
faptul că nu se produce o contaminare. La adăugarea de culturi, se va sigura
faptul că recipientele sunt corect conectate.
50. Atunci când este necesar, de exemplu când două sau mai multe
fermentatoare se află împreună în aceeaúi zonă, orificiile pentru adăugarea úi
prelevarea probelor úi conectorii (după conectare, înainte de adăugarea sau
prelevarea produsului úi din nou înainte de deconectare) acestea trebuie să
fie sterilizate prin metoda sterilizării cu abur. În alte circumstanĠe,
dezinfecĠia chimică a orificiilor úi protecĠia cu flux de aer laminar a
conectorilor pot fi admise.
51. Echipamentul, sticlăria, suprafeĠele externe ale containerelor

produselor úi alte materiale de acest fel trebuie să fie dezinfectate înaintea
transferului dintr-o zonă izolată, prin utilizarea unei metode validate (vezi
pct.47). În zona respectivă, este permis numai echipamentul strict necesar
pentru efectuarea operaĠiilor în conformitate cu standardele de Bună Practică
de FabricaĠie. În cazul în care contaminarea este evidentă (ex: pete, aerosoli)
sau dacă sunt implicate organisme exotice, documentele de lucru trebuie
dezinfectate în mod adecvat sau prin transferarea informaĠiei prin alte
mijloace (fax, fotocopie).
52. Deúeurile lichide sau solide, (ca de exemplu resturile după

recoltarea din embrioni, sticlăria de culturi eliminată, culturile sau agenĠii
biologici nedoriĠi) trebuie sterilizate sau dezinfectate înainte de transferul
dintr-o zonă izolată. Cu toate acestea în unele cazuri, pot fi utilizate metode
alternative precum: utilizarea de containere úi conducte sigilate.
53. Articolele úi materialele, inclusiv documentaĠia, care intră într-o

zonă de producĠie, trebuie să fie controlate cu atenĠie pentru a asigura că sunt
introduse numai articolele úi materialele care sunt implicate în procesul de
11
producĠie. Trebuie să existe un sistem care să asigure că articolele úi
materialele care intră úi ies din zonă se compensează, astfel încât să nu existe
acumulări în zonă.
54. Este necesar ca materialele úi articolele termorezistente să intre

într-o zonă curată sau izolată, printr-o autoclavă sau cuptor cu 2 intrări.
Materialele úi articolele termosensibile trebuie să intre printr-un filtru de aer,
cu uúi cuplate, în care sunt dezinfectate. Sterilizarea materialelor úi
articolelor în alte condiĠii este acceptată cu condiĠia ca acestea să fie dublu
împachetate úi să treacă printr-un filtru de aer, Ġinând cont de precauĠiile
necesare.
55. Trebuie luate măsuri pentru evitarea contaminării sau confuziilor

în timpul incubării. Trebuie să existe proceduri de curăĠare úi dezinfectare
pentru incubatoare. Recipientele din incubatoare trebuie să fie clar
etichetate.
56. Cu excepĠia operaĠiilor de amestecare úi de umplere ulterioară (sau

atunci când sunt utilizate sisteme total închise), în interiorul zonei de
producĠie, pe toata durata procesului, poate fi manipulat numai un singur
agent biologic viu. Zonele de producĠie trebuie să fie eficient dezinfectate
între manipulările unor agenĠi biologici vii diferiĠi.
57. Produsele trebuie să fie inactivate prin adăugarea de substanĠe

inactivante, prin agitare continuă. Amestecul trebuie apoi transferat într-un
alt vas steril, în afara cazului în care recipientul are mărimea úi forma
necesare pentru a fi uúor de răsturnat úi agitat, astfel încât să umezească toate
suprafeĠele interne, cu culturile finale/amestecurile inactivante.
58. Recipientele care conĠin produse inactivate nu trebuie să fie

deschise sau eúantionate în zone ce conĠin agenĠi biologici vii. Toate
procesările ulterioare ale produselor inactivate trebuie să fie efectuate în
zone curate de clasă A-B sau cu echipament închis destinat pentru produsele
inactivate.
59. Trebuie acordată o atenĠie deosebită validării metodelor de

sterilizare, dezinfectare, transferului de virus úi inactivării.
60. Umplerea recipientelor trebuie efectuată cât mai repede posibil,

după fabricare. Înainte de umplere, containerele pentru produsele vrac,
12
trebuie să fie sigilate, etichetate corespunzător úi depozitate în condiĠii
speciale de temperatură.
61. Trebuie să existe un sistem pentru asigurarea integrităĠii úi

închiderii recipientelor după umplere.
62. Închiderea flacoanelor care conĠin agenĠi biologici vii, trebuie

efectuată astfel încât să asigure că nu se produce contaminarea altor
produse sau eliminări de agenĠi biologici vii în alte zone sau în mediul
înconjurător extern.
63. Din diferite motive pot exista întârzieri între umplerea

recipientelor finale, etichetare úi ambalare. Trebuie să existe specificaĠii
pentru procedurile de depozitarea a recipientelor neetichetate, pentru a
preveni confuziile úi pentru asigurarea condiĠiilor de depozitare
satisfăcătoare. Trebuie acordată o atenĠie deosebită depozitării produselor
fotosensibile sau celor termosensibile. Temperaturile de depozitare vor fi
specificate.
64. Pentru fiecare etapă de producĠie, cantitatea de produs obĠinută

trebuie să fie corespunzătoare celei prevăzute pentru procesul respectiv.
Orice diferenĠă semnificativă trebuie investigată.
Controlul CalităĠii
65. Controalele interfazice au un rol deosebit de important în
asigurarea permanente a calităĠii produselor medicinale biologice.
Controalele care sunt esenĠiale pentru calitate (ex: îndepărtarea virusului) dar
care nu pot fi efectuate pentru produsul finit, trebuie să fie efectuate într-o
etapă de producĠie corespunzătoare.
66. Poate fi necesar să se păstreze probe de produse intermediare într-

o cantitate suficientă úi în condiĠii adecvate de depozitare, pentru a permite
repetarea sau confirmarea controlului seriei.
67. Poate exista o cerere pentru monitorizarea continuă a datelor în

timpul procesului de producĠie, de exemplu monitorizarea parametrilor fizici
în timpul fermentaĠiei.
13
68. Cultura continuă de produse biologice, reprezintă o practică
comună úi este necesar să se acorde o atenĠie deosebită cerinĠelor privind
controlul calităĠii, ce rezultă din acest tip de metodă de producĠie.
14
ANEXA 6
FABRICAğIA GAZELOR MEDICINALE
1. Principiu
Prezenta anexă se referă la fabricaĠia industrială a gazelor medicinale, care este
un proces industrial specializat, neefectuat în mod normal de către companiile
farmaceutice. Anexa nu acoperă fabricaĠia úi manipularea gazelor medicinale în
spitale, care vor face subiectul legislaĠiei naĠionale. Totuúi, părĠi relevante din
prezenta anexă pot fi folosite ca bază pentru astfel de activităĠi.
FabricaĠia gazelor medicinale este efectuată în general în sistem închis. În
consecinĠă, contaminarea produsului de către mediul înconjurător este minimă.
Totuúi, există un risc de contaminare încruciúată cu alte gaze.
FabricaĠia gazelor medicinale trebuie să respecte cerinĠele de bază ale BPF,
anexele aplicabile, standardele din Farmacopee úi următoarele linii directoare
detaliate.
2. Personal
2.1 Persoana calificată responsabilă cu eliberarea gazelor medicinale trebuie să aibă
cunoútinĠe complete privind fabricaĠia úi controlul gazelor medicinale.
2.2 Întreg personalul implicat în fabricaĠia gazelor medicinale trebuie să înĠeleagă

cerinĠele BPF relevante pentru gazele medicinale úi trebuie să fie conútient de
aspectele cu importanĠă critică úi de posibilele riscuri pentru pacienĠi provenite de la
produsele sub formă de gaze medicinale.
3. SpaĠii úi echipamente
3.1 Localuri
3.1.1 Gazele medicinale trebuie umplute într-o zonă separată de gazele nemedicinale,
iar între aceste două zone nu trebuie să existe schimb de recipiente. În cazuri
excepĠionale, poate fi acceptat principiul umplerii în campanie în aceeaúi zonă, cu
condiĠia să se ia precauĠii specifice úi să se efectueze validarea necesară.
3.1.2 Încăperile trebuie să ofere spaĠiu suficient pentru operaĠiile de fabricaĠie, testare
úi depozitare, pentru a evita riscul amestecării. SpaĠiile trebuie să fie curate úi
ordonate, pentru a încuraja o activitate ordonată úi o depozitare adecvată.
1
3.1.3. Zonele de umplere trebuie să fie suficient de mari úi să aibă o amplasare
ordonată, astfel încât să asigure:
a. zone separate, marcate pentru gaze diferite;
b. identificarea clară úi separarea buteliilor goale de cele aflate în diferite stadii
ale procesării (de ex. ,,în aúteptare pentru umplere”, ,,umplut”, ,,în carantină”,
,,aprobat”, ,,respins”).
Metoda folosită pentru a realiza aceste diverse nivele de separare, va depinde de
tipul, durata úi complexitatea tuturor operaĠiilor, dar pot fi folosite zone marcate pe
pardoseală, pereĠi despărĠitori, bariere úi semne sau orice alte mijloace
corespunzătoare.
3.2 Echipamente
3.2.1 Toate echipamentele de fabricaĠie úi testare trebuie să fie calificate úi calibrate

regulat, după caz.
3.2.2 Este necesar să se asigure că gazul corect este introdus în recipientul corect. Cu
excepĠia proceselor de umplere automată validate, nu trebuie să existe interconexiuni
între conductele transportoare de gaze diferite. Dispozitivele de umplere simultană
trebuie să fie prevăzute cu conexiuni de umplere care corespund numai la valva
pentru acel gaz particular sau amestec de gaze particular, astfel încât numai
recipientele corespunzătoare să poată fi ataúate la dispozitivul de umplere simultană
(folosirea unui dispozitiv de umplere simultană úi a unor conexiuni cu valva
recipientului, poate fi subiectul unor standarde naĠionale sau internaĠionale).
3.2.3 OperaĠiile de reparaĠie úi întreĠinere nu trebuie să afecteze calitatea gazelor

medicinale.
3.2.4 Umplerea gazelor nemedicinale trebuie evitată în zonele úi cu echipamentele

destinate pentru fabricaĠia gazelor medicinale. ExcepĠiile pot fi acceptate cu condiĠia
ca gazul folosit pentru scopuri nemedicinale să fie de o calitate cel puĠin egală cu
calitatea gazului medicinal, úi ca standardele GMP să fie menĠinute. Trebuie să existe
o metodă validată de prevenire a întoarcerii gazelor în linia care alimentează zona de
umplere pentru gazele nemedicinale, pentru a preveni contaminarea gazului
medicinal.
3.2.5 Tancurile de depozitare úi tancurile de distribuĠie mobile trebuie să fie dedicate

unui singur gaz úi unei calităĠi bine definite a acestuia. Totuúi, gazele medicinale
lichefiate pot fi depozitate sau transportate în aceleaúi tancuri ca acelaúi gaze
nemedicinale, cu condiĠia ca acestea din urmă să fie de calitate cel puĠin egală cu cea
a gazului medicinal.
2
4. DocumentaĠie
4.1 Datele incluse în înregistrările pentru fiecare serie de butelii umplute trebuie să
asigure că fiecare butelie umplută poate fi urmărită din punct de vedere al aspectelor
semnificative ale operaĠiilor de umplere relevante. După caz, trebuie introduse
următoarele:
- numele produsului;
- data úi ora operaĠiilor de umplere;
- o referire la boxa de umplere folosită;
- echipamentul folosit;
- numele úi referirea la specificaĠia gazului sau a fiecărui gaz din amestec;
- operaĠiile efectuate înaintea umplerii (de văzut punctul 7.3.5);
- cantitatea înainte úi după umplere úi mărimea buteliilor;
- numele persoanei care a efectuat operaĠia de umplere;
- iniĠialele operatorilor care efectuează fiecare etapă importantă (eliberarea liniei,
recepĠia buteliilor, golirea buteliilor etc.);
- parametrii cheie care sunt necesari pentru a asigura corecta umplere în condiĠii
standard;
- rezultatele testelor de control al calităĠii úi unde au fost calibrate echipamentele
înainte de fiecare test, specificaĠia gazului de referinĠă úi rezultatele
verificărilor calibrării;
- rezultatele verificărilor corespunzătoare pentru a asigura că recipientele au fost
umplute;
- un model al etichetei cu codul seriei;
- detalii despre orice probleme sau evenimente neobiúnuite úi autorizaĠia semnată
pentru orice deviaĠie de la instrucĠiunile de umplere ;
- aprobarea, data úi semnătura persoanei responsabile cu activitatea de umplere.
5. FabricaĠie
5.1 Toate etapele critice ale proceselor de fabricaĠie trebuie să fie validate.
5.2 FabricaĠie vrac
5.2.1. Gazele vrac pentru uz medicinal pot fi preparate prin sinteză chimică sau
obĠinute din resurse naturale, urmate de etape de purificare dacă este necesar (de
exemplu într-o fabrică de separare a aerului). Aceste gaze pot fi considerate
ingrediente farmaceutice active (IFA) sau produse farmaceutice vrac.
5.2.2 Trebuie să fie disponibilă documentaĠie care să specifice puritatea, alte

componente úi impurităĠi posibile care pot fi prezente în gazul sursă úi în etapele de
3
purificare, după caz. Trebuie să fie disponibile diagrame de flux pentru fiecare proces
separat.
5.2.3 Toate etapele de separare úi purificare trebuie să fie proiectate pentru a opera cu
eficacitate optimă. De exemplu, impurităĠile care pot afecta o etapă de purificare
trebuie să fie îndepărtate înainte de a se ajunge la acea etapă.
5.2.4 Etapele de separare úi purificare trebuie să fie validate în ceea ce priveúte

eficacitatea lor úi monitorizate conform rezultatelor validării. Acolo unde e necesar,
controlul în proces trebuie să includă testarea continuă, pentru a se monitoriza
procesul. ÎntreĠinerea úi înlocuirea componentelor consumabile ale echipamentelor,
cum ar fi filtrele de purificare, trebuie să se bazeze pe rezultatele monitorizării úi
validării.
5.2.5 Dacă este cazul, limitele pentru temperaturile procesului trebuie să fie
documentate úi monitorizarea din timpul procesului trebuie să includă măsurarea
temperaturii.
5.2.6 Sistemele de computere folosite în controlul sau monitorizarea proceselor

trebuie să fie validate.
5.2.7 Pentru procesele continue, definirea unei serii trebuie să fie documentată úi
asociată testării gazului vrac.
5.2.8 FabricaĠia gazului trebuie monitorizată continuu în ceea ce priveúte calitatea úi

impurităĠile.
5.2.9 Apa folosită pentru răcire în timpul comprimării aerului trebuie să fie
monitorizată din punct de vedere al calităĠii microbiologice, atunci când vine în
contact cu gazul medicinal.
5.2.10 Toate operaĠiile de transfer, incluzând controalele înainte de transfer, a gazelor

lichefiate din depozitul primar trebuie să se facă în conformitate cu proceduri scrise,
concepute astfel încât să se evite orice contaminare. Linia de transfer trebuie echipată
cu o valvă anti-retur sau trebuie să existe o alternativă corespunzătoare. Trebuie
acordată o atenĠie deosebită la purjarea conexiunilor flexibile, a furtunurilor de
cuplare úi a conectoarelor.
5.2.11 CantităĠi de gaz pot fi adăugate în tancurile de păstrare a produsului vrac,

conĠinând acelaúi gaz din furnizările anterioare. Rezultatele probelor prelevate trebuie
să dovedească, calitatea acceptabilă a gazului furnizat. O astfel de probă se poate
preleva din:
4
- gazul furnizat, înainte ca noua cantitate să fie adăugată; sau
- din tancul de stocare a vracului, după adăugare úi amestecare.
5.2.12 Gazele vrac pentru uz medicinal, trebuie definite ca o serie, controlate în

conformitate cu monografiile relevante din Farmacopee úi eliberate pentru umplere.
5.3 Umplere úi etichetare
5.3.1 Pentru umplerea gazelor medicinale trebuie definită seria.
5.3.2 Recipientele pentru gaze medicinale trebuie să fie în conformitate cu

specificaĠiile tehnice corespunzătoare. Valvele de evacuare trebuie să fie echipate
după umplere cu sigilii de originalizare. De preferinĠă, buteliile trebuie să aibă valve
de reĠinere a unei presiuni minime, cu scopul de a avea o protecĠie adecvată împotriva
contaminării.
5.3.3 Dispozitivul de umplere simultană a gazelor medicinale, precum úi buteliile

trebuie să fie dedicate unui singur gaz medicinal sau unui anumit amestec de gaze
medicinale (de văzut punctul 3.2.2). Trebuie să existe un sistem care să asigure
trasabilitatea buteliilor úi valvelor.
5.3.4 CurăĠarea úi evacuarea echipamentului de umplere úi a conductelor trebuie să se

facă în conformitate cu proceduri scrise. Acest lucru este extrem de important după
operaĠii de întreĠinere sau în cazul alterării integrităĠii sistemului. Verificarea absenĠei
contaminanĠilor trebuie să se facă înainte ca linia să fie eliberată pentru folosire.
Trebuie păstrate înregistrări.
5.3.5 Buteliile trebuie supuse unei inspecĠii vizuale interne atunci când:
- sunt noi;
- sunt supuse unui test de presiune hidrostatică sau unui test echivalent.
După potrivirea valvei, aceasta trebuie menĠinută în poziĠie închisă pentru a
preveni orice contaminare a buteliei.
5.3.6 Verificările care trebuie făcute înainte de umplere trebuie să includă:

- o verificare pentru a determina presiunea reziduală (> 3 până la 5 bari) pentru
a se asigura că butelia nu este golită;
- buteliile fără presiune reziduală trebuie puse deoparte pentru măsurări
suplimentare, cu scopul de a se asigura că nu sunt contaminate cu apă sau cu
alĠi contaminanĠi. Aceste măsuri pot include curăĠarea prin metode validate sau
inspecĠia vizuală, după caz;
5
- asigurarea că toate etichetele seriei úi alte etichete (dacă sunt deteriorate) au
fost îndepărtate;
- inspecĠia externă vizuală a fiecărei valve úi a fiecărui recipient, pentru a
detecta zgârieturi, suduri, fisuri, alte avarii úi contaminări cu ulei sau grăsime;
buteliile trebuie să fie curăĠate, testate úi păstrate într-un mod corespunzător;
- o verificare a fiecărei butelii sau valve de conectare a recipientelor criogenice
pentru a determina dacă tipul acestora este corespunzător gazului medicinal
implicat;
- o verificare a buteliei privind ,,data codului de testare”, pentru a determina
dacă testul de presiune hidrostatică, sau un test echivalent a fost efectuat úi este
încă valid, aúa cum cer ghidurile naĠionale sau internaĠionale;
- o verificare pentru a determina dacă fiecare recipient este codat color în
concordanĠă cu standardul relevant.
5.3.7 Buteliile care au fost returnate pentru reumplere trebuie să fie pregătite cu mare
grijă pentru a minimiza riscul de contaminare. Pentru gazele comprimate, la o
presiune de umplere de 200 bari, trebuie să se obĠină o impuritate maximă teoretică de
500 ppm v/v (úi echivalent pentru alte presiuni de umplere).
Buteliile pot fi pregătite după cum urmează:

- orice gaz rămas în butelii trebuie îndepărtat prin evacuarea recipientului (cel
puĠin până la o presiune absolută remanentă de 150 milibari)
sau
- prin golirea fiecărui recipient, urmată de purjare folosind metode validate
(presurizare parĠială până la cel puĠin 7 bari úi apoi golire).
Pentru butelii echipate cu valve de presiune reziduală (pozitivă), o evacuare sub

vacuum la 150 milibari este suficientă, dacă presiunea este pozitivă. Ca o alternativă,
testarea completă a gazului remanent trebuie efectuată pentru fiecare recipient
individual.
5.3.8 Trebuie să se facă verificări corespunzătoare pentru a se asigura că recipientele

sunt umplute. Un indiciu al faptului că sunt umplute corespunzător poate fi asigurarea
că exteriorul buteliei este cald la atingerea uúoară în timpul umplerii.
5.3.9 Fiecare butelie trebuie să fie etichetată úi codată color. Numărul seriei úi/sau
data umplerii úi cea de expirare pot fi trecute pe o etichetă separată.
6. Controlul calităĠii
6
6.1 Apa folosită pentru testarea presiunii hidrostatice trebuie să fie cel puĠin de
calitatea apei potabile úi trebuie monitorizată în mod curent privind contaminarea
microbiologică.
6.2 Fiecare gaz medicinal trebuie testat úi eliberat în acord cu specificaĠiile sale. În
plus, fiecare gaz medicinal trebuie testat conform tuturor cerinĠelor relevante din
farmacopee, cu o frecvenĠă suficientă pentru asigurarea conformităĠii în mod
continuu.
6.3 Sursa de gaz vrac trebuie să fie eliberată pentru umplere (de văzut punctul
5.2.12).
6.4 În cazul unui singur gaz medicinal umplut prin intermediul unui dispozitiv de
umplere simultană a mai multor butelii, cel puĠin o butelie de produs de la fiecare
dispozitiv de umplere simultană trebuie să fie testată pentru identificare, dozare úi,
dacă este necesar, conĠinutul de apă, de fiecare dată când buteliile sunt schimbate pe
dispozitivul de umplere.
6.5 În cazul unui singur gaz medicinal umplut în butelii, pe rând, prin operaĠii de
umplere individuală, cel puĠin o butelie din fiecare ciclu neîntrerupt de umplere
trebuie să fie testată pentru identificare úi dozare. Un exemplu de ciclu neîntrerupt de
umplere este fabricaĠia într-un schimb, folosind acelaúi personal, echipament úi serie
de gaz vrac.
6.6 În cazul unui gaz medicinal produs prin amestecarea a două sau mai multe gaze
diferite într-o butelie, de la acelaúi dispozitiv de umplere, cel puĠin o butelie de la
fiecare ciclu de operare al dispozitivului de umplere simultană trebuie să fie testată
pentru identificare, dozare úi, dacă este necesar, conĠinut în apă pentru toate gazele
componente úi pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec. Când buteliile
sunt umplute individual, fiecare butelie trebuie testată pentru identificarea úi dozarea
tuturor gazelor componente úi cel puĠin o butelie din fiecare ciclu de umplere
neîntrerupt trebuie testată pentru identificarea echilibrului de gaze din amestec.
6.7 Când gazele sunt amestecate în conductă înaintea umplerii (de exemplu
amestecul protoxid de azot/oxigen), este necesară testarea continuă a amestecului care
este umplut.
6.8 Când o butelie este umplută cu mai mult de un gaz, procesul de umplere trebuie
să asigure că gazele sunt corect amestecate în fiecare butelie úi sunt complet omogene.
7
6.9 Fiecare butelie umplută trebuie să fie testată pentru scurgeri folosind o metodă
corespunzătoare, înainte de montarea sigiliului. În cazul în care se efectuează
prelevare úi testare, testul de scurgere trebuie făcut după testare.
6.10 În cazul unui gaz criogenic umplut în recipiente criogenice pentru livrare la
utilizatori, fiecare recipient trebuie testat pentru identificare úi dozare.
6.11 Nu este necesar să se preleveze probe după umplerea recipientelor criogenice

care sunt reĠinute de către beneficiari úi reumplute ,,pe loc” de la tancurile mobile de
livrare, cu condiĠia ca firma care efectuează operaĠia de umplere să furnizeze un
certificat de analiză pentru o probă prelevată din tancul mobil de umplere.
Recipientele criogenice reĠinute de beneficiari trebuie testate periodic pentru a
confirma că, conĠinutul este în conformitate cu cerinĠele din Farmacopee.
6.12 Păstrarea de contraprobe nu este necesară, dacă nu se prevede altfel.
7. Depozitare úi eliberare
7.1 Toate buteliile umplute trebuie păstrate în carantină până când sunt eliberate de
către persoana calificată.
7.2 Buteliile cu gaz trebuie să fie păstrate acoperite úi să nu fie supuse la

temperaturi extreme. Zonele de depozitare trebuie să fie curate, uscate, bine ventilate
úi lipsite de materiale inflamabile, pentru a asigura că buteliile rămân curate până în
momentul folosirii.
7.3 CondiĠiile de depozitare trebuie să permită separarea gazelor diferite úi a

buteliilor pline de cele goale úi să permită rotaĠia stocului pe principiul primul intrat –
primul ieúit.
7.4 În timpul transportului, buteliile de gaz trebuie protejate de condiĠiile

nefavorabile ale vremii. CondiĠii specifice de depozitare úi transport sunt necesare
pentru amestecurile de gaze la care separarea fazelor survine la îngheĠ.
Glosar
DefiniĠiile termenilor referitori la fabricaĠia gazelor medicinale, care nu sunt
definiĠi în ghidul BPF curent, dar care sunt folosiĠi în prezenta Anexă, sunt prezentate
mai jos.
8
Butelie
Un recipient rezistent la presiune, transportabil, cu o capacitate pentru apă care
nu depăúeúte 150 litri. În prezenta anexă, atunci când se foloseúte cuvântul butelie,
acesta poate include un grup de butelii, atunci când este cazul.
Dispozitiv de umplere simultană

Echipament sau aparat proiectat să permită golirea úi umplerea simultană a
unuia sau mai multor recipiente pentru gaz.
A evacua
A îndepărta gazul rezidual dintr-un recipient prin vidare.
InstalaĠie de separare a aerului
InstalaĠia de separare a aerului preia aer atmosferic úi, prin procese de
purificare, curăĠare, comprimare, răcire, lichefiere úi distilare, separă aerul în gazele
oxigen, azot úi argon.
Gaz
O substanĠă sau un amestec de substanĠe, care este complet gazoasă/gazos la
1,013 bari (101,325 kPa) úi 15ºC sau are o presiune de vapori care depăúeúte 3 bari
(300 kPa) la +50ºC (ISO 10286).
Gaz comprimat
Un gaz care atunci când este îmbuteliat sub presiune este în totalitate în stare
gazoasă la –50ºC (ISO 10286).
Gaz criogenic
Gaz care lichefiază la 1,013 bari la temperaturi sub –150ºC.
Gaz lichefiat
Un gaz care, atunci când este îmbuteliat sub presiune, este parĠial lichid (gaz deasupra
unui lichid) la –50ºC.
Gaz medicinal
Orice gaz sau amestec de gaze destinat administrării la pacienĠi în scopuri
terapeutice, de diagnostic sau profilactice, uzând de acĠiunea sa farmacologică úi
clasificat ca un medicament.
Gaz vrac
Orice gaz pentru uz medicinal, care a fost procesat complet, cu excepĠia
îmbutelierii finale.
9
Golire
Scăderea presiunii până la presiune atmosferică.
Grup de butelii
Un ansamblu de butelii, care sunt montate împreună într-un cadru úi
interconectate printr-un dispozitiv de umplere simultană, transportate úi folosite ca o
unitate.
Maximul teoretic al impurităĠii reziduale

Impuritate gazoasă care provine de la o posibilă poluare anterioară úi rămâne
după pre-tratamentul buteliilor înainte de umplere. Calculul maximului teoretic al
impurităĠii este relevant numai pentru gazele comprimate úi presupune că aceste gaze
se comportă ca gaze perfecte.
A purja
A goli úi curăĠa o butelie
- prin golire úi evacuare sau
- prin golire, presurizare parĠială cu gazul respectiv úi apoi golire
Recipient
Un recipient este un vas criogenic, un tanc, o butelie, un grup de butelii sau
orice alt ambalaj care vine în contact direct cu gazul medicinal.
Recipient criogenic
Un recipient static sau mobil, izolat termic, proiectat pentru a conĠine gaze
lichefiate sau criogenice. Gazul este îndepărtat în formă gazoasă sau lichidă.
Tanc
Recipient static pentru depozitarea gazului lichefiat sau criogenic.
Test de presiune hidrostatică

Test executat din motive de siguranĠă pentru a asigura că buteliile sau tancurile
sunt rezistente la presiune ridicată, aúa cum se prevede în ghidurile naĠionale sau
internaĠionale.
Valvă
Dispozitiv pentru deschiderea úi închiderea recipientelor.
Valvă anti-retur
Valvă care permite curgerea numai într-o singură direcĠie.
10
Valvă de retenĠie pentru presiune minimă
Valvă echipată cu un sistem anti-retur care menĠine o presiune definită
(aproximativ 3 până la 5 bari peste presiunea atmosferică), pentru a preveni
contaminarea în timpul folosirii.
Zonă
Parte a localurilor specifică fabricaĠiei gazelor medicinale.
11
ANEXA 7
FABRICAğIA PRODUSELOR MEDICINALE DE ORIGINE

VEGETALĂ
Principiu
Datorită naturii lor adesea complexe úi variabile, controlul materiilor prime,
depozitarea úi procesarea prezintă o importanĠă specială în fabricaĠia produselor
medicinale de origine vegetală.
„Materia primă” pentru fabricaĠia unui produs medicinal de origine vegetală
poate fi o plantă medicinală1, o substanĠă de origine vegetală2 sau un preparat de
origine vegetală1. SubstanĠa de origine vegetală trebuie să aibă calitate adecvată iar
fabricantului de preparate/produse medicinale de origine vegetală trebuie să i se
furnizeze date de susĠinere. Pentru asigurarea unei calităĠi consistente a substanĠei
vegetale pot fi cerute mai multe informaĠii detaliate referitoare la producĠia sa
agricolă. SelecĠia seminĠelor, condiĠiile de cultivare úi recoltare reprezintă aspecte
importante ale calităĠii substanĠei de origine vegetală úi pot influenĠa consistenĠa
produsului finit. Recomandări pentru un sistem adecvat de asigurare a calităĠii
pentru buna practică agricolă úi de colectare sunt date de ghidul HMPC „Ghidul de
bună practică agricolă úi de colectare pentru materii prime de origine vegetală”
Prezenta anexă se aplică tuturor materiilor prime vegetale: plante
medicinale, substanĠe de origine vegetală sau preparate de orgine vegetală.
1
Pe parcursul acestei anexe, dacă nu este specificat altfel, termenul “produs medicinal/preparat de origine vegetală”
include “medicament tradiĠional de origine vegetală”.
2
Termenul substanĠă de origine vegetală sau preparat de origine vegetală aúa cum sunt definite în Directiva
2004/24.EC sunt considerate a fi echivalente cu termenii folosiĠi de Farmacopeea europeană
1
Tabel care ilustrează aplicarea Bunelor practici în fabricaĠia de produse
medicinale de origine vegetală3
Activitate Bune practici Partea II a Partea I a

agricole úi de ghidului BPF† ghidului BPF†
colectare
(BPAC)4
Cultivarea, colectarea úi recoltarea
de plante, alge, fungi úi licheni úi
colectarea de exudate
Tăierea úi uscarea plantelor,
algelor, fungilor, lichenilor úi
exudatelor*
Presarea plantelor úi distilarea**
Pulverizarea, procesarea
exudatelor, extracĠia din plante,
fracĠionarea, purificarea,
concentrarea sau fermentarea
substanĠelor de origine vegetală
Procesarea ulterioară într-o formă
dozată inclusiv ambalarea ca
medicament
† Notă explicativă
Clasificarea BPF a materialului de origine vegetală este dependentă de utilizarea
care îi este dată de către deĠinătorul autorizaĠiei de fabricaĠie. Materialul poate fi
clasificat ca substanĠă activă, produs intermediar sau produs finit. Este
responsabilitatea fabricantului produsului medicinal să se asigure că se aplică
clasificarea BPF adecvată.
* FabricanĠii trebuie să se asigure că aceste etape sunt efectuate în acord cu
autorizaĠia de punere pe piaĠă. Pentru acele etape iniĠiale care au loc pe câmp, aúa
cum se justifică în autorizaĠia de comercializare, sunt aplicabile standardele de
Bună practică agricolă úi de colectare (BPAC). BPF este aplicabil etapelor
ulterioare de tăiere úi uscare.
** Referitor la presarea plantelor úi distilare, dacă este necesar ca aceste activităĠi
să fie o parte integrală a recoltării pentru a menĠine calitatea produsului conform
specificaĠiilor aprobate, este acceptabil ca acestea să se realizeze pe câmp, cu
condiĠia ca această cultivare să se desfăúoare în acord cu BPAC. Aceste
circumstanĠe trebuie considerate excepĠionale úi trebuie justificate în documentaĠia
relevantă pentru autorizarea comercializării. Pentru activităĠile desfăúurate pe
câmp, trebuie asigurate o documentare corespunzătoare, control úi validare în
acord cu principiile BPF. AutorităĠile de reglementare pot efectua inspecĠii BPF
pentru a evalua conformitatea acestor activităĠi.
3
Acest tabel dezvoltă în detaliu secĠiunea privind produsele de origine vegetală din Tabelul 1 din partea II a ghidului
BPF.
4
aúa cum a fost publicat de AgenĠia Europeană a Medicamentului (EMA)
1
Zone de depozitare
1. Plantele brute (neprelucrate) trebuie să fie depozitate în zone separate. Zona

de depozitare trebuie să fie dotată astfel încât să ofere protecĠie împotriva
pătrunderii insectelor sau a altor animale, în special a rozătoarelor. Trebuie să fie
luate măsuri eficiente pentru a preveni răspândirea oricăror animale úi
microorganisme aduse de plantele brute úi pentru a preveni fermentarea sau
creúterea mucegaiului úi a contaminării încruciúate. Trebuie utilizate zone
delimitate pentru carantina substanĠelor de origine vegetală care intră úi pentru
substanĠele de origine vegetală aprobate.
2. Zona de depozitare trebuie să fie bine ventilată iar recipientele trebuie

poziĠionate astfel încât să permită libera circulaĠie a aerului.
3. O atenĠie deosebită trebuie să se acorde curăĠeniei úi bunei întreĠineri a

zonelor de depozitare, în mod special atunci când se produce praf.
4. Depozitarea substanĠelor úi preparatelor de origine vegetală poate să necesite

condiĠii speciale de umiditate, temperatură sau de protecĠie împotriva luminii;
aceste condiĠii trebuie să fie asigurate úi monitorizate.
Zona de fabricaĠie
5. Trebuie luate măsuri specifice în timpul operaĠiilor de prelevare, cântărire,

amestecare úi procesare a substanĠelor úi preparatelor de origine vegetală, ori de
câte ori se produce praf, pentru a uúura curăĠarea úi a evita contaminarea
încruciúată, ca de exemplu extracĠia prafului, localuri dedicate etc.
Echipament
6. Echipamentul, materialele de filtrare etc. utilizate în procesul de fabricaĠie
trebuie să fie compatibile cu solventul utilizat la extracĠie, pentru a preveni orice
eliberare sau absorbĠie nedorită a unei substanĠe care poate afecta produsul.
DocumentaĠie
SpecificaĠii pentru materiile prime
7. FabricanĠii de medicamente de origine vegetală trebuie să se asigure că

utilizează numai materii prime de origine vegetală fabricate în acord cu BPF úi
dosarul de Autorizare de punere pe piaĠă. Trebuie să fie disponibilă o documentaĠie
cuprinzătoare cu privire la auditurile efectuate la furnizorii de materii prime de
2
origine vegetală efectuate de către, sau în numele fabricantului medicamentului de
origine vegetală. Trasabilitatea substanĠei active este fundamentală pentru calitatea
materiei prime. Fabricantul trebuie să se asigure că furnizorii de
substanĠe/preparate de origine vegetală sunt în conformitate cu BPAC.
8. În afara datelor descrise în ghidul general (Cap. 4, pct. 4.11.), specificaĠiile

pentru plantele medicinale brute trebuie să includă, pe cât posibil:
- numele útiinĠific binar al plantei (gen, specie, subspecie/varietate cu
numele autorului clasificării de exemplu Linnaeus); alte informaĠii relevante cum
ar fi numele cultivatorului úi chemotipul trebuie de asemenea furnizate dacă este
cazul
- detalii asupra provenienĠei plantei (Ġara sau regiunea de origine úi, unde
este cazul, cultivarea, timpul de recoltare, procedurile de colectare, posibile
pesticide folosite etc.);
- dacă se foloseúte planta întreagă sau numai o parte;
- când se cumpără o plantă uscată, trebuie specificat sistemul de uscare;
- descrierea plantei úi examinarea sa macro- úi microscopică;
- teste de identificare adecvate, incluzând, unde este cazul, teste de
identificare pentru substanĠele active cunoscute sau pentru markeri; sunt necesare
teste specifice distinctive atunci când o substanĠă de origine vegetală este posibil să
fie modificată/substituită. Trebuie să fie disponibilă o probă de referinĠă autentică
în scopul identificării;
- conĠinutul de apă pentru substanĠele de origine vegetală, determinat în
acord cu Farmacopeea Europeană;
- dozarea, unde este cazul, a constituenĠilor cu activitate terapeutică
cunoscută sau a markerilor; metodele adecvate pentru a determina o eventuală
contaminare cu pesticide în acord cu metodele din Farmacopeea Europeană sau, în
absenĠa acestora, cu o metodă adecvată validată, dacă nu se justifică altfel;
- testele de determinare a contaminării fungice úi/ sau microbiene, incluzând
aflatoxinele úi infestările cu dăunători, úi limitele admise;
- testele pentru metale toxice úi pentru eventualii contaminanĠi úi falsificanĠi;
- testele pentru materiale străine;
- orice alt test adiĠional în acord cu monografia generală pentru substanĠe de
origine vegetală din Farmacopeea Europeană sau cu monografia specifică pentru
substanĠa de origine vegetală, după caz.
Orice tratament folosit pentru reducerea contaminării fungice/ microbiene

sau a altei infestări trebuie să fie documentat. SpecificaĠiile pentru astfel de
procedee trebuie să fie disponibile úi trebuie să includă detalii despre proces, teste
úi limite pentru reziduuri.
InstrucĠiuni de procesare
9. InstrucĠiunile de procesare trebuie să descrie diferitele operaĠii la care sunt

supuse substanĠele de origine vegetală, cum sunt uscarea, mărunĠirea úi cernerea úi
3
să includă timpul úi temperaturile de uscare úi metodele folosite pentru controlul
mărimii fragmentelor sau particulelor.
10. Trebuie să existe mai ales instrucĠiuni úi înregistrări scrise, care să asigure că
fiecare recipient de substanĠe de origine vegetală este examinat cu atenĠie pentru a
detecta orice modificare/substituĠie sau prezenĠa de materii străine, cum ar fi
metale sau bucăĠi din sticlă, părĠi de animale sau excremente, pietre, nisip etc sau
mucegai úi semne de putrezire.
11. InstrucĠiunile de procesare trebuie de asemenea, să descrie cernerea de

siguranĠă sau alte metode folosite pentru eliminarea materiilor străine úi
procedurile corespunzătoare pentru curăĠarea/selectarea plantelor înainte de
depozitarea substanĠelor de origine vegetală aprobate sau înainte de începerea
fabricaĠiei.
12. Pentru producĠia de preparate de origine vegetală, instrucĠiunile trebuie să

includă detalii cu privire la materialul vegetal sau solventul, timpul úi temperaturile
de extracĠie, detalii despre fazele de concentrare úi metodele folosite .
Prelevare
13. Datorită faptului că plantele medicinale/substanĠele de origine vegetală sunt
un complex de plante individuale úi conĠin un element de heterogenitate,
prelevarea lor trebuie să se realizeze cu grijă deosebită de către personal cu
experienĠa necesară. Fiecare serie trebuie să fie identificată prin documentaĠia sa
proprie.
14. Este necesar să se păstreze o probă de referinĠă a plantelor, în special în

acele cazuri în care substanĠa de origine vegetală nu este descrisă în Farmacopeea
Europeană sau într-o altă Farmacopee a unui stat membru. Dacă se utilizează
pulberi, sunt necesare probe de plante nemăcinate.
15. Personalul implicat în controlul calităĠii trebuie să aibă experienĠă specifică

în domeniul substanĠelor de origine vegetală, preparatelor de origine vegetală
úi/sau medicamentelor de origine vegetală, pentru a putea efectua testele de
identificare úi a recunoaúte falsificarea, prezenĠa proliferării fungilor, infestările,
neuniformitatea la o livrare de plante brute etc.
16. Identitatea úi calitatea substanĠelor de origine vegetală, preparatelor de

origine vegetală trebuie determinată în acord cu ghiduri relevante europene cu
privire la calitatea úi specificaĠiile medicamentului de origine vegetală úi, unde este
relevant, cu monografiile specifice din Farmacopeea Europeană.
4
ANEXA 8
PRELEVAREA MATERIILOR PRIME ùI A

MATERIALELOR DE AMBALARE
Principiu
Prelevarea este o operaĠie importantă prin care numai o mică parte dintr-o
serie este luată. Concluzii valide privind întreaga serie nu se pot baza pe teste care
au fost efectuate pe probe nereprezentative. Prelevarea corectă este astfel o parte
esenĠială a sistemului de asigurare a calităĠii.
Notă: Prelevarea este tratată în Capitolul 6 al Ghidului, punctele 6.11. până la 6.14.
Prezenta anexă oferă îndrumare suplimentară privind prelevarea materiilor prime úi a
materialelor de ambalare.
Personal
1. Personalul care prelevează probe trebuie să fie instruit iniĠial úi periodic de
continuitate în disciplinele relevante pentru prelevarea corectă. Această instruire
trebuie să includă:
- planuri de prelevare;
- proceduri scrise de prelevare;
- tehnicile úi echipamentele de prelevare;
- riscurile contaminării încruciúate;
- precauĠiile care trebuie luate în legătură cu substanĠele instabile úi/ sau
sterile;
- importanĠa luării în considerare a aspectului materialelor, recipientelor úi
etichetelor;
- importanĠa înregistrării oricăror evenimente neprevăzute sau neobiúnuite.
Materii prime
2. Identitatea unei serii complete de materii prime poate fi garantată în mod
normal numai dacă se prelevează probe individuale din toate recipientele care
conĠin aceeaúi serie úi se efectuează un test de identificare pe fiecare probă. Este
permis să se preleveze numai dintr-o parte din recipiente, atunci când a fost
stabilită o procedură validată pentru a garanta că nici un recipient cu materii prime
nu a fost etichetat incorect.
3. Această validare trebuie să Ġină seama cel puĠin de următoarele aspecte:

- tipul, statutul fabricantului úi al furnizorului úi înĠelegerea cerinĠelor BPF
pentru industria farmaceutică, de către aceútia;
1
- sistemul de asigurare a calităĠii al fabricantului de materii prime;
- condiĠiile de fabricaĠie úi de control ale materiilor prime;
- natura materiilor prime úi a medicamentelor pentru care acestea vor fi
folosite.
În aceste condiĠii, este posibil ca o procedură validată care scuteúte de la

testarea identităĠii fiecărui recipient cu materie primă să poată fi acceptată,
pentru:
- materii prime care provin de la un fabricant, care realizează un singur
produs;
- materii prime care provin direct de la un fabricant sau într-un recipient
sigilat de fabricant, când există un istoric referitor la încrederea în fabricant
úi audituri regulate privind sistemul de asigurare a calităĠii al fabricantului,
conduse de către achizitor (fabricantul produsului medicinal) sau de către un
organism oficial acreditat.
Este improbabil ca o astfel de procedură să poată fi validată satisfăcător

pentru:
- materii prime furnizate prin intermediari cum sunt brokerii, unde sursa de
fabricaĠie este necunoscută sau nu este auditată;
- materii prime folosite pentru medicamentele parenterale.
4. Calitatea unei serii de materii prime poate fi evaluată prin prelevarea úi

testarea unei probe reprezentative. Probele luate pentru testarea identităĠii pot să fie
folosite în acest scop. Numărul probelor prelevate pentru obĠinerea unei probe
reprezentative trebuie determinat statistic úi specificat într-un plan de prelevare.
Numărul probelor individuale care pot fi amestecate pentru a forma o probă medie
trebuie să fie definit de asemenea, Ġinând seama de natura materialului, de
cunoaúterea furnizorului úi de omogenitatea probei medii.
5. Planul de prelevare a materialelor de ambalare trebuie să Ġină seama cel
puĠin de următoarele elemente: cantitatea primită, calitatea necesară, tipul
materialului (de exemplu: materiale de ambalare primară úi/sau materiale de
ambalare imprimate), metodele de fabricaĠie úi ceea ce se cunoaúte despre sistemul
de asigurarea calităĠii al fabricantului materialelor de ambalare, pe baza auditurilor.
Numărul de probe prelevate trebuie să fie determinat statistic úi specificat într-un
plan de prelevare.
2
ANEXA 9
FABRICAğIA LICHIDELOR, CREMELOR ùI
UNGUENTELOR
Principiu
Lichidele, cremele úi unguentele pot fi în special susceptibile la
contaminarea microbiană úi la alte contaminări în cursul fabricaĠiei. Ca urmare,
trebuie luate măsuri speciale pentru a preveni orice contaminare.
1. Folosirea sistemelor închise de fabricaĠie úi transfer se recomandă, în
vederea protejării produsului împotriva contaminării. Zonele de fabricaĠie în care
produsele sau recipientele curate, neacoperite, sunt expuse trebuie, în mod normal,
să fie ventilate eficient cu aer filtrat.
2. Rezervoarele, recipientele, conductele úi pompele trebuie să fie proiectate úi

instalate astfel încât să poată fi uúor curăĠate úi, dacă este necesar, igienizate. În
particular, proiectul echipamentului trebuie să includă un minim de spaĠii moarte
sau locuri unde s-ar putea acumula reziduuri care să contribuie la proliferarea
microbiană.
3. Utilizarea aparaturii din sticlă trebuie să fie evitată oriunde este posibil.
OĠelul inoxidabil de calitate superioară este adesea materialul de elecĠie pentru
părĠile care vin în contact cu produsele.
FabricaĠie
4. Calitatea chimică úi microbiologică a apei folosite în fabricaĠie trebuie să fie
specificată úi controlată. Trebuie avută în vedere întreĠinerea cu grijă a sistemelor
de apă, pentru a evita orice risc de proliferare microbiană. După orice igienizare
chimică a sistemelor de apă trebuie urmată o procedură de spălare validată care să
garanteze că agentul de igienizare a fost îndepărtat eficient.
5. Calitatea materialelor primite în rezervoare vrac trebuie să fie controlată

înaintea ca acestea să fie transferate în rezervoarele de stocare a produselor vrac.
6. Trebuie avută grijă ca atunci când transferul materialelor se face prin

conducte, să se asigure că acestea sunt transportate la destinaĠia lor corectă.
1
7. Materialele susceptibile de a ceda fibre sau alĠi contaminanĠi (de exemplu:
cartonul sau paleĠii din lemn) nu trebuie să pătrundă în zonele unde produsele sau
recipientele curate sunt expuse.
8. Trebuie să se menĠină omogenitatea amestecurilor, a suspensiilor etc. în

timpul umplerii. Procesele de amestecare úi umplere trebuie să fie validate. Trebuie
avută o grijă deosebită la începutul unui proces de umplere, după întreruperi úi la
sfârúitul procesului, pentru a asigura menĠinerea omogenităĠii.
9. Când produsul finit nu este ambalat imediat, perioada maximă de depozitare

úi condiĠiile de depozitare trebuie să fie specificate úi respectate.
2
ANEXA 10
FABRICAğIA PRODUSELOR MEDICINALE SUB FORMĂ

DE AEROSOLI PRESURIZAğI PENTRU INHALAT, CU
VALVĂ DOZATOARE
Principiu
FabricaĠia produselor medicinale sub formă de aerosoli presurizaĠi pentru
inhalat, cu valve dozatoare necesită prevederi speciale datorită naturii particulare a
acestei forme farmaceutice. FabricaĠia trebuie să se desfăúoare în condiĠii care
reduc la minim contaminarea microbiană úi cu particule. Asigurarea calităĠii
componentelor valvei úi, în cazul suspensiilor, a uniformităĠii este de o importanĠă
deosebită.
GeneralităĠi
1. În prezent, există două metode obiúnuite de fabricaĠie úi de umplere:
a) sistemul în două etape (umplere sub presiune). Ingredientul activ este
suspendat într-un propulsor cu punct de fierbere ridicat, doza este introdusă în
recipient, valva este fixată în lăcaú úi propulsorul cu punct de fierbere scăzut este
injectat prin Ġeava valvei pentru a obĠine produsul finit. Suspensia de ingredient
activ în propulsor este menĠinută la rece pentru a reduce pierderea prin evaporare;
b) sistemul într-o singură etapă (umplere la rece). Ingredientul activ este
suspendat într-un amestec de propulsori úi menĠinut fie sub presiune înaltă sau la
temperatură scăzută, fie ambele. Suspensia este introdusă apoi în recipient printr-o
singură operaĠie.
2. FabricaĠia úi umplerea trebuie să fie efectuate pe cât posibil în sistem închis.
3. Când produsele sau componentele curate vin în contact cu aerul, zona
trebuie să fie alimentată cu aer filtrat, trebuie să fie în conformitate cel puĠin cu
cerinĠele clasei de aer D úi intrarea în zonă trebuie să se facă prin sas-uri.
FabricaĠie úi controlul calităĠii

4. Valvele dozatoare pentru aerosoli sunt elemente tehnice mai complexe decât
cele mai multe articole folosite în fabricaĠia farmaceutică. SpecificaĠiile lor,
prelevarea úi testarea trebuie să reflecte acest lucru. Auditarea sistemului de
asigurare a calităĠii la fabricantul de valve are o importanĠă deosebită.
1
5. Toate fluidele (de exemplu propulsorii lichizi sau gazoúi) trebuie să fie
filtrate pentru a îndepărta particulele mai mari de 0,2 microni. Este de dorit o
filtrare suplimentară, dacă este posibil, imediat înaintea umplerii.
6. Recipientele úi valvele trebuie să fie curăĠate folosind o procedură validată,

corespunzătoare utilizării produsului, pentru a garanta absenĠa contaminanĠilor cum
sunt adjuvanĠii (de exemplu lubrifianĠii) sau contaminanĠii microbieni în exces.
După curăĠare, valvele trebuie să fie păstrate în recipiente curate úi închise úi
trebuie să se ia precauĠii pentru a nu induce contaminare în timpul manipulării
ulterioare (de exemplu în timpul prelevării probelor). Recipientele alimentate pe
linia de umplere trebuie să fie curate ori să fie curăĠate pe linie, imediat înaintea
umplerii.
7. Trebuie să se ia precauĠii care să garanteze uniformitatea suspensiilor la

punctul de umplere pe tot parcursul procesului.
8. În cazul unui proces de umplere în două etape este necesar să se asigure că

ambele etape au greutatea corectă, astfel încât să se realizeze compoziĠia corectă.
În acest scop, este adesea de dorit controlul 100% al greutăĠii la fiecare etapă.
9. Controalele după umplere trebuie să asigure etanúeitatea. Orice test de

etanúeitate trebuie să se efectueze într-un mod care să evite contaminarea
microbiană sau umezeala reziduală.
2
ANEXA 11
SISTEME COMPUTERIZATE
Principiu
Această anexă se aplică tuturor formelor de sisteme computerizate utilizate
ca parte a activităĠilor reglementate de buna practică de fabricaĠie. Un sistem
computerizat este un set de componente de hardware úi software, care împreună
îndeplinesc anumite funcĠionalităĠi.
AplicaĠia trebuie validată; infrastructura IT trebuie calificată.
Când un sistem computerizat înlocuieúte o operaĠie manuală nu trebuie să
rezulte o scădere a calităĠii produsului, a controlului procesului sau a asigurării
calităĠii. Nu trebuie să existe nicio creútere a riscului general pe care îl prezintă
procesul.
GeneralităĠi
1. Managementul riscului
Managementul riscului trebuie aplicat pe toată durata de viaĠă a sistemului
computerizat, Ġinând cont de siguranĠa pacientului, integritatea datelor úi calitatea
produsului. Ca parte a sistemului de management al riscului, deciziile în ceea ce
priveúte extinderea validării úi controlul integrităĠii datelor trebuie să se bazeze pe
o evaluare de risc justificată úi documentată a sistemului computerizat.
2. Personal
Trebuie să existe o strânsa cooperare între personalul relevant (cum ar fi
proprietarul de proces, proprietarul de sistem, persoanele calificate) úi personalul
IT.
3. Furnizori úi furnizori de servicii

3.1 Atunci când, pentru a furniza, instala, configura, valida, întreĠine (de ex.
prin acces de la distanĠă), modifica sau menĠine un sistem computerizat sau
serviciu adiacent sau pentru a procesa datele se utilizează terĠe părĠi (de ex.
furnizori, furnizori de servicii), trebuie să existe acorduri oficiale între fabricant úi
orice parte terĠă, iar aceste acorduri trebuie să includă prevederi clare referitoare la
responsabilităĠile părĠii terĠe. Departamentele IT trebuie considerate a fi similare.
3.2 CompetenĠa úi siguranĠa unui furnizor sunt factori cheie atunci când se alege
un produs sau furnizor de serviciu. Necesitatea efectuării unui audit trebuie să se
bazeze pe o evaluare de risc.
3.3 DocumentaĠia furnizată cu produsele comerciale trebuie revizuită de către

utilizatori pentru a se verifica dacă cerinĠele acestora sunt îndeplinite.
1
3.4 Sistemul calităĠii úi informaĠiile obĠinute din audit referitoare la furnizori sau
dezvoltatori de software úi sisteme implementate trebuie să fie disponibile pentru
inspectori, dacă sunt solicitate.
Faza de proiectare
4. Validare
4.1 DocumentaĠia úi rapoartele de validare trebuie să acopere etapele relevante
ale ciclului de viaĠă. FabricanĠii trebuie să poată justifica standardele, protocoalele,
criteriile de acceptare, procedurile úi înregistrările lor, pe baza evaluării riscului.
4.2 DocumentaĠia de validare trebuie să includă înregistrări de control al

schimbărilor (dacă este cazul) úi rapoarte ale oricăror deviaĠii observate în timpul
procesului de validare.
4.3 Trebuie să fie disponibilă o listă actualizată (inventar) a tuturor sistemelor

relevante úi funcĠionalitatea lor din punct de vedere al bunei practici de fabricaĠie.
Pentru sistemele critice trebuie să fie disponibilă o descriere la zi a acestora

care să detalieze amplasarea fizică úi logică, fluxurile de date úi interfaĠa cu alte
sisteme sau procese, orice hardware úi software necesare precum úi măsurile de
securitate.
4.4 Specificarea cerinĠelor utilizatorilor trebuie să descrie funcĠiile solicitate ale

sistemului computerizat úi să se bazeze pe o evaluare de risc documentată úi pe
impactul asupra bunei practici de fabricaĠie. CerinĠele utilizatorilor trebuie să poată
fi urmărite pe toată durata de viaĠă.
4.5 Utilizatorii trebuie să ia toate măsurile pentru a se asigura că sistemul a fost

dezvoltat în acord cu un sistem adecvat de management al calităĠii.
4.6 Pentru validarea sistemelor computerizate făcute la comandă sau

personalizate trebuie să existe un proces care să asigure evaluarea formală úi
raportarea calităĠii úi a performanĠelor pentru întreaga perioadă de viaĠă a
sistemului.
4.7 Trebuie să se demonstreze că există metode de testare adecvate úi protocoale

de testare. În mod special, trebuie luate în considerare limitele parametrilor
sistemului (procesului), limitele datelor úi modul de tratare al erorilor. Pentru
instrumentele de testare automate úi mediile de testare trebuie să existe evaluări
documentate privind adecvarea lor.
2
4.8 Dacă datele sunt transferate într-un alt format sau în alt sistem, validarea
trebuie să includă verificări că datele nu au fost alterate în timpul procesului de
migrare, în ceea ce priveúte valoarea úi/sau sensul lor.
Faza OperaĠională
5. Date
Sistemele computerizate care schimbă date electronice cu alte sisteme
trebuie să includă verificări interne în ceea ce priveúte introducerea úi procesarea
corectă a datelor, cu scopul micúorării riscului.
6. Verificări ale acurateĠei

Pentru datele critice introduse manual, trebuie să existe o verificare
suplimentară a acurateĠei datelor. Această verificare poate fi efectuată de către un
al doilea operator sau prin mijloace electronice validate. PotenĠialele consecinĠe ale
introducerii de date eronate sau incorecte în sistem úi criticalitatea acestora trebuie
să fie evaluate prin managementul riscului.
7. Stocarea de date
7.1 Datele trebuie să fie securizate împotriva deteriorării, atât prin mijloace
fizice, cât úi electronice. Datele stocate trebuie să fie verificate în ceea ce priveúte
accesibilitatea, lizibilitatea úi acurateĠea. Accesul la date trebuie să fie asigurat pe
toată perioada lor de păstrare.
7.2 Trebuie să se efectueze salvări regulate ale datelor importante. Integritatea úi

acurateĠea datelor salvate úi posibilitatea de a le restabili trebuie verificată în
timpul validării úi monitorizată periodic.
8. Documente imprimate
8.1 Trebuie să existe posibilitatea de a obĠine copii imprimate, clare, ale datelor
stocate electronic.
8.2 Pentru înregistrări care fac parte din eliberarea seriei trebuie să fie posibilă
generarea de documente imprimate care să indice dacă datele au fost modificate de
la introducerea originală.
9. Audit Trails
Pe baza evaluării riscului, trebuie să se ia în considerare includerea în sistem
a unei înregistrări privind toate schimbările úi útergerile datelor relevante din punct
de vedere al bunei practici de fabricaĠie (un „audit trail” generat de sistem). În
cazul schimbărilor úi útergerilor datelor relevante din punct de vedere al bunei
practici de fabricaĠie, motivul trebuie documentat. „Audit trails” trebuie să fie
disponibile úi convertibile într-o formă general inteligibilă úi trebuie revizuite
regulat.
3
10. Managementul schimbărilor úi al configuraĠiilor
Orice schimbări ale unui sistem computerizat, inclusiv ale configurărilor
sistemului trebuie realizate într-o manieră controlată, în acord cu o procedură
definită.
11. Evaluare periodică

Sistemele computerizate trebuie evaluate periodic pentru a confirma că îúi
menĠin starea validată úi sunt conforme cu buna practică de fabricaĠie. Astfel de
evaluări trebuie să includă, unde este cazul, gama curentă de funcĠionalităĠi,
înregistrările deviaĠiilor, incidentele, problemele, istoricul actualizărilor,
performanĠa, acurateĠea, securitatea úi rapoartele privind statutul validării.
12. Securitate
12.1 Trebuie să existe controale fizice úi/sau logice pentru a restricĠiona accesul
la sistemul computerizat numai pentru persoanele autorizate. Metodele adecvate de
a preveni accesul neautorizat la sistem pot include utilizarea de chei, carduri de
acces, coduri personale cu parole, date biometrice, restricĠionarea accesului la
echipamentul computerului úi la zona de stocare a datelor.
12.2 Extinderea controalelor de securitate depinde de nivelul critic al sistemul

computerizat.
12.3 Crearea, schimbarea úi anularea autorizaĠiilor de acces trebuie înregistrate.
12.4 Sistemele de management al datelor úi documentelor trebuie proiectate

pentru a înregistra identitatea operatorilor care introduc, schimbă, confirmă sau
úterg date, inclusiv data úi timpul.
13. Managementul incidentelor

Toate incidentele, nu doar eúecul sistemelor úi eroarea datelor, trebuie
raportate úi evaluate. Cauza care a provocat un incident critic trebuie identificată úi
trebuie să stea la baza acĠiunilor corective úi preventive.
14. Semnătura electronică

Înregistrările electronice pot fi semnate electronic. Este de aúteptat ca
semnăturile electronice:
a. să aibă acelaúi impact ca semnăturile olografe în cadrul companiei;
b. să fie legate în mod permanent de înregistrările respective;
c. să includă ora úi data când s-au aplicat.
4
15. Eliberarea seriei
Atunci când un sistem computerizat este utilizat pentru a înregistra
certificarea úi eliberarea seriei, sistemul trebuie să permită numai persoanei
calificate să certifice eliberarea seriei úi trebuie să identifice úi să înregistreze
persoana care eliberează sau certifică seriile. Acest lucru trebuie realizat prin
utilizarea unei semnături electronice.
16. Continuitatea activităĠii

Pentru disponibilitatea sistemelor computerizate care susĠin procese critice,
trebuie luate măsuri care să asigure continuitatea acelor procese în cazul unui eúec
al sistemului (de ex. sisteme manuale sau alternative). Timpul necesar pentru a
pune în funcĠiune aceste mijloace alternative trebuie să se bazeze pe risc úi să fie
adecvat pentru un anumit sistem úi pentru procesul pe care îl susĠine. Aceste
aranjamente trebuie să fie documentate úi testate.
17. Arhivarea
Datele pot fi arhivate. Aceste date trebuie verificate în ceea ce priveúte
accesibilitatea, lizibilitatea úi integritatea. Dacă trebuie efectuate unele schimbări
relevante sistemului (de ex. echipamentul computerului sau programele), atunci
trebuie să se asigure úi să se testeze posibilitatea recuperării datelor.
Glosar
AplicaĠie: Software instalat pe o platformă/hardware definită, care asigură o
funcĠionalitate specifică.
Sisteme computerizate făcute la comandă/personalizate: Un sistem

computerizat proiectat individual pentru a se potrivi unui proces specific.
Software comercial: Software disponibil comercial, a cărui adecvare pentru

utilizare a fost demonstrată de un spectru larg de utilizatori.
Infrastructură IT: Hardware úi software cum ar fi software pentru reĠea úi sisteme

de operare, care fac posibilă funcĠionarea aplicaĠiei.
Ciclu de viaĠă: Toate etapele din viaĠa sistemului, de la cerinĠele iniĠiale până la
retragerea sa, incluzând proiectarea, specificaĠia, programarea, testarea, instalarea,
operarea úi întreĠinerea.
Proprietar de proces: Persoana responsabilă pentru proces.
Proprietar de sistem: Persoana responsabilă de disponibilitatea úi întreĠinerea

unui sistem computerizat úi de securitatea datelor din sistem.
PărĠi terĠe: PărĠi care nu sunt în mod direct gestionate de către deĠinătorul
autorizaĠiei de fabricaĠie/import.
5
ANEXA 12
UTILIZAREA RADIAğIILOR IONIZANTE ÎN

Notă: Posesorul sau solicitantul unei autorizaĠii de comercializare a unui produs

medicinal a cărui procesare include iradierea trebuie să facă referire, de asemenea, la
ghidul emis de Comitetul pentru Produse Medicinale Brevetate care oferă îndrumare
privind ,,RadiaĠiile ionizante în fabricaĠia produselor medicinale”.
Introducere
RadiaĠiile ionizante pot fi folosite în timpul procesului de fabricaĠie în
diferite scopuri, incluzând reducerea încărcăturii microbiene úi sterilizarea
materiilor prime, componentelor de ambalare sau a produselor úi tratarea
produselor din sânge.
Există două tipuri de procese de iradiere: iradierea Gama provenită
dintr-o sursă radioactivă úi iradierea cu fascicul de electroni de energie înaltă
(radiaĠie Beta), provenit de la un accelerator.
Iradierea Gama - pot fi folosite două moduri de procesare diferite:
- modul în serie: produsul este aranjat în lăcaúuri fixe în jurul
sursei de radiaĠii úi nu poate fi încărcat sau descărcat în timp ce este expus la
sursa de radiaĠii;
- modul continuu: un sistem automat transportă produsele în
celula de iradiere, le trece prin sursa de radiaĠii expusă de-a lungul unei
traiectorii definite úi cu o viteză adecvată úi le scoate din celulă.
Iradierea cu fascicul de electroni: produsul este trecut printr-un
fascicul continuu sau pulsatil de electroni de energie înaltă (radiaĠie Beta)
care este baleiat înainte úi înapoi de-a lungul traiectoriei produsului.
ResponsabilităĠi
1. Tratamentul prin iradiere poate fi realizat de către fabricantul de
produse medicinale sau de către un operator al unei instalaĠii de iradiere, sub
contract (un „fabricant sub contract”); amândoi trebuie să deĠină o
autorizaĠie de fabricaĠie corespunzătoare.
1
2. Fabricantul de produse medicinale este responsabil de calitatea
produsului medicinal, inclusiv de atingerea obiectivului iradierii. Operatorul
instalaĠiei de iradiere sub contract are responsabilitatea de a furniza pentru
iradierea recipientului (adică a exteriorului recipientului în care produsele
medicinale sunt iradiate) doza cerută de fabricant.
3. Doza necesară, inclusiv limitele justificate, va fi declarată în

autorizaĠia de comercializare a produselor medicinale.
Dozimetrie
4. Dozimetria este definită ca măsurarea dozei absorbite prin folosirea
dozimetrelor. Atât înĠelegerea, cât úi corecta utilizare a acestei tehnici sunt
esenĠiale pentru validarea, punerea în funcĠiune úi controlul procesului.
5. Calibrarea fiecărei serii de dozimetre obiúnuite trebuie să fie

identificabilă faĠă de un standard naĠional sau internaĠional. Perioada de
valabilitate a calibrării trebuie să fie declarată, justificată úi respectată.
6. Acelaúi instrument trebuie să fie utilizat în mod normal pentru

stabilirea curbei de calibrare a dozimetrelor obiúnuite úi pentru a măsura
schimbarea absorbanĠei lor după iradiere. Dacă este folosit un instrument
diferit, trebuie să fie stabilită absorbanĠa absolută a fiecărui instrument.
7. În funcĠie de tipul de dozimetru folosit, trebuie luate în considerare

posibilele cauze ale inexactităĠii, inclusiv schimbarea conĠinutului umidităĠii,
schimbarea temperaturii, a timpului scurs între iradiere úi măsurare úi a ratei
dozei.
8. Lungimea de undă a instrumentului folosit pentru a măsura

modificarea absorbanĠei dozimetrelor úi instrumentul folosit pentru a măsura
grosimea lor trebuie să facă obiectul unor verificări regulate ale calibrării la
intervale stabilite pe baza stabilităĠii, scopului úi utilizării.
9. Validarea este acĠiunea prin care se demonstrează că procesul, de
exemplu furnizarea dozei absorbite dorite produsului, va da rezultatele
2
aúteptate. CerinĠele pentru validare sunt prezentate mai detaliat în ghidul
privind ,,utilizarea radiaĠiilor ionizante în fabricaĠia medicamentelor”.
10. Validarea trebuie să includă diagrama dozelor pentru stabilirea

distribuĠiei dozei absorbite în interiorul recipientului pentru iradiere, încărcat
cu produsul într-o configuraĠie definită.
11. SpecificaĠia unui proces de iradiere trebuie să cuprindă cel puĠin

următoarele:
a. detalii cu privire la ambalajul produsului;
b. modelul/modelele de încărcare a/ale produsului în recipientul de
iradiere. O atenĠie specială trebuie să se acorde când în recipientul de
iradiere este permis un amestec de produse, pentru a nu exista o subdozare a
iradierii produselor dense sau o mascare a unor produse de către produsele
dense. Orice schemă de dispunere a unui amestec de produse trebuie
specificată úi validată;
c. modelul de încărcare a recipientelor de iradiere în jurul sursei
(modul în serie) sau traiectoria prin celulă (modul continuu);
d. limitele maxime úi minime ale dozei absorbite de produs (úi
dozimetria de rutină asociată);
e. limitele maxime úi minime ale dozei absorbite de recipientul de
iradiere úi dozimetria de rutină asociată pentru monitorizarea acestei doze
absorbite;
f. alĠi parametri de proces, incluzând rata dozei, timpul maxim de
expunere, numărul de expuneri etc.
Când iradierea este furnizată prin contract, cel puĠin punctele d) úi e)

ale specificaĠiei procesului de iradiere trebuie să facă parte din acest
contract.
Punerea în funcĠiune a instalaĠiei

GeneralităĠi
12. Punerea în funcĠiune este operaĠia de obĠinere úi documentare a

dovezilor că instalaĠia de iradiere operează consecvent în limitele
prestabilite, atunci când se lucrează în conformitate cu specificaĠia
procesului. În contextul acestei anexe, limitele prestabilite sunt dozele
maxime úi minime destinate a fi absorbite de recipientul de iradiere. Nu
3
trebuie să fie posibilă producerea de variaĠii în operarea instalaĠiei, care să
dea recipientului o doză în afara acestor limite, fără útiinĠa operatorului.
13. Punerea în funcĠiune trebuie să cuprindă următoarele elemente:

a. proiectare;
b. diagrama dozelor;
c. documentaĠie;
d. cerinĠe pentru repunere în funcĠiune.
Surse de radiaĠii Gama
Proiectare
14. Doza absorbită de o anumită parte a unui recipient de iradiere din

oricare punct specific al sursei de radiaĠii depinde în primul rând de
următorii factori:
a. activitatea úi geometria sursei;
b. distanĠa de la sursă la recipient;
c. durata de iradiere, controlată de către un programator de timp sau
prin viteza de transport;
d. compoziĠia úi densitatea materialului, incluzând alte produse între
sursă úi o anumită parte a recipientului.
15. Doza totală absorbită depinde suplimentar de traiectoria recipientelor

printr-o sursă de radiaĠii continuă sau de modelul de încărcare în sursa de
radiaĠii serie úi de numărul de cicluri de expunere.
16. În cazul sursei de radiaĠii continue cu traiectorie fixă sau al sursei de

radiaĠii serie cu model de încărcare fix, cu o putere dată úi un anumit tip de
produs, parametrul cheie al instalaĠiei, care trebuie controlat de către
operator, este viteza de transport sau setarea programatorului de timp.
Diagrama dozelor
17. În procedura de întocmire a diagramei dozelor, sursa de radiaĠii

trebuie umplută cu recipiente de iradiere care conĠin produse de simulare sau
un produs reprezentativ cu densitate uniformă. Dozimetrele trebuie
amplasate în minim trei recipiente încărcate pentru iradiere, care sunt trecute
prin sursa de radiaĠii, înconjurate de recipiente similare sau produse de
4
simulare. Dacă produsul nu este ambalat uniform, dozimetrele trebuie
amplasate într-un număr mai mare de recipiente.
18. PoziĠionarea dozimetrelor depinde de mărimea recipientului de

iradiere. De exemplu, pentru recipiente de până la 1 x 1 x 0,5 m, poate fi
adecvată o grilă tridimensională de 20 cm prin recipient, inclusiv pe
suprafeĠele exterioare. Dacă poziĠiile estimate pentru doza minimă úi
maximă sunt cunoscute în urma unei caracterizări anterioare a performanĠei
de iradiere, unele dozimetre pot fi mutate din regiunile cu doză medie úi
reamplasate în regiunile cu doză extremă, pentru a forma o grilă de 10 cm.
19. Rezultatele acestei proceduri vor furniza dozele minime úi maxime

absorbite de produs úi de pe suprafaĠa recipientului, pentru un set dat de
parametri ai instalaĠiei, pentru densitatea produsului úi pentru modelul de
încărcare.
20. În mod ideal, dozimetre de referinĠă trebuie folosite pentru întocmirea

diagramei dozelor datorită preciziei lor mai mari. Dozimetre obiúnuite sunt
permise, dar este recomandabil să se amplaseze dozimetre de referinĠă în
vecinătatea lor, în poziĠiile în care se estimează doza minimă úi maximă, în
poziĠia obiúnuită de monitorizare în fiecare din recipientele pentru iradiere.
Valorile observate ale dozei vor avea o incertitudine aleatoare care poate fi
estimată din variaĠiile măsurătorilor repetate.
21. Doza minimă observată, aúa cum e măsurată cu dozimetrele obiúnuite,

necesară pentru a garanta că toate recipientele pentru iradiere primesc doza
minimă cerută, va fi stabilită în funcĠie de cunoaúterea variabilităĠii aleatoare
a dozimetrelor de rutină utilizate.
22. Parametrii sursei de radiaĠii trebuie să fie păstraĠi constanĠi,

monitorizaĠi úi înregistraĠi în timpul întocmirii diagramei dozelor.
Înregistrările, rezultatele dozimetriei úi toate celelalte înregistrări obĠinute
trebuie să fie păstrate.
Proiectare
23. Doza absorbită recepĠionată de o anumită porĠiune a produsului iradiat

depinde în primul rând de următorii factori:
5
a. caracteristicile fasciculului: energia electronilor, fluxul mediu al
fasciculului, întinderea úi uniformitatea baleiajului;
b. viteza de transport;
c. compoziĠia úi densitatea produsului;
d. compoziĠia, densitatea úi grosimea materialului dintre fanta de
ieúire úi o anumită parte a produsului;
e. distanĠa dintre fanta de ieúire úi recipient.
24. Parametrii cheie controlaĠi de operator sunt caracteristicile

fasciculului úi viteza de transport.
Diagrama dozelor
25. În procedura de întocmire a diagramei dozelor, dozimetrele trebuie

aúezate între straturi de hârtie absorbantă omogenă, realizând un produs de
simulare, sau între straturi de produse reprezentative cu densitate uniformă,
astfel încât să poată fi efectuate cel puĠin 10 măsurători în limita maximă a
electronilor. De asemenea, trebuie să se facă referire la punctele 18-21.
26. Parametrii sursei de radiaĠii trebuie păstraĠi constanĠi, monitorizaĠi úi

înregistraĠi în timpul întocmirii diagramei dozelor. Trebuie să fie păstrate
înregistrările, împreună cu rezultatele dozimetriei úi toate celelalte
înregistrări obĠinute.
Repunerea în funcĠiune
27. Punerea în funcĠiune trebuie repetată atunci când intervine o

schimbare a procesului sau a sursei de radiaĠii, care ar putea afecta
distribuĠia dozei în recipientul de iradiere (de exemplu schimbarea barelor
sursei). Extinderea repunerii în funcĠiune depinde de dimensiunea schimbării
survenite în sursa de radiaĠii sau în încărcătură. Se procedează la repunere în
funcĠiune ori de câte ori există dubii.
Localuri
28. Localurile trebuie proiectate úi realizate astfel încât să separe
recipientele iradiate de cele neiradiate, pentru a evita contaminarea lor
încruciúată. Când materialele sunt manipulate în recipiente de iradiere
închise poate să nu fie necesar să se separe materialele farmaceutice de cele
6
nefarmaceutice, cu condiĠia să nu existe nici un risc ca primele să fie
contaminate de celelalte.
Orice posibilitate de contaminare a produselor de către radionuclidul

din sursă trebuie să fie exclusă.
Procesarea
29. Recipientele de iradiere trebuie să fie ambalate în conformitate cu
modelul/modelele de încărcare specific/specifice stabilit/stabilite în timpul
validării.
30. În timpul procesului, doza de radiaĠii pentru recipientele de iradiere

trebuie să fie monitorizată folosind procedee dozimetrice validate. RelaĠia
dintre această doză úi doza absorbită de produs în interiorul recipientului
trebuie să fie stabilită în timpul validării procesului úi punerii în funcĠiune a
instalaĠiei.
31. Indicatori de radiaĠii trebuie folosiĠi ca un ajutor pentru a diferenĠia

recipientele iradiate de cele neiradiate. Ei nu trebuie să fie folosiĠi ca unice
mijloace de diferenĠiere sau ca indicii ale procesării satisfăcătoare.
32. Procesarea unor încărcături mixte de recipiente în celula de iradiere

trebuie să fie efectuată numai când se cunoaúte din experimentele de la
punerea în funcĠiune sau din alte evidenĠe că doza de radiaĠie primită de
recipiente individuale rămâne în limitele specificate.
33. Când doza de radiaĠie necesară este dată, conform proiectării, în mai
mult de o expunere sau de o trecere prin instalaĠie, trebuie să se obĠină
acordul deĠinătorului autorizaĠiei de punere pe piaĠă úi să se realizeze într-o
perioadă de timp predeterminată. Întreruperile neprevăzute din timpul
iradierii trebuie să fie anunĠate deĠinătorului autorizaĠiei de punere pe piaĠă,
dacă acestea prelungesc procesul de iradiere peste perioada stabilită anterior.
34. Produsele neiradiate trebuie separate tot timpul de produsele iradiate.

Metodele utilizate pentru aceasta includ folosirea indicatorilor de iradiere
(punctul 31) úi proiectarea adecvată a localurilor (punctul 28).
7
35. Pentru modurile de procesare continuă, dozimetrele trebuie amplasate

astfel încât cel puĠin două să fie expuse tot timpul iradierii.
36. Pentru modurile de procesare în serie, cel puĠin două dozimetre

trebuie expuse în poziĠiile asociate cu poziĠia dozei minime.
37. Pentru modurile de procesare continuă trebuie să existe o indicaĠie

pozitivă a poziĠiei corecte a sursei de iradiere úi un dispozitiv de interblocare
între poziĠia sursei úi miúcarea benzii transportoare. Viteza benzii
transportoare trebuie monitorizată continuu úi înregistrată.
38. Pentru modurile de procesare în serie trebuie monitorizate úi

înregistrate deplasarea sursei úi timpii de expunere, pentru fiecare serie.
39. Pentru o doză dorită dată, stabilirea timpului sau vitezei de transport
impune ajustarea dezintegrării sursei úi suplimentările sursei. Perioada de
valabilitate a setării vitezei de transport trebuie înregistrată úi respectată.
40. Trebuie amplasat un dozimetru pe fiecare recipient.
41. Trebuie să existe înregistrări permanente ale fluxului mediu al

fasciculului, ale energiei electronilor, ale întinderii baleiajului úi ale vitezei
de transport. Aceste variabile, cu excepĠia vitezei de transport, trebuie
controlate pentru a fi în limitele definite stabilite în timpul punerii în
funcĠiune, întrucât ele sunt predispuse la schimbări instantanee.
DocumentaĠia
42. Numărul recipientelor primite, iradiate úi expediate trebuie să se
reconcilieze între ele úi să fie în concordanĠă cu documentaĠia asociată. Orice
diferenĠă trebuie raportată úi rezolvată.
43. Operatorul instalaĠiei de iradiere trebuie să confirme în scris gama de

doze primită de fiecare recipient iradiat dintr-o serie sau dintr-o livrare.
8
44. Înregistrările procesului úi controlului fiecărei serii iradiate trebuie să
fie verificate úi semnate de o persoană responsabilă desemnată, úi păstrate.
Metoda úi locul de păstrare trebuie decise de comun acord de operatorul
instalaĠiei úi deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare.
45. DocumentaĠia validării úi punerii în funcĠiune a instalaĠiei trebuie

păstrată un an după data expirării sau cel puĠin cinci ani după eliberarea
ultimului produs procesat în instalaĠie, alegându-se cea mai lungă perioadă.
Monitorizarea microbiologică
46. Monitorizarea microbiologică este responsabilitatea fabricantului de
produse medicinale. Aceasta poate include monitorizarea mediului în care
este fabricat produsul úi monitorizarea produsului medicinal înainte de
iradiere, aúa cum se specifică în autorizaĠia de comercializare.
9
Nu se aplică.
Nu se aplică.
ANEXA 15
CALIFICAREA ùI VALIDAREA
Principiu
1. Prezenta Anexă descrie principiile calificării úi validării, care se
aplică în fabricaĠia produselor medicinale. FabricanĠii trebuie să identifice
activităĠile de validare care sunt necesare pentru a menĠine sub control
aspectele critice ale operaĠiilor lor specifice. Schimbările semnificative
privind facilităĠile, echipamentul úi procesele, care pot afecta calitatea
produsului, trebuie validate. Trebuie folosit un studiu de evaluare a riscului,
pentru a determina scopul úi extinderea validării.
Planificarea validării
2. Toate activităĠile de validare trebuie planificate. Elementele cheie
ale programului de validare trebuie clar definite úi documentate într-un plan
standard de validare (PSV) sau în documente echivalente.
3. PSV trebuie să fie un document – rezumat scurt, concis úi clar.
4. PSV trebuie să conĠină date despre cel puĠin următoarele:

a) politica de validare;
b) structura organizatorică a activităĠilor de validare;
c) o prezentare concisă a facilităĠilor, sistemelor, echipamentelor úi
proceselor care vor fi validate;
d) tipizate pentru documente: tipizatul folosit pentru protocoale úi rapoarte;
e) planificări úi programe;
f) controlul schimbărilor;
g) referiri la documentele existente.
5. În cazul unor proiecte mari, poate fi necesară crearea de planuri

standard de validare separate.
Documente
6. Trebuie să existe un protocol scris prin care să se specifice cum vor
fi conduse calificarea úi validarea. Protocolul trebuie să fie verificat úi
aprobat. Protocolul trebuie să menĠioneze etapele critice úi criteriile de
acceptabilitate.
1
7. Trebuie pregătit un raport care face referire la protocolul de
calificare úi/sau validare, care să prezinte pe scurt rezultatele obĠinute,
comentarii asupra deviaĠiilor observate, concluziile rezultate, incluzând
recomandările pentru schimbările care se impun pentru a corecta
deficienĠele. Orice schimbare faĠă de planul definit în protocol trebuie
documentată úi justificată corespunzător.
8. După finalizarea satisfăcătoare a unei calificări, aprobarea oficială

pentru următoarea etapă în calificare úi validare trebuie făcută sub forma
unei autorizaĠii scrise.
Calificarea
Calificarea proiectului
9. Primul element în validarea noilor facilităĠi, sisteme sau
echipamente, poate fi calificarea proiectului (CPr).
10. Trebuie demonstrată úi documentată, conformitatea proiectului cu

buna practică de fabricaĠie.
Calificarea instalării
11. Calificarea instalării (CI) trebuie efectuată atât pentru facilităĠile,
sistemele sau echipamentele noi cât úi pentru cele modificate.
12. CI trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:

a) instalarea echipamentului, a tubulaturii, a utilităĠilor úi instrumentelor
prevăzute în proiectele úi specificaĠiile curente;
b) colectarea úi verificarea instrucĠiunilor de operare úi utilizare de la
furnizor úi a cerinĠelor privind întreĠinerea;
c) cerinĠele privind calibrarea;
d) verificarea materialelor de construcĠie.
Calificarea operaĠională
13. Calificarea operaĠională (CO) trebuie să urmeze după calificarea la
instalare.
14. CO trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:

a) teste care au rezultat din cunoaúterea proceselor, sistemelor úi a
echipamentelor;
2
b) teste care să includă o condiĠie sau un set de condiĠii care să cuprindă
limitele de operate inferioare úi superioare, denumite uneori condiĠiile ,,celui
mai rău caz”.
15. Efectuarea cu succes a calificării operaĠionale trebuie să permită

finalizarea procedurilor de calibrare, de operare úi curăĠare, a instruirii
operatorilor úi a cerinĠelor de întreĠinere preventivă. Aceasta trebuie să
permită o aprobare oficială a facilităĠilor, sistemelor úi a echipamentelor.
Calificarea performanĠei
16. Calificarea performanĠei (CP) trebuie să urmeze după finalizarea
reuúită a CI úi CO.
17. CP trebuie să includă, dar să nu se limiteze la, următoarele:

a) teste, folosind materiale din fabricaĠie, substituenĠi calificaĠi sau produse
simulate, care au rezultat din cunoaúterea procesului úi a facilităĠilor,
sistemelor sau echipamentelor;
b) teste care să includă o condiĠie, sau un set de condiĠii, care să cuprindă
limitele de operare superioare úi inferioare.
18. Deúi CP este descrisă ca operaĠie separată, aceasta, în unele cazuri,

se poate desfăúura împreună cu CO.
Calificarea facilităĠilor, sistemelor úi echipamentelor aflate în uz

19. Trebuie să existe dovezi disponibile pentru a susĠine úi verifica
parametrii de funcĠionare úi limitele parametrilor critici ai echipamentului. În
plus, trebuie să existe proceduri referitoare la calibrare, curăĠare, întreĠinere
preventivă, operare úi de instruire a operatorilor, iar înregistrările trebuie să
fie documentate.
GeneralităĠi
20. CerinĠele úi principiile conturate în acest capitol se referă la
fabricarea formelor farmaceutice dozate. Ele cuprind validarea iniĠială a
proceselor noi, validarea ulterioară a proceselor modificate úi revalidarea.
21. În mod normal, validarea procesului trebuie să fie terminată

înaintea distribuĠiei úi vânzării produsului medicinal (validare prospectivă).
În cazuri excepĠionale, când acest lucru nu este posibil, poate fi necesar să se
3
valideze procesele în timpul fabricaĠiei de rutină (validare concurentă).
Procesele folosite de un anume timp trebuie de asemenea validate (validare
retrospectivă).
22. FacilităĠile, sistemele úi echipamentele care vor fi folosite trebuie

să fie calificate, iar metodele de testare analitică trebuie să fie validate.
Personalul care ia parte la activitatea de validare trebuie să fie instruit
corespunzător.
23. FacilităĠile, sistemele, echipamentele úi procesele trebuie să fie

evaluate periodic, pentru a verifica dacă ele funcĠionează încă într-un mod
validat.
Validarea prospectivă
24. Validarea prospectivă trebuie să includă, dar să nu se limiteze la,
următoarele:
a) descrierea pe scurt a procesului;
b) rezumatul etapelor critice de procesare care trebuie să fie investigate;
c) lista echipamentelor/facilităĠilor care trebuie să fie utilizate (incluzând
echipamentul de măsurare/monitorizare/înregistrare), împreună cu statutul
lor referitor la calibrare;
d) specificaĠiile produsului finit, pentru eliberare;
e) lista metodelor analitice, după caz;
f) controalele în proces propuse, cu criteriile lor de acceptabilitate;
g) testări suplimentare care trebuie să fie realizate, cu criterii de
acceptabilitate úi validarea analitică, după cum este cazul;
h) planul de prelevare;
i) metode pentru înregistrarea úi evaluarea rezultatelor;
j) funcĠii úi responsabilităĠi;
k) calendarul propus.
25. Folosind acest proces definit (incluzând componentele

specificate), pot fi produse în condiĠii de rutină, un număr de serii ale unui
produs finit. Teoretic, numărul de cicluri de procese realizate úi observaĠiile
făcute ar trebui să fie suficiente pentru a permite stabilirea extinderii
normale a variaĠiei úi stabilirea tendinĠelor úi pentru a furniza suficiente date
pentru evaluare. În general, pentru validarea unui proces este considerată
acceptabilă situaĠia în care trei serii/cicluri consecutive s-au finalizat, în
parametrii aprobaĠi.
4
26. Seriile fabricate pentru validarea procesului trebuie să fie identice
ca mărime cu seriile care vor fi produse la scară industrială.
27. Dacă se intenĠionează vânzarea sau distribuirea seriilor fabricate

pentru validare, condiĠiile în care au fost produse trebuie să corespundă, în
totalitate, cu cerinĠele de bună practică de fabricaĠie, incluzând rezultatul
satisfăcător al procesului de validare úi cu autorizaĠia de comercializare.
Validarea concurentă
28. În situaĠii excepĠionale, se poate accepta ca fabricaĠia de rutină să
înceapă înainte ca programul de validare să se termine.
29. Decizia privind efectuarea unei validări concurente trebuie

justificată, documentată úi aprobată de personal autorizat.
30. DocumentaĠia necesară pentru validarea concurentă este aceeaúi

cu cea specificată pentru validarea prospectivă.
Validarea retrospectivă
31. Validarea retrospectivă este acceptată numai în cazul proceselor
bine stabilite úi este nepotrivită atunci când au avut loc schimbări recente în
compoziĠia produsului, în procedurile de operare sau echipamente.
32. Validarea unor astfel de procese trebuie să se bazeze pe date

istorice. Paúii urmaĠi necesită pregătirea unui protocol specific úi raportarea
rezultatelor verificării datelor, care trebuie să conducă la o concluzie úi o
recomandare.
33. Sursa datelor necesare pentru această validare trebuie să includă,

dar să nu se limiteze la, înregistrările de fabricaĠie úi de ambalare ale seriei,
graficele de control ale procesului, registrele de întreĠinere a echipamentelor,
înregistrările schimbărilor de personal, studii privind eficienĠa procesului,
datele referitoare la produsul finit, incluzând evidenĠele tendinĠelor úi
rezultatele stabilităĠii în timpul depozitării.
34. Seriile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie

reprezentative pentru toate seriile de produse fabricate în perioada aleasă
pentru verificare, incluzând oricare din seriile care nu au fost conforme cu
specificaĠiile úi trebuie să fie suficiente ca număr pentru a demonstra
consecvenĠa procesului. Pot fi necesare teste suplimentare pe contraprobe,
5
pentru a obĠine cantitatea necesară sau categoria de informaĠii necesare
pentru a valida retrospectiv procesul.
35. În general, pentru validarea retrospectivă, trebuie să fie examinate

datele a 10 până la 30 de serii consecutive, pentru a evalua consecvenĠa
procesului, dar, dacă se justifică, se pot examina úi mai puĠine serii.
Validarea curăĠării
36. Validarea curăĠării trebuie făcută pentru a confirma eficacitatea
procedurii de curăĠare. ArgumentaĠia în alegerea limitelor urmelor de
produs, de agenĠi de curăĠare úi de contaminare microbiană trebuie să se
bazeze în mod logic pe materialele folosite. Limitele trebuie să poată fi
realizabile úi verificabile.
37. Trebuie să se folosească metode analitice validate a căror

sensibilitate să permită detectarea reziduurilor sau contaminanĠilor. Limita
de detecĠie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fie suficient de
sensibilă pentru a detecta nivelul stabilit de reziduu sau de contaminant
acceptat.
38. În mod normal, trebuie validate numai procedurile de curăĠare

pentru suprafeĠele echipamentelor care vin în contact cu produsul. Trebuie
luate în considerare úi părĠile echipamentului, care nu vin în contact cu
produsul. Trebuie validate atât intervalele între utilizare úi curăĠare, cât úi
cele dintre curăĠare úi reutilizare. Trebuie determinate intervalele úi metodele
de curăĠare.
39. În cazul produselor úi proceselor similare, pentru procedurile de

curăĠare se acceptă selectarea unei game de produse úi procese similare.
Se va face un singur studiu de validare folosind situaĠia ,,celui mai rău caz”,
care să Ġină cont de punctele critice.
40. În mod normal, trebuie efectuate úi dovedite a fi reuúite trei

aplicări consecutive ale procedurii de curăĠare, pentru a dovedi că metoda
este validată.
41. Testarea ,,până este curat” nu se consideră o alternativă

corespunzătoare pentru validarea curăĠării.
6
42. Se pot utiliza, în mod excepĠional, produse care simulează
proprietăĠile fizico-chimice ale substanĠelor care trebuie îndepărtate, în locul
substanĠelor respective, dacă acestea sunt toxice sau periculoase.
Controlul schimbărilor
43. Trebuie să existe proceduri scrise care să descrie măsurile care
trebuie luate, dacă se propune o schimbare referitoare la o materie primă,
component intermediar, echipament de proces, mediul procesului (sau
locului de fabricaĠie), metoda de fabricaĠie sau de testare, sau orice altă
schimbare care poate afecta calitatea sau reproductibilitatea procesului.
Procedurile de control al schimbărilor trebuie să asigure că sunt generate
date suficiente, care să demonstreze că procesul revizuit va conduce la
obĠinerea unui produs de calitatea dorită, conform cu specificaĠiile aprobate.
44. Toate schimbările care pot afecta calitatea produsului sau

reproductibilitatea procesului trebuie oficial solicitate, documentate úi
acceptate. Trebuie evaluat impactul posibil al schimbării facilităĠilor,
sistemelor úi echipamentelor asupra produsului, incluzând analiza riscului.
Trebuie determinată necesitatea de recalificare úi revalidare precum úi
extinderea acestora.
Revalidarea
45. Periodic, facilităĠile, sistemele, echipamentele úi procesele,
inclusiv curăĠarea, trebuie evaluate pentru a se confirma că acestea rămân
validate. Acolo unde nu s-au făcut modificări semnificative faĠă de statutul
validat, este suficientă pentru revalidare o verificare a evidenĠelor, pentru a
se stabili dacă facilităĠile, sistemele, echipamentele úi procesele îndeplinesc
cerinĠele pentru a fi revalidate.
Glosar
În cele ce urmează sunt definiĠi termenii utilizaĠi în prezenta anexă,
referitori la calificare úi validare, care nu apar în glosarul ghidului curent.
Analiza riscului - metodă de evaluare úi caracterizare a parametrilor critici

în funcĠionarea unui echipament sau proces.
Calificarea instalării - verificarea, pe bază de documente, care atestă că

facilităĠile, sistemele úi echipamentele instalate sau modificate, sunt
conforme cu proiectul aprobat úi cu recomandările fabricantului.
7
Calificarea performanĠelor – verificarea, pe bază de documente, care
atestă că facilităĠile sistemele úi echipamentele conectate împreună, pot
funcĠiona eficient úi reproductibil, conform metodelor aprobate pentru
proces úi a specificaĠiilor produsului.
Calificarea operaĠională - verificarea, pe bază de documente, care atestă că

facilităĠile sistemele úi echipamentele instalate sau modificate, operează în
limitele stabilite anticipat.
Calificarea proiectării - verificarea, pe bază de documente, care atestă că

proiectul propus pentru facilităĠi, sisteme úi echipamente este corespunzător
scopului propus.
„Cazul cel mai rău” - o condiĠie, sau un set de condiĠii care include limitele
superioare úi inferioare úi circumstanĠele procesării, prevăzute în procedurile
standard de operare, care asigură cea mai mare úansă de eúec a procesului
sau a produsului, în comparaĠie cu condiĠiile ideale. Astfel de condiĠii nu
induc neapărat un eúec de proces sau produs.
Controlul schimbării - un sistem oficial prin care reprezentanĠi calificaĠi

aparĠinând unor discipline corespunzătoare verifică schimbările propuse sau
pe cele actuale, care pot afecta statutul validat al facilităĠilor, sistemelor,
echipamentelor sau proceselor. Scopul este de a determina necesitatea unei
acĠiuni care să asigure úi să documenteze că sistemul este menĠinut în starea
validată.
Produs simulat - un material care aproximează îndeaproape caracteristicile

fizice úi, unde este practic, pe cele chimice (de ex. viscozitate, dimensiunea
particulelor, pH etc.) ale produsului supus validării. În multe cazuri, aceste
caracteristici pot fi satisfăcute prin fabricarea unei serii de produs placebo.
Revalidarea - o repetare a procesului de validare care asigură că schimbările

în proces/echipament, introduse în acord cu procedurile de control al
schimbărilor, nu afectează negativ caracteristicile procesului úi calitatea
produsului.
Validarea concurentă - validarea realizată în timpul fabricaĠiei de rutină a

produselor care se intenĠionează a fi comercializate.
8
Validarea curăĠării - dovada, pe bază de documente, a faptului că o
procedură de curăĠenie aprobată va furniza echipament corespunzător pentru
procesarea produsului medicinal.
Validarea procesului - evidenĠa, pe bază de documente care atestă că

procesul, condus la parametrii stabiliĠi, se desfăúoară eficient úi reproductibil
pentru a fabrica produse medicinale care să se încadreze în specificaĠiile úi
caracteristicile de calitate prestabilite.
Validarea prospectivă - validarea desfăúurată înaintea începerii activităĠii

de fabricaĠie de rutină a produselor care se intenĠionează a fi comercializate.
Validarea retrospectivă - validarea unui proces al unui produs care a fost

deja comercializat, pe baza datelor acumulate referitoare la fabricaĠia,
testarea úi controlul seriei.
9
ANEXA 16
CERTIFICAREA DE CĂTRE O PERSOANĂ CALIFICATĂ ùI

ELIBERAREA SERIEI
1. Scop
1.1. Prezenta anexă oferă îndrumări privind certificarea de către o
persoană calificată úi eliberarea seriei în cadrul ComunităĠii Europene(CE)
sau SpaĠiului Economic European(SEE) a produselor medicinale care deĠin o
autorizaĠie de comercializare sau sunt destinate exportului. CerinĠele
legislative relevante sunt incluse în art. 57 din Norma sanitară veterinară
Alimentelor nr. 187/2007, cu modificările úi completările ulterioare.
Prezenta anexă se referă în special la acele cazuri în care o serie are diferite
etape de fabricaĠie sau testare efectuate în locuri diferite sau de către
fabricanĠi diferiĠi úi în cazul în care o serie de produs intermediar sau vrac
este divizată în mai multe serii de produs finit. De asemenea, se referă úi la
eliberarea seriilor importate în CE/SEE din Ġări terĠe, indiferent dacă există
sau nu un acord de recunoaútere mutuală între statele membre úi Ġara terĠă.
Prezentul ghid se poate aplica de asemenea úi produsele medicinale pentru
investigaĠie clinică pentru care pot exista prevederi legale specifice úi, mai
ales, anexa 13 a prezentului ghid.
1.3. Prezenta anexă nu descrie, toate acordurile posibile care sunt

acceptate din punct de vedere legal. De asemenea, nu se referă la eliberarea
seriei de către autoritatea competentă care poate fi specificată pentru
anumite produse din sânge úi imunologice.
1.4. Prevederile de bază referitoare la eliberarea seriei unui produs

sunt definite de către autorizaĠia sa de comercializare. Aceste prevederi nu
pot fi substituite de prezenta anexă.
1
2. Principiu
2.1. Fiecare serie de produs finit trebuie să fie certificată de către o
persoană calificată din CE/SEE înainte de a fi eliberată pentru vânzare în
CE/SEE sau pentru export.
2.2. Scopul controlării seriei în acest fel este:

- de a asigura că seria a fost fabricată úi verificată în acord cu cerinĠele
autorizaĠiei sale de comercializare, principiilor úi liniilor directoare de bună
practică de fabricaĠie din România sau ale regulilor de bună practică de
fabricaĠie dintr-o Ġară terĠă recunoscută ca fiind echivalentă printr-un un
acord de recunoaútere mutuală úi oricăror alte cerinĠe legale, înainte de a fi
comercializată úi,
- în cazul în care o deficienĠă trebuie să fie investigată sau o serie să fie
retrasă, de a asigura că persoana calificată care a certificat seria úi
înregistrările relevante sunt uúor de identificat.
3. Introducere
3.1 FabricaĠia, incluzând testarea calităĠii unei serii de produs
medicinal are loc în etape care pot fi efectuate în locuri diferite úi de către
fabricanĠi diferiĠi. Fiecare etapă trebuie efectuată în acord cu respectiva
autorizaĠie de comercializare, cu regulile de bună practică de fabricaĠie úi cu
legislaĠia naĠională în vigoare úi trebuie luată în considerare de către
persoana calificată care certifică seria de produs finit înainte de eliberarea pe
piaĠă.
3.2 Totuúi, în industrie nu este totdeauna posibil ca o singură persoană

calificată să fie implicată îndeaproape în fiecare etapă de fabricaĠie. În
consecinĠă, poate fi necesar ca persoana calificată care certifică o serie de
produs finit să se bazeze parĠial pe sfatul úi deciziile altora. Înainte de a face
acest lucru trebuie să se asigure că încrederea sa este bine fundamentată, fie
prin cunoaúterea personală fie prin confirmarea de către o altă persoană
calificată din cadrul unui sistem al calităĠii care a fost acceptat.
3.3 Atunci când anumite etape de fabricaĠie au loc într-o Ġară terĠă este
totuúi o cerinĠă ca fabricaĠia úi controlul să fie în acord cu autorizaĠia de
comercializare, fabricantul să fie autorizat în acord cu legile statului
respectiv úi fabricaĠia să se facă în conformitate cu regulile de bună practică
de fabricaĠie, cel puĠin echivalentă cu cea din CE.
2
3.4 Anumite cuvinte folosite în prezenta anexă au anumite sensuri
atribuite, aúa cum sunt definite în glosar.
4. GeneralităĠi
4.1 O serie de produs finit poate avea diferite etape de fabricaĠie,
import, testare úi depozitare înainte de eliberare, efectuate în locuri diferite.
Fiecare loc trebuie să fie aprobat prin una sau mai multe autorizaĠii de
fabricaĠie úi trebuie să aibă la dispoziĠia sa cel puĠin o persoană calificată.
Totuúi, indiferent de numărul de locuri implicate, corecta fabricaĠie a unei
anumite serii de produs, trebuie să fie responsabilitatea totală a persoanei
calificate care certifică eliberarea produsului finit.
4.2 Serii diferite ale unui produs pot fi fabricate sau importate úi
eliberate în locuri diferite din CE/SEE. De exemplu, o autorizaĠie de
comercializare comunitară poate nominaliza locuri de eliberare a seriei în
mai mult de un stat membru, iar o autorizaĠie naĠională poate de asemenea,
să nominalizeze mai multe locuri pentru eliberare. În acest caz, deĠinătorul
autorizaĠiei de comercializare úi al fiecărui loc autorizat să elibereze seriile
de produs trebuie să fie capabili să identifice locul în care orice serie
particulară a fost eliberată úi persoana calificată care a fost responsabilă de
certificarea acelei serii.
4.3 Persoana calificată care certifică o serie de produs finit înainte de

eliberare poate face acest lucru pe baza propriilor cunoútinĠe privind toate
facilităĠile úi procedurile folosite, a experienĠei persoanelor implicate úi a
sistemului calităĠii în cadrul căruia operează acestea. Alternativ, persoana
calificată se poate baza pe confirmarea de către una sau mai multe persoane
calificate a conformităĠii diferitelor etape intermediare de fabricaĠie din
cadrul sistemului calităĠii acceptat.
Această confirmare de către o altă persoană calificată trebuie să fie
documentată úi trebuie să identifice clar aspectele care au fost confirmate.
Trebuie să existe un acord scris care să definească aceste prevederi
sistematice.
4.4 Acordul menĠionat mai sus este necesar ori de câte ori o persoană
calificată doreúte să se bazeze pe confirmarea altei persoane calificate.
Acordul trebuie să fie în conformitate cu Capitolul 7 al prezentului ghid.
Persoana calificată care certifică seria de produs finit trebuie să se asigure că
prevederile acordului sunt verificate. Forma acestui acord trebuie să fie
adecvată relaĠiei dintre părĠi; de exemplu o procedură standard de operare în
3
cadrul unei companii sau un contract oficial între companii diferite chiar
dacă acestea fac parte din acelaúi grup.
4.5 Acordul trebuie să includă obligaĠia furnizorului unui produs vrac

sau intermediar de a anunĠa beneficiarii asupra oricăror deviaĠii, rezultate în
afara specificaĠiilor, neconformităĠi privind buna practică de fabricaĠie,
investigaĠii, reclamaĠii, sau alte probleme care trebuie luate în considerare de
către persoana calificată care este responsabilă cu certificarea seriei de
produs finit.
4.6 Atunci când pentru înregistrarea certificării úi pentru eliberarea

seriei se foloseúte un sistem computerizat, trebuie Ġinut cont de anexa 11 a
prezentului ghid.
4.7 Certificarea unei serii de produs finit în ceea ce priveúte

conformitatea cu o autorizaĠie de comercializare relevantă de către o
persoană calificată din CE/SEE nu trebuie să se repete dacă această serie
rămâne în CE/SEE.
4.8 Indiferent de acordurile particulare existente privind certificarea úi

eliberarea seriilor, trebuie întotdeauna să fie posibilă identificarea úi
retragerea fără întârzieri a tuturor produselor care pot deveni periculoase
printr-o neconformitate de calitate a seriei.
5. Testarea seriei úi eliberarea medicamentelor fabricate în CE/SEE

5.1 Toată fabricaĠia se desfăúoară într-un singur loc autorizat
Atunci când toată fabricaĠia úi controlul se desfăúoară într-un singur
loc, efectuarea anumitor verificări úi controale poate fi delegată altora, dar
persoana calificată din acel loc care certifică seria de produs finit trebuie în
mod normal să aibă responsabilitatea aceasta în cadrul unui sistem al calităĠii
definit. Alternativ, totuúi persoana calificată poate lua în considerare
confirmarea etapelor intermediare de către alte persoane calificate din acel
loc, care sunt responsabile pentru acele etape.
5.2 Diferite etape de fabricaĠie se desfăúoară în locuri diferite din

cadrul aceleiaúi companii
Atunci când diferite etape de fabricaĠie a unei serii se desfăúoară în
locuri diferite din cadrul aceleiaúi companii, care pot face sau nu obiectul
aceleiaúi autorizaĠii de fabricaĠie, o persoană calificată trebuie să fie
responsabilă pentru fiecare etapă. Certificarea seriei de produs finit trebuie
4
făcută de o persoană calificată a deĠinătorului autorizaĠiei de fabricaĠie
responsabil pentru eliberarea seriei pe piaĠă, care îúi poate asuma personal
responsabilitatea pentru toate etapele sau poate lua în considerare
confirmarea primelor etape de către persoana calificată responsabilă pentru
acele etape.
5.3 Anumite etape intermediare sunt contractate unei companii

diferite
Una sau mai multe etape de fabricaĠie úi control pot fi contractate unui
deĠinător de autorizaĠie de fabricaĠie într-o altă companie. O persoană
calificată a furnizorului de contract poate lua în considerare confirmarea
etapelor relevante de către o persoană calificată a beneficiarului de contract,
dar este responsabilă să se asigure că această activitate se efectuează
conform termenilor contractului scris. Seria de produs finit trebuie certificată
de o persoană calificată a deĠinătorului autorizaĠiei de fabricaĠie responsabil
cu eliberarea seriei pe piaĠă.
5.4 Dintr-o serie de produs vrac se obĠin în locuri diferite mai multe
serii de produs finit care sunt eliberate conform unei singure autorizaĠii de
comercializare.
Acest lucru se poate întâmpla, de exemplu pentru o autorizaĠie de
comercializare naĠională, când toate locurile sunt într-un stat membru sau,
pentru o autorizaĠie de comercializare comunitară când locurile sunt în mai
mult de un stat membru.
5.4.1 O alternativă este ca o persoană calificată a deĠinătorului

autorizaĠiei de fabricaĠie a seriei de produs vrac să certifice toate seriile de
produs finit înainte de eliberare lor pe piaĠă. Făcând acest lucru, poate, fie
să-úi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaĠie, fie să ia în
considerare confirmarea obĠinerii produselor finite de către o persoană
calificată de la locul de obĠinere a acestora.
5.4.2 O altă alternativă este ca certificarea fiecărei serii de produs finit

înainte de eliberarea pe piaĠă să fie efectuată de o persoană calificată a
fabricantului care a efectuat operaĠia finală de obĠinere a produsului finit.
Făcând acest lucru, persoana calificată poate fie să-úi asume personal
responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaĠie, fie să ia în considerare
confirmarea seriei de produs vrac de către o persoană calificată a
fabricantului seriei vrac.
5
5.4.3 În toate situaĠiile de obĠinere a produselor finite în locuri diferite
sub o singură autorizaĠie de comercializare, trebuie să existe o persoană, în
mod normal persoana calificată a fabricantului seriei de produs vrac, care are
toată responsabilitatea pentru toate seriile de produs finit eliberate, derivate
dintr-o serie de produs vrac. Sarcina acestei persoane este să se informeze
asupra tuturor problemelor de calitate raportate pentru oricare din seriile de
produs finit úi să coordoneze orice acĠiuni necesare ivite ca urmare a unor
probleme legate de seria de produs vrac.
Deoarece numerele de serie ale produsului vrac úi ale produsului finit nu
sunt în mod necesar aceleaúi, trebuie să existe o legătură documentată între
cele două numere astfel încât să se poată stabili istoricul lor.
5.5 Dintr-o serie de produs vrac se obĠin în locuri diferite mai multe
serii de produs finit care sunt eliberate conform unor autorizaĠii de
comercializare diferite.
Acest lucru se poate întâmpla de exemplu, atunci când o organizaĠie
multinaĠională deĠine autorizaĠii de comercializare naĠionale pentru un
produs în mai multe state membre sau când un fabricant de generice
achiziĠionează produse vrac pe care le ambalează úi eliberează pentru
vânzare sub propria sa autorizaĠie de comercializare.
5.5.1 Persoana calificată a fabricantului care face ambalarea úi care

certifică seria de produs finit poate, fie să-úi asume personal
responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaĠie, fie să ia în considerare
confirmarea seriei de produs vrac de către o persoană calificată a
fabricantului de produs vrac.
5.5.2 Orice problemă identificată în oricare din seriile de produs finit,

care ar fi putut să apară în seria de produs vrac trebuie comunicată persoanei
calificate responsabile pentru confirmarea seriei de produs vrac, care trebuie
să ia toate măsurile necesare referitoare la toate seriile de produs finit
fabricate din seria de produs vrac suspectată. Această prevedere trebuie
definită într-un acord scris.
5.6 O serie de produs finit este achiziĠionată úi eliberată pe piaĠă de

către un deĠinător de autorizaĠie de fabricaĠie în acord cu propria sa
autorizaĠie de comercializare.
Acest lucru se poate întâmpla, de exemplu, atunci când o companie
care furnizează produse generice úi deĠine o autorizaĠie de comercializare
pentru produse fabricate de altă companie, achiziĠionează produse finite care
6
nu au fost certificate conform autorizaĠiei sale de comercializare úi le
eliberează sub propria sa autorizaĠie de fabricaĠie, în acord cu propria sa
autorizaĠie de comercializare.
În această situaĠie o persoană calificată a cumpărătorului trebuie să
certifice seria de produs finit înainte de eliberare. Făcând acest lucru poate,
fie să-úi asume responsabilitatea pentru toate etapele de fabricaĠie, fie să ia în
considerare confirmarea seriei de către o persoană calificată a vânzătorului
fabricant.
5.7 Laboratorul de control al calităĠii úi locul de fabricaĠie deĠin

autorizaĠii de fabricaĠie diferite
O persoană calificată care certifică o serie de produs finit poate, fie să-
úi asume responsabilitatea pentru testarea de laborator, fie să ia în
considerare confirmarea de către o altă persoană calificată a testelor úi
rezultatelor. Nu este necesar ca celălalt laborator úi persoana calificată să fie
în acelaúi stat membru cu deĠinătorul de autorizaĠie de fabricaĠie care
eliberează seria. În absenĠa unei astfel de confirmări, persoana calificată
trebuie să deĠină cunoútinĠe solide referitoare la controlul de laborator úi la
procedurile relevante ale produsului finit pe care îl certifică.
6. Testarea úi eliberarea seriei produselor medicinale importate

dintr-o Ġară terĠă
6.1 GeneralităĠi
6.1.1 Importul produselor finite trebuie efectuat de către un importator
aúa cum este definit în glosarul prezentei anexe.
6.1.2 Fiecare serie de produs finit importată trebuie să fie certificată

de o persoană calificată a importatorului înainte de eliberarea pentru vânzare
în CE/SEE.
6.1.3 Probe din fiecare serie de produs trebuie să fie testate în CE/SEE
înainte de certificarea seriei de produs finit de către o persoană calificată, cu
excepĠia cazurilor când un acord de recunoaútere mutuală între CE úi Ġara
terĠă este operaĠional. Importul úi testarea nu este obligatoriu să se realizeze
în acelaúi stat membru.
6.1.4 Îndrumările din prezenta secĠiune trebuie de asemenea să se

aplice unde este cazul úi importului produselor parĠial fabricate.
7
6.2 O serie întreagă sau o parte a unei serii dintr-un produs
medicinal este importată
Seria întreagă sau partea din serie trebuie să fie certificată de o
persoană calificată a importatorului înainte de eliberare. Această persoană
calificată poate lua în considerare confirmarea verificării, prelevării sau
testării seriei importate de către o persoană calificată a altui deĠinător de
autorizaĠie de fabricaĠie (de ex. din CE/SEE).
6.3 O parte a seriei de produs finit este importată după ce o altă parte
a aceleiaúi serii a fost importată anterior la acelaúi sau într-un loc diferit.
6.3.1 O persoană calificată a importatorului care primeúte o parte

ulterioară a seriei poate lua în considerare testarea úi certificarea de către o
persoană calificată care a eliberat prima parte a seriei. În această situaĠie,
persoana calificată trebuie să se asigure, cu dovezi, că cele două părĠi provin
într-adevăr din aceeaúi serie, că cea de-a doua parte a fost transportată în
aceleaúi condiĠii cu prima úi că probele care au fost testate sunt
reprezentative pentru întreaga serie.
6.3.2 CondiĠiile de la punctul 6.3.1 sunt cel mai probabil întâlnite

atunci când fabricantul dintr-o Ġară terĠă úi importatorii din CE/SEE aparĠin
aceleiaúi organizaĠii care operează în cadrul unui sistem de asigurare a
calităĠii al corporaĠiei. Dacă persoana calificată nu poate asigura respectarea
condiĠiilor de la punctul 6.3.1, fiecare parte a seriei trebuie tratată ca o serie
separată.
6.3.3 Când sunt eliberate părĠi diferite ale unei serii pe baza aceleiaúi
autorizaĠii de comercializare, o persoană, în mod normal persoana calificată
a importatorului primei părĠi a seriei, trebuie să-úi asume întreaga
responsabilitate de a asigura că sunt păstrate înregistrări referitoare la
importul tuturor părĠilor din acea serie úi că distribuĠia tuturor părĠilor seriei
poate fi urmărită în CE/SEE. Persoana calificată trebuie să cunoască orice
probleme de calitate raportate în legătură cu orice parte a seriei úi trebuie să
coordoneze orice acĠiuni necesare referitoare la aceste probleme úi la
rezolvarea lor.
Acest aspect trebuie reglementat printr-un acord scris între toĠi
importatorii implicaĠi.
8
6.4 Locul de prelevare pentru testare este în CE/SEE.
6.4.1 Probele trebuie să fie reprezentative pentru serie úi trebuie să fie
testate în CE/SEE. Pentru a reprezenta seria, este de preferat ca prelevarea să
fie făcută în timpul procesării din Ġara terĠă. De exemplu, probe pentru
testarea sterilităĠii pot fi prelevate cel mai bine în timpul operaĠiei de
umplere. Totuúi pentru a reprezenta o serie după depozitare úi transport,
trebuie luate unele probe úi după primirea seriei în CE/SEE.
6.4.2 Atunci când orice probe se prelevează în Ġara terĠă, acestea
trebuie să fie transmise în aceleaúi condiĠii ca úi seria pe care o reprezintă,
sau, dacă sunt transmise separat, trebuie să se demonstreze că probele sunt
încă reprezentative pentru serie, de exemplu prin definirea úi monitorizarea
condiĠiilor de depozitare úi transport. Atunci când persoana calificată doreúte
să se bazeze pe testarea probelor prelevate în Ġara terĠă, acest lucru trebuie
justificat pe baze tehnice.
7. Testarea seriei úi eliberarea produselor medicinale importate

dintr-o Ġară terĠă cu care CE are un acord de recunoaútere mutuală
7.1 Cu excepĠia cazului în care se specifică în acord, un acord de

recunoaútere mutuală nu anulează cerinĠa ca o persoană calificată din
CE/SEE să certifice a serie înainte de eliberarea sa spre vânzare sau
distribuĠie în CE/SEE. Totuúi, în funcĠie de detaliile particulare ale acelui
acord, persoana calificată a importatorului se poate baza pe confirmarea
fabricantului că seria a fost produsă úi testată în acord cu autorizaĠia sa de
comercializare pe piaĠă úi cu regulile de bună practică de fabricaĠie din Ġara
terĠă, nemaifiind necesară repetarea testării. Persoana calificată poate
certifica seria pentru eliberare atunci când este mulĠumit cu această
confirmare úi când seria a fost transportată în condiĠiile cerute úi a fost
recepĠionată úi depozitată în CE/SEE de către un importator aúa cum este
definit în secĠiunea 8.
7.2 Alte proceduri, inclusiv cele pentru recepĠia úi certificare a unor

părĠi diferite de serie la momente diferite úi/sau la locuri diferite, trebuie să
fie la fel cu cele descrise în secĠiunea 6.
8. Sarcinile de rutină ale persoanei calificate

8.1 Înainte de certificarea unei serii în vederea eliberării, persoana
calificată trebuie să se asigure, Ġinând cont de îndrumările anterioare, că cel
puĠin următoarele cerinĠe au fost întrunite:
9
a. seria úi fabricaĠia sa sunt în conformitate cu prevederile autorizaĠiei de
comercializare, inclusiv autorizaĠia necesară pentru import, unde este cazul;
b. fabricaĠia s-a efectuat în acord cu buna practică de fabricaĠie sau, în cazul
unei serii importate dintr-o Ġară terĠă, în acord cu standarde de bună practică
de fabricaĠie cel puĠin echivalente cu cele din CE.
c. principalele procese de fabricaĠie úi de testare au fost validate; s-au luat în
considerare condiĠiile actuale de fabricaĠie úi înregistrările fabricaĠiei;
d. orice deviaĠii sau schimbări planificate în fabricaĠie sau controlul calităĠii
au fost autorizate de persoane responsabile în acord cu un sistem definit.
Orice schimbări care necesită variaĠii ale autorizaĠiilor de comercializare sau
de fabricaĠie au fost anunĠate úi autorizate de autoritatea competentă;
e. toate verificările úi testările necesare au fost efectuate, incluzând orice
prelevări, inspecĠie, teste úi verificări suplimentare iniĠiate din cauza
deviaĠiilor sau schimbărilor planificate;
f. toată documentaĠia de fabricaĠie úi control necesară a fost completată úi
aprobată de persoanele autorizate pentru acest scop;
g. toate auditurile au fost efectuate conform sistemului de asigurare a
calităĠii;
h. în plus, persoana calificată trebuie să Ġină seama úi de alĠi factori pe care îi
cunoaúte úi care sunt importanĠi pentru calitatea seriei.
O persoană calificată poate avea úi alte sarcini suplimentare, în acord cu
legislaĠia naĠională sau procedurile administrative.
8.2 O persoană calificată care confirmă respectarea unei etape

intermediare de fabricaĠie, aúa cum se descrie în punctul 4.3, are aceleaúi
obligaĠii ca cele menĠionate mai sus referitor la acea etapă, cu excepĠia
cazului în care există alte prevederi în acordul dintre persoanele calificate.
8.3 O persoană calificată trebuie să fie la curent cu toate noutăĠile

privind progresul tehnic úi útiinĠific úi cu schimbările în managementul
calităĠii relevante pentru produsele pe care trebuie să le certifice.
8.4 Dacă o persoană calificată este desemnată să certifice o serie dintr-

un produs cu care nu este familiarizată, de exemplu deoarece fabricantul
pentru care lucrează introduce o nouă gamă de produse sau deoarece începe
să lucreze pentru un alt fabricant, trebuie mai întâi să se asigure că are
cunoútinĠele úi experienĠa necesară pentru a îndeplini această sarcină.
10
9. Glosar
Anumite cuvinte sau expresii din prezenta anexă sunt folosite cu un
anumit înĠeles, definit mai jos. De asemenea, trebuie să se facă referire úi la
glosarul din partea generală a ghidului.
Acord de recunoaútere mutuală - „aranjamentele adecvate” între CE úi Ġara

exportatoare menĠionate în art. 59 alin.(3) din Norma sanitară veterinară
Alimentelor nr. 187/2007, cu modificările úi completările ulterioare.
Certificarea unei serii de produs finit - certificarea într-un registru sau un

document echivalent de către persoana calificată definită în art.56 din Norma
sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată
prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru
SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007, înainte ca o serie să fie eliberată pentru
vânzare sau distribuĠie.
Confirmare - o declaraĠie scrisă care atestă că un proces sau o testare au

fost efectuate în acord cu buna practică de fabricaĠie úi cu autorizaĠia de
comercializare, aúa cum se menĠionează în acordul scris cu persoana
calificată responsabilă cu certificarea seriei de produs finit înainte de
eliberare.
Importator - deĠinătorul autorizaĠiei definită în art. 47 alin. (3-4) din Norma

sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale veterinare aprobată
prin Ordinul preúedintelui AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru
SiguranĠa Alimentelor nr. 187/2007 pentru importul produselor medicinale
din Ġări terĠe.
Serie de produs finit - în contextul prezentei anexe, termenul defineúte, în

particular, seria de produs în ambalajul său final pentru eliberarea pe piaĠă.
Serie de produs vrac - o serie de produs, cu mărimea descrisă în dosarul de

autorizare de comercializare, fie gata pentru ambalare în recipientele finale,
fie în recipiente individuale gata pentru ambalare în ambalajele finale. O
serie de produs vrac poate, de exemplu, să fie o cantitate vrac dintr-un
produs lichid, o formă solidă dozată cum sunt comprimatele sau capsulele,
sau fiole umplute.
11
ANEXA 17
ELIBERAREA PARAMETRICĂ
1. Principiu
1.1 DefiniĠia eliberării parametrice utilizată în prezenta anexă, se
bazează pe cea propusă de OrganizaĠia Europeană pentru Calitate: ,,Un
sistem de eliberare care conferă siguranĠa că produsul este de calitatea
intenĠionată, pe baza informaĠiilor colectate pe parcursul procesului de
fabricaĠie úi a conformităĠii cu cerinĠele de bună practică de fabricaĠie
specifice referitoare la eliberarea parametrică “.
1.2 Eliberarea parametrică trebuie să se conformeze cerinĠelor de bună

practică de fabricaĠie, anexelor aplicabile úi următoarelor linii directoare.
2. Eliberarea parametrică
2.1 Este recunoscut faptul că un set cuprinzător de teste úi controale în
proces poate furniza o siguranĠă mai mare că produsul finit îndeplineúte
specificaĠia, decât testarea produsului finit.
2.2 Eliberarea parametrică poate fi autorizată pentru anumiĠi parametri

specifici ca o metodă alternativă la testarea de rutină a produselor finite.
Autorizarea pentru eliberarea parametrică trebuie acordată, refuzată sau
retrasă în comun de către cei responsabili cu evaluarea produselor úi
inspectorii de bună practică de fabricaĠie.
3. Eliberarea parametrică pentru produse medicinale sterile

3.1 Această secĠiune se referă numai la eliberarea parametrică care
implică eliberarea de rutină a produselor finite fără efectuarea unui test de
sterilitate. Eliminarea testului de sterilitate este valabilă numai prin
demonstrarea cu succes a faptului că au fost îndeplinite condiĠii de sterilizare
predeterminate, validate.
3.2 Un test de sterilitate oferă numai prilejul detectării unui eúec major
al sistemului de asigurare a sterilităĠii provocat de limitările statistice ale
metodei.
1
3.3 Eliberarea parametrică poate fi autorizată dacă datele care
demonstrează procesarea corectă a seriei furnizează suficientă siguranĠă prin
ele însele că procesul proiectat úi validat să asigure sterilitatea produsului a
fost realizat.
3.4. În prezent, eliberarea parametrică poate fi aprobată numai pentru

produse sterilizate în recipientul final.
3.5 Metodele de sterilizare care utilizează abur, căldură uscată úi

radiaĠii ionizante, în acord cu cerinĠele Farmacopeii Europene, pot fi luate în
considerare pentru eliberarea parametrică.
3.6 Este puĠin probabil ca un produs complet nou să fie considerat

corespunzător pentru eliberarea parametrică deoarece o perioadă cu rezultate
satisfăcătoare ale testului de sterilitate va fi parte a criteriilor de
acceptabilitate. Pot exista cazuri în care un produs nou este numai o variaĠie
minoră, din punct de vedere al asigurării sterilităĠii úi pot fi considerate ca
relevante date existente ale testului de sterilitate pentru alte produse.
3.7 Trebuie realizată o analiză a riscului sistemului de asigurare a

sterilităĠii, orientată pe o evaluare a eliberării produselor nesterilizate.
3.8 Fabricantul trebuie să aibă un istoric al conformităĠii cu buna

practică de fabricaĠie.
3.9 Istoria non-sterilităĠii produselor úi al rezultatelor testelor de

sterilitate realizate pe produsul în cauză, împreună cu produse procesate prin
acelaúi sistem de asigurare a sterilităĠii sau unul similar trebuie luate în
considerare când se evaluează conformitatea cu buna practică de fabricaĠie.
3.10 Un inginer calificat, cu experienĠă în asigurarea sterilităĠii úi un

microbiolog calificat trebuie în mod normal să fie prezenĠi în locul de
producĠie úi sterilizare.
3.11 Proiectarea úi validarea iniĠială a produsului trebuie să asigure

menĠinerea integrităĠii.
3.12 Sistemul de control al schimbării trebuie să solicite analiza

schimbării, de către personalul de asigurare a sterilizării.
2
3.13 Trebuie să existe un sistem pentru a controla contaminarea
microbiologică a produsului înainte de sterilizare.
3.14 Nu trebuie să existe nici o posibilitate de amestecăre între

produsele sterilizate úi cele nesterilizate. Barierele fizice sau sistemele
electronice validate pot furniza o astfel de siguranĠă.
3.15 Înregistrările sterilizării trebuie verificate în ceea ce priveúte

conformitatea cu specificaĠia, de către cel puĠin două sisteme independente.
Aceste sisteme pot fi constituite din două persoane sau dintr-un sistem
computerizat validat úi o persoană.
3.16 Următoarele aspecte adiĠionale trebuie confirmate înainte de

eliberarea fiecărei serii de produs:
- toate întreĠinerile planificate úi verificările de rutină au fost finalizate
în sterilizatorul utilizat;
- toate reparaĠiile úi modificările au fost aprobate de către inginerul de
asigurare a sterilităĠii úi de către microbiolog;
- toate instrumentele au fost calibrate;
- sterilizatorul are o validare la zi pentru încărcătura de produs
procesată.
3.17. După ce eliberarea parametrică a fost acordată, deciziile de

eliberare sau respingere a unei serii trebuie să se bazeze pe specificaĠii
aprobate. Neconformitatea cu specificaĠia pentru eliberarea parametrică nu
poate fi anulată de un test de sterilitate acceptabil.
4. Glosar
Eliberare parametrică - un sistem de eliberare care oferă siguranĠa că

produsul este de calitatea intenĠionată, pe baza informaĠiilor colectate pe
parcursul procesului de fabricaĠie úi a conformităĠii cu cerinĠele de bună
practică de fabricaĠie specifice referitoare la eliberarea parametrică.
Sistem de asigurare a sterilităĠii - suma totală a măsurilor luate pentru a

asigura sterilitatea produselor. Pentru produsele sterilizate în recipient final
acestea includ, în general, următoarele etape:
a) proiectarea produsului;
3
b) cunoaúterea úi, dacă este posibil, controlul contaminării
microbiologice a materiilor prime úi a adjuvanĠilor (de exemplu gaze úi
lubrifianĠi);
c) controlul contaminării procesului de fabricaĠie pentru a evita
pătrunderea úi multiplicarea microorganismelor în produs. Aceasta se
realizează de obicei prin curăĠarea úi igienizarea suprafeĠelor de contact cu
produsul, prin prevenirea contaminării purtate de aer prin manipulare în
camere curate, prin includerea limitelor de timp pentru controlul procesului
úi, dacă este aplicabil, prin etape de filtrare;
d) prevenirea intersectării dintre fluxurile de produse sterile úi ne-
sterile;
e) menĠinerea integrităĠii produsului;
f) procesul de sterilizare;
g) ansamblul sistemului calităĠii care conĠine sistemul de asigurare a
sterilităĠii, de exemplu controlul schimbării, instruire, proceduri scrise,
verificări ale eliberării, întreĠinere preventivă planificată, modul de analiză a
eúecului, prevenirea erorii umane, validarea, calibrarea etc.
4
A fost adoptată ca Partea a II a a Ghidului GMP.
ANEXA 19
PROBE DE REFERINğĂ ùI CONTRAPROBE
1. Scop
1.1 Prezenta anexă la ghidul de bună practică de fabricaĠie pentru produse
medicinale veterinare oferă îndrumări privind luarea úi păstrarea probelor de referinĠă de
materii prime, materiale de ambalare sau produse finite úi de contraprobe de produs finit.
1.2 CerinĠe specifice pentru medicamentele pentru investigaĠie clinică sunt

prevăzute în Anexa 13 a ghidului.
2. Principiu
2.1 Probele se păstrează în două scopuri: în primul rând, pentru a furniza o probă
pentru testarea analitică úi, în al doilea rând, pentru a furniza o mostră din produsul finit.
Probele se pot încadra astfel în 2 categorii:
Probă de referinĠă: o probă dintr-o serie de materie primă, material de ambalare

sau produs finit, care este păstrată cu scopul de a fi analizată în cazul în care această
necesitate apare în timpul perioadei de valabilitate a seriei respective. În cazul în care
stabilitatea permite, trebuie păstrate probe de referinĠă din etapele intermediare critice
(de ex. cele care necesită testare analitică úi eliberare) sau din produsul intermediar care
este transportat în exterior, ieúind de sub controlul fabricantului.
Contraprobă: o probă constând într-o unitate complet ambalată dintr-o serie de

produs finit. Este păstrată în scopuri de identificare. De exemplu, modul de prezentare,
ambalare, etichetare, prospectul cu informaĠii pentru pacient, numărul seriei, data de
expirare dacă această necesitate apare în perioada de valabilitate a seriei respective. Pot
exista circumstanĠe excepĠionale, când această cerinĠă poate fi îndeplinită fără păstrarea
de probe duble, de exemplu atunci când cantităĠi mici dintr-o serie sunt ambalate pentru
pieĠe diferite sau când se fabrică produse medicinale foarte scumpe.
Pentru produsele finite, în multe cazuri probele de referinĠă úi contraprobele vor fi
prezentate în mod identic cu unitatea ambalată complet. În asemenea situaĠii, probele de
referinĠă úi contraprobele pot fi considerate a fi interschimbabile.
2.2 Este necesar ca fabricantul, importatorul sau locul de eliberare a seriei, aúa
cum se precizează în secĠiunile 7 úi 8, să păstreze probe de referinĠă úi/sau contraprobe
din fiecare serie de produs finit úi să păstreze o probă de referinĠă dintr-o serie de
materie primă (cu unele excepĠii – de văzut punctul 3.2 de mai jos) úi/sau de produs
intermediar. Fiecare loc de ambalare trebuie să păstreze probe de referinĠă din fiecare
1
serie de materiale de ambalare primară úi materiale de ambalare inscripĠionate.
Materialele inscripĠionate care sunt disponibile ca parte componentă a contraprobei
úi/sau probei de referinĠă a produsului finit pot fi acceptate.
2.3 Probele de referinĠă úi/sau contraprobele servesc ca înregistrare a seriei de

produs finit sau materie primă úi pot fi evaluate în cazul, de exemplu, al unei reclamaĠii
privind calitatea unei forme dozate, al unei probleme referitoare la conformitatea cu
autorizaĠia de comercializare, al unei probleme privind etichetarea/ambalarea sau al unui
raport de farmacovigilenĠă.
2.4 Înregistrări privind trasabilitatea probelor trebuie păstrate úi puse la dispoziĠia

autorităĠii competente pentru verificare.
3. Durata de păstrare
3.1 Probele de referinĠă úi contraprobele din fiecare serie de produs finit trebuie
păstrate cel puĠin un an după data de expirare. Proba de referinĠă trebuie păstrată în
ambalajul său primar sau în ambalaj compus din acelaúi material ca recipientul primar în
care produsul este pus pe piaĠă.
3.2 Probele de materii prime (altele decât solvenĠii, gazele sau apa folosită în
procesul de fabricaĠie) trebuie păstrate cel puĠin doi ani după data de eliberare a
produsului. Această perioadă poate fi scurtată dacă perioada de stabilitate a materialului,
aúa cum este indicată în specificaĠia relevantă, este mai scurtă. Materialele de ambalare
trebuie păstrate pe perioada de valabilitate a produsului finit respectiv.
4. Cantitatea probelor de referinĠă úi a contraprobelor

4.1 Probele de referinĠă trebuie să fie în cantitate suficientă pentru a permite
efectuarea, în cel puĠin două ocazii, a controalelor analitice complete ale seriei, în
conformitate cu dosarul de autorizare de comercializare. În cazul în care acest lucru este
necesar, trebuie folosite ambalaje nedeschise atunci când se efectuează fiecare set de
controale analitice. Orice excepĠie propusă de la aceasta trebuie justificată úi agreată de
autoritatea competentă.
4.2 Dacă este cazul, trebuie urmate cerinĠele naĠionale referitoare la mărimea
probelor de referinĠă úi dacă este necesar, a contraprobelor.
4.3 Probele de referinĠă trebuie să fie reprezentative pentru seria de materie primă,
produs intermediar sau produs finit din care sunt luate. Alte probe pot fi luate, de
asemenea, pentru a monitoriza cea mai dificilă parte a unui proces (de ex. începutul sau
sfârúitul unui proces). În cazul în care o serie este ambalată în două sau mai multe
operaĠii de ambalare distincte, cel puĠin o contraprobă trebuie luată din fiecare operaĠie
2
de ambalare individuală. Orice excepĠie propusă de la aceasta trebuie justificată úi
agreată de autoritatea competentă.
4.4 Trebuie să se asigure că toate materialele úi echipamentele analitice necesare
sunt încă disponibile, sau pot fi uúor obĠinute, pentru a efectua toate testele din
specificaĠie un an după data de expirare a ultimei serii fabricate.
5. CondiĠii de depozitare
5.1 Depozitarea probelor de referinĠă ale produselor finite úi ale substanĠelor
active trebuie făcută în acord cu Ghidul privind Declararea condiĠiilor de depozitare a
medicamentelor úi substanĠelor active.
5.2 CondiĠiile de depozitare trebuie să fie în acord cu autorizaĠia de comercializare

(de ex. depozitare în frigider).
6. Acorduri scrise
6.1 Atunci când deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare nu este aceeaúi entitate
legală cu locul responsabil de eliberarea seriei în cadrul SEE, responsabilitatea pentru
luarea úi păstrarea probelor de referinĠă/contraprobelor trebuie definită într-un acord
scris între cele două părĠi, în conformitate cu prevederile Capitolului 7 al Ghidului de
bună practică de fabricaĠie. Aceasta se aplică, de asemenea, atunci când orice activitate
de fabricaĠie sau eliberare a seriei se efectuează într-un alt loc faĠă de cel care are
întreaga responsabilitate a seriei pe piaĠa din SEE, iar înĠelegerile dintre diferitele locuri
pentru luarea úi păstrarea de probe de referinĠă úi contraprobe trebuie definite într-un
acord scris.
6.2 Persoana calificată care certifică o serie în vederea comercializării trebuie să

se asigure că toate probele de referinĠă úi contraprobele relevante sunt disponibile în
orice moment. Când este necesar, prevederile pentru un astfel de acces trebuie definite
într-un acord scris.
6.3 Atunci când mai mult de un loc de fabricaĠie este implicat în fabricaĠia
produsului finit, existenĠa acordurilor scrise este esenĠială pentru a controla luarea úi
localizarea probelor de referinĠă úi contraprobelor.
7. Probe de referinĠă – aspecte generale

7.1 Probele de referinĠă sunt destinate analizelor úi, deci, trebuie să fie în mod
convenabil disponibile pentru un laborator cu metodologie validată. Pentru materiile
prime folosite la fabricaĠia produselor medicinale în SEE, acesta este locul original de
fabricaĠie a produsului finit. Pentru produsele finite fabricate în SEE, acesta este locul
original de fabricaĠie.
7.2 Pentru produsele finite fabricate de un fabricant dintr-o Ġară din afara SEE:
3
7.2.1 Atunci când există un acord de recunoaútere mutuală operaĠional, probele de
referinĠă pot fi luate úi depozitate la locul de fabricaĠie. Acest lucru trebuie inclus într-un
acord scris (aúa cum se face referire în secĠiunea 6 de mai sus) între importator/locul de
eliberare a seriei úi fabricantul situat în afara SEE.
7.2.2 Atunci când nu există un acord de recunoaútere mutuală operaĠional, probele

de referinĠă de medicament finit trebuie luate úi depozitate la un fabricant autorizat
localizat în SEE. Aceste probe trebuie luate în conformitate cu un acord scris între toate
părĠile implicate. Probele trebuie, de preferat, să fie depozitate în locaĠia unde s-a
efectuat testarea importului.
7.2.3 Probe de referinĠă pentru materii prime úi materiale de ambalare trebuie

păstrate la locul de fabricaĠie original unde au fost folosite la fabricarea produsului
medicinal.
8. Contraprobe – aspecte generale

8.1 O contraprobă trebuie să reprezinte o serie de produs finit aúa cum este
distribuită în SEE úi poate fi necesar să fie examinată pentru a confirma caracteristici ne-
tehnice privind conformitatea cu autorizaĠia de comercializare sau cu legislaĠia UE. În
consecinĠă, contraprobele trebuie în toate situaĠiile să se găsescă în SEE. Este de preferat
ca acestea să fie depozitate la locul unde persoana calificată care a certificat seria de
produs finit este situată.
8.2 În acord cu punctul 8.1 de mai sus, atunci când există un acord de
recunoaútere mutuală operaĠional úi probele de referinĠă sunt păstrate la un fabricant
dintr-o Ġară din afara SEE (punctul 7.2.2 de mai sus), contraprobe separate trebuie
păstrate în SEE.
8.3 Contraprobele trebuie depozitate în localurile unui fabricant autorizat pentru a

fi uúor accesibile autorităĠii competente.
8.4 Atunci când mai mult de un loc de fabricaĠie din SEE este implicat în
fabricaĠia/importul/ambalarea/testarea/eliberarea seriei, responsabilitatea pentru luarea úi
depozitarea contraprobelor trebuie definită într-un acord scris între părĠile implicate, în
funcĠie de fiecare produs.
9. Probe de referinĠă úi contraprobe pentru produsele importate/distribuite

paralel
9.1 Atunci când ambalajul secundar nu este deschis, numai materialul de ambalare
folosit trebuie păstrat, deoarece riscul de amestecare a produselor nu există sau este
foarte mic.
4
9.2 Atunci când ambalajul secundar este deschis, de exemplu pentru a înlocui
cutia sau prospectul cu informaĠii pentru pacient, trebuie luată o contraprobă de produs
pentru fiecare operaĠie de ambalare, deoarece există un risc de amestecare a produsului
în timpul procesului respectiv. Este important să se poată identifica uúor responsabilul în
cazul unei amestecări (fabricantul original sau ambalatorul importului paralel), deoarece
acest lucru va influenĠa extinderea oricărei retrageri ulterioare.
10. Probe de referinĠă úi contraprobe în cazul închiderii fabricantului

10.1 Atunci când un fabricant se închide úi autorizaĠia sa este returnată, revocată,
sau când încetează să mai existe, este posibil ca multe serii neexpirate de produse
medicinale fabricate de acel fabricant să rămână pe piaĠă. Pentru ca aceste serii să
rămână pe piaĠă, fabricantul trebuie să aibă acorduri detaliate pentru transferul probelor
de referinĠă úi al contraprobelor (úi a documentaĠiei referitoare la buna practică de
fabricaĠie) către un loc de depozitare autorizat. Fabricantul trebuie să dovedească
autorităĠii competente că acordurile privind depozitarea sunt corespunzătoare úi că
probele pot, dacă este cazul, să fie uúor accesibile úi analizate.
10.2 Dacă nu poate să facă toate acordurile necesare, fabricantul poate delega un
alt fabricant. DeĠinătorul autorizaĠiei de comercializare este responsabil de această
delegare úi de furnizarea tuturor informaĠiilor necesare autorităĠii competente. În plus,
deĠinătorul autorizaĠiei de comercializare trebuie, în conexiune cu conformitatea
acordurilor propuse pentru depozitarea probelor de referinĠă úi a contraprobelor, să se
consulte cu autoritatea competentă din fiecare stat membru al UE în care orice serie încă
neexpirată a fost pusă pe piaĠă.
Aceste cerinĠe se aplică, de asemenea, úi în eventualitatea închiderii unui fabricant
localizat în afara SEE. În asemenea situaĠii, importatorul are, în particular,
responsabilitatea să se asigure că există acorduri corespunzătoare úi că autorităĠile
competente sunt consultate.
5
PARTEA a III-a
DOCUMENTE REFERITOARE LA BUNA PRACTICĂ

DE FABRICAğIE
CUPRINS:
- Dosarul standard al locului de fabricaĠie - Ghid pentru

întocmirea dosarului standard al locului de fabricaĠie/import
produse medicinale veterinare
- Managementul riscului în domeniul calităĠii
- Ghid privind sistemele de calitate în domeniul farmaceutic
- CerinĠe internaĠionale armonizate privind certificarea seriei

de fabricaĠie
1
GHID PENTRU ÎNTOCMIREA DOSARULUI STANDARD
AL LOCULUI DE FABRICAğIE/IMPORT PRODUSE
MEDICINALE VETERINARE
Cuprins
1. Introducere
2. Scop
3. ConĠinutul dosarului standard al locului de fabricaĠie/import
I. INTRODUCERE
2.1 Dosarul standard al locului de fabricaĠie/import (DS) este întocmit de

fabricant úi trebuie să conĠină informaĠii specifice cu privire la politicile
sistemului calităĠii úi la activităĠile de asigurarea calităĠii, la operaĠiile de
fabricaĠie úi/sau control al calităĠii efectuate la acel loc úi orice operaĠii
integrate efectuate în clădirile adiacente sau din apropiere. Dacă la locul
respectiv se efectuează numai o parte a operaĠiilor de fabricaĠie, în DS
trebuie descrise doar acele operaĠii, de ex. testare, ambalare, etc.
2.2 Atunci când DS este transmis autorităĠii competente, el trebuie să

furnizeze informaĠii clare cu privire la activităĠile fabricantului în conexiune
cu buna practică de fabricaĠie care să fie utile în supravegherea generală úi în
planificarea eficientă úi efectuarea inspecĠiei.
2.3 Un DS trebuie să fie suficient de detaliat dar, pe cât posibil, să nu
depăúească aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele.
2.4 DS trebuie să facă parte din sistemul oficial de documentaĠie a

fabricantului úi trebuie actualizat permanent. DS trebuie să aibă un număr al
versiunii, data întocmirii úi data expirării. Formatul úi titlurile trebuie să
urmărească recomandările acestui ghid.
2.5 De câte ori este posibil, în loc de naraĠiune trebuie folosite planuri
simple, schiĠe sau planuri generale schematice. Acestea trebuie să se
încadreze pe o coală format A4.
2.6 Acest Ghid se aplică pentru pregătirea conĠinutului DS de fabricaĠie,

care trebuie transmis la autoritatea competentă, actualizat, înainte de fiecare
inspecĠie anunĠată.
2
II. SCOP
Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul în pregătirea DS astfel

încât acesta să fie util autorităĠii competente pentru planificarea úi efectuarea
evaluărilor/inspecĠiilor.
III. CONğINUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE

FABRICAğIE
1. INFORMAğII GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE
1.1 Detalii de contact ale firmei

- Numele úi adresa oficială a companiei;
- Numele úi adresa locului de fabricaĠie, a clădirilor úi unităĠilor de
producĠie;
- InformaĠii de contact ale companiei, incluzând numele úi numărul de
telefon pentru contact permanent în cazul existenĠei unor produse
neconforme sau în caz de retragere.
1.2 ActivităĠi de fabricaĠie farmaceutică, aúa cum au fost ele

autorizate de competentă
- Scurtă descriere a activităĠilor de fabricaĠie, import, export, distribuĠie úi
alte activităĠi aúa cum au fost ele autorizate de autoritatea competentă
(inclusiv autorităĠile din Ġări terĠe), incluzând formele dozate/activităĠile
autorizate;
- O copie în Anexa 1 a autorizaĠiei de fabricaĠie validă;
- Tipul de produse fabricate la locul de fabricaĠie (listate in Anexa 2);
- InformaĠii cu privire la substanĠele toxice úi periculoase manipulate în locul
de fabricaĠie.
1.3 Orice alte activităĠi de fabricaĠie efectuate la locul de fabricaĠie

- Dacă este cazul, descrieĠi activităĠile ne-farmaceutice efectuate la locul de
fabricaĠie.
2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALITĂğII
2.1 Descrierea sistemului calităĠii al companiei

- InformaĠii cu privire la sistemul calităĠii din companie cu referire la
standardele relevante;
3
- Proprietarul sistemului calităĠii;
- InformaĠii privind activităĠile acreditate úi certificate ale companiei, scopul
acreditărilor, data úi numele autorităĠilor de notificare;
- InformaĠii cu privire la autoritatea de supraveghere competentă úi
data/datele ultimei/ultimelor inspecĠii.
2.2 Politica de calitate a companiei

- Scurtă descriere a elementelor sistemului de asigurarea calităĠii de ex.
structura organizatorică, responsabilităĠi, proceduri, procese;
- Descrierea sistemului de revizuire a calităĠii produsului, programele de
audit intern úi revizuire a managementului;
- Scurtă descriere a politicii companiei privind validarea úi controlul
schimbărilor.
2.3 Procedura de eliberare a produselor finite

- Numele persoanei (persoanelor) responsabilă (responsabile)/ persoanei
(persoanelor) calificată (calificate) responsabile pentru procedura de
eliberare
- Descriere generală a procedurii de eliberare
2.4 Politica de calificare a partenerilor de contracte, fabricanĠilor de

substanĠe farmaceutice active úi a furnizorilor de alte materiale critice
2.5 Politica companiei de Management al riscului privind calitatea

(MRC)
- Scurtă descriere a politicii companiei de MRC;
- Scopul MRC incluzând o scurtă descriere a activităĠilor efectuate la nivel
de companie úi la nivel local; sistemul se aplică limitat sau cuprinde tot locul
de fabricaĠie; sistemul de MRC evaluează continuitatea furnizorilor;
- ResponsabilităĠile în cadrul sistemului de MRC úi integrarea sistemului
MRC în sistemul general al calităĠii;
- Descriere a modului în care sistemul evaluează, controlează, comunică úi
verifică riscurile.
3. PERSONAL
- Organigrama (în Anexa 3) care să includă asigurarea calităĠii, producĠie úi

controlul calităĠii;
- Numărul de angajaĠi care lucrează pentru asigurarea calităĠii, producĠie,
controlul calităĠii, depozitare úi distribuĠie;
4
- Personalul cheie; cerinĠe privind calificările, experienĠa úi
responsabilităĠile;
- Scurtă descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire
iniĠială úi continuă, procedura de calificare a personalului;
- CerinĠe privind sănătatea personalului angajat în producĠie úi în activităĠi
speciale.
4. SPAğII ùI ECHIPAMENTE
4.1 SpaĠii
- Scurtă descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul úi vechimea
clădirilor;
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaĠie, indicând scara (nu sunt
necesare scheme profesionale);
- Planul general al zonei de producĠie, incluzând clasificarea încăperilor úi
diferenĠele de presiune între zonele adiacente, indicând în Anexa 4
activităĠile de producĠie din încăperi;
- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic
toxice, periculoase úi sensibilizante.
4.1.1 Scurtă descriere a sistemelor de ventilaĠie;

- Criterii de proiectare a sistemului, de ex. precizări privind volumul de aer
furnizat, temperatura, umiditatea, diferenĠele de presiune úi schimburile
de aer, recircularea (%);
- Tipurile de filtre úi eficienĠa acestora; sistem de alarmă, stabilirea de
limite pentru testarea úi pentru schimbarea filtrelor;
- Politica privind recalificarea úi întreĠinerea sistemului.
4.1.2 Scurtă descriere a sistemelor de producere úi distribuĠie a apei

(ataúarea schiĠelor sistemelor în Anexa 5), inclusiv igienizarea;
- SpecificaĠii de calitate pentru apa produsă;
- Sistem de monitorizare, politica de prelevare úi frecvenĠa testării;
- Metoda de igienizare úi frecvenĠa.
4.2 Echipamente
- Scurtă descriere a echipamentelor importante din producĠie úi din laborator;
ataúaĠi lista acestora în Anexa 6.
5
4.3 ÎntreĠinere
- Descrierea sistemului de întreĠinere preventivă, a responsabilităĠilor úi a
sistemului de înregistrare.
4.4 Calificare, validare úi calibrare

- Scurtă descriere a politicii generale a companiei privind calificările,
validarea úi calibrarea
4.5 CurăĠare úi igienizare

- Politica de validare a curăĠirii úi metoda folosită de companie pentru
evaluarea eficacităĠii curăĠirii;
- AgenĠi de curăĠare úi calitatea apei folosite pentru curăĠare;
- Scurtă descriere a metodelor de curăĠare úi a frecvenĠei, în cazul sistemului
de furnizare a apei, a celui de tratare a aerului úi a celui de extracĠie a
prafului.
4.6 Sisteme computerizate critice pentru buna practică de fabricaĠie

- Descrierea sistemelor computerizate critice;
- Politica de validare a sistemelor computerizate.
5. DOCUMENTAğIA
- Descrierea sistemului de documentaĠie al companiei;

- Scurtă descriere a modului de întocmire, revizuire, emitere, distribuire,
control úi arhivare a documentelor.
6. FABRICAğIA
- Tipul produselor fabricate, inclusive să se precizeze dacă la locul de

fabricaĠie se produc atât produse medicinale veterinare, cât úi produse
medicinale de uz uman în cazul în care se fabrică produse medicinale pentru
investigaĠie clinică (MIC), informaĠii detaliate privind zonele de fabricaĠie úi
persoanele responsabile de fabricaĠie, dacă sunt altele decât cele
responsabile de procesele de fabricaĠie a produselor medicinale care se
comercializează;
- Declararea tuturor substanĠelor toxice sau periculoase, de ex. antibiotice,
hormoni, citostatice;
- DeclaraĠie privind condiĠiile de fabricaĠie ale produselor (în clădiri/facilităĠi
dedicate sau în campanie);
6
- Fluxurile operaĠiilor de fabricaĠie pentru fiecare tip de produs/ formă
dozată úi secĠie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare úi informaĠii
privind sistemele închise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite;
- Scurtă descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica de reprocesare sau reprelucrare;
- Descrierea măsurilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practică
de fabricaĠie a producătorilor de substanĠe active.
7. CONTROLUL CALITĂğII
- Descrierea activităĠilor de Controlul calităĠii efectuate la locul de fabricaĠie,

cu descrierea elementelor sistemului de Control al calităĠii, de ex.:
specificaĠii, metode de testare úi culegerea altor date privind calitatea;
- Scurtă descriere a activităĠilor Departamentului de Controlul calităĠii
desfăúurate pentru eliberarea produselor finite, de ex. dacă evaluarea
documentaĠiei seriei úi eliberarea documentaĠiei finale au loc în acest
departament;
- Rolul Persoanei Autorizate/ Persoanei Calificate (PC) în etapa de carantină
úi în eliberarea produselor finite úi conformitatea cu AutorizaĠia de
comercializare – cu precizarea activităĠilor PC, inclusiv a acordurilor
existente, când mai multe PC sunt implicate;
- ModalităĠi de tratare a materialelor úi produselor respinse.
8. CONTRACTUL DE FABRICAğIE
- Să se declare dacă se folosesc experĠi tehnici pentru probleme útiinĠifice,

analitice sau de altă natură, în legătură cu fabricaĠia úi controlul;
- Să se enumere, în Anexa 7, partenerii de contracte, cu adrese úi informaĠii
privind datele de contact;
- Descrierea fluxurilor detaliate ale lanĠurilor de distribuĠie implicate în
achiziĠia úi furnizarea de produse úi servicii care să includă, dar să nu se
limiteze la substanĠe active, excipienĠi, materiale de ambalare, produse vrac,
produse finite, probe pentru testele de Controlul calităĠii – dacă sunt
contractate în exterior;
- Scurtă descriere a detaliilor contractului tehnic încheiat între furnizorul úi
beneficiarul de contract úi a modului în care este evaluată conformitatea cu
buna practică de fabricaĠie pentru a asigura conformitatea produsului cu
prevederile AutorizaĠiei de comercializare.
7
9. DISTRIBUğIA, RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA
PRODUSELOR
- Denumirea úi localizarea companiilor cărora li se distribuie produsele;

- Sistemul de înregistrare úi de asigurare a trasabilităĠii distribuĠiei.
9.1 ReclamaĠiile úi retragerea produselor

- Scurtă descriere a reclamaĠiilor, a sistemului de rezolvare a
neconformităĠilor de calitate úi de retragere a produselor.
10. AUTOINSPECğIILE
- Scurtă descriere a sistemului de autoinspecĠie cu arii de interes, mijloace

practice de realizare úi activităĠi de urmărire.
Anexa 1 Copia autorizaĠiei de fabricaĠie în vigoare

Anexa 2 Lista produselor medicinale veterinare, inclusiv DCI – ul
substanĠelor active folosite
Anexa 3 Organigrame
Anexa 4 Planuri ale zonelor de producĠie
Anexa 5 SchiĠa sistemelor de apă
Anexa 6 Listele echipamentelor importante de producĠie úi de laborator
folosite, indicând data ultimei calificări a echipamentului
Anexa 7 Lista partenerilor de contracte, inclusiv adresele úi informaĠii
privind datele de contact
8
MANAGEMENTUL RISCULUI ÎN DOMENIUL CALITĂğII
(ICH Q9)
Documentul ICH Q9 referitor la Managementul riscului în domeniul

calităĠii a fost adoptat de către ICH Steering Committee meeting în 9
noiembrie 2005.
Managementul riscului în domeniul calităĠii poate fi aplicat nu numai
mediului de fabricaĠie ci úi în conexiune cu dezvoltarea farmaceutică úi
pregătirea părĠii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare. Acest ghid se aplică úi autorităĠilor de reglementare în
domeniul evaluării părĠii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare, inspecĠiilor de bună practică de fabricaĠie úi tratarea
neconformităĠilor de calitate suspectate. Totuúi, pentru coerenĠă, textul a fost
inclus în Ghidul de bună practică de fabricaĠie ca Anexa 20 în anul 2008. De
la crearea PărĠii a III-a a Ghidului de bună practică de fabricaĠie s-a ajuns la
concluzia că Partea a III-a este mai potrivită pentru publicarea sa.
Ca parte a implementării în UE a ghidului ICH Q9, în 2008 a fost
introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului de bună practică de
fabricaĠie. Acest amendament a încorporat principiile managementului
riscului în domeniul calităĠii în acest capitol.
Textul acestui document, fosta Anexă 20, rămâne opĠional úi
furnizează exemple de procese úi aplicaĠii ale Managementului Riscului în
Domeniul CalităĠii.
1.INTRODUCERE
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient în multe

domenii de afaceri úi de stat, incluzând domeniul financiar, cel de asigurări,
securitatea muncii, sănătate publică, farmacovigilenĠă precum úi de către
autorităĠile de reglementare în aceste domenii. Deúi există câteva exemple de
utilizare a managementului riscului în domeniul calităĠii în industria
farmaceutică de astăzi, acestea sunt limitate úi nu reflectă integral avantajele
pe care le poate oferi managementul riscului. În plus, importanĠa sistemului
calităĠii a fost recunoscută în industria farmaceutică úi devine evident că
managementul riscului în domeniul calităĠii este o componentă valoroasă a
unui sistem eficient al calităĠii.
În mod obiúnuit, termenul de risc se defineúte ca o combinaĠie între
probabilitatea apariĠiei unui fenomen nociv úi gravitatea acestuia. Cu toate
acestea, realizarea unei înĠelegeri comune a aplicării conceptului de
9
management al riscului între diferitele părĠi interesate este dificilă, deoarece
fiecare parte interesată percepe posibilitatea apariĠiei altor aspecte nocive,
percepe altfel probabilitatea de apariĠie a fiecărui fenomen nociv úi poate
atribui gravităĠi diferite fiecărui astfel de fenomen nociv. În domeniul
farmaceutic, în ciuda diversităĠii părĠilor interesate, de la pacienĠi úi medici
până la stat úi industrie, protecĠia pacientului prin managementul riscului în
domeniul calităĠii trebuie considerată ca fiind de cea mai mare importanĠă.
Fabricarea úi utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a
componentelor acestuia, implică un anumit grad de risc. Riscul cu care se
confruntă calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului
global. Este important de înĠeles că, în cazul medicamentului, calitatea
acestuia trebuie menĠinută pe toată durata sa de viaĠă, astfel încât
caracteristicile importante pentru calitatea acestuia să nu difere de cele
utilizate în studiile clinice. O abordare eficientă de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura ulterior calitatea superioară a produsului
medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de
identificare úi control al problemelor de calitate care pot apărea în timpul
dezvoltării úi fabricaĠiei. În plus, utilizarea managementului riscului în
domeniul calităĠii poate îmbunătăĠi procesul de luare a deciziilor în cazul
apariĠiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului în
domeniul calităĠii poate facilita luarea de decizii precum úi îmbunătăĠi
calitatea acestora, poate spori încrederea autorităĠilor de reglementare în
capacitatea companiei de soluĠionare a riscurilor potenĠiale úi poate influenĠa
pozitiv amploarea úi nivelul de supraveghere din partea autorităĠii de
reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematică a
managementului riscului în domeniul calităĠii. Acesta este utilizat ca
document de bază sau resursă independentă de documentele de calitate ICH,
pe care le sprijină totuúi úi vine în completarea practicilor, standardelor úi
ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutică úi autorităĠile de
reglementare. Documentul oferă în special îndrumări cu privire la principiile
úi câteva dintre instrumentele de management al riscului în domeniul calităĠii
care pot permite atât autorităĠilor de reglementare cât úi industriei să ia
decizii mai eficiente úi bazate pe risc în ceea ce priveúte calitatea
substanĠelor úi produselor medicinale pe toată durata acestora de viaĠă.
Documentul nu este destinat instituirii de noi cerinĠe din partea
autorităĠilor de reglementare în afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care să
folosească instrumente recunoscute úi/sau proceduri interne, ca de ex.
proceduri standard de operare) nu este întotdeauna adecvată úi nici necesară,
10
fiind acceptabilă úi punerea în practică a unor procese informale de
management al riscului (care să folosească instrumente empirice úi/sau
proceduri interne). Utilizarea adecvată a managementului riscului în
domeniul calităĠii poate uúura îndeplinirea obligaĠiilor industriei de a se
conforma cerinĠelor de reglementare, dar nu clarifică úi nu se substituie unei
comunicări adecvate între industrie úi autorităĠile de reglementare.
2. DOMENIU DE APLICARE
Acest ghid prezintă principii úi exemple de instrumente de

management al riscului în domeniul calităĠii, care pot fi aplicate diferitelor
aspecte ale calităĠii în domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ
dezvoltarea, fabricaĠia, distribuĠia úi procesele de inspecĠie úi depunere spre
evaluare/evaluare pe toată durata de viaĠă a unei substanĠe, produs
medicinal, produs biologic úi produs obĠinut prin biotehnologie (inclusiv
utilizarea de materii prime, solvenĠi, excipienĠi, materiale de ambalare úi
etichetare pentru produse medicinale, produse biologice úi produse obĠinute
prin biotehnologie).
3. PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI RISCULUI ÎN DOMENIUL

CALITĂğII
Două dintre principiile fundamentale ale managementului riscului în

domeniul calităĠii sunt:
Evaluarea riscului în domeniul calităĠii trebuie să se bazeze pe

cunoaútere útiinĠifică úi să se raporteze în final la protecĠia pacientului; úi
Nivelul de efort, formalizare úi documentare a procesului de

management al riscului în domeniul calităĠii trebuie să fie proporĠional cu
nivelul de risc.
4. PROCESUL GENERAL DE MANAGEMENT AL RISCULUI ÎN

DOMENIUL CALITĂğII
Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces sistematic

de evaluare, control, comunicare úi evaluare a riscurilor în domeniul calităĠii
produsului medicinal pe parcursul duratei de viaĠă a acestuia. În diagrama de
mai jos (Figura 1) se prezintă un model de management al riscului în
11
domeniul calităĠii, putându-se utiliza úi alte modele. Accentul pus pe fiecare
componentă din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces
sănătos are în vedere toate elementele úi la un nivel de detaliu proporĠional
cu riscul specific.
Figura 1: Prezentare generală a unui proces tipic de management al riscului

în domeniul calităĠii
IniĠierea procesului de management
al riscului în domeniul calităĠii
Estimarea riscului
Identificarea riscului
Instrumente de management al riscului

innaceptabil
Analiza riscului
Evaluarea riscului
Comunicarea riscului
Controlul riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieúire/rezultatele procesului de
management al riscului în
domeniul calităĠii
Re-examinarea riscului
Re-examinarea evenimentelor
Diagrama de mai sus nu înfăĠiúează úi nodurile de decizie deoarece

acestea se pot lua în orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii
pot fi revenirea la pasul anterior úi strângerea de informaĠii suplimentare
12
pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de
management al riscului pe baza informaĠiilor care susĠin o astfel de decizie.
Notă: MenĠiunea „inacceptabil” din diagramă nu se referă numai la cerinĠe
statutare, legislative sau de reglementare ci úi la nevoia de revenire la
procesul de măsurare a riscului.
4.1 ResponsabilităĠi
De cele mai multe ori, activităĠile de management al riscului în
domeniul calităĠii se desfăúoară în cadrul unor echipe multidisciplinare.
Atunci când se formează echipele, acestea trebuie să includă experĠi din
domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de
dezvoltare, mecanică, de reglementare, operaĠii de producĠie, vânzări úi
marketing, juridic, statistic úi clinic) în afară de persoanele care cunosc
procesul de management al riscului în domeniul calităĠii.
Factorii de decizie trebuie:
Să îúi asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului

riscului în domeniul calităĠii transversal prin diferite funcĠiuni úi
departamente ale organizaĠiei; úi
Să se asigure de definirea, implementarea úi evaluarea procesului de

management al riscului în domeniul calităĠii precum úi de disponibilitatea
resurselor adecvate.
4.2 Declanúarea procesului de management al riscului în domeniul

calităĠii
Managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie să cuprindă
procese sistematice proiectate în vederea coordonării, facilitării úi
îmbunătăĠirii calităĠii útiinĠifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele
posibile ale demersului de iniĠiere úi proiectare a unui proces de management
al riscului în domeniul calităĠii sunt următoarele:
definirea problemei úi/sau a riscului, precum úi formularea de ipoteze

pertinente pentru identificarea potenĠialului de risc;
strângerea de informaĠii de bază úi/sau de date cu privire la potenĠialul

pericol, risc sau impact asupra sănătăĠii publice relevante pentru estimarea
riscului;
13
identificarea unui lider úi a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate aúteptate úi a nivelului

adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.
4.3 Estimarea riscului

Estimarea riscului constă din identificarea pericolelor úi analiza úi
evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi definiĠia
de mai sus). Estimarea riscului în domeniul calităĠii debutează cu descrierea
unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dacă riscul este bine
definit, este mai uúor de identificat un instrument adecvat de management al
riscului (vezi exemplele din secĠiunea 5) úi tipurile de informaĠii necesare
pentru abordarea problemei de risc. Următoarele trei întrebări fundamentale
sunt adesea utile pentru definirea clară a riscului/riscurilor) în scopul
estimării riscului:
1. Ce ar putea să nu se desfăúoare cum trebuie?
2. Ce probabilitate există ca lucrurile să nu se desfăúoare cum trebuie?
3. Care sunt consecinĠele (gravitatea)?
Identificarea riscului reprezintă utilizarea sistematică a informaĠiilor pentru

identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau descrierea
problemei. InformaĠiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii
informate úi temeri ale părĠilor interesate. Identificarea riscului se referă la
întrebarea „Ce ar putea să nu se desfăúoare cum trebuie?”, úi include
identificarea posibilelor consecinĠe. Aceasta constituie baza pentru
următoarele etape ale procesului de management al riscului în domeniul
calităĠii.
Analiza riscului reprezintă estimarea riscului asociat cu pericolele
identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legăturii dintre
probabilitatea apariĠiei aspectului nociv úi gravitatea acestuia. În cadrul
anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a
aspectelor nocive reprezintă úi un factor de apreciere a riscului.
Evaluarea riscului realizează o comparaĠie între riscul identificat úi analizat
úi unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia în considerare ponderea
răspunsurilor la toate cele trei întrebări fundamentale.
Pentru o estimare eficientă a riscului, soliditatea setului de date este
importantă deoarece determină calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor
14
úi precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc încrederea în rezultat
úi/sau ajută la identificarea limitărilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul
combinaĠiei dintre cunoaúterea incompletă a unui proces úi variabilitatea
prevăzută sau neprevăzută a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine
sunt lacunele cunoaúterii útiinĠifice, ale útiinĠei farmaceutice úi de înĠelegere
a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile în care
poate eúua un proces, sursele de variabilitate ) úi probabilitatea depistării
problemelor.
Rezultatul estimării riscului este fie o apreciere cantitativă, fie o
descriere calitativă a unui domeniu de risc. Atunci când riscul este exprimat
cantitativ, se utilizează o probabilitate numerică. În mod alternativ, riscul
poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum „superior”, „mediu”
sau „inferior”, care trebuie definiĠi cât se poate de detaliat. Câteodată se
utilizează o „scară de risc” pentru a defini în continuare descriptori de
ierarhizare a riscului. În estimarea cantitativă a riscului, o estimare a riscului
dezvăluie probabilitatea unei consecinĠe specifice, pornind de la un set de
condiĠii generatoare de risc. Estimarea cantitativă a riscului este deci utilă
pentru câte o consecinĠă luată separat. În mod alternativ, unele instrumente
de management al riscului utilizează o măsură de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate úi probabilitate úi obĠinerea unei
estimări generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui
proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativă a riscului.
4.4 Controlul riscului

Controlul riscului constă în luarea deciziilor în vederea reducerii
úi/sau acceptării riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul
la un nivel acceptabil. Pentru a înĠelege nivelul optim de control al riscului,
factorii de decizie pot utiliza procese diferite, printre care úi analiza
beneficiu-cost.
Controlul riscului se poate baza pe următoarele întrebări:
Riscul se situează deasupra unui nivel acceptabil?
Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
Care este echilibrul potrivit între beneficii, riscuri úi resurse?
Controlul riscurilor identificate generează noi riscuri?
15
Reducerea riscului se bazează pe procesele de micúorare sau evitare a
riscului în domeniul calităĠii atunci când acesta depăúeúte un nivel specificat
(acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta în acĠiuni de
reducere úi probabilităĠii de apariĠie a aspectului nociv. Procesele care
îmbunătăĠesc posibilitatea de depistare a pericolelor úi riscurilor în domeniul
calităĠii pot fi utilizate úi în cadrul strategiei de control al riscului. Punerea în
practică a măsurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri în sistem
sau accentua importanĠa altor riscuri deja existente. De aici rezultă că, după
punerea în practică a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat să se
reia estimarea riscului pentru a se putea identifica úi evalua posibilele
modificări ale riscului.
Acceptarea riscului reprezintă o decizie de a accepta riscul. Acceptarea
riscului poate fi o decizie oficială de a accepta riscurile reziduale sau o
decizie pasivă, în care riscurile reziduale nu sunt specificate. În cazul
anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca úi cele mai bune practici de
management al riscului în domeniul calităĠii să nu elimine în totalitate riscul.
În astfel de condiĠii, se poate conveni că s-a aplicat o strategie adecvată de
management al riscului în domeniul calităĠii úi că riscul în domeniul calităĠii
este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de mulĠi parametri úi trebuie decis de la caz la caz.
4.5 Comunicarea riscului

Comunicarea riscului reprezintă schimbul de informaĠii cu privire la
risc úi gestionarea acestuia între factorii de decizie úi ceilalĠi. PărĠile pot
comunica în orice etapă a procesului de management al riscului (vezi
săgeĠile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al
riscului în domeniul calităĠii trebuie comunicat úi documentat adecvat (vezi
săgeĠile cu linie neîntreruptă din Figura 1). Comunicările se pot referi la
schimburile dintre părĠile interesate; de ex. autorităĠi de reglementare úi
industrie, industrie úi pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau
autoritate de reglementare etc. InformaĠiile incluse pot avea legătură cu
existenĠa, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea,
controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului în
domeniul calităĠii. Acceptarea riscului nu necesită întotdeauna realizarea
unei comunicări. Între industrie úi autorităĠile de reglementare, comunicarea
care implică decizii referitoare la managementul riscului în domeniul
calităĠii se poate realiza prin canalele existente conform specificărilor din
reglementări úi ghiduri.
16
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie să fie un demers permanent al
procesului de management al calităĠii. Trebuie implementat un mecanism
care să re-examineze sau să monitorizeze evenimentele. Rezultatele
procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a
introduce în ecuaĠie cunoútinĠe úi experienĠe noi. După declanúarea
procesului de management al riscului, acesta trebuie să fie aplicat în
continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniĠiale
de management al riscului, indiferent dacă aceste evenimente sunt
planificate (de ex. rezultate ale evaluării produsului, ale inspecĠiilor,
auditurilor úi controlului schimbărilor) sau neplanificate (de ex. cauza
primară descoperită în urmare a investigării eúecurilor, retrageri). FrecvenĠa
oricărei re-examinări trebuie să se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului
(secĠiunea 4.4).
5. METODOLOGIA DE MANAGEMENT AL RISCULUI
Managementul riscului în domeniul calităĠii asigură un suport útiinĠific

úi practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigură metode documentate,
transparente úi reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de
management al riscului în domeniul calităĠii pe baza cunoútinĠelor curente
despre evaluarea probabilităĠii, gravităĠii úi uneori a detactabilităĠii riscului.
În mod tradiĠional, riscurile din domeniul calităĠii au fost evaluate úi
gestionate prin diferite căi de informare(proceduri empirice úi/sau interne)
bazate de exemplu pe compilaĠia de observaĠii, tendinĠe úi alte informaĠii.
Astfel de abordări continuă să furnizeze informaĠii utile care ar putea fi de
folos în rezolvarea de reclamaĠii, neconformităĠi de calitate, deviaĠii úi
alocarea resurselor. În plus, industria farmaceutică úi autorităĠile de
reglementare pot evalua úi gestiona riscul folosind instrumente recunoscute
de management al riscului úi/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard
de operare). În cele ce urmează se prezintă o listă neexhaustivă a unor astfel
de instrumente (mai multe detalii se găsesc în Anexa 1 úi capitolul 8):
metode de facilitare a managementului riscului de bază (diagrame de flux,

foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalităĠilor de eúec (FMEA);
analiza efectelor úi caracterului critic al modalităĠilor de eúec (FMECA);
17
analiza arborelui eúecului (FTA);
analiza pericolelor úi punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilităĠii eúecului (HAZOP)
analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea úi filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
Este indicată adaptarea acestor instrumente în vederea utilizării în

anumite arii relevante pentru calitatea substanĠelor active úi produselor
medicinale. Metodele de management al riscului în domeniul calităĠii úi
instrumentele statistice ajutătoare pot fi utilizate în combinaĠie (de ex.
Evaluarea Probabilistică a Riscului). Utilizarea combinată asigură
flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al
riscului în domeniul calităĠii.
Gradul de rigurozitate úi formalizare ale managementului riscului în
domeniul calităĠii trebuie să reflecte cunoútinĠele disponibile úi trebuie să fie
proporĠionale cu complexitatea úi/sau nivelul critic al problemei cărora li se
adresează.
6. INTEGRAREA MANAGEMENTULUI RISCULUI ÎN DOMENIUL

CALITĂğII ÎN INDUSTRIE ùI OPERAğII DE REGLEMENTARE
Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces care

sprijină deciziile luate pe baze útiinĠifice úi practice atunci când este integrat
în sistemul calităĠii (vezi Anexa II). Aúa cum s-a subliniat în introducere,
utilizarea corectă a managementului în domeniul calităĠii nu anulează
obligaĠia industriei de a respecta cerinĠele de reglementare. Totuúi, un
management eficient al riscului în domeniul calităĠii poate facilita luarea
unor decizii mai bune úi mai informate, poate asigura în mai mare măsură
autorităĠile de reglementare în ceea ce priveúte capacitatea companiei de a
rezolva riscurile posibile úi poate influenĠa pozitiv amploarea úi nivelul de
supraveghere directă din partea autorităĠii de reglementare. În plus,
managementul riscului în domeniul calităĠii poate uúura utilizarea mai
eficientă a resurselor de către toate părĠile.
18
Instruirea personalului angajat atât în industrie cât úi în cadrul
autorităĠilor de reglementare cu privire la procesele de management al
riscului în domeniul calităĠii asigură o mai bună înĠelegere a proceselor
decizionale úi dă încredere în rezultatele managementului riscului în
domeniul calităĠii.
Managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie integrat în
operaĠiile existente úi trebuie documentat adecvat. Anexa II oferă exemple
de situaĠii în care utilizarea procesului de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura informaĠii care pot fi utilizate apoi într-o
gamă diversă de operaĠii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop
ilustrativ iar lista nu trebuie considerată definitivă sau exhaustivă. Exemplele
nu au scopul de a institui noi cerinĠe faĠă de cerinĠele reglementărilor actuale.
Exemple pentru industrie úi operaĠii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calităĠii
Exemple pentru operaĠii úi activităĠi din industrie ( vezi Anexa II):
dezvoltare
spaĠii de producĠie, echipament úi utilităĠi
gestionarea materialelor
producĠie
control de laborator úi testarea stabilităĠii
ambalare úi etichetare
Exemple pentru operaĠiile de reglementare (vezi Anexa II)
activităĠi de inspecĠie úi evaluare
În timp ce deciziile de reglementare vor continua să se ia pe baze

regionale, înĠelegerea úi aplicarea comună a principiilor de management al
riscului în domeniul calităĠii pot duce la o mai mare încredere reciprocă úi
pot promova luarea unor decizii mai unitare între autorităĠile de
reglementare pe baza aceloraúi informaĠii. Această colaborare poate fi
19
importantă în dezvoltarea de politici úi ghiduri care să integreze úi să sprijine
practicile de management al riscului în domeniul calităĠii.
7. DEFINIğII
Factori de decizie – persoane care dispun de competenĠă úi autoritate pentru

luarea de decizii corecte úi la timp în domeniul managementului riscului
Caracter depistabil – capacitatea de a descoperi sau determina existenĠa,

prezenĠa sau realitatea unui pericol
Fenomen nociv – deteriorarea sănătăĠii, inclusiv cea determinată de

pierderea calităĠii sau disponibilităĠii produselor medicinale
Pericol – potenĠiala sursă a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51)
Ciclul de viaĠă al produsului medicinal – toate fazele din viaĠa unui produs
medicinal, de la dezvoltarea iniĠială, trecând prin punerea pe piaĠă úi până la
încetarea fabricaĠiei produsului medicinal
Calitate – nivelul la care un set de proprietăĠi ale produsului, sistemului sau

procesului se conformează cerinĠelor (vezi definiĠia ICH Q6a în special în
ceea ce priveúte „calitatea” unei substanĠe active sau a unui produs
medicinal)
Managementul riscului în domeniul calităĠii – un proces sistematic de

evaluare, control, comunicare úi re-examinare a riscurilor cu privire la
calitatea produsului medicinal pe parcursul ciclului său de viaĠă
Sistem de calitate – suma tuturor aspectelor unui sistem care implementează

politica de calitate úi asigură realizarea obiectivelor calităĠii
CerinĠe – necesităĠile implicite sau explicite sau aúteptările pacienĠilor sau

ale reprezentanĠilor acestora (de ex. profesioniúti din domeniul sănătăĠii,
autorităĠi de reglementare úi legiuitori). În acest document, termenul de
„cerinĠă” se referă nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare
dar úi la nevoi úi aúteptări.
Risc – combinaĠia dintre probabilitatea de apariĠie a fenomenului nociv úi

gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51)
20
Acceptarea riscului – decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Analiza riscului – aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate
Estimarea riscului – un proces sistematic de organizare a informaĠiei pentru

a sprijini luarea deciziei de risc în cadrul procesului de management al
riscului. Constă în identificarea pericolelor úi analiza úi evaluarea riscurilor
asociate cu expunerea la aceste pericole.
Comunicarea riscului – împărtăúirea informaĠiei referitoare la risc úi

management al riscului între factorii de decizie úi alte părĠi interesate
Controlul riscului – acĠiuni de implementare a deciziilor de management a

riscului (Ghidul ISO 73)
Evaluarea riscului – compararea riscului estimat cu criteriile de risc date

prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea
importanĠei riscului
Identificarea riscului – utilizarea sistematică a informaĠiei pentru

identificarea surselor potenĠiale de fenomene nocive (pericole) referitoare
aspectul de risc în sine sau la descrierea acestuia
Managementul riscului – aplicarea sistematică a politicilor, procedurilor úi

practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control,
comunicare úi re-examinare a riscului
Reducerea riscului – acĠiunile întreprinse pentru reducerea probabilităĠii de

apariĠie a fenomenului nociv úi gravitatea acestuia
Re-examinarea riscului – re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor

procesului de management al riscului luând în calcul (dacă este cazul) noi
cunoútinĠe úi experienĠe referitoare la risc
Gravitate – o măsură a consecinĠelor posibile ale pericolului
Parte interesată – orice individ, grup sau organizaĠie care pot influenĠa,
suferi, influenĠa sau se pot percepe ei însuúi ca fiind afectaĠi de risc. Factorii
de decizie pot fi úi părĠi interesate. În scopul acestui ghid, principalele părĠi
21
interesate sunt pacienĠii, profesioniútii din domeniul sănătăĠii, autorităĠile de
reglementare úi industria
TendinĠă – un termen statistic care se referă la direcĠia sau frecvenĠa de

modificare a variabilei/variabilelor
8. BIBLIOGRAFIE
ICH Q8 Pharmaceutical development
ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for

use in Standards
ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in

standards
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002,

ISBN 1928593739
IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)
IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for

failure mode and effects analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.

Beauregard 1996 ISBN 0527763209
WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard

Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to
pharmaceuticals.
IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)
ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices
22
ISO 7870:1993 - Control Charts
ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts
ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts
ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts
What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa

(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339)
23
Anexa I: Metode úi instrumente de management al riscului
Această anexă a fost elaborată pentru a oferi o prezentare generală úi

documente de referinĠă cu privire la unele dintre instrumentele principale pe
care industria sau autorităĠile de reglementare să le poată utiliza în
managementul riscului în domeniul calităĠii. Documentele de referinĠă au
fost incluse pentru a sprijini acumularea cât mai multor cunoútinĠe úi detalii
despre un anumit instrument. Aceasta nu este o listă exhaustivă. Important
este de observat faptul că nu există instrumente sau seturi de instrumente
specifice care să se aplice în situaĠii anume care necesită o procedură de
management al riscului în domeniul calităĠii.
I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului
Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a

structura managementul riscului prin organizarea datelor úi facilitarea
deciziilor sunt:
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
diagrame cauză-efect (denumite úi diagrama Ishikawa sau diagrama os de

peúte)
I.2 Analiza efectelor modalităĠilor de eúec (FMEA)
FMEA (vezi IEC 60812) asigură evaluarea potenĠialelor eúecuri ale

proceselor precum úi posibilul efect al acestora asupra rezultatelor úi/sau
performanĠei produsului medicinal. Odată stabilite modalităĠile de eúec, se
poate utiliza reducerea riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau
controlul eúecurilor potenĠiale. FMEA se bazează pe înĠelegerea produsului
úi a procesului. FMEA constă din divizarea metodică a analizei unor procese
complexe în paúi care pot fi gestionaĠi. Este un instrument puternic de
sintetizare a celor mai importante modalităĠi de eúec, a factorilor care produc
astfel de eúecuri precum úi a efectelor probabile ale unor astfel de eúecuri.
24
Domenii posibile de utilizare
FMEA poate fi utilizată în scopul prioritizării riscurilor úi al

monitorizării eficacităĠii activităĠilor de control al riscului.
FMEA se poate aplica la echipamente úi facilităĠi úi se poate utiliza în

scopul analizării unei operaĠii de fabricaĠie úi a efectelor acesteia asupra
produsului sau procesului. Prin aceasta se identifică elementele/operaĠiile din
cadrul sistemului care îl fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca
bază pentru proiectare sau în realizarea unor analize ulterioare ori pentru
orientare în repartizarea resurselor.
I.3 Analiza efectelor úi a nivelului critic al modalităĠilor de eúec (FMECA)
FMEA poate fi extinsă astfel încât să încorporeze o analiză a gradului

de gravitate a consecinĠelor, probabilitatea apariĠiei acestora úi caracterul lor
depistabil, transformându-se astfel într-o Analiză a Efectelor úi Nivelului
Critic al ModalităĠilor de Eúec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea
unei astfel de analize, trebuie stabilite specificaĠiile produsului medicinal sau
procesului. FMECA poate identifica în ce loc poate fi nevoie de acĠiune
preventivă suplimentară pentru micúorarea riscurilor.
În industria farmaceutică, FMECA trebuie în mod special aplicată în

cazul eúecurilor úi riscurilor asociate cu procesele de fabricaĠie, fără a se
limita însă la acestea. În urma aplicării FMECA rezultă o „scară” relativă de
risc pentru fiecare modalitate de eúec, utilizată pentru clasificarea acestor
modalităĠi pe baza riscului relativ.
1.4 Analiza arborelui de eúec (FTA)
Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune

eúec în funcĠionarea unui produs sau proces. Acest instrument evaluează pe
rând eúecurile sistemului (sau subsistemului), putând în acelaúi timp úi
combina cauze multiple de eúec prin identificarea lanĠurilor cauzale.
Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalităĠilor de eúec.
La fiecare nivel al arborelui, combinaĠiile de modalităĠi de eúec sunt descrise
cu ajutorul operatorilor logici (ùI, SAU etc.). FTA se bazează pe înĠelegerea
de către experĠi a procesului în vederea identificării factorilor cauzali.
25
FTA poate fi utilizată pentru a stabili calea către cauza de bază a

eúecului. FTA poate fi utilizată în investigarea reclamaĠiilor sau a deviaĠiilor
pentru a înĠelege pe deplin cauza de bază a acestora úi pentru a se asigura
faptul că îmbunătăĠirile prevăzute vor rezolva în totalitate problema úi nu vor
crea altă problemă (de ex. rezolvarea unei probleme provoacă o altă
problemă). Analiza arborelui de eúec este un instrument eficient pentru
evaluarea modalităĠii în care mai mulĠi factori afectează problema dată.
Rezultatul FTA include o reprezentare vizuală a modalităĠilor de eúec.
Metoda este utilă atât pentru evaluarea riscului cât úi pentru dezvoltarea de
programe de monitorizare.
I.5. Analiza pericolelor úi punctelor critice de control (HACCP)
HACCP este un instrument sistematic, proactiv úi preventiv care

asigură calitatea, temeinicia úi siguranĠa produsului (vezi Seria de Rapoarte
Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurată care
aplică principii tehnice úi útiinĠifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea
úi controlul riscurilor sau consecinĠei/consecinĠelor nedorite ale pericolului
determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea úi
utilizarea produselor medicinale.
HACCP constă în următoarele úapte etape:

(1) efectuarea unei analize a pericolelor úi identificarea măsurilor preventive
pentru fiecare etapă a procesului;
(2) determinarea punctelor critice de control;
(3) stabilirea limitelor critice;
(4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control;
(5) stabilirea acĠiunilor corective care trebuie efectuate atunci când
monitorizarea indică faptul că punctele critice de control nu sunt controlate;
(6) stabilirea sistemului care verifică funcĠionarea eficientă a sistemului
HACCP;
(7) stabilirea unui sistem de păstrare a înregistrărilor.
HACCP poate fi utilizată pentru a identifica úi gestiona riscurile

asociate cu pericolele fizice, chimice úi biologice (inclusiv contaminarea
microbiologică).
26
HACCP este foarte utilă în situaĠiile în care înĠelegerea produsului sau
a procesului sunt suficient de cuprinzătoare pentru a sprijini identificarea
punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaĠia de
management al riscului care uúurează monitorizarea punctelor critice nu
numai în procesul de fabricaĠie dar úi în alte faze ale ciclului de viaĠă.
I.6 Analiza operabilităĠii pericolelor (HAZOP)
HAZOP (vezi IEC 61882) se bazează pe o teorie conform căreia

evenimentele de risc sunt cauzate de deviaĠii de la intenĠiile proiectului sau
scopurile de operare. Este o tehnică sistematică de lucru în grup în vederea
identificării pericolelor, prin folosirea aúa-numitelor „cuvinte-ghid”.
„Cuvintele – ghid” (de ex. „Nu”, „Mai mult”, „Altul decât”, „Parte din” etc.)
sunt aplicate parametrilor relevanĠi (de ex. contaminare, temperatură) pentru
a ajuta la identificarea potenĠialelor deviaĠii de la utilizarea normală sau
intenĠiile proiectului. De cele mai multe ori se lucrează cu o echipă de
persoane cu experienĠă care acoperă domeniul de proiectare a procesului sau
produsului úi pe cel al aplicării acestuia.
HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaĠie, inclusiv fabricării úi

formulării pe bază de contract cât úi furnizorilor de substanĠe active,
echipamente, facilităĠi. În industria farmaceutică a fost utilizată în principal
úi pentru evaluarea pericolelor privind siguranĠa procesului. Ca úi în cazul
HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o listă de operaĠii critice pentru
managementul riscului. Aceasta uúurează monitorizarea regulată a punctelor
critice în procesul de fabricaĠie.
I.7 Analiza preliminară a pericolului (PHA)
PHA este un instrument de analiză care se bazează pe aplicarea

experienĠelor úi cunoútinĠelor anterioare deĠinute cu privire la un pericol sau
eúec în vederea identificării unor pericole viitoare, a situaĠiilor periculoase úi
a evenimentelor posibil nocive, precum úi pentru estimarea probabilităĠii de
apariĠie a acestora raportat la o anumită activitate, facilitate, produs
medicinal sau sistem. Instrumentul constă din următoarele:
1) identificarea posibilităĠilor de apariĠie a evenimentului de risc;
2) analiza calitativă a nivelului posibilei afectări sau deteriorări a sănătăĠii
care ar putea rezulta;
27
3) o clasificare relativă a pericolelor prin utilizarea unei combinaĠii între
gravitate úi probabilitatea de apariĠie;
4) identificarea posibilelor măsuri de remediere.
PHA poate fi utilă în cazul analizei sistemelor existente sau al

stabilirii priorităĠilor în situaĠia în care condiĠiile împiedică utilizarea altor
tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizată totodată la
dezvoltarea produseului medicinal, a procesului sau a unităĠii precum úi
pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de produs
medicinal produs, apoi pentru clasa de produse medicinale úi în final pentru
produsul în cauză. PHA se foloseúte cel mai adesea pe parcursul primelor
etape ale dezvoltării unui proiect, când există puĠine informaĠii cu privire la
detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se
foloseúte frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. În mod tipic,
pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de
management al riscului cum sunt cele prezentate în această secĠiune.
I.8 Clasificarea úi filtrarea riscurilor
Clasificarea úi filtrarea riscurilor este o metodă pentru compararea úi

clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe
necesită în mod tipic evaluarea unor factori cantitativi úi calitativi multipli
care diferă de la un risc la altul. Instrumentul implică divizarea unei întrebări
privind riscul în cât de multe componente este necesar pentru identificarea
factorilor implicaĠi în riscul respectiv. Aceúti factori sunt combinaĠi într-o
scară unică de risc relativ care poate fi utilizată pentru clasificarea riscurilor.
„Filtrele”, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului
de risc, pot fi utilizate pentru măsurarea sau adaptarea ierarhizării riscului la
obiectivele managementului sau politicii.
Metoda de clasificare úi filtrare a riscului poate fi utilizată de

autorităĠile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de
fabricaĠie în vederea efectuării inspecĠiilor/auditurilor. Metodele de
clasificare a riscurilor sunt în special utile în situaĠiile în care portofoliul de
riscuri úi al consecinĠelor care trebuie gestionate sunt diverse úi dificil de
comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este utilă
28
când managementul doreúte o evaluare atât calitativă cât úi cantitativă a
riscurilor în cadrul aceluiaúi cadru organizaĠional.
I.9 Instrumente statistice ajutătoare
Instrumentele statistice pot sprijini úi facilita managementul riscului în

domeniul calităĠii. Acestea pot permite evaluarea eficientă a datelor, ajută la
stabilirea importanĠei setului/seturilor de date úi uúurează luarea unor decizii
temeinice. Mai jos se prezintă o listă a principalelor instrumente statistice
utilizate în mod obiúnuit de către industria farmaceutică:
Grafice de control, de exemplu:
- grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966)

- grafice de control cu medie aritmetică úi limite de avertizare (vezi ISO
7873)
- grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871)
- grafice de control shewhart (vezi ISO 8258)
- medie dinamică ponderată
proiectarea de experimente (DOE)
histograme
diagrame Pareto
analiza de capabilitate a procesului
29
Anexa II: Posibile aplicaĠii ale managementului riscului în
Scopul acestei anexe este să identifice posibilele utilizări ale

principiilor úi instrumentelor de management al riscului în domeniul calităĠii
de către industrie úi autorităĠile de reglementare. Cu toate acestea, selecĠia
anumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte úi
condiĠii specifice. Exemplele care urmează au scop ilustrativ úi sugerează
doar posibile utilizări ale managementului riscului în domeniul calităĠii.
Această anexă nu este destinată instituirii altor cerinĠe, mai exigente,

pe lângă reglementările actuale.
II.1 Managementul riscului în domeniul calităĠii ca parte componentă a

managementului integrat al calităĠii
Documentare
- În vederea revizuirii interpretărilor úi aplicării curente a cerinĠelor

autorităĠii de reglementare
- În vederea stabilirii necesităĠii PSO úi/sau a elaborării de conĠinutului PSO,
al ghidurilor etc.
Instruire úi educaĠie
- Pentru a stabili dacă sesiunile de instruire iniĠială úi/sau continuă sunt

adecvate úi se bazează atât pe educaĠia, experienĠa úi practicile de lucru ale
personalului cât úi pe evaluarea periodică a instruirilor anterioare (de ex.
eficacitatea sa).
- Pentru a identifica tipul de instruire, experienĠă, calificare precum úi
capacităĠile fizice care permit personalului să efectueze o operaĠie în condiĠii
de siguranĠă a realizării úi fără un impact advers asupra calităĠii produsului.
NeconformităĠi de calitate
- Pentru a asigura baza de identificare, evaluare úi comunicare a posibilului

impact asupra calităĠii al unei neconformităĠi suspectate de calitate, a unei
reclamaĠii, tendinĠe, deviaĠii, investigaĠii, rezultat în afara specificaĠiei etc.
30
- Pentru a facilita comunicarea riscului úi a stabili acĠiunea adecvată de
remediere a unei neconformităĠi importante a produsului medicinal,
împreună cu autorităĠile de reglementare (de ex. retragere).
Auditare/inspecĠie
Pentru a defini frecvenĠa úi scopul auditurilor, atât interne cât úi

externe, Ġinând cont de factori precum:
- cerinĠele legale existente;
- statutul general privind conformitatea úi istoricul companiei sau facilităĠii;
- soliditatea activităĠilor companiei în domeniul managementului riscului;
- complexitatea locului de fabricaĠie;
- complexitatea procesului de fabricaĠie;
- complexitatea produsului medicinal úi importanĠa sa terapeutică;
- numărul úi importanĠa neconformităĠilor de calitate (de ex. retragere);
- rezultatele auditurilor/inspecĠiilor anterioare;
- modificări majore operate la clădiri, echipamente, procese, personalul

cheie;
- experienĠa în fabricaĠia produsului medicinal (de ex. frecvenĠa, volumul,

numărul de serii);
- rezultatele testărilor efectuate de laboratoarele oficiale de control;
Re-examinarea periodică
- Pentru selectarea, evaluarea úi interpretarea tendinĠelor rezultate din datele

care privesc analiza calităĠii produsului
- Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. în sprijinul unei
evaluări a necesităĠii revalidării sau schimbării modului de prelevare)
31
Managementul schimbării/controlul schimbării
- Pentru gestionarea schimbărilor pe baza cunoútinĠelor úi informaĠiilor

acumulate în timpul dezvoltării farmaceutice úi în timpul fabricaĠiei
- Pentru evaluarea impactului schimbărilor asupra disponibilităĠii produsului
finit
- Pentru evaluarea impactului asupra calităĠii produsului cauzat de
schimbările operate la facilităĠi, de modificarea echipamentului,
materialului, procesului de fabricaĠie sau al transferului tehnic.
- Pentru a stabili acĠiunile adecvate înainte de operarea unei schimbări, de
ex. testarea suplimentară, (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu
autorităĠile de reglementare
PerfecĠionarea continuă
- Pentru a sprijini perfecĠionarea continuă în cadrul proceselor pe tot

parcursul duratei de viaĠă a produsului
II.2 Managementul riscului în domeniul calităĠii în cadrul operaĠiilor

ActivităĠi de inspecĠie úi evaluare
- Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., în domeniul

planificării úi frecvenĠei inspecĠiei precum úi în sprijinul stabilirii nivelului
inspecĠiei úi evaluării (vezi secĠiunea „Audit” din Anexa II.1)
- Pentru a evalua importanĠa, de exemplu, a neconformităĠilor de calitate, a
potenĠialelor retrageri úi a deficienĠelor constatate de inspector
- Pentru a stabili necesitatea unei inspecĠii de urmărire din partea autorităĠii
de reglementare precum úi tipul acesteia
- Pentru evaluarea informaĠiilor transmise de industrie, inclusiv a
informaĠiilor privind dezvoltarea farmaceutică
- Pentru evaluarea impactului variaĠiilor sau al schimbărilor propuse
- Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate între inspectori úi
evaluatori pentru facilitarea unei mai bune înĠelegeri a felului în care
riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametrică, tehnologia
analitică de proces (PAT)).
32
dezvoltării
- Pentru proiectarea unui produs de calitate úi a unui proces de

fabricaĠie care să conducă în mod constant la realizarea performanĠei dorite a
produsului (vezi ICH Q8)
- Pentru perfecĠionarea cunoútinĠelor cu privire la performanĠa
produsului raportat la o sferă largă de caracteristici ale materialului (de ex.
distribuĠia mărimii particulelor, conĠinutul în umiditate, proprietăĠile de
curgere), opĠiunile de prelucrare úi parametrii de proces.
- Pentru evaluarea caracteristicilor esenĠiale ale materiilor prime,
solvenĠilor, substanĠelor farmaceutice active (SFA), excipienĠilor sau
materialelor de ambalare
- Pentru stabilirea specificaĠiilor adecvate, identificarea parametrilor
critici de proces úi stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de
ex. informaĠii obĠinute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceutică
referitoare la semnificaĠia clinică a caracteristicilor de calitate úi la
capacitatea de controlare a acestora în timpul prelucrării)
- Pentru reducerea variabilităĠii caracteristicilor de calitate:
reducerea neconformităĠilor produsului úi materialelor
reducerea deficienĠelor de fabricaĠie
- Pentru evaluarea necesităĠii unor studii suplimentare (de ex.

bioechivalenĠă, stabilitate) în legătură cu actualizarea úi transferul
tehnologic.
- Pentru utilizarea conceptului de „spaĠiu de proiectare” (vezi ICH Q8)
II.4 Managementul riscului în domeniul calităĠii pentru facilităĠi,

echipamente úi utilităĠi
Proiectarea facilităĠilor/echipamentului
- Pentru stabilirea zonelor adecvate în momentul proiectării de clădiri úi

facilităĠi, de ex.
flux de materiale úi personal
33
reducerea contaminării
măsuri de control al dăunătorilor;
prevenirea amestecărilor;
echipament deschis sau închis;
camere curate sau tehnologia izolatorului;
facilităĠi/echipamente dedicate sau separate;
- Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele úi recipientele

care intră în contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de oĠel
inoxidabil, a garniturilor, lubrifianĠilor)
- Pentru a stabili care sunt utilităĠile adecvate (de ex. abur, gaze, sursă de
electricitate, aer comprimat, încălzire, ventilaĠie úi aer condiĠionat (IVAC),
apă)
- Pentru stabilirea întreĠinerii preventive adecvată pentru echipamente (de
ex. inventarul pieselor de rezervă)
Aspecte privind igiena facilităĠilor
- Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul înconjurător,

inclusiv de pericole chimice, microbiologice úi fizice (de ex. stabilirea
echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind
igiena)
- Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenĠial de contaminare
încruciúată) de pericolele legate de produsul fabricat
Calificarea facilităĠilor/echipamentului/utilităĠilor
- Pentru stabilirea scopului úi extinderii calificării facilităĠilor, clădirilor úi

echipamentului de fabricaĠie úi/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv
metodele adecvate de calibrare)
34
CurăĠarea echipamentului úi controlul mediului înconjurător
- Pentru diferenĠierea eforturilor úi deciziilor în funcĠie de scopul utilizării

(de ex. de unică folosinĠă spre deosebire de folosinĠă multiplă, producĠia pe
serii sau continuă)
- Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validării curăĠeniei
Calibrare/întreĠinere preventivă
- Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare úi întreĠinere
Sisteme computerizate úi echipamente controlate de computer
- Pentru selectarea proiectului de hardware úi software (de ex. modular,

structurat, toleranĠa la defecte)
- Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex.
-identificarea parametrilor critici pentru performanĠă
-selectarea cerinĠelor úi proiectului
-revizuirea codurilor
-extinderea testărilor úi metodele de testare
-încrederea in înregistrările úi semnăturile electronice

managementului materialelor
Repartizarea úi evaluarea furnizorilor úi fabricanĠilor sub contract
- Pentru asigurarea unei evaluări cuprinzătoare a furnizorilor úi fabricanĠilor

sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de
calitate)
Materie primă
- Pentru evaluarea diferenĠelor úi posibilelor riscuri în domeniul calităĠii

asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sinteză)
35
Utilizarea materialelor
- Pentru stabilirea oportunităĠii utilizării unui material în carantină (de ex.

pentru continuarea prelucrării interne)
- Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesării, reprelucrării, utilizării
bunurilor returnate sunt adecvate
CondiĠii de depozitare, logistică úi distribuĠie
- Pentru evaluarea gradului de adecvare a măsurilor luate pentru asigurarea

întreĠinerii condiĠiilor adecvate de depozitare úi transport (de ex.
temperatură, umiditate, modelul recipientului)
- Pentru a stabili ce efect au discrepanĠele în condiĠiile de depozitare úi
transport asupra calităĠii produsului (de ex. managementului lanĠului rece) în
legătură cu alte ghiduri ICH
- Pentru a menĠine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condiĠii de
expediere adecvate, depozitare intermediară, manipularea materialelor
periculoase úi a substanĠelor controlate, trecerea prin vamă)
- Pentru a furniza informaĠii care să asigure disponibilitatea medicamentelor
(de ex. clasificarea riscurilor lanĠului de distribuĠie)

producĠiei
Validare
- Pentru identificarea scopului úi a amplorii activităĠilor de verificare,
calificare úi validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente úi
metode de curăĠare)
- Pentru stabilirea amplorii activităĠilor de urmărire (de ex. prelevare,
monitorizare úi revalidare)
- Pentru a face distincĠia între etapele critice sau necritice de proces, în
vederea facilitării proiectării studiului de validare
Prelevarea úi testarea pe parcursul procesului
- Pentru evaluarea frecvenĠei úi amplorii testării pe parcursul procesului (de

ex. pentru a justifica testarea redusă în condiĠii controlate dovedite)
- Pentru evaluarea úi justificarea utilizării de tehnologii analitice de proces
(PAT) în legătură cu eliberarea parametrică úi în timp real
36
Planificarea producĠiei
- Pentru stabilirea unei planificări adecvate a producĠiei (de ex. secvenĠe de

proces de fabricaĠie dedicate, în campanie sau concurente)

controlului de laborator úi a studiilor de stabilitate
Rezultate în afara specificaĠiei
- Pentru identificarea cauzelor potenĠiale úi a acĠiunilor corective în timpul

investigaĠiei rezultatelor în afara specificaĠiei
Perioadă de retestare/dată de expirare
- Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiĠiilor de depozitare úi testare

a produselor intermediare, excipienĠilor úi materiilor prime

ambalării úi etichetării
Designul ambalajelor
- Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care să protejeze produsul
ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea
etichetei)
Selectarea sistemului de închidere a recipientului
- Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de închidere a

recipientului
Controlul etichetelor
- Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza potenĠialului de

amestecare între etichete de produse diferite, inclusiv între versiuni diferite ale
aceleiaúi etichete.
37
GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE ÎN
DOMENIUL FARMACEUTIC

SISTEMUL CALITĂğII ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al ConferinĠei InternaĠionale de Armonizare
(ICH)
CUPRINS:
1.Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1.Introducere
1.2.Domeniu de aplicare
1.3.RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele GMP regionale, standardele ISO úi ICH Q7
1.4.RelaĠia ICH Q10 cu modalităĠile de reglementare
1.5.Obiectivele ICH Q10
1.6.Facilitatori: managementul cunoaúterii úi managementul riscului în
1.7.ConsideraĠii privind proiectarea úi conĠinutul
1.8.Manualul CalităĠii
2.Responsabilitatea conducerii
2.1.Angajamentul conducerii
2.2.Politica de calitate
2.3. Planificarea calităĠii
2.4. Gestionarea resurselor
2.5. Comunicarea internă
2.6. Analiza realizata de conducere
2.7. Managementul activităĠilor contractate úi a materialelor achiziĠionate
2.8. Managementul schimbării dreptului de proprietate asupra produsului
3. ÎmbunătăĠirea continua a performanĠei procesului úi calităĠii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de viaĠă
3.2. Elementele sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4. Continua îmbunătăĠire a sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calităĠii in domeniul
farmaceutic
4.2. Monitorizarea factorilor interni úi externi cu impact asupra sistemului
calităĠii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei úi monitorizării realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
38
1. Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
Acest document stabileúte un nou ghid tripartit ICH, care prezintă un

model de sistem eficient de management al calităĠii în industria
farmaceutică, aúa numitul Sistem al CalităĠii în Domeniul Farmaceutic. Pe
parcursul acestui ghid, termenul „sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic”
se referă la modelul prezentat în ICH Q10.
ICH Q10 descrie un model cuprinzător de sistem eficace al calităĠii în

domeniul farmaceutic, care se bazează pe conceptele OrganizaĠiei
InternaĠionale de Standardizare (ISO) privind calitatea; include
reglementările privind buna practică de fabricaĠie aplicabile úi completează
ICH Q8 „Dezvoltarea Farmaceutică”úi ICH Q9 „Managementul riscului în
domeniul calităĠii”. ICH Q10 este un model de sistem al calităĠii în domeniul
farmaceutic, care poate fi implementat în cursul diferitelor etape ale ciclului
de viaĠă a produsului. Cea mai mare parte a conĠinutului documentului ICH
Q10 aplicabil locurilor de fabricaĠie este specificată în mod curent în
cerinĠele aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit intenĠionează să
creeze noi aúteptări faĠă de cerinĠele de reglementare actuale úi, în
consecinĠă, conĠinutul ICH Q10 suplimentar cerinĠelor regionale curente este
opĠional.
ICH Q10 sprijină industria úi autorităĠile de reglementare în

dezvoltarea unui sistem eficace al calităĠii în domeniul farmaceutic, în
vederea sporirii calităĠii úi disponibilităĠii globale a produselor medicinale în
interesul sănătăĠii publice. Implementarea ICH Q10 pe parcursul ciclului de
viaĠă a produsului trebuie să uúureze inovarea úi optimizare continuă úi să
consolideze legătura dintre dezvoltarea farmaceutică úi activităĠile de
fabricaĠie.
1.2. Domeniu de aplicare
Acest ghid se aplică sistemelor care sprijină dezvoltarea úi fabricaĠia

substanĠelor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substanĠelor farmaceutice
active) úi produselor medicinale, inclusiv a produselor de biotehnologie úi
biologice, pe întregul parcurs al ciclului de viaĠă a produsului.
Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate într-un manieră
adecvată úi proporĠională fiecărei etape în parte din ciclul de viaĠă a unui
39
produs, recunoscând diferenĠele dintre acestea úi diferitele obiective ale
fiecărei etape (a se vedea SecĠiunea 3).
În scopul acestui ghid, ciclul de viaĠă a produsului include
următoarele activităĠi tehnice referitoare la produsele noi úi cele existente:
Dezvoltarea farmaceutică
-Dezvoltarea substanĠei active;
-Dezvoltarea produsului finit (inclusiv recipientul/sistemul de

închidere);
-FabricaĠia produselor medicinale pentru investigaĠie clinică;
-Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant);
-Dezvoltarea procesului de fabricaĠie úi extinderea;
-Dezvoltarea metodei analitice.

Transferul tehnologic
- Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare până la

fabricaĠie;
- Transferuri în cadrul sau între locuri de fabricaĠie úi testare pentru

produsele puse pe piaĠă.
FabricaĠia comercială
- AchiziĠia de materiale úi controlul acestora;
- Prevederi privind facilităĠile, utilităĠile úi echipamentele;
- ProducĠie (inclusiv ambalare úi etichetare);
- Controlul calităĠii úi asigurarea calităĠii;
- Eliberare;
40
- Depozitare;
- DistribuĠie (inclusiv activităĠi de distribuĠie angro).
Întreruperea producĠiei
- Păstrarea documentelor;
- Păstrarea probelor;
- Evaluarea continuă a produsului úi raportarea.
1.3. RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele BPF regionale, standardele ISO úi ICH
Q7
Documentul ICH Q10 se bazează pe cerinĠele GMP de la nivel

regional, ghidul ICH Q7 „Buna practică de fabricaĠie pentru substanĠe
farmaceutice active” úi ghidurile ISO privind sistemul de management al
calităĠii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH Q10
dezvoltă buna practică de fabricaĠie prin descrierea unor elemente specifice
ale sistemului calităĠii úi responsabilităĠi ale conducerii. ICH Q10 furnizează
un model armonizat de sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic pe
parcursul ciclului de viaĠă a produsului, destinat utilizării împreună cu
cerinĠele GMP de la nivel regional.
CerinĠele BPF de la nivel regional nu se adresează explicit tuturor
etapelor din ciclul de viaĠă a produsului (de ex. Dezvoltarea). Elementele
sistemului calităĠii úi responsabilităĠile conducerii descrise în acest ghid sunt
menite sa încurajeze utilizarea abordărilor útiinĠifice úi bazate pe risc pentru
fiecare etapă din ciclul de viaĠă a produsului, promovând în acest fel
continua optimizare pe parcursul întregului ciclu de viaĠă a produsului.
1.4. RelaĠia ICH Q10 cu modalităĠile de reglementare
ModalităĠile de reglementare referitoare la un anumit produs sau

unitate de fabricaĠie trebuie să fie proporĠionale cu nivelul de înĠelegere a
produsului úi procesului, cu rezultatele managementului riscului în domeniul
calităĠii úi cu eficacitatea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic. Atunci
când este implementat, eficacitatea sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic poate fi în mod normal evaluată în cadrul unei inspecĠii de
reglementare la locul de fabricaĠie. În Anexa 1 se prezintă eventualele
41
oportunităĠi de îmbunătăĠire a modalităĠilor de reglementare bazate pe
cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la
nivel de regiune.
1.5. Obiectivele ICH Q10
Implementarea modelului Q10 trebuie să conducă la realizarea a trei

obiective principale, care completează sau îmbunătăĠesc cerinĠele GMP de la
nivel regional.
1.5.1. Realizarea produsului
În vederea stabilirii, implementării úi menĠinerii unui sistem care să

permită livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate cerinĠelor
de îngrijire a pacienĠilor, necesităĠilor profesioniútilor în domeniul sănătăĠii,
ale autorităĠii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) úi
ale altor clienĠi interni úi externi.
1.5.2. Stabilirea úi Ġinerea sub control
În vederea dezvoltării úi utilizării unor sisteme eficace de monitorizare

úi control ale performanĠei procesului úi calităĠii produsului, asigurând astfel
caracterul în permanenĠă adecvat úi capabilitatea proceselor. Managementul
riscului în domeniul calităĠii poate fi util pentru identificarea sistemelor de
monitorizare úi control.
1.5.3. Înlesnirea optimizării permanente
În vederea identificării úi implementării unor acĠiuni adecvate de

optimizare a calităĠii produsului, proceselor, reducerea variabilităĠii,
inovarea úi îmbunătăĠirea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic,
crescând în acest fel capacitatea de îndeplinire constantă a cerinĠelor.
Managementul riscului în domeniul calităĠii poate fi util pentru identificarea
úi stabilirea priorităĠii zonelor de îmbunătăĠire continuă.
1.6. Facilitatori: managementul cunoaúterii úi managementul riscului în

Utilizarea unui management al cunoaúterii úi a unui management al

riscului în domeniul calităĠii va permite unei companii să implementeze ICH
42
Q10 în mod eficace úi cu succes. Aceúti facilitatori vor uúura atingerea
obiectivelor descrise în SecĠiunea 1.5 de mai sus, punând la dispoziĠie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care să se
bazeze pe cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc.
1.6.1. Managementul cunoaúterii
Cunoaúterea produsului úi procesului trebuie gestionată de la etapa de

dezvoltare, în cursul vieĠii comerciale a produsului úi până la, inclusiv,
întreruperea produsului. De exemplu, activităĠile de dezvoltare care folosesc
metode útiinĠifice asigură cunoaúterea produsului úi înĠelegerea procesului.
Managementul cunoaúterii constituie o metoda sistematică de achiziĠionare,
analiza, depozitare úi diseminare a informaĠiilor referitoare la produse,
procese de fabricaĠie úi componente. Printre sursele de cunoaútere se pot
enumera, fără a se limita însă la acestea, cunoútinĠele anterioare (din
domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare
farmaceutică; activităĠile de transfer tehnologic; studiile de validare de
proces efectuate pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului; experienĠa de
fabricaĠie; inovarea; optimizarea continuă; úi activităĠile privitoare la
managementul schimbării.
1.6.2. Managementul riscului în domeniul calităĠii
Managementul riscului în domeniul calităĠii constituie parte integrantă

a unui sistem eficient al calităĠii în domeniul farmaceutic. Acesta poate
furniza o modalitate proactivă de identificare, evaluare útiinĠifică úi control
al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uúurează îmbunătăĠirea
continuă a performanĠei procesului úi calităĠii produsului pe parcursul
ciclului sau de viaĠă. Documentul ICH Q9 furnizează principii úi exemple de
instrumente de gestionare a riscului în domeniul calităĠii, care pot fi aplicate
diferitelor aspecte ale calităĠii farmaceutice.
1.7. ConsideraĠii privind proiectarea úi conĠinutul
(a) Proiectarea, organizarea úi documentarea unui sistem al calităĠii în

domeniul farmaceutic trebuie să fie bine structurate úi clare, astfel încât să
uúureze realizarea unei înĠelegeri comune úi aplicarea consecventă.
43
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate în manieră adecvată úi
proporĠionată fiecărei etape a ciclului de viaĠă a produsului, recunoscând
diferitele obiective úi cunoútinĠe disponibile pentru fiecare etapă.
(c) La dezvoltarea unui nou sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic

sau la modificarea unuia existent, trebuie să se aibă în vedere mărimea úi
complexitatea activităĠilor companiei. Proiectul sistemului calităĠii în
domeniul farmaceutic trebuie să includă principii adecvate de management
al riscului. În timp ce unele aspecte ale sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie, iar altele la nivel de loc de
fabricaĠie, eficacitatea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic se
demonstrează în mod normal la nivelul locului de fabricaĠie.
(d) Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic trebuie să includă procese,

resurse úi responsabilităĠi corespunzătoare care să asigure calitatea
activităĠilor contractate în exterior úi a materialelor achiziĠionate, conform
prezentării din SecĠiunea 2.7.
(e) Aúa cum se prezintă în SecĠiunea 2, în cadrul sistemului calităĠii în

domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilităĠile care revin
conducerii .
(f) Conform prezentării din SecĠiunea 3, sistemul calităĠii in domeniul

farmaceutic trebuie să cuprindă următoarele elemente: monitorizarea
performanĠei procesului úi a calităĠii produsului, acĠiuni corective úi
preventive, managementul schimbărilor úi analiza efectuata de conducere.
(g) În vederea monitorizării eficacităĠii proceselor în cadrul sistemului

calităĠii în domeniul farmaceutic, trebuie identificaĠi úi utilizaĠi indicatori de
performanĠă, aúa cum sunt descriúi aceútia în SecĠiunea 4.
1.8. Manualul calităĠii
Trebuie stabilit un manual al calităĠii sau o modalitate echivalentă de

documentare, care să conĠină descrierea sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic. Descrierea respectivă trebuie să includă:
(a) Politica de calitate (a se vedea SecĠiunea 2);

(b) Domeniul de aplicare a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic;
44
(c) Identificarea proceselor sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
precum úi succesiunea, legăturile úi interdependenĠele acestora. HărĠile de
proces úi diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a
descrierii în manieră vizuală a proceselor sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic;
(d) ResponsabilităĠile conducerii în cadrul sistemului calităĠii în domeniul

farmaceutic (a se vedea SecĠiunea 2).
2. Responsabilitatea conducerii
Conducerea este esenĠială pentru stabilirea úi menĠinerea angajării

întregii companii cu privire la calitate precum úi pentru performanĠa
sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic.
2.1. Angajamentul conducerii
(a) Conducerii de la cel mai înalt nivel îi revine responsabilitatea finală

de asigurare a punerii în practică a unui sistem eficient al calităĠii în
domeniul farmaceutic, în vederea atingerii obiectivelor úi definirii,
comunicării úi implementării la nivel de companie a rolurilor,
responsabilităĠilor úi autorităĠilor.
(b) Conducerea trebuie:

(1) să participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea úi
menĠinerea unui sistem eficace al calităĠii în domeniul farmaceutic;
(2) să susĠină puternic úi vizibil sistemul calităĠii în domeniul
farmaceutic úi să asigure implementarea acestuia în cadrul organizaĠiilor
respective;
(3) să asigure o comunicare promptă úi eficace precum úi existenĠa
unui proces de extindere, care să asigure transmiterea problemelor de calitate
către nivelul corespunzător de management;
(4) să definească rolurile, responsabilităĠile, autorităĠile úi relaĠiile
interne individuale úi colective ale tuturor unităĠilor organizaĠionale legate de
sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic. Să asigure comunicarea acestor
interacĠiuni către toate nivelele organizaĠiei úi înĠelese de acestea.
Reglementările de la nivel regional impun existenĠa unei unităĠi/structuri
independente de calitate, cu autoritate pentru îndeplinirea anumitor
responsabilităĠi ale sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic;
45
(5) să analizeze performanĠa procesului, calitatea produsului precum
úi la sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic;
(6) să sprijine îmbunătăĠirea continuă;
(7) să angajeze resurse adecvate.
2.2. Politica de calitate
(a) Managementul de la cel mai înalt nivel trebuie să stabilească o

politică de calitate, care să descrie intenĠiile generale úi direcĠia companiei în
ceea ce priveúte calitatea.
(b) Politica de calitate trebuie să includă intenĠia de conformitate cu

cerinĠele de reglementare aplicabile úi să faciliteze optimizarea continuă a
(c) Politica de calitate trebuie comunicată personalului úi înĠeleasă de

acesta la toate nivelele companiei.
(d) Politica de calitate trebuie analizată periodic pentru verificarea

eficacităĠii sale continue.
(a) Managementul la cel mai înalt nivel trebuie să asigure obiectivele

calităĠii necesare în vederea definirii úi comunicării politicii de calitate.
(b) Obiectivele calităĠii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante ale

companiei.
(c) Obiectivele calităĠii trebuie să se alinieze strategiilor companiei úi să

fie consecvente cu politica de calitate.
(d) Managementul trebuie să furnizeze resursele úi instruirea necesare în

vederea realizării obiectivelor calităĠii.
(e) Conform prezentării din secĠiunea 4.1 a acestui document, trebuie

stabiliĠi indicatorii de performanĠă care să măsoare progresul comparativ cu
obiectivele calităĠii úi care să fie monitorizaĠi, comunicaĠi regulat úi utilizaĠi
corespunzător.
46
(a) Managementul trebuie să stabilească úi să furnizeze resurse (umane,

financiare, materiale, facilităĠi úi echipamente) adecvate în vederea
implementării úi menĠinerii unui sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic
úi a îmbunătăĠirii sale continue.
(b) Managementul trebuie să asigure aplicarea adecvată a resurselor la un

anumit produs, proces sau loc de fabricaĠie.
(a) Managementul trebuie să asigure stabilirea úi implementarea în

cadrul organizaĠiei a unor procese adecvate de comunicare.
(b) Procesele de comunicare trebuie să asigure fluxul adecvat de

informaĠii între toate nivelele companiei.
(c) Procesele de comunicare trebuie să asigure optimizarea adecvată úi la

timp a calităĠii anumitor produse úi a unor aspecte ale sistemului calităĠii în
domeniul farmaceutic.
(a) În vederea asigurării continuităĠii caracterului corespunzător úi a

eficacităĠii sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic, managementul de la
cel mai înalt nivel trebuie răspundă de administrarea acestuia prin
intermediul analizei realizate de conducere.
(b) Aúa cum se descrie în SecĠiunile 3 úi 4, managementul trebuie să

evalueze concluziile analizelor periodice ale performanĠei procesului,
calităĠii produsului úi a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic.
Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilităĠile

managementului descrise în această secĠiune, se aplică úi controlului úi
verificării oricăror activităĠi contractate úi calităĠii materialelor achiziĠionate.
Compania farmaceutică deĠine responsabilitatea finală în ceea ce priveúte
asigurarea unor procese care să asigure controlul activităĠilor contractate úi
47
al calităĠii materialelor achiziĠionate. Aceste procese trebuie să încorporeze
gestionarea riscului în domeniul calităĠii úi constau în:
(a) Evaluarea, anterior contractării operaĠiilor sau a selectării furnizorilor

de materiale, a caracterului corespunzător úi a competenĠei celeilalte părĠi de
a efectua activitatea respectivă sau de a furniza materialul în cadrul unui lanĠ
de distribuĠie definit (de ex. audituri, evaluări ale materialelor, calificare);
(b) Definirea responsabilităĠilor úi a proceselor de comunicare privind

activităĠile referitoare la calitate ale părĠilor implicate. În cazul activităĠilor
contractate, acestea trebuie incluse într-un acord scris între furnizorul úi
beneficiarul de contract;
(c) Monitorizarea úi analiza performanĠei beneficiarului de contract sau a

calităĠii materialelor de la furnizor, precum úi identificarea úi implementarea
oricăror îmbunătăĠiri necesare;
(d) Monitorizarea ingredientelor úi materialelor intrate pentru a se

asigura provenienĠa acestora de la surse aprobate, prin intermediul lanĠului
de distribuĠie aprobat.
În situaĠia schimbării dreptului de proprietate asupra produsului (de

ex., prin intermediul achiziĠiilor), managementul trebuie să Ġină seama de
complexitatea acesteia úi să se asigure că:
(a) Există responsabilităĠi permanente stabilite la nivelul fiecărei companii;
(b) InformaĠia necesară este transferată.
3. ÎmbunătăĠirea continuă a performanĠei procesului úi calităĠii

produsului
Această secĠiune prezintă obiectivele etapelor ciclului de viaĠă úi cele

patru elemente specifice ale sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic,
care dezvoltă cerinĠele regionale în vederea atingerii obiectivelor ICH Q10,
aúa cum se descrie în secĠiunea 1.5. Acesta nu reia toate cerinĠele GMP de la
nivel regional.
48
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaĠa
În cele ce urmează, se prezintă obiectivele fiecărei etape a ciclului de

viaĠă a produsului:
3.1.1. Dezvoltarea farmaceutică
Scopul activităĠilor de dezvoltare farmaceutică îl constituie

proiectarea unui produs úi a procesului său de fabricaĠie, în vederea realizării
constante a performanĠelor dorite úi a satisfacerii cerinĠelor pacienĠilor,
profesioniútilor în domeniul sănătăĠii, ale autorităĠilor de reglementare úi
clienĠilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutică sunt descrise în ICH
Q8. Deúi sunt în afara domeniului acestui ghid, rezultatele studiilor
exploratorii úi de dezvoltare clinică constituie elemente de intrare pentru
dezvoltarea farmaceutică.
3.1.2. Transferul tehnologic
Scopul activităĠilor de transfer tehnologic este acela de transferare a

cunoútinĠelor referitoare la produs úi proces între dezvoltare úi fabricaĠie úi în
cadrul aceluiaúi loc sau între diferite locuri de fabricaĠie pentru realizarea
produsului. Aceste cunoútinĠe formează baza procesului de fabricaĠie, a
strategiei de control, metodei de validare a procesului úi îmbunătăĠirii
continue.
3.1.3. FabricaĠia comercială
Printre obiectivele activităĠilor de fabricaĠie se pot enumera realizarea

produsului, stabilirea úi menĠinerea unei stări de control úi înlesnirea
optimizării permanente. Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic trebuie să
asigure atingerea în mod constant a standardelor de calitate a produsului,
performanĠa adecvată a procesului, caracterul corespunzător al setului de
controale, identificarea úi evaluarea oportunităĠilor de îmbunătăĠire precum
úi extinderea continuă a cunoútinĠelor.
3.1.4. Întreruperea produsului
Obiectivul activităĠilor de oprire a produsului îl constituie gestionarea

eficace a etapelor finale ale ciclului de viaĠă a produsului. În vederea opririi
produsului, trebuie utilizată o metoda pre-definită de gestionare a unor
49
activităĠi precum păstrarea documentelor úi probelor, evaluarea continuă a
produsului (de ex. soluĠionarea reclamaĠiilor úi studiile de stabilitate) úi
raportarea în acord cu cerinĠele de reglementare.
3.2. Elementele sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
Elementele descrise mai jos pot constitui cerinĠe parĠiale ale

reglementărilor GMP de la nivel regional. Totuúi, modelul Q10 îúi propune
optimizarea acestor elemente în vederea promovării perspectivei ciclului de
viaĠă în ceea ce priveúte calitatea produsului. Aceste elemente sunt:
Sistem de monitorizare a performanĠei procesului úi calităĠii produsului;
Sistem de acĠiuni corective úi preventive (ACAP);
Sistem de management al schimbării;
Analiza de către conducere a performanĠei procesului úi calităĠii

produsului.
Aceste elemente trebuie aplicate în mod corespunzător úi proporĠional

cu fiecare dintre etapele ciclului de viaĠă a produsului, recunoscând
diferenĠele dintre etape precum úi obiectivele diferite ale fiecărei etape. Pe
întreg parcursul ciclului de viaĠă a produsului, companiile sunt încurajate să
evalueze oportunităĠile inovatoare de abordare în vederea îmbunătăĠirii
calităĠii produsului.
Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a

elementelor la etapele ciclului de viaĠă a produsului.
3.2.1. Sistemul de monitorizare a performanĠei procesului úi calităĠii

produsului
Pentru menĠinerea controlului, companiile farmaceutice trebuie să

planifice úi să execute un sistem de monitorizare a performanĠei úi calităĠii
produselor. Un sistem eficace de monitorizare asigură permanenta capacitate
a proceselor úi controalelor de a produce un produs de calitatea dorită úi de a
identifica domeniile de îmbunătăĠire continuă. Sistemul de monitorizare a
performanĠei procesului úi calităĠii produsului trebuie:
50
(a) Să folosească managementul riscului în domeniul calităĠii in vederea
stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri úi atribute
referitoare la substanĠa activă, materialele úi componentele produsului
medicinal, unităĠile úi condiĠiile de operare a echipamentelor, controale în
proces, specificaĠiile produsului finit úi metodele asociate úi frecvenĠa de
monitorizare úi control. Strategia de control trebuie să uúureze reacĠia la timp
úi acĠiunile corective úi preventive adecvate;
(b) Să furnizeze instrumentele de măsurare úi analiză a parametrilor úi

atributelor identificate în strategia de control (de ex. managementul datelor
úi instrumente statistice);
(c) Să analizeze parametrii úi atributele identificate în strategia de control în

vederea verificării operării permanente în stare de control;
(d) Să identifice sursele de variabilitate care afectează performanĠa

procesului úi calitatea produsului pentru eventuala îmbunătăĠire continuă a
activităĠilor de reducere a variabilităĠii controlului;
(e) Să includă un răspuns referitor la calitatea produsului din surse interne úi

externe, de ex. reclamaĠii, respingerea produsului, neconformităĠi, retrageri,
deviaĠii, audituri, inspecĠii ale autorităĠilor úi observaĠiile acestora;
(f) Să furnizeze cunoútinĠe care să determine o înĠelegere superioară a

procesului, îmbogăĠirea spaĠiului de proiectare (unde există) úi să permită
metode inovatoare referitoare la validarea de proces.
51
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanĠei procesului
úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului
Dezvoltare Transfer FabricaĠie Întreruperea

farmaceutică tehnologic comercială produsului
Pentru stabilirea Monitorizarea în În vederea După încetarea
unei strategii de timpul activităĠilor asigurării fabricaĠiei,
control pentru de extindere poate performanĠei într-o activităĠile de
fabricaĠie, se pot furniza o indicaĠie stare de control úi monitorizare
utiliza generarea preliminară a a identificării unor precum studiile de
de cunoútinĠe performanĠei domenii de stabilitate trebuie
privitoare la procesului úi optimizare, trebuie să continue pana la
proces úi produs úi integrării sale cu aplicat un sistem finalizarea
monitorizarea succes în bine definit de studiilor. Luarea
procesului úi fabricaĠie. monitorizare a de măsuri adecvate
produsului in CunoútinĠele performanĠei cu privire la
cursul dezvoltării. obĠinute în timpul procesului úi produsele puse pe
activităĠilor de calităĠii piaĠă trebuie să
transfer úi produsului. continue conform
extindere pot fi reglementărilor de
utile în dezvoltarea la nivel regional.
ulterioară a
strategiei de
control.
3.2.2. Sistemul acĠiunilor corective úi acĠiunilor preventive (ACAP)
Compania farmaceutică trebuie să dispună de un sistem de

implementare a unor acĠiuni corective úi preventive rezultate din investigarea
reclamaĠiilor, respingerea produselor, neconformităĠi, retrageri, deviaĠii,
audituri, inspecĠii ale autorităĠilor de reglementare úi deficienĠe precum úi din
tendinĠele reieúite din monitorizarea performanĠei procesului úi calităĠii
produsului. Trebuie utilizată o metodă structurată a procesului de
investigare, al cărei obiectiv să fie identificarea cauzei. Conform ICH Q9,
nivelul de efort, de caracter oficial úi documentare a investigaĠiei trebuie să
fie proporĠional cu nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie să conducă la
îmbunătăĠirea produsului úi înĠelegerea procesului.
52
Tabel II: Aplicarea sistemului de acĠiuni corective úi acĠiuni preventive
pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului

Se explorează ACAP pot fi Trebuie utilizate ACAP trebuie să
variabilitatea utilizate ca sistem ACAP iar continue după
produsului úi eficace de răspuns, eficacitatea încetarea
procesului. În înaintare de acĠiunilor trebuie produsului.
situaĠia înglobării informaĠii úi evaluată. Trebuie avut în
acĠiunilor corective îmbunătăĠire vedere impactul
úi acĠiunilor continuă. asupra produsului
preventive în rămas pe piaĠă
procesul reiterat de precum úi alte
proiectare úi de produse care pot fi
dezvoltare este influenĠate.
utilă metodologia
ACAP.
3.2.3. Sistemul de management al schimbării
Inovarea, îmbunătăĠirea continuă, rezultatele monitorizării

performanĠei procesului úi calităĠii produsului úi ACAP conduc la schimbări.
În vederea evaluării, aprobării úi implementării acestor schimbări, o
companie trebuie să dispună de un sistem eficace de management al
schimbărilor. În situaĠia în care cerinĠele de la nivel regional impun
schimbări la dosarul depus, există în general o deosebire în ceea ce priveúte
caracterul oficial al procesului de management al schimbării înainte de
momentul primei solicitări la autoritatea de reglementare úi după solicitarea
respectivă.
Sistemul de management al schimbării asigură aplicarea promptă úi

eficace a optimizării permanente. Acesta trebuie să ofere un grad ridicat de
asigurare a lipsei oricăror consecinĠe nedorite ale schimbării.
Sistemul de management al schimbării trebuie să includă următoarele,

în funcĠie de etapa din ciclul de viaĠă:
53
(a) Pentru evaluarea schimbării propuse, trebuie utilizat managementul
riscului în domeniul calităĠii. Nivelul de efort úi caracter oficial al evaluării
trebuie să fie proporĠional cu nivelul de risc;
(b) Schimbarea propusă trebuie evaluată în raport cu dosarul de

autorizare pentru comercializare, inclusiv spaĠiul de proiectare, unde există,
úi/sau înĠelegerea produsului actual úi a procesului. Trebuie să existe o
evaluare care să stabilească necesitatea schimbării dosarului de reglementare
depus conform cerinĠelor de la nivel regional. Aúa cum se precizează în ICH
Q8, activitatea din cadrul spaĠiului de proiectare nu este considerată o
schimbare (din punct de vedere al autorităĠii de reglementare). Totuúi, din
punctul de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimbările trebuie
evaluate de către sistemul de management al schimbării din cadrul
companiei;
(c) Schimbările propuse trebuie evaluate de echipe de experĠi, care sa

contribuie cu expertiză relevantă úi cunoútinĠe din domeniile relevante (de
ex. Dezvoltare Farmaceutică, FabricaĠie, Calitate, Afaceri de Reglementare
úi Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimbării din punct
de vedere tehnic. Pentru schimbarea propusă, trebuie stabilite criterii
prospective de evaluare;
(d) După implementare, trebuie efectuată o evaluare a schimbării, prin

care să se confirme că obiectivele schimbării au fost atinse úi că nu există un
impact dăunător asupra calităĠii produsului.
3.2.4. Analiza performanĠei procesului úi a calităĠii produsului realizate de

conducere
Analiza realizată de conducere trebuie să asigure gestionarea

performanĠei procesului úi calităĠii produsului pe parcursul întregului ciclu
de viaĠă. În funcĠie de mărimea úi complexitatea companiei, analiza realizată
de conducere poate fi reprezentată de o serie de analize ale diverselor nivele
de management úi trebuie să includă o comunicare úi un proces de extindere,
prompt úi eficace, care sa informeze managementul de vârf despre analiza úi
problemele de calitate care se impun.
(a) Sistemul de analiza realizată de conducere trebuie să includă:
54
(1) Rezultatele inspecĠiilor úi constatările autorităĠilor de reglementare,
auditurilor úi ale altor evaluări, úi angajamentele fată de autorităĠile de
reglementare;
(2) Analize periodice ale calităĠii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfacĠiei clientului, precum reclamaĠiile privind calitatea úi

retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizării performanĠei procesului úi calităĠii produsului;
iii. Eficacitatea schimbărilor procesului úi produsului, inclusiv cele apărute

în urma acĠiunilor corective úi acĠiunilor preventive.
(3) Orice acĠiuni rezultate în urma analizelor anterioare realizate de

conducere.
(b) Sistemul de analiza realizată de conducere trebuie să identifice acĠiuni

adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaĠie úi produselor;
(2) Prevederi, instruire úi/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea úi diseminarea cunoútinĠelor.
55
Tabel IV: Aplicarea analizei de către conducere asupra performanĠei
procesului úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a
produsului
Dezvoltare Transfer FabricaĠie Oprirea

Pentru asigurarea Pentru asigurarea Conform Analiza realizată
caracterului posibilităĠii de prezentării de mai de conducere
adecvat al fabricare la scară sus, analiza trebuie să includă
proiectării comercială a realizată de aspecte precum
procesului, se pot produsului úi conducere trebuie stabilitatea
aplica părĠi ale procesului să fie un sistem produsului úi
analizei realizate dezvoltate, trebuie structurat úi să reclamaĠiile
de conducere. aplicate părĠi ale susĠină privind calitatea
analizei realizate îmbunătăĠirea produselor.
de conducere. continuă.
4. ÎmbunătăĠirea continuă a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
Această secĠiune descrie activităĠi necesare în vederea administrării úi

îmbunătăĠirii continue a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic.
4.1. Analiza realizată de conducere asupra sistemului calităĠii în domeniul

farmaceutic
Managementul trebuie să dispună de un proces oficial de analiză

periodică a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic. Aceasta analiză
trebuie să cuprindă:
(a) Măsurarea realizării obiectivelor sistemului calităĠii în domeniul

farmaceutic;
(b) Evaluarea indicatorilor de performanĠă utilizabili în vederea

monitorizării eficacităĠii proceselor în cadrul sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic, precum:
(1) Procese de gestionare a reclamaĠiilor, deviaĠiei, ACAP úi schimbării;
56
(2) Răspuns cu privire la activităĠile contractate;
(3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului, tendinĠe úi

audituri ;
(4) Evaluări externe precum inspecĠii ale autorităĠilor de reglementare úi

deficienĠele constate úi audituri efectuate de clienĠi.

calităĠii în domeniul farmaceutic
Factorii monitorizaĠi de management pot fi:
(a) Reglementări nou apărute, ghiduri úi aspecte privind calitatea cu

posibil impact asupra sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic;
(b) Inovări care pot îmbunătăĠi sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic;
(c) Schimbări în ceea ce priveúte dreptul de proprietate asupra

produsului.
4.3. Rezultate ale analizei úi monitorizării efectuate de management
Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calităĠii

în domeniul farmaceutic úi al monitorizării factorilor interni úi externi poate
consta în:
(a) ÎmbunătăĠirea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic úi a

proceselor aferente;
(b) Alocarea úi realocarea resurselor úi/sau instruirea personalului;
(c) Analiza politicii de calitate úi a obiectivelor de calitate;
(d) Documentarea úi comunicarea promptă úi eficace a rezultatelor

analizei realizate de conducere úi a acĠiunii acesteia, inclusiv înaintarea către
managementul de la cel mai înalt nivel a problemelor care o impun.
57
5. Glosar
Atunci când există, ICH Q10 utilizează definiĠiile ICH úi ISO . În

scopul ICH Q10, acolo unde, într-o definiĠie ISO, apar termenii „cerinĠă”,
„cerinĠe” sau „necesar”, aceste nu reflectă în mod necesar o cerinĠă de
reglementare. Sursa definiĠiei este indicată în paranteze, la finalul definiĠiei.
Acolo unde nu au existat definiĠii ICH sau ISO, s-a elaborat o definiĠie ICH
Q10.
Capabilitatea procesului: Capacitatea unui proces de realizare a unui

produs care să respecte cerinĠele produsului respectiv. Conceptul de
capabilitate a procesului poate fi definit úi în termeni statistici. (ISO
9000:2005).
Managementul schimbării: O abordare sistematică de propunere, evaluare,

aprobare, implementare úi revizuire a schimbărilor. (ICH Q10)
ÎmbunătăĠire continuă: Activitate recurentă în vederea creúterii capacităĠii

de îndeplinire a cerinĠelor. (ISO 9000:2005)
Strategie de control: Un set planificat de controale, derivate din înĠelegerea

curentă a procesului sau produsului, care asigură performanĠa procesului úi
calitatea produsului. Controalele pot consta din parametrii úi atribute
referitoare la substanĠa activă úi la materialele úi componentele produsului, la
unitate úi condiĠiile de funcĠionare a echipamentului, la controalele din
cursul procesului, specificaĠiile produsului finit úi metodele asociate úi
frecvenĠa monitorizării úi controlului. (ICH Q10)
AcĠiune corectivă: AcĠiune care elimină cauza unei neconformităĠi

identificate sau altă situaĠie nedorită. Notă: AcĠiunea corectivă se întreprinde
în vederea prevenirii repetării acestora, în timp ce acĠiunea preventivă se
întreprinde în scopul prevenirii apariĠiei unei astfel de situaĠii. (ISO
9000:2005)
SpaĠiul de proiectare: CombinaĠia úi interacĠiunea multidimensională a

variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) úi parametrilor de
proces cu capacitate demonstrată de asigurare a calităĠii. (ICHQ8)
Facilitatori: Un instrument sau proces care asigură mijloacele de atingere a

unui obiectiv. (ICH Q10)
58
Răspuns/ReacĠie în avans:
Răspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de către rezultatele
sau efectele acestuia
ReacĠie în avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul
rezultatelor sau efectelor sale anticipate (DicĠionarul Oxford al limbii
engleze, Oxford University Press, 2003)
Răspunsul/ReacĠia în avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la
strategia de control în cursul procesului úi din punct de vedere conceptual în
managementul calităĠii. (ICH Q10)
Inovare: Introducerea de noi tehnologii úi metodologii. (ICH Q10)
Managementul cunoaúterii: Abordare sistematică în vederea achiziĠionării,

analizei, depozitării úi diseminării informaĠiilor referitoare la produse,
procese de fabricaĠie úi componente. (ICH Q10)
ActivităĠi contractate: ActivităĠi efectuate de un beneficiar de contract

conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10)
Indicatori de performanĠă: Valori măsurabile utilizate pentru cuantificarea

obiectivelor de calitate în vederea reflectării performanĠei unei organizaĠii,
unui proces sau sistem, cunoscut sub denumirea de „matrice a
performanĠelor” în anumite regiuni. (ICH Q10)
Sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic (SCF): Sistem de management

care direcĠionează úi controlează o companie farmaceutică în ceea ce
priveúte calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO 9000:2005)
AcĠiune preventivă: AcĠiune care elimină cauza unei posibile

neconformităĠi sau situaĠii nedorite. Notă: AcĠiunea preventivă se întreprinde
în vederea prevenirii apariĠiei, în timp ce acĠiunea corectivă se efectuează
este efectuată pentru prevenirea repetării. (ISO 9000:2005)
Realizarea produsului: ObĠinerea unui produs cu atribute de calitate

adecvate pentru îndeplinirea cerinĠelor pacienĠilor, ale profesioniútilor în
domeniul sănătăĠii úi autorităĠilor de reglementare (inclusiv conformitatea cu
autorizaĠia de punere pe piaĠă) úi cerinĠelor clienĠilor interni. (ICH Q10)
59
Calitate: Gradul în care un set de proprietăĠi inerente unui produs, sistem
sau proces îndeplinesc cerinĠele. (ICH Q9)
Manualul calităĠii: Document care specifică sistemul de management al

calităĠii din cadrul unei organizaĠii. (ISO 9000:2005)
Obiectivele calităĠii: O modalitate de traducere a politicii úi strategiilor de

calitate în activităĠi măsurabile. (ICH Q10)
Planificarea calităĠii: Componentă a managementului de calitate, care se

concentrează asupra stabilirii obiectivelor calităĠii úi specificării proceselor
operaĠionale necesare úi a resurselor legate de acestea în vederea îndeplinirii
obiectivelor calităĠii. (ISO 9000:2005)
Politica de calitate: IntenĠiile úi direcĠia generale ale unei organizaĠii cu

privire la calitate, conform formulării oficiale de către managementul de la
cel mai înalt nivel. (ISO 9000:2005)
Managementul riscului în domeniul calităĠii: Un proces sistematic de

evaluare, control, comunicare úi analiză a riscurilor referitoare la calitatea
unui medicament pe parcursul ciclului său de viaĠă. (ICH Q9)
Management de vârf: Persoană aflată/Persoane aflate în poziĠie de

conducere la cel mai înalt nivel a unei companii sau loc de fabricaĠie, care
dispune de autoritatea úi responsabilitatea de mobilizare a resurselor în
cadrul companiei sau locului de fabricaĠie (ICH Q10 parĠial bazat pe ISO
9000:2005)
Stare de control: O situaĠie prin care un set de controale asigură în mod

constant funcĠionarea continuă a procesului úi calitatea produsului. (ICH
Q10)
60
ANEXA 1
Posibile oportunităĠi de extindere a perspectivelor de reglementare

bazate pe cunoútinĠe útiinĠifice úi risc*
*Notă: Această anexă reflectă eventualele oportunităĠi de extindere a

perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se stabileúte
la nivel regional
Scenariu Posibilă oportunitate
1. Conform cu GMP Conformitate – statu-quo
2. Demonstrarea unui sistem eficace de Oportunitate de:
calitate în domeniul farmaceutic, • intensificare a utilizării metodei bazate
inclusiv a utilizării eficace a principiilor pe risc pentru inspecĠiile autorităĠii de
de gestionare a riscului în domeniul reglementare.
calităĠii (de ex. ICH Q9 úi ICH Q10).
3. Demonstrarea înĠelegerii produsului úi Oportunitate de:

procesului, inclusiv a utilizării eficace a • facilitare a evaluării calităĠii
principiilor managementului riscului în farmaceutice pe baze útiinĠifice;
domeniul calităĠii (de ex. ICH Q8 úi ICH • adoptare a unor abordări inovatoare
Q9) pentru validarea de proces;
• stabilire a unor mecanisme de eliberare
în timp real
calitate în domeniul farmaceutic úi • intensificare a utilizării metodei bazate
înĠelegerea produsului úi procesului, pe risc pentru inspecĠiile autorităĠii de
inclusiv a utilizării eficace a principiilor reglementare;
managementului riscului în domeniul • facilitare a evaluării calităĠii
calităĠii (de ex. ICH Q8, ICH Q9 úi ICH farmaceutice pe baze útiinĠifice;
Q10). • optimizare a procesului post-autorizare
de aprobare a schimbărilor pe baze
útiinĠifice úi de risc, în vederea
maximizării beneficiilor ca urmare a
inovării úi îmbunătăĠirii continue;
• adoptare a unor abordări inovatoare
pentru validarea de proces;
în timp real.
61
ANEXA 2
Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului CalităĠii în Domeniul

Farmaceutic
Această diagramă ilustrează caracteristicile majore ale modelului ICH

Q10 pentru Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic (SCF). SCF acoperă
întreg ciclul de viaĠă a produsului incluzând dezvoltarea farmaceutică,
transferul tehnologic, fabricaĠia comercială úi întreruperea produsului aúa
cum este ilustrat în partea superioară a diagramei. SCF dezvoltă GMP de la
nivel regional aúa cum se ilustrează în diagramă. De asemenea, diagramă
ilustrează úi faptul că GMP de la nivel regional se aplică fabricaĠiei
produselor medicinale de investigaĠie clinică.
Următoarea bară orizontală ilustrează importanĠa responsabilităĠii

managementului pentru toate etapele ciclului de viaĠă a produsului, aúa cum
62
au fost explicate în SecĠiunea 2. Următoarea bară orizontală listează
elementele SCF care reprezintă principalii stâlpi ai modelului SCF. Aceste
elemente trebuie aplicate adecvat úi proporĠional pentru fiecare etapă a
ciclului de viaĠă recunoscând oportunităĠile de identificare a zonelor pentru
îmbunătăĠire continuă.
Setul de jos de bare orizontale ilustrează facilitatorii: managementul

cunoaúterii úi managementul riscului în domeniul calităĠii, aplicabile pe
parcursul etapelor ciclului de viaĠă. Aceúti facilitatori sprijină scopurile SCF
de a obĠine produsul stabilind úi păstrând o stare de control úi uúurând
îmbunătăĠirea continuă.
63
CERINğE INTERNAğIONALE ARMONIZATE PRIVIND
CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICAğIE
În cadrul Acordurilor de Recunoaútere Mutuală (MRA), Anexa 16

prevede o schemă de certificare a seriei de produse medicinale. De
asemenea, certificarea seriei este necesară în Acordurile pentru
Conformitatea Evaluării úi Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) úi alte
aranjamente referitoare la buna practică de fabricaĠie între Ġări terĠe úi
Uniunea Europeană.
CerinĠele internaĠionale armonizate privind conĠinutul certificatului
seriei de produs medicinal sunt incluse în acest document.
Fiecare serie transferată între Ġări care au un MRA în vigoare, trebuie
să fie însoĠită de certificatul seriei emis de fabricant în Ġara exportatoare. În
cadrul MRA toate locurile de fabricaĠie trebuie să fie localizate în Ġara care
emite certificatul sau într-o altă Ġară MRA, dacă există aranjamente
reciproce. În cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (după
intrarea sa în vigoare) toate locurile de control trebuie să fie în Israel sau UE.
Acest certificat va fi emis în urma unei analize complete calitative úi
cantitative a tuturor componentelor active úi a altor componente relevante
pentru a asigura calitatea produsului conform cerinĠelor autorizaĠiei de
comercializare din Ġara importatoare. Acest certificat va atesta că seria
îndeplineúte specificaĠiile, a fost fabricată în acord cu autorizaĠia de
comercializare din Ġara importatoare, detaliind specificaĠiile produsului,
metodele de analiză, rezultatele analitice obĠinute úi conĠinând o declaraĠie
că înregistrările controalelor calităĠii fabricării úi ambalării seriei au fost
verificate úi găsite a fi în conformitate cu buna practică de fabricaĠie.
Certificatul seriei va fi semnat de persoana responsabilă cu eliberarea seriei
de fabricaĠie pentru piaĠă sau pentru export de la locul de fabricaĠie.
Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie să primească úi să
păstreze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de
fabricant trebuie să fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de
reglementare din Ġara importatoare. Această certificare de către fabricant a
conformităĠii fiecărei serii este esenĠială pentru a-l scuti pe importator de re-
control (pentru Uniunea Europeană, a se vedea art. 55.2 din Directiva
2001/82/CE).
Atunci când este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru
produse medicinale care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau parĠial
ambalate.
64
Acest certificat poate fi utilizat pentru substanĠe farmaceutice active úi
produse medicinale de investigaĠie clinică utilizare în autorizaĠii de studii
clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptată conform Glosarului.
Aceste cerinĠe armonizate au fost agreate bilateral de către Uniunea
Europeană cu autorităĠile de reglementare din următoarele Ġări: Australia,
Canada, Israel, Japonia, ElveĠia úi Noua Zeelandă.
Content of the Batch Certificate for Medicinal Products

Formatul Cerificatului de serie pentru produse medicinale
veterinare
[ LETTER HEAD OF EXPORTING MANUFACTURER ]
[ ANTETUL FABRICANTULUI EXPORTATOR]
1. Name of product
Denumirea produsului
2. Importing country
ğara importatoare
3. Marketing authorisation number or Clinical Trial Authorisation Number

Nr. autorizaĠiei de comercializare sau nr. autorizaĠiei de studiu clinic
4. Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
5. Dosage form
Forma dozare
6. Package size and type

Tipul úi mărimea ambalajului
7. Batch number
Nr. serie
8. Date of manufacture
Data fabricaĠie
65
9. Expiry date
Data expirare
10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and
quality control sites
Denumirea, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie pentru toate unităĠile
de fabricaĠie úi de control al calităĠii
11. Certificates of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if

available, EudraGMP reference numbers
Certificatele de conformitate GMP ale unităĠilor menĠionate la pct.10,
sau,dacă sunt disponibile, nr. de referinĠă Eudra GMP.
12. Results of analysis

Rezultatele analizelor
13. Comments
Comentarii
14. Certification statement

Declararea certificării
15. Name and position/title of person authorising the batch release

Numele úi funcĠia/titlul persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
16. Signature of person authorising the batch release

Semnătura persoanei autorizate pentru eliberarea seriei
17. Date of signature

Data întocmirii
Explanatory Notes and Glossary

Note explicative úi glosar
1 Name of product
Proprietary, brand or trade or proper name in the importing country, as

applicable. For Investigational Medicinal Products (IMPs) the code number
as referred to in the clinical trial application.
66
Denumirea comercială în Ġara importatoare. Nr. de cod menĠionat în aplicaĠia
pentru studiu clinic în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
2 Importing Country
ğara importatoare
3 Marketing Authorisation Number or Clinical Trial Authorisation No.

The marketing authorisation number of the product in the importing country.

For IMPs, the Clinical Trial authorisation number or trial reference to be
provided when available.
Nr. autorizaĠiei de comercializare a produsului în Ġara importatoare. În cazul
produselor medicinale investigaĠionale se va completa nr. autorizaĠiei de
studiu clinic sau nr.de referinĠă al studiului clinic.
4 Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
Identity (name) and amount per unit dose required for all active
ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which
this information is provided should not unblind the study.
Identitatea(denumirea) úi conĠinutul per unitatea dozată pentru toate
substanĠele active/ingredientele.
5 Dosage form or pharmaceutical form, e.g. tablets, capsules, ointments

Forma farmaceutică sau forma de dozare, ex. tablete, capsule, unguente
6 Package size and type

This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc
Acesta poate reprezenta conĠinutul din container, din sticle, blistere etc.
7 Batch number or Lot number related to the product.

Numărul de serie sau lot produs.
Unique combination of numbers, letters or symbols that identifies a batch

and from which the production and distribution history can be determined.
O combinaĠie unică de numere, litere sau simboluri care identifică o serie úi
67
prin care se poate identifica istoricul producĠiei úi distribuĠiei.
8 Date of manufacture
Data fabricaĠie
In accordance with national (local) requirements of the importing country.

În conformitate cu cerinĠele naĠionale(locale) din Ġara importatoare.
9 Expiry date
Data expirare
The date placed on the container/label of a product designating the time

during which the product is expected to remain within the authorised shelf
life specifications authorised by the importing country, if stored under
defined conditions, and after which it should not be used.
Data înscripĠionată pe ambalajul/eticheta unui produs, dată care marchează
sfârúitul perioadei în care când produsul îsi păstrează valabilitatea
menĠionată în specificaĠiile autorizate úi, de asemenea, data după care
produsul nu mai trebuie utilizat.
10 Name, address and authorisation number of all manufacturing and

Denumirea, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie pentru toate
unităĠile de fabricaĠie úi de control al calităĠii
All sites involved in the manufacture including packaging/labelling and

quality control of the batch should be listed with name, address and
authorization number. The name and address must correspond to the
information provided on the manufacturing authorisation.
Toate unităĠile implicate în fabricaĠia, inclusiv ambalarea/etichetarea úi
controlul calităĠii seriei de produs medicinal trebuie identificate prin
denumire, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie. Numele úi adresa trebuie să
corespundă cu informaĠiile prevăzute în autorizaĠia de fabricaĠie.
11 Certificate of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if

available, EudraGMP reference number
Certificatele de conformitate GMP ale unităĠilor menĠionate la
pct.10,nr. de referinĠă Eudra GMP
68
Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed
under this item.
Numerele certificatelor GMP úi /sau nr. de referinĠă Eudra GMP trebuie
listate la acest punct.
12 Results of analysis.
Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to
the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must
be dated, signed and attached).
Trebuie incluse specificaĠiile autorizate, toate rezultatele obĠinute úi
referinĠele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de
analize separat,care trebuie semnat, datat úi ataúat la acest certificat de serie).
13 Comments/remarks
Comentarii/precizări
Any additional information that can be of value to the importer and/or

inspector verifying the compliance of the batch certificate (e.g. specific
storage or transportation conditions).
Orice informaĠii suplimentare care pot fi utilizate de importator úi/sau
inspector la verificarea conformităĠii certificatului de serie(ex. condiĠii
specifice de depozitare úi transport).
14 Certification statement.
This statement should cover the fabrication/manufacturing, including

packaging/labelling and quality control. The following text should be used:
”I hereby certify that the above information is authentic and accurate. This
batch of product has been manufactured, including packaging/labelling and
quality control at the above mentioned site(s) in full compliance with the
GMP requirements of the local Regulatory Authority and with the
specifications in the Marketing Authorisation of the importing country or
product specification file for Investigational Medicinal Products. The batch
processing, packaging and analysis records were reviewed and found to be
in compliance with GMP”.
Această declaraĠie trebuie să acopere fabricaĠia, inclusive
ambalarea/etichetarea úi controlul calităĠii. Trebuie utilizat textul următor:
69
Prin prezenta certific faptul că informaĠiile mai sus menĠionate sunt reale úi
corecte. Acestă serie de produs a fost fabricată, inclusiv ambalată/etichetată
úi controlată în unităĠile mai sus menĠionate, în conformitate cu cerinĠele
GMP prevăzute de către autoritatea naĠională de reglementare úi cu
specificaĠiile din autorizaĠia de comercializare din Ġara importatoare sau cu
specificaĠiile din dosar în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
Înregistrările referitoare la fabricaĠia, ambalarea úi analizele de serie au
fost revizuite úi s-a constatat conformitatea acestora cu cerinĠele GMP.
15 Name and position/title of person authorising the batch release

Including the name and address, if more than one site is mentioned under
item 10.
Inclusiv numele úi adresele, dacă sunt menĠionate mai multe unităĠi la
punctul10.
16 Signature of person authorising the batch release

17 Date of signature
Data întocmirii
Glossary of equivalent terms used in the Certificate template

(nonexhaustive)/Glosar cu termenii echivalenĠi utilizaĠi în certificat
- active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents

substanĠe active = ingredienĠi/constituenĠi active
- batch = lot
serie = lot
- dosage form = pharmaceutical form
formă de dozare = formă farmaceutică
- manufacturer = fabricator
fabricant = producător
- manufacturing authorisation = establishment licence
autorizaĠie de fabricaĠie = licenĠa unitate
- medicinal product = pharmaceutical product = drug product
produs medicinal = produs farmaceutic = medicament
- quality control = testing
control calitate = testare
70
FORMATUL CERTIFICATULUI PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTICĂ DE
FABRICAğIE
.
Certificat Nr: / /RO
Certificate No: / /RO
CERTIFICAT PRIVIND CONFORMITATEA CU BUNA PRACTICĂ DE FABRICAğIE 1,2

CERTIFICATE OF GMP COMPLIANCE OF A MANUFACTURER 1,2
Partea 1
Part 1
Emis în urma unei inspecĠii în conformitate cu prevederile art. 80 (5) al Directivei 2001/82/CE.*
Issued following an inspection in accordance with Art. 80 (5) of Directive 2001/82/EC.*
sau
or
Emis în baza prevederilor Acordului de Recunoaútere Mutuală între Uniunea Europeană úi
[Partenerul ARM].*
Issued under the provisions of the Mutual Recognition Agreement between the European Union and
[MRA Partner].*
Autoritatea competentă AUTORITATEA NAğIONALĂ SANITARĂ VETERINARĂ ùI PENTRU
SIGURANğA ALIMENTELOR confirmă următoarele:
The competent authority NATIONAL SANITARY VETERINARY AND FOOD SAFETY AUTHORITY
confirms the following:
Fabricantul:
The manufacturer
Adresa locului de fabricaĠie:

Site address
A fost inspectat în cadrul programului naĠional de evaluare referitor la autorizaĠia de fabricaĠie nr…. în
conformitate cu art. 44 al Directivei 2001/82/CE, transpus în legislaĠia naĠională prin art. 47 al Normei
sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare, aprobată prin Ordinul preúedintelui
A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modificările úi completările ulterioare.
Has been inspected under the national inspection programme in connection with manufacturing
authorisation no.… in accordance with Art. 44 of Directive 2001/82/EC transposed in the following
national legislation: Art. 47 of the sanitary veterinary norm regarding the code relating to veterinary
medicinal products approved by the NSVFSA President Order No. 187/2007 as amended.
sau*
or*
A fost inspectat referitor la autorizaĠiile de comercializare ale fabricanĠilor din Ġări terĠe care nu sunt în
SpaĠiul Economic European, în conformitate cu art. 80 (4) al Directivei 2001/82/CE, transpus în
legislaĠia naĠională prin art. 84 (6) din Norma sanitară veterinară privind Codul produselor medicinale
veterinare, aprobată prin Ordinul preúedintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007, cu modificările úi
completările ulterioare.
Has been inspected in connection with marketing authorisation(s) listing manufacturers located outside
of the European Economic Area in accordance with Art. 80(4) of Directive 2001/82/EC transposed in
the following national legislation: Art. 84 (6) of the sanitary veterinary norm regarding the code
relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President Order no. 187/2007 as
amended.
úi/sau*
and/or*
Este un fabricant de substanĠă activă care a fost inspectat în conformitate cu art. 80 (1) al Directivei
2001/82/CE, transpus în legislaĠia naĠională prin art. 84 (1) – (3) din Norma sanitară veterinară privind
Codul produselor medicinale veterinare, aprobată prin Ordinul preúedintelui A.N.S.V.S.A. nr. 187/2007,
cu modificările úi completările ulterioare.*
Is an active substance manufacturer that has been inspected in accordance with Art. 80 (1) of Directive
2001/82/EC transposed in the following national legislation: Art 84 (1) – (3) of the sanitary veterinary
norm regarding the code relating to veterinary medicinal products approved by the NSVFSA President
Order No. 187/2007 as amended.
sau*
or*
Altele (se va specifica):....................................................................................... *
Other (please specify): .........................................................................................
Din informaĠiile acumulate în timpul inspecĠiei la acest fabricant, ultima fiind efectuată în ...../...../..... [data],
se apreciază că acesta respectă cerinĠele de Bună Practică de FabricaĠie1 la care se face referire în Acordul de
Recunoaútere Mutuală între Uniunea Europeană úi [Partenerul ARM]/ Principiile úi ghidurile pentru Buna
Practică de FabricaĠie stabilite în Directiva Directiva 91/412/EEC3/. Principiile de Buna Practică de
FabricaĠie pentru substanĠe active3 conform art. 51 din Directiva 2001/82/CE.
From the knowledge gained during inspection of this manufacturer, the latest of which was conducted on
…../...…/...… [date], it is considered that it complies with the Good Manufacturing Practice requirements1
referred to in the Agreement of Mutual Recognition between the European Union and [MRA partner]/The
principles and guidelines of Good Manufacturing Practice laid down in Directive 91/412/EEC3/The
principles of GMP for active substances3 referred to in Article 51 of Directive 2001/82/EC.*
Acest certificat reflectă statutul locului de fabricaĠie la data inspecĠiei menĠionată mai sus úi nu mai poate fi
luat în consideraĠie dacă de la data acestei inspecĠii au trecut mai mult de trei ani. Această perioadă de
valabilitate poate fi redusă folosind principii de management al riscului în activitatea de reglementare,
printr-o remarcă menĠionată la rubrica „RestricĠii sau observaĠii care să clarifice”.
Acest certificat este valid numai dacă are toate paginile incluse, precum úi ambele PărĠi (1úi 2).
Autenticitatea acestui certificat poate fi verificată în baza de date EudraGMP. Dacă nu este inclus în această
bază de date, vă rugăm să contactaĠi autoritatea emitentă.
This certificate reflects the status of the manufacturing site at the time of the inspection noted above and
should not be relied upon to reflect the compliance status if more than three years have elapsed since the
date of that inspection. However, this period of validity may be reduced or extended using regulatory risk
management principles by an entry in the Restrictions or Clarifying remarks field.
This certificate is valid only when presented with all pages and both Parts 1 and 2.
The authenticity of this certificate may be verified in EudraGMP. If it does not appear, please contact the
issuing authority.
1
Certificatul menĠionat la alineatul 80 (5) din Directiva 2001/82/CE, se aplică úi importatorilor.
The certificate referred to in paragraph 80(5) of Directive 2001/82/EC, is also applicable to importers.
2
Ghidul privind interpretarea acestui format este disponibil în baza de date Eudra GMP
Guidance on the interpretation of this template can be found in the Help menu of EudraGMP database.
3
Aceste cerinĠe îndeplinesc recomandările de bună practică de fabricaĠie ale OrganizaĠiei Mondiale a SănătăĠii.
These requirements fulfill the GMP recommendations of WHO.
2
Partea a 2-a
Part 2
Produse medicinale veterinare

Veterinary Medicinal Products
OPERAğIII DE FABRICAğIE PRODUSE MEDICINALE
MANUFACTURING OPERATIONS - MEDICINAL PRODUCTS
1.1 Produse sterile

Sterile Products
1.1.1. Preparate aseptic (operaĠiuni de procesare pentru următoarele forme dozate)
Aseptically prepared (processing operations for the following dosage forms )
1.1.1.1 Lichide volume mari
Large volume liquids
1.1.1.2 Liofilizate
Lyophilisates
1.1.1.3 Semisolide
Semi-solids
1.1.1.4 Lichide volume mici
Small volume liquids
1.1.1.5 Solide úi implanturi
Solids and implants
1.1.1.6 Alte produse preparate aseptic <se va completa>
Other aseptically prepared products <free text>
1.1.2. Sterilizate final (operaĠiuni de procesare pentru următoarele forme dozate)
Terminally sterilised (processing operations for the following dosage forms)
1.1.2.1 Lichide volume mari
Large volume liquids
1.1.2.2 Semisolide
Semi-solids
1.1.2.3 Lichide volume mici
Small volume liquids
1.1.2.4 Solide úi implanturi
Solids and implants
1.1.2.5 Alte produse sterilizate final <se va completa>
Other terminally sterilised prepared products <free text>
1.1.3. Certificarea seriei
Batch certification
1.2 Produse nesterile
Non-sterile products
1.2.1. Produse nesterile (operaĠiuni de procesare pentru următoarele forme dozate)
Non-sterile products (processing operations for the following dosage forms)
1.2.1.1 Capsule
Capsules, hard shell
1.2.1.2 Capsule moi
Capsules, soft shell
1.2.1.3 Gume masticabile
Chewing gums
1.2.1.4 Matrici impregnate
Impregnated matrices
1.2.1.5 Lichide pentru uz extern
Liquids for external use
1.2.1.6 Lichide pentru uz intern
3
Liquids for internal use
1.2.1.7 Gaze medicinale
Medicinal gases
1.2.1.8 Alte forme solide dozate
Other solid dosage forms
1.2.1.9 Preparate presurizate
Pressurised preparations
1.2.1.10 Generatoare de radionuclizi
Radionuclide generators
1.2.1.11 Semisolide
Semi-solids
1.2.1.12 Supozitoare
Suppositories
1.2.1.13 Comprimate
Tablets
1.2.1.14 Sisteme terapeutice transdermice
Transdermal patches
1.2.1.15 Dispozitive intraruminale
Intraruminal devices
1.2.1.16 Premixuri de uz veterinar
Veterinary premixez
1.2.1.17 Alte produse medicinale nesterile, neincluse în altă parte <se va
completa>
Other non-sterile medicinal product <free text>
1.2.2. Certificarea seriei
Batch certification
1.3 Produse medicinale biologice
Biological medicinal products
1.3.1. Produse medicinale biologice
1.3.1.1 Produse din sânge
Blood products
1.3.1.2 Produse imunologice
Immunological products
1.3.1.3 Produse pentru terapia celulară
Cell therapy products
1.3.1.4 Produse pentru terapia genică
Gene therapy products
1.3.1.5 Produse obĠinute prin biotehnologie
Biotechnology products
1.3.1.6 Produse extrase din Ġesuturi umane sau animale
Human or animal extracted products
1.3.1.7 Produse obĠinute prin inginerie tisulară
Tissue engineered products
1.3.1.8 Alte produse medicinale biologice <se va completa>
Other biological medicinal products <free text>
1.3.2. Certificarea seriei (lista tipurilor de produse)
Batch certification (list of product types)
Blood products
4
Biotechnology products
Other biological medicinal products <free text>
1.4 Alte produse sau activităĠi de fabricaĠie
Other products or processing activity
1.4.1. FabricaĠie:
Manufacture of:
1.4.1.1 Produse din plante
Herbal products
1.4.1.2 Produse homeopate
Homoeopathic products
1.4.1.3 Altele <se va completa>
Other <free text>
1.4.2. Sterilizarea substanĠelor active/excipienĠilor/produselor finite:
Sterilisation of active substances/excipients/finished product:
1.4.2.1 Prin filtrare
Filtration
1.4.2.2 Cu căldură uscată
Dry heat
1.4.2.3 Cu căldură umedă
Moist heat
1.4.2.4 Chimică
Chemical
1.4.2.5 Cu radiaĠii Gamma
Gamma irradiation
1.4.2.6 Prin bombardare cu electroni
Electron beam
1.4.3 Altele <se va completa>

Other <free text>
1.5 Ambalare
Packaging
1.5.1. Ambalare primară
Primary packing
1.5.1.1 Capsule
Capsules, hard shell
1.5.1.2 Capsule moi
Capsules, soft shell
1.5.1.3 Gume masticabile
Chewing gums
1.5.1.4 Matrici impregnate
Impregnated matrices
1.5.1.5. Lichide pentru uz extern
Liquids for external use
5
1.5.1.6 Lichide pentru uz intern
Liquids for internal use
1.5.1.7 Gaze medicinale
Medicinal gases
1.5.1.8 Alte forme solide dozate
Other solid dosage forms
1.5.1.9 Preparate presurizate
Pressurised preparations
1.5.1.10 Generatoare de radionuclizi
Radionuclide generators
1.5.1.11 Semisolide
Semi-solids
1.5.1.12 Supozitoare
Suppositories
1.5.1.13 Comprimate
Tablets
1.5.1.14 Sisteme terapeutice transdermice
Transdermal patches
1.2.1.15 Dispozitive intraruminale
Intraruminal devices
1.2.1.16 Premixuri de uz veterinar
Veterinary premixes
1.5.1.17 Alte produse medicinale veterinare nesterile <se va completa>
Other non-sterile medicinal products <free text>
1.5.2 Ambalare secundară
Secondary packing
1.6 Teste pentru controlul calităĠii
Quality control testing
1.6.1 Microbiologice: sterilitate
Microbiological: sterility
1.6.2 Microbiologice: fără testul de sterilitate
Microbiological: non-sterility
1.6.3 Fizico-chimice
Chemical/Physical
1.6.4 Biologice
Biological
2. IMPORTUL PRODUSELOR MEDICINALE*
IMPORTATION OF MEDICINAL PRODUCTS*
2.1 Teste pentru controlul calităĠii produselor medicinale importate

Quality control testing of imported medicinal products
2.1.1 Microbiologice: sterilitate
Microbiological: sterility
2.1.2 Microbiologice: fără testul de sterilitate
Microbiological: non-sterility
2.1.3 Fizico-chimice
Chemical/Physical
2.1.4 Biologice
Biological
2.2 Certificarea seriei produselor medicinale importate
Batch certification of imported medicinal products
6
2.2.1. Produse sterile
Sterile Products
2.2.1.1 Preparate aseptic
Aseptically prepared
2.2.1.2 Sterilizate final
Terminally sterilised
2.2.2. Produse nesterile
Non-sterile products
2.2.3. Produse medicinale biologice
Blood products
. Biotechnology products
Other biological medicinal products <free text >
2.3 Alte activităĠi de import

Other importation activities
2.3.1 Locul importului
Site of physical importation
2.3.2 Import de produse intermediare care vor fi supuse unor procesări ulterioare
Importation of intermediate which undergoes further processing
Other <free text >
3. OPERAğII DE FABRICAğIE – SUBSTANğE ACTIVE

MANUFACTURING OPERATIONS – ACTIVE SUBSTANCES
SubstanĠa (substanĠe) activă/active:
Active substance (s)
3.1 Fabricarea substanĠei active prin sinteză chmică
Manufacture of Active Substance by Chemical Synthesis
3.1.1 FabricaĠie de intermediari de substanĠă activă

Manufacture of active substance intermediates
3.1.2 FabricaĠie de substanĠe active brute
Manufacture of crude active substance
3.1.3 Etape de formare de săruri/purificare : <se va completa> (de ex. cristalizare)
Salt formation/purification steps: <free text> (e.g. crystallization)
Other <free text>
7
3.2 ExtracĠia de substanĠe active din surse naturale
Extraction of Active Substance from Natural Sources
3.2.1 ExtracĠia de substanĠe din surse vegetale

Extraction of substance from plant source
3.2.2 ExtracĠia de substanĠe din surse animale
Extraction of substance from animal source
3.2.3 ExtracĠia de substanĠe din surse umane
Extraction of substance from human source
3.2.4 ExtracĠia de substanĠe din surse minerale
Extraction of substance from mineral source
3.2.5 Modificarea sustanĠelor extrase <se va specifica sursa 1,2,3,4>
Modification of extracted substance <specify source 1,2,3,4>
3.2.6 Purificarea substanĠelor extrase < se va specifica sursa 1,2,3,4>
Purification of extracted substance <specify source 1,2,3,4 >
Other <free text>
FabricaĠie de substanĠe active prin procese biologice

3.3 Manufacture of Active Substance using Biological Processes
3.3.1 Fermentare
Fermentation
3.3.2 Culturi celulare <se va specifica tipul celulelor> (de ex. e.g. de mamifere / bacteriene)
Cell Culture <specify cell type> (e.g. mammalian / bacterial )
3.3.3 Izolare/Purificare
Isolation / Purification
3.3.4 Modificare
Modification
Other <free text>
3.4. FabricaĠie de substanĠe active sterile (secĠiunile 3.1, 3.2, 3.3 vor fi completate după caz)
Manufacture of sterile active substance (sections 3.1, 3.2, 3.3 to be completed as applicable)
3.4.1 Preparate aseptic

Aseptically prepared
3.4.2 Sterilizate final
Terminally sterilised
3.5. Etape generale finale
General Finishing Steps
3.5.1 Etape de procesare fizică <se va specifica> (de ex. uscare, măcinare/micronizare, sitare)
Physical processing steps < specify > (e.g. drying, milling / micronisation, sieving)
3.5.2 Ambalare primară (ambalarea/sigilarea substanĠei active într-un material de ambalare
care este în contact direct cu substanĠa)
Primary Packaging (enclosing/sealing the active substance within a packaging material
which is in direct contact with the substance)
3.5.3 Ambalare secundară (punerea ambalajului primar sigilat într-un ambalaj secundar sau
recipient. Aceasta include orice etichetare a materialului care poate fi utilizată pentru
identificarea úi trasabilitatea (număr de serie) substanĠei active)
Secondary Packaging (placing the sealed primary package within an outer packaging
8
material or container. This also includes any labelling of the material which could be used for
identification or traceability (lot numbering) of the active substance)
3.5.4 Altele <se va completa> (pentru operaĠii care nu sunt descrise mai sus)
Other <free text> (for operations not described above)
3.6 Teste pentru controlul calităĠii

Quality Control Testing
3.6.1 Testare fizico-chimică

Physical/Chemical testing
3.6.2 Testare microbiologică (fără testul de sterilitate)
Microbiological testing (excluding sterility testing)
3.6.3 Testare microbiologică (inclusiv testul de sterilitate)
Microbiological testing (including sterility testing)
3.6.4 Testare biologică
Biological Testing
4. ALTE ACTIVITĂğI – SUBSTANğE ACTIVE

OTHER ACTIVITIES – ACTIVE SUBSTANCES
<se va completa>
<free text>
Orice restricĠii sau observaĠii care să clarifice domeniul acoperit de acest certificat: *
Any restrictions or clarifying remarks related to the scope of this certificate: *
/ / [data] Numele, titlul úi semnătura persoanei autorizate din cadrul

[date] AutorităĠii NaĠionale Sanitare Veterinare úi pentru SiguranĠa
Alimentelor din România:1
Name and signature of the authorised person of the National Sanitary
Veterinary and Food Safety Authority from Romania:
[autoritatea naĠională, numerele de telefon úi fax]

[name, title, national authority, phone & fax numbers]
(*): se va úterge ceea ce nu este aplicabil.

(*): delete that which does not apply.
------------
1 Semnătura, data úi detaliile de contact trebuie să apară pe fiecare pagină a certificatului.
1 The signature, date and contact details should appear on each page of the certificate.
9
PARTEA a III-a
DOCUMENTE REFERITOARE LA BUNA PRACTICĂ

DE FABRICAğIE
CUPRINS:
- Dosarul standard al locului de fabricaĠie - Ghid pentru

întocmirea dosarului standard al locului de fabricaĠie/import
produse medicinale veterinare
- Managementul riscului în domeniul calităĠii
- Ghid privind sistemele de calitate în domeniul farmaceutic
- CerinĠe internaĠionale armonizate privind certificarea seriei

de fabricaĠie
1
GHID PENTRU ÎNTOCMIREA DOSARULUI STANDARD
AL LOCULUI DE FABRICAğIE/IMPORT PRODUSE
MEDICINALE VETERINARE
Cuprins
1. Introducere
2. Scop
3. ConĠinutul dosarului standard al locului de fabricaĠie/import
I. INTRODUCERE
2.1 Dosarul standard al locului de fabricaĠie/import (DS) este întocmit de

fabricant úi trebuie să conĠină informaĠii specifice cu privire la politicile
sistemului calităĠii úi la activităĠile de asigurarea calităĠii, la operaĠiile de
fabricaĠie úi/sau control al calităĠii efectuate la acel loc úi orice operaĠii
integrate efectuate în clădirile adiacente sau din apropiere. Dacă la locul
respectiv se efectuează numai o parte a operaĠiilor de fabricaĠie, în DS
trebuie descrise doar acele operaĠii, de ex. testare, ambalare, etc.
2.2 Atunci când DS este transmis autorităĠii competente, el trebuie să

furnizeze informaĠii clare cu privire la activităĠile fabricantului în conexiune
cu buna practică de fabricaĠie care să fie utile în supravegherea generală úi în
planificarea eficientă úi efectuarea inspecĠiei.
2.3 Un DS trebuie să fie suficient de detaliat dar, pe cât posibil, să nu
depăúească aproximativ 25-30 de pagini format A4, plus anexele.
2.4 DS trebuie să facă parte din sistemul oficial de documentaĠie a

fabricantului úi trebuie actualizat permanent. DS trebuie să aibă un număr al
versiunii, data întocmirii úi data expirării. Formatul úi titlurile trebuie să
urmărească recomandările acestui ghid.
2.5 De câte ori este posibil, în loc de naraĠiune trebuie folosite planuri
simple, schiĠe sau planuri generale schematice. Acestea trebuie să se
încadreze pe o coală format A4.
2.6 Acest Ghid se aplică pentru pregătirea conĠinutului DS de fabricaĠie,

care trebuie transmis la autoritatea competentă, actualizat, înainte de fiecare
inspecĠie anunĠată.
2
II. SCOP
Scopul acestui Ghid este de a ajuta fabricantul în pregătirea DS astfel

încât acesta să fie util autorităĠii competente pentru planificarea úi efectuarea
evaluărilor/inspecĠiilor.
III. CONğINUTUL DOSARULUI STANDARD AL LOCULUI DE

FABRICAğIE
1. INFORMAğII GENERALE CU PRIVIRE LA COMPANIE
1.1 Detalii de contact ale firmei

- Numele úi adresa oficială a companiei;
- Numele úi adresa locului de fabricaĠie, a clădirilor úi unităĠilor de
producĠie;
- InformaĠii de contact ale companiei, incluzând numele úi numărul de
telefon pentru contact permanent în cazul existenĠei unor produse
neconforme sau în caz de retragere.
1.2 ActivităĠi de fabricaĠie farmaceutică, aúa cum au fost ele

autorizate de competentă
- Scurtă descriere a activităĠilor de fabricaĠie, import, export, distribuĠie úi
alte activităĠi aúa cum au fost ele autorizate de autoritatea competentă
(inclusiv autorităĠile din Ġări terĠe), incluzând formele dozate/activităĠile
autorizate;
- O copie în Anexa 1 a autorizaĠiei de fabricaĠie validă;
- Tipul de produse fabricate la locul de fabricaĠie (listate in Anexa 2);
- InformaĠii cu privire la substanĠele toxice úi periculoase manipulate în locul
de fabricaĠie.
1.3 Orice alte activităĠi de fabricaĠie efectuate la locul de fabricaĠie

- Dacă este cazul, descrieĠi activităĠile ne-farmaceutice efectuate la locul de
fabricaĠie.
2. SISTEMUL COMPANIEI DE MANAGEMENT AL CALITĂğII
2.1 Descrierea sistemului calităĠii al companiei

- InformaĠii cu privire la sistemul calităĠii din companie cu referire la
standardele relevante;
3
- Proprietarul sistemului calităĠii;
- InformaĠii privind activităĠile acreditate úi certificate ale companiei, scopul
acreditărilor, data úi numele autorităĠilor de notificare;
- InformaĠii cu privire la autoritatea de supraveghere competentă úi
data/datele ultimei/ultimelor inspecĠii.
2.2 Politica de calitate a companiei

- Scurtă descriere a elementelor sistemului de asigurarea calităĠii de ex.
structura organizatorică, responsabilităĠi, proceduri, procese;
- Descrierea sistemului de revizuire a calităĠii produsului, programele de
audit intern úi revizuire a managementului;
- Scurtă descriere a politicii companiei privind validarea úi controlul
schimbărilor.
2.3 Procedura de eliberare a produselor finite

- Numele persoanei (persoanelor) responsabilă (responsabile)/ persoanei
(persoanelor) calificată (calificate) responsabile pentru procedura de
eliberare
- Descriere generală a procedurii de eliberare
2.4 Politica de calificare a partenerilor de contracte, fabricanĠilor de

substanĠe farmaceutice active úi a furnizorilor de alte materiale critice
2.5 Politica companiei de Management al riscului privind calitatea

(MRC)
- Scurtă descriere a politicii companiei de MRC;
- Scopul MRC incluzând o scurtă descriere a activităĠilor efectuate la nivel
de companie úi la nivel local; sistemul se aplică limitat sau cuprinde tot locul
de fabricaĠie; sistemul de MRC evaluează continuitatea furnizorilor;
- ResponsabilităĠile în cadrul sistemului de MRC úi integrarea sistemului
MRC în sistemul general al calităĠii;
- Descriere a modului în care sistemul evaluează, controlează, comunică úi
verifică riscurile.
3. PERSONAL
- Organigrama (în Anexa 3) care să includă asigurarea calităĠii, producĠie úi

controlul calităĠii;
- Numărul de angajaĠi care lucrează pentru asigurarea calităĠii, producĠie,
controlul calităĠii, depozitare úi distribuĠie;
4
- Personalul cheie; cerinĠe privind calificările, experienĠa úi
responsabilităĠile;
- Scurtă descriere a politicii de instruire a companiei; programe de instruire
iniĠială úi continuă, procedura de calificare a personalului;
- CerinĠe privind sănătatea personalului angajat în producĠie úi în activităĠi
speciale.
4. SPAğII ùI ECHIPAMENTE
4.1 SpaĠii
- Scurtă descriere a fabricii; dimensiunea locului, tipul úi vechimea
clădirilor;
- Plan simplu sau descriere a zonelor de fabricaĠie, indicând scara (nu sunt
necesare scheme profesionale);
- Planul general al zonei de producĠie, incluzând clasificarea încăperilor úi
diferenĠele de presiune între zonele adiacente, indicând în Anexa 4
activităĠile de producĠie din încăperi;
- Descriere a zonelor speciale pentru manipularea materialelor puternic
toxice, periculoase úi sensibilizante.
4.1.1 Scurtă descriere a sistemelor de ventilaĠie;

- Criterii de proiectare a sistemului, de ex. precizări privind volumul de aer
furnizat, temperatura, umiditatea, diferenĠele de presiune úi schimburile
de aer, recircularea (%);
- Tipurile de filtre úi eficienĠa acestora; sistem de alarmă, stabilirea de
limite pentru testarea úi pentru schimbarea filtrelor;
- Politica privind recalificarea úi întreĠinerea sistemului.
4.1.2 Scurtă descriere a sistemelor de producere úi distribuĠie a apei

(ataúarea schiĠelor sistemelor în Anexa 5), inclusiv igienizarea;
- SpecificaĠii de calitate pentru apa produsă;
- Sistem de monitorizare, politica de prelevare úi frecvenĠa testării;
- Metoda de igienizare úi frecvenĠa.
4.2 Echipamente
- Scurtă descriere a echipamentelor importante din producĠie úi din laborator;
ataúaĠi lista acestora în Anexa 6.
5
4.3 ÎntreĠinere
- Descrierea sistemului de întreĠinere preventivă, a responsabilităĠilor úi a
sistemului de înregistrare.
4.4 Calificare, validare úi calibrare

- Scurtă descriere a politicii generale a companiei privind calificările,
validarea úi calibrarea
4.5 CurăĠare úi igienizare

- Politica de validare a curăĠirii úi metoda folosită de companie pentru
evaluarea eficacităĠii curăĠirii;
- AgenĠi de curăĠare úi calitatea apei folosite pentru curăĠare;
- Scurtă descriere a metodelor de curăĠare úi a frecvenĠei, în cazul sistemului
de furnizare a apei, a celui de tratare a aerului úi a celui de extracĠie a
prafului.
4.6 Sisteme computerizate critice pentru buna practică de fabricaĠie

- Descrierea sistemelor computerizate critice;
- Politica de validare a sistemelor computerizate.
5. DOCUMENTAğIA
- Descrierea sistemului de documentaĠie al companiei;

- Scurtă descriere a modului de întocmire, revizuire, emitere, distribuire,
control úi arhivare a documentelor.
6. FABRICAğIA
- Tipul produselor fabricate, inclusive să se precizeze dacă la locul de

fabricaĠie se produc atât produse medicinale veterinare, cât úi produse
medicinale de uz uman în cazul în care se fabrică produse medicinale pentru
investigaĠie clinică (MIC), informaĠii detaliate privind zonele de fabricaĠie úi
persoanele responsabile de fabricaĠie, dacă sunt altele decât cele
responsabile de procesele de fabricaĠie a produselor medicinale care se
comercializează;
- Declararea tuturor substanĠelor toxice sau periculoase, de ex. antibiotice,
hormoni, citostatice;
- DeclaraĠie privind condiĠiile de fabricaĠie ale produselor (în clădiri/facilităĠi
dedicate sau în campanie);
6
- Fluxurile operaĠiilor de fabricaĠie pentru fiecare tip de produs/ formă
dozată úi secĠie/tipuri de fluxuri, inclusiv etapele de prelevare úi informaĠii
privind sistemele închise/deschise de lucru sau izolatoarele folosite;
- Scurtă descriere a politicii generale de validare a proceselor;
- Politica de reprocesare sau reprelucrare;
- Descrierea măsurilor luate pentru a asigura conformitatea cu buna practică
de fabricaĠie a producătorilor de substanĠe active.
7. CONTROLUL CALITĂğII
- Descrierea activităĠilor de Controlul calităĠii efectuate la locul de fabricaĠie,

cu descrierea elementelor sistemului de Control al calităĠii, de ex.:
specificaĠii, metode de testare úi culegerea altor date privind calitatea;
- Scurtă descriere a activităĠilor Departamentului de Controlul calităĠii
desfăúurate pentru eliberarea produselor finite, de ex. dacă evaluarea
documentaĠiei seriei úi eliberarea documentaĠiei finale au loc în acest
departament;
- Rolul Persoanei Autorizate/ Persoanei Calificate (PC) în etapa de carantină
úi în eliberarea produselor finite úi conformitatea cu AutorizaĠia de
comercializare – cu precizarea activităĠilor PC, inclusiv a acordurilor
existente, când mai multe PC sunt implicate;
- ModalităĠi de tratare a materialelor úi produselor respinse.
8. CONTRACTUL DE FABRICAğIE
- Să se declare dacă se folosesc experĠi tehnici pentru probleme útiinĠifice,

analitice sau de altă natură, în legătură cu fabricaĠia úi controlul;
- Să se enumere, în Anexa 7, partenerii de contracte, cu adrese úi informaĠii
privind datele de contact;
- Descrierea fluxurilor detaliate ale lanĠurilor de distribuĠie implicate în
achiziĠia úi furnizarea de produse úi servicii care să includă, dar să nu se
limiteze la substanĠe active, excipienĠi, materiale de ambalare, produse vrac,
produse finite, probe pentru testele de Controlul calităĠii – dacă sunt
contractate în exterior;
- Scurtă descriere a detaliilor contractului tehnic încheiat între furnizorul úi
beneficiarul de contract úi a modului în care este evaluată conformitatea cu
buna practică de fabricaĠie pentru a asigura conformitatea produsului cu
prevederile AutorizaĠiei de comercializare.
7
9. DISTRIBUğIA, RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA
PRODUSELOR
- Denumirea úi localizarea companiilor cărora li se distribuie produsele;

- Sistemul de înregistrare úi de asigurare a trasabilităĠii distribuĠiei.
9.1 ReclamaĠiile úi retragerea produselor

- Scurtă descriere a reclamaĠiilor, a sistemului de rezolvare a
neconformităĠilor de calitate úi de retragere a produselor.
10. AUTOINSPECğIILE
- Scurtă descriere a sistemului de autoinspecĠie cu arii de interes, mijloace

practice de realizare úi activităĠi de urmărire.
Anexa 1 Copia autorizaĠiei de fabricaĠie în vigoare

Anexa 2 Lista produselor medicinale veterinare, inclusiv DCI – ul
substanĠelor active folosite
Anexa 3 Organigrame
Anexa 4 Planuri ale zonelor de producĠie
Anexa 5 SchiĠa sistemelor de apă
Anexa 6 Listele echipamentelor importante de producĠie úi de laborator
folosite, indicând data ultimei calificări a echipamentului
Anexa 7 Lista partenerilor de contracte, inclusiv adresele úi informaĠii
privind datele de contact
8
MANAGEMENTUL RISCULUI ÎN DOMENIUL CALITĂğII
(ICH Q9)
Documentul ICH Q9 referitor la Managementul riscului în domeniul

calităĠii a fost adoptat de către ICH Steering Committee meeting în 9
noiembrie 2005.
Managementul riscului în domeniul calităĠii poate fi aplicat nu numai
mediului de fabricaĠie ci úi în conexiune cu dezvoltarea farmaceutică úi
pregătirea părĠii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare. Acest ghid se aplică úi autorităĠilor de reglementare în
domeniul evaluării părĠii privind calitatea din dosarul de autorizare pentru
comercializare, inspecĠiilor de bună practică de fabricaĠie úi tratarea
neconformităĠilor de calitate suspectate. Totuúi, pentru coerenĠă, textul a fost
inclus în Ghidul de bună practică de fabricaĠie ca Anexa 20 în anul 2008. De
la crearea PărĠii a III-a a Ghidului de bună practică de fabricaĠie s-a ajuns la
concluzia că Partea a III-a este mai potrivită pentru publicarea sa.
Ca parte a implementării în UE a ghidului ICH Q9, în 2008 a fost
introdus un amendament al Capitolului 1 a ghidului de bună practică de
fabricaĠie. Acest amendament a încorporat principiile managementului
riscului în domeniul calităĠii în acest capitol.
Textul acestui document, fosta Anexă 20, rămâne opĠional úi
furnizează exemple de procese úi aplicaĠii ale Managementului Riscului în
Domeniul CalităĠii.
1.INTRODUCERE
Principiile de management al riscului sunt folosite eficient în multe

domenii de afaceri úi de stat, incluzând domeniul financiar, cel de asigurări,
securitatea muncii, sănătate publică, farmacovigilenĠă precum úi de către
autorităĠile de reglementare în aceste domenii. Deúi există câteva exemple de
utilizare a managementului riscului în domeniul calităĠii în industria
farmaceutică de astăzi, acestea sunt limitate úi nu reflectă integral avantajele
pe care le poate oferi managementul riscului. În plus, importanĠa sistemului
calităĠii a fost recunoscută în industria farmaceutică úi devine evident că
managementul riscului în domeniul calităĠii este o componentă valoroasă a
unui sistem eficient al calităĠii.
În mod obiúnuit, termenul de risc se defineúte ca o combinaĠie între
probabilitatea apariĠiei unui fenomen nociv úi gravitatea acestuia. Cu toate
acestea, realizarea unei înĠelegeri comune a aplicării conceptului de
9
management al riscului între diferitele părĠi interesate este dificilă, deoarece
fiecare parte interesată percepe posibilitatea apariĠiei altor aspecte nocive,
percepe altfel probabilitatea de apariĠie a fiecărui fenomen nociv úi poate
atribui gravităĠi diferite fiecărui astfel de fenomen nociv. În domeniul
farmaceutic, în ciuda diversităĠii părĠilor interesate, de la pacienĠi úi medici
până la stat úi industrie, protecĠia pacientului prin managementul riscului în
domeniul calităĠii trebuie considerată ca fiind de cea mai mare importanĠă.
Fabricarea úi utilizarea unui produs medicinal, inclusiv a
componentelor acestuia, implică un anumit grad de risc. Riscul cu care se
confruntă calitatea acestuia este doar una dintre componentele riscului
global. Este important de înĠeles că, în cazul medicamentului, calitatea
acestuia trebuie menĠinută pe toată durata sa de viaĠă, astfel încât
caracteristicile importante pentru calitatea acestuia să nu difere de cele
utilizate în studiile clinice. O abordare eficientă de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura ulterior calitatea superioară a produsului
medicinal pentru pacient, prin asigurarea de mijloace proactive de
identificare úi control al problemelor de calitate care pot apărea în timpul
dezvoltării úi fabricaĠiei. În plus, utilizarea managementului riscului în
domeniul calităĠii poate îmbunătăĠi procesul de luare a deciziilor în cazul
apariĠiei problemelor de calitate. Un management eficient al riscului în
domeniul calităĠii poate facilita luarea de decizii precum úi îmbunătăĠi
calitatea acestora, poate spori încrederea autorităĠilor de reglementare în
capacitatea companiei de soluĠionare a riscurilor potenĠiale úi poate influenĠa
pozitiv amploarea úi nivelul de supraveghere din partea autorităĠii de
reglementare.
Scopul acestui document este acela de a oferi o abordare sistematică a
managementului riscului în domeniul calităĠii. Acesta este utilizat ca
document de bază sau resursă independentă de documentele de calitate ICH,
pe care le sprijină totuúi úi vine în completarea practicilor, standardelor úi
ghidurilor privitoare la calitate din industria farmaceutică úi autorităĠile de
reglementare. Documentul oferă în special îndrumări cu privire la principiile
úi câteva dintre instrumentele de management al riscului în domeniul calităĠii
care pot permite atât autorităĠilor de reglementare cât úi industriei să ia
decizii mai eficiente úi bazate pe risc în ceea ce priveúte calitatea
substanĠelor úi produselor medicinale pe toată durata acestora de viaĠă.
Documentul nu este destinat instituirii de noi cerinĠe din partea
autorităĠilor de reglementare în afara celor curente.
Utilizarea unui proces formalizat de management al riscului (care să
folosească instrumente recunoscute úi/sau proceduri interne, ca de ex.
proceduri standard de operare) nu este întotdeauna adecvată úi nici necesară,
10
fiind acceptabilă úi punerea în practică a unor procese informale de
management al riscului (care să folosească instrumente empirice úi/sau
proceduri interne). Utilizarea adecvată a managementului riscului în
domeniul calităĠii poate uúura îndeplinirea obligaĠiilor industriei de a se
conforma cerinĠelor de reglementare, dar nu clarifică úi nu se substituie unei
comunicări adecvate între industrie úi autorităĠile de reglementare.
2. DOMENIU DE APLICARE
Acest ghid prezintă principii úi exemple de instrumente de

management al riscului în domeniul calităĠii, care pot fi aplicate diferitelor
aspecte ale calităĠii în domeniul farmaceutic. Astfel de aspecte includ
dezvoltarea, fabricaĠia, distribuĠia úi procesele de inspecĠie úi depunere spre
evaluare/evaluare pe toată durata de viaĠă a unei substanĠe, produs
medicinal, produs biologic úi produs obĠinut prin biotehnologie (inclusiv
utilizarea de materii prime, solvenĠi, excipienĠi, materiale de ambalare úi
etichetare pentru produse medicinale, produse biologice úi produse obĠinute
prin biotehnologie).
3. PRINCIPIILE MANAGEMENTULUI RISCULUI ÎN DOMENIUL

CALITĂğII
Două dintre principiile fundamentale ale managementului riscului în

domeniul calităĠii sunt:
Evaluarea riscului în domeniul calităĠii trebuie să se bazeze pe

cunoaútere útiinĠifică úi să se raporteze în final la protecĠia pacientului; úi
Nivelul de efort, formalizare úi documentare a procesului de

management al riscului în domeniul calităĠii trebuie să fie proporĠional cu
nivelul de risc.
4. PROCESUL GENERAL DE MANAGEMENT AL RISCULUI ÎN

DOMENIUL CALITĂğII
Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces sistematic

de evaluare, control, comunicare úi evaluare a riscurilor în domeniul calităĠii
produsului medicinal pe parcursul duratei de viaĠă a acestuia. În diagrama de
mai jos (Figura 1) se prezintă un model de management al riscului în
11
domeniul calităĠii, putându-se utiliza úi alte modele. Accentul pus pe fiecare
componentă din cadrul respectiv poate diferi de la caz la caz, dar un proces
sănătos are în vedere toate elementele úi la un nivel de detaliu proporĠional
cu riscul specific.
Figura 1: Prezentare generală a unui proces tipic de management al riscului

în domeniul calităĠii
IniĠierea procesului de management
al riscului în domeniul calităĠii
Estimarea riscului
Identificarea riscului
Instrumente de management al riscului

innaceptabil
Analiza riscului
Evaluarea riscului
Comunicarea riscului
Controlul riscului
Reducerea riscului
Acceptarea riscului
Ieúire/rezultatele procesului de
management al riscului în
Re-examinarea riscului
Re-examinarea evenimentelor
Diagrama de mai sus nu înfăĠiúează úi nodurile de decizie deoarece

acestea se pot lua în orice punct al procesului. Exemple de astfel de decizii
pot fi revenirea la pasul anterior úi strângerea de informaĠii suplimentare
12
pentru ajustarea modelelor de risc sau chiar stoparea procesului de
management al riscului pe baza informaĠiilor care susĠin o astfel de decizie.
Notă: MenĠiunea „inacceptabil” din diagramă nu se referă numai la cerinĠe
statutare, legislative sau de reglementare ci úi la nevoia de revenire la
procesul de măsurare a riscului.
4.1 ResponsabilităĠi
De cele mai multe ori, activităĠile de management al riscului în
domeniul calităĠii se desfăúoară în cadrul unor echipe multidisciplinare.
Atunci când se formează echipele, acestea trebuie să includă experĠi din
domeniile respective (de ex. din departamentul pentru calitate, cel de
dezvoltare, mecanică, de reglementare, operaĠii de producĠie, vânzări úi
marketing, juridic, statistic úi clinic) în afară de persoanele care cunosc
procesul de management al riscului în domeniul calităĠii.
Factorii de decizie trebuie:
Să îúi asume responsabilitatea pentru coordonarea managementului

riscului în domeniul calităĠii transversal prin diferite funcĠiuni úi
departamente ale organizaĠiei; úi
Să se asigure de definirea, implementarea úi evaluarea procesului de

management al riscului în domeniul calităĠii precum úi de disponibilitatea
resurselor adecvate.
4.2 Declanúarea procesului de management al riscului în domeniul

calităĠii
Managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie să cuprindă
procese sistematice proiectate în vederea coordonării, facilitării úi
îmbunătăĠirii calităĠii útiinĠifice a deciziilor referitoare la risc. Printre etapele
posibile ale demersului de iniĠiere úi proiectare a unui proces de management
al riscului în domeniul calităĠii sunt următoarele:
definirea problemei úi/sau a riscului, precum úi formularea de ipoteze

pertinente pentru identificarea potenĠialului de risc;
strângerea de informaĠii de bază úi/sau de date cu privire la potenĠialul

pericol, risc sau impact asupra sănătăĠii publice relevante pentru estimarea
riscului;
13
identificarea unui lider úi a resurselor necesare;
specificarea unor termene, a tipului de rezultate aúteptate úi a nivelului

adecvat de luare a deciziilor pentru procesul de management al riscului.
4.3 Estimarea riscului

Estimarea riscului constă din identificarea pericolelor úi analiza úi
evaluarea riscurilor asociate cu expunerea la aceste pericole (vezi definiĠia
de mai sus). Estimarea riscului în domeniul calităĠii debutează cu descrierea
unei probleme bine definite sau a unui aspect de risc. Dacă riscul este bine
definit, este mai uúor de identificat un instrument adecvat de management al
riscului (vezi exemplele din secĠiunea 5) úi tipurile de informaĠii necesare
pentru abordarea problemei de risc. Următoarele trei întrebări fundamentale
sunt adesea utile pentru definirea clară a riscului/riscurilor) în scopul
estimării riscului:
1. Ce ar putea să nu se desfăúoare cum trebuie?
2. Ce probabilitate există ca lucrurile să nu se desfăúoare cum trebuie?
3. Care sunt consecinĠele (gravitatea)?
Identificarea riscului reprezintă utilizarea sistematică a informaĠiilor pentru

identificarea pericolelor care se pot atribui problemei de risc sau descrierea
problemei. InformaĠiile pot include date istorice, analize teoretice, opinii
informate úi temeri ale părĠilor interesate. Identificarea riscului se referă la
întrebarea „Ce ar putea să nu se desfăúoare cum trebuie?”, úi include
identificarea posibilelor consecinĠe. Aceasta constituie baza pentru
următoarele etape ale procesului de management al riscului în domeniul
calităĠii.
Analiza riscului reprezintă estimarea riscului asociat cu pericolele
identificate, procesul calitativ sau cantitativ de stabilire a legăturii dintre
probabilitatea apariĠiei aspectului nociv úi gravitatea acestuia. În cadrul
anumitor instrumente de management al riscului, capacitatea de depistare a
aspectelor nocive reprezintă úi un factor de apreciere a riscului.
Evaluarea riscului realizează o comparaĠie între riscul identificat úi analizat
úi unele criterii de risc date. Evaluarea riscului ia în considerare ponderea
răspunsurilor la toate cele trei întrebări fundamentale.
Pentru o estimare eficientă a riscului, soliditatea setului de date este
importantă deoarece determină calitatea rezultatului. Formularea ipotezelor
14
úi precizarea unor surse logice de incertitudine sporesc încrederea în rezultat
úi/sau ajută la identificarea limitărilor acestuia. Incertitudinea este rezultatul
combinaĠiei dintre cunoaúterea incompletă a unui proces úi variabilitatea
prevăzută sau neprevăzută a acestuia. Printre sursele tipice de incertitudine
sunt lacunele cunoaúterii útiinĠifice, ale útiinĠei farmaceutice úi de înĠelegere
a procesului, sursele generatoare de inconveniente (de ex. modurile în care
poate eúua un proces, sursele de variabilitate ) úi probabilitatea depistării
problemelor.
Rezultatul estimării riscului este fie o apreciere cantitativă, fie o
descriere calitativă a unui domeniu de risc. Atunci când riscul este exprimat
cantitativ, se utilizează o probabilitate numerică. În mod alternativ, riscul
poate fi exprimat folosind descriptori calitativi, precum „superior”, „mediu”
sau „inferior”, care trebuie definiĠi cât se poate de detaliat. Câteodată se
utilizează o „scară de risc” pentru a defini în continuare descriptori de
ierarhizare a riscului. În estimarea cantitativă a riscului, o estimare a riscului
dezvăluie probabilitatea unei consecinĠe specifice, pornind de la un set de
condiĠii generatoare de risc. Estimarea cantitativă a riscului este deci utilă
pentru câte o consecinĠă luată separat. În mod alternativ, unele instrumente
de management al riscului utilizează o măsură de risc relativ pentru
combinarea mai multor nivele de gravitate úi probabilitate úi obĠinerea unei
estimări generale a riscului relativ. Etapele intermediare din cadrul unui
proces de ierarhizare pot uneori folosi estimarea cantitativă a riscului.
4.4 Controlul riscului

Controlul riscului constă în luarea deciziilor în vederea reducerii
úi/sau acceptării riscurilor. Scopul controlului riscului este de a reduce riscul
la un nivel acceptabil. Pentru a înĠelege nivelul optim de control al riscului,
factorii de decizie pot utiliza procese diferite, printre care úi analiza
beneficiu-cost.
Controlul riscului se poate baza pe următoarele întrebări:
Riscul se situează deasupra unui nivel acceptabil?
Ce se poate face pentru reducerea sau eliminarea riscurilor?
Care este echilibrul potrivit între beneficii, riscuri úi resurse?
Controlul riscurilor identificate generează noi riscuri?
15
Reducerea riscului se bazează pe procesele de micúorare sau evitare a
riscului în domeniul calităĠii atunci când acesta depăúeúte un nivel specificat
(acceptabil) (vezi Figura 1). Reducerea riscului poate consta în acĠiuni de
reducere úi probabilităĠii de apariĠie a aspectului nociv. Procesele care
îmbunătăĠesc posibilitatea de depistare a pericolelor úi riscurilor în domeniul
calităĠii pot fi utilizate úi în cadrul strategiei de control al riscului. Punerea în
practică a măsurilor de reducere a riscului poate genera noi riscuri în sistem
sau accentua importanĠa altor riscuri deja existente. De aici rezultă că, după
punerea în practică a unui proces de reducere a riscului, poate fi indicat să se
reia estimarea riscului pentru a se putea identifica úi evalua posibilele
modificări ale riscului.
Acceptarea riscului reprezintă o decizie de a accepta riscul. Acceptarea
riscului poate fi o decizie oficială de a accepta riscurile reziduale sau o
decizie pasivă, în care riscurile reziduale nu sunt specificate. În cazul
anumitor tipuri de aspecte nocive, este posibil ca úi cele mai bune practici de
management al riscului în domeniul calităĠii să nu elimine în totalitate riscul.
În astfel de condiĠii, se poate conveni că s-a aplicat o strategie adecvată de
management al riscului în domeniul calităĠii úi că riscul în domeniul calităĠii
este redus la un nivel specificat (acceptabil). Acest nivel acceptabil
(specificat) depinde de mulĠi parametri úi trebuie decis de la caz la caz.
4.5 Comunicarea riscului

Comunicarea riscului reprezintă schimbul de informaĠii cu privire la
risc úi gestionarea acestuia între factorii de decizie úi ceilalĠi. PărĠile pot
comunica în orice etapă a procesului de management al riscului (vezi
săgeĠile punctate din Figura 1). Rezultatul procesului de management al
riscului în domeniul calităĠii trebuie comunicat úi documentat adecvat (vezi
săgeĠile cu linie neîntreruptă din Figura 1). Comunicările se pot referi la
schimburile dintre părĠile interesate; de ex. autorităĠi de reglementare úi
industrie, industrie úi pacient, cele din cadrul unei companii, industrie sau
autoritate de reglementare etc. InformaĠiile incluse pot avea legătură cu
existenĠa, natura, forma, probabilitatea, gravitatea, acceptabilitatea,
controlul, tratarea, caracterul depistabil sau alte aspecte ale riscului în
domeniul calităĠii. Acceptarea riscului nu necesită întotdeauna realizarea
unei comunicări. Între industrie úi autorităĠile de reglementare, comunicarea
care implică decizii referitoare la managementul riscului în domeniul
calităĠii se poate realiza prin canalele existente conform specificărilor din
reglementări úi ghiduri.
16
4.6 Re-examinarea riscului
Managementul riscului trebuie să fie un demers permanent al
procesului de management al calităĠii. Trebuie implementat un mecanism
care să re-examineze sau să monitorizeze evenimentele. Rezultatele
procesului de management al riscului trebuie re-examinate pentru a
introduce în ecuaĠie cunoútinĠe úi experienĠe noi. După declanúarea
procesului de management al riscului, acesta trebuie să fie aplicat în
continuare asupra unor evenimente cu posibil impact asupra deciziei iniĠiale
de management al riscului, indiferent dacă aceste evenimente sunt
planificate (de ex. rezultate ale evaluării produsului, ale inspecĠiilor,
auditurilor úi controlului schimbărilor) sau neplanificate (de ex. cauza
primară descoperită în urmare a investigării eúecurilor, retrageri). FrecvenĠa
oricărei re-examinări trebuie să se bazeze pe nivelul riscului. Re-examinarea
riscului poate presupune reconsiderarea deciziilor de acceptare a riscului
(secĠiunea 4.4).
5. METODOLOGIA DE MANAGEMENT AL RISCULUI
Managementul riscului în domeniul calităĠii asigură un suport útiinĠific

úi practic pentru luarea deciziilor. Acesta asigură metode documentate,
transparente úi reproductibile pentru realizarea etapelor procesului de
management al riscului în domeniul calităĠii pe baza cunoútinĠelor curente
despre evaluarea probabilităĠii, gravităĠii úi uneori a detactabilităĠii riscului.
În mod tradiĠional, riscurile din domeniul calităĠii au fost evaluate úi
gestionate prin diferite căi de informare(proceduri empirice úi/sau interne)
bazate de exemplu pe compilaĠia de observaĠii, tendinĠe úi alte informaĠii.
Astfel de abordări continuă să furnizeze informaĠii utile care ar putea fi de
folos în rezolvarea de reclamaĠii, neconformităĠi de calitate, deviaĠii úi
alocarea resurselor. În plus, industria farmaceutică úi autorităĠile de
reglementare pot evalua úi gestiona riscul folosind instrumente recunoscute
de management al riscului úi/sau proceduri interne (de ex. proceduri standard
de operare). În cele ce urmează se prezintă o listă neexhaustivă a unor astfel
de instrumente (mai multe detalii se găsesc în Anexa 1 úi capitolul 8):
metode de facilitare a managementului riscului de bază (diagrame de flux,

foi de verificare etc.);
analiza efectelor modalităĠilor de eúec (FMEA);
analiza efectelor úi caracterului critic al modalităĠilor de eúec (FMECA);
17
analiza arborelui eúecului (FTA);
analiza pericolelor úi punctele critice de control (HACCP);
analiza operabilităĠii eúecului (HAZOP)
analiza pericolelor preliminare (PHA);
ierarhizarea úi filtrarea riscurilor;
instrumente statistice de sprijin.
Este indicată adaptarea acestor instrumente în vederea utilizării în

anumite arii relevante pentru calitatea substanĠelor active úi produselor
medicinale. Metodele de management al riscului în domeniul calităĠii úi
instrumentele statistice ajutătoare pot fi utilizate în combinaĠie (de ex.
Evaluarea Probabilistică a Riscului). Utilizarea combinată asigură
flexibilitatea care poate facilita aplicarea principiilor de management al
riscului în domeniul calităĠii.
Gradul de rigurozitate úi formalizare ale managementului riscului în
domeniul calităĠii trebuie să reflecte cunoútinĠele disponibile úi trebuie să fie
proporĠionale cu complexitatea úi/sau nivelul critic al problemei cărora li se
adresează.
6. INTEGRAREA MANAGEMENTULUI RISCULUI ÎN DOMENIUL

CALITĂğII ÎN INDUSTRIE ùI OPERAğII DE REGLEMENTARE
Managementul riscului în domeniul calităĠii este un proces care

sprijină deciziile luate pe baze útiinĠifice úi practice atunci când este integrat
în sistemul calităĠii (vezi Anexa II). Aúa cum s-a subliniat în introducere,
utilizarea corectă a managementului în domeniul calităĠii nu anulează
obligaĠia industriei de a respecta cerinĠele de reglementare. Totuúi, un
management eficient al riscului în domeniul calităĠii poate facilita luarea
unor decizii mai bune úi mai informate, poate asigura în mai mare măsură
autorităĠile de reglementare în ceea ce priveúte capacitatea companiei de a
rezolva riscurile posibile úi poate influenĠa pozitiv amploarea úi nivelul de
supraveghere directă din partea autorităĠii de reglementare. În plus,
managementul riscului în domeniul calităĠii poate uúura utilizarea mai
eficientă a resurselor de către toate părĠile.
18
Instruirea personalului angajat atât în industrie cât úi în cadrul
autorităĠilor de reglementare cu privire la procesele de management al
riscului în domeniul calităĠii asigură o mai bună înĠelegere a proceselor
decizionale úi dă încredere în rezultatele managementului riscului în
domeniul calităĠii.
Managementul riscului în domeniul calităĠii trebuie integrat în
operaĠiile existente úi trebuie documentat adecvat. Anexa II oferă exemple
de situaĠii în care utilizarea procesului de management al riscului în
domeniul calităĠii poate asigura informaĠii care pot fi utilizate apoi într-o
gamă diversă de operaĠii farmaceutice. Aceste exemple au exclusiv scop
ilustrativ iar lista nu trebuie considerată definitivă sau exhaustivă. Exemplele
nu au scopul de a institui noi cerinĠe faĠă de cerinĠele reglementărilor actuale.
Exemple pentru industrie úi operaĠii de reglementare (vezi Anexa II):
managementul calităĠii
Exemple pentru operaĠii úi activităĠi din industrie ( vezi Anexa II):
dezvoltare
spaĠii de producĠie, echipament úi utilităĠi
gestionarea materialelor
producĠie
control de laborator úi testarea stabilităĠii
ambalare úi etichetare
Exemple pentru operaĠiile de reglementare (vezi Anexa II)
activităĠi de inspecĠie úi evaluare
În timp ce deciziile de reglementare vor continua să se ia pe baze

regionale, înĠelegerea úi aplicarea comună a principiilor de management al
riscului în domeniul calităĠii pot duce la o mai mare încredere reciprocă úi
pot promova luarea unor decizii mai unitare între autorităĠile de
reglementare pe baza aceloraúi informaĠii. Această colaborare poate fi
19
importantă în dezvoltarea de politici úi ghiduri care să integreze úi să sprijine
practicile de management al riscului în domeniul calităĠii.
7. DEFINIğII
Factori de decizie – persoane care dispun de competenĠă úi autoritate pentru

luarea de decizii corecte úi la timp în domeniul managementului riscului
Caracter depistabil – capacitatea de a descoperi sau determina existenĠa,

prezenĠa sau realitatea unui pericol
Fenomen nociv – deteriorarea sănătăĠii, inclusiv cea determinată de

pierderea calităĠii sau disponibilităĠii produselor medicinale
Pericol – potenĠiala sursă a aspectului nociv (ISO/IEC Ghidul 51)
Ciclul de viaĠă al produsului medicinal – toate fazele din viaĠa unui produs
medicinal, de la dezvoltarea iniĠială, trecând prin punerea pe piaĠă úi până la
încetarea fabricaĠiei produsului medicinal
Calitate – nivelul la care un set de proprietăĠi ale produsului, sistemului sau

procesului se conformează cerinĠelor (vezi definiĠia ICH Q6a în special în
ceea ce priveúte „calitatea” unei substanĠe active sau a unui produs
medicinal)
Managementul riscului în domeniul calităĠii – un proces sistematic de

evaluare, control, comunicare úi re-examinare a riscurilor cu privire la
calitatea produsului medicinal pe parcursul ciclului său de viaĠă
Sistem de calitate – suma tuturor aspectelor unui sistem care implementează

politica de calitate úi asigură realizarea obiectivelor calităĠii
CerinĠe – necesităĠile implicite sau explicite sau aúteptările pacienĠilor sau

ale reprezentanĠilor acestora (de ex. profesioniúti din domeniul sănătăĠii,
autorităĠi de reglementare úi legiuitori). În acest document, termenul de
„cerinĠă” se referă nu numai la cele statutare, legislative sau de reglementare
dar úi la nevoi úi aúteptări.
Risc – combinaĠia dintre probabilitatea de apariĠie a fenomenului nociv úi

gravitatea acestuia (ISO/IEC Ghidul 51)
20
Acceptarea riscului – decizia de a accepta riscul (Ghidul ISO 73)
Analiza riscului – aprecierea riscului asociat cu pericolele identificate
Estimarea riscului – un proces sistematic de organizare a informaĠiei pentru

a sprijini luarea deciziei de risc în cadrul procesului de management al
riscului. Constă în identificarea pericolelor úi analiza úi evaluarea riscurilor
asociate cu expunerea la aceste pericole.
Comunicarea riscului – împărtăúirea informaĠiei referitoare la risc úi

management al riscului între factorii de decizie úi alte părĠi interesate
Controlul riscului – acĠiuni de implementare a deciziilor de management a

riscului (Ghidul ISO 73)
Evaluarea riscului – compararea riscului estimat cu criteriile de risc date

prin intermediul unei scale cantitative sau calitative pentru determinarea
importanĠei riscului
Identificarea riscului – utilizarea sistematică a informaĠiei pentru

identificarea surselor potenĠiale de fenomene nocive (pericole) referitoare
aspectul de risc în sine sau la descrierea acestuia
Managementul riscului – aplicarea sistematică a politicilor, procedurilor úi

practicilor de management al riscului pentru sarcinile de estimare, control,
comunicare úi re-examinare a riscului
Reducerea riscului – acĠiunile întreprinse pentru reducerea probabilităĠii de

apariĠie a fenomenului nociv úi gravitatea acestuia
Re-examinarea riscului – re-examinarea sau monitorizarea rezultatelor

procesului de management al riscului luând în calcul (dacă este cazul) noi
cunoútinĠe úi experienĠe referitoare la risc
Gravitate – o măsură a consecinĠelor posibile ale pericolului
Parte interesată – orice individ, grup sau organizaĠie care pot influenĠa,
suferi, influenĠa sau se pot percepe ei însuúi ca fiind afectaĠi de risc. Factorii
de decizie pot fi úi părĠi interesate. În scopul acestui ghid, principalele părĠi
21
interesate sunt pacienĠii, profesioniútii din domeniul sănătăĠii, autorităĠile de
reglementare úi industria
TendinĠă – un termen statistic care se referă la direcĠia sau frecvenĠa de

modificare a variabilei/variabilelor
8. BIBLIOGRAFIE
ICH Q8 Pharmaceutical development
ISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for

use in Standards
ISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in

standards
Process Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002,

ISBN 1928593739
IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)
IEC 60812 Analysis Techniques for system reliability—Procedures for

failure mode and effects analysis (FMEA)
Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd
Edition 2003, D. H. Stamatis, ISBN 0873895983
Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices, 2003 Dyadem Press ISBN 0849319102
The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R.

Beauregard 1996 ISBN 0527763209
WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard

Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to
pharmaceuticals.
IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)
ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices
22
ISO 7870:1993 - Control Charts
ISO 7871:1997 - Cumulative Sum Charts
ISO 7966:1993 - Acceptance Control Charts
ISO 8258:1991 - Shewhart Control Charts
What is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa

(Translated by David J. Liu, 1985, ISBN 0139524339)
23
Anexa I: Metode úi instrumente de management al riscului
Această anexă a fost elaborată pentru a oferi o prezentare generală úi

documente de referinĠă cu privire la unele dintre instrumentele principale pe
care industria sau autorităĠile de reglementare să le poată utiliza în
managementul riscului în domeniul calităĠii. Documentele de referinĠă au
fost incluse pentru a sprijini acumularea cât mai multor cunoútinĠe úi detalii
despre un anumit instrument. Aceasta nu este o listă exhaustivă. Important
este de observat faptul că nu există instrumente sau seturi de instrumente
specifice care să se aplice în situaĠii anume care necesită o procedură de
management al riscului în domeniul calităĠii.
I.1 Metodele de facilitare a managementului riscului
Unele dintre cele mai simple tehnici utilizate de obicei pentru a

structura managementul riscului prin organizarea datelor úi facilitarea
deciziilor sunt:
diagramele de flux
foile de verificare
schematizarea procesului
diagrame cauză-efect (denumite úi diagrama Ishikawa sau diagrama os de

peúte)
I.2 Analiza efectelor modalităĠilor de eúec (FMEA)
FMEA (vezi IEC 60812) asigură evaluarea potenĠialelor eúecuri ale

proceselor precum úi posibilul efect al acestora asupra rezultatelor úi/sau
performanĠei produsului medicinal. Odată stabilite modalităĠile de eúec, se
poate utiliza reducerea riscului pentru eliminarea, limitarea, reducerea sau
controlul eúecurilor potenĠiale. FMEA se bazează pe înĠelegerea produsului
úi a procesului. FMEA constă din divizarea metodică a analizei unor procese
complexe în paúi care pot fi gestionaĠi. Este un instrument puternic de
sintetizare a celor mai importante modalităĠi de eúec, a factorilor care produc
astfel de eúecuri precum úi a efectelor probabile ale unor astfel de eúecuri.
24
FMEA poate fi utilizată în scopul prioritizării riscurilor úi al

monitorizării eficacităĠii activităĠilor de control al riscului.
FMEA se poate aplica la echipamente úi facilităĠi úi se poate utiliza în

scopul analizării unei operaĠii de fabricaĠie úi a efectelor acesteia asupra
produsului sau procesului. Prin aceasta se identifică elementele/operaĠiile din
cadrul sistemului care îl fac vulnerabil. Rezultatele FMEA pot fi utilizate ca
bază pentru proiectare sau în realizarea unor analize ulterioare ori pentru
orientare în repartizarea resurselor.
I.3 Analiza efectelor úi a nivelului critic al modalităĠilor de eúec (FMECA)
FMEA poate fi extinsă astfel încât să încorporeze o analiză a gradului

de gravitate a consecinĠelor, probabilitatea apariĠiei acestora úi caracterul lor
depistabil, transformându-se astfel într-o Analiză a Efectelor úi Nivelului
Critic al ModalităĠilor de Eúec (FMECA; vezi IEC 60812). Pentru efectuarea
unei astfel de analize, trebuie stabilite specificaĠiile produsului medicinal sau
procesului. FMECA poate identifica în ce loc poate fi nevoie de acĠiune
preventivă suplimentară pentru micúorarea riscurilor.
În industria farmaceutică, FMECA trebuie în mod special aplicată în

cazul eúecurilor úi riscurilor asociate cu procesele de fabricaĠie, fără a se
limita însă la acestea. În urma aplicării FMECA rezultă o „scară” relativă de
risc pentru fiecare modalitate de eúec, utilizată pentru clasificarea acestor
modalităĠi pe baza riscului relativ.
1.4 Analiza arborelui de eúec (FTA)
Instrumentul FTA (vezi IEC 61025) este o abordare care presupune

eúec în funcĠionarea unui produs sau proces. Acest instrument evaluează pe
rând eúecurile sistemului (sau subsistemului), putând în acelaúi timp úi
combina cauze multiple de eúec prin identificarea lanĠurilor cauzale.
Rezultatele sunt reprezentate sub forma unui arbore al modalităĠilor de eúec.
La fiecare nivel al arborelui, combinaĠiile de modalităĠi de eúec sunt descrise
cu ajutorul operatorilor logici (ùI, SAU etc.). FTA se bazează pe înĠelegerea
de către experĠi a procesului în vederea identificării factorilor cauzali.
25
FTA poate fi utilizată pentru a stabili calea către cauza de bază a

eúecului. FTA poate fi utilizată în investigarea reclamaĠiilor sau a deviaĠiilor
pentru a înĠelege pe deplin cauza de bază a acestora úi pentru a se asigura
faptul că îmbunătăĠirile prevăzute vor rezolva în totalitate problema úi nu vor
crea altă problemă (de ex. rezolvarea unei probleme provoacă o altă
problemă). Analiza arborelui de eúec este un instrument eficient pentru
evaluarea modalităĠii în care mai mulĠi factori afectează problema dată.
Rezultatul FTA include o reprezentare vizuală a modalităĠilor de eúec.
Metoda este utilă atât pentru evaluarea riscului cât úi pentru dezvoltarea de
programe de monitorizare.
I.5. Analiza pericolelor úi punctelor critice de control (HACCP)
HACCP este un instrument sistematic, proactiv úi preventiv care

asigură calitatea, temeinicia úi siguranĠa produsului (vezi Seria de Rapoarte
Tehnice OMS nr. 908, 2003 Anexa 7). Este o abordare structurată care
aplică principii tehnice úi útiinĠifice pentru analizarea, evaluarea, prevenirea
úi controlul riscurilor sau consecinĠei/consecinĠelor nedorite ale pericolului
determinat/pericolelor determinate de proiectarea, dezvoltarea, producerea úi
utilizarea produselor medicinale.
HACCP constă în următoarele úapte etape:

(1) efectuarea unei analize a pericolelor úi identificarea măsurilor preventive
pentru fiecare etapă a procesului;
(2) determinarea punctelor critice de control;
(3) stabilirea limitelor critice;
(4) stabilirea unui sistem de monitorizare a punctelor critice de control;
(5) stabilirea acĠiunilor corective care trebuie efectuate atunci când
monitorizarea indică faptul că punctele critice de control nu sunt controlate;
(6) stabilirea sistemului care verifică funcĠionarea eficientă a sistemului
HACCP;
(7) stabilirea unui sistem de păstrare a înregistrărilor.
HACCP poate fi utilizată pentru a identifica úi gestiona riscurile

asociate cu pericolele fizice, chimice úi biologice (inclusiv contaminarea
microbiologică).
26
HACCP este foarte utilă în situaĠiile în care înĠelegerea produsului sau
a procesului sunt suficient de cuprinzătoare pentru a sprijini identificarea
punctelor critice de control. Analiza HACCP are ca rezultat informaĠia de
management al riscului care uúurează monitorizarea punctelor critice nu
numai în procesul de fabricaĠie dar úi în alte faze ale ciclului de viaĠă.
I.6 Analiza operabilităĠii pericolelor (HAZOP)
HAZOP (vezi IEC 61882) se bazează pe o teorie conform căreia

evenimentele de risc sunt cauzate de deviaĠii de la intenĠiile proiectului sau
scopurile de operare. Este o tehnică sistematică de lucru în grup în vederea
identificării pericolelor, prin folosirea aúa-numitelor „cuvinte-ghid”.
„Cuvintele – ghid” (de ex. „Nu”, „Mai mult”, „Altul decât”, „Parte din” etc.)
sunt aplicate parametrilor relevanĠi (de ex. contaminare, temperatură) pentru
a ajuta la identificarea potenĠialelor deviaĠii de la utilizarea normală sau
intenĠiile proiectului. De cele mai multe ori se lucrează cu o echipă de
persoane cu experienĠă care acoperă domeniul de proiectare a procesului sau
produsului úi pe cel al aplicării acestuia.
HAZOP se poate aplica proceselor de fabricaĠie, inclusiv fabricării úi

formulării pe bază de contract cât úi furnizorilor de substanĠe active,
echipamente, facilităĠi. În industria farmaceutică a fost utilizată în principal
úi pentru evaluarea pericolelor privind siguranĠa procesului. Ca úi în cazul
HACCP, rezultatul analizei HAZOP este o listă de operaĠii critice pentru
managementul riscului. Aceasta uúurează monitorizarea regulată a punctelor
critice în procesul de fabricaĠie.
I.7 Analiza preliminară a pericolului (PHA)
PHA este un instrument de analiză care se bazează pe aplicarea

experienĠelor úi cunoútinĠelor anterioare deĠinute cu privire la un pericol sau
eúec în vederea identificării unor pericole viitoare, a situaĠiilor periculoase úi
a evenimentelor posibil nocive, precum úi pentru estimarea probabilităĠii de
apariĠie a acestora raportat la o anumită activitate, facilitate, produs
medicinal sau sistem. Instrumentul constă din următoarele:
1) identificarea posibilităĠilor de apariĠie a evenimentului de risc;
2) analiza calitativă a nivelului posibilei afectări sau deteriorări a sănătăĠii
care ar putea rezulta;
27
3) o clasificare relativă a pericolelor prin utilizarea unei combinaĠii între
gravitate úi probabilitatea de apariĠie;
4) identificarea posibilelor măsuri de remediere.
PHA poate fi utilă în cazul analizei sistemelor existente sau al

stabilirii priorităĠilor în situaĠia în care condiĠiile împiedică utilizarea altor
tehnici de mai mare amploare. Metoda poate fi utilizată totodată la
dezvoltarea produseului medicinal, a procesului sau a unităĠii precum úi
pentru evaluarea tipurilor de pericole privitoare la tipul general de produs
medicinal produs, apoi pentru clasa de produse medicinale úi în final pentru
produsul în cauză. PHA se foloseúte cel mai adesea pe parcursul primelor
etape ale dezvoltării unui proiect, când există puĠine informaĠii cu privire la
detaliile proiectului sau la procedurile de operare; de aceea, metoda se
foloseúte frecvent ca precursor al unor studii ulterioare. În mod tipic,
pericolele identificate prin PHA sunt evaluate ulterior cu alte instrumente de
management al riscului cum sunt cele prezentate în această secĠiune.
I.8 Clasificarea úi filtrarea riscurilor
Clasificarea úi filtrarea riscurilor este o metodă pentru compararea úi

clasificarea riscurilor. Clasificarea riscurilor care privesc sistemele complexe
necesită în mod tipic evaluarea unor factori cantitativi úi calitativi multipli
care diferă de la un risc la altul. Instrumentul implică divizarea unei întrebări
privind riscul în cât de multe componente este necesar pentru identificarea
factorilor implicaĠi în riscul respectiv. Aceúti factori sunt combinaĠi într-o
scară unică de risc relativ care poate fi utilizată pentru clasificarea riscurilor.
„Filtrele”, care iau forma unor factori de ponderare sau reducere a nivelului
de risc, pot fi utilizate pentru măsurarea sau adaptarea ierarhizării riscului la
obiectivele managementului sau politicii.
Metoda de clasificare úi filtrare a riscului poate fi utilizată de

autorităĠile de reglementare sau de industrie pentru prioritizarea locurilor de
fabricaĠie în vederea efectuării inspecĠiilor/auditurilor. Metodele de
clasificare a riscurilor sunt în special utile în situaĠiile în care portofoliul de
riscuri úi al consecinĠelor care trebuie gestionate sunt diverse úi dificil de
comparat folosind un singur instrument. Clasificarea riscurilor este utilă
28
când managementul doreúte o evaluare atât calitativă cât úi cantitativă a
riscurilor în cadrul aceluiaúi cadru organizaĠional.
I.9 Instrumente statistice ajutătoare
Instrumentele statistice pot sprijini úi facilita managementul riscului în

domeniul calităĠii. Acestea pot permite evaluarea eficientă a datelor, ajută la
stabilirea importanĠei setului/seturilor de date úi uúurează luarea unor decizii
temeinice. Mai jos se prezintă o listă a principalelor instrumente statistice
utilizate în mod obiúnuit de către industria farmaceutică:
Grafice de control, de exemplu:
- grafice de acceptare a controlului (vezi ISO 7966)

- grafice de control cu medie aritmetică úi limite de avertizare (vezi ISO
7873)
- grafice de sume cumulative (vezi ISO 7871)
- grafice de control shewhart (vezi ISO 8258)
- medie dinamică ponderată
proiectarea de experimente (DOE)
histograme
diagrame Pareto
analiza de capabilitate a procesului
29
Anexa II: Posibile aplicaĠii ale managementului riscului în
Scopul acestei anexe este să identifice posibilele utilizări ale

principiilor úi instrumentelor de management al riscului în domeniul calităĠii
de către industrie úi autorităĠile de reglementare. Cu toate acestea, selecĠia
anumitor instrumente de management al riscului depinde complet de fapte úi
condiĠii specifice. Exemplele care urmează au scop ilustrativ úi sugerează
doar posibile utilizări ale managementului riscului în domeniul calităĠii.
Această anexă nu este destinată instituirii altor cerinĠe, mai exigente,

pe lângă reglementările actuale.

managementului integrat al calităĠii
Documentare
- În vederea revizuirii interpretărilor úi aplicării curente a cerinĠelor

- În vederea stabilirii necesităĠii PSO úi/sau a elaborării de conĠinutului PSO,
al ghidurilor etc.
Instruire úi educaĠie
- Pentru a stabili dacă sesiunile de instruire iniĠială úi/sau continuă sunt

adecvate úi se bazează atât pe educaĠia, experienĠa úi practicile de lucru ale
personalului cât úi pe evaluarea periodică a instruirilor anterioare (de ex.
eficacitatea sa).
- Pentru a identifica tipul de instruire, experienĠă, calificare precum úi
capacităĠile fizice care permit personalului să efectueze o operaĠie în condiĠii
de siguranĠă a realizării úi fără un impact advers asupra calităĠii produsului.
NeconformităĠi de calitate
- Pentru a asigura baza de identificare, evaluare úi comunicare a posibilului

impact asupra calităĠii al unei neconformităĠi suspectate de calitate, a unei
reclamaĠii, tendinĠe, deviaĠii, investigaĠii, rezultat în afara specificaĠiei etc.
30
- Pentru a facilita comunicarea riscului úi a stabili acĠiunea adecvată de
remediere a unei neconformităĠi importante a produsului medicinal,
împreună cu autorităĠile de reglementare (de ex. retragere).
Auditare/inspecĠie
Pentru a defini frecvenĠa úi scopul auditurilor, atât interne cât úi

externe, Ġinând cont de factori precum:
- cerinĠele legale existente;
- statutul general privind conformitatea úi istoricul companiei sau facilităĠii;
- soliditatea activităĠilor companiei în domeniul managementului riscului;
- complexitatea locului de fabricaĠie;
- complexitatea procesului de fabricaĠie;
- complexitatea produsului medicinal úi importanĠa sa terapeutică;
- numărul úi importanĠa neconformităĠilor de calitate (de ex. retragere);
- rezultatele auditurilor/inspecĠiilor anterioare;
- modificări majore operate la clădiri, echipamente, procese, personalul

cheie;
- experienĠa în fabricaĠia produsului medicinal (de ex. frecvenĠa, volumul,

numărul de serii);
- rezultatele testărilor efectuate de laboratoarele oficiale de control;
Re-examinarea periodică
- Pentru selectarea, evaluarea úi interpretarea tendinĠelor rezultate din datele

care privesc analiza calităĠii produsului
- Pentru interpretarea datelor de monitorizare (de ex. în sprijinul unei
evaluări a necesităĠii revalidării sau schimbării modului de prelevare)
31
Managementul schimbării/controlul schimbării
- Pentru gestionarea schimbărilor pe baza cunoútinĠelor úi informaĠiilor

acumulate în timpul dezvoltării farmaceutice úi în timpul fabricaĠiei
- Pentru evaluarea impactului schimbărilor asupra disponibilităĠii produsului
finit
- Pentru evaluarea impactului asupra calităĠii produsului cauzat de
schimbările operate la facilităĠi, de modificarea echipamentului,
materialului, procesului de fabricaĠie sau al transferului tehnic.
- Pentru a stabili acĠiunile adecvate înainte de operarea unei schimbări, de
ex. testarea suplimentară, (re)calificarea, (re)validarea sau comunicarea cu
autorităĠile de reglementare
PerfecĠionarea continuă
- Pentru a sprijini perfecĠionarea continuă în cadrul proceselor pe tot

parcursul duratei de viaĠă a produsului
II.2 Managementul riscului în domeniul calităĠii în cadrul operaĠiilor

ActivităĠi de inspecĠie úi evaluare
- Pentru a sprijini alocarea de resurse, inclusiv, de ex., în domeniul

planificării úi frecvenĠei inspecĠiei precum úi în sprijinul stabilirii nivelului
inspecĠiei úi evaluării (vezi secĠiunea „Audit” din Anexa II.1)
- Pentru a evalua importanĠa, de exemplu, a neconformităĠilor de calitate, a
potenĠialelor retrageri úi a deficienĠelor constatate de inspector
- Pentru a stabili necesitatea unei inspecĠii de urmărire din partea autorităĠii
de reglementare precum úi tipul acesteia
- Pentru evaluarea informaĠiilor transmise de industrie, inclusiv a
informaĠiilor privind dezvoltarea farmaceutică
- Pentru evaluarea impactului variaĠiilor sau al schimbărilor propuse
- Pentru identificarea riscurilor care trebuie comunicate între inspectori úi
evaluatori pentru facilitarea unei mai bune înĠelegeri a felului în care
riscurile sunt sau pot fi controlate (de ex. eliberare parametrică, tehnologia
analitică de proces (PAT)).
32
dezvoltării
- Pentru proiectarea unui produs de calitate úi a unui proces de

fabricaĠie care să conducă în mod constant la realizarea performanĠei dorite a
produsului (vezi ICH Q8)
- Pentru perfecĠionarea cunoútinĠelor cu privire la performanĠa
produsului raportat la o sferă largă de caracteristici ale materialului (de ex.
distribuĠia mărimii particulelor, conĠinutul în umiditate, proprietăĠile de
curgere), opĠiunile de prelucrare úi parametrii de proces.
- Pentru evaluarea caracteristicilor esenĠiale ale materiilor prime,
solvenĠilor, substanĠelor farmaceutice active (SFA), excipienĠilor sau
materialelor de ambalare
- Pentru stabilirea specificaĠiilor adecvate, identificarea parametrilor
critici de proces úi stabilirea controalelor din timpul procesului (folosind de
ex. informaĠii obĠinute pe parcursul studiilor de dezvoltare farmaceutică
referitoare la semnificaĠia clinică a caracteristicilor de calitate úi la
capacitatea de controlare a acestora în timpul prelucrării)
- Pentru reducerea variabilităĠii caracteristicilor de calitate:
reducerea neconformităĠilor produsului úi materialelor
reducerea deficienĠelor de fabricaĠie
- Pentru evaluarea necesităĠii unor studii suplimentare (de ex.

bioechivalenĠă, stabilitate) în legătură cu actualizarea úi transferul
tehnologic.
- Pentru utilizarea conceptului de „spaĠiu de proiectare” (vezi ICH Q8)
II.4 Managementul riscului în domeniul calităĠii pentru facilităĠi,

echipamente úi utilităĠi
Proiectarea facilităĠilor/echipamentului
- Pentru stabilirea zonelor adecvate în momentul proiectării de clădiri úi

facilităĠi, de ex.
flux de materiale úi personal
33
reducerea contaminării
măsuri de control al dăunătorilor;
prevenirea amestecărilor;
echipament deschis sau închis;
camere curate sau tehnologia izolatorului;
facilităĠi/echipamente dedicate sau separate;
- Pentru stabilirea materialelor adecvate pentru echipamentele úi recipientele

care intră în contact cu produsul (de ex. selectarea gradului de oĠel
inoxidabil, a garniturilor, lubrifianĠilor)
- Pentru a stabili care sunt utilităĠile adecvate (de ex. abur, gaze, sursă de
electricitate, aer comprimat, încălzire, ventilaĠie úi aer condiĠionat (IVAC),
apă)
- Pentru stabilirea întreĠinerii preventive adecvată pentru echipamente (de
ex. inventarul pieselor de rezervă)
Aspecte privind igiena facilităĠilor
- Pentru protejarea medicamentului de pericolele din mediul înconjurător,

inclusiv de pericole chimice, microbiologice úi fizice (de ex. stabilirea
echipamentului adecvat pentru echiparea personalului, aspecte privind
igiena)
- Pentru protejarea mediului (de ex. personal, potenĠial de contaminare
încruciúată) de pericolele legate de produsul fabricat
Calificarea facilităĠilor/echipamentului/utilităĠilor
- Pentru stabilirea scopului úi extinderii calificării facilităĠilor, clădirilor úi

echipamentului de fabricaĠie úi/sau a instrumentelor de laborator (inclusiv
metodele adecvate de calibrare)
34
CurăĠarea echipamentului úi controlul mediului înconjurător
- Pentru diferenĠierea eforturilor úi deciziilor în funcĠie de scopul utilizării

(de ex. de unică folosinĠă spre deosebire de folosinĠă multiplă, producĠia pe
serii sau continuă)
- Pentru stabilirea limitelor acceptabile (specificate) ale validării curăĠeniei
Calibrare/întreĠinere preventivă
- Pentru stabilirea de programe adecvate de calibrare úi întreĠinere
Sisteme computerizate úi echipamente controlate de computer
- Pentru selectarea proiectului de hardware úi software (de ex. modular,

structurat, toleranĠa la defecte)
- Pentru stabilirea nivelului de validare, de ex.
-identificarea parametrilor critici pentru performanĠă
-selectarea cerinĠelor úi proiectului
-revizuirea codurilor
-extinderea testărilor úi metodele de testare
-încrederea in înregistrările úi semnăturile electronice

managementului materialelor
Repartizarea úi evaluarea furnizorilor úi fabricanĠilor sub contract
- Pentru asigurarea unei evaluări cuprinzătoare a furnizorilor úi fabricanĠilor

sub contract (de ex. auditare, acorduri cu furnizorii cu privire la aspectele de
calitate)
Materie primă
- Pentru evaluarea diferenĠelor úi posibilelor riscuri în domeniul calităĠii

asociate cu variabilitatea materiilor prime (de ex., vechime, calea de sinteză)
35
Utilizarea materialelor
- Pentru stabilirea oportunităĠii utilizării unui material în carantină (de ex.

pentru continuarea prelucrării interne)
- Pentru stabilirea caracterului adecvat al reprocesării, reprelucrării, utilizării
bunurilor returnate sunt adecvate
CondiĠii de depozitare, logistică úi distribuĠie
- Pentru evaluarea gradului de adecvare a măsurilor luate pentru asigurarea

întreĠinerii condiĠiilor adecvate de depozitare úi transport (de ex.
temperatură, umiditate, modelul recipientului)
- Pentru a stabili ce efect au discrepanĠele în condiĠiile de depozitare úi
transport asupra calităĠii produsului (de ex. managementului lanĠului rece) în
legătură cu alte ghiduri ICH
- Pentru a menĠine infrastructura (de ex. capacitatea de a asigura condiĠii de
expediere adecvate, depozitare intermediară, manipularea materialelor
periculoase úi a substanĠelor controlate, trecerea prin vamă)
- Pentru a furniza informaĠii care să asigure disponibilitatea medicamentelor
(de ex. clasificarea riscurilor lanĠului de distribuĠie)

producĠiei
Validare
- Pentru identificarea scopului úi a amplorii activităĠilor de verificare,
calificare úi validare (de ex. metode analitice, procese, echipamente úi
metode de curăĠare)
- Pentru stabilirea amplorii activităĠilor de urmărire (de ex. prelevare,
monitorizare úi revalidare)
- Pentru a face distincĠia între etapele critice sau necritice de proces, în
vederea facilitării proiectării studiului de validare
Prelevarea úi testarea pe parcursul procesului
- Pentru evaluarea frecvenĠei úi amplorii testării pe parcursul procesului (de

ex. pentru a justifica testarea redusă în condiĠii controlate dovedite)
- Pentru evaluarea úi justificarea utilizării de tehnologii analitice de proces
(PAT) în legătură cu eliberarea parametrică úi în timp real
36
Planificarea producĠiei
- Pentru stabilirea unei planificări adecvate a producĠiei (de ex. secvenĠe de

proces de fabricaĠie dedicate, în campanie sau concurente)

controlului de laborator úi a studiilor de stabilitate
Rezultate în afara specificaĠiei
- Pentru identificarea cauzelor potenĠiale úi a acĠiunilor corective în timpul

investigaĠiei rezultatelor în afara specificaĠiei
Perioadă de retestare/dată de expirare
- Pentru evaluarea caracterului adecvat al condiĠiilor de depozitare úi testare

a produselor intermediare, excipienĠilor úi materiilor prime

ambalării úi etichetării
Designul ambalajelor
- Pentru proiectarea unui ambalaj secundar care să protejeze produsul
ambalat primar(de ex. pentru a asigura autenticitatea produsului, vizibilitatea
etichetei)
Selectarea sistemului de închidere a recipientului
- Pentru stabilirea parametrilor critici ai sistemului de închidere a

recipientului
Controlul etichetelor
- Pentru elaborarea procedurilor de control al etichetelor pe baza potenĠialului de

amestecare între etichete de produse diferite, inclusiv între versiuni diferite ale
aceleiaúi etichete.
37
GHID PRIVIND SISTEMELE DE CALITATE ÎN
DOMENIUL FARMACEUTIC

SISTEMUL CALITĂğII ÎN DOMENIUL FARMACEUTIC (ICH Q10)
Ghidul tripartit armonizat al ConferinĠei InternaĠionale de Armonizare
(ICH)
CUPRINS:
1.Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1.Introducere
1.2.Domeniu de aplicare
1.3.RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele GMP regionale, standardele ISO úi ICH Q7
1.4.RelaĠia ICH Q10 cu modalităĠile de reglementare
1.5.Obiectivele ICH Q10
1.6.Facilitatori: managementul cunoaúterii úi managementul riscului în
1.7.ConsideraĠii privind proiectarea úi conĠinutul
1.8.Manualul CalităĠii
2.Responsabilitatea conducerii
2.1.Angajamentul conducerii
2.2.Politica de calitate
3. ÎmbunătăĠirea continua a performanĠei procesului úi calităĠii
produsului
3.1. Obiectivele etapelor ciclului de viaĠă
3.2. Elementele sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4. Continua îmbunătăĠire a sistemului calităĠii in domeniul farmaceutic
4.1. Analiza realizata de conducere asupra sistemului calităĠii in domeniul
farmaceutic
calităĠii in domeniul farmaceutic
4.3. Rezultatele analizei úi monitorizării realizate de conducere
5. Glosar
Anexa 1
Anexa 2
38
1. Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic
1.1. Introducere
Acest document stabileúte un nou ghid tripartit ICH, care prezintă un

model de sistem eficient de management al calităĠii în industria
farmaceutică, aúa numitul Sistem al CalităĠii în Domeniul Farmaceutic. Pe
parcursul acestui ghid, termenul „sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic”
se referă la modelul prezentat în ICH Q10.
ICH Q10 descrie un model cuprinzător de sistem eficace al calităĠii în

domeniul farmaceutic, care se bazează pe conceptele OrganizaĠiei
InternaĠionale de Standardizare (ISO) privind calitatea; include
reglementările privind buna practică de fabricaĠie aplicabile úi completează
ICH Q8 „Dezvoltarea Farmaceutică”úi ICH Q9 „Managementul riscului în
domeniul calităĠii”. ICH Q10 este un model de sistem al calităĠii în domeniul
farmaceutic, care poate fi implementat în cursul diferitelor etape ale ciclului
de viaĠă a produsului. Cea mai mare parte a conĠinutului documentului ICH
Q10 aplicabil locurilor de fabricaĠie este specificată în mod curent în
cerinĠele aplicabile la nivel regional. ICH Q10 nu este menit intenĠionează să
creeze noi aúteptări faĠă de cerinĠele de reglementare actuale úi, în
consecinĠă, conĠinutul ICH Q10 suplimentar cerinĠelor regionale curente este
opĠional.
ICH Q10 sprijină industria úi autorităĠile de reglementare în

dezvoltarea unui sistem eficace al calităĠii în domeniul farmaceutic, în
vederea sporirii calităĠii úi disponibilităĠii globale a produselor medicinale în
interesul sănătăĠii publice. Implementarea ICH Q10 pe parcursul ciclului de
viaĠă a produsului trebuie să uúureze inovarea úi optimizare continuă úi să
consolideze legătura dintre dezvoltarea farmaceutică úi activităĠile de
fabricaĠie.
1.2. Domeniu de aplicare
Acest ghid se aplică sistemelor care sprijină dezvoltarea úi fabricaĠia

substanĠelor farmaceutice (cu alte cuvinte, a substanĠelor farmaceutice
active) úi produselor medicinale, inclusiv a produselor de biotehnologie úi
biologice, pe întregul parcurs al ciclului de viaĠă a produsului.
Elementele documentului ICH Q10 trebuie aplicate într-un manieră
adecvată úi proporĠională fiecărei etape în parte din ciclul de viaĠă a unui
39
produs, recunoscând diferenĠele dintre acestea úi diferitele obiective ale
fiecărei etape (a se vedea SecĠiunea 3).
În scopul acestui ghid, ciclul de viaĠă a produsului include
următoarele activităĠi tehnice referitoare la produsele noi úi cele existente:
Dezvoltarea farmaceutică
-Dezvoltarea substanĠei active;
-Dezvoltarea produsului finit (inclusiv recipientul/sistemul de

închidere);
-FabricaĠia produselor medicinale pentru investigaĠie clinică;
-Dezvoltarea sistemului de livrare (unde este relevant);
-Dezvoltarea procesului de fabricaĠie úi extinderea;
-Dezvoltarea metodei analitice.

Transferul tehnologic
- Transferuri ale unui produs nou de la etapa de dezvoltare până la

fabricaĠie;
- Transferuri în cadrul sau între locuri de fabricaĠie úi testare pentru

produsele puse pe piaĠă.
FabricaĠia comercială
- AchiziĠia de materiale úi controlul acestora;
- Prevederi privind facilităĠile, utilităĠile úi echipamentele;
- ProducĠie (inclusiv ambalare úi etichetare);
- Controlul calităĠii úi asigurarea calităĠii;
- Eliberare;
40
- Depozitare;
- DistribuĠie (inclusiv activităĠi de distribuĠie angro).
Întreruperea producĠiei
- Păstrarea documentelor;
- Păstrarea probelor;
- Evaluarea continuă a produsului úi raportarea.
1.3. RelaĠia ICH Q10 cu cerinĠele BPF regionale, standardele ISO úi ICH
Q7
Documentul ICH Q10 se bazează pe cerinĠele GMP de la nivel

regional, ghidul ICH Q7 „Buna practică de fabricaĠie pentru substanĠe
farmaceutice active” úi ghidurile ISO privind sistemul de management al
calităĠii. Pentru atingerea obiectivelor descrise mai jos, ghidul ICH Q10
dezvoltă buna practică de fabricaĠie prin descrierea unor elemente specifice
ale sistemului calităĠii úi responsabilităĠi ale conducerii. ICH Q10 furnizează
un model armonizat de sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic pe
parcursul ciclului de viaĠă a produsului, destinat utilizării împreună cu
cerinĠele GMP de la nivel regional.
CerinĠele BPF de la nivel regional nu se adresează explicit tuturor
etapelor din ciclul de viaĠă a produsului (de ex. Dezvoltarea). Elementele
sistemului calităĠii úi responsabilităĠile conducerii descrise în acest ghid sunt
menite sa încurajeze utilizarea abordărilor útiinĠifice úi bazate pe risc pentru
fiecare etapă din ciclul de viaĠă a produsului, promovând în acest fel
continua optimizare pe parcursul întregului ciclu de viaĠă a produsului.
1.4. RelaĠia ICH Q10 cu modalităĠile de reglementare
ModalităĠile de reglementare referitoare la un anumit produs sau

unitate de fabricaĠie trebuie să fie proporĠionale cu nivelul de înĠelegere a
produsului úi procesului, cu rezultatele managementului riscului în domeniul
calităĠii úi cu eficacitatea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic. Atunci
când este implementat, eficacitatea sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic poate fi în mod normal evaluată în cadrul unei inspecĠii de
reglementare la locul de fabricaĠie. În Anexa 1 se prezintă eventualele
41
oportunităĠi de îmbunătăĠire a modalităĠilor de reglementare bazate pe
cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc. Procesele de reglementare se stabilesc la
nivel de regiune.
1.5. Obiectivele ICH Q10
Implementarea modelului Q10 trebuie să conducă la realizarea a trei

obiective principale, care completează sau îmbunătăĠesc cerinĠele GMP de la
nivel regional.
1.5.1. Realizarea produsului
În vederea stabilirii, implementării úi menĠinerii unui sistem care să

permită livrarea de produse cu caracteristici de calitate adecvate cerinĠelor
de îngrijire a pacienĠilor, necesităĠilor profesioniútilor în domeniul sănătăĠii,
ale autorităĠii de reglementare (inclusiv conformitatea cu dosarul aprobat) úi
ale altor clienĠi interni úi externi.
1.5.2. Stabilirea úi Ġinerea sub control
În vederea dezvoltării úi utilizării unor sisteme eficace de monitorizare

úi control ale performanĠei procesului úi calităĠii produsului, asigurând astfel
caracterul în permanenĠă adecvat úi capabilitatea proceselor. Managementul
riscului în domeniul calităĠii poate fi util pentru identificarea sistemelor de
monitorizare úi control.
1.5.3. Înlesnirea optimizării permanente
În vederea identificării úi implementării unor acĠiuni adecvate de

optimizare a calităĠii produsului, proceselor, reducerea variabilităĠii,
inovarea úi îmbunătăĠirea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic,
crescând în acest fel capacitatea de îndeplinire constantă a cerinĠelor.
Managementul riscului în domeniul calităĠii poate fi util pentru identificarea
úi stabilirea priorităĠii zonelor de îmbunătăĠire continuă.
1.6. Facilitatori: managementul cunoaúterii úi managementul riscului în

Utilizarea unui management al cunoaúterii úi a unui management al

riscului în domeniul calităĠii va permite unei companii să implementeze ICH
42
Q10 în mod eficace úi cu succes. Aceúti facilitatori vor uúura atingerea
obiectivelor descrise în SecĠiunea 1.5 de mai sus, punând la dispoziĠie
mijloacele necesare unor decizii referitoare la calitatea produsului, care să se
bazeze pe cunoútinĠele útiinĠifice úi pe risc.
1.6.1. Managementul cunoaúterii
Cunoaúterea produsului úi procesului trebuie gestionată de la etapa de

dezvoltare, în cursul vieĠii comerciale a produsului úi până la, inclusiv,
întreruperea produsului. De exemplu, activităĠile de dezvoltare care folosesc
metode útiinĠifice asigură cunoaúterea produsului úi înĠelegerea procesului.
Managementul cunoaúterii constituie o metoda sistematică de achiziĠionare,
analiza, depozitare úi diseminare a informaĠiilor referitoare la produse,
procese de fabricaĠie úi componente. Printre sursele de cunoaútere se pot
enumera, fără a se limita însă la acestea, cunoútinĠele anterioare (din
domeniul public sau documentate intern); studiile de dezvoltare
farmaceutică; activităĠile de transfer tehnologic; studiile de validare de
proces efectuate pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului; experienĠa de
fabricaĠie; inovarea; optimizarea continuă; úi activităĠile privitoare la
managementul schimbării.
1.6.2. Managementul riscului în domeniul calităĠii
Managementul riscului în domeniul calităĠii constituie parte integrantă

a unui sistem eficient al calităĠii în domeniul farmaceutic. Acesta poate
furniza o modalitate proactivă de identificare, evaluare útiinĠifică úi control
al riscurilor posibile privitoare la calitate. Acesta uúurează îmbunătăĠirea
continuă a performanĠei procesului úi calităĠii produsului pe parcursul
ciclului sau de viaĠă. Documentul ICH Q9 furnizează principii úi exemple de
instrumente de gestionare a riscului în domeniul calităĠii, care pot fi aplicate
diferitelor aspecte ale calităĠii farmaceutice.
1.7. ConsideraĠii privind proiectarea úi conĠinutul
(a) Proiectarea, organizarea úi documentarea unui sistem al calităĠii în

domeniul farmaceutic trebuie să fie bine structurate úi clare, astfel încât să
uúureze realizarea unei înĠelegeri comune úi aplicarea consecventă.
43
(b) Elementele ICH Q10 trebuie aplicate în manieră adecvată úi
proporĠionată fiecărei etape a ciclului de viaĠă a produsului, recunoscând
diferitele obiective úi cunoútinĠe disponibile pentru fiecare etapă.
(c) La dezvoltarea unui nou sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic

sau la modificarea unuia existent, trebuie să se aibă în vedere mărimea úi
complexitatea activităĠilor companiei. Proiectul sistemului calităĠii în
domeniul farmaceutic trebuie să includă principii adecvate de management
al riscului. În timp ce unele aspecte ale sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic pot fi specifice la nivel de companie, iar altele la nivel de loc de
fabricaĠie, eficacitatea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic se
demonstrează în mod normal la nivelul locului de fabricaĠie.
(d) Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic trebuie să includă procese,

resurse úi responsabilităĠi corespunzătoare care să asigure calitatea
activităĠilor contractate în exterior úi a materialelor achiziĠionate, conform
prezentării din SecĠiunea 2.7.
(e) Aúa cum se prezintă în SecĠiunea 2, în cadrul sistemului calităĠii în

domeniul farmaceutic trebuie identificate responsabilităĠile care revin
conducerii .
(f) Conform prezentării din SecĠiunea 3, sistemul calităĠii in domeniul

farmaceutic trebuie să cuprindă următoarele elemente: monitorizarea
performanĠei procesului úi a calităĠii produsului, acĠiuni corective úi
preventive, managementul schimbărilor úi analiza efectuata de conducere.
(g) În vederea monitorizării eficacităĠii proceselor în cadrul sistemului

calităĠii în domeniul farmaceutic, trebuie identificaĠi úi utilizaĠi indicatori de
performanĠă, aúa cum sunt descriúi aceútia în SecĠiunea 4.
1.8. Manualul calităĠii
Trebuie stabilit un manual al calităĠii sau o modalitate echivalentă de

documentare, care să conĠină descrierea sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic. Descrierea respectivă trebuie să includă:
(a) Politica de calitate (a se vedea SecĠiunea 2);

(b) Domeniul de aplicare a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic;
44
(c) Identificarea proceselor sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
precum úi succesiunea, legăturile úi interdependenĠele acestora. HărĠile de
proces úi diagramele de flux pot constitui instrumente utile de facilitare a
descrierii în manieră vizuală a proceselor sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic;
(d) ResponsabilităĠile conducerii în cadrul sistemului calităĠii în domeniul

farmaceutic (a se vedea SecĠiunea 2).
2. Responsabilitatea conducerii
Conducerea este esenĠială pentru stabilirea úi menĠinerea angajării

întregii companii cu privire la calitate precum úi pentru performanĠa
2.1. Angajamentul conducerii
(a) Conducerii de la cel mai înalt nivel îi revine responsabilitatea finală

de asigurare a punerii în practică a unui sistem eficient al calităĠii în
domeniul farmaceutic, în vederea atingerii obiectivelor úi definirii,
comunicării úi implementării la nivel de companie a rolurilor,
responsabilităĠilor úi autorităĠilor.
(b) Conducerea trebuie:

(1) să participe la proiectarea, implementarea, monitorizarea úi
menĠinerea unui sistem eficace al calităĠii în domeniul farmaceutic;
(2) să susĠină puternic úi vizibil sistemul calităĠii în domeniul
farmaceutic úi să asigure implementarea acestuia în cadrul organizaĠiilor
respective;
(3) să asigure o comunicare promptă úi eficace precum úi existenĠa
unui proces de extindere, care să asigure transmiterea problemelor de calitate
către nivelul corespunzător de management;
(4) să definească rolurile, responsabilităĠile, autorităĠile úi relaĠiile
interne individuale úi colective ale tuturor unităĠilor organizaĠionale legate de
sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic. Să asigure comunicarea acestor
interacĠiuni către toate nivelele organizaĠiei úi înĠelese de acestea.
Reglementările de la nivel regional impun existenĠa unei unităĠi/structuri
independente de calitate, cu autoritate pentru îndeplinirea anumitor
responsabilităĠi ale sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic;
45
(5) să analizeze performanĠa procesului, calitatea produsului precum
úi la sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic;
(6) să sprijine îmbunătăĠirea continuă;
(7) să angajeze resurse adecvate.
2.2. Politica de calitate
(a) Managementul de la cel mai înalt nivel trebuie să stabilească o

politică de calitate, care să descrie intenĠiile generale úi direcĠia companiei în
ceea ce priveúte calitatea.
(b) Politica de calitate trebuie să includă intenĠia de conformitate cu

cerinĠele de reglementare aplicabile úi să faciliteze optimizarea continuă a
(c) Politica de calitate trebuie comunicată personalului úi înĠeleasă de

acesta la toate nivelele companiei.
(d) Politica de calitate trebuie analizată periodic pentru verificarea

eficacităĠii sale continue.
(a) Managementul la cel mai înalt nivel trebuie să asigure obiectivele

calităĠii necesare în vederea definirii úi comunicării politicii de calitate.
(b) Obiectivele calităĠii trebuie sprijinite de toate nivelele relevante ale

companiei.
(c) Obiectivele calităĠii trebuie să se alinieze strategiilor companiei úi să

fie consecvente cu politica de calitate.
(d) Managementul trebuie să furnizeze resursele úi instruirea necesare în

vederea realizării obiectivelor calităĠii.
(e) Conform prezentării din secĠiunea 4.1 a acestui document, trebuie

stabiliĠi indicatorii de performanĠă care să măsoare progresul comparativ cu
obiectivele calităĠii úi care să fie monitorizaĠi, comunicaĠi regulat úi utilizaĠi
corespunzător.
46
(a) Managementul trebuie să stabilească úi să furnizeze resurse (umane,

financiare, materiale, facilităĠi úi echipamente) adecvate în vederea
implementării úi menĠinerii unui sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic
úi a îmbunătăĠirii sale continue.
(b) Managementul trebuie să asigure aplicarea adecvată a resurselor la un

anumit produs, proces sau loc de fabricaĠie.
(a) Managementul trebuie să asigure stabilirea úi implementarea în

cadrul organizaĠiei a unor procese adecvate de comunicare.
(b) Procesele de comunicare trebuie să asigure fluxul adecvat de

informaĠii între toate nivelele companiei.
(c) Procesele de comunicare trebuie să asigure optimizarea adecvată úi la

timp a calităĠii anumitor produse úi a unor aspecte ale sistemului calităĠii în
domeniul farmaceutic.
(a) În vederea asigurării continuităĠii caracterului corespunzător úi a

eficacităĠii sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic, managementul de la
cel mai înalt nivel trebuie răspundă de administrarea acestuia prin
intermediul analizei realizate de conducere.
(b) Aúa cum se descrie în SecĠiunile 3 úi 4, managementul trebuie să

evalueze concluziile analizelor periodice ale performanĠei procesului,
calităĠii produsului úi a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic.
Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic, inclusiv responsabilităĠile

managementului descrise în această secĠiune, se aplică úi controlului úi
verificării oricăror activităĠi contractate úi calităĠii materialelor achiziĠionate.
Compania farmaceutică deĠine responsabilitatea finală în ceea ce priveúte
asigurarea unor procese care să asigure controlul activităĠilor contractate úi
47
al calităĠii materialelor achiziĠionate. Aceste procese trebuie să încorporeze
gestionarea riscului în domeniul calităĠii úi constau în:
(a) Evaluarea, anterior contractării operaĠiilor sau a selectării furnizorilor

de materiale, a caracterului corespunzător úi a competenĠei celeilalte părĠi de
a efectua activitatea respectivă sau de a furniza materialul în cadrul unui lanĠ
de distribuĠie definit (de ex. audituri, evaluări ale materialelor, calificare);
(b) Definirea responsabilităĠilor úi a proceselor de comunicare privind

activităĠile referitoare la calitate ale părĠilor implicate. În cazul activităĠilor
contractate, acestea trebuie incluse într-un acord scris între furnizorul úi
beneficiarul de contract;
(c) Monitorizarea úi analiza performanĠei beneficiarului de contract sau a

calităĠii materialelor de la furnizor, precum úi identificarea úi implementarea
oricăror îmbunătăĠiri necesare;
(d) Monitorizarea ingredientelor úi materialelor intrate pentru a se

asigura provenienĠa acestora de la surse aprobate, prin intermediul lanĠului
de distribuĠie aprobat.
În situaĠia schimbării dreptului de proprietate asupra produsului (de

ex., prin intermediul achiziĠiilor), managementul trebuie să Ġină seama de
complexitatea acesteia úi să se asigure că:
(a) Există responsabilităĠi permanente stabilite la nivelul fiecărei companii;
(b) InformaĠia necesară este transferată.
3. ÎmbunătăĠirea continuă a performanĠei procesului úi calităĠii

produsului
Această secĠiune prezintă obiectivele etapelor ciclului de viaĠă úi cele

patru elemente specifice ale sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic,
care dezvoltă cerinĠele regionale în vederea atingerii obiectivelor ICH Q10,
aúa cum se descrie în secĠiunea 1.5. Acesta nu reia toate cerinĠele GMP de la
nivel regional.
48
3.1 Obiectivele etapelor ciclului de viaĠa
În cele ce urmează, se prezintă obiectivele fiecărei etape a ciclului de

viaĠă a produsului:
3.1.1. Dezvoltarea farmaceutică
Scopul activităĠilor de dezvoltare farmaceutică îl constituie

proiectarea unui produs úi a procesului său de fabricaĠie, în vederea realizării
constante a performanĠelor dorite úi a satisfacerii cerinĠelor pacienĠilor,
profesioniútilor în domeniul sănătăĠii, ale autorităĠilor de reglementare úi
clienĠilor interni. Metodele de dezvoltare farmaceutică sunt descrise în ICH
Q8. Deúi sunt în afara domeniului acestui ghid, rezultatele studiilor
exploratorii úi de dezvoltare clinică constituie elemente de intrare pentru
dezvoltarea farmaceutică.
3.1.2. Transferul tehnologic
Scopul activităĠilor de transfer tehnologic este acela de transferare a

cunoútinĠelor referitoare la produs úi proces între dezvoltare úi fabricaĠie úi în
cadrul aceluiaúi loc sau între diferite locuri de fabricaĠie pentru realizarea
produsului. Aceste cunoútinĠe formează baza procesului de fabricaĠie, a
strategiei de control, metodei de validare a procesului úi îmbunătăĠirii
continue.
3.1.3. FabricaĠia comercială
Printre obiectivele activităĠilor de fabricaĠie se pot enumera realizarea

produsului, stabilirea úi menĠinerea unei stări de control úi înlesnirea
optimizării permanente. Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic trebuie să
asigure atingerea în mod constant a standardelor de calitate a produsului,
performanĠa adecvată a procesului, caracterul corespunzător al setului de
controale, identificarea úi evaluarea oportunităĠilor de îmbunătăĠire precum
úi extinderea continuă a cunoútinĠelor.
3.1.4. Întreruperea produsului
Obiectivul activităĠilor de oprire a produsului îl constituie gestionarea

eficace a etapelor finale ale ciclului de viaĠă a produsului. În vederea opririi
produsului, trebuie utilizată o metoda pre-definită de gestionare a unor
49
activităĠi precum păstrarea documentelor úi probelor, evaluarea continuă a
produsului (de ex. soluĠionarea reclamaĠiilor úi studiile de stabilitate) úi
raportarea în acord cu cerinĠele de reglementare.
3.2. Elementele sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
Elementele descrise mai jos pot constitui cerinĠe parĠiale ale

reglementărilor GMP de la nivel regional. Totuúi, modelul Q10 îúi propune
optimizarea acestor elemente în vederea promovării perspectivei ciclului de
viaĠă în ceea ce priveúte calitatea produsului. Aceste elemente sunt:
Sistem de monitorizare a performanĠei procesului úi calităĠii produsului;
Sistem de acĠiuni corective úi preventive (ACAP);
Sistem de management al schimbării;
Analiza de către conducere a performanĠei procesului úi calităĠii

produsului.
Aceste elemente trebuie aplicate în mod corespunzător úi proporĠional

cu fiecare dintre etapele ciclului de viaĠă a produsului, recunoscând
diferenĠele dintre etape precum úi obiectivele diferite ale fiecărei etape. Pe
întreg parcursul ciclului de viaĠă a produsului, companiile sunt încurajate să
evalueze oportunităĠile inovatoare de abordare în vederea îmbunătăĠirii
calităĠii produsului.
Fiecare element este urmat de un tabel de exemple de aplicare a

elementelor la etapele ciclului de viaĠă a produsului.
3.2.1. Sistemul de monitorizare a performanĠei procesului úi calităĠii

produsului
Pentru menĠinerea controlului, companiile farmaceutice trebuie să

planifice úi să execute un sistem de monitorizare a performanĠei úi calităĠii
produselor. Un sistem eficace de monitorizare asigură permanenta capacitate
a proceselor úi controalelor de a produce un produs de calitatea dorită úi de a
identifica domeniile de îmbunătăĠire continuă. Sistemul de monitorizare a
performanĠei procesului úi calităĠii produsului trebuie:
50
(a) Să folosească managementul riscului în domeniul calităĠii in vederea
stabilirii strategiei de control, ceea ce poate include parametri úi atribute
referitoare la substanĠa activă, materialele úi componentele produsului
medicinal, unităĠile úi condiĠiile de operare a echipamentelor, controale în
proces, specificaĠiile produsului finit úi metodele asociate úi frecvenĠa de
monitorizare úi control. Strategia de control trebuie să uúureze reacĠia la timp
úi acĠiunile corective úi preventive adecvate;
(b) Să furnizeze instrumentele de măsurare úi analiză a parametrilor úi

atributelor identificate în strategia de control (de ex. managementul datelor
úi instrumente statistice);
(c) Să analizeze parametrii úi atributele identificate în strategia de control în

vederea verificării operării permanente în stare de control;
(d) Să identifice sursele de variabilitate care afectează performanĠa

procesului úi calitatea produsului pentru eventuala îmbunătăĠire continuă a
activităĠilor de reducere a variabilităĠii controlului;
(e) Să includă un răspuns referitor la calitatea produsului din surse interne úi

externe, de ex. reclamaĠii, respingerea produsului, neconformităĠi, retrageri,
deviaĠii, audituri, inspecĠii ale autorităĠilor úi observaĠiile acestora;
(f) Să furnizeze cunoútinĠe care să determine o înĠelegere superioară a

procesului, îmbogăĠirea spaĠiului de proiectare (unde există) úi să permită
metode inovatoare referitoare la validarea de proces.
51
Tabel I: Aplicarea sistemului de monitorizare a performanĠei procesului
úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului

Pentru stabilirea Monitorizarea în În vederea După încetarea
unei strategii de timpul activităĠilor asigurării fabricaĠiei,
control pentru de extindere poate performanĠei într-o activităĠile de
fabricaĠie, se pot furniza o indicaĠie stare de control úi monitorizare
utiliza generarea preliminară a a identificării unor precum studiile de
de cunoútinĠe performanĠei domenii de stabilitate trebuie
privitoare la procesului úi optimizare, trebuie să continue pana la
proces úi produs úi integrării sale cu aplicat un sistem finalizarea
monitorizarea succes în bine definit de studiilor. Luarea
procesului úi fabricaĠie. monitorizare a de măsuri adecvate
produsului in CunoútinĠele performanĠei cu privire la
cursul dezvoltării. obĠinute în timpul procesului úi produsele puse pe
activităĠilor de calităĠii piaĠă trebuie să
transfer úi produsului. continue conform
extindere pot fi reglementărilor de
utile în dezvoltarea la nivel regional.
ulterioară a
strategiei de
control.
3.2.2. Sistemul acĠiunilor corective úi acĠiunilor preventive (ACAP)
Compania farmaceutică trebuie să dispună de un sistem de

implementare a unor acĠiuni corective úi preventive rezultate din investigarea
reclamaĠiilor, respingerea produselor, neconformităĠi, retrageri, deviaĠii,
audituri, inspecĠii ale autorităĠilor de reglementare úi deficienĠe precum úi din
tendinĠele reieúite din monitorizarea performanĠei procesului úi calităĠii
produsului. Trebuie utilizată o metodă structurată a procesului de
investigare, al cărei obiectiv să fie identificarea cauzei. Conform ICH Q9,
nivelul de efort, de caracter oficial úi documentare a investigaĠiei trebuie să
fie proporĠional cu nivelul de risc. Metodologia ACAP trebuie să conducă la
îmbunătăĠirea produsului úi înĠelegerea procesului.
52
Tabel II: Aplicarea sistemului de acĠiuni corective úi acĠiuni preventive
pe parcursul ciclului de viaĠă a produsului

Se explorează ACAP pot fi Trebuie utilizate ACAP trebuie să
variabilitatea utilizate ca sistem ACAP iar continue după
produsului úi eficace de răspuns, eficacitatea încetarea
procesului. În înaintare de acĠiunilor trebuie produsului.
situaĠia înglobării informaĠii úi evaluată. Trebuie avut în
acĠiunilor corective îmbunătăĠire vedere impactul
úi acĠiunilor continuă. asupra produsului
preventive în rămas pe piaĠă
procesul reiterat de precum úi alte
proiectare úi de produse care pot fi
dezvoltare este influenĠate.
utilă metodologia
ACAP.
3.2.3. Sistemul de management al schimbării
Inovarea, îmbunătăĠirea continuă, rezultatele monitorizării

performanĠei procesului úi calităĠii produsului úi ACAP conduc la schimbări.
În vederea evaluării, aprobării úi implementării acestor schimbări, o
companie trebuie să dispună de un sistem eficace de management al
schimbărilor. În situaĠia în care cerinĠele de la nivel regional impun
schimbări la dosarul depus, există în general o deosebire în ceea ce priveúte
caracterul oficial al procesului de management al schimbării înainte de
momentul primei solicitări la autoritatea de reglementare úi după solicitarea
respectivă.
Sistemul de management al schimbării asigură aplicarea promptă úi

eficace a optimizării permanente. Acesta trebuie să ofere un grad ridicat de
asigurare a lipsei oricăror consecinĠe nedorite ale schimbării.
Sistemul de management al schimbării trebuie să includă următoarele,

în funcĠie de etapa din ciclul de viaĠă:
53
(a) Pentru evaluarea schimbării propuse, trebuie utilizat managementul
riscului în domeniul calităĠii. Nivelul de efort úi caracter oficial al evaluării
trebuie să fie proporĠional cu nivelul de risc;
(b) Schimbarea propusă trebuie evaluată în raport cu dosarul de

autorizare pentru comercializare, inclusiv spaĠiul de proiectare, unde există,
úi/sau înĠelegerea produsului actual úi a procesului. Trebuie să existe o
evaluare care să stabilească necesitatea schimbării dosarului de reglementare
depus conform cerinĠelor de la nivel regional. Aúa cum se precizează în ICH
Q8, activitatea din cadrul spaĠiului de proiectare nu este considerată o
schimbare (din punct de vedere al autorităĠii de reglementare). Totuúi, din
punctul de vedere al sistemului farmaceutic, toate schimbările trebuie
evaluate de către sistemul de management al schimbării din cadrul
companiei;
(c) Schimbările propuse trebuie evaluate de echipe de experĠi, care sa

contribuie cu expertiză relevantă úi cunoútinĠe din domeniile relevante (de
ex. Dezvoltare Farmaceutică, FabricaĠie, Calitate, Afaceri de Reglementare
úi Medical), pentru asigurarea caracterului justificat al schimbării din punct
de vedere tehnic. Pentru schimbarea propusă, trebuie stabilite criterii
prospective de evaluare;
(d) După implementare, trebuie efectuată o evaluare a schimbării, prin

care să se confirme că obiectivele schimbării au fost atinse úi că nu există un
impact dăunător asupra calităĠii produsului.
3.2.4. Analiza performanĠei procesului úi a calităĠii produsului realizate de

conducere
Analiza realizată de conducere trebuie să asigure gestionarea

performanĠei procesului úi calităĠii produsului pe parcursul întregului ciclu
de viaĠă. În funcĠie de mărimea úi complexitatea companiei, analiza realizată
de conducere poate fi reprezentată de o serie de analize ale diverselor nivele
de management úi trebuie să includă o comunicare úi un proces de extindere,
prompt úi eficace, care sa informeze managementul de vârf despre analiza úi
problemele de calitate care se impun.
(a) Sistemul de analiza realizată de conducere trebuie să includă:
54
(1) Rezultatele inspecĠiilor úi constatările autorităĠilor de reglementare,
auditurilor úi ale altor evaluări, úi angajamentele fată de autorităĠile de
reglementare;
(2) Analize periodice ale calităĠii, care pot cuprinde:
i. Indicatori ai satisfacĠiei clientului, precum reclamaĠiile privind calitatea úi

retragerile;
ii. Concluzii ale monitorizării performanĠei procesului úi calităĠii produsului;
iii. Eficacitatea schimbărilor procesului úi produsului, inclusiv cele apărute

în urma acĠiunilor corective úi acĠiunilor preventive.
(3) Orice acĠiuni rezultate în urma analizelor anterioare realizate de

conducere.
(b) Sistemul de analiza realizată de conducere trebuie să identifice acĠiuni

adecvate, precum:
(1) Optimizarea procesului de fabricaĠie úi produselor;
(2) Prevederi, instruire úi/sau reajustare a resurselor;
(3) Identificarea úi diseminarea cunoútinĠelor.
55
Tabel IV: Aplicarea analizei de către conducere asupra performanĠei
procesului úi calităĠii produsului pe parcursul ciclului de viaĠă a
produsului
Dezvoltare Transfer FabricaĠie Oprirea

Pentru asigurarea Pentru asigurarea Conform Analiza realizată
caracterului posibilităĠii de prezentării de mai de conducere
adecvat al fabricare la scară sus, analiza trebuie să includă
proiectării comercială a realizată de aspecte precum
procesului, se pot produsului úi conducere trebuie stabilitatea
aplica părĠi ale procesului să fie un sistem produsului úi
analizei realizate dezvoltate, trebuie structurat úi să reclamaĠiile
de conducere. aplicate părĠi ale susĠină privind calitatea
analizei realizate îmbunătăĠirea produselor.
de conducere. continuă.
4. ÎmbunătăĠirea continuă a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic
Această secĠiune descrie activităĠi necesare în vederea administrării úi

îmbunătăĠirii continue a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic.
4.1. Analiza realizată de conducere asupra sistemului calităĠii în domeniul

farmaceutic
Managementul trebuie să dispună de un proces oficial de analiză

periodică a sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic. Aceasta analiză
trebuie să cuprindă:
(a) Măsurarea realizării obiectivelor sistemului calităĠii în domeniul

farmaceutic;
(b) Evaluarea indicatorilor de performanĠă utilizabili în vederea

monitorizării eficacităĠii proceselor în cadrul sistemului calităĠii în domeniul
farmaceutic, precum:
(1) Procese de gestionare a reclamaĠiilor, deviaĠiei, ACAP úi schimbării;
56
(2) Răspuns cu privire la activităĠile contractate;
(3) Procese de auto-evaluare, inclusiv evaluarea riscului, tendinĠe úi

audituri ;
(4) Evaluări externe precum inspecĠii ale autorităĠilor de reglementare úi

deficienĠele constate úi audituri efectuate de clienĠi.

calităĠii în domeniul farmaceutic
Factorii monitorizaĠi de management pot fi:
(a) Reglementări nou apărute, ghiduri úi aspecte privind calitatea cu

posibil impact asupra sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic;
(b) Inovări care pot îmbunătăĠi sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic;
(c) Schimbări în ceea ce priveúte dreptul de proprietate asupra

produsului.
4.3. Rezultate ale analizei úi monitorizării efectuate de management
Rezultatul analizei realizate de management asupra sistemului calităĠii

în domeniul farmaceutic úi al monitorizării factorilor interni úi externi poate
consta în:
(a) ÎmbunătăĠirea sistemului calităĠii în domeniul farmaceutic úi a

proceselor aferente;
(b) Alocarea úi realocarea resurselor úi/sau instruirea personalului;
(c) Analiza politicii de calitate úi a obiectivelor de calitate;
(d) Documentarea úi comunicarea promptă úi eficace a rezultatelor

analizei realizate de conducere úi a acĠiunii acesteia, inclusiv înaintarea către
managementul de la cel mai înalt nivel a problemelor care o impun.
57
5. Glosar
Atunci când există, ICH Q10 utilizează definiĠiile ICH úi ISO . În

scopul ICH Q10, acolo unde, într-o definiĠie ISO, apar termenii „cerinĠă”,
„cerinĠe” sau „necesar”, aceste nu reflectă în mod necesar o cerinĠă de
reglementare. Sursa definiĠiei este indicată în paranteze, la finalul definiĠiei.
Acolo unde nu au existat definiĠii ICH sau ISO, s-a elaborat o definiĠie ICH
Q10.
Capabilitatea procesului: Capacitatea unui proces de realizare a unui

produs care să respecte cerinĠele produsului respectiv. Conceptul de
capabilitate a procesului poate fi definit úi în termeni statistici. (ISO
9000:2005).
Managementul schimbării: O abordare sistematică de propunere, evaluare,

aprobare, implementare úi revizuire a schimbărilor. (ICH Q10)
ÎmbunătăĠire continuă: Activitate recurentă în vederea creúterii capacităĠii

de îndeplinire a cerinĠelor. (ISO 9000:2005)
Strategie de control: Un set planificat de controale, derivate din înĠelegerea

curentă a procesului sau produsului, care asigură performanĠa procesului úi
calitatea produsului. Controalele pot consta din parametrii úi atribute
referitoare la substanĠa activă úi la materialele úi componentele produsului, la
unitate úi condiĠiile de funcĠionare a echipamentului, la controalele din
cursul procesului, specificaĠiile produsului finit úi metodele asociate úi
frecvenĠa monitorizării úi controlului. (ICH Q10)
AcĠiune corectivă: AcĠiune care elimină cauza unei neconformităĠi

identificate sau altă situaĠie nedorită. Notă: AcĠiunea corectivă se întreprinde
în vederea prevenirii repetării acestora, în timp ce acĠiunea preventivă se
întreprinde în scopul prevenirii apariĠiei unei astfel de situaĠii. (ISO
9000:2005)
SpaĠiul de proiectare: CombinaĠia úi interacĠiunea multidimensională a

variabilelor de intrare (de ex. atributele materialelor) úi parametrilor de
proces cu capacitate demonstrată de asigurare a calităĠii. (ICHQ8)
Facilitatori: Un instrument sau proces care asigură mijloacele de atingere a

unui obiectiv. (ICH Q10)
58
Răspuns/ReacĠie în avans:
Răspuns: Modificarea controlului unui proces sau sistem de către rezultatele
sau efectele acestuia
ReacĠie în avans: Modificarea sau controlul unui proces prin intermediul
rezultatelor sau efectelor sale anticipate (DicĠionarul Oxford al limbii
engleze, Oxford University Press, 2003)
Răspunsul/ReacĠia în avans se poate aplica din punct de vedere tehnic la
strategia de control în cursul procesului úi din punct de vedere conceptual în
managementul calităĠii. (ICH Q10)
Inovare: Introducerea de noi tehnologii úi metodologii. (ICH Q10)
Managementul cunoaúterii: Abordare sistematică în vederea achiziĠionării,

analizei, depozitării úi diseminării informaĠiilor referitoare la produse,
procese de fabricaĠie úi componente. (ICH Q10)
ActivităĠi contractate: ActivităĠi efectuate de un beneficiar de contract

conform unui contract scris cu un furnizor de contract. (ICH Q10)
Indicatori de performanĠă: Valori măsurabile utilizate pentru cuantificarea

obiectivelor de calitate în vederea reflectării performanĠei unei organizaĠii,
unui proces sau sistem, cunoscut sub denumirea de „matrice a
performanĠelor” în anumite regiuni. (ICH Q10)
Sistem al calităĠii în domeniul farmaceutic (SCF): Sistem de management

care direcĠionează úi controlează o companie farmaceutică în ceea ce
priveúte calitatea (ICH Q10 bazat pe ISO 9000:2005)
AcĠiune preventivă: AcĠiune care elimină cauza unei posibile

neconformităĠi sau situaĠii nedorite. Notă: AcĠiunea preventivă se întreprinde
în vederea prevenirii apariĠiei, în timp ce acĠiunea corectivă se efectuează
este efectuată pentru prevenirea repetării. (ISO 9000:2005)
Realizarea produsului: ObĠinerea unui produs cu atribute de calitate

adecvate pentru îndeplinirea cerinĠelor pacienĠilor, ale profesioniútilor în
domeniul sănătăĠii úi autorităĠilor de reglementare (inclusiv conformitatea cu
autorizaĠia de punere pe piaĠă) úi cerinĠelor clienĠilor interni. (ICH Q10)
59
Calitate: Gradul în care un set de proprietăĠi inerente unui produs, sistem
sau proces îndeplinesc cerinĠele. (ICH Q9)
Manualul calităĠii: Document care specifică sistemul de management al

calităĠii din cadrul unei organizaĠii. (ISO 9000:2005)
Obiectivele calităĠii: O modalitate de traducere a politicii úi strategiilor de

calitate în activităĠi măsurabile. (ICH Q10)
Planificarea calităĠii: Componentă a managementului de calitate, care se

concentrează asupra stabilirii obiectivelor calităĠii úi specificării proceselor
operaĠionale necesare úi a resurselor legate de acestea în vederea îndeplinirii
obiectivelor calităĠii. (ISO 9000:2005)
Politica de calitate: IntenĠiile úi direcĠia generale ale unei organizaĠii cu

privire la calitate, conform formulării oficiale de către managementul de la
cel mai înalt nivel. (ISO 9000:2005)
Managementul riscului în domeniul calităĠii: Un proces sistematic de

evaluare, control, comunicare úi analiză a riscurilor referitoare la calitatea
unui medicament pe parcursul ciclului său de viaĠă. (ICH Q9)
Management de vârf: Persoană aflată/Persoane aflate în poziĠie de

conducere la cel mai înalt nivel a unei companii sau loc de fabricaĠie, care
dispune de autoritatea úi responsabilitatea de mobilizare a resurselor în
cadrul companiei sau locului de fabricaĠie (ICH Q10 parĠial bazat pe ISO
9000:2005)
Stare de control: O situaĠie prin care un set de controale asigură în mod

constant funcĠionarea continuă a procesului úi calitatea produsului. (ICH
Q10)
60
ANEXA 1
Posibile oportunităĠi de extindere a perspectivelor de reglementare

bazate pe cunoútinĠe útiinĠifice úi risc*
*Notă: Această anexă reflectă eventualele oportunităĠi de extindere a

perspectivelor de reglementare. Procesul actual de reglementare se stabileúte
la nivel regional
Scenariu Posibilă oportunitate
1. Conform cu GMP Conformitate – statu-quo
calitate în domeniul farmaceutic, • intensificare a utilizării metodei bazate
inclusiv a utilizării eficace a principiilor pe risc pentru inspecĠiile autorităĠii de
de gestionare a riscului în domeniul reglementare.
calităĠii (de ex. ICH Q9 úi ICH Q10).
3. Demonstrarea înĠelegerii produsului úi Oportunitate de:

procesului, inclusiv a utilizării eficace a • facilitare a evaluării calităĠii
principiilor managementului riscului în farmaceutice pe baze útiinĠifice;
domeniul calităĠii (de ex. ICH Q8 úi ICH • adoptare a unor abordări inovatoare
Q9) pentru validarea de proces;
în timp real
calitate în domeniul farmaceutic úi • intensificare a utilizării metodei bazate
înĠelegerea produsului úi procesului, pe risc pentru inspecĠiile autorităĠii de
inclusiv a utilizării eficace a principiilor reglementare;
managementului riscului în domeniul • facilitare a evaluării calităĠii
calităĠii (de ex. ICH Q8, ICH Q9 úi ICH farmaceutice pe baze útiinĠifice;
Q10). • optimizare a procesului post-autorizare
de aprobare a schimbărilor pe baze
útiinĠifice úi de risc, în vederea
maximizării beneficiilor ca urmare a
inovării úi îmbunătăĠirii continue;
• adoptare a unor abordări inovatoare
pentru validarea de proces;
în timp real.
61
ANEXA 2
Diagrama modelului ICH Q10 a Sistemului CalităĠii în Domeniul

Farmaceutic
Această diagramă ilustrează caracteristicile majore ale modelului ICH

Q10 pentru Sistemul calităĠii în domeniul farmaceutic (SCF). SCF acoperă
întreg ciclul de viaĠă a produsului incluzând dezvoltarea farmaceutică,
transferul tehnologic, fabricaĠia comercială úi întreruperea produsului aúa
cum este ilustrat în partea superioară a diagramei. SCF dezvoltă GMP de la
nivel regional aúa cum se ilustrează în diagramă. De asemenea, diagramă
ilustrează úi faptul că GMP de la nivel regional se aplică fabricaĠiei
produselor medicinale de investigaĠie clinică.
Următoarea bară orizontală ilustrează importanĠa responsabilităĠii

managementului pentru toate etapele ciclului de viaĠă a produsului, aúa cum
62
au fost explicate în SecĠiunea 2. Următoarea bară orizontală listează
elementele SCF care reprezintă principalii stâlpi ai modelului SCF. Aceste
elemente trebuie aplicate adecvat úi proporĠional pentru fiecare etapă a
ciclului de viaĠă recunoscând oportunităĠile de identificare a zonelor pentru
îmbunătăĠire continuă.
Setul de jos de bare orizontale ilustrează facilitatorii: managementul

cunoaúterii úi managementul riscului în domeniul calităĠii, aplicabile pe
parcursul etapelor ciclului de viaĠă. Aceúti facilitatori sprijină scopurile SCF
de a obĠine produsul stabilind úi păstrând o stare de control úi uúurând
îmbunătăĠirea continuă.
63
CERINğE INTERNAğIONALE ARMONIZATE PRIVIND
CERTIFICAREA SERIEI DE FABRICAğIE
În cadrul Acordurilor de Recunoaútere Mutuală (MRA), Anexa 16

prevede o schemă de certificare a seriei de produse medicinale. De
asemenea, certificarea seriei este necesară în Acordurile pentru
Conformitatea Evaluării úi Acceptarea Produselor Industriale (ACAA) úi alte
aranjamente referitoare la buna practică de fabricaĠie între Ġări terĠe úi
Uniunea Europeană.
CerinĠele internaĠionale armonizate privind conĠinutul certificatului
seriei de produs medicinal sunt incluse în acest document.
Fiecare serie transferată între Ġări care au un MRA în vigoare, trebuie
să fie însoĠită de certificatul seriei emis de fabricant în Ġara exportatoare. În
cadrul MRA toate locurile de fabricaĠie trebuie să fie localizate în Ġara care
emite certificatul sau într-o altă Ġară MRA, dacă există aranjamente
reciproce. În cadrul acordului ACAA al Uniunii Europene cu Israel (după
intrarea sa în vigoare) toate locurile de control trebuie să fie în Israel sau UE.
Acest certificat va fi emis în urma unei analize complete calitative úi
cantitative a tuturor componentelor active úi a altor componente relevante
pentru a asigura calitatea produsului conform cerinĠelor autorizaĠiei de
comercializare din Ġara importatoare. Acest certificat va atesta că seria
îndeplineúte specificaĠiile, a fost fabricată în acord cu autorizaĠia de
comercializare din Ġara importatoare, detaliind specificaĠiile produsului,
metodele de analiză, rezultatele analitice obĠinute úi conĠinând o declaraĠie
că înregistrările controalelor calităĠii fabricării úi ambalării seriei au fost
verificate úi găsite a fi în conformitate cu buna practică de fabricaĠie.
Certificatul seriei va fi semnat de persoana responsabilă cu eliberarea seriei
de fabricaĠie pentru piaĠă sau pentru export de la locul de fabricaĠie.
Importatorul/locul de eliberare al seriei trebuie să primească úi să
păstreze certificatul seriei emis de fabricant. Certificatul seriei emis de
fabricant trebuie să fie disponibil la cerere, pentru autoritatea de
reglementare din Ġara importatoare. Această certificare de către fabricant a
conformităĠii fiecărei serii este esenĠială pentru a-l scuti pe importator de re-
control (pentru Uniunea Europeană, a se vedea art. 55.2 din Directiva
2001/82/CE).
Atunci când este aplicabil, certificatul seriei trebuie utilizat pentru
produse medicinale care nu sunt finite, cum ar fi cele vrac sau parĠial
ambalate.
64
Acest certificat poate fi utilizat pentru substanĠe farmaceutice active úi
produse medicinale de investigaĠie clinică utilizare în autorizaĠii de studii
clinice. Terminologia ar putea fi necesar a fi adaptată conform Glosarului.
Aceste cerinĠe armonizate au fost agreate bilateral de către Uniunea
Europeană cu autorităĠile de reglementare din următoarele Ġări: Australia,
Canada, Israel, Japonia, ElveĠia úi Noua Zeelandă.
Content of the Batch Certificate for Medicinal Products

Formatul Cerificatului de serie pentru produse medicinale
veterinare
[ LETTER HEAD OF EXPORTING MANUFACTURER ]
[ ANTETUL FABRICANTULUI EXPORTATOR]
1. Name of product
2. Importing country
ğara importatoare
3. Marketing authorisation number or Clinical Trial Authorisation Number

4. Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
5. Dosage form
Forma dozare
6. Package size and type

7. Batch number
Nr. serie
8. Date of manufacture
Data fabricaĠie
65
9. Expiry date
Data expirare
10. Name, address and authorisation number of all manufacturing sites and
Denumirea, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie pentru toate unităĠile
de fabricaĠie úi de control al calităĠii
11. Certificates of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if

available, EudraGMP reference numbers
Certificatele de conformitate GMP ale unităĠilor menĠionate la pct.10,
sau,dacă sunt disponibile, nr. de referinĠă Eudra GMP.
12. Results of analysis

13. Comments
Comentarii
14. Certification statement

15. Name and position/title of person authorising the batch release

16. Signature of person authorising the batch release

17. Date of signature

Data întocmirii
Explanatory Notes and Glossary

Note explicative úi glosar
1 Name of product
Proprietary, brand or trade or proper name in the importing country, as

applicable. For Investigational Medicinal Products (IMPs) the code number
as referred to in the clinical trial application.
66
Denumirea comercială în Ġara importatoare. Nr. de cod menĠionat în aplicaĠia
pentru studiu clinic în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
2 Importing Country
ğara importatoare
3 Marketing Authorisation Number or Clinical Trial Authorisation No.

The marketing authorisation number of the product in the importing country.

For IMPs, the Clinical Trial authorisation number or trial reference to be
provided when available.
Nr. autorizaĠiei de comercializare a produsului în Ġara importatoare. În cazul
produselor medicinale investigaĠionale se va completa nr. autorizaĠiei de
studiu clinic sau nr.de referinĠă al studiului clinic.
4 Strength/Potency
ConcentraĠie/titru
Identity (name) and amount per unit dose required for all active
ingredients/constituents. IMPs include placebos and the manner in which
this information is provided should not unblind the study.
Identitatea(denumirea) úi conĠinutul per unitatea dozată pentru toate
substanĠele active/ingredientele.
5 Dosage form or pharmaceutical form, e.g. tablets, capsules, ointments

Forma farmaceutică sau forma de dozare, ex. tablete, capsule, unguente
6 Package size and type

This would be the contents of container and vials, bottles, blisters etc
Acesta poate reprezenta conĠinutul din container, din sticle, blistere etc.
7 Batch number or Lot number related to the product.

Numărul de serie sau lot produs.
Unique combination of numbers, letters or symbols that identifies a batch

and from which the production and distribution history can be determined.
O combinaĠie unică de numere, litere sau simboluri care identifică o serie úi
67
prin care se poate identifica istoricul producĠiei úi distribuĠiei.
8 Date of manufacture
Data fabricaĠie
In accordance with national (local) requirements of the importing country.

În conformitate cu cerinĠele naĠionale(locale) din Ġara importatoare.
9 Expiry date
Data expirare
The date placed on the container/label of a product designating the time

during which the product is expected to remain within the authorised shelf
life specifications authorised by the importing country, if stored under
defined conditions, and after which it should not be used.
Data înscripĠionată pe ambalajul/eticheta unui produs, dată care marchează
sfârúitul perioadei în care când produsul îsi păstrează valabilitatea
menĠionată în specificaĠiile autorizate úi, de asemenea, data după care
produsul nu mai trebuie utilizat.
10 Name, address and authorisation number of all manufacturing and

Denumirea, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie pentru toate
unităĠile de fabricaĠie úi de control al calităĠii
All sites involved in the manufacture including packaging/labelling and

quality control of the batch should be listed with name, address and
authorization number. The name and address must correspond to the
information provided on the manufacturing authorisation.
Toate unităĠile implicate în fabricaĠia, inclusiv ambalarea/etichetarea úi
controlul calităĠii seriei de produs medicinal trebuie identificate prin
denumire, adresa úi nr. autorizaĠiei de fabricaĠie. Numele úi adresa trebuie să
corespundă cu informaĠiile prevăzute în autorizaĠia de fabricaĠie.
11 Certificate of GMP Compliance of all sites listed under 10 or, if

available, EudraGMP reference number
Certificatele de conformitate GMP ale unităĠilor menĠionate la
pct.10,nr. de referinĠă Eudra GMP
68
Certificate numbers and/or EudraGMP reference numbers should be listed
under this item.
Numerele certificatelor GMP úi /sau nr. de referinĠă Eudra GMP trebuie
listate la acest punct.
12 Results of analysis.
Should include the authorised specifications, all results obtained and refer to
the methods used (may refer to a separate certificate of analysis which must
be dated, signed and attached).
Trebuie incluse specificaĠiile autorizate, toate rezultatele obĠinute úi
referinĠele la metodele folosite(se poate face trimitere la un certificat de
analize separat,care trebuie semnat, datat úi ataúat la acest certificat de serie).
13 Comments/remarks
Comentarii/precizări
Any additional information that can be of value to the importer and/or

inspector verifying the compliance of the batch certificate (e.g. specific
storage or transportation conditions).
Orice informaĠii suplimentare care pot fi utilizate de importator úi/sau
inspector la verificarea conformităĠii certificatului de serie(ex. condiĠii
specifice de depozitare úi transport).
14 Certification statement.
This statement should cover the fabrication/manufacturing, including

packaging/labelling and quality control. The following text should be used:
”I hereby certify that the above information is authentic and accurate. This
batch of product has been manufactured, including packaging/labelling and
quality control at the above mentioned site(s) in full compliance with the
GMP requirements of the local Regulatory Authority and with the
specifications in the Marketing Authorisation of the importing country or
product specification file for Investigational Medicinal Products. The batch
processing, packaging and analysis records were reviewed and found to be
in compliance with GMP”.
Această declaraĠie trebuie să acopere fabricaĠia, inclusive
ambalarea/etichetarea úi controlul calităĠii. Trebuie utilizat textul următor:
69
Prin prezenta certific faptul că informaĠiile mai sus menĠionate sunt reale úi
corecte. Acestă serie de produs a fost fabricată, inclusiv ambalată/etichetată
úi controlată în unităĠile mai sus menĠionate, în conformitate cu cerinĠele
GMP prevăzute de către autoritatea naĠională de reglementare úi cu
specificaĠiile din autorizaĠia de comercializare din Ġara importatoare sau cu
specificaĠiile din dosar în cazul produselor medicinale investigaĠionale.
Înregistrările referitoare la fabricaĠia, ambalarea úi analizele de serie au
fost revizuite úi s-a constatat conformitatea acestora cu cerinĠele GMP.
15 Name and position/title of person authorising the batch release

Including the name and address, if more than one site is mentioned under
item 10.
Inclusiv numele úi adresele, dacă sunt menĠionate mai multe unităĠi la
punctul10.
16 Signature of person authorising the batch release

17 Date of signature
Data întocmirii
Glossary of equivalent terms used in the Certificate template

(nonexhaustive)/Glosar cu termenii echivalenĠi utilizaĠi în certificat
- active substances = active pharmaceutical ingredients/constituents

substanĠe active = ingredienĠi/constituenĠi active
- batch = lot
serie = lot
- dosage form = pharmaceutical form
formă de dozare = formă farmaceutică
- manufacturer = fabricator
fabricant = producător
- manufacturing authorisation = establishment licence
autorizaĠie de fabricaĠie = licenĠa unitate
- medicinal product = pharmaceutical product = drug product
produs medicinal = produs farmaceutic = medicament
- quality control = testing
control calitate = testare
70

GHID Bună Practică de Fabricaţie GMP PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

GHID Bună Practică de Fabricaţie GMP PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

INTRODUCERE

Industria farmaceutică din Uniunea Europeană menĠine standarde

PARTEA I CERINğE DE BAZĂ PENTRU PRODUSE MEDICINALE

CAPITOLUL 1 - MANAGEMENTUL CALITĂğII

CAPITOLUL 3 - SPAğIILE ùI ECHIPAMENTELE

CAPITOLUL 6 - CONTROLUL CALITĂğII

CAPITOLUL 7 - CONTRACTUL DE FABRICAğIE ùI DE CONTROL

CAPITOLUL 8 - RECLAMAğIILE ùI RETRAGEREA PRODUSULUI

PARTEA a II-a CERINğE DE BAZĂ PENTRU SUBSTANğELE

Anexa 1 FabricaĠia medicamentelor sterile

Anexa 2 FabricaĠia produselor medicinale biologice de uz uman

Anexa 3 FabricaĠia produselor radiofarmaceutice

Anexa 4 FabricaĠia produselor medicinale veterinare altele decât cele imunologice

Anexa 5 FabricaĠia produselor medicinale veterinare imunologice de uz veterinar

Anexa 6 FabricaĠia gazelor medicinale

Anexa 7 FabricaĠia produselor medicinale de origine vegetală

Anexa 8 Prelevarea materiilor prime úi a materialelor de ambalare

Anexa 9 FabricaĠia lichidelor, cremelor úi unguentelor

Anexa 10 FabricaĠia produselor medicinale sub formă de aerosoli presurizaĠi pentru

Anexa 11 Sisteme computerizate

Anexa 12 Utilizarea radiaĠiilor ionizante în fabricaĠia produselor medicinale

Anexa 13 FabricaĠia produselor medicinale pentru investigaĠie clinică

Anexa 14 FabricaĠia produselor medicinale derivate din sânge úi plasmă umane

Anexa 15 Calificarea úi validarea

Anexa 16 Certificarea de către o persoană calificată úi eliberarea seriei

Anexa 17 Eliberarea parametrică

Anexa 19 Probe de referinĠă úi contraprobe

În înĠelesul prezentului ghid, termenii úi noĠiunile folosite au

a) AgenĠi biologici - microorganisme, inclusiv cele obĠinute prin

b) Ambalare - toate operaĠiile, incluzând umplerea úi etichetarea, pe

c) Sistem de bancă de celule - un sistem prin care loturi succesive

e) Banca de celule ,,de lucru”- O cultură de celule obĠinută din banca

f) Biogenerator - un sistem închis, cum ar fi un fermentator, în care

h) Calificare - acĠiunea prin care se demonstrează că orice echipament

i) Carantină - statutul materiilor prime sau materialelor de ambalare,

j) Control în proces/interfazic - verificări efectuate în timpul

k) Cultură de celule - rezultat din creúterea ,,in vitro” a celulelor

l) Izolare - acĠiunea de izolare a unui agent biologic sau a altei entităĠi

n) Produs medicinal veterinar de origine vegetală - un produs

o) Produs medicinal veterinar radiofarmaceutic - orice produs

p) Agent biologic exotic - un agent biologic generator al unei boli

q) Reconciliere - o comparaĠie făcută, Ġinând cont de variaĠiile

r) Recuperare - introducerea, într-o altă serie úi la un stadiu definit al

t) Serie sau lot - O cantitate definită dintr-o materie primă, material de

Ġ) Validare - acĠiunea prin care se dovedeúte că, în concordanĠă cu

u) Zonă controlată - o zonă construită úi utilizată astfel încât să

v) Zonă curată - O zonă cu control definit al mediului sub aspectul

x) Zonă izolată - o zonă construită úi utilizată astfel încât (echipată cu

CerinĠe de bază pentru fabricaĠia produselor medicinale

Exemple ale proceselor úi aplicaĠiilor managementului riscului în

3.2. Clădirile trebuie să fie riguros întreĠinute, astfel încât operaĠiile de

3.3. Iluminatul, temperatura, umiditatea úi ventilaĠia trebuie să fie

3.4 Clădirile trebuie să fie proiectate úi dotate astfel încât să asigure

3.5 Trebuie luate măsuri pentru a împiedica intrarea persoanelor

3.7 Clădirile trebuie să fie amplasate astfel încât să permită efectuarea

3.8 SpaĠiile destinate fabricaĠiei úi depozitării în timpul fabricaĠiei

3.9 Când materiile prime, materialele de ambalare primară, produsele

3.10 Conductele, instalaĠiile de iluminat, de ventilaĠie úi alte instalaĠii

3.11 Canalele de evacuare trebuie să fie de mărime adecvată úi să fie

3.13 Cântărirea materiilor prime trebuie să se efectueze de obicei într-

3.14 În cazurile când se eliberează praf (de ex. prelevare de probe,

3.15 SpaĠiile destinate ambalării produselor medicinale veterinare

3.16 Zonele de fabricaĠie trebuie să fie bine iluminate, în mod