Resumão TOXICOLOGIA

TERATOGÊNICOS

A Teratogênese pode ser resultado de:

- Expressão de genes defeituosos e aberrações cromossômicas;
- Doenças maternas: diabetes, depressão, estresse;
- Infecções congênitas: sífilis, toxoplasmose, rubéola;
- Alterações nutricionais: ↑ ou  de Vit. A, deficiência de ác. fólico;
- Agentes Teratogênicos: medicações e terapias (talidomida, misoprostol, ác. retinóico, antialérgicos,
radiação), drogas de abuso ou contaminantes ambientas (álcool, nicotina, cocaína, Pb, Hg,
desreguladores endócrinos)

• Fases da Gestação:
- 1ª e 2ª semana: não há teratogênese;
- 3ª à 8ª semana: alterações importantes, como SNC, membros e sistemas;
- Após 8ª semana: alterações funcionais e anomalias menores;

• Mecanismo de desenvolvimento da teratogênese:

Fases que seguem o Pró-teratogênico não-tóxico: Mecanismos Protetores e Compensatórios

a) Eliminação (UDP-glicuroniltransferase); -
b) Bioativação: prostaglandina H-sintase,
-
lipoxigenases, CYP (P450)  tóxicos;
Detoxificação (mãe e feto) pelas enzimas
b.1) Intermediários reativos (problemáticos):
hidrolase epóxido, glutationa e glutationa S-
compostos eletrofílicos e espécies reativas de O2.
transferase.
Citoproteção (feto): enzimas que combatem a
oxidação, redução e radicais livres: glutationa
b.2) Alvos moleculares: DNA, proteínas e lipídeos;
(peroxidase, S-transferase e redutase), SOD e
catalase.
Reparo (feto): gene p53 (intimamente ligado ao
b.3) Lesões: adução e oxidação.
desenvolvimento de câncer).
b.4) Desenvolve-se a teratogênese. -

 Além disso, o próprio ciclo celular apresenta 3 checkpoints, que viabilizam a correção. Ocorre
então o restabelecimento da atividade, ou morte por apoptose.

• Resultados desses mecanismos: mutações, quebras cromossômicas, mitose alterada – perda ou

defeito de ác. nucléicos, substratos, cofatores e energia, inibição enzimática, osmolaridade alterada.

• Patogenia: taxa proliferativa celular, morte celular, alterações inter e intracelulares, 

biossíntese,  fatores de crescimento, movimentos morfogenéticos.

- Curva DOSE x RESPOSTA: é diferenciada para o desenvolvimento do embrião, pois este possui
muitas células em proliferação, e que possuem maior capacidade de corrigir efeitos lesivos
decorrentes à exposição de determinados xenobióticos, retardando o efeito tóxico. O organismo
adulto também possui mecanismos de reparo, mas é menos eficiente.
• Farmacocinética da Gestação: alterações fisiológicas maternas que predispõem maior
suscetibilidade:
-  trânsito intestinal: ↑ absorção;
- ↑ débito cardíaco e do volume plasmático: ↑ distribuição;
-  [ ] de hemácias e proteinemia: ↑ [ ] do teratógeno livre.

• A Placenta: não é considerada uma barreira. Possui vilosidades, não há troca de sangue, porém
realiza trocas gasosas, biotransformação e produção de hormônios (progesterona e estrógeno). O
transporte efetivamente de substâncias materno-fetais pode ocorrer por difusão passiva ou
facilitada, transporte ativo, e por ≠ de concentração, que é influenciada por lipossolubilidade, peso
molecular e grau de ionização. Substâncias placentotóxicas: cádmio, arsênio, mercúrio, álcool e
cocaína.

• Principais Teratógenos:
- Talidomida: hipnótico/sedativo/redutor de enjôo. Efeitos: má-formação dos membros e orelhas
(interna e externa), alterações cardíacas, e anomalias oculares, renais e intestinais. Mecanismo:
oxidação do DNA. Preferência por regiões G-C  Genes IGF-1 e IGF-2 e 10. Interfere na angiogênese.
Não apresentou alterações em roedores.
- Álcool: causador da Síndrome Alcoólica Fetal (SAF). Efeitos: microcefalia, dismorfia crânio-facial,
retardo do crescimento, psicomotor e mental. Mecanismo: interfere no metabolismo do Retinol (Vit.
A) e problemas transcricionais no feto. Efeitos no feto: defeitos na orelha, alterações cardíacas,
hidrocefalia e fenda palatina.
- Tetraciclina: alterações esqueléticas e da dentição;
- Misoprostol: quebra do corpo lúteo;
- Benzodiazepínicos: fenda palatina, malformações faciais;
- Metais pesados: ≠s tipos de malformações, principalmente no SNC.
Além de qualquer agente que afete a proliferação celular e a integridade do DNA (quimioterápicos,
radiação, etc).
- DES (Dietiletilbestrol): usado como ‘pílula do dia seguinte’, causou carcinoma vaginal retardado.

• Testes de toxicidade gestacional: FDA – 3 segmentos experimentais:

I. Pré-acasalamento: em roedores (10 semanas M, 2 semanas F);
II. Implantação até organogênese ou parto;
III. Avaliação Final – gestação e pós-natal.
Parâmetros: observação diária geral, peso corpóreo, consumo de água e alimentação, peso do
útero, nº de fetos vivos e mortos, reabsorções, peso da placenta, nº de corpos lúteos, macro e
microscopia materna. Avaliação fetal: sexagem, peso e comprimento, anomalias estruturais,
avaliações viscerais e esqueléticas.
Modelo Animal: roedores (ratos, camundongos, cobaias), lagomorfos e primatas não-
humanos.
Doses: alta (toxicidade materna – DL 10), intermediária (p/ avaliar efeitos) e baixa (sem
toxicidade).
Limitações: pós-natal – alterações comportamentais, endócrinas e imunes.
 TOXICOLOGIA DOS METAIS

• CHUMBO

- Uso: tintas, tubulações, pesca, caça, baterias e pilhas, aditivo de combustíveis, embalagens;
- Vias de exposição: inalatória (ocupacional), oral (tintas, água), cutânea e percutânea (
importância).
- Toxicocinética:
- Forma química: chumbo metálico (no tecido), inorgânico ou em sal (baixa absorção, mas ação
corrosiva), e orgânico (alta absorção, lipossolúvel).
- Fatores de absorção: MAIOR em fases de crescimento, gravidez, lactação, deficiências nutricionais
(Ca2+ e Zn2+) e ↑Vit. D, que aumentam as necessidades de Ca2+, sendo que o Pb compete com o Ca2+
e é absorvido no lugar.
- Distribuição: ↑ligação com hemoglobina, lipossolúvel, afinidade pelo SNC e pelos ossos (re-
agudização), teratogênico (passagem transplacentária).
- Biotransformação: baixa (oxidação/dealquilação).
- Excreção: baixa, por ser muito lipossolúvel. Na urina, bile e leite.
- Toxicodinâmica:
- Afinidade por grupo ‘tiol’ (Sulfeto S-H, antioxidante), ↑ stress oxidativo (causa neoplasias).
- Alta competição com Zn2+ e Ca2+.
- Causa liberação de neurotransmissores no SNC (papel do Ca2+), provocando deficiências motoras.
- Inibe as enzimas ALA-D* (ácido δ-aminovulêmico desidratase) e ferroquelatase, participantes da
síntese de hemoglobina (grupo heme), respectivamente. *O ALA é um marcador da intoxicação por
chumbo.

- Sinais de Intoxicação:
- Aguda: ataxia, hiperestesia, cegueira, nistagmo (espasmo ocular), epistótono (postura rígida),
convulsões, choque hipovolêmico (desidratação).
- Crônica: anemia hipocrômica e microcítica, ↑ reticulócitos, alterações musculares e neurológicas
(saturnismo  demência).
- Detecção: Pb no sangue, ALA na urina.

• MERCÚRIO: volátil, altamente reativo. ‘Baía de Minamata’ – contaminação por metilmercúrio. No

ambiente, o Hg metálico é metilado, tornando-se absorvível e bioacumulando-se.

- Uso: metalurgia, garimpo, termômetros e barômetros, catalisador de reações, pilhas e baterias,

fungicidas e herbicidas, medicamentos e conservante de vacinas.
- Toxicocinética:
- Vias de Exposição: inalatória (Hg0, ↑absorção, ioniza para Hg2+, de eliminação), oral, cutânea e
percutânea ().
- Absorção: depende da forma química, Hg elementar (Hg0 – inalatório), sais (corrosivos, mas tóxicos
quando inalados), e Hg orgânico (metil e etil  lipossolúvel, alta absorção oral).
- Distribuição: afinidade por proteínas plasmáticas, hemácias, SNC (Hg0  Hg2+), passagem
transplacentária.
- Excreção: baixa, por ser lipossolúvel. Urina, bile e leite.
- Toxicodinâmica:
- afinidade por ‘tióis’ (stress oxidativo);
- Inibição do ácido lipofílico, formação de Acetil-CoA, ATP.
- Sinais de Intoxicação:
- Aguda: dispneia, tosse seca, febre, pneumonite, atelectasia (colabação dos alvéolos), hemorragia
pulmonar, epistaxe (sangramento das mucosas), alterações no TGI e evolução pro SNC.
- Crônica: ataxia, tremores, irritação, alterações comportamentais, demência, convulsão, óbito.
Eventual insuficiência renal.
- Detecção: mercúrio no sangue, urina, pelos e cabelos.

• ARSÊNIO: ocorre nas formas α (cinza), β (negra) e γ (amarela).

- Uso: produção de vidro, cerâmica, conservante de madeira, ligas metálicas.
- Toxicocinética:
- Absorção: Via oral. A toxicidade varia (Orgânico < Pentavalente<Trivalente).
- Distribuição: afinidade por fígado, músculo e queratina.
- Excreção: baixa, assim como a biotransformação. Na urina (As5+), bile (As3+) e leite.
- Toxicodinâmica: afinidade por ‘tióis’, interferência direta no Ciclo de Krebs (α-ceto-oxidases, ácido
lipóico, ác. α-oxiglutárico-oxidases), causando ATP. O Arsenato (As5+) é desacoplador da
fosforilação oxidativa, formando espécies reativas de O2 (oxidação do DNA  neoplasias). Interfere
também nas Vit. B1 e B6 (desmielinização periférica).
- Sinais de Intoxicação:
- Aguda: anorexia, alterações no TGI, hepatomegalia, arritmia, neuropatias, alterações do SNC,
convulsões e falência cardíaca.
- Crônica (+ comum): anemia, leucopenia, perda de peso, dermatite, hiperqueratose, câncer de pele,
alterações neurológicas, comprometimento do fígado.
- Detecção: arsênio em urina e fezes (intoxicação recente), pelos e cabelos (crônica). Tratamento:
quelante e controle dos sintomas individuais.

• CÁDMIO: contaminação principalmente da água, apresenta alta toxicidade e baixa excreção.

Compete com o Zn2+ e Cu2+, e possui afinidade por ‘tióis’.

• TERAPIAS QUELANTES:
- Compostos que procuram se ligar às substâncias tóxicas, preservando o organismo.
- Devem possuir alta afinidade pelo tóxico, ser hidrossolúveis (↑ excreção), afinidade por co-
fatores (Ca2+), serem atóxicos, não sofrerem biotransformação.
Ex:
- Doadores de sulfetos (BAL, dimercaprol, DMSA (succimer), penicilamina (β, β-dimetilcisteína).
- Grupos COO- (afinidade por metais alcalinos e alcalinos-terrosos (Ca EDTA).

PRAGUICIDAS

Classificações: Inseticidas, herbicidas, fungicidas e raticidas.

1. ORGANOCLORADOS: Cloroetanos (DDT, metoxicloro, dicofol), ciclodienos (clordano, dieldrin,

eldrin, endosulfano), cicloexanos (BHC, lindano, mirex, toxafeno).
- ↑ estabilidade, ↑ lipossolubilidade, ↑ atividade sob luz solar, não-biodegradável, resistência a
ácidos e bases, ↑ bioacumulação e biomagnificação.
- Vias de exposição: direta (ocupacional, ingestão acidental, criminosa ou suicida) ou indireta
(alimentos e água contaminados).
- Toxicocinética:
- Absorção: alta, oral, respiratória e dérmica ().
- Distribuição: afinidade por proteínas plasmáticas, lipofílico, gordura, fígado, rins e SNC.
- Biotransformação: baixa, metabólitos pouco hidrossolúveis, compostos fenílicos, epóxido (ainda
mais tóxico).
- Excreção: baixa, ainda passa por recirculação.
- Toxicodinâmica:
- Cloroetanos: afetam a permeabilidade do K+, dificultando o fechamento dos canais de Na+, inibindo
a enzima Na+/K+ ATPase e Ca2+/Mg2+ ATPase (espasmos graves). Inibem a calmodulina
(transportadores de Ca2+). São ainda potentes indutores do citocromo P450, causando hipertrofia e
necrose hepática.
- Ciclodienos e Cicloexanos: antagonistas dos receptores GABAergicos (inibitórios), causando
excitação. Ligam-se aos sítios nos canais de Na+, bloqueando sua abertura.
- Sinais de Intoxicação:
- Cloroetanos: aguda (parestesia, hiperreflexia, irritabilidade, ataxia, tremores e convulsões) e
crônica (anorexia, anemia, tremores, fraqueza, alterações comportamentais, demência, danos
hepáticos). Ainda são desreguladores endócrinos.
- Ciclodienos e cicloexanos: aguda (semelhante) e crônica (alterações motoras e sensoriais como
mioclonia, irritabilidade, perd de consciência), além de serem desreguladores endócrinos e
teratogênicos.
- Detecção: sangue (heparina) e pós-morte (CG no tecido adiposo).

2. PIRETRÓIDES: provém do crisântemo. São estáveis, lipossolúveis, fotossensíveis, biodegradáveis,

seletivos p/ insetos, toxicidade p/ mamíferos e ambiente. São eles:
Tipo I (SÍNDROME T) – não possui α-ciano. Ex: permetrina.
Tipo II (SÍNDROME CS) – possui α-ciano. Ex: cialotrina, deltametrina, fenvalerato, cipermetrina.
- Vias de exposição: direta (ocupacional, ingestão acidental, criminosa ou suicida) e indireta (ingestão
em alimentos).
- Toxicocinética:
- Absorção: oral, respiratória e dérmica ().
- Distribuição: lipofílica, mas não acumula (↑ biotransformação – hidrólise e oxidação).
- Excreção: conjugação (glicina, ác. glucurônico e sulfatos).
- Toxicodinâmica: atuam na sub-unidade α dos canais de Na+, deixando-os lentos (abertura e
fechamento  disparos neuronais repetidos). Ainda, os Piretróides Tipo II são antagonistas do GABA
(causando excitação  coreoatetose (movimentos involuntários) e salivação), e em grandes
concentrações, bloqueiam canais de cloro.
- Sinais de Intoxicação: é sempre aguda, pois não há acúmulo.
- Tipo I: tremores, ↑temperatura, alterações comportamentais.
- Tipo II: alterações comportamentais, hiperestesia (↑sensibilidade), sialorréia (salivação), tremor,
coreoatetose, convulsões.
- Diagnóstico: difícil detecção.

3. ORGANOFOSFORADOS E CARBAMATOS: praguicidas anticolinesterásicos. São derivados de Ác.

Fosfórico (BADAN E PARATION) e Ác. Carbâmico, respectivamente. Possuem ↑lipossolubilidade, mas
não se acumulam na gordura. Rápida hidrólise no ambiente, ↑eficiência.
- Vias de exposição: apenas direta (ocupacional, ingestão acidental, criminosa ou suicida).
- Toxicocinética:
- Absorção: dérmica, oral e respiratória ().
- Distribuição: afinidade por proteínas plasmáticas, circulação rápida, vários tecidos.
- Biotransformação: hepática, via P450. Os compostos com ligação P=S necessitam da metabolização
hepática para tornarem-se reativos.
- Excreção: urinária/fecal.
- Toxicodinâmica: inibição da Acetilcolinesterase (AchE), causando aumento da AcH nas sinapses
colinérgicas (gânglios com receptores nicotínicos).
- Organofosforados: ocupam o sítio da AchE rapidamente, de forma irreversível (fosforilação).
- Carbamatos: fazem a mesma ocupação, mas são degradados lentamente.
- Sinais de intoxicação: muscarínicos (parassimpático: broncoconstrição, ↑secreções, vômito,
↑micção, diarreia), nicotínicos (simpático, adrenal e neuromuscular: taquicardia, hipertensão,
tremores, fraqueza e/ou paralisia flácida), e SNC (ansiedade, agitação, respiratória, cianose,
convulsões, coma). Pode ocorrer neuropatia periférica tardia (que não tem relação com a inibição da
AchE, mas sim com a NTE – esterase neurotóxica.
- Diagnóstico: pseudocolinesterases no sangue*, AchE no tecido cerebral + nervos periféricos.
*Identificação indireta (atividade da enzima): Se a AchE estiver ativa, ela quebra a Acetiltiocolina, e o
seu grupo Tiocolina pode reagir com o DTNB, formando coloração amarelada. Se a AchE estiver
inibida, a quebra não ocorre.

4. HERBICIDAS: matam/mitigam ervas daninhas, podem ser pré-plantio, pré-emergente (antes do

aparecimento de ervas daninhas) e pós-emergente. Podem ser ainda de contato (aplicado direto na
planta) ou translocação (no solo ou folhagens). Principais tipos:

4.1. Dipiridílicos: Paraquat (+ tox.) e diquat

- Vias de exposição: ocupacional, ingestão acidental ou suicida.
- Toxicocinética: absorção oral (↑), dérmica ou respiratória. Alta toxicidade. Acúmulo nos pulmões e
rins.
- Toxicodinâmica: produção de radicais livres, degeneração e necrose pulmonar. Ocorre também
esgotamento de glutationa, que leva a hepatopatia.

4.2. Clorofenoxi (derivados do ác. fenoxiacético): 2,4-D e 2,4,5-T.

São análogos do hormônio do crescimento auxina, que produzem crescimento incontrolável e letal
nas plantas-alvo.
- Toxicocinética: absorção oral (2,4-D) e dérmica (2,4,5-T, lipossolúvel).
- Toxicodinâmica: ocorre desacoplamento da fosforilação oxidativa, provocando queda da produção
de ATP.
- Sinais de intoxicação: vômito, queimação na boca, dor abdominal, hipotensão, alterações do SNC,
coma.

4.3. Derivados da Uréia: Diuron

- Absorção: oral, respiratória e dérmica ().
- Toxicodinâmica: induz formação de metahemoglobina (causa hipóxia).

5. RODENTICIDAS (para roedores): devem se apresentar em doses eficazes e protegidas (cores

fortes), morte não-imediata (discreta), e deve possuir tratamento.
Ex: Ác. Monofluoracético ou composto 1080 (Mão-Branca – ilegal).
- Toxicocinética: absorção oral (alta).
- Toxicodinâmica: atingem a produção de ATP, através da interrupção do Ciclo de Krebs. -
Mecanismo:
Reagem com Acetil-CoA, formando Fluoracetil CoA, que reage com Oxaloacetato, formando
Fluorcitrato, fazendo ligação irreversível com a aconitase.

5.1. Rodenticidas Anticoagulantes: baixa toxicidade em humanos. São coumarínicos, antagonizam a

Vitamina K na síntese de fatores de coagulação.

IMUNOTOXICOLOGIA

- Estudo de efeitos de imunossupressão/estimulação causadas por tóxicos.

• Mecanismos de Imunotoxicidade: Direta (age diretamente nos componentes do sistema imune. Ex:
glicocorticóides e quimioterápicos) ou Indireta (altera a homeostase do sistema. Ex: desnutrição,
estresse).

• Efeitos Imunotóxicos:
- Imunossupressão: ↑ suscetibilidade a patógenos oportunistas, desenvolvimento de neoplasias;
- Imunoestimulação: hipersensibilidades Tipo I, II, III (rápidas) e IV (tardia).
- Tipo I: anafilaxia. Mediada por anticorpos. Na 1ª exposição, ocorre sensibilização dos mastócitos e
produção de IgE. Na 2ª exposição, ocorre ativação dos mastócitos, liberação de aminas vasoativas
(histamina e serotonina), produção de NO e vasodilatação exacerbada. Efeitos: brandos, como rinite
e bronquite, ou graves, como choque provocado pelo prejuízo da irrigação dos órgãos.
- Tipo II: mediada por anticorpos, e tem os eritrócitos como antígenos. Pode ocorrer em transfusões
sanguíneas (incompatibilidade), eritroblastose fetal ou anemia hemolítica induzida (por
medicamentos ou parasitas).
- Tipo III: ocorre a formação de imunocomplexos (anticorpos-antígenos ou anti-anticorpos), que se
depositam em vasos de pequeno calibre, facilitando a ligação de proteínas anafilaxóides, que atraem
neutrófilos, que por sua vez são ativados e liberam neuroperoxidases, que destroem as células
epiteliais, expondo o colágeno, que se liga a plaquetas, ocorrendo a formação de trombos
generalizados (vasculite). (Caso do SORO ANTIOFÍDICO).
- Tipo IV: mediada por células, “hipersensibilidade de contato”. AS células dendríticas fazem a
apresentação aos Linfócitos TCD4, que se diferenciam em TH1, migram ao local da infecção,
produzem pró-inflamatórios, recrutando macrófagos, linfócitos TCD8 e + uma série de células. Ex:
bijuterias, henna, carpete, teste de tuberculose.

- Auto-imunidades:
- Por pré-disposições genéticas. Ex: Lúpus – 10x mais freqüente em mulheres, pois a presença de
estrógeno pode estimular no MHC II a expressão de HLA-DR2/DR4 (↑5x lúpus), HLADR4 (↑
miastenia gravis e artrite reumatóide) e B27 (↑100% espondilite anquilosante).
- Falha na indução de tolerância: falha na indução de apoptose das células auto-imunes
incompetentes (pelas células T-reguladoras)
- Infecções virais: não-reconhecimento de porções celulares destruídas pelo vírus.
- Supressão de células T-regulatórias;
- Ativação policlonal de linfócitos;
- Epítopos ocultos: regiões que não têm contato direto com o sistema imune (SNC,
espermatozóides);

• Compostos Imunotóxicos
I. Hormônios Esteroidais: Estrógeno (Imunomodulador, pode produzir imunosupressão,
imunoestimulação e autoimunidade. Os Linf. T possuem receptores, e quando o estrógeno está em
excesso, eles sofrem depleção), Dietiletilbestrol (DES) (ação carcinogênica devido a depleção de Linf.
TCD8 e NK, e interferência na sinapse imunológica), Glicocorticóides.

II. Praguicidas e outros contaminantes ambientais: Organofosforados ( Linf. T, B e macrófagos –

estresse oxidativo), Metais Pesados (podem gerar tanto imunoestimulação quanto supressão. O Pb
faz ligações com os receptores tióis, impedindo o reconhecimento, e o metilHg forma
imunocomplexos), Hidrocarbonetos aromáticos halogenados (TCDD ou Dioxina, tóxica para Linf. T e
pro estroma do Timo).

III. Medicamentos: Não são imunogênicos, pois possuem baixo peso molecular. Agem como
haptenos, formando complexos com proteínas endógenas, são fagocitados e reconhecidos como
não-próprios.
a) Glicocorticóides: antiinflamatórios e imunossupressores. Mecanismo: Inibem a formação do
polímero AP1, responsável pela produção de IL-2 (pró-inflamatório). Também induzem a apoptose
dos linfócitos,  expressão do MHC II (apresentação antigênica) e  expressão de outras citocinas
pró-inflamatórias (IL-1, TNF-α, IFN- γ).
b) Inibidores da Calcineurina: ciclosporina A e tacrolimo, potentes imunossupressores, usados em
transplantes (tratamento imediato). Mecanismo: ligam-se a ciclofilina, inibindo-a de ativar a
calcineurina, que é responsável por ativar a transcrição gênica de IL-2.
c) Antiproliferativos e alquilantes (antineoplásicos): destroem células com alto índice de
proliferação, como os linfócitos.
d) Imunomoduladores: induzem auto-imunidades, diante de pré-disposição genética. Ex: penicilina,
procainamida, metildopa, captopril, β-bloqueadores, cimetidina, clorpromazina.

IV. Vacinas: Hepatite B (esclerose múltipla), além de Sarampo, Rubéola, Raiva, BCG, Caxumba e Polio
(Síndrome de Guillain-Barré e artrite).

V. Micotoxinas: inibição da síntese protéica, impedindo a proliferação de células imunes, produção de

anticorpos e citocinas.

VI. Plantas Medicinais/Tóxicas: alcalóides pirrolizidínicos  compostos pirrólicos  tóxicos: 

atividade da medula, carcinogênicos, hepatotóxicos e imunossupressores. Ex: Symphytun officinale,
Senecio spp., Pteridium aquilinum (câncer no TGI superior).

PLANTAS TÓXICAS

• Fatores interferentes da toxicidade:

- Fase de desenvolvimento da planta: brotamento (+ tóxico) e inflorescência.
- Parte da planta: folhas, sementes ou raízes.
- O próprio indivíduo: idade, fastio, mudanças de ambiente.

• Plantas Ornamentais
1. Atuação no TGI:
a) Sintomas brandos: Azalea spp, Rhodorendron spp, Amarylis hybrida, Iris spp, Tulipa spp, Euphorbia
pucherrima (bico de papagaio), Narcissus spp. Princípios Ativos variados e irritantes das mucosas.
Sinais: enjôo, vomito, diarréia, desidratação. Tratamento: fluidoterapia.

b) Sintomas severos: Abrus precatorius (olho-de-cabra/pomba), Ricinus Comunis (mamona,

carrapatina). Princípios Ativos: abrina e ricina, encontrados nas sementes, altamente tóxicos,
considerados armas biológicas. DL 50: 0,01mg/kg. Possuem estruturas semelhantes, Porção A
(hidrolase) e Porção B (lectina). Mecanismo: sofrem endocitose nos hepatócitos, pela ligação com
manose, resistem ao pH ácido dos endossomos, inibem a subunidade 60S do RNAr, rompendo
ligações glicosídicas, chegando a inibir a síntese protéica e levando à morte celular. Sinais: severos,
após 4h de ingestão. Incluem diarréia sanguinolenta, edema pulmonar agudo e atelectasia (se a
exposição for via inalatória), necrose intestinal, hemorragias. Morte em até 72h. Tratamento: pouco
efetivo, com fluidoterapia e transfusão.

c) Glossite e estomatite: Dieffenbacchia picta (comigo-ninguém-pode), Monstera spp, Alocacia spp,

Philodendrum spp. Princípio Ativo: ráfides (farpas) de oxalato de cálcio. Mecanismo: ocorre
inflamação local, podendo ocorrer edema da glote e asfixia. Tratamento: glicocorticóides e
diuréticos.

2. Atuação no SNC:
 a) Nicotiana tabacum (tabaco). Princípio Ativo: nicotina. Mecanismo: agonista colinérgico de
receptores nicotínicos, presentes na junção neuromuscular, em gânglios e na adrenal. Sinais: em
baixas doses, causa sensação de relaxamento e recompensa na região mesolímbica; em excesso,
bloqueio de algumas vias sinápticas, gerando convulsões, taquicardia e parada respiratória.
Tratamento: mecamilamina (antagonista competitivo) e respiração artificial.

b) Datura spp (saia-branca), Solanum nigrum (maria-pretinha). Princípios Ativos: hiosciamina

(atropina) e hioscina (escopolamina). Mecanismo: antagonistas muscarínicos, impedem que a
acetilcolina se ligue a receptores muscarínicos. Sinais: Hiosciamina causa relaxamento muscular,
capaz de auxiliar a anestesia. Hioscina causa amnésia transitória. Outros: redução da motilidade do
TGI (constipação), redução das secreções gástrica e pulmonar, confusão mental, visão turva.
Tratamento: neostigmina, inibidor reversível da AchE, e não atravessa a BHE, restringindo-se à
musculatura esquelética. A fisostigmina não é recomendada, por atravessar a BHE e atingir o SNC.

3. Ação Cardiotóxica: Digitalis purpúrea (dedaleira), Nerium oleander (espirradeira), Thevetia

peruviana (chapéu-de-Napoleão). Princípio Ativo: digoxina, digitoxina e tevetina A e B (glicosídeos
cardioativos). Mecanismo: bloqueio da bomba Na+/K+, causando retenção de Na+ nas células
cardíacas, promovendo ↑ da força de contração. Pode ocorrer bloqueio da condução
atrioventricular, levando à parada cardíaca, e arritmia intensa, causando perda da condução elétrica
e morte. Dose terapêutica muito próxima da dose tóxica. Sinais: náusea, vômito, confusão mental.
Tratamento: antiarrítmicos (procainamida).

• Plantas de Interesse Pecuário e Humano

1. Causadora de Morte Aguda: Palicourea marcgravii (erva de rato). É palatável, encontrada em todo
o país. Princípio Ativo: ácido monofluoracético (mesmo do Composto 1080 “Mão Branca”).
Mecanismo: reage com Acetil-Coa e com oxalacetato, formando fluorocitrato, que se liga
irreversivelmente à aconitase, promovendo a parada do ciclo de Krebs e, conseqüentemente, a
produção de ATP. Sinais: tremores musculares, queda do animal, movimentos de pedalagem
(convulsão tônico-clônica), morte.

2. Plantas Cianogênicas: Manihot spp (mandioca brava), Sorghum spp, Thiphytum spp (tratadas e
utilizadas para alimentação animal). Principio Ativo: cianeto (em forma de glicosídeo). Mecanismo:
quando a planta é mastigada, libera o glicosídeo, que fica livre para reagir com as enzimas β-
glicosidase e hidroxinitrilagliase, que o quebram, liberando cianeto (CN-), que é rapidamente
absorvido e distribuído. Ele então inibe o Citocromo C, interrompendo o consumo de O2 e a produção
de ATP, gerando anóxia citotóxica. Sinais: taquicardia, taquipnéia, mucosas vermelhas/azuladas,
tremores musculares, convulsões. Timpanismo em bovinos (inchaço por acúmulo de gás).
Tratamento: nitrito de sódio, que leva à formação de metahemoglobina, pela qual o CN- tem mais
afinidade, formando cianometahemoglobina, que é volatilizada e expirada, e tiossulfato de sódio,
substrato da rodanase, enzima que catalisa reação deste composto com o CN, formando tiocianato
de sódio, excretado pela urina.

3. Plantas Calcinogênicas: Solanum malacoxylum (espichadeira). Princípio Ativo: glicosídeo

calcinogênico 1,25(OH)2D3 (Vit. D3 já ativa). Mecanismo: o excesso de vitamina D3 ativa eleva a
calcemia a ponto de causar calcificação metastática (formação de ossos em tecidos moles). Sinais:
anorexia e emagrecimento, por dificuldade de locomoção; claudicação (mancar), andar rígido, sifose
(coluna curva); redução dos índices zootécnicos. Não tem tratamento.

4. Plantas Miotóxicas: semente da Senna occidentalis (sene). Princípio Ativo: diantrona. Mecanismo:
disfunção mitocondrial com desacoplamento da fosforilação oxidativa, gerando depleção de ATP,
principalmente em fibras musculares. Sinais: diarreia, perda de peso, perda de massa muscular,
mioglobinúria (devido à lesão renal), fraqueza, morte (lesões hepáticas, cardíacas).

TOXINOLOGIA

Definições:
- Peçonha: produzida por glândulas, e transmitidas por mordida, picada ou ferroada. Ex: serpentes,
escorpiões, aranhas, abelhas.
- Veneno: produzido pelo tecido (interstício). Ex: sapos e baiacu.

• OFIDISMO (acidentes com serpentes)

1. Jararaca (gênero Bothrops) – Acidente Botrópico

- Responsável pela maior parte dos acidentes, é agressiva, letalidade baixa, porém seqüelas graves,
dependendo do tempo de atendimento.
- Composição da Peçonha: 95% proteínas proteolíticas. São elas: Hialuronidases (ação lítica no
colágeno – membranas – facilitando a penetração da peçonha), Proteases (hemotoxina, citolisina,
batropasina – inflamatórias locais, dolorosas), Fosfolipases e Esterases (induzem liberação de
histamina e bradicinina – vasoativos mastocitários), Enzimas “trombina” (transformam fibrinogênio
em fibrina, ocasionando coagulação intravascular e hemorragias) e Hemorraginas (metaloproteases
endoteliotóxicas – hematomas e sangramentos).
- Sinais: proteólise disseminada ou local, que leva a inflamação, isquemia (pelo comprometimento da
circulação causado pelo edema), formação de coágulos, necrose, hemorragias, hipotensão,
hipovolemia, choque hipovolêmico, nefrotoxicidade (pela formação de coágulos), síndrome
compartimental (edema – compressão de feixes musculares), além de infecções secundárias devido à
flora bucal da serpente. Variam de leves a graves.
- Tratamento: soro antibotrópico (SAB) intravenoso ou soro antibotrópico-crotálico (SABC) ou
antibotrópicolaquético (SABL). Ainda, é feita drenagem do segmento, hidratação, administração de
analgésicos, antibióticos, fasciotomia (em caso de síndrome compartimental) e amputação das áreas
necrosadas.
- Achados Laboratoriais: Leucocitose com neutrofilia e desvio a esquerda, ↑ ALT (alanina
aminotransferase), FA (fosfatase alcalina) e CK (creatinina quinase – indica necrose de tecido
muscular.

2. Cascavél (Gênero Crotalus) – Acidente Crotálico

- Comum no interior de SP, não agressiva, possui ‘chocalho’, maior letalidade (2%).
- Composição da Peçonha: Crotoxina (50%), crotamina, giroxina e convulxina. A crotoxina é composta
pela Fração A (fração ácida inativa) e Fração B (fração básica, possui atividade fosfolipase A2 – pró-
inflamatória). Combinada com a Crotamina, promove degeneração das fibras musculares
(rabdomiólise).
- Mecanismo: a Crotoxina atua nas terminações pré-sinápticas colinérgicas, inibindo liberação de Ach
na junção neuromuscular, causando paralisia flácida. Além disso, ocorre o processo inflamatório.
- Sinais: Face miastênica (ptose palpebral, flacidez da musculatura da face, visão turva), mialgia (dor
muscular), oligúria/anúria (ausência ou diminuição de urina), aumento do Tempo de Coagulação
(40% dos pacientes), raramente refletindo em hemorragias graves, exceto gengivorragia. Ocorrência
de IRA e necrose tubular (devido a liberação de mioglobina – nefrotóica – na rabdomiólise). Raro:
insuficiência respiratória aguda, fasciculações e paralisia de feixes musculares.
- Tratamento: Soro anticrotálico (SAC) intravenoso ou antibotrópico-crotálico (SABC), e ainda
fluidoterapia (rins), diuréticos e alcalinização da urina (evitar a deposição de mioglobina).
- Achados laboratoriais: aumento do TC, leucocitose, neutrofilia com desvio à esquerda, plasma
avermelhado, ↑ de FA, CK, uréia, creatinina, K+ e ácido úrico, mioglobinúria.
3. Corais (Micrurus) e Surucucu (Lachesis) – Acidentes Elapídico e Laquético
- Envenenamento pela Coral pode causar parada respiratória (bloqueio da junção neuromuscular);
- A Surucucu é a maior serpente peçonhenta brasileira (3,5 a 4m de comprimento), injeta grande
quantidade de peçonha;
- Composição da Peçonha:
- Lachesis: é semelhante à Bothrops, com a adição de um componente parassimpatomimético
(síndrome vagal: bradicardia e hipertensão). Tratamento: igual Bothrops + soro específico SAL
(antilaquético);
- Micrurus: potente neurotoxina (NTX), com inibição pré-sináptica colinérgia (M. coranillus –
sem tratamento) e pós-sináptica colinérgica (M. frontalis – Tratamento com neostigmina, que
inibe reversivelmente a AchE, especificamente na JNM + ventilação artificial + soro específico
– SAE – antielapídico).
- Sinais:
- Lachesis: semelhante à Bothrops + síndrome vagal;
- Micrurus: dor local com parestesia, fraqueza muscular progressiva, ptose palpebral,
oftalmoplegia, face miastênica, dificuldade de deglutir, insuficiência respiratória, apnéia e
morte.

• ESCORPIONISMO
- De ocorrência mundial, possuem predileção por terrenos baldios. Principal causador de acidentes.
- Espécies no Brasil: Tityus serrulatus (escorpião amarelo, + perigoso) e Tityus bahiensis (escorpião
negro).
- Composição da Peçonha + Mecanismo: mistura complexa de proteínas básicas, aminoácidos e sais.
Fração neurotóxica altera a abertura de canais de Na+ neuronais, levando à despolarização das
membranas neuronais periféricas. Assim, ocorre estimulação simpática e parassimpática.
- Sinais: Dependem da espécie, nº de picadas, peso da vítima e tempo até atendimento. São
decorrentes da liberação massiva de Ach e catecolaminas. Incluem dor local, sudorese, êmese,
hipermotilidade do TGI, agitação/desorientação, taqui/bradicardia, hipo/hipertensão, edema
pulmonar agudo, falência cardíaca.
- Tratamento: analgésicos, soro antiescorpiônico (SAEE), controle da função cardíaca e diuréticos
(controle do edema pulmonar).

• ARANEÍSMO
- Principais espécies: Loxoceles spp. (pequena e marrom) e Phoneutria spp. (armadeira - grande),
comuns no Sul e Sudeste. Adentram ambientes domésticos, atacam quando tocadas ou comprimidas.
- Loxoceles:
- Composição da Peçonha: Proteína 32kDa, esfingomielinase D, + hialuronidases, lípases,
fosfatases e proteases. Ainda, as quelíceras possuem Clostridium (tétano e botulismo).
- Mecanismo: Ação lítica sobre esfingolipídios presentes nas membranas endoteliais,
hemácias, plaquetas; Intenso processo inflamatório, podendo ocorrer hemólise intravascular,
e proteólise.
- Sinais: sem dor imediata, manifestações após 12h. Incluem processo inflamatório local, com
necrose tecidual, rara hemólise, IRA, c/ isterícia, hemoglobinúria e CID (principal causa de
óbito).
- Tratamento: soro antiloxocélico (até 36h após a picada), antiinflamatórios, transfusão
sanguínea e controle da IRA.
- Phoneutria:
- Composição da Peçonha + Mecanismo: neurotoxina (PhTx2) com ação local, efeito
cardiotóxico (ativa canais de Na+ e liberação de neurotransmissores).
 - Sinais: leves à graves. Incluem dor, edema, eritema, parestesia, náuseas, êmese, sudorese,
taquicardia, hipotensão arterial, arritmia, insuficiência cardíada, edema pulmonar, convlusão
e coma.
- Tratamento: lidocaína (dor local), antiinflamatórios, meperidina (anestésico sintético
opióide), e alívio dos sintomas mais graves.

• ACIDENTE COM Apis mellifera: cruza com abelhas africanas, tornou-se agressiva, mas produz mais
mel.
- Composição da Peçonha e Mecanismo: mistura de aminas vasoativas, peptídeos, proteínas.
- Melitina (75%): gera bloqueio neuromuscular, paralisia respiratória, lise de membranas
celulares.
- Apamina (2%): neurotoxina de ação motora (convulsões, espasmos musculares).
- Cardiopeptídeo: propriedades cardiotóxicas, gerando arritmias.
- Peptídeo MDC: fator degranulador de mastócitos (potencial anafilaxia).
- Hialuronidases e fosfolipase A2: processo inflamatório.
- Sinais: dependem do número de picada e da predisposição genética à hipersensibilidade (Tipo I).
Incluem inflamação local, agitação, náuseas, vômitos, hipotensão, fraqueza muscular, taquicardia,
taquipnéia, edema pulmonar, mialgia, convulsões, coma, choque anafilático. Mais tardiamente,
hematúria (lesão renal), hemoglobinúria, hematomas, rabdomiólise, IRA, CID, coagulopatias.
- Achados laboratoriais: hemólise (hematócrito), proteinúria, bilirrubinúria, hematúria e leucócitos
na urina.
- Tratamento: raspagem da pele (para retirar as glândulas afixadas aos ferrões) e posterior extração
dos ferrões.

AVALIAÇÃO DE RISCO

Perigo: Capacidade da substância de causar um efeito adverso (intrínseca da substância);

Risco: % de ocorrer um efeito adverso, dadas as condições de exposição à substância;
Objetivos:
- Definir RISCO x BENEFÍCIO;
- Definir NÍVEIS ACEITÁVEIS de risco;
- Definir PRIORIDADES (programas regulatórios);
- Analisar o risco APÓS a implementação de medidas de redução;

Cadeia de Avaliação:
1. Formulação do Problema;
2. Fonte de exposição (humana ou ambiental);
3. Identificação da periculosidade e dose-resposta;
4. Caracterização do Risco;
5. Tomada de medidas (Vigilância Sanitária ou Ambiental);

RISCO = TOXICIDADE x EXPOSIÇÃO

Identificação do Perigo- Métodos de Ensaio:
- In Silico: Características físico-químicas, SAR/QSRA, simulações computacionais;
- In Vitro: Microrganismos (Teste de Ames - genotoxicidade), Células, Tecidos e órgãos;
- In Vivo: Modelos animais. Dose única (aguda), Doses repetidas (subcrônica/crônica, carcinogênese),
testes especiais (reprodução/desenvolvimento/comportamental, imunotoxicológicos,
neurotoxicológicos, bio-imagens (marcadores));
- Humanos: Relatos de casos, testes clínicos, estudos epidemiológicos.

Estudos:
- Agudo: dose única ou múltiplas exposições em 24h, considerando-se efeitos por até 14 dias. Testes
principais: DL50, irritação ocular e dérmica, sensibilização.
- Subcrônico: exposições múltiplas, em períodos que não excedam 10% do tempo de vida médio da
espécie utilizada. Determinação de LOAEL (Dose de Menor Efeito Adverso Observado).
- Crônico: exposições múltiplas, por períodos de 3 meses ao total de vida da espécie utilizada.
Determinação de NOAEL (Dose de Nenhum Efeito Adverso Observado).

Avaliação Dose-Resposta: relação entre exposição ao agente e incidência da resposta adversa. São
utilizados dados de experimentos em animais, com extrapolação dos dados obtidos.
- Dose de Referência (RfD): dose segura para exposição diária, sem efeitos nocivos, por toda a vida.
- Ingestão Diária Aceitável (IDA): níveis aceitáveis de exposição crônica à praguicidas e aditivos
alimentares.
Cálculo: RfD ou IDA = NOAEL / Fatores de incerteza (segurança).

Avaliação da Exposição: 3 etapas: identificação da FONTE de exposição (ex: indústria), do MEIO de

exposição (ex: água), e quantificação.