Urinary Tract Infection

Las infecciones del tracto urinario (UTIs) son una de las infecciones bacterianas más comunes,
causando una morbilidad considerable en las mujeres. La infección es muy recurrente a pesar del
tratamiento antibiótico apropiado. El 50% de todas las mujeres tendrán UTI en algún momento de
su vida. El 20-40% de estas mujeres sufrirán recidivas de IU con grave deterioro en la calidad de vida,
incluyendo dolor e incomodidad, interrupción de las actividades diarias, aumento de los costos de
atención médica y pocas opciones de tratamiento que no sean profilaxis antibiótica a largo plazo.
Disturbiosamente, los uropatógenos resistentes a múltiples fármacos se están volviendo más
prevalentes y están distribuidos a nivel mundial, haciendo que las ITU sean un problema de salud
pública cada vez más acuciante. En nuestro programa de investigación interdisciplinaria, hemos
combinado los enfoques clínicos y de las ciencias básicas para detallar un ciclo patogénico agudo
altamente complejo para Escherichia coli uropatógena (UPEC), el agente causal más común de las
IU y la respuesta del huésped a la infección. Nuestro trabajo ha llevado a una mayor comprensión
de las infecciones urinarias, incluyendo los mecanismos moleculares de susceptibilidad,
establecimiento y progresión de la enfermedad, la epidemiología y la determinación de los factores
que influyen en los resultados de la enfermedad y las secuelas.

UPEC Patogénesis: Utilizando nuestro modelo de ratón de infección del tracto urinario, hemos
delineado una cascada patógena aguda que se inicia cuando UPEC entrar en la vejiga de mamíferos.
Usando pili de tipo 1, la UPEC se adhiere a residuos mannosilados en la superficie de la vejiga e
invade en las células epiteliales superficiales de la vejiga. UPEC luego ingresan al citoplasma y se
replican rápidamente para formar grandes comunidades bacterianas intracelulares (GRG), con> 104
bacterias por IBC maduro dentro de pocas horas de invasión. Los IBC son de naturaleza transitoria.
Una vez que las bacterias maduras se separan del IBC y el flujo fuera de la célula huésped y continúan
infectando nuevas células huésped, repitiendo el ciclo de IBC. Esta vía permite a UPEC ganar un
punto de apoyo en el huésped, creciendo en números en un nicho intracelular protegido de gran
parte de la respuesta inmune del huésped. Además, la filamentación de UPEC al fundir desde el IBC
permite que la UPEC resista la acción de neutrófilos en el lumen de la vejiga. Hemos encontrado que
este ciclo es crítico para el establecimiento de la infección en animales ingenuos y los estudios
clínicos han demostrado la evidencia de IBCs y de filamentos bacterianos en seres humanos. En la
actualidad, el trabajo de determinar los mecanismos bacterianos importantes en la promoción del
ciclo IBC y la colonización a largo plazo de la vejiga por la UPEC son elucidar aspectos importantes
de la progresión de la enfermedad y potenciales dianas terapéuticas.

Respuesta del huésped: La respuesta del huésped a la infección por UPEC es un proceso complejo
que implica la exfoliación de células epiteliales, la liberación de citoquinas y quimiocinas y la
afluencia de células inflamatorias hacia la vejiga. Las células epiteliales de la vejiga, que
normalmente se vuelcan sólo una vez en ~ 6 meses, pueden ser derramadas sobre la infección y
regeneradas dentro de ~ 48 horas. Este proceso involucra TLR4 y vías de muerte celular dentro de
las células superficiales superficiales de la vejiga, que son desencadenadas por la infección, y una
regulación positiva de las vías de diferenciación en las células epiteliales transicionales subyacentes.
El derramamiento resultante de las células facetarias superficiales infectadas es una defensa
importante para expulsar las bacterias de la vejiga en la corriente de orina. Sin embargo, este
desprendimiento también expone células epiteliales subyacentes a la infección. La elaboración de
moléculas pro-inflamatorias como la interleucina 6 (IL-6) y citocinas quimiotácicas de granulocitos
como la IL-8 se observan en la orina humana durante la ITU aguda y en nuestros modelos murinos.
En la actualidad estamos más delineando la respuesta epitelial a la infección y las correlaciones
entre los niveles de respuesta del huésped a la infección y el resultado de la infección. Además,
estamos investigando el papel que diferentes microbiomas tienen sobre la respuesta del huésped a
la infección del tracto urinario. Estos estudios están dilucidando potencialmente importantes vías
de estudio para la susceptibilidad clínica a los resultados de la enfermedad deletérea, como la
infección crónica y frecuentes recurrentes UTIs.

ITU Recurrente y Crónica: Reflexivo de las diferentes manifestaciones de la enfermedad en los seres
humanos, el resultado de la infección experimental UPEC difiere entre las cepas de ratones
consanguíneos. Encontramos, en ratones C57BL / 6, que los reservorios intracelulares quiescentes
(QIRs) se forman en la vejiga dentro de 7-10 días de infección aguda. Los QIR son distintos de los
GRG y están compuestos por menos de 15 bacterias que persisten en un estado latente ligado a la
membrana dentro de las células epiteliales de transición. Los QIRs son capaces de salir de la latencia
para causar infecciones recurrentes y bacteriuria y pueden representar un mecanismo para ITU
recurrente (rUTI) en seres humanos. En contraste con los ratones C57BL / 6, las cepas de ratón de
fondo C3H y CBA tras la inoculación simple de bacterias son susceptibles a una cistitis crónica de
larga duración caracterizada por bacteriuria persistente de alto título (> 104 unidades formadoras
de colonias (UFC / ml) Como el alto título de carga de la vejiga bacteriana en sacrificio> 4 semanas
después de la infección (wpi), inflamación crónica y necrosis urotelial. La piuria severa y los niveles
séricos elevados de IL-6, G-CSF, KC e IL-5 dentro de las primeras 24 horas posteriores a la infección
(hpi) predicen con alta seguridad que la infección crónica se desarrollará. Estos estudios pueden
reflejar, en parte, el curso natural de la cistitis en mujeres, ya que los estudios controlados con
placebo demuestran que la mayoría de las mujeres permanecen bacteriuric durante semanas
después de un episodio agudo de cistitis si no se tratan con antibióticos, a pesar de la mejoría
general de los síntomas. Además, en ratones C3H / HeN, se encontró que un historial de cistitis
crónica es un factor de riesgo significativo para una recidiva posterior de cistitis crónica severa.
Entender cómo infección previo influye en una nueva infección es necesario para comprender la
recurrencia clínica recurrente de la infección urinaria.

PROTEÍNA DE TAMM-HORSFALL

La glicoproteína de Tamm-Horsfall (THP), también conocido como uromodulin, es una glicoproteína

que en los humanos está codificada por el gen UMOD. [3] [4] Uromodulin es la proteína más
abundante excretada en la orina normal. [5]

GENE UMOD: El gen humano está localizado en el cromosoma 16. Si bien pueden existir varias
variantes de la transcripción de este gen, las naturalezas de longitud completa de sólo dos sono Stati
descritos hasta la fecha. Estos dos representan las principales variantes de este gen y codifican el
mismo isoforma. [4]
PROTEÍNA THP: es una glicoproteína anclada a GPI. No se deriva de plasma sanguíneo, pero es
producida por la rama gruesa ascendente del asa de Henle del riñón de los mamíferos. Mientras que
la molécula monomérica tiene un MW de aproximadamente 85 kDa, que es fisiológicamente
presente en la orina en grandes agregados de hasta varios millones de Da. [5] Cuando esta proteína
se concentra a pH bajo, se forma un gel. Uromodulin Representa la proteína más cuantitativa en la
orina humana normal (resultados basados en determinaciones MSMS). [6] Es la matriz de desechos
urinarios derivados de la secreción de las células tubulares renales.

FUNCIÓN: Uromodulin excreción en la orina de la siguiente manera escisión proteolítica del

ectodominio de su homólogo glicofosfatidilinositol-anclado que está situado en la superficie
celular luminal del asa de Henle. Uromodulin puede actuar como un inhibidor de la cristalización
constitutiva de calcio en los fluidos renales. La excreción en la orina de uromodulin puede
proporcionar defensa contra las infecciones del tracto urinario causadas por bacterias
uropatógenos. [4]

La función de THP no se entiende bien. Los estudios que utilizan ratones deficientes THP revelaron
THP que pueden tener un papel regulador en la fisiología y de hecho participa en la función del
transportador. [7] Un papel en bacteriana secuestro de unión y es sugerida por estudios que
muestran que la Escherichia coli que seguridad MS pili o fimbrias (sensible a la manosa) (también
fimbria, de la palabra latina para "Fringe") puede ser atrapado por la proteína de Tamm-Horsfall a
través de su manosa cadenas laterales que contiene. [5] También THP puede ser importante en la
protección contra la lesión renal por la inflamación de regulación hacia abajo. [8]

IMPORTANCIA CLÍNICA: Uropontin, nephrocalcin y uromodulin (esta proteína) son las tres
glicoproteínas urinarios conocidos que afectan a la formación de cálculos renales que contienen
calcio o cálculo. proteína de Tamm-Horsfall es parte de la matriz en los cálculos renales, pero un
papel en la formación de cálculos renales sigue siendo discutible. Sin embargo, disminuyó a niveles
de Tamm-Horsfall Stati sono que se encuentran en la orina para ser un buen indicador de cálculos
renales. [5]

Los defectos en este gen están asociadas con los trastornos dominantes autosómicos renal medular
enfermedad-2 quística riñón (MCKD2) y juvenil familiar nefropatía hiperuricémica (FJHN). Estos
trastornos se caratterizzata por inicio juvenil de la hiperuricemia, la gota, y la insuficiencia renal
progresiva. [4]

Los anticuerpos frente a Tamm-Horsfall Stati sono proteína visto en varias formas de nefritis (por
ejemplo, nefropatía Balkan), sin embargo, no queda claro si hay alguna relevancia para Estos
hallazgos fisiopatológicos. [9]

En el mieloma múltiple, hay proteína A menudo fundido en el túbulo contorneado distal y conducto
colector de los riñones, principalmente Consta de cadena ligera de inmunoglobulina conocida como
proteína Bence Jones, pero a menudo también contienen proteína de Tamm-Horsfall. [10] [11]
HISTORIA: La glicoproteína se purificó por primera vez en 1952 por Igor Tamm y Frank Horsfall de la
orina de individuos sanos. [12] Se detectó posteriormente en la orina de todos los mamíferos
estudiados.

En enero de 2016, se determinó su estructura en 3D por primera vez por los investigadores del
Instituto Karolinska. [13]

1. ^ "Human PubMed Reference:".

2. ^ "Mouse PubMed Reference:".
3. ^ Jeanpierre C, Whitmore SA, Austruy E, Cohen-Salmon M, Callen DF, Junien C (Mar 1993).
"Chromosomal assignment of the uromodulin gene (UMOD) to 16p13.11". Cytogenet Cell
Genet. 62 (4): 185–7. PMID 8382593. doi:10.1159/000133470.
4. ^ a b c d "Entrez Gene: UMOD uromodulin (uromucoid, Tamm–Horsfall glycoprotein)".
5. ^ a b c d Lau WH, Leong WS, Ismail Z, Gam LH (2008). "Qualification and application of an
ELISA for the determination of Tamm Horsfall protein (THP) in human urine and its use for
screening of kidney stone disease". Int. J. Biol. Sci. 4 (4): 215–22. PMC 2500153 Freely
accessible. PMID 18695745. doi:10.7150/ijbs.4.215.
6. ^ Nagaraj N, Mann M (February 2011). "Quantitative analysis of the intra- and inter-
individual variability of the normal urinary proteome". J. Proteome Res. 10 (2): 637–45.
PMID 21126025. doi:10.1021/pr100835s.
7. ^ Bachmann S, Mutig K, Bates J, Welker P, Geist B, Gross V, Luft FC, Alenina N, Bader M,
Thiele BJ, Prasadan K, Raffi HS, Kumar S (2005). "Renal effects of Tamm-Horsfall protein
(uromodulin) deficiency in mice". Am. J. Physiol. Renal Physiol. 288 (3): F559–67. PMID
15522986. doi:10.1152/ajprenal.00143.2004.
8. ^ El-Achkar TM, Wu XR, Rauchman M, McCracken R, Kiefer S, Dagher PC. Tamm-Horsfall
protein protects the kidney from ischemic injury by decreasing inflammation and altering
TLR4 expression. Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Aug;295(2):F534-44. doi:
10.1152/ajprenal.00083.2008. Epub 2008 May 21. PMID 18495803
9. ^ Vizjak A, Trnacević S, Ferluga D, Halilbasić A (November 1991). "Renal function, protein
excretion, and pathology of Balkan endemic nephropathy. IV. Immunohistology". Kidney Int.
Suppl. 34: S68–74. PMID 1762338.
10. ^ Abbas AK, Gerber R, Mitchell RS, Kumar V, Fausto N (2006). Pocket companion to Robbins
and Cotran Pathologic Basis of Disease (7th ed.). Philadelphia, Pa: Saunders, Elsevier. p. 353.
ISBN 0-7216-0265-7.
11. ^ Aster JC (2007). "The Hematopoietic and Lymphoid Systems". In Kumar V, Abbas AK, Fauso
N, Mitchell R. Robbins Basic Patholog (8th ed.). Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier. p. 455.
ISBN 1-4160-2973-7.
12. ^ Tamm I, Horsfall FL (January 1952). "A mucoprotein derived from human urine which
reacts with influenza, mumps, and Newcastle disease viruses". J. Exp. Med. 95 (1): 71–97.
PMC 2212053 Freely accessible. PMID 14907962. doi:10.1084/jem.95.1.71.
13. ^ Bokhove M, Nishimura K, Brunati M, Han L, de Sanctis D, Rampoldi L, Jovine L (2016). "A
structured interdomain linker directs self-polymerization of human uromodulin". Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 113 (6): 1552–1557. PMC 4760807 Freely accessible. PMID 26811476.
doi:10.1073/pnas.1519803113.
proteína de Tamm-Horsfall

L ' uromodulin , también ampliamente conocido como proteína Tamm Horsfall ( THP ), es la principal
proteína presente en la orina de un sujeto sano; Debe su nombre a los descubridores Igor Tamm y
Frank Horsfall.

genética

Está codificado por el gen UMOD presente en el cromosoma 16 y dos son conocidos isoformas.
Ambos tienen un peso molecular de aproximadamente 68 kDa, pero en la orina están presentes en
los agregados de unos pocos millones de Dalton .

Fisiología y Patología

La proteína está ausente en plasma tal como se produce de una manera específica a nivel del
segmento ascendente gruesa del ' Ansa de Henle de la nefrona , de la que representa la matriz. Se
tiende a precipitar cuando el pH de la orina se convierte, formando ácidos cilindros :

pura : aparecen como agregados hialina.

granular si se asocia con proteínas, por razones que van desde glomerulonefritiche enfermedades
(con nefrítico asociado o síndrome nefrótico, con la posible presencia de complejos inmunes
circulantes o formados en el sitio) o proteinuria con insuficiencia renal aguda o crónica.

o sangre , en la presencia de células rojas de la sangre, la capa leucocitaria , si las células blancas de
la sangre, o epitelial en la presencia de células tubulares.

La THP está anclada a GPI , y ajusta la fisiología rotación. Protege de nefrolitiasis (pacientes con
calcinosis renal tienen valores más bajos), y las infecciones, por ejemplo quelantes de antígenos
urinarios de algunos microorganismos patógenos.

Un ejemplo es Escherichia coli : esta bacteria ha, en su proteína MS superficie de la membrana

(manosa sensibles), que cubre la THP con el fin de hacer que no opsonizzabile y no inmunogénico;
la uromodulin también actúa sobre fimbrias y otras proteínas de adhesión bacteriana de captura, lo
que representa una barrera eficaz contra esta y otras infecciones del parénquima renal y del tracto
urinario asociada. [3]

La fisiología de THP tiene alteraciones, sin embargo, en enfermedades tales como nefropatía Balkan
idiopática , el mieloma múltiple y la enfermedad de acumulación de las Cadenas Ligeras .