Sunteți pe pagina 1din 8

Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de

practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi


urmărire†
M. Früh1, D. De Ruysscher2, S. Popat3, L. Crinò4, S. Peters5 şi E. Felip6, din partea
Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
Department of Medical Oncology and Hematology, Kantons spital St Gallen, Elveţia; 2Radiation Oncology, University Hospitals Leuven/KU Leuven,
Belgia; 3Royal Marsden Hospital, Londra, Marea Britanie; 4Department of Oncology, Hospital Santa Maria della Misericordia, Sant Andrea delle
Fratte, Perugia, Italia; 5Département d’Oncologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Elveţia; 6Medical Oncology Service, Vall
d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spania

Aceste ghiduri sunt susţinute de Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO)

Incidenţă şi epidemiologie 1990 a tumorilor cu celule neuroendocrine mari, care au


fost probabil incluse anterior în categoria SCLC, să fi
La nivel mondial, se estimează că sunt diagnosticate
contribuit la acest declin. Renunţarea la fumat reduce riscul
anual aproximativ 1,6 milioane de cazuri noi de cancer
apariţiei SCLC şi totodată riscul de deces al pacienţilor cu
pulmonar. Cea mai mare rată a incidenţei la bărbaţi este SCLC localizat cu aproape 50% [4]. Numai o treime dintre
observată în Europa Centrală şi de Est şi în Europa de pacienţi sunt diagnosticaţi cu boală localizată, în care
Sud (57 şi respectiv 49 la 100 000), în timp ce la femei, obiectivul terapeutic este vindecarea. Datorită evoluţiei
cele mai mari rate sunt raportate în Europa de Nord (36 naturale agresive, este improbabil ca screening-ul prin
la 100 000) [1]. În cancerul pulmonar, ratele supravieţuirii investigaţii radiologice să conducă la scăderea mortalităţii,
la 5 ani s-au îmbunătăţit uşor în cursul ultimului deceniu, iar prevenirea fumatului va rămâne indiscutabil intervenţia
însă rămân scăzute, în jur de 10% [2]. Cancerul pulmonar primară şi cea mai importantă pentru scăderea ulterioară a
cu celule mici (SCLC, small cell lung cancer) îşi are mortalităţii [5].
originea la nivelul precursorilor celulelor neuroendocrine
şi se caracterizează printr-o creştere rapidă, rate înalte de Diagnostic şi histopatologie/biologie moleculară
răspuns la chimioterapie şi radioterapie, precum şi prin
Diagnosticul histopatologic trebuie să fie stabilit în
apariţia rezistenţei la tratament în cazul pacienţilor cu boală
conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a
metastatică. În lumea occidentală, proporţia pacienţilor
Sănătăţii (OMS) cu ajutorul descrierii mofologice (de
cu SCLC a scăzut la 13% [3]. Practic, toţi pacienţii au
la celule mici rotunde, uniforme la celule mici cu formă
antecedente de consum tabagic. Astfel, există o relaţie
fusiformă, cu citoplasmă redusă, indice mitotic crescut,
strânsă între fumat şi incidenţă, care variază pentru populaţii
zone necrotice). Metoda imunohistochimică de confirmare
diferite. În plus, este posibil ca descrierea recentă din anii a diagnosticului de SCLC (sinaptofizină, cromogranină A,
CD56, factor 1 de transcripţie tiroidian şi MIB-1) nu este
obligatorie, însă poate fi utilizată dacă există incertitudini
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, (mai exact în cazul unor artefacte de strivire pronunţate).
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, Datorită localizării centrale la nivel toracic observată
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
frecvent, biopsiile pot fi prelevate prin bronhoscopie în cele
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
mai bune condiţii. Alte metode includ mediastinoscopia,

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice ESMO:
februarie 2002, ultima actualizare în mai 2013. Această publicaţie înlocuieşte bronhoscopia cu ghidaj ecobronhoscopic (EBUS),
versiunea publicată anterior —Ann Oncol 2010; 21 (Suppl. 5): v120–v125. ecobronhoscopia, aspiraţia transtoracică cu ac fin şi

© M. Früh 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of
Oncology 00: 1–7, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt178
Früh et al. 2

Tabelul 1. Clasificarea tumoră–ganglion–metastază. Stadializare şi evaluarea riscului


TX Numai examenul citologic este pozitiv Prognosticul SCLC depinde într-o măsură decisivă de
T1 ≤3 cm stadiul tumoral. Versiunea 7 a sistemului de stadializare
T1a ≤2 cm tumoră-ganglion-metastază (TNM), elaborată recent
T1b 2–3 cm de către International Union Against Cancer (UICC) şi
Afectarea unei bronşii principale la ≥2 cm de la carenă, adoptată pentru cancerul pulmonar fără celule mici trebuie
T2
invadează pleura viscerală, atelectazie parţială
să fie utilizată şi în cazul SCLC [I, A] [6,7] (vezi Tabelele
T2a >3–5 cm
1 şi 2). Această clasificare trebuie să înlocuiască sistemul
T2b 5–7 cm de stadializare prealabil, al Asociaţiei International
>7 cm; tumora afectează peretele toracic, diafragma, pericardul, Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), din anul
T3 pleura mediastinală, bronşia principală la <2 cm de la carenă,
atelectazie totală, noduli separaţi la nivelul aceluiaşi lob pulmonar 1989 –care a definit stadiul limitat prin limitarea tumorii
Tumora afectează mediastinul, cordul, vasele mari, carena, la nivelul unui hemitorace, cu metastaze ganglionare
T4 traheea, esofagul, vertebrele; nodul(i) tumoral(i) separat regionale, inclusiv la nivelul ganglionilor mediastinali,
(separaţi) la nivelul unui lob ipsilateral diferit supraclaviculari şi hilari contralateral şi ipsilateral, în
N1 Ganglioni limfatici peribronşici ipsilaterali, hilari ipsilaterali contextul unei efuziuni pleurale ipsilaterale. Sistemul actual
N2 Ganglioni subcarinali, mediastinali ipsilaterali de stadializare TNM se bazează pe informaţiile colectate de
Ganglioni mediastinali sau hilari contralaterali, scalenici sau la 8088 pacienţi cu SCLC şi furnizează informaţii mai bune
N3
supraclaviculari privind prognosticul şi informaţii cu un grad mai mare de
M1 Metastaze la distanţă precizie privind stadializarea ganglionară, necesare pentru
Nodul(i) pulmonar(i) separat (separaţi) la nivelul lobului tehnicile de iradiere conformaţionale şi radioterapia cu
M1a contralateral; noduli pleurali sau pleurezie malignă sau lichid intensitate modulată.
pericardic
M1b Metastaze la distanţă
Termenul utilizat în trecut, de stadiu al bolii limitate,
ar include acum tumorile T1-4, N0-3 M0, în timp ce
Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging tumorile metastatice corespund fostului stadiului extins. În
Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183–189. plus, s-a constatat că tumorile T1 sau T2 N0 sau N1 M0
Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians.
(descrise anterior ca „stadiu foarte limitat‟) alcătuiesc un
grup cu rezultate terapeutice mai favorabile comparativ cu
Tabelul 2. Stadializare
pacienţii cu boală N2 sau N3. Este necesar ca evaluarea
Carcinom ocult TX N0 M0 iniţială să includă anamneza, cu istoricul consumului
Stadiul 0 Tis N0 M0 tabagic, examenul fizic, evaluarea hematologică –
Stadiul IA T1a,b N0 M0 hemograma completă cu formula leucocitară, enzimele
Stadiul IB T2a N0 M0 hepatice, ionograma - sodiu, potasiu, calciu, glicemia,
Stadiul IIA T2b N0 M0 nivelul lactat-dehidrogenazei şi testele funcţionale renale,
T1a,b N1 M0 iar în cazul bolii localizate, testele funcţionale pulmonare.
T2a N1 M0 Se recomandă explorarea imagistică iniţială cu ajutorul
Stadiul IIB T2b N1 M0 tomografiei computerizate cu substanţă de contrast (CT) la
T3 N0 M0 nivelul toracelui şi abdomenului. Dacă stadiul metastatic
Stadiul IIIA T1a,b, T2a,b N2 M0
nu este clar pe imaginea CT sau datele clinice sugerează
T3 N1, N2 M0
afectare osoasă sau cerebrală, se recomandă efectuarea
unor explorări imagistice suplimentare de tip scintigrafie
T4 N0, N1 M0
osoasă şi examinare CT sau prin rezonanţă magnetică
Stadiul IIIB T4 N2 M0
nucleară (RMN) la nivel cerebral. În cazul unor anomalii
Oricare T N3 M0
ale hemogramei sau al unor semne de distrucţie a barierei
Stadiul IV Oricare T Oricare N M1
dintre circulaţie şi măduva hematopoetică (de exemplu
Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh Edition of the Cancer Staging prezenţa eritroblaştilor în sângele periferic), este indicată o
Manual and Stage Grouping of Lung Cancer. Chest 2011; 139: 183–189. biopsie medulară prin puncţie-aspiraţie, mai ales la pacienţii
Reprodus cu permisiune de la American College of Chest Physicians. care nu prezintă alte metastaze [V, C]. Ca alternativă la
examinarea CT şi scintigrafia osoasă, poate fi efectuată o
chiar toracoscopia, dacă este necesar. În cazul leziunilor tomografie cu emisie de pozitroni cu2-fluoro-2-dezoxi-
metastatice cu o localizare care poate fi accesată uşor şi D-glucoză (FDG-PET). O recenzie recentă a arătat că,
în siguranţă, opţiunea preferată este biopsierea acestei în condiţiile efectuării unei explorări PET-CT, 9% dintre
leziuni, cu ajutorul căreia se poate efectua şi stadializarea pacienţi sunt încadraţi într-un stadiu mai avansat al bolii,
histopatologică a pacientului (de exemplu metastaze iar 4% sunt încadraţi într-un stadiu mai redus decât cel real
hepatice, cutanate). [8]; totuşi, studiile individuale incluse în această recenzie
3 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Chimioradioterapie
T1-4, N2,3 M0
concomitentă

T1-4, N1-3, M1a,b Chimioradioterapie


Curativ
Solitar şi neconfirmat* concomitentă*
Iradiere craniană
profilactică
Tratament chirurgical în caz de răspuns***
Cancer pulmonar cu
T1,2 N0,1 M0 plus chimioterapie
celule mici
adjuvantă**

T1-4, N1-3, M1a,b


Paliativ Chimioterapie
Multiplu sau confirmat

*Dacă nu se obţine confirmarea metastazei solitare, radioterapia poate fi adăugată după evaluarea iniţială a răspunsului şi este
omisă în cazul afectării metastatice evidente
**Chimioradioterapia concomitentă ca variantă alternativă
*** Sau boală stabilă în cazul bolii localizat

Figura 1. Algoritm terapeutic pentru cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC)

nu au fost randomizate, fiind fie retrospective,fie efectuate mediastinoscopie în cazul lărgirii spaţiului mediastinal)
pe eşantioane mici de pacienţi, iar în mod frecvent a lipsit [V, C]. Postoperatoriu se vor administra patru cicluri de
confirmare histopatologică. De aceea, rezultatele obţinute chimioterapie adjuvantă [III, C]. În cazul unor N2 sau
la explorarea PET-CT care ar influenţa deciziile terapeutice N1 neprevăzuţi la pacienţi care nu au fost supuşi disecţiei
trebuie să fie confirmate histopatologic [III, C]. La pacienţii ganglionare sistematice, se va lua în calcul radioterapia
cu o metastază solitară, confirmarea histopatologică a postoperatorie [V, C]. După chimioterapia de inducţie la
acesteia nu trebuie să temporizeze iniţierea tratamentului. pacienţii cu boală N2, tratamentul chirurgical nu are niciun
În acest caz, dimensiunea leziunii metastatice solitare rol [II, B]. În absenţa unor studii randomizate, din cauza
trebuie reevaluată după două cicluri de tratament, permiţând diseminării precoce şi frecvente şi întrucât s-a demonstrat
reconsiderarea sa ca leziune metastatică veritabilă [V, C]. că volumul tumoral brut total este un factor de prognostic
Alternativ, se recomandă utilizarea unei a doua metode independent care conduce la rezultate superioare indiferent
imagistice (de exemplu RMN în cazul unei leziuni osoase de modalitatea tratamentului local, pacienţii cu T1, 2
sau hepatice solitare de mici dimenisuni) [V, C]. Dacă N0, 1 M0 pot fi trataţi alternativ cu chimioradioterapie
singura localizare metastatică (M1) este reprezentată de concomitentă [III, C] [13]. Acest tratament este recomandat
un revărsat pleural sau pericardic, în care nu se identifică ca opţiune de primă linie la pacienţii cu risc crescut de
celule maligne şi pentru care există o explicaţie plauzibilă complicaţii perioperatorii (de exemplu afecţiuni medicale
în afară de originea tumorală, va fi administrat tratamentul semnificative concomitente) [II, C]. Este necesar ca toţi
corespunzător statusului M0 [V, B]. pacienţii cu T1, 2 N0, 1 M0 să fie luaţi în discuţie pentru
iradiere craniană profilactică (ICP) dacă au răspuns la
Managementul bolii localizate (t1-4, n0-3, m0) tratamentul iniţial, iar terapia trebuie administrată cu
La pacienţii cu boală localizată au fost raportate aceeaşi doză şi în condiţiile aceleiaşi fracţionări ca şi în
durate mediane ale supravieţuirii de 15–20 luni şi şi cazul pacienţilor cu SCLC în stadiul III.
rate ale supravieţuirii la 2 ani de 20%–40% [9]. Este Este necesar ca toţi ceilalţi pacienţi cu tumori T1-4,
important faptul că proporţia raportată a pacienţilor care N0-3 M0 care au un status de performanţă bun (PS) să
supravieţuiesc la 5 ani este 20%–25% [10]. Aproximativ beneficieze de chimioterapie în asociere cu radioterapie
5% dintre pacienţii cu SCLC se prezintă cu tumori T1, 2 N0, toracică [I, A]. Au fost studiate mai multe scheme de
1 M0 (Figura 1). Aceşti pacienţi au rate ale supravieţuirii la radioterapie. Un studiu clinic de fază III care a înrolat 471
5 ani mai favorabile, de ordinul a 50% [11, 12]. Majoritatea pacienţi a raportat o supravieţuire generală (SG) la 5 ani
seriilor de cazuri raportează pacienţi trataţi chirurgical superioară în cazul radioterapiei administrate de două ori
pentru o leziune de mărimea unei monede, în absenţa pe zi (1,5 Gy de două ori pe zi, 30 fracţii) comparativ cu
unui diagnostic histopatologic. Abordarea chirurgicală a administrarea unică zilnic (1,8 Gy, 25 fracţii), mai exact
acestei categorii de pacienţi este justificată după excluderea 26% versus 16% (P = 0,04) [10]. Dificultatea administrării
afectării ganglionilor mediastinali (mai exact ganglioni în două doze zilnice şi rata semnificativ crescută a esofagitei
negativi la examinarea CT, PET-CT sau la EBUS şi/sau tranzitorii de gradul 3 au fost, totuşi, principalele motive
Früh et al. 4

pentru care acest regim nu a fost adoptat pe scară largă. elecţie nu sunt bine definite, însă pot include regiunile
Această schemă standard accelerată este comparată cu o ganglionare implicate şi o regiune adiacentă, precum şi
schemă cu 70 Gy în fracţii zilnice ca braţ experimental în regiunile supraclaviculare în funcţie de locaţia tumorii
cadrul unui studiu clinic de fază III desfăşurat în America primare şi a ganglionilor N2 sau N3.
de Nord şi Europa, la pacienţi în cazul cărora doza Criteriile RECIST nu sunt bine calibrate pentru a
pulmonară poate fi menţinută în limite de siguranţă. În determina răspunsul tumoral după radioterapie. Este
afara studiilor clinice, trebuie să se aibă în vedere un regim necesar ca pacienţii cu un PS bun, în condiţiile absenţei
cu 1,5 Gy în 30 fracţii, la pacienţii cu stare generală bună, progresiei bolii, să beneficieze de ICP. Doza recomandată
care sunt dispuşi să accepte toxicitatea crescută temporar este 25 Gy în 10 fracţii zilnice [I, A]. Deşi ICP determină
[I, B]. Schema de chimioterapie constă din patru cicluri cu creşterea supravieţuirii pe termen lung, pacienţii cu vârsta
cisplatină–etopozid sau 4–6 cicluri dacă se administrează o >65 de ani şi/sau boală vasculară importantă prezintă un
schemă de radioterapie cu doză unică zilnic [I, B]. risc uşor crescut (HR 1,04) de apariţie a efectelor adverse
Momentul optim pentru administrarea a radioterapiei neurocognitive [21, 22].
concomitente a fost studiat pe larg. Două meta-analize
au inclus şapte studii clinice mai vechi care au evaluat
Managementul bolii metastatice
sincronizarea radioterapiei toracice şi au concluzionat Tratament de linia întâi
că radioterapia toracică trebuie iniţiată cât mai precoce, Tratamentul SCLC în stadiul IV este paliativ, iar
începând cu primul sau al doilea ciclu de chimioterapie chimioterapia combinată a fost principala opţiune
dacă se administrează cisplatină [14, 15]. În plus, o terapeutică timp de peste trei decenii. În ciuda ratelor
analiză a patru dintre aceste studii care au raportat rate de răspuns (RR) cu valori apropiate de 70%, rezultatele
de supravieţuire la 5 ani şi au utilizat două braţe paralele se menţin nesatisfăcătoare, cu o valoare mediană a
cu cisplatină–etopozidă au constatat rate îmbunătăţite supravieţuirii fără progresia bolii (PFS, progression free
ale supravieţuirii la 5 ani dacă intervalul dintre prima zi survival) de numai 5,5 luni şi o valoare mediană a OS <10
de chimioterapie şi ultima zi de radioterapie a fost <30 luni [22, 23].
zile [raport de risc (HR): 0,62, interval de încredere 95% O meta-analiză a 19 studii clinice randomizate, cu un
(CI) 0,49–0,80, P = 0,0003] [16]. O actualizare a unui număr total de 4054 pacienţi, a demonstrat prelungirea OS
studiu clinic american a ajuns la aceeaşi concluzie [17]. la pacienţii care au primit un regim cu cisplatină comparativ
Dimpotrivă, un studiu clinic randomizat desfăşurat recent cu asocierile chimioterapice mai vechi [25]. O altă meta-
nu a evidenţiat nicio diferenţă privind supravieţuirea dacă analiză a 36 studii clinice a raportat un beneficiu privind
radioterapia a fost administrată concomitent cu primul sau OS în favoarea etopozid în monoterapie sau în asociere
cu al treilea ciclu de chimioterapie; toxicitatea a avut un cu cisplatină comparativ cu regimurile care nu au inclus
nivel mai redus în cazul asocierii cu primul ciclu într-o unul dintre cele două medicamente [26]. Aceste rezultate
populaţie de origine asiatică [18]. Este preferată iniţierea au condus la adoptarea asocierii etopozid–cisplatină ca
radioterapiei toracice în decurs de 30 zile după iniţierea regim terapeutic standard. O meta-analiză recentă a datelor
chimioterapiei [II, B]. individuale ale pacienţilor, care a inclus patru studii clinice
În cazul în care starea generală a pacientului nu permite randomizate care au comparat chimioterapia asociată pe
administrarea imediată a tratamentului concomitent bază de cisplatină versus chimioterapia asociată pe bază
sau restricţiile manifestate la nivel pulmonar exclud de carboplatină a demonstrat că nu există nicio diferenţă
administrarea dozei ţintă de radioterapie, iradierea toracică privind rezultatele de eficacitate, inclusiv RR, PFS şi OS
poate fi temporizată până la iniţierea celui de al treilea ciclu [24]. În grupul tratat cu carboplatină au fost observate
de chimioterapie [II, B]. rate crescute ale toxicităţii hematologice, în timp ce
Volumul ţintă optim nu a fost încă definit. Omisiunea administrarea cisplatinei a fost asociată cu nefrotoxicitate
iradierii ganglionare pe baza rezultatelor CT este o şi neurotoxicitate mai accentuate. Potrivit acestor rezultate,
abordare care trebuie folosită cu precauţie, întrucât poate cisplatina poate fi substituită cu carboplatină la pacienţii
conduce la eşecuri terapeutice la nivel ganglionar [III, C]. cu SCLC metastatic [I, B]. Datorită numărului limitat
Două studii de dimensiuni mici au încercat să stabilească de numai 663 pacienţi incluşi în această analiză, puterea
dacă iradierea ganglionară selectivă bazată pe examinări statistică limitată nu a permis formularea unor concluzii
PET-CT efectuate înainte de iniţierea tratamentului poate pentru subgrupuri importante, precum pacienţii cu boală
substitui iradierea ganglionară electivă [19, 20]. Ambele localizată şi pacienţii tineri. În aceste subgrupuri, se
studii, unul prospectiv şi altul retrospectiv, au arătat rate recomandă combinaţia etopozid–cisplatină [II, B]. Studiile
scăzute de recidivă ganglionară care par promiţătoare. în care au fost administrate regimuri cu 3 medicamente
Această strategie necesită totuşi o evaluare prospectivă şi regimuri cu intensitate crescută a dozelor, în care s-au
ulterioară, deşi a fost adoptată deja în unele ghiduri utilizat doze mari sau regimuri fără rezistenţă încrucişată,
terapeutice naţionale [III, D]. Volumele ganglionare de nu au raportat în mod constant îmbunătăţirea OS. În plus,
5 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

administrarea acestor regimuri a fost asociată frecvent cu o infecţiile post-atelectatice, durerile toracice sau sindromul
toxicitate semnificativă la această populaţie de pacienţi care de venă cavă superioară; de aceea, includerea radioterapiei
de regulă prezintă co-morbidităţi [27]. Astfel de regimuri toracice în algoritmul terapeutic iniţial ar putea fi un
nu sunt recomandate ca tratament de linia întâi [II, C]. concept interesant. Un studiu clinic de fază III, randomizat,
O meta-analiză recentă bazată pe date din literatura cu patru braţe de tratament, a demonstrat un beneficiu de
ştiinţifică, care a inclus şapte studii randomizate, a
supravieţuire în cazul radioterapiei toracice concomitente
demonstrat îmbunătăţirea OS, nu însă şi a PFS, la pacienţii
trataţi cu o combinaţie între irinotecan şi o sare de platină administrate la pacienţii ale căror tumori primare au
comparativ cu etopozid–sare de platină. Irinotecan s-a răspuns după trei cicluri de cisplatină–etopozid şi ale
asociat cu efecte toxice gastrointestinale mai numeroase, căror localizări metastatice au fost în remisiune completă
în timp ce administrarea etopozid a fost asociată cu efecte (OS: 17 versus 11 luni, P = 0,041) [38]. Acest studiu
toxice hematologice mai accentuate [28]. Totuşi, aceste monocentric a fost totuşi de mici dimensiuni (54 pacienţi
rezultate s-au înregistrat în principal în studii efectuate pe braţ), iar chimioterapia concomitentă utilizată nu a
în Asia şi este posibil ca diferenţele farmacogenomice corespuns cu tratamentul standard actual. Utilizarea de
dintre populaţiile asiatice şi cele occidentale să fi rutină a iradierii toracice la pacienţii cu SCLC metastatic
contribuit la rezultatele diferite descrise [29]. Niciun nu este recomandată şi se aşteaptă rezultatele studiului de
dublet de chimioterapie nu a demonstrat încă superioritate fază III din Olanda (studiul CREST) care testează acest
comparativ cu asocierea etopozid-sare de platină i.v.
concept [II, C].
în cadrul unei populaţii occidentale. Studiile clinice
randomizate de fază III care au comparat irinotecan– Tratament de linia a doua
cisplatină, gemcitabină–carboplatină (numai la pacienţii Ratele de răspuns (RR) la tratamentul de linia a doua
cu prognostic nefavorabil) sau topotecan–cisplatină depind de intervalul fără tratament şi se situează de
administrate i.v. sau pe cale orală cu un regim alcătuit din regulă la valori de aproximativ 10% la pacienţii cu boală
etopozid–sare de platină au demonstrat non-inferioritate în rezistentă (mai exact, durata supravieţuirii fără progresia
ceea ce priveşte supravieţuirea [30–33]. Aceste regimuri bolii <3 luni) şi 20% la pacienţii cu boală sensibilă la
sunt recomandate ca opţiuni terapeutice alternative în tratament (interval >3 luni). În cazul pacienţilor refractari la
prezenţa unor contraindicaţii la etopozid [II, C]. tratament (pacienţi care nu răspund sau care progresează în
Continuarea chimioterapiei după încheierea a 4 – 6 cursul chimioterapiei) şi al pacienţilor rezistenţi cu recidivă
cicluri a fost evaluată în cel puţin 14 studii randomizate, precoce (<6 săptămâni), rezultatele sunt nesatisfăcătoare,
controlate. Deşi o recenzie a datelor din literatura de iar beneficiul clinic al tratamentului sistemic ulterior este
specialitate, care a inclus 11 studii clinice a demonstrat incert. Pentru aceşti pacienţi, se recomandă participarea la
prelungirea semnificativă a OS (HR 0,89, CI 95%: 0,81– un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament
0,92; P = 0,02), acest beneficiu a fost redus şi s-a constatat de susţinere [II, C]. Topotecan administrat pe cale orală a
o heterogenitate crescută a studiilor incluse[34]. În mod condus la un control mai bun al simptomatologiei, inclusiv
similar, o meta-analiză anterioară a identificat o prelungire la o deteriorare mai lentă a calităţii vieţii şi o îmbunătăţire
mică a OS, de 4% la 2 ani, în cazul utilizării tratamentului a supravieţuirii, comparativ cu cel mai bun tratament
de menţinere [35]. Totuşi, majoritatea studiilor randomizate de susţinere, în cadrul unui studiu în care jumătate
şi controlate nu au demonstrat o prelungire semnificativă a dintre pacienţi aveau boală rezistentă la tratament [39].
OS, iar un studiu amplu cu un design corespunzător care Înainte de apariţia pe piaţă a topotecanului, erau folosite
să abordeze această problemă nu a fost încă realizat. În frecvent regimuri pe bază de antracicline, care includeau
plus, există un risc considerabil de toxicitate crescută în ciclofosfamidă, doxorubicină şi vincristină (CAV). În
cazul administrării prelungite a chimioterapiei cu săruri de anul 1999, un studiu clinic experimental cu topotecan
platină. Nu se recomandă continuarea chimioterapiei după administrat i.v. şi CAV a demonstrat eficacitate egală, cu
încheierea a 4 – 6 cicluri de tratament de linia întâi [II, B]. rate similare ale RR, ale timpului până la progresia bolii
ICP a redus în mod semnificativ riscul de apariţie a şi ale OS, precum şi o tolerabilitate mai bună comparativ
metastazelor cerebrale simptomatice (de la 40,4% la 14,6% cu CAV [40]. Administrarea topotecan pe cale orală şi i.v.
la 1 an) şi a crescut OS (HR 0,68; CI 95%, 0,52–0,88) au demonstrat eficacitate egală [41], însă în condiţiile unor
[36]. Este de remarcat faptul că, în acest studiu clinic profiluri de toxicitate diferite. Topotecan administrat pe
experimental, nu a fost necesare investigaţii imagistice cale orală sau i.v este recomandat ca opţiune alternativă la
cerebrale înainte de administrarea tratamentului iniţial. pacienţii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV [II, B].
ICP este asociată cu efecte adverse precum fatigabilitatea Numai pacienţii cu boală sensibilă la tratament beneficiază
şi alopecia, iar calitatea vieţii corelată cu starea de sănătate de reluarea administrării tratamentului de linia întâi (de
poate fi influenţată negativ, de asemenea [37]. Este necesar regulă sare de platină–etopozid) [V, C].
ca pacienţii cu orice tip de răspuns la tratamentul de Un studiu clinic de fază III, randomizat, de data recentă,
linia întâi şi care au un PS satisfăcător să fie evaluaţi din nu a reuşit să demonstreze prelungirea supravieţuirii prin
perspectiva iniţierii ICP [II, B]. Doza ICP poate fi de 25 Gy administrarea amrubicinei versus topotecan, în pofida
în 10 fracţii zilnice sau 20 Gy în 5 fracţii. unei RR mai mari şi a unei calităţi a vieţii mai bune în
Din cauza localizării centrale frecvente a tumorilor cazul amrubicinei [42]. Subgrupul pacienţilor refractari la
primare, se observă adesea simptome precum dispneea, tratament a prezentat un beneficiu de supravieţuire redus
Früh et al. 6

Tabelul 3. Rezumatul recomandărilor

Subiect Recomandări

Diagnostic • Este necesar ca diagnosticul histopatologic să fie stabilit în conformitate cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a
Sănătăţii (OMS)
• Biopsiile se obţin în cele mai bune condiţii prin bronhoscopie. În cazul leziunilor metastatice cu o localizare care
poate fi accesată uşor şi în siguranţă, opţiunea preferată este biopsierea acestei leziuni (de exemplu metastaze
hepatice, cutanate).
• În prezent nu este disponibil niciun marker molecular predictiv pentru selectarea tratamentului
Stadializare • Este necesar ca evaluarea iniţială să includă istoricul consumului tabagic, examenul fizic, hemograma cu formula
şi evaluarea leucocitară, enzimele hepatice, nivelurile de sodiu, potasiu, calciu, glicemia, nivelul lactat dehidrogenazei şi teste
riscului funcţionale pulmonare (în cazul bolii localizate) şi renale
• Se recomandă explorarea imagistică cu ajutorul tomografiei computerizate cu substanţă de contrast (CT) la nivelul
toracelui şi abdomenului.
• În cazul bolii localizate sau dacă datele clinice sugerează afectarea osoasă sau cerebrală, se recomandă efectuarea
unor explorări imagistice suplimentare de tip scintigrafie osoasă şi examinare CT sau explorare imagistică prin
rezonanţă magnetică nucleară (RMN) la nivel cerebral.
• În cazul bolii localizate, tomografia cu emisie de pozitroni cu 2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoză (FDG-PET CT) este opţională. Este
necesar ca datele PET, care modifică decizia terapeutică, să fie confirmate de examenul histopatologic [III, C]
• În cazul unor anomalii ale hemogramei care indică o afectare la acest nivel, este indicată o biopsie medulară prin
puncţie-aspiraţie, mai ales la pacienţii cu boală localizată [V, C]
• Este necesară utilizarea versiunii 7 a sistemului de stadializare TNM , elaborat de International Union Against
Cancer (UICC) (Tabelele 1 şi 2) [I, A]
Strategia • Figura 1 sumarizează algoritmul de tratament pentru pacienţii cu SCLC
terapeutică • În cazul bolii localizate, o abordare terapeutică bimodală este curativă, iar chimioterapia în asociere cu radioterapia
este asociată cu rate ale supravieţuirii la 5 ani de 20%–25%
• Tratamentul SCLC în stadiul IV este paliativ, iar diferite regimuri chimioterapeutice asociate au demonstrat rate
de răspuns crescute şi similare (RR) de 60%–70%. Din cauza recidivelor frecvente şi rapid instalate, precum şi a
eficacităţii limitate a tratamentului de linia a doua, supravieţuirea globală (OS) se menţine scăzută (<10 luni)
• Se recomandă ca toţi pacienţii cu SCLC care răspund la tratamentul de linia întâi să fie evaluaţi pentru iradierea
craniană profilactică (ICP)
Tratamentul • O mică subcategorie de pacienţi care se prezintă cu tumori T1, 2 N0, 1 M0 au rezultate mai favorabile şi rate
bolii localizate raportate ale supravieţuirii la 5 ani de 50% în cazul tratamentului chirurgical. Este necesar ca aceşti pacienţi să
primească patru cicluri de chimioterapie adjuvantă [III, C] şi radioterapie toracică postoperatorie dacă prezintă pN1
sau pN2 [V, C]
• Este necesar ca toţi ceilalţi pacienţi cu tumori T1-4, N0-3 M0 şi care au un status de performanţă (PS) bun să
primească chimioterapie concomitent cu radioterapie toracică [I, A]
• Cele mai bune rate ale OS la pacienţii cu stare generală bună au fost demonstrate în cazul regimului cu doză de 1,5 Gy
administrat de două ori pe zi, în 30 fracţii, concomitent cu patru cicluri de cisplatină şi etopozid [I, B]
• Se recomandă ca pacienţii care nu au un status al performanţei suficient de bun pentru a permite administrarea
radioterapiei de două ori pe zi sau nu sunt dispuşi să accepte toxicitatea crescută să primească o schemă de
radioterapie cu administrare unică zilnic în asociere cu 4–6 cicluri de etopozid–cisplatină [I, B]
• Este necesar ca, în cazul pacienţilor cu PS bun, radioterapia toracică să fie iniţiată o dată cu primul sau al doilea
ciclu de chimioterapie (în decurs de 30 zile) [II, B]
• Se recomandă ca toţi pacienţii cu boală în stadiu T1-4, N0-3 M0 fără progresie după tratament şi cu un PS
satisfăcător să urmeze ICP [I, A]
Tratamentul • Se recomandă 4–6 cicluri de etopozid în asociere cu cisplatină sau carboplatină [I, B]
de linia • La pacienţii tineri şi la cei cu cu boală localizată se recomandă etopozid–cisplatină [II, B]
întâi al bolii • Dacă etopozid este contraindicat, opţiunile terapeutice alternative sunt reprezentate de irinotecan–cisplatină, gemcitabină–
metastatice carboplatină (numai la pacienţii cu prognostic nefavorabil) şi topotecan pe cale orală sau i.v. –cisplatină [II, C]
• Este necesar ca pacienţii cu un PS satisfăcător şi cu orice tip de răspuns la tratamentul de linia întâi să fie evaluaţi
pentru ICP [II, B]
• Nu este recomandată administrarea de rutină a iradierii toracice la pacienţii cu SCLC metastatic [II, C]
Tratamentul • În cazul pacienţilor cu boală refractară şi al pacienţilor cu rezistenţă la tratament şi recidive precoce (<6 săptămâni), se
de linia a recomandă participarea la un studiu clinic sau administrarea celui mai bun tratament de susţinere [II, C]
doua al bolii • Topotecan pe cale orală sau i.v. este recomandat pentru pacienţii cu recidive rezistente sau sensibile la CAV, ca
metastatice opţiune alternativă [II, B]
• Pacienţii cu recidivă sensibilă la tratament pot obţine beneficii terapeutice prin reintroducerea regimului de linia
întâi (de regulă sare de platină–etopozid) [V, C]
Urmărire şi • Apariţia unor afecţiuni maligne ulterioare, mai ales dacă pacientul continuă să fumeze, reprezintă o problemă reală
implicaţii pe pentru supravieţuitori, iar consilierea pentru renunţarea la fumat este crucială
termen lung • La pacienţii cu boală metastatică ce se pot califica pentru tratamente suplimentare, se recomandă efectuarea unei
examinări CT o dată la două sau trei luni [V, C]
• La pacienţii cu boală non-metastatică care au primit tratament cu potenţial curativ se recomandă efectuarea unei
examinări CT la interval de şase luni timp de 2 ani, iar ulterior la intervale mai mari [V, C]
7 Cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru diagnostic, tratament şi urmărire

Tabelul 4. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare (adaptate după Infectious Diseases Society of America US Public Health
Service Grading System†)

Nivelurile de evidenţă
Evidenţe din cel puţin un studiu mare, randomizat, controlat, cu calitate metodologică bună (potenţial scăzut de eroare
I
sistematică) sau din meta-analizele unor studii randomizate bine efectuate fără heterogenitate
Studii randomizate mici sau studii randomizate mari cu o suspiciune de eroare sistematică (calitate metodologică mai
II
redusă) sau meta-analizele acestor studii sau ale unor studii cu heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz–control
V Studii fără grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor
Rezumatul gradelor de recomandare
A Evidenţe solide ale eficacităţii cu un beneficiu clinic substanţial, puternic recomandat
B Evidenţe puternice sau moderate ale eficacităţii, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat
Evidenţe insuficiente ale eficacităţii sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele (evenimente adverse,
C
costuri…), opţional
D Evidenţe moderate împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, în general nerecomandat
E Evidenţe puternice împotriva eficacităţii sau ale unor rezultate nefavorabile, nu este niciodată recomandat


Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139-144.

în condiţiile administrării amrubicinei. Amrubicina nu este Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica
disponibilă actualmente în ţările occidentale. clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Medicina personalizată Conflicte de interese
În acest context clinic sunt necesare cercetări Dr. Peters a raportat: consultanţă/onorarii de la Roche,
suplimentare în scopul identificării markerilor moleculari Eli Lilly, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim,
care pot genera progrese în domeniul medicinii Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo şi Tesaro. Dr. Felip a
personalizate. raportat: consultanţă/onorarii de la Lilly, GlaxoSmithKline,
Pfizer, Roche, Boehringer Ingelheim. Ceilalţi autori au
Urmărire şi implicaţii pe termen lung declarat că nu există conflicte de interese potenţiale..
Toţi pacienţii cu SCLC metastatic şi aproximativ trei
sferturi dintre pacienţii cu boală localizată vor înregistra
Bibliografie
progresia bolii. În cazul supravieţuitorilor, apariţia unei a 1. Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J
doua afecţiuni maligne, mai ales dacă pacientul continuă Clin 2011; 61: 69–90.
2. Sant M, Allemani C, Santiaquilani M et al. EUROCARE-4. Survival of
să fumeze, reprezintă o problemă reală; în aceste condiţii, cancer patients diagnosed in 1995-1999. Results and commentary. Eur J
consilierea pentru renunţarea la fumat este crucială. Scopul Cancer 2009; 45: 931–991.
principal al urmăririi periodice este depistarea precoce a 3. Govindan R, Page N, Morgensztern D et al. Changing epidemiology of
recidivelor, în timp ce pacientul are încă un PS bun [43]. small-cell lung cancer in the United States over the last 30 years: analysis
Frecvenţa vizitelor de urmărire depinde de disponibilitatea of the surveillance, epidemiologic, and end results database. J Clin Oncol
opţiunilor terapeutice. Deşi nu există studii clinice 2006; 24: 4539–4544.
4. Parsons A, Daley A, Begh R et al. Influence of smoking cessation after
experimentale care să evalueze beneficiul monitorizării diagnosis of early stage lung cancer on prognosis: systematic review of
periodice, se recomandă efectuarea a unei examinări CT observational studies with meta-analysis. BMJ 2010; 340: b5569.
o dată la 2-3 luni la pacienţii cu boală metastatică, care se 5. Cuffe S, Moua T, Summerfield R et al. Characteristics and outcomes
pot califica pentru efectuarea unor tratamente suplimentare. of small cell lung cancer patients diagnosed during two lung cancer
Pacienţii cu boală localizată care au primit tratamente cu computed tomographic screening programs in heavy smokers. J Thorac
potenţial curativ vor efectua o examinare CT la 3–6 luni Oncol 2011; 6: 818–822.
6. Lababede O, Meziane M, Rice T. Seventh edition of cancer staging
timp de doi ani, cu creşterea ulterioară a intervalului dintre
manual and stage grouping of lung cancer: quick reference chart and
scanări. Din cauza riscului înalt de apariţie a unui al doilea diagrams. Chest 2011; 139: 183–189.
cancer pulmonar primar, pot fi avute în vedere examinări 7. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P et al. The International Association
CT anuale cu doze scăzute de radiaţie ca după 5 ani [V, C]. for the study of lung cancer lung cancer staging project: proposals
Rezumatul recomandărilor este prezentat în Tabelul 3. regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming
(seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung
Notă cancer. J Thorac Oncol 2007; 2: 1067–1077.
8. Thomson D, Hulse P, Lorigan P et al. The role of positron emission
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost tomography in management of small cell lung cancer. Lung Cancer
utilizate în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 4. 2011; 73: 121–126.
Früh et al. 8

9. van Meerbeeck JP, Fennell DA, De Ruysscher DK. Small-cell lung agent. Br J Cancer 2000; 83: 8–15.
cancer. Lancet 2011; 378: 1741–1755. 26. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the
10. Turrisi AT, 3rd, Kim K, Blum R et al. Twice-daily compared with once- role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung
daily thoracic radiotherapy in limited small-cell lung cancer treated cancer with methodology assessment and meta-analysis. Lung Cancer
concurrently with cisplatin and etoposide. N Engl J Med 1999; 340: 2000; 30: 23–26.
265–271. 27. Popat S, O’Brien M. Chemotherapy strategies in the treatment of small
11. Yu JB, Decker RH, Detterbeck FC et al. Surveillance epidemiology and cell lung cancer. Anticancer Drugs 2005; 16: 361–372.
end results evaluation of the role of surgery for stage I small cell lung 28. Shao N, Jin S, Zhu W. An updated meta-analysis of randomized
cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 215–219. controlled trials comparing irinotecan/platinum with etoposide/platinum
12. Schreiber D, Rineer J, Weedon J et al. Survival outcomes with the use in patients with previously untreated extensive-stage small cell lung
of surgery in limited-stage small cell lung cancer: should its role be re- cancer. J Thorac Oncol 2012; 7: 470–472.
evaluated? Cancer 2010; 116: 1350–1357. 29. Lara PN, Jr, Natale R, Crowley J et al. Phase III trial of irinotecan/
13. Reymen B, Van Loon J, van Baardwijk A et al. Total gross tumor volume cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell
is an independent prognostic factor in patients treated with selective lung cancer: clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124.
nodal irradiation for stage I to III small cell lung cancer. Int J Radiat J Clin Oncol 2009; 27:2530–2535.
Oncol Biol Phys 2013; 85: 1319–1324. 30. Zatloukal P, Cardenal F, Szczesna A et al. A multicenter international
14. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the randomized phase III study comparing cisplatin in combination with
timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for irinotecan or etoposide in previously untreated small-cell lung cancer
limited-stage small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 4837–4845. patients with extensive disease. Ann Oncol 2010; 21: 1810–1816.
15. Pijls-Johannesma M, De Ruysscher D, Vansteenkiste J et al. Timing of 31. Fink TH, Huber RM, Heigener DF et al. Topotecan/cisplatin compared
chest radiotherapy in patients with limited stage small cell lung cancer: with cisplatin/etoposide as first-line treatment for patients with extensive
a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. disease smallcell lung cancer: final results of a randomized phase III trial.
Cancer Treat Rev 2007; 33: 461–473. J Thorac Oncol 2012; 7: 1432–1439.
16. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between 32. Eckardt JR, von Pawel J, Papai Z et al. Open-label, multicenter,
the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the randomized, phase III study comparing oral topotecan/cisplatin versus
most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung etoposide/cisplatin as treatment for chemotherapy-naive patients with
cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 1057–1063. extensive-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2044–
17. Blackstock AW, Bogart JA, Matthews C et al. Split-course versus 2051.
continuous thoracic radiation therapy for limited-stage small-cell lung 33. Lee SM, James LE, Qian W et al. Comparison of gemcitabine and
cancer: final report of a randomized phase III trial. Clin Lung Cancer carboplatin versus cisplatin and etoposide for patients with poor-
2005; 6: 287–292. prognosis small cell lung cancer. Thorax 2009; 64: 75–80.
18. Sun JM, Ahn YC, Choi EK et al. Phase III trial of concurrent thoracic 34. Rossi A, Garassino MC, Cinquini M et al. Maintenance or consolidation
radiotherapy with either first- or third-cycle chemotherapy for limited- therapy in small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.
disease small-cell lung cancer. Ann Oncol 2013 April 16 [epub ahead of Lung Cancer 2010; 70: 119–128.
print], doi: 10.1093/annonc/mdt140. 35. Bozcuk H, Artac M, Ozdogan M et al. Does maintenance/consolidation
19. van Loon J, De Ruysscher D, Wanders R et al. Selective nodal irradiation chemotherapy have a role in the management of small cell lung cancer
on basis of (18)FDG-PET scans in limited-disease small-cell lung cancer: (SCLC)? A meta-analysis of the published controlled trials. Cancer 2005;
a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 77:329–336. 104: 2650–2657.
20. Shirvani SM, Komaki R, Heymach JV et al. Positron emission 36. Slotman BJ, Faivre-Finn C, Kramer GW et al. Prophylactic cranial
tomography/computed tomography-guided intensity-modulated irradiation in small-cell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664–672.
radiotherapy for limited-stage small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol 37. Slotman BJ, Mauer ME, Bottomley A et al. Prophylactic cranial
Biol Phys 2012; 82: e91–e97. irradiation in extensive disease small-cell lung cancer: short-term
21. Le Péchoux C, Laplanche A, Faivre-Finn C et al. Clinical neurological health-related quality of life and patient reported symptoms: results of
outcome and quality of life among patients with limited small-cell cancer an international phase III randomized controlled trial by the EORTC
treated with two different doses of prophylactic cranial irradiation in the Radiation Oncology and Lung Cancer Groups. J Clin Oncol 2009; 27:
intergroup phase III trial (PCI99-01, EORTC 22003-08004, RTOG 0212 78–84.
and IFCT 99-01). Ann Oncol 2011; 22: 1154–1163. 38. Jeremic B, Shibamoto Y, Nikolic N et al. Role of radiation therapy in
22. Wolfson AH, Bae K, Komak R et al. Primary analysis of a phase II the combinedmodality treatment of patients with extensive disease small-
randomized trial Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 0212: cell lung cancer: a randomized study. J Clin Oncol 1999; 17: 2092–2099.
impact of different total doses and schedules of prophylactic cranial 39. O’Brien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing
irradiation on chronic neurotoxicity and quality of life for patients with supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients
limited-disease small-cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 5441–5447.
2011; 81: 77–84. 40. von Pawel J, Schiller JH, Shepherd FA et al. Topotecan versus
23. Foster NR, Qi Y, Shi Q et al. Tumor response and progression-free cyclophosphamide, doxorubicin, and vincristine for the treatment of
survival as potential surrogate endpoints for overall survival in extensive recurrent small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 1 and 427: 658–667.
stage small-cell lung cancer: findings on the basis of North Central 41. Eckardt JR, von Pawel J, Pujol JL et al. Phase III study of oral compared
Cancer Treatment Group trials. Cancer 2011; 117: 1262–1271. with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung
24. Rossi A, Di Maio M, Chiodini P et al. Carboplatin- or cisplatin-based cancer. Clin Oncol 2007; 25: 2086–2092.
chemotherapy in first-line treatment of small-cell lung cancer: the 42. Jotte R, Von Pawel J, Spigel D et al. Randomized phase III trial of
COCIS meta-analysis of individual patient data. J Clin Oncol 2012; 30: amrubicin versus topotecan (Topo) as second-line treatment for small
1692–1698. cell lung cancer (SCLC). J Clin Oncol 2012; 29 (Suppl.): abstr 7000.
25. Pujol JL, Carestia L, Daurès JP. Is there a case for cisplatin in the 43. Sugiyama T, Hirose T, Hosaka T et al. Effectiveness of intensive follow-
treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials up after response in patients with small cell lung cancer. Lung Cancer
of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating 2008; 59: 255–261.