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“AÑO DEL DIALOGO Y LA RECONCILIACION NACIONAL”

UNIVERSIDAD PERUANA LOS ANDES

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTENIA

FARMACOS DE LA QUIMIOTERAPIA: ANTIMETABOLITOS

CATEDRA : FARMACOLOGIA Y TOXICOLOGIA VETERINARIA

CATEDRATICO : DR. MV. WILDER SUAREZ REYNOSO

ESTUDIANTES : MATEO SANCHEZ VICTOR ANDRES

DAVILA YAURI ENRIQUE A.

HUANCAYO – PERU

2018

pág. 1
Dedicatoria:

Dedico este trabajo a nuestros compañeros que

día a día dedicamos por nuestro sueño del

profesionalismo, a nuestros padres por el apoyo

incondicional y a los maestros que nos guían en

el camino hacia ese sueño.

pág. 2
AGRADECIMIENTO

A todas aquellas personas con sed de conocimiento y deseos de superación, que leen hoy

estas páginas y premian el esfuerzo de este trabajo.

Agradecemos en primer lugar, al ser Supremo, único dueño de todo saber y verdad, por

iluminarnos durante este trabajo y por permitirnos finalizarlo con éxito; y en segundo lugar,

pero no menos importante, a nuestros queridos padres, por su apoyo incondicional y el

esfuerzo diario que realizan por brindarnos una buena educación.

Los esfuerzos mayores, por más individuales que parezcan, siempre están acompañados

de apoyos imprescindibles para lograr concretarlos.

En ésta oportunidad, nuestro reconocimiento y agradecimiento a nuestro docente Dr.

M.V. Wilder Suarez Reynoso; por su oportuna, precisa e instruida orientación para el logro

del presente trabajo.

INDICE
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A. CARATULA
B. DEDICATORIA
C. AGRADECIMIENTO
D. INDICE
E. INTRODUCCION
F. ANTIMETABOLITOS
1. CITARABINA
a) ESTRUCTURA QUIMICA
b) MECANISMO DE ACCION
c) FARMACOCINETICA
d) TOXICIDAD
e) INDICACIONES
f) CONTRAINDICACIONES
2. GEMCITABINA
a) HISTORIA
b) ESTRUCTURA QUIMICA
c) MECANISMO DE ACCION
d) FARMACOCINETICA
e) TOXICIDAD
f) INDICACIONES
g) CONTRAINDICACIONES
3. METOTREXATO
a) HISTORIA
b) ESTRUCTURA QUIMICA
c) MECANISMO DE ACCION
d) FARMACOCINETICA
e) TOXICIDAD
f) INDICACIONES
g) CONTRAINDICACIONES
4. FLUOROURACILO
a) HISTORIA
b) ESTRUCTURA QUIMICA
c) MECANISMO DE ACCION
d) FARMACOCINETICA
e) TOXICIDAD
f) INDICACIONES
g) CONTRAINDICACIONES
5. ASPARRAGINASA
a) HISTORIA
b) MECANISMO DE ACCION
c) FARMACOCINETICA
d) TOXICIDAD
e) INDICACIONES
f) CONTRAINDICACIONES
6. BLEOMICINA
a) HISTORIA
b) MECANISMO DE ACCION
c) FARMACOCINETICA
d) TOXICIDAD
e) INDICACIONES
f) CONTRAINDICACIONES
G. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
H. ANEXOS

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INTRODUCCIÓN

La función principal de la respiración es aportar oxígeno al

organismo y eliminar el dióxido de carbono; asimismo, a

través de la eliminación d agua, colabora en el

mantenimiento de la temperatura corporal. Por eso en esta

monografía hacemos una explicación de los diferentes

fármacos que ayudan a la homeostasis del sistema

respiratorio.

1. ANTIMETABOLITOS

Generalidades

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Los antimetabolitos actúan durante la fase S del ciclo celular, haciéndose pasar

por las purinas y pirimidinas normales, o inhibiendo las vías de producción de los

desoxinucleotidos normales, que son los bloques que forman el ADN. Algunos

fármacos de esta categoría son: metotrexato y fluorouracilo (antagonistas de la via

del acido folico); azatioprina, mercaptopurina y 6-tioguanina (antagonistas de las

pririmidinas). El fármaco mas reciente de esta clase que ha llegado a la medicina

veterinaria es el análogo de la citidina fluorado gemcitabina. Los efectos toxicos

mas frecuentes asociados a la utilización de estos fármacos son la mielosupresion y

la toxicidad gastrointestinal, especialmente en el caso del metotrexato.

a. Citarabina (arabinosido de citosina)

i. Estructura química

La citarabina es una análogo de los nucleósidos, que es en

realidad desoxicitidina sustituida. El nombre químico es L-

arabinofuranosilcitosina.

ii. Mecanismo de acción

La citarabina se incorpora a las hebras de ADN en crecimiento

como un cometidor de la desoxicitidina normal. Esta

incorporación altera la función de la ADN polimerasa y puede

provocar la gragmentacion del ADN y la terminación de la

cadena. Por tanto, la citarabina es muy especifica de la fase S y

dependiente de la pauta de administración. La resistencia al

fármaco es multifactorial. La captación intracelular limitada, la

conversión al derivado trifosfato activo ara-CTP, la velocidad de

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desanimación y el nivel de reserva de bases normales con el que

competir, son todos factores importantes.

iii. Farmacocinética

Los valores de citidina desaminasa en la mucosa gastrointestinal,

el hígado y los granulocitos determinan el nivel en sangre de

citarabina. La semivida terminal suele ser de 2 a 2.5 horas,

independientemente de la dosis del fármaco. Excretándose la

mayor parte del fármaco en la orina en forma de metabolito

inactivo arabinosido de uracilo. Con concentraciones moderadas

atraviesan la barrera hematoencefalica con las dosis estándar,

aunque en el tratamiento de linfomas del sistema nervioso central

de perros y gatos se ha utilizado la infusión continua de dosis

altas. El fármaco se puede administrar también por via intratecal,

donde la semivida puede ser larga. A veces, la Citarabina se

administra en infusión a velocidad constante de 100 mg/m2

durante 2-4 dias (2 dias en gatos y hasta 4 dias en perros,

dependiendo de la mielosupresion), o en varias dosis mediante

inyección subcutánea durante 4 dias. La infusión continua

consigue al mismo tiempo aumentar la eficacia y la

mielosupresión, debido a la mayor exposición de las células que

se encuentran en la fase S de replicación del ADN.

iv. Toxicidad

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El principal efecto toxico es la mielosupresión, especialmente

sobre los granulocitos, aunque también se pueden afectar las

plaquetas. Rara vez se observa toxicidad neurológica, así como

síntomas gastrointestinales.

v. Indicaciones

En medicina humana, la Citarabina se utiliza casi exclusivamente

en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda. En medicina

veterinaria, se utiliza en el tratamiento de leucemias aguas y

linfomas, formando parte de varios protocolos de combinación

que contienen fármacos como ciclofosfamida, doxorubicina,

prednisona y vincristina

vi. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida.

b. Gemcitabina

i. Historia

La gemcitabina se sintetizo como análogo de la Citarabina.

Fue le primer fármaco patentado basándose no solo en su

eficacia antitumoral, sino también en la mejora de las

puntuaciones de calidad de vida del estudio fundamental en

pacientes humanos con carcinoma pancreático. El fármaco se

autorizo para uso en seres humanos a finales dela década de

los noventa.

ii. Estructura química

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El nombre químico es 2,2´-difluorodesoxicitidina

iii. Mecanismo de acción

La gemcitabina se incorpora a la cadena del ADN en

replicación en lugar de la base desoxicitidina normal,

provocando la interrupción de la cadena. Aumenta también su

propio concentración intracelular mediante un asa de

retroactivacion positiva. El fármaco necesita una fosforilacion

intracelular mediado por la desoxicitidina cinasa para

conseguir la forma trifosfato activada. El fármaco bloquea la

función de la ribonulceotido reductasa,lo que provoca el

agotamiento de la base citidina normal. Esto hace que

aumente la incorporación de gemcitabina al ADN, a medida

que la disponibilidad de moléculas de la base normal es

menor para competir por la introducción. La resistencia

parece que se debe a la disminución del transporte de

nucleósidos en las células y también a una disminución de la

actividad de la enzima desoxicitidina cinasa.

iv. Farmacocinetica

La gemcitabina se administra en emboldada intravenosa o en

infusión breve (30 minutos). Parece que el fármaco es

tolerado por perros y gatos, pero están en marcha estudios de

aumento escalonado de la dosis, por lo que para las

recomendaciones actuales de posología, se remite al lector a

pág. 9
la bibliografía mas actual o a la consulta con un oncólogo

veterinario. El fármaco tiene una semivida plasmática corta y

el aclaramiento se realiza siguiendo un modelo

bicompartimental. Infusiones mas prolongadas consiguen

semividas mas largas y también mayor mielosupresión debido

al aumento de la exposición de las células de la medula osea

normal que se encuentran en la fase S del ciclo celular. La

gemcitabina se metaboliza casi exclusivamente en los riñones.

v. Toxicidad

La mielosupresión limita la dosis, Las nauseas y los vomitos

son raros y por lo general leves.

vi. Indicaciones

El fármaco se utiliza en medicina humana para el tratamiento

del carcinoma pancreático, y se ha utilizado también en

combinación con otros fármacos para el tratamiento de otros

carcinomas gastrointestinales, genitourinarios y respiratorios.

Parece que el fármaco actua de forma sinérgica con los

análogos de platino y es un radiosensibilizador muy potente.

El aumento significativo de las lesiones por radiación en los

tejidos normales del campo de radiación ha limitado su

utilización como radiosensibilizador en medicina humana,

haciendo necesarios reducciones de la dosis hasta muy por

debajo de las utilizadas en quimioterapia general.

pág. 10
vii. Contraindicaciones

Insuficiencia hepática o renal significativa o hipersensibilidad

conocida.

c. Metotrexato

i. Historia

Los antagonistas del acido fólico se desarrollaron en 1948 y el

metotrexato de los primeros farmacos de esta clase.

ii. Estructura química

Acido 2,-diamino, N-10-metilpteroilglutamico.

iii. Mecanismo de acción

El metotrexato es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa de

fijación potente. La dihidrofolato reductasa es necesaria para

mantener la reserva intracelular de folatos reducidos como

tetrahidrofolatos que sirven como portadores de un carbono

necesario para la nueva síntesis de prunas y pirimidinas. Las

diversas formas poliglutamato del metotrexato se crean por

acción de la polipoliglutamil sintasa intracelular.El

poliglutamato metotrexato inhibe otras enzimas dependientes,

como la timidilato sintasa. Asi, el metotrexato reduce la

reserva intracelular de bases necesarias para la síntesis de

ADN. Entre los mecanismos de resistencia al fármaco se

encuentran la alteración del transporte de antifolatos, la

disminución de la capacidad para formar el poliglutamato

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metotrexato, las alteraciones de la enzima dihidrofolato

reductasa que provocan una disminución de la afinidad de

fijacion y la amplificación del gen de la dihidrofolato

reductasa.

iv. Farmacocinetica

El metotrexato se puede administrar por vías intravenosa, oral

o intratecal. La administración oral es la mas frecuente en

veterinaria, mientras que en medicina humana predominan

otras formas de administración. Rara vez se emplea el

tratamiento de rescate con dosis altas de acido folinico en

medicina veterinaria. La posología en medicina humana se

controla y modifica según la evaluación de los niveles

sanguíneos en los pacientes. Despues de la administración

intravenosa, el metotrexato se una a la albúmina y se

distribuye ampliamente, con excepción del sistema nervioso;

se conserva en los riñones durante varias semanas y en el

hígado durante meses. El aclaramiento es trifásico, variando

la velocidad de aclaramiento exacta con la dosis y la via de

administración y también con la presencia de depósitos en

terceros espacion, como puede ser un derrame pleural. La

toxicidad es, por tanto, una función de la duración del tiempo

de permanencia en los tejidos y de la función renal. Se han

identificado numerosas interacciones farmacológicas con este

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compuesto, que quedan fueran del alcance de esta revisión.

Antes de prescribir este fármaco, especialmente en dosis altas,

deberá obtenerse información sobre las posibles interacciones.

v. Toxicidad

Los principales efectos toxicos del metotrexato con las dosis

convencionales en seres humanos y animales son la

mielosupresión y la mucositis gastrointestinal.Es frecuente la

aparición de nauseas y vomitos cuando se administra

metotrexato oral a perros, mientras que en gatos es frecuente

observar anorexia. Rara vez se produce hepatotoxicidad. Se

detecta toxicidad renal cuando se administra tratamiento en

dosis altas. Se han comunicado casos de toxicidad pulmonar y

fibrosis.

vi. Indicaciones

En medicina humana,el metotrexato tiene numerosas

indicaciones y se administra en dosis bajas o estadar y

también en dosis altas con tratamiento de rescate

contaminante, consistente en el folato reducido, acido

folinico. Algunas de las indicaciones en seres humanos son

neoplasias trofoblasticas gestacionales, leucemias, cáncer de

mama, osteosarcomas, psoriasis y artritis reumatoide. En

medicina veterinaria el metotrexato se utiliza casi

exclusivamente para el tratamiento del linfoma.

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vii. Contraindicaciones

Disfunción hepática o renal previas. Embarazo, especialmente

en el primer trimestre.

d. Fluorouracilo

i. Historia

Las pirimidinas fluoradas se sintetizaron basándose en la

observación de que las células de los hepatomas en las ratas

utilizan uracilo con mayor efectividad que la mucosa

intestinal de la rata normal. El fluorouracilo se desarrollo en

1957 como análogo estructural del precursor del ADN timina.

ii. Estructura química

El fluorouracilo se conoce también como 5-FU debido a la

sustitución de un átomo de hidrogeno por uno de flúor en la

posición del carbono 5 del anillo de pirimidina.

iii. Mecanismo de acción

El fluorouracilo entra en las células por un proceso mediado

por transportadores que va seguido de la fosforilacion

intracelular a una serie de metabolitos, los mas importantes de

los cuales son la fluorouridina trifosfato (FUTP),que inhibe el

metabolismo del ARN, y el 5-fluorodesoxiurodilato

(FdUMP), que se puede incorporar al ADN.El FdUMP se une

a la timidilato sintasa para inhibir la actividad de esta enzima

y evitar la producción de la base precursora del ADN normal.

pág. 14
Los mecanismos de resistencia al fármaco son complejos,

interviniendo en ellos cambios en el metabolismo del

profarmaco o alteraciones en la eliminación o aumento de la

rapidez del catabolismo de metabolitos activos. Tambien son

posibles el aumento de los niveles de sustratos normales

competitivos y la mutacion de las zonas de unión a enzimas.

iv. Farmacocinética

Despues de la inyección intravenosa rápida, el fluorouracilo

difunde rápidamente a todos los compartimentos del

organismo, incluido el SNC. La dosis canina habitual es de

150 mg/m2 de superficie corporal semanales durante 3

semanas. El aclaramiento plasmático es rápido, con una

semivida de 10-20 minutos. Sin embargo, el fármaco puede

persistir en la medula osea y células tumorales durante días

después de la administración. La degradación del fármaco se

produce principalmente en el hígado, aunque también puede

ser excretado por riñones y pulmones.

v. Toxicidad

El fluorouracilo esta contraindicado en gatos debido a la

inducción de toxicidad neurológica mortal. La toxicidad

neurológica limita la dosis. Se observan también

mielosupresión y síntomas gastrointestinales. La aplicación

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tópica puede provocar irritación y erupciones en la zona de

tratamiento.

vi. Indicaciones

Fluorouracilo se utiliza por via intravenosa, principalmente en

el tratamiento de diversos carcinomas, como los de mama y

los de origen gastrointestinal. Se utiliza como preparado

tópico en el tratamiento de canceres superficiales de la piel.

vii. Contraindicaciones

Hipersensibilidad, hepatopatías, gestación.

e. Asparraginasa (Otros fármacos)

i. Historia

La asparraginasa (también llamada a menudo L-

asparraginasa) es una enzima de peso molecular alto, que se

extrae de las bacterias, principalmente de Escherichia coli. Se

descubrió en 1953 como un compuesto con actividad

antitumoral en suero de cobayas que inhibia los tumores de

roedores en cultivos celulares. Posteriormente al

descubrimiento de la asparraginasa, se ha sintetizado una

modificación combinada con polietilenoglicol llamada PEG-

L-asparraginasa, que posee una enzima procedente del

microorganismo bacteriano Erwinia carotovora.

ii. Mecanismo de acción

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La asparraginasa cataliza la desaminacion de la asparragina a

acido aspártico, con la liberación de amoniaco. La asparragina

se encuentra incorporada a la mayor parte de las proteínas y,

en su ausencia, la síntesis de proteínas se detiene,

inhibiéndose asi la síntesis de ARN y ADN con la

consiguiente interrupción de la proliferación celular. Por

tanto, la actividad antitumoral de la asparraginasa se debe al

agotamiento de la asparraginasa extracelular y a la

incapacidad de los tejidos tumorales sensibles de generar

asparragina endógena aumentando la actividad de la

asparragina sinteasa. A medida que los niveles de asparragina

descienden, debido ala actividad enzimática, los valores de

acido aspártico pueden aumentar por mecanismos de

retroalimentación. Parece que la actividad antitumoral de la

asparraginasa se debe a los bajos niveles de síntesis de

asparragina en las células sensibles en presencia de

asparraginasa, acompañada por diversos cambios en las

células leucémicas provocados por la posible acumulación de

aspartato. Se produce resistencia al fármaco cuando las

células inducen la enzuma asparrragina sintetasa.

iii. Farmacocinetica

La dosis habitual de asparraginasa en perros es de 10000

U/m2, administradas por via intramuscular, subcutánea o

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intraperitoneal. La administración intravenosa es frecuente en

medicina humana, pero se acompaña de un riesgo alto de

reacciones alérgicas. La dosis en gatos es de 400 U/ kg de

peso. Despues de la administración parenteral, la

asparraginasa se distribuye en un espacio corporal solo

ligeramente mayor que el volumen plasmático. El fármaco es

elminado lentamente del plasma, con semividas exponenciales

de 0.5 y 2.5 dias. La cantidad de asparraginasa que llega al

LCR es escasa, pero el agotamiento de la asparragina en el

plasma provoca un descenso de asparragina también en el

LCR. Por tanto, el fármaco es útil en el tratamiento del

linfoma del LCR y del sistema nervioso central. Se cree que el

fármaco es eliminado finalmente por el sistema

reticuloendotelial.

iv. Toxicidad

Los efectos toxicos asociados a la asparraginasa son

exclusivos de este quimioterapico anticanceroso. La

mielosupresión es rara, pero se puede observar, especialmente

con la administración concomitante de vincristina en el

tratamiento de inducción del linfoma. En paacientes humanos

se han observado coagulopatias y trombosis, probablemente

debido a la inhibición de la síntesis de proteínas hepáticas. La

asparraginasa puede provocar anafilaxia, y la pancreatitis

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necrosante con posible riesgo vital es también una

complicación rara. Si se observan reacciones alérgicas, es

posible cambiar a un derivado de Erwinia en lugar de la forma

del fármaco derivada de E. coli utilizada habitualmente.

v. Indicaciones

La asparraginasa es útil en el tratamiento de la leucemia

linfoblastica aguda y el linfoma linfoblastico, tanto en

medicina humana como en veterinaria.

vi. Contraindicaciones

Algunas de las contraindicaciones son anafilaxia y

pancreatitis.

f. Bleomicina

i. Historia

La bleomicina es un antibiótico complejo aislado en 1962 de

un hongo del suelo. Streptomyces verticillus. Se ha

clasificado como un antibiótico antitumoral debido a su

origen, y como agente que establece enlaces cruzados del

ADN por su mecanismo de acción.

ii. Mecanismo de acción

La bleomicina es un compuesto bifuncional que contiene una

zona de unión al ADN y tiene una zona oxidorreductora activa

que fija la forma ferrosa del hierro. El ADN se escinde cuando

pág. 19
el io ferroso dona un electron al oxigeno en la hebra de ADN.

Asi, la lesión del ADN inducida por la bleomicina depende de

la concentración de hierro y de los niveles de oxigeno en el

interior de la celula. La resistencia esta mediada por

alteraciones en la captación celular del fármaco,la

disminución de la capacidad para dañar el ADN y el aumento

de las velocidades de reparación del ADN. Sin embargo, lo

mas importante para la resistencia farmacológica es la

prescencia de la enzima de degradación celular llamada

blemicina hidrolasa.

iii. Farmacocinetica

La bleomicina se administra en medicina humana por

inyección IV y experimenta un aclaramiento rápido, con una

semivida aproximada de 2 horas. El fármaco se metaboliza a

compuestos activos e inactivos. La bleomicina sin modificar

se concentra en piel, pulmones,riñones, peritoneo y vasos

linfáticos, pero las concentraciones son bajas en la medula

osea. La bleomicina se elimina por los riñones, y se debe

reducir la dosis cuando se administra a pacientes con

insuficiencia renal. En medicina veterinaria la dosis de

bleomicina será de 10-20 U/m2, administrados por via

subcutánea una vez a la semana.

iv. Toxicidad

pág. 20
El efecto adverso mas significativo de la bleomicina es la

toxicidad pulmonar que, en algunos casos, puede provocar

fibrosis pulmonar irreversible y mortal. Los signos

pulmonares inciales son edema intersticial pulmonar con la

formación de membrana hialina alveolar e hiperplasia de los

macrófagos alveolares de tipo II. Con un diagnostico precoz

es posible la desaparición de estos efectos. Otros efectos

secundarios son ulceración muco cutanea, signos

gastrointestinales como nauseas y vomitos, y perdidade peso.

La mielosupresión es rara.

v. Indicaciones

La bleomicina se utiliza rara vez en oncología veterinaria,

pero tiene una posible utilidad en el tratamiento del cáncer

testicular, de los linfomas y del carcinoma espirocelular o

epidermoide. La mayor parte de las comunicaciones se refiere

al tratamiento del carcinoma espirocelular o epidermoide y

del linfoma resistente al tratamiento.

vi. Contraindicaciones

Reacciones de hipersensibilidad conocidas, enfermedad

pulmonar previa e indicios de toxicidad pulmonar.

I. REFERENCIAS BLIBIOGRAFICAS

pág. 21
Farmacologia y Terapeutica Veterinaria Luis M. Botana Lopez, Dr. Fram.

Goldberg EP, Habda AR, Almond BA, Marota JS. Intratumoral cancer chemotherapy

and immunotherapy: opportunities for nonsystemic preoperative drug delivery. J Pharm

pharmacol, 2002; 54 (2): 159-180

Couto CG. What is new on feline lymphoma? J Feline Med Surg, 2001; 3(4): 171 - 176

pág. 22
II. ANEXOS

Fig1

pág. 23
FIG 2

pág. 24
FIG 3

Fig 4

pág. 25
FIG 5

pág. 26

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