Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
net/publication/324138207
CITATIONS READS
0 332
2 authors:
Some of the authors of this publication are also working on these related projects:
All content following this page was uploaded by Anca Pop on 01 April 2018.
IMUNOLOGIE
pentru farmacişti
EDITURA TEHNOPLAST
BUCUREŞTI 2011
ii
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
612.017
CUPRINS
CUPRINS ............................................................................................................................ II
PREFAŢĂ .......................................................................................................................... IX
PREFAŢĂ
prezentate căile prin care sistemul imun este utilizat pentru tratamentul bolilor
imune, terapii imunosupresoare şi imunostimulatoare.
Autorii speră că această lucrare va servi atât farmaciştilor cât şi studenţilor
pentru înţelegerea noţiunilor generale de Imunologie şi a mecanismului imunităţii.
De asemenea Imunologia trebuie să stea la baza elaborării şi dezvoltării de noi
medicamente în cadrul terapiilor pe baze imune.
Autorii.
1
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
1. Apărare şi imunitate
Imunologia este ştiinţa care se ocupă cu studiul mecanismelor prin
care organismul reuşeşte să facă distincţie între structurile proprii, ”self1”, pe
care le acceptă, şi cele străine, „non-self”, pe care le elimină. Funcţia primară a
sistemului imun este de a distruge organismele străine şi de a elimina
antigenele străine fără a vătăma ţesuturile gazdă.
Imunitatea (rezistenţa) este suma tuturor mecanismelor de apărare
naturală prin care organismul se protejează împotriva agresiunii factorilor
străini.
Structurile străine sunt recunoscute datorită unor organizări
moleculare particulare care sunt diferite de cele specifice gazdei. Aceste
structuri străine pot proveni din exterior sau se pot forma la nivelul organelor
şi ţesuturilor şi pot genera în majoritatea cazurilor un răspuns imun specific
care le neutralizează şi le elimină. Există cazuri în care organismul nu îşi
recunoaşte proprii constituienţi, considerându-i non - self, ceea ce va
determina manifestări patologice ce aparţin bolilor de autoagresiune imună.
Controlul imunologic este realizat de catre un sistem complex numit
sistem imun alcătuit din organe, celule, molecule, cu funcţii bine definite.
Funcţia primară a sistemului imun este de a distruge organismele străine şi de
a elimina antigenele străine fără a vătăma ţesuturile gazdă.
Sistemul imun prezintă două componente, sistemul imun nespecific,
natural, înnăscut, cu rol de barieră antimicrobiană de primă linie şi cel specific,
dobândit în urma contactului cu corpii străini sau antigenele, ce conţine două
componente, umorală, mediată prin anticorpi (secretaţi de limfocitele B) şi
componenta celulară, asigurată de limfocitele T.
2
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
2. Antigenul
Răspunsul imun (RI) constă în stimularea şi proliferarea limfocitelor Ag
specifice şi sinteza proteinelor (denumite imunoglobuline sau anticorpi) şi a
limfocitelor reactive specifice (celule derivate din timus sau limfocite T) de
către macromolecule sau celule străine sau de celule proprii alterate.
Substanţele ce induc un răspuns imun se numesc antigene (generatori de
anticorpi) sau imunogeni. Antigenul posedă două proprietăţi distincte:
imunogenitate şi antigenitate.
6
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
2.3 Epitopii
Din toată molecula de antigen, numai unele arii mici (cu suprafaţa de
aproximativ 7 mμ2), accesibile celulelor sistemului imun, îi conferă
specificitate antigenică, restul moleculei având rol de purtător al acestora.
Aceste arii, sau situsuri antigenice, alcătuiesc grupările determinante,
determinanţi antigenici sau epitopii moleculei de antigen. Limfocitele şi, în
special, limfocitele T sunt activate numai de către epitopi care provin din
prelucrarea sau procesarea în celulele prezentatoare de antigeni (APC).
8
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
a b
Stare fizică – antigenii insolubili sunt mai imunogeni decât cei solubili, Ag
denaturaţi mai imunogeni decât cei nativi (nedegradaţi de sistemul
fagocitic)
Biodegradabilitate – moleculele nedegradabile sunt nonimunogene
întrucât nu pot fi procesate de celulele fagocitare (ex. polistiren, azbest).
Moleculele rapid degradabile enzimatic sunt non imunogene sau slab
imunogene întrucât sunt eliminate.
Metode de administrare
a. doza – imunogenitatea poate fi influenţată de doză
b. calea – intramusculară sau subcutană sunt cele mai imunogenice.
Calea intravenoasă este evitată datorită riscului de embolism sau a
reacţiilor adverse.
c. adjuvanţi – substanţe ce cresc răspunsul imun la un imunogen
prin mecanism nespecific prin retardare, creşterea răspunsului
inflamator ca factor iritativ, prin amplificarea proliferării celulelor
imunologice.
C a rb o h id ra t
Lanţ H
D o m e n ii
R e g iu n e a b a la m a
Lanţ L
Tipuri de antigen
Antigen
Fab
Fc
1.
2.
D o m e n iu l V L /V H
D o m e n iu l C L /C H
3.
Figura 5 Unitate monomerică de bază a imunoglobulinelor H - lanţ greu, L – lanţ
uşor, C – domeniu constant, V – domeniu variabil, 1 structură schematică
(http://en.wikipedia.org/wiki/File:Antibody.svg) 2. formula structurală simplă
14
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
(http://en.wikipedia.org/wiki/File:Adalimumab_structure.png) 3. structura
tridimensională a anticorpului
Fiecare moleculă de Ig este formată din cel puţin o unitate
monomerică de bază care conţine patru lanţuri polipeptidice, două lanţuri L şi
două lanţuri H, unite între ele prin punţi disulfurice. Singure, nici unul din
lanţurile polipeptidice nu poate lega antigenul, trebuie să se unească lanţul H
cu lanţul L pentru a forma locul de unire cu antigenul.
Aranjamentul aminoacizilor în cele patru tipuri de lanţuri are
anumite particularităţi. Astfel porţiunea N - terminală (sau variabilă V) a
ambelor tipuri de lanţuri grele şi uşoare prezintă o mare variabilitate a
aminoacizilor care le compun în timp ce porţiunea C - terminală este relativ
constantă. Scindarea enzimatică (proteoliză) a moleculei de imunoglobulină
de către papaină, o enzimă vegetală, produce două fragmente bine definite, în
fragmentul denumit Fab (fragment antigen binding/fragment care leagă
antigenul) şi un fragment Fc (fragment cristalizabil), denumit şi fragment
constant. Scindarea cu pepsină duce la formarea a două fragmente de Fab şi un
fragment Fc. La extremitatea terminală a Fab se găseşte situsul de combinare
(SC) locul unde se leagă de antigeni.
Fragmentul Fc, regiunea constantă a lanţurilor grele, respectiv
regiunea carboxil terminală, deşi nu are funcţionalităţi legate de cuplarea cu
antigenul, prezintă proprietăţi legate de răspunsul imun, cum ar fi fixarea
complementului, fixarea pe suprafeţe celulare.
Urmărindu-se secvenţa aminoacizilor în lanţurile grele şi uşoare s-a observat
că ele nu sunt lineare ci sunt organizate sub formă de bucle sau domenii ce
conţin fiecare aproximativ 110 aminoacizi. În interiorul fiecărui domeniu
există o buclă de 60 de aminoacizi realizată prin intermediul punţilor
disulfurice. Lanţurile uşoare conţin un domeniu variabil şi unul constant, iar
lanţurile grele conţin un domeniu variabil şi câte trei sau patru domenii
constante. Domeniile iau naştere prin plierea lanţurilor polipeptidice prin
intermediul legăturilor disulfurice. La rândul lor domeniile sunt îndoite încât
dau naştere la două mari subunităţi rotite în jurul unei porţiuni din lanţul greu
care leagă primele două domenii, numită regiunea balama.
Datorită acestei structuri, molecula de Ig este flexibilă, se poate
plia, făcând-o mai eficientă în cuplarea cu antigenul.
15
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Proprietăţi IgG IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgA IgA IgD IgE
1 1 2
Greutate moleculară (kDa) 146 146 170 146 970 160 160 184 188
% carbohidraţi 2±3 2±3 2±3 2±3 12 7±1 7±1 9±1 12
1 1 4
Concentraţie serică 9 3 1 0.5 1.5 3 0.5 0.03 0.00005
(mg/ml)
Fixarea complementului + + +++ - +++ - - - -
(calea clasică)
Transfer transplacentar + + + + - - - - -
Timp de înjumătăţire 21 20 7 21 10 6 6 3 2
(zile)
16
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Structura IgG
IgG este un monomer, are greutate moleculară de 145.000-175.000 D.
Lanţurile grele sunt constituite din aproximativ 450 aminoacizi, au greutăţi
moleculare în jur de 45 KD. Ceea ce caracterizează în primul rând lanţurile H
ale Ig G este faptul că ele nu sunt lineare, ci sunt organizate sub formă de bucle
sau domenii care conţin aproximativ 100 aminoacizi. Pe fiecare lanţ există
patru domenii care mergând dinspre capătul NH2-terminal, către cel COOH -
terminal, se notează cu VH sau domeniul variabil al lanţului greu şi CH1, CH2,
CH3 care sunt domenii constante.
În funcţie de câteva secvenţe de aminoacizi, de numărul de punţi
disulfurice şi de poziţia acestora faţă de punctul de intersecţie, se disting
subizotipurile IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.
Tot de zona balama depinde şi durata de viaţă a acestor molecule şi
anume cu cât numărul de punţi disulfurice este mai mare, cu atât durata de
viaţă a lor este mai mică, deoarece creşte susceptibilitatea acestor
molecule la atacul enzimatic şi al radicalilor liberi de oxigen.
Moleculele de Ig G sunt principalele apărute după stimulul antigenic
secundar (RI specific) fiind principalii anticorpi cu rol de neutralizarea
toxinelor, viruşilor, bacteriilor. Ele activează complementul (cu excepţia
subclasei Ig G4), aderă la celule (macrofage, monocite, PMN, unele limfocite)
pregătind antigenul pentru fagocitoză (opsonizare) (cu excepţia subclasei Ig
G2). Este singura Ig ce traversează placenta, protejând nou născutul în cursul
primei luni de viaţă,
În concluzie IgG au activitate tipică de anticorp, fixând antigenul şi
permiţând o eliminare bună a complexului antigen - anticorp. IgG reprezintă
principalul anticorp protector antiinfecţios.
Imunoglobulinele A (Ig A) există în două forme: una prezentă în
ser, Ig A seric – monomer şi una prezentă în diferite secreţii ale organismului,
Ig A secretor - dimer, în secreţiile externe: lacrimi, salivă, mucoasă bronşică,
intestinală, genitourinară, lapte. IgA serică este a doua Ig în plasmă, atinge
concentraţii de 200 mg/dl, reprezintă 20% din totalul imunoglobulinelor.
18
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Dimer IgA
Pentamer IgM
Figura 7 Ig monomer – IgG, IgD, IgE, b. dimer - IgA secretor c. Pentamer – IgM
(după http://en.wikipedia.org/wiki/Immunoglobulin_D)
Funcţiile Ig M
19
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
en.wikipedia.org)
6. Complementul
Complementul sau alexina13 este un sistem de peste 25 de proteine
plasmatice cu multiple funcţii biologice ce se găsesc în serul normal în
concentraţie constantă, făcând astfel parte din sistemul imunitar natural
(înnăscut). Proteinele plasmatice din seria complementului sunt inactive în
ser şi se activează enzimatic, în cascadă, succesiv, în cantităţi crescătoare,
fiecare proteină o activează pe următoarea într-o anumită ordine, în două
moduri:
sub acţiunea complexelor Ag – Ac („calea clasică”)
sub acţiunea altor factori („calea alternă” şi „calea lectinei”)
Rolul major al sistemului complementului este de a apăra organismul prin
efectul citolitic şi de opsonizare asupra organismelor străine şi ca
participant la procesul inflamator.
28
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
6.2 Nomenclatură
C4 300 – 600
Calea alternă
Properdina 25
Factor B 200
Factor D 1-2
Calea comună
C5 80
C6 45
C7 90
C8 60
C9 60
C3b
C4b C4b
C2a C2a
B
H2O D
C3 C3a
C5
DAF, factorul I, H a
C3b
B
B D
Convertaza C3
C3b Bb B C3b
C5b
5b
Figura 13 Calea alternă
anafilotoxină edem
C4a
prokinina
C2b
C3
MASP 1 anafilotoxină
MASP 2
lectina C3a
C4b
C2a
Manoza C3b
Ac dependentă Ac independentă
C4b2a3b _____C3bBb3b
Complexul C5 convertază
Calea comună.
Formarea complexului de atac membranar
C5b678(9)n
C7 C5b
C C
9 9 C
8
membrana celulară C C
9 C C 9
9 9
citoplasma
7. Kinine şi citokine
7.1 Kinine
HMW kininogen- - -
factorul XI Factor
Hageman HMW kininogen-
prekalikreina
Factor XI αHFa
Kalicreina
HMW
kininogen bradikinina
Carboxipeptidaza N
desArg BKK
Enzima de conversie a
angiotensinei
Peptide inactive
7.2 Citokine
Clasificare
Structura citokinelor
Citokina
Celula producătoare Celula ţintă Funcţie
celule Th co-stimulare
limfocite B Maturare şi proliferare
monocite celule NK activare
IL-1α macrofage
IL-1β celule B inflamaţie, răspuns de
DC fază acută, febră
variate (pirogen endogen),
somnolenţă, stimularea
producţiei IL 6 şi CSF*
celule T, B activate creştere, proliferare,
IL-2 celule Th1
celule NK , LAK* activare
celule stem
creştere şi diferenţiere
celule Th pluripotenţiale
IL-3
celule NK creştere şi eliberare de
celule mastocitare
histamine
proliferare şi
diferenţiere
celule B activate
sinteza IgG1 şi IgE,
Creşte expresia MHC II
Macrofage MHC II
IL-4 celule Th2
Sinergic cu IL-3, ↑
mastocite expresia şi eliberarea
IgE
Proliferare, sinteza
celule T
limfocitului citotoxic
proliferare şi
IL-5 celule Th2 Celule B activate
diferenţiere, sinteza IgA
diferenţiere în celule
activarea celulelor B
plasmatice
celule plasmatice secreţie de anticorpi
Diferenţiere, sinergic cu
celule stem
monocite IL-3
macrofage
IL-6 Răspuns de fază acută,
celule Th2
Celule variate fiind pirogen
celule stromale
sinergic cu IL-2 în
producţia hepatocitară
hepatocite
de proteine de fază
acută
43
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Chemotaxism şi
Monocite – macrofage (celule
IL-8 neutrofile activarea neutrofilelor,
endoteliale, alveolare) fibroblaste
activarea LT
macrofage Productia de citokine
IL-10 celule Th2
celule B activare
diferenţiere în CTL
macrofage Celule Tc activate
IL-12 (cu IL-2)
celule B
celule NK activare
Inhibiţia replicării virale
şi creşterii tumorale,
α leucocite Celule variate ↑expresia MHC I , II,
activarea MF, ↑
activitatea NK
β fibroblaste Celule variate Similar cu IFNβ
IFN
macrofage Expresia MHC
celule Th1 Transformarea clasei Ig
γ celule Tc Activarea LB la IgG2a, ↓ secreţia de
celule NK IgE
celule Th2 proliferare
macrofage eliminarea patogenului
-1a macrofage monocite, LT chemotaxism
MIP
-1b limfocite monocite, LT chemotaxism
Tumori solide,
monocite,
TGF α carcinoame,
macrofage Angiogeneză, proliferarea cheratinocitelor,
sarcoame
resorbţia osoasă, creştere tumorală
macrofage
Chemotaxism, sinteza IL-1
activate
Lt, LB Inhibiţia proliferării
β celule T monocite
Proliferarea fibroblastelor, sinteza de colagen şi
variate fibronectină, inhibarea CTL, NK, LAK, creşterea
vindecării rănilor şi angiogeneza
Inducţia IL-1, IFN-γ,
CAM şi expresia
macrofage citokinelor, pirogen,
α macrofage mastocite celule induce GM-CSF,
TNF
catehina NK proinflamator
moarte celulară, efect
Celule tumorale
citotoxic - citostatic
44
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Fagocitoză, producţia
fagocite
de NO
β
celule Th1 şi Tc
limfotoxina Moartea celulară
celule tumorale
creşterea şi
diferenţierea
celule granulocitelor, cel liniei
GM- celule Th, MF, mo, cel
precursoare ale eritroide, monocitelor
CSF endoteliale
liniei leucocitare şi a celulelor DC,
activarea MF, ↑ sintezei
de Eoz, LK
* LAK – limfokine activated killer (limfocit killer activat de limfokine)
1. 2.
8. Sistemul imun
Astăzi se ştie ca răspunsul imun se caracterizează prin specificitate,
memorie, şi autocontrol care au loc la nivel celular şi molecular.
Recunoaşterea agresorului străin de către organism se face specific de
către „receptori” care se găsesc pe membrana limfocitelor T şi B.
În organism există atâtea tipuri (clone) de limfocite T şi B câte tipuri
de antigene se găsesc în natură, fiecare clonă fiind specializată in
recunoaşterea unui singur determinant antigenic.
Sunt cunoscute şi genele care controlează sinteza moleculelor de
imunoglobulină şi sinteza receptorilor pentru antigen de pe membrana
plasmatică a limfocitelor T.
Imunitatea prezintă două aspecte:
imunitate înnăscută (naturală sau nespecifică)
imunitate dobândită (specifică)
Bariere chimice
Aciditatea. Stratul superficial al pielii este slab acid (pH 4 – 4,5)
datorită acidului lactic, al transpiraţiei, produs de bacteriile ce se află la
suprafaţa tegumentelor19. În condiţii de alcalinitate tegumentele sunt mai
susceptibile la infecţii. La nivelul tegumentelor au fost descrise peste 20 de
peptide antimicrobiene alături de catelicidine, defensine, lactoferina şi
lizozim20,21,22 .
Substanţe bacteriostatice sau peptide antimicrobiene (PAM):
mucoproteinele, lizozimul (muramidaza) de la nivelul tegumentelor sau
secreţiilor lacrimale, saliva, secreţii nazale, prezintă efect bactericid, cu efect
hidrolazic asupra bacteriilor gram negative, lactoferina (lapte şi secreţii
vaginale) are un efect bacteriostatic prin chelarea nutrientului bacterian fierul;
catelicidinele, peptide antimicrobiene lizozomale prezente în neutrofile,
macrofage activate de bacterii, virusuri, fungi sau vitamina D3, dar şi în
celulele epiteliale 23 controlează proliferarea microbiană la nivelul
tegumentelor, stimulează secreţia de citokine proinflamatorii şi inducţia
inflamaţiei, angiogenezei şi reepitelizarea. Alterări ale secreţiei acestor
polipeptide antimicrobiene produse de celulele epiteliale şi PMN şi macrofage
sunt implicate în boli ca dermatita atopică, acneea rozacea, psoriazis24. pH-ul
acid al secreţiilor prezintă de asemenea un rol bacteriostatic.
Bariere biologice sau ecologice
Flora saprofită a pielii sau microbiota indigenă25 de la nivelul
cutanat (Stafilococi, Micrococi, Corynebacterium şi bacteria propionică) sau a
mucoaselor digestive (lactobacili), vaginale (lactobacilul Döderlein), etc., pot
împiedica dezvoltarea bacteriană prin secreţia de substanţe toxice, competiţie
pentru nutrienţi sau prin blocarea situsurilor de legare bacteriană de la
nivelul celulelor.
Flora saprofită intevine prin mai multe mecanisme: inducţie de
interferon (IFN), distrugerea unor receptori virali, competiţia pentru nutrienţi
necesari replicării virale (ex. arginina), competiţia pentru suprafaţa de
adeziune26, secreţia de acid lactic cu reducerea pH-ului mucoasei. De aceea
administrarea de antibiotice creşte susceptibilitatea la infecţii virale prin
distrugerea microbiotei.
49
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
a b c
Inhibitorii de enzime
-inhibitorii plasminei
-alfa 2-macroglobulina
54
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
8.1.4 Fagocitoza
Etapele fagocitozei
Chemotaxism sau aderenţa – proces prin care macrofagele identifică
locul pătrunderii agentului agresiv prin semnale ale factorilor
chemotactici – complexul complementului C5b67 şi anafilotoxine din
cascada complementului şi tripeptidul bacterian formil-metionil-leucil-
fenilalanina. Neutrofilele migrează mai rapid decât macrofagele.
Recunoaşterea ţintei de atac şi ataşarea la membrana fagocitului urmată
de fagocitoză directă sau opsonizarea agenţilor cu membrană hidrofilă
prin acoperire cu componenta C3b a sistemului complementului (apărarea
nespecifică) sau cu anticorpi (în cursul proceselor de apărare specifică)
55
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
1 2
3 4
Şocul anfilactic este accidentul cel mai brutal şi cel mai grav care poate
fi declanşat de antigenele extrinseci (venin de Hymenoptere, medicamente,
alergene alimentare).
Simptomatologie
Câteva minute, uneori numai câteva secunde după injectarea sau
ingestia unui alergen, şocul debutează prin senzaţie de indispoziţie generală,
apoi, foarte repede apar manifestări dramatice: semne de colaps, edem Quinke.
Esenţiale în şoc sunt modificările cardiovasculare. În cazul şocului alergic,
eliberarea bruscă şi masivă de mediatori provoacă în primul rând o creştere a
permeabilităţii vasculare, cu redistribuirea cantităţii de sânge, scăderea
progresivă a presiunii arteriale cu perturbarea circulaţiei cerebrale şi a
activităţii cardiace.
Clinic, se instituie starea de rău, transpiraţii profuze, agitaţie, confuzie,
activitatea inimii este perturbată, apărând aritmii, inima se poate opri în
absenţa oricărei leziuni. Hipotensiunea, colapsul sau perturbarea activităţii
cardiace duc la pierderea cunoştinţei sau comă. Concomitent cu manifestările
vasculare, apar contracţii la nivelul organelor cu musculatură netedă: bronhii,
stomac, vezica biliară, uter, care conduc la vomă, diaree, rinaree, tuse, crize de
astm.
Alături de histamină are loc şi descărcarea de heparină şi alţi
mediatori care conduc la perturbarea funcţiilor unor organe care nu sunt
afectate direct de histamină. Astfel, heparina prin hipocogulabilitatea pe care o
provoacă este responsabilă de apariţia peteşiilor şi a hemoragiilor severe.
65
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
10. Alloimunizarea la om
Alloimunizarea se defineşte ca o reacţie imună a unui individ dintr-o
specie faţă de antigenele altui individ din aceeaşi specie. Principalele sisteme
allotipice sunt complexul major de histocompatibilitate şi imunoglobulinele
umane.
Circumstanţe de apariţie
Alloimunizarea propriu-zisă la om se observă doar în situaţii
particulare: sarcină, transfuzii, grefa de organ.
În aceste condiţii imunizarea se produce contra unuia sau mai multor
alloantigene aduse prin substanţele sau celulele de la donator. Consecinţele
apar după a doua sarcină, transfuziile ulterioare sau câteva zile sau sătămâni
după primirea grefei.
Ideea fundamentală a alloimunizării este polimorfismul genetic şi
imunogenicitatea produşilor săi.
Probabilitatea apariţiei unei reacţii de alloimunizare nu depinde numai de
imunogenicitate
Condiţionarea genetică a răspunsului imun este încă puţin cunoscută la
om.
a) În timpul sarcinii
- Determinarea grupei ABO şi Rh la toate femeile însărcinate
- Cercetarea aglutininelor iregulate în a 3-a, a 6-a, a 8-a şi a 9-a lună de
sarcină
- supraveghere regulată a valorii anticorpilor la gravide cu Rh negativ şi tata
Rh pozitiv
- Este necesar a se stabili dacă sarcina actuală a gravidei este
compatibilă sau nu şi riscul fetal.
Se poate stabili că sarcina actuală este incompatibilă (alloimunizare
constituită) dacă:
- titrul anti - D prin testul Coombs cu hematii normale este peste 1/64 sau
dacă tirul creşte cu două diluţii
- dozarea anti-D poate fi efectuată comparativ cu un ser de referinţă. Riscul
fetal depinde de subclasa de IgG (IgG3 foarte citotoxice, IgG1 mai puţin,
IgG2 şi IgG4 nepericuloase) şi mai ales de cantitatea de anticorpi
- Bilirubinemia - ca marker al hemolizei imune
- Raportul lecitină - sfingomielină: apreciază maturitatea pulmonară a
fetusului şi posibilitatea declanşării unei naşteri premature de necesitate.
Prevenirea alloimunizării cu antigene Rh standard (D) pentru o sarcină
uterioară se realizează prin eliminarea rapidă a hematiilor Rh pozitive din
circulaţia maternă sub acţiunea anticorpilor anti – D (imunoglobuline anti-D -
anti-D Ig, RHOGAM®) administraţi terapeutic.
În stadiul de alloimunizare constituită
a) Intervenţii terapeutice înainte de naştere
Plasmafereza
Transfuzia în uter
Naşterea prematură
b) La naştere,
77
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
1 2 3 4
Anticorpii se Receptorii celulelor Legarea receptorilor NK Celula moare
leagă de Ag de NK recunosc Ac declanşează prin apoptoză
suprafaţă a legaţi de celula ţintă degranularea în sinapsa
celulelor ţintă litică
5) Mecanismele de amplificare
- Secreţia de renină
Mecanismele de acceptare a grefonului
1) Absenţa răspunsului primitorului
2) Toleranţa organului
- Factorii umorali (anticorpii blocanţi)
- Factorii celulari (limfocitele T supresoare)
3) Ipoteza modificării antigenice a grefonului
Aspecte imuno-clinice ale allogrefelor renale
Factori care influenţează succesul unei grefe
1) Transfuzia
2) Anticorpii şi preimunizarea la primitor
3) Compatibilitatea în grupa sanguină ABO
- Grefa de rinichi de la cadavru
- Grefa intra - familială
4) Modificarea antigenicităţii grefonului
5) Terenul genetic al primitorului
Diagnosticul rejecţiei grefonului
Rejecţia acută se manifestă prin semnele următoare:
81
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
- creşterea în greutate
- diminuarea diurezei şi natriurezei
- hipertensiune arterială
Tratamentul rejectului de grefă este imunosupresiv şi se realizează cu:
corticosteroizi – reduc fenomenele inflamatorii şi înhibă secreţia de
citokine de către macrofage
ciclosporina – blochează secreţia de CK de către LT
mofetil micofenolat - blochează proliferarea limfocitelor
Azathioprină, rapamicină
rapamicina – blochează proliferarea limfocitelor, inhibă transducţia
semnalului IL 2
Ac monoclonali A-CD3 – blochează limfocitele T, Ac anti receptor IL 2 -
blochează proliferarea limfocitelor stimulată de IL 2, Ac monoclonali A
CD 40
Ser antilimfocitar
Iradierea totală a primitorului cu sau fără transfer de celule medulare
2.1 Anafilaxia
4.1 Pruritul
unde poate cuprinde limba, vălul palatin, laringele, glota, când se poate
produce disfagie, dispnee şi asfixie.
Mecanismul de producere a urticariei şi a angioedemului este de tip
alergic, hipersensibilitate de tip I în care principalul agent vasodilatator îl
reprezintă histamina. Medicamentul reprezintă unul din factorii care pot
produce urticaria şi angioedemul prin mecanism mediat de Ig E.
Atât urticaria cât şi angioedemul pot fi singurele simptome în cazul
unei alergii medicamentoase.
Dintre medicamentele care produc frecvent reacţii urticariene sau
angioedem amintim: penicilina (în general beta-lactamidele),
antiinflamatoarele nesteroidiene, insulina, streptokinaza,
cefalosporinele, toxina tetanică, seruri heterologe.
Teoretic, orice medicament poate produce reacţii urticariene dar nu
neapărat de tip alergic. De exemplu, dintre medicamentele care produc reacţii
urticariene nealergice sunt substanţele iodate de contrast. Mecanismul
acestora este de eliberare de mediatori prin acţiune directă pe membrana
mastocitelor şi bazofilelor.
Ca în cazul majorităţii bolilor alergice tratamentul, atât în cazul
urticariei cât şi al angioedemului, constă în oprirea medicaţiei, administrarea
de antihistaminice.
4.3 Exantemele
4.6 Vasculitele
4.11 Eritrodermia
4.13 Fotosensibilitatea
5.4.1 Trombocitopenia
5.4.2 Anemia
5.4.3 Agranulocitoza
5.4.4 Eozinofilia
Virusul Epstein Barr este exemplul cel mai elocvent de virus oncogen
la om. Mononucleoza infecţioasă este o afecţiune benignă în majoritatea
cazurilor. Semnele clinice apar după 40 - 80 de zile după contactul infectant:
alterarea stării generale, febră, astenie şi manifestări locale: angină, adenopatii
cervicale, splenomegalie cu posibilitatea rară de ruptură splenică spontană,
afectarea hepatică sub - clinică. Forme grave pot să existe adesea la
imunodeprimaţi, cu afectare neurologică (meningită, poliradiculonevrită,
encefalită) şi cardiace (miocardită).
- Persistenţa virusului: un sistem imunitar eficace elimină celulele infectate
de virus şi previne leucemia.
- Transformarea oncogenă: cancerizarea celulelor infectate nu survine decât
dacă sunt prezente şi alte condiţii. S-a demonstrat că transformarea oncogenă
depinde de gene independente de răspunsul imunitar faţă de virus.
În cursul mononucleozei infecţioase pot să apară tranzitor diverşi
anticorpi: anticorpi antinucleari, anticorpi antimuşchi neted, factori
reumatoizi, aglutinine la rece anti - i. Anumite manifestări clinice sunt în
raport cu tulburările autoimune: anemie hemolitică, purpura
trombocitopenică.
Capsula poliozidică care înconjoară levura inhibă parţial ingestia de către PMN
şi ingestia de către mononucleare.
1.3.3 Aspergilus
2. Sindroame imunoproliferative
a. b.
2.3.1 Limfoame
3. Autoimunitatea
Apariţia unui răspuns împotriva propriilor structuri ale organismului
poartă numele de autoimunitate.
În mod normal organismul, prin sistemul imun, împiedică pătrunderea
a tot ce este străin de el, iar în cazul pătrunderii acestora, el produce lezarea
maximă a structurilor non-proprii şi minimă a celor proprii.
Răspunsul patologic este caracterizat prin apariţia de autoantigene,
clone de limfocite T autoreactive şi autoanticorpi. Elementele efectoare ale
sistemului imun vor reacţiona cu propriile structuri denumite autoantigene,
conducând la lezarea propriilor ţesuturi cu diverse aspecte clinice, prin
generarea unor leziuni tisulare severe, cu intensităţi crescute. Acestea se
explică prin faptul că în unele cazuri răspunsurile imune sunt combinate
(umorale şi celulare).
Boli autoimune
Factori hormonali
Factori imunologici
Manifestări clinice
Infiltrarea limfocitară şi plasmocitară a glandelor lacrimale conduce la
keratoconjuctivita sicca. Datorită scăderii şi alterării producţiei de lacrimi
apare senzaţia de uscăciune a ochilor, lipsa secreţiei lacrimale în timpul
plânsului, cu acumularea unor secreţii groase, filamentoase, dând senzaţia de
vedere înceţoşată, de nisip şi corp străin, scade acuitatea vizuală şi apare
fotosensibilitate.
Uscăciunea gurii, xerostomia, conduce la dificultăţi de vorbire,
deglutiţie şi favorizează apariţia de carii severe. Mai pot fi afectate şi alte
mucoase, mucoasa nazală, faringele, laringele, bronhiile, vaginul şi pielea.
Evoluţia sindromului Sjögren poate fi complicată de manifestări
extraglandulare. Nefropatia interstiţială produce acidoză tubulară renală,
întâlnită la 20% dintre pacienţi. Pot să apară o serie de anomalii
neuromusculare asociate care includ polimiozita, miopatia şi vasculita
cerebrală. La pacienţii cu sindrom Sjögren, limfoamele maligne şi
macroglobulinemia Waldenström apar cu o frecvenţă de 50 de ori mai mare
decât în populaţia generală. Afecţiunea este de obicei benignă şi poate fi
compatibilă cu o viaţă normală dacă se utilizează lacrimile artificiale care
aplicate frecvent vor remite simptomatologia oculară şi dacă gura se menţine
bine umezită şi cu o igienă bucală riguroasă.
Date de laborator
Factorul reumatoid apare la 70% dintre pacienţi. Cresc gamma globulinele.
Sunt prezenţi anticorpii antinucleari şi anticorpi anti ARN. Apare o anemie
uşoară cu leucopenie şi eozinofilie.
3.4 Sclerodermia
nu este asociată cu afectări ale organelor interne şi apare mai frecvent la copii.
Sclerodermia sistemică, mai ales întâlnită la adulţi, poate fi limitată, denumită
şi sindrom CREST, care nu afectează organele interne pentru câţiva ani.
Sclerodermia sistemică generalizată, rapid progresivă dezvoltă rapid leziuni
viscerale severe. Sclerodermia sistemică este o boală generalizată a arterelor
mici şi a ţesutului conjunctiv caracterizat prin alterări vasculare, fibroza pielii
şi organelor interne.
Manifestări clinice
Boala debutează de obicei la nivelul tegumentului prin poliartralgie şi
fenomenul Raynaud (Fenomenul Raynaud este determinat de vasospasmul
arterelor mici şi arterialelor de la nivelul pielii şi al degetelor de la mâini şi
picioare. Se manifestă prin paloarea şi cianoza degetelor, cu caracter
intermitent, declanşate sau agravate de frig. Boala se manifestă atât la
degetele de la mâini cât şi de la picioare). Pielea se îngroaşă cu timpul, îşi
pierde elasticitatea, pot să apară ulceraţii la nivelul pulpei degetelor şi
calcificări subcutanate. Disfuncţiile esofagiene conduc la disfagie. Fibroza şi
atrofia tractului digestiv determină hipomotilitatea acestuia.
Afectarea cardiacă se poate manifesta clinic sub formă de
cardiomiopatie, pericardită şi aritmii.
Date de laborator
Anticorpii antinucleari sunt frecvenţi în sclerodermia sistemică. Creşte
VSH-ul. Apare hiper - gammaglobulinemia. În afectare renală apare
proteinuria şi cilindruria.
3.7 Vasculitele
Alte mecanisme
Periarterita nodoasă
Simptomatologie clinică
- Atingerea renală
- Artralgii sau poliartrită şi mialgii
- Neuropatie periferică
- Manifestări digestive
- Manifestări cutanate
- Manifestări cardio-vasculare
- Afectarea oculară şi a sistemului nervos central
Date de laborator
- VSH crescut
- Leucocitoză
- Anemie
- C3 sau C4 uneori au fost scăzute
- Complexe imune circulante
- Crioglobuline
- Factor reumatoid uneori
Semne clinice
137
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Alte vasculite
Granulomatoza Wegener
Granulomatoza limfoidă
Arterita temporală
Arterita Takayashu
Purpura reumatoidă
4. Imunodeficienţa
Imunodeficienţele sunt afecţiuni caracterizate prin incapacitatea de
răspuns imun umoral sau celular, care se manifestă clinic prin apariţia unor
complicaţii infecţioase, în principal bacteriene sau virale, care au o evoluţie
cronică, severă. Imunodeficienţa (ID) – stare a organismului în care sistemul
imun şi - a redus sau şi – a pierdut complet capacitatea de a se opune
atacurilor agenţilor externi agresori – infecţioşi.
Aceste sindroame, în funcţie de originea lor, pot fi ereditare sau
dobândite.
141
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Imunodeficienţe primare
Afectarea imunităţii celulare este rar izolată. Cel mai des aceasta
antrenează diminuarea secreţiei de anticorpi.
Clasic există trei sindroame cu afectarea imnităţii celulare:
Sindromul di George
Deficitul în purin – nucleozid - fosforilază (PNP)
144
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Defecte cantitative
Infecţia HIV datează din anul 1980 şi este una din epidemiile cele mai
dramatice ale umanităţii cu 20 milioane de morţi şi 35 de milioane de infectaţi
global (în România există circa 6000-7000), din care numărul majoritar este în
Africa , unde avem o prevalenţă de 20% în populaţie.
HIV (human imunodefficiency virus) este un retrovirus ARN latent ce
infectează limfocitete T CD4+ pe care le distrug progresiv.
Ciclul infecţiei HIV
1. infectarea celulei LT CD4 (MF, cel dendritice)
2. generare ADN viral
3. integrare în ADN cel gazdă
4. producţie de virioni – viremie – diseminare în organism
Patogeneza SIDA
SIDA este prescurtarea de la sindromul imunodeficienţei dobândite.
Acesta reprezintă manifestarea clinică datorată scăderrii critice a numărului
de limfocite T CD4+. Virusul latent din interiorul LT se poate (re)activa
intermitent, cu producţie de virioni (noi entităţi virale). Multiplicarea
determină scăderea progresivă a numărului de LT (prin distrugerea celulelor
infectate ce produc şi prezintă proteine virale anormale). Reducerea critică a
numărului de LT (< 200/mmc (1500) coincide cu declanşarea SIDA.
Transmiterea bolii se face prin soluţii de continuitate(răni sângerânde), prin
sânge, sexual, ace contaminate, stomatologie, transfuzii produse de sânge
contaminate.
Are loc infectarea LT, macrofagelor şi celulelor dendritice ce captează
şi răspândesc virusul imediat ce acesta pătrunde bariera muco-cutanată şi
150
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
5. Imunologia tumorilor
Studiul interacţiunilor dintre celulele canceroase şi sistemul imun este
realizat în cadrul cercetărilor de imunologie a cancerului. La om nici un
antigen specific al tumorii nu a fost clar demonstrat. Modificări antigenice au
fost decelate la nivelul celulelor tumorale. Rolul sistemului imun în eliminarea
celulelor tumorale este un subiect dezbătut în continuare.
151
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Sistemul imun este unul din cele mai complexe sisteme biologice, ce
implică în activitatea sa majoritatea organelor şi sistemelor organismului,
fiind esenţial supravieţuirii.
Imunologia este definită ca ştiinţa ce se ocupă cu studiul moleculelor,
celulelor şi sistemelor implicate în recunoaşterea, atacul şi eliminarea orcărui
component străin sau non self al organismului cu care acesta a intrat în contact
şi care este potenţial nociv, alterări ale funcţiei sistemului imun şi modul în
care sistemul imun poate fi testat şi influenţat (tratat) pentru a obţine anumite
răspunsuri când ele sunt necesare sau modificate faţă de normal.
Testarea funcţiilor sistemului imun, a interacţiunii sale cu agenţii
străini se face prin metode specifice, elaborate de laborator clinic
imunologic, iar pentru pentru elaborarea şi interpretarea acestora sunt
necesare cunoştinţe solide ale funcţionării sistemului imun. Modularea
răspunsului imun prin agenţi terapeutici necesită cunoaşterea în detaliu a
mecanismelor de influenţare a sistemului imun pentru dezvoltarea de agenţi
terapeutici imunomodulatori şi înţelegerea funcţionării şi utilizarea corectă a
acestora.
In cadrul laboratorului clinic imunologic sunt utilizate tehnici diferite,
ce au cunoscut o amplă dezvoltare în ultimii ani, era medicamentelor biologice,
a bolilor autoimune, a cancerului, HIV şi a transplantului. Principala şi cea mai
veche metodă imunologică este bazată pe reacţia antigen anticorp (Ag-Ac).
Serologia foloseşte reacţia Ag - Ac ce se formează în organism ca
răspuns la expunerea organismului la un antigen. Au fost utilizate apoi metode
de testare a compatibilităţii în medicina transfuzională – imunohematologia
(testarea sângelui cu privire la grupele sanguine şi a compatibilităţii dintre
diferite tipuri de sânge) – în transplantologie – imunohistochimia (testarea
în laborator conţinutului şi compatibilităţii imune a ţesuturilor), în medicina
clinică – imunocitologia (testarea în laborator a celuleor implicate în reacţiile
imune) şi imunogenetica (testarea bagajului genetic al celulelor patologice
(ex. tumorale, infectate viral) pentru a stabili ţinte de atac imunologic
156
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Ka=[AgAc]/[Ag][Ac] (2)
158
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Mioglobină
A B
(b)
Epitopi bacterieni
Hematii carrier - Ag (tip Ig) - carrier incărcat cu Ag - Ac de testat - aglutinare cu formarea reţelei
anticorpi
A B
Prin adaosul urinii femeii gravide, HCG din probă va fixa Ac-AHCG şi va
împiedica interacţiunea cu HCG încărcaţi pe particulele latex, deci va inhiba
aglutinarea programată în laborator. În plus, complexele HCG urinar – Ac-A -
HCG vor fi colorate. Lipsa aglutinării indică un rezultat al testului de sarcină
pozitiv. Dacă femeia nu este gravidă, Ac - AHCG vor interacţiona cu latex HCG,
formând complexele de aglutinare.
Complex HCG-
AcAHCG
(culoare)
Ag
Zona de echivalenţă
Se observă
formarea precipitatului
Ac
Figura 46 Reacţia de precipitare în tub. (a) schematic, (b) foto (după Pearson
Education, Inc. 2007 Benjamin Cummings)
Ag 1 Ag 2
Ac
A
1 2 3 4 5 6
a) b) c)
B
Figura 48 Rezultatele testelor de imunodifuzie radială. A. Testarea Ag 1 şi Ag
2 identice în raport cu un Ac.. Se observă liniile de precipitare. B. Testarea
proteinelor 1 – 5 comparativ cu un Ac (Anti AB) a) identitate, b) nonidentitate,
c) identitate parţială – pinten de precipitare (după L. Cameron, University of
Manitoba)
Testul de imunodifuzie radială poate avea trei tipuri rezultate atunci când
se compară două proteine în raport cu un anticorp:
a) reacţie de identitate – proteinele prezintă doi determinanţi antigenici
(DAg) identici, liniile de precipitare fuzează complet
172
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
ACETAT DE CELULOZĂ
SER NORMAL CURBA DENSITOMETRICĂ
1.3.2 Imunoelectroforeza
Ac – ser anti -
oaie
1.3.3 Contraimunelectroforeza
Anticorpi nucleari
Ac anti Sm
Ac anti RNP
- catod + anod
1.3.5 Imunofixarea
legarea Ag cu Ac Ag nelegat
la complexul AgAc
hematii şi hematii, C şi Ac
3.1 Imunofluorescenţa
A. B.
Figura 56 Exemplu A. Spectrul de absorbţie şi emisie pentru fluoroforul
comercial Chromeo 488. B. . Imagine obţinută prin marcarea Ag celulare
(HeLa60) cu Ac secundari conjugaţi fluorescent cu floroforul Chromeo 488
(după Active Motif Chromeon)
A. B.
enzima cu produs
(din substrat) – colorat
şi detectabil - cantitativ
Faza solidă
Deși metoda este foarte exactă există totuşi numeroase surse de eroare
printre care puritatea anticorpilor anti – IgE, timpul de incubare, calitatea
spălărilor, interferenţa cu anticorpii specifici IgG care se găsesc în concentrații
crescute și pot inhiba acțiunea anticorpilor IgE specifici.
3.4 Chemiluminescenţa
Emisie de lumină
4. Tehnici moleculare
Tehnicile moleculare se referă la metode de determinare a proteinelor
celulare, ADN, ARN, citokine, hormoni, etc. ce implică utilizarea markerilor Ag,
Ac sau celulelor sistemului imun. Aceste determinări se fac pentru probe de
ordinul picogramelor şi necesită amplificarea microprobelor cu ajutorul
polimerazei.
1.
denaturare
2. cuplare –
copierea
fragmentelor ADN în prezenţa polimerazei
3. extensie
cuplarea lanţurilor
ADN
4.2 Imunoblotarea
- vizualizare şi cuantificare
189
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Substrat chemiluminescent
Emisie luminoasă
membrană
Emisie fluorescentă a
celulelor marcate ce au fost
detectate de sursa laser
Sursă LASER
1. Terapii imunosupresoare
Sistemul imun poate reacţiona exagerat în cadrul bolilor autoimune
sau poate avea ca si consecinţă rejectul grefelor de organ sau ţesuturi,
formarea de complexe imune neresorbabile, etc.. Terapiile imunosupresoare
201
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Administrare de anticorpi
Glucocorticoizii
Ciclosporina
Tacrolimus
Rapamicina
Imunomodulatoare
Glatiramer acetat
Glatiramer acetat (Copolimer 1, Copaxone®) este un polimer cu patru
aminoacizi (acid glutamic, lisina, alanina, tirozina) cu structură similară cu
proteinei bazice din mielină. Mecanismul de acţiune nu este precis cunoscut,
distrage atacul autoimun ţintit împotriva mielinei (similar recţiilor încrucişate).
209
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
2. Terapii imunostimulatoare
Imunizarea – ansamblu de măsuri prin care se oferă organismului
protecţie specifică împotriva patogenilor frecvenţi şi agresivi asupra organismului.
1) Seroterapie
2) Utilizarea de fracţiuni bogate în anticorpi
3) Imunoterapie prin transfer de anticorpi
Principii generale
Baza imunologică
210
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Gamaglobuline
- Gamaglobuline standard
- Prevenirea infecţiilor în cursul deficitelor imunităţii umorale, deficite
congenitale sau dobândite
- Sero - profilaxia bolilor infecţioase
- Gamaglobuline specifice
Avantaje şi inconveniente
Modul de acţiune
- Neutralizarea toxinelor
- Acţiune favorabilă asupra fenomenului de fagocitoză
- Acţiune favorabilă in vivo asupra fenomenelor de citotoxicitate anticorp
dependentă
Imunizarea activă
împotriva unor infecţii virale: pojar (rujeolă), rubeolă, oreion, varicelă zoster
(în cadrul vaccinului - RORV) sau BCG – bacillus Calmette Geurin -
Mycobacterium bovis – împotriva tuberculozei, vaccinul antipolio, febra
galbenă (pentru călători), hepatita A, influenza. Vaccinurile vii produc
simptome uşoare şi autolimitante, determină imunitate consecutivă umorală
şi celulară. Administrate la organisme imunosuprimate sau imunocompromise,
pot determina simptome de boală majore şi potenţial fatale. Dacă sunt
atenuate prin prelucrări (pasaj animal, prelucrări termice) sunt mai puţin
patogene dar se pot reactiva şi pot produce de asemenea boala. De aceea
vaccinul polio viu – Sabin a fost înlocuit cu vaccinul polio atenuat – Salk.
2. Vaccinuri cu germeni morţi – inactivarea organismului
patogen prin tratare termică, substanţe chimice sau UV
(acetonă, formol, thiomersal, fenol). Au fost elaborate multiple
vaccinuri cu germeni morţi – influenza, HAV, holera, febra
tifoidă (sallmonella typhi), pertussis (înlocuit cu varianta de
fragmente de componente bacteriene Bordetella pertussis).
3. Vaccinuri subunitare
Vaccinurile subunitare conţin determinanţi antigenici ai germenilor patogeni
Toxină
modificare chimică
Componenta toxică
Imunoprofilaxia secundară
Moderate sistemice
Febră, ameţeli, - 1/3
Vomă, anorexie / 1/5-15
Sistemice grave
Febră persistentă, plâns - 1/100 – 300
Convulsii, colaps - 1/1750
Encefalopatie acută - 1/100. 000
Deficit neurologic permanent 1/300.000
Interleukine
Interferoni
Factori de creştere
40. RUDIVAX, VACCIN RUBEOLIC VIU ATENUAT LIOF. + SOLV. PT. SUSP.
INJ. J07BJ01 W13340002 SANOFI PASTEUR S.A. - FRANTA
41. SILGARD VACCIN PAPILOMAVIRUS SUSP. INJ. IN SERINGA
PREUMPLUTA J07BM01 W51742009 MERCK SHARP & DOHME LTD - MAREA
BRITANIE
42. STAMARIL, VACCIN VIU ATENUAT IMPOTRIVA FEBREI GALBENE LIOF. + SOLV.
PT. SUSP. INJ. J07BL01 W52338005 SANOFI PASTEUR S.A. – FRANTA
43. TWINRIX ADULT VACCIN HEP. B PURIFICAT + VACCIN HEP. A INACTIVAT SUSP.
INJ. IN SERINGA PREUMPLUTA J07BC20 W52725002 GLAXOSMITHKLINE
BIOLOGICALS SA - BELGIA
44. TWINRIX PEDIATRIC VACCIN HEP. B PURIFICAT + VACCIN HEP. A
INACTIVAT SUSP. INJ. IN SERINGA
PREUMPLUTA J07BC20 W52726004 GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA –
BELGIA
45. VACCIN GRIPAL PRE-PANDEMIC GSK BIOLOGICALS VACCIN GRIPAL PRE-
PANDEMIC SUSP. + EMULSIE PT. EMULSIE INJ. J07BB02 W53648001 GLAXO
SMITHKLINE BIOLOGICALS S.A. - BELGIA
46. VACCIN GRIPAL TRIVALENT PURIFICAT SI INACTIVAT VACCIN GRIPAL
INACTIVAT SUSP. INJ. J07BB02 W13386001 INST. CANTACUZINO - ROMANIA
47. VAQTA 25, 50 U/ml VACCIN HEPATITIC A INACTIVAT SUSP.
INJ. J07BC02 W51268001 MERCK SHARP & DOHME ROMANIA S.R.L. - ROMANIA
48. VARILRIX, VACCIN VARICELIC VIU ATENUAT LIOF. + SOLV. PT. SOL.
INJ. J07BK01 W13412001 GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA - BELGIA
49. VAXIGRIP PEDIATRIC VACCIN GRIPAL INACTIVAT SUSP.
INJ. J07BB02 W41517001 SANOFI PASTEUR SA - FRANTA
50. VAXIGRIP VACCIN GRIPAL INACTIVAT SUSP. INJ. J07BB02 W13413007 SANOFI
PASTEUR SA - FRANTA
51. VERORAB VACCIN RABIC INACTIVAT PULB. + SOLV. PT. SUSP.
INJ. J07BG01 W13416002 SANOFI PASTEUR SA - FRANTA
52. VVR VACCIN RUJEOLIC VIU ATENUAT LIOF. + SOLV. PT. SOL.
INJ. J07BD01 W13417006 INST. CANTACUZINO - ROMANIA
53. ZOSTAVAX VACCIN ZOSTERIAN PULB. + SOLV. PT. SUSP.
INJ. J07BK02 W51781001 SANOFI PASTEUR MSD SNC - FRANTA
228
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
Bibliografie selectivă
1 Self - propriu
5 Bursa lui Fabricius - organ limfoid la păsări, situat în zona cloacală, identificată în
cercetări experimentale iniţiale ale sistemului imun, a cărei extirpare a dus la
incapacitatea animalului de a sintetiza limfocite B (bursale) şi deci anticorpi. La om
aceasta lipseşte, LB fiind sintetizate la nivelul măduvei osoase.
9 Harald Kropshofer, Anne B. Vogt Antigen presenting cells: from mechanisms to drug
development ISBN-13: 978-3-527-31108-8Ed. Wiley-VCH, Weinheim 2005
14 Craig Murdoch and Adam Finn (2000). "Chemokine receptors and the role in
inflammation and infectious disease". Journal of the American Society of Hematology 95
229
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
(10): 3032–3043.
22 Braff MH, Gallo RL. Antimicrobial peptides: an essential component of the skin
defensive barrier. Curr Top Microbiol Immunol 2006;306:91–110. [PubMed: 16909919]
23 Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, Ochoa MT, Schauber J, Wu K,
Meinken C, Kamen DL, Wagner M, Bals R, Steinmeyer A, Zügel U, Gallo RL, Eisenberg D,
Hewison M, Hollis BW, Adams JS, Bloom BR, Modlin R "Toll-like receptor triggering of a
vitamin D-mediated human antimicrobial response". Science (journal) 311 (5768): (March
2006).
24 Schauber J, Gallo RL. Antimicrobial peptides and the skin immune defense system. J
Allergy Clin Immunol. 122(2):261-6. (2008).
26 Guarner F, Malagelada JR (February 2003). "Gut flora in health and disease". Lancet
361 (9356):
27http://www.oncolink.org/custom_tags/print_article.cfm?Page=2&id=968&Section=Cop
ing_With_Cancer
28 după http://www.medfak.ni.ac.rs/elm/medical.html
230
Mihele, Pop 2011 Imunologie pentru farmacişti
29 după http://www.weizmann.ac.il/immunology/AlonPage.html,
32 Alveolar (Lung) Macrophage Attacking E. coli (SEM x10000, 8800) după Dr Dennis
Kunkel
33 Photo magnification: 3: x8,000 Type: B & W printmage and description: Dr. Raowf
Guirguis. National Cancer Institute Author Susan Arnold (photographer)
36 http://www.medfak.ni.ac.rs/elm/medical.html
40 Abu-Shakra M., Buskila D., Shoenfeld Y., Molecular mimicry between host and
pathogen: examples from parasites and implication, Immunology Letters
Volume 67, Issue 2, Pages 147-152, 1 April 1999
41http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/hematology/197800-1342648-209091-
1971813.jpg
42 http://www.webpathology.com
43 Dr. Zheng Cui and Dr. Mark Willingham are conducting ongoing studies in cancer
resistance in mice; their studies of spontaneous cancer remission in mice have led to the
discovery that the immunity appears to be transferable from one mouse to another.
46 Li, Lei DNA REPAIR, GENETIC INSTABILITY, " Nucleotide Excision Repair". AND
CANCER. World Scientific Publishing. pp. 75–76. 2003
48 Turgeon, M. L., Linne & Ringsrud's Clinical Laboratory Science: The Basics and
Routine Techniques, ISBN: 0323067824, ed. Mosby, 2011
49 Faé KC, da Silva DD, Oshiro SE, et al. (May 2006). "Mimicry in recognition of cardiac
myosin peptides by heart-intralesional T cell clones from rheumatic heart disease". J.
Immunol. 176 (9): 5662–70.
52 http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/brands/Dynal.html
62 Retief F, Cilliers L (Jan 1998). "The epidemic of Athens, 430-426 BC". S Afr Med J 88
(1): 50–3
63
63 Royal College of Physicians. "JENNER, Edward (1749-1750)". AIM25 Archives.
http://www.aim25.ac.uk/cgi-bin/search2?coll_id=7135&inst_id=8.