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INTRODUCCION A LA FARMACOCINETICA

por

Edison Cld C6reamo

Faeultad de Clenelas Basicss y Farmacl!utlcas Departamento de Clencias Farmacol6glcas Universidad de Chile

Santiago, CHILE

Secretaria General de la

Organlzaci6n de los Estados Amerlcanos

Programs Regional de Desarrollo Clentiflco y Tecnol6glco Washington, D.C. - 1982

© Copyright 1982 by

The General Secretariat of the Organization of American States Washington, D.C.

Derech os Reservad os, 1982 Secreta ria General de la Organizaci6n de los Estados Americanos Washington, D.C.

Esta monografia ha sido preparada para su publicaci6n en el Departamento de Asuntos Clentfficos y Tecnol6gicos de la Secretaria General de la Organizaci6n de los Estados Arnericanos.

Editora: Eva V. Chesneau

Asesor Tecnico: Dr. Pablo Sam:: Pedrero

Catadra de Teonlcas Instrumentales Facultad de Farmacia

Universidad Complutense

Madrid 3, Espana

El pr og rarn a de rrronog r a.Ha s c Ie ntffi ca s e s una £aceta de Ia va s'ta labor de la Organizaci6n de 108 Estados Arrre r rc a no a, a c a rg o del Depa rtamento de A suntos Cientrfic 0 S Y Tecno16gicos de la Secretar(a General de df c ha O~ganizaci6n, a cuyo financiamiento contribuye en fo r rna in1portante "L Prog r a rrra Regional de Des" r r o l l c Cientffico y Tec no16gico,

Concebido por los Tefes de Estado Americanos en su Reuni6n celeb r a da en Punta del Este, Uruguay, en 1967. y cristalizado en las deli'b e r a c i.o rre a vrnandatos de La Quinta Reuni6n del Co n s ej o lnterarnericano C"ltural, Uevada a cabo en Ma r ac ay , Venezuela, en 1968. el Prograrna Regional de De sa rrollo Cientrfico y Tecno16g ic o e s la expre 816n de las a s pt r ac io ne s preconizadas par los Jeres de Estado Arrre r ic a no s en el scntido de poner la ciencia y la tecnologfa alservicio de los pueblos la ti ncarrie rica rro s ,

Demostrando gran visi6n, dichos dignatarios r ec onoc ie r on q ue lao

c Ie nc Ia y 1a tecnolog!a e stan transforrnanda la estructura econ6n:tica Y III

social de muchas naciones y que, en eeta hora, po r s e r instrurnento indispensable de progreso en America Latina, ne c e s ica n un impulso

.. in p r e c ed e nt e a,

El PrograTna Regional de Desarrollo Cientffico y Tecno16gico e s un c orrrpl ern e nto de los esfuerzos nacionales de los parses latinoamerieanas y se orienta hacia la adopci6n de ro ed ida s que pe nnitan e I {omento de la investigaci6n. la ensel'lanza y 1 ... difuei6n de La ciencia y 1 a tiec no log Ia ; 130 formaci6n y pe r fecc tonarnterrto de personal cient{{ico; el inte rcam b Io de i n,fo rmac ione s, y Ia transfe rene ia y ada prac i6n a Io 9 parses latinoarnericanos del conocimiento y las teenolog!as generadae c n otraa regiones.

En e 1 cwnplimiento de e at a s premisas fundamentales, el progra:ma. de rrroriog r affa e representa una contrihuci6n direct.a a 1 a ensenan7.a de las ciencias en niveles educativos que aba rc an trripor te.nrfs irno s sector e s de 1 a pob1aci6n y. al rrri srrio tietnpo, propugna 190 difusi6n del saber cientffico,

La. colecci6n de rrroriog r affa s cientriica.s c on s ta de c uat r o s e r-i e s , en espai\ol y po r tugue s, aob r e temas de frsica. qufrnica, biologra y tna!:ernatiea. De sd e sus comienzos, e s ta a ob ra s se destinaron a profes ores y alumnos de c iencias de e n s enanza seeundaria y de losprimeros a!'i.cs de 19, uni"-ersitaria: de estos a e ticne testin10nio de eu buena ac og ida.

Est .. preiacio blinda al Prograrna Regional de Desarrollo Cientrfico y TecIlo16gico de 13 Secretar!a General de 1 a, Organizaci6n de los

Estados Arne r i cano s Ia ocasi6n de agradecer al doctor Edison Cid ca: r ca.rrio , a uto r de esta rnonogra£ra, y a quiene5 tengan..,1 interos y buena voluntad de contribuir a su divulgaci611.

nov te mb r e de 1982

IV

tNDICE

CA PI TU LO 1. lNT RODUC CION .

A los Le ctorc~ ..... ., . . .. .. . . .. . .. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . iii

P<1gina

Definicion es ...........•...••...••............ ., .

Pa r-a.rrret.r o s Farmacocineticos .

- Vohunen de Distribuci6n Apa r en t e ..•..•........

- Con s ta nt.e s de Velocidad ...••..•••....•..••.•.•

- Depuraci6n ..•...•.•..••..•...................

CAPITULO 2. ANALISIS COMPAR.TIMENTAL .

E1 Modelo Abie rto de Ul' Compartirtlento ............• C~ncul0 de Parametros F'a r ma co cfne tac os en c l

Caso de W1.a Adu,inistraci61l Intravenosa Rapida ..... 1. A Partir de Datos de Concentraci6n

Sangufnea , .

2, A Partir de Datos de Excreci6n Urinarla .

NiveL de Metabolitos en el Plasma y Ia Orina ..•.•••. C,Uculo de Parametros FarmacQcineticos al Adlninistrar una Inyecci6n Intravenosa

Continua (In!usi6nl ..............•................

1. A Pa r ti r de Datos de C oncentra.ci6n

Sangufnea .....................•...........

Z. A Partir de Datos de Excreci6n Urina1'1a .

F'a r-rna coctrre tl ca en un Proceso de Absorci6n de

Primer Orden ...•..•...•....•.......•...•.•.....

Determinac16n de Ia Constante de Velocidad de Absorci6n a Parti:.- de Datos de Concentl'aci6n

Sa ngufn ea .....•.•••......•.•..•••. , .••....••....

1. M etodoa de los Residuales ...•...............

2. Metodo de Wagner y No l s on ••••........•.....

3. Metodo de Pidgeon y Pitlick ••................

De te rrninaci6n de La C ODS tante de Velocidad de Absorci6n a Partir de Datos de Excreci6n

Urinaria .....••.••..•••••.•.••....••..•..•.•....

1. MetOda de Ia Velocidad de Ex c r e c ton , ••..•.••.

2. Metodo de Ia Cantidad que Queda pOl' Excretarse (Sigma Memos (ARE)) ..•.......•.

3. Metoda de Wa.gner y Nelson •.•.•...•.........

4. Metodo de Pidgeon Y' Pitlick ••........... , ....

CAPITULO 3. REGIMENES DE DOSIFICACLON '"

Regimen de Dosificaci6n en Lndtvf duo s con

Funci6n Renal Normal ......•• , •..••.••.••••.•.•..•..

2
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5
6
I 1
11
12
12 V
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23
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40
41
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43
45
46 Pagina

- Ad:tninishaci6n IntravenOaa. • . . . .. . • . • .•. . •. . . • . • • 46

- Fracci6n del Nivel Esf.aciQnario ('oe) . ..••••. ... . •. 51

- A cUH\u1a ci6'1 de Fa r rria cos on el 0 r ganismo . . • . • . . • 5 2

- Dos Is M61tiples.en P r oces o s de A bs o r cf dn de

Prime-r Orden ••. " •....••• , ...••.•...•.. , .. ..•. 53

Regimen de Dosificaci6n en In drvf duo s COn

Ins ufic;encia Renal ••..•..•...•...•.•...•... ' •.•.. ' . , 53

CAPITULO 4, MODELOS MULTICOMPARTlMENTALES, .. 57

VI

El Modelo A bierto de Do s C o11'lpa rtimien to e , .• , ... , . . . . 57

Calculo de Parametros Farmacocinl!ticos e n el

Caso de una Inyecci6n Intra:venosa Ins !:antinea ..• " . . • • S 8

1. A Partir de Datos de Concentraci6n

Sangufn .. a • , ...• ' • . • . . . . • • . . • . . . . . • • • .• • • . . . •• 58

2. A Partir de Datos de Excreci6n U'i.narla... ... . .• 6 I

Calculo de Pa rametros Farmacocin&ticos .. n e I

Caso de una Adrrunt st ra ckon Int rav eno s a a

Velocidad Constante .• , •....... , •..•...•.•......• ,. . 64

Calculo de la C'on s ta.n te de Velocidad de Absorci6n

d .. Primer Orden.... ... ..•..•••.•.. •• •.•.... •. .. . . 66

Metodo de Loo y Riegelman ..•.•...•••... " •.••.••.. , 67

Modolo$ Tricompartin1.entales •...• ' . .. . • . ..• • . • •• . • • . • . 68

- Volumen de Distribucl6n en Modelos

Mu1ticompal'tilnentaleB ...•.••...•.••.. " " .

69

CAPITll LO 5. FARMACOCINETICA NO LINEAL.. •...•.• • 71

CAPITULO 6. BIOD!SPONIBILlDAD.................. •. 77

DeHniciones y Ccnc eptos ..•......• , . • • . . . • . • . • . . • . . • . 77

Factores que InHuyen en La Biodisponibilidad ••....••• , 79

- F'a cto r e e de O'rden Fisio16g1co •.• , ••••.••..•. , • . . . 79

- Fa.ctores Tecnoll!igicoe •.••••...••••.•.•...•••• ' .• 80

Pai'ameb:o.9 para Detel'minar Ia Bi o eqtriva Lenc ia d e

P'r-oduc co s Medica.:rnent050S . • . . • .. . . . • • . . . . . . . . . . . . . 80

I.. A Partir de Datos de Concentraci6n

Sangufn'ca .. " ..• ,' •.........•.•.• ' . . • .•. . . . . . 80

2. A Partir de Datos de Excreci6n U'r Ina r-Ia , . ....•. 83

Disello Experimental, ... , . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . • . . . • . 85

M ctodo ~ E 8 tadr .. ti·C03 • • • •• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 89

CAPITULO 7. APENDICE. uso DE LA TRANSFOR~1ACION DE LAPLACE EN LA sor.ucron DE ECUAClONES

DIFERENCIALES. ' ..•....•.•. ,"" .... ..•. .•.•.••..•• 97

Aplicaci6n de Ia Transiormaci6n de Laplace a Ia SOluci6n de Algunas Ecuaciones de U s o en

Far=a.cocinetica .•••..... , •... , . , ' .•...... ' . . 98

I3ibUograffa ..... , .•........ , •.••.. " .....•..•..•...• ' . . . . 107

1

lNTRODUCCION

DEFINICIONES

La paia bra /a;"""ac'(l,'-{n.,,"t"i,ea fue empleada par prirnera Ve'T> por DostC.> en 1953 para describir los p roc e s oe de velocidad de: c arnbfo de las conc ene ra.c tone s de f~rrnacos en el organisrno humane 0 animal. El prop6sito de Ia ia.rmacocin~tica, como 10 eatablec e Wagner, (3) e s "el e s t'u.d i o de las v el oc Idad e a de cambio de La. c cnc ent.r-ac lon de £<frmacos y sus motabolitos en los fluidos bio16gicos, tejido9 y excret.as, as! como tatnbi~n e l. de La. r e spue sta Ia r-rna c o log ic a y la construcci6n de modelos adecuados para Ill. interpretaci6n de tales datos".

Los grandes avances a le anaado s en los ultimo" anos en e sra disciplina han cul:rninado can la aplicaci6n c lfrri c a de los conceptos fa rrna , cocinetic:os al terreno pnictico mediante 10 que s e d.e norn ina la !armaeoc:inetica eHnica.

La fll.rrnacocinetica clfnica e s una disciplina de las ciencias de Ia sa lud que tieD" par obje to la aplka.ci6n de la fa rrnacoc inet ica a Ill. seguridad y el manejo terapeatico eIee tivo del paciente Indrvtdua l. (3)

La farrnacocinetica se c a r ac bc r i z a. Iundamentll.hnente, entre otro5 aspectos. po r 111. construcci6n de rnodelos que representan un sistema de c orn pa r tfrru.ento s en el organismo y en los e ual e e s e supone que s e distribuye el f<!:r'maco una ve z ingresado a ~1: Un comparUmiento pucde ser un grupo de tejidos con carac ter{stic"s fisio16gicas y fistcoqufmicas simiiare:e, tales c orrio flujo sangui'neo. afinidad por U.nnacos, etc .• que examinarem.os mas adelante. Despues de au introducd6n a I torrente sangu!neo, por un proceso de absorci6n 0 bien con una ioyeeci6n intravenosa, el iltrmaco se distribuye en e sto s c ompa r ctmt ento s. E ste proceso de distribuei6n es, por lo general, rapido y Be c a rac:ter i.z a pOl' Bel' r-eve rs ib Ie , De este modo, ,,1 far:maco present" en Ia sangre se encucnt ra en e stado de equilibria can el fa r-rna c o en otros Ifqu.ido s , tejidos U 6rganoB de distribuci6n. Como c ons ec uenc ia de e ste equilibria, los ca:mbios de cone entraci6n del U rrrra co en La sangre indican cam.bios de c cnc ent r ac ion en ot r o s compartimientos. En cambio, Ia tr3onsferenci" de farrrlacoS de 130 sangre a. Ia orina 0 a otros compartimientos de exc r oc ion, as! como los pr oc e ao s de biot ea nafo emaci6n de los farmacos en 01 pia ama 0 tojidos a p roduc tOB metab6licos, la rna yo r Ia de las ve c e s Ina ctfvo a, suelen ser i rreve r s ibte s. Esta irreversibilidad da. lugar al proceso denominado eliJninll.<;i6n, que c orrrp r e ncl e todos a que.lko s lneCani8n-tos que d et e rrrrina.n la r~~i~:rrd._?j!_?, ... ~i.~n del £annaco deade e 1 o rga nl srno ya sea par exereci6n u r ina r ia, Inetabolismo 0 eliminaci6n por otras Vl30s (pulmones. sudor, etc. ).

El c onjunto de pr oc e s o s q ue intervienen en La dish'ibue:i6n del farrna c o en 131 c ue rpo puede s e r esquematizado de Ia siguiente manera:

Inye c cton intravenosa o

1,.. sangre

Metabolitos y iarm.aco Eliminaci6n e xc retado sin metabo- 11zar

DOSIE

Absorci6n desde otros Iuga r e s de adI11inistraci6n

Esta serie de p r oc e sos gue sa sue eden t r-a a 111. adrrtinistraci6n de un £a:l"maco a un individuol Q;bsorci6n, distribuci6n, metabolizaci6n y dimina.ci6n ha recibido e t nornb r e de sistema ADME. Ritschel, (") para eniatizar que 131 p rcc e so de liberaci6n del fannaco, de ade un productomedicamentoso gue s e administra par "fa extravascular, e s el que determina La abao ec ion y, por 10 tanto, los pa s o s e ub s ig ui ent es (disr r ibuc i6n, metabolismo y elinlinac i6n) propone el em pleo de la exp r asi6n "sistema LADME".

PARAMETROS FARMACOCINETtCOS

2 La elaboraci6nde rrro de Lo a fannacocin.§tieos present90 190 ventaja d e

poder usar el razonamiento matematica, 10 que pe rro it e dafinir un c ie r-to n6mero de pa rametros a los cua Ie .. Sa Le s puede atribuir dif,,r ente s va.Io r e s oumericos COn e1 objeto de aproximarse a 1 maxiIno "los hec has bio16gicos. Cabe senalar que los rnodelos de los c ua Ie s Se parte no c on st.Ituy en rna s que una hip6tesis de trabajo que debe ser c orrip roba.da mediante d ife r e nee s experiencie.s. Si existE) una c orrc o r= da nc Ia entre 105 parAmetros determinados experimentalmente y el rn cde Io escogido, se pod ra ("onsiderar Ia hip6tesis de partida como valida y se:ra .,ntonces posible Gaca r e onelu s,iones ,'especto a Ia cin,l!!tka del fen6meno e s tud iad o.

Asf como una rrrol ec u.la definic1a se caracteriza par poseer sus propla s constant e s Iisicoqufnlicas, en el plano b i o log Ic o un medicamento po se e I: on sea nre s que dan cuenta de su c orn portamiento en el o rg a nl srno. Segun 111. delinici6n de Carmacodnetica, en c ua Iquje r moJnento deben existir relaciones de p r opo r r Lona Hda d entre las cantidades de fa rrnac 0 presente en los diferentes com pa rt.lrnf errto s. Sabre e ste po st ul.ado se funda 190 elaborac i6n de C onstantes bio16gicas de lao £annaeos.

VolunHlll de Dilltribuci6n Aparl5nt"

El cone epto de v ofum on de distribuci6n fue introduc ido po l' Dorn fngue s (0 pa ra establec e r un pa rametra matematk.o que relacione ta cantidad de I;{nnaca en el cuerpo can la c onc e nt rac tcn p'la srrrat lc a. Se define habituabnente como el volumen de Uquido del c ue r po en ,,1 e ua l el iarmaco apa r enrerrre nte se d i.sue lv e.

De s pue s de una inyecd6n intravenosa, e1 fannaco s e distribuye y se eq ui Hb r-a con t o d o s 108 tejidos. Una vez que a e logra el equilibrio e sta relaci6n no cam bia, de rri od c que ",1 volurnen de diat ribuci6n, V:t, puede obtene r so de Ia r e Iac ione

Va

cantidad de farrnaco en el cuerpo

c onc Imtrad6n plasmatka

Res pee to de aq nello s fa r rnac 0 scan 109 C ual.e s cl 0'1 uilib rio s e alc a nz a en for01a muy rapida, 5610 puede definiree un volumen de dist r ibuc idri, pe ro 5i la distribuci6n depende del tiempo, como c ua ndo se r ea l iz.a en 6rganos y t oj icl o s de diffcil a c c e s o para. e1 [annaco, e.I volumen de distribuci6n es funci6n del tiempo que ta+da en lograrsa e I eq ui Hb r io, Par 10 gene r a I, en e st o s c a s o s e s posible deHnir do s volUmene 5 de distribuci6n: uno cuando e I fa rrnac a a.Ic a nz a el equilibrio can loa tejidos a lt a.rn en te irdgados y otro para e l equilibria totaL

La re lac ton antes seftalada, que da e I valor del volumen de d Lst r i-. buci6n, no pue de s e r a.pl ic ada en la pr;1ctic a a la rrvayo r fa de los f;1rrna.c o s ya que en e I organismo, c one id e r a dc COmO un c ompe rttrrnento abierto. el U.rnlaco a p e na s ingresa a l torr'ente c i ec u'labo r'i c y a los tejidos de distrlbud6n c orrri enz a a eliminar s e. En can sec uencia, Ia cone ent raci6n pla smatic a va c ambta ndo c one 1 tiem po , 5610 aq ue llas sube tanc ia s que son eliminadas del plasma con mucha lentitud pueden s e r t ra ta.da s de esta rraa ne r a , cO=O su.c ecle con ,,1 Azul de .Evans. Est e

c o lo r ante no se distribuye a ot r-c s tejidos u 6rganos y queda eonfinado 3

solamentc en el voturne n pla amat ic o, de modo que, si se c onoc e la

c antidad de fa r'rria cc inyectada po r v Ia intra vena sa y Ia cone ent ra ci6n plasmatic a , al cabo de un Hempa prudencial para pe rmiti r su dl st r ibu-

ci6n horn og e nea en e I torrente circulatol'io, puede determinarse el vo-

Iurn en de distribuei6n de esta subatanc ia, el cua l, en e s te c a so, e s

igual a l vo lurn en p la arna t ic e. Y 5i aderna s se c onoc e e'l valor del he-

rna toc r Lto, pue dc ca.Lcuta r s e e 1 volurnen "angurneo.

En 1a practica. el volumen de distribuci6n apa rente de un fa rrn ac o sue le ca'lcuta r ae adrnmt st rando una inyecci6n Int r av erio sa de .!';ste; luego s e deternlina Ia c onc entraei6n p la smatica a dife rentes t i ern po s de apue s de la inyecci6n y la s e r ie de c onc ent rac Ione s se ,epr e ae nta gr,Hicarnente en funci6n del tieynpo en pa pe I semilogarftmico 0 bien 5<' elabora un g r.1lico de coordenadas eartesianas que ex pr e s e Ia cone entrad6n plasmatica en logaritmo, como ae t lu st ra en Ia figura I. La extrapolaci6n de la ree ta obtenida ha s ta tiempo inicia1 nos propol"C l c.na Ia cone entraci6n initial (';0). Finalrnente. basta dividir 130 do s Is administrada por e 1 valor Co de 130 extrapolad6n:(8)

Va '"

Sin ernba rgo, c orn o 10 ha hecho nota r Nelson, {'ll e I error en Ia determinaci6n del vohnnen de distribuci6n puede s e r muy di arl nto del volwnen real si exf ate n dos c orrrpa r-t irrri e nt o s de distribuci6n can vo hir'n e ne a dHerentes y ",as aun si el v o l.urrr en del c orn pa r-t.i.rri i.e nt u perife de 0

log Co

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o extravas c uta r e s grande y Ia vc toc tdad pa r a a.Ic a nz a r eLequilibrio e e baja , El e n·or depende de los v a Io r e s relativos de los volUmenes de ambos c ornpa r-t irrri ent oa y de las velocidades de Ince ccarnb io entre e llo e.

4 El volw-nen de distdbuci6n no tiene significado fiaio16gico directo

'f no sa refiere a.I volumen real de algun cornpa r tirnfent o, De pend e de rnue hos Ia ct o r e a, entre ot r o s, del fluJo sangufneo en LOB diferentes tejidos, del coe£idente de pa rtic ian !fpido! agua del farmac 0, de la afinidad de este con las protefna.s plasmaticas, etc. Es por esto q1.;te el volum end e dillt ri buc i6n a pa ren te e s una" on stant e tfpi"a de I £11: rmac 0 y s u accesibilidad a lOG compartin1ientos depend e de las ca raderi'sticas Ii.sicogui"mica.G de I!stos. Si el Urmaco queda c onf'i nad o en c i e r t o sector del cuerpo, el volwnen de distribuc i6n e s i8"ualal volwnen de e s e e epac Io, como auc ede 0: On el Al.ul de Evans antes menctonado. En "":mbie, la antipirina s e distribuye en t cda el a{l\1a del o r ga rrl erno; po r 10 que el vu'lurn an de didribuci6n indica l"a La canticlad de ll:q1.;tido corporal, propiedad que sea pr ov ec ha pa r a determ ina r la retenci6n de agua en eol cuerpoo 1"1 e stada de deahidrataci6n de un indivi.duo.

5{ e 1 £armaco s e urre a los tejidos 0 se Ioc a.He a en los c cm pa rtimientos. profundos (hues os, Ifpidos), e l vo'lumen de distribud6n adquiere un va.Io e e l eva.do que sobrepasa el volumen real del Or ganismo. Esto sue e<1 e "spec ialn-tll'nte c on los anest6sic oa y cal·diot6nic08'. Por ej errrpl o, el volumen ?i> d i st r ibuc Idn apa rente de la digoxina e $ de alr ede do r de 600 Ht r o s,

5i .. I v o lurri en de distribuci6n s e divide por el p .. so corporal del f nd ividuo adulto, de estatura y peso normale 9, s e obtiene e ; (tce/i('i..wlte de d'!~:; f.:r-{f_"YIA.t.~'i..t~t'i, 8. r :

va

6' <=

peso corporal

Est.;. coeficiente t ie ne Ia ventaja de que 51 se multiplica par el peso corporal de d ebe r-rrrtna d o pac terree, Be obtiene el volume n de distribuci6n del U:l'rnaco respecto de e s e paciente. Es tarnb Len 11tH para c a Icu.la r e1 tarn ano do las do st s individuales y los intervalos de administraei6n, cal

Constant"" de Velocidad

En fa rma c 0<: in,§tic a las c ons ta nte.s de v e loc idad son Ia c to res que c a racte rlzan Ia veloc idad de cam bio de 130 c onc ent r ac i6n del fa. rrnaco en un compartimiento dado. Representan la velocidad a Ia eual e I farmaca entra a. un compa rtimiento, se distdbuye y s e elimina (c onstantes de abBOTC i6n, diBtribuci6n y de eliminaci6n, respectivamente). Existen tarnb ien otra s constantes de veloc idad que permiten describir pr oc e so 6 c omo aqueUos que dan c ue nta de la velocidad d e rnetabolizac ion del farmaco.

La .. c ons tant e.s de velocidad en fa rona", ocinlltica son ge.ne ralmente de primer orden, e s dec i r , dependen de Ia concent~ad6n del farrnaco en los diferentes fluidos 0 tejidos de distribuci6n y se expresan en untdad.e s de tiempo r-ec fp roc o (h·:l o min-~). La c onatant e de velodda.d de eliIninaci6n, K, Hamada tambil!n c on stante de disposici6n total, representa la eliminaci6n tota.l del iarmaco desde el cuerpo. lnduye, pOT 10 tanto, Ia elirninaci6n par exc red6n urinaria, biliar. por b iotransfortnaci6n y todo s lOB m ecant srnos posibles de remoc:.i6n del fa.r-

maco desde el organism o. Todo .. e sto s pr oc e sos individuales estan 5

descritos po r con seante e pr opta s de velocidad y K es siInplemente Ia

surna de toda B cstas c orrs ta nte s e

La p rop ie da d aditiva de las constantes de velocidad e s de gran importancia. ya que permit .. 031 cakulo de constantes de sc onoc tda s y la fra.cci6n tota.l de los Unnacos rernovidos d .. sde e l c ue r po por una v!a espee!Hca. Por ejemplo, 1" hacd6n total de fa rrna c o rnetaboli:>ado, Sa expr e sa po re

Inti:mamente relae iona da can la constanta de velocidad de eliminaci6n se eneuentra 1a vida media bioI6giea.. pe r Iodo de sen-,ielirninaci6u o tlempo medio de eliminaci6n. ti' que r e pr e s enta e I tiernpo nec e sa.r to pa ra que 1" cantidad de farmac 0 pre senre en e'l cue rpo so r ed uz ca a la rn1tad. La. relaci6n entre 1< y til: o s para un pr oc e so cin~tico de primer ardell'

D.693 K

El tl c s, po r 10 tanto, una c on ata nt e bio16gk" propia del ftirmaco que 10 c a r a c t e r-iz a desde e1 punto de vista einetico,

La mayor!a de los p r oc e s o s de ve Ioc ida.d que oc u r r e n en e l orgarri srri o, t.a I .. s c orrio Ia ab s o rc ion, Ia distribuci6n y la rn eta.bo lf.ea c idn,

dependen en partede la. e ant i.dad defarrnaco pr e s ent e en e I cuerpo. EI aumenco de co nc e nt r ae ton del farmaco pueci .. t r acluc i r s e en lao s"turaci6n de alguno de e at o s p roc e s o s y el cambia de cine-tica, que pued .. pa sa I' de una dnctiea de prime r o r d en a una de or den cera. Esto e s 10 que s e denornina "cineti('a dependiente de I a do s Is", Po,' ejemplo, Lavy(lO) ha demo8trado que Ia eli.minaci6n de "alieilatos, tras Ia "run inistraci6nde a s pi r+na , s e r ea Haa mediante una. clnetica de primer orden ha sea una do s i s de aproximadarnente 3(,0 rng de este farmaco en a du lt cs , con una vida media bio16gica c e rc ana a 3 h. Cuando s e excede esta do s i s , la conjugaci6n del acido salicnieo con gLicina a.Ic a.nz a un ma;<:imo y la elilninaci6n s e ef ec tria conro rme a una cinetica de orden cera, con una. vida media bio16gica de 9 h pa r:.>. una dosis de 2 g de a s pi r rna, por este :motivo, 180 vida rn ed ia bia16gka experilnenta var Iac ic ne s can 180 edad de rnodi!ica. r s e 1a capac idad rnetab6lir. a. En los reeien na.c td oa, por 1a e ac a sa c a pac ida d de metabolhar farmacas, 1a vida media bio16gic-a s ue Le "e. ma" prolongada que en loa a du lto s. La mism 0 auc ede en los c a s o s de insuficienc-ia. hepatica con los fa rma,c oe que s e eliminan po r rn eea.bol iz.ac i6n en el hfgado, debido a una reducd6n de Ia velocidad de metaboliza<:.i6n.

Depuraci6n

6

El c onc apto de dopu ra.c Ion 0 a.c la r arrd anto ("clearance"l irnplica esencialmente el p roc c so de eliminaci6n renal de una aub s ta.nc ia.. Sin embargo, este c onc epro s e ha extendido para d e.s cr Ibd r 180 eliminaci6n po r 0 desde 6rganos c orno el hfgaclo y or r o s de rn e no r irnportancia corno ,,1 est6mago, pulrnones, etc. El e onc epto de depuraci6n s e emplea arn pl iam en rc hoy d fa en {armacocino'!tica y te rapeutica pa ra determina r La vida media bio16gica de fannacos, para. predecir 01 e s ta do estacionario de un farrnaco en la ... angre 0 e l pIa arrra durante su adrn tnl s - traci6n constante, para cva lua r 0 p r ed e c iz- la biodisponibi1idad de un Unnaco administrado por dif e rentes vfa s y para medi.r la fllnci6n de un 6rgano.

La depur8oci6n de un 6rgano a c define c orrro e1 vo lurn e n del media de pel-fusi6n que es purificaao de un f<t r'rrra.c o po r es e 6rgano en la unidad de ticmpo. La depuraci6n tiene, por 10 ea neo, unidades de volumen par e l trempo recfproeo (litros X hora-· 0 mililitros X rntnuto'").

La de pu.r a ci6n e s una propledad aditiva: su valor total e s Ia s urna de 1a depuraci6n de ca da uno de los 6rganos eliminadores.

La rna yc r Ia de los f<i.rn)acos 0 sus metabolitos s e e.l irn ma n a er ave s del riii6n. La depurad6n renal s e refiere 801 vo lum en de pla srria que e s d e pu rad o del Unnaco en Ia unidad de tiernpo po z- e1 dft6n. Algunas substanda s son sec r-e ta.da s en alto grado par los tubulos r e na l e s de m odo que .. 1 plasma "6 compietamente depurado en una sola pa aa da par 01 rif'i6n. Tales aubstancias s i r v e n c orrro uria medicia del flujo plasmaHc o renal. El ac ido p-aminohipuric" y La pe ni.c i Itna se a p cox irn a n a e a-. te ideal; SU depuraci6n e s de alrededor de 650 rr.l/min. Como cl voIurn e n pla5m~tico e s c a s i la mitad del volumen s augufue c, el flujo s ang ufne o renal a t r av d s de ambos rif'iones e s c e r c ano a los 1. 300 rnl! min medido mediante e1 .1ddo p-aminohipuric:o.

El ca r bohrdra to inulina. que no s e uno apredablemente a las pro. tefnas pla.sm.a,ticas, lilt ta a trave s del glomerulo y no e s r ea bao i-b ido ni see retado po r los tubulos. Su d.opu rae i6n e s , por e s ta caracte dshc;a. una medida de Ia velocidad de filtraci6n glQlTlerular. Esta, en e l in. dividuo nonnal, e s dealrededor de 130 ml/rnin. La depurad6nde la g luc o sa , en condiciones no rrria Ie a, e s nu la ya que se reabsorbe cornpletam ente a nivel t.ubu la r , La u rea en e I filt r ado glom er ula r d Ifund e fue r a de los tubulos a medidaque suconcentraci6n aurrie nta par reduec irin prog resiva del vo lnrne n del Iiltrado a causa de la r-eabao rc i on de agua , La depuraci6n de urea end6gena ha sidocon fr ec uenc ia empleada como una medida de la func+on renaL

La d e terrninad6n de la depuraci6n de urea esta s uje ta ava r i o s e rr ores a causa de su reabsorci6n variable por los ttibu lo s r ena le s y de fac to r e a ex6genos que pueden af ec ta r el nivel pla slllatica de urea. La. s di-etae proteicas pueden cc a s l.ona r e r r o re,a, rnucha s vec e s de c on s Id erae i6n; 109 estados herno r ragkos intestinales, los vom ito s y la deshid rataci6n sec itan tarn bi~n c om a cau sa s free ue nte s de er r ore S en e.sta d et.e r:minaci6n. Por tal rric ti.vo, la deterrninac i6n rna s exacta e s Ia de Ia depuraci6n de j_nulina que, c crn o ya 'hern o s seria Lado, !iitra por el glorr"~ru1o sin s e r r-ca'b so rb ida rri sec retada po r los tubulos. Esta deterrninaci6n e s eompleja desde el punta de vista ana.Hric o, pOl' 10 que s e preliere emplear Ia creatinina que presenta rrre no s c oro plfc ac tones. Esta s ub sta nc ia tarnbi.en iHtra Hb rerrie nt.e par ,,1 g Iornjirul.o. Sin ernba rgo, una pe<iueria frace ion e s tambi6n sceretada po r los tubules r e-

nal e s, 10eual puede ocasionaruna s ob re e st.irnac i6n de Ia verdadera 1

velocidad de filtrad6n glomerular, Esto auc ed e e s pec ia Irn enee c ua ndo

e sta veloei.dad desc tanda a niveles inieriorea a 30 :rol/min 0 m eno s.

Por e s ta r a z6n ... n. pac Ie nt e s .. n q lHl Ia d epu ra d6n de c r ea tini",a e s de

10 rnl/min 0 menos, e e eonsidera q ue Ia velocidad de Ii1tra<:i6n g lo:merular eli! practicamente nufa,

La depuraci6n renal (01, pued e cbee ne r se a partir de datos de exc reci6n renal, ya q'<le:,

dE/dt o

[I. 5J

donde de'fat e s Ia v e Ioc ida d de excreci6n renal del Iarmaco y 0 Ia concentraci6n pla smarica medida en la mitad del intervalo de Hempo en que se obtienen las rnue st ra s dearina, En un gr~Hico de dE/dt en iunc:i6n de C, Ia d epu.r a c l dn renal e sta dete rminada po r Ia pendiente de Ia recta obtenida. Otra manera de calcular Ia depu r ac i dn renal cons i ste en det e rrrrina r lacantidad total del Ia rrrra.c a exc retado par Ia orina y en dividir esta cantidad por el ar ea total bajo Ia c u r va de cone entraci6n pla srriat.ica en iunci6n del t iern po:

\"'0· 't

Jo a

Tambi~n La depu:raci6n hepatica e s importante en farmacocinl..it ic a . El hrga.do e s sl pr Inc ipa l 6rgano eHminador de Iarmacos, Situa do entre el t r ac to ga strointestina 1 y la circular i6n general, rec ibe

1 .. mayor part .. de 1 a sangre que proviene de d ic ho t r a c t o Y» por 10 tanto, lOB f<irmacos absorbidos aU! pa sa r a n p r Irn e r o po r e 1 hfgado. Por Ia g re n ca pae idad mefabolizante de e s ee organo, pued .. reducira .. la disponibilidad de fannacos admi.nistrados por vfa oral, es decir, La f ra.c d6n de la dosis oral que Il ega tntac ta a la c i r c u Ia c i6n sistem.atica. Esta elirninaci6n hepatica p r e s i at ern ic a de un farmaco es 10 que Se llama el ef'eet»: de] p!>i"1er ~.o.lIu y e e parHeula:nnente hnportante en loa farmacos que son "extrafdos" en alto grado po r e 1 hfgado, como el propranolol y el propoxifeno,

Una expresi6n ampliarnente utilizada en la actualidad e s Ia de "reIac idn de extracci6n hepatica" 0 "pol'centaje de ext rac c Ion hepatica", que e s el porcentaje de .tarmaeo irreversiblemente metabolizado a eada paso por e 1 hfgado:

Relad6n de extraed6n "" Depuraci6n metab6liea media

hepatica Flujo sangufneo hepatic 0

DeplJraci6n metab6liea 1. K Vel

media x

[ 1. 8J

dond e I.

tracci6n de Ia dOB is rnetabolizada, y

8

\ c con s tarrte que expresa ia relaci6n entre la concenrr acren aangutnoa y plasm.1tica.

La elirninad6n hepatica puede e s ta r hnlitada por e 1 ilujo sangu!neo y por La capac idad Int r In s ec a del 6rgana para eHminar farrnacos. En algunos f~h'mae08, la relaci6n de exhacci6n hepatica e s c e rc a.na a Ia un ida.d, como e a el c a so del propranolol, Ia lidocafna y el p:t'opoxifeno. El hfgada hene una. gran capacidad tnt r Ine eca de rn eta bo'l iz a r estos tarmacos y en ellos Ia depul'aci6n hepatica !lega a s e r practicamente igu"l ,,1 ilujo sangufneo hepatica: J, 34 I/h pOl" kg_

Por ot ro Ia.dc, hay iarmacos cuya. relaci6n de extracd6n hepatica s e apl"o><ima a cera, e orno s ue ed e con 1a antipirina y Ia wa rf'a r i na , Aquf, La limitante no es el flujo sangufneo sino La escasa 0 nula capacidad intrfnseca del hfgado 0 de las errz irraa a h"paticas para rn e cabc Li"aT e snoa f6rm.acos,

Tam"!)i"; n e s p r ec i~o cons id e r a r el e recto de la uni6n a protefnas, ya que Ia velocidad del metabolisma depende del farmac a libre. .La d e pu raci6n de un farmac 0 e sc a earn e nt e ext r-afdo e s sensible a los carribios de uni6n a protefnas de la sangre, po):" e jern pl.o, Ia warfarina, en la c ua I Ia depuraci6n "01 dire<:tamente p r opo r c Iona I a La fracei6n del U.l'm.aco no unido a las p r obefna s del plasma .

.Ladepuraci6ntotal de un farnlaco es el resultado d e Is e Hrn ina c ion de este pOl' todos los rn cc arri arn o a elirnlnatorios del o r-g a n i arrro r e xe r ec i6n renal, hepitica, pulmona r, metab6lica, etc" y, par 10 ta nto, esta relacionado Can Is c onstante de v e Ioc Ida d de clirninaci6n total. la c ua I, c erno s e ha "e!\alado ante 13, es Ia suma de tada a 101 s constantes

de veloc idad de eli:minad6n mdtv idual.e a de los m ec a ni arrio a que se enc a rg a.n de est" £undon.

La. ec u aci6n que reladona Ia depurac:i6n total c on lil. c crratant e de veloc ldad de elin1.inacl6n tota 1 e s:

01. '" K I'd

Tam bien pued e exp r e sa.r s e la depurad6n total en fUll!: i6n de Ill. vida med La. biol6gic a 0 hem pom ed io des ern i e lim inaci6n:

Olt" ==

(1.101

9

2

ANALISIS COMPARTIMENTAL

La interpretac i6n de los datos experimentalos se r ea Hz a con Ia ayuo a de rrlodelo IS ba sad 0 IS en c orrrpa rtim ien eos. La utili", a c i6n de rri 0- delos .HI fannacocineHca supane a l organismo div1dido en diferentes r eg i one s, unidas entre sf, en las c ua Ie s el f;{rmaco se distribuye despu;'!;s de su entrada al torrente c irculatorio_ 5i se considera que c a da fluido, 6rgano, tejido 0 c ada caIu!" 0 g r upo de c.Hulas poseen di£e.rentes caracter{sticas £islc oqufrn ic a 9 y distintos g rados de afinidad por los fan-naco!), podemos nnaginar que en realidad el organismo humario o animal c o nsf s te en multiples c om pa r tirn ie nto s en que, c ada u no de e ll.o s, actuarf a como un compartimiento individual, Sin embargo, en 61 cz-ga.ni sm c animal so larnerrte SEl tiene acceso adOs flCl.idos en los euales as po s i b l e Lnve st i.ga r la distdbu.ci6n de farn'lacos: la sangre y La or-Ina. S610 en f o r-m a oc a s iona l puede utiliza r s e ot r o fluido u 6rgano al ern p'lna r m€todos con trazadores r a.d iac t ivo s que s e fijan especfficarnent e en determ inados te j id o s.

El modele :mas sin.pIe es elllamado "'_·.,d,.7o (lbiGY'to de I,Y, 1,>,.~/rrr,!r ... t{-

m'ier!t.o. E1 t~rmino "abierto" s e r efi e r e al he c ho de que exist" un 11

sentido unidireecional de entrada y salida (absorci6n y eliminad6n I.

E1 modelo abierto de un compa.rtirniento supone alorganismo como un todo horncg eueo en el coal se distribuye el farmaco en forma sernejante y c.a a i instantinea e ua ndo erit ra ya sea por un pr oe e so de abs o rc Ion 0 bien di r ec tam ente pOl' medio de una inyec:ci6n inhavenosa. Este tipo decOInpartimiento e s ta r fa iortnadoprincipalmente po r e l volumen sanguInco y los tejidos altamente irrigaclos, tales c orn o e l hfgado, los pu lrn orie s , los rifiones, etc. Este modelo supe ne tarnbi{\n q_<.le las veloddades de intercaTTIbio entre las dlie r e nt e s partes del rrri srrio c ompa.r t lrrri errto, po r ejerripto, desde Ia sangre hac ia 01 hCgado, asf como el proe 1!60 inverso, s e r Ia n identic as.

Por ot ra parte, e s poeible visualizar tambien rnod e.lo s de dos 0 mas c ornpa reirrd ento s, r e pr-e s e nta do s po,' te jtd o s u 6rganos en 108 cuaIe s e l intercambio e s rna s lento. Estos constitllyen los c orn pa rt irn ie ntos pe rife ric 09, formados por el tejido adiposo, los tegwnentos, 109 huesos, etc., tejidos donde el intercambio de f&rmacas c on 1a sangre no sa realiza a la misma veLocidad que con los del mismo compartirrue nto. En ot ro s casas, la sangre engloba, ella m lsma, dos compart irn i errto s diferentes: Ia fracd6n proteica, su sc epHble de fi ja r rapidarn ent e el rn cd Icarnento, y el Hq urdo pLa srnatic 0,

EL MODELO ABIERTO DE UN COMPARTIMIENTO

El modelo m onoc ornpa rt im enta.l abi e rtc pued e r ep r e s e nta r s e po r el d iag rama e ig ui.e nt e e

Farmaco en e1 cue r po

K

Fllrrnaco eliminado

Farrnaco en e l luga r de absorci6n

En este esquema, el iarmaco administrado r-e pr-e aenra cualquier s itio extravaseuJar de adrninistrad6n. La elirninac i6n c onstituye e I cOlljunto de p r oc e s o s mediante los cuales e l farn"laco e s retirado del "lorganismo t exc r ec Ion urinaria, m eeabo it am o, etc. I; ka e s Ia constante de velocidad de ab s o r c ton V 1(, la c on sfa nte de ve Ioc ldad de eliminac i6n 0 de d is po a ic i6n total.

Se g dn e ste e equerna, el cue rpo s e eric ue nt r'a representado por un cornpa rt im le ntc simple en e1 c ua I e1 farmaco sa distribuya uniforrnern ent e conforme a un comportamiento cin~tico particular. Esto hnplica que e1 {arm.aco que entra a 1 orga.nismo de sd e e I siUo de administ ra c ;6n, e s rapiciamente equilibrado en los f'lu.id o e de distribuc i6n. En ot ra s pa la bz-a.a, 1 a velocidad a 1a c ua l .. 1 £oirrnacc Be di"tribuye pOl' el euerpo e s 10 suficientemente rapid", en relaci6n can au veloddad de elhninaci6n, co:rno para po erri i.r i r considerar a I cuerpo corn 0 una aoluc ion uniforme del farmacQ, Asf. e1 paso de este po r e1 orgauismo puede r-e p r e s e n ta r-a e adeclladan'lente por Un grafico de concentraci6n sangufnea en funci6n del tiempo, va que las m.uestras sangufneas rep r-e s errta.n una Boluci6n uniform e ,

12

A pe aa r de que estc modelo es Hrn ita do en euanto al n6mero de illrmacDs que puede representar ad ec ua.da rn errte , ccnstituye e1 modelo mas sencillo en farmacocin~tica y po s e e Ia ventaja de que sus principro s pued e n s e r a.pHcados a e aqu.erna s rna s c crrrpl ej o s. El modelo bas ic o puede varia r re specto a1 C orn.po r tarn Ietrto c tne+tc 0, a1 tipo de adrninistraci6n V a l l1'lecaniBmo de eliminaci6n. po r 10 c ua I s e c on at-. deran po r s e pa r ado los casas en los c ua Le s Ia entrada del farmaco a I torrente circulatorio se re a liza mediante una inyecci6n intra.vcnosa r;ipida, una infusi6n Inrr-aveno sa a velocidad constante a a una adrninistraci6n que i:rnpliqua uria absorei6n de primer orden (oral. rectal, intramuscular, etc. \.

CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS EN EL CASO DE DE UNA ADMINISTRAGION INTRAVENOSA RAPIDA

1. A Partir de Datos de Concentra.ci6n Sa.ngufnea

El esquema mas sencillo e s el que representa una elUninad6n c onfo r-m e a. una, c int!tiea de pl'Une r orden luego de una tnye c c+on intravenosa (io v, ) d e I fa r-rria c o. Como Ia administrac i60 puede conaide r a rae instantanea y 1a distribuei6n en el organismo e s rapida, Ia iarlnac:oeinetica pllede de sc r ib i r s e eOInO un s irrip Ie proceso de transfe rene Ia entre dos c om pa r tfrn i e nto a, tal c ua I se p r e s e nta en 01 esquema s tguiente:

f::'\K

dosis i. 'v , ~-------

-----./

(Esquema I)

dond e Q r e pr e se nta Ia cantidad de tarmac 0 en e1 o rg a.ni srn o y E 101 cantidad total de farmaco eliminado pOI' las diferentes r uta s. Adema s,

seg6.n e sre esquema. e l ra:rmaco s e e1imi.na en forma inaherada. e s .de~ c i r , no ha sufrido modificac ione spar biot ransro rmac i6n [m,etabolismo) a au paso par e l organismo.

La velocidad de elirninaci6n del farmaeo desde e l org""'ismo ~rresponde a una einetica de primer orden, va Que e s funciol'l lie Ia concentraei6n delmedkamento en elvolumen total delcompartimiento, La ecuad6n que describe el pr oc e so de eambie de Ia cantidad de farmac ° en el c ompa retrntente en fune i6n del rt ern po e s t

dQ

cit .. -KQ (2. I J

en que dc./dt e s I,. velocidad de c arn bt o do Ia c antidad de f<irmac 0 en ,,1 organismo y el signa negativo en el segundo miembro de la ecuaci6n indica que la cantidad d ec r ec e con ,,1 t i errrpo, La integraci6n de la ecuaci6n (2. I) entre los Ifmites de tiempo c e r o y t conduce a:*

[2. l)

donde Qo representa la c antidad inic ial de ffi:r-rnac 0 en e 1 oTganiarno equtva l.cnt e a la dosis adrninistrada y Q es Ia cantidad de f({rmace a lin tiempo t. E ata e c ua c i6n t2>mbi~n puede expe e sa r s e en forma Iog a r Itmica como:

log Q =' log Q 0 -

Kt

[2..3)

l,303

13

Es diffcil determina:r- las c a netdad e s de farmaco, sinlbolizadas par Q y"D. s i no Be c orioc e exactarnente el volumen de Huido de d i atr ibuci6n del individuo. POT otra. pa.r-re, 10 que ae mide en la sangre ee la concentraci6n de farmaco. Aquf e s donde la noci6n de volumen aparente de dist ribuc i6n encuentra au utilidad practiea, y'a que perm ite exp e e sa r C onc e nt ra c Ione s en cantidades 0 vic ev e r s a a

0 Q/Vd tl. 4)
Q o Vd (2. 5)
par 10 tanto:
Q i!t
log- =' log cr _--- (2.. 6)
¥o
Va 2..303 De e at e rrrod o, a.I elaborar un grafieo del 1ogal'ihno de La c o nc e nt r a c i o n p la srna t lc a en !unci6n del tien1po se obtiene una. recta cllya pendiente es - Xj 2, 303. c on una ordenada en e l origen igual al logaritmo de la. c oric e nt r ac i6n a. Hernpo c e r o, c or-o o s e indic a en la figura. 2. En e ons ec u e rtc i a., como s e c o noc e 101 do s Is toy .. c tad a , puede c a Ic u Iar s e e1 wc l urrve n d e distribuc i6n apa rente del fa rrnaco inyectado de acuerdo con 101 ec u.aci6n [1. 1. 1

':'Para e I desarrollo y 1 a integraci6n de las ec ua c Ione s d ife r e nc Ia Ie a on farrnacocin6tica. vease ,,1 Ap<mdic e (cap!tulo 7).

Ot r a rna ne r a de c a lc u'la r K consiste en "mph'''l" e1 c onc e pto de pe r Iodo de semielimillaci6n del £armacQ, .,1 eual pllcede s e r det<>rIni~ nado en .forma g raiiea a pa r t] r de la mislTIa figura Z.

109 Co "

109 C0/2 109 C,,/4

l-t'11~1<- t'lrl

t i e m p o

[tie ~ :2 r ('tl'::ul~ de} tlor{!~" me,':i~ ~e f>2._ininc.:~ i~n ~'"':'I J:11 gr,clfic.c. ~e:rni.i .. :Qb.,!.Jr-.itJf,.:i.~l~ de cC!n('>~II-:l'"'¢l,:'i6n S~ Ilg!.J:in~'4 en fL.lT"".,--i,~n d~i ti~l~pO.

En consecuencia:

14

[2 .. 7)

z. A Partir de Datos de Excrecion Urinaria

En los e studios £armae·ocin~tico8 as e 01' riente ern plea r La det"'rminaci6n de Ia cantidad ae unlula tiva de M. r.ma cO s q ue S e exc r e ta n po I" 1a or ina durante un t iern po ade c uado pa ra todo fa rrnac 0 que s e o Hrn ine pOl" e s ta "fa. En 13. aplicaci6n de e et.e In6tod·o d e'be n aatd s - fa.c e r ae va r to s requisitos. En primer luga r, el farrnaco debe se r exc retad 0 por €Ol ri\'l.6n pOl" 10 menO sen Un 10% en £0 r rrra no meta boli t. ada; en seg.uf)do luga r-, debe r e c olect:a rile la 0 r rna, durante todo €Ol Herr. po que du r e ·,,1 expe rime neo sin perder ninguna frace i6n. Ot r o requisito irnpo rtante es que la o1'"ina debe ree olecta r s e ha ata que se e l-irrt i ma c crrrpkebarnorrte e l £arrnaco no metabQli",ado, Se cons;dera que e st.a rec 0 Ieee! 6 n debe r-ea.Liza I' s e po I" 10 rraeno s durante s ie te vida s m "ciia a bio16gi<:as del p r oduc to, tiempo enel cua I el 99, Z% de la do sf s a drn I-, nist rada ha s id o e l lrn rnada ,

Si s e c onside ra e l rn od e Io repre s entad o po r el esquema I, que s Imboll~a Ia elirnina<:i6n de un fa rrnaco que no ha expe rlrnentado biotra.nsfor=ad6n, La eantidad de 6ste eliminado en £un<:i6n del tie=po

es: dE = K(I

dt

Lz. 8 J

donde dE/at expresa Ia ve Ioc ida d de exc r ec ton del farma<:o en estudio. Si e l valor de Q, expresado p or La ec uac ton [Z. Z). s e sustituye en [2. 8] s e obtiene:

dJ;:

zz '" KQcft-" dt

La integ raci6n do la ecuaci6n [2. 9) conduc e a:

[2. 9)

[2. 10)

que r eo cd e nada quada:

[2. 111

y que expresada en fortTla logarftrnica e a iguaL a:

log (1 - --;: ) '<0

-Y.t 2,303

[2. 12)

E r ep r e s e nta la eantidad ac umufat iva del fa rrn ac 0 no ,netaboli7.ado exc r etarlo par la orinahasta untiempo t. La .relaci6n E/'-'io "8 la £racci6n de la d o e i s exc retada, pOl' 10 que 1 - £{Qo e s 1a frace i6n de Ia do s i s qu e <jueda par exc r era r s e y que puede ser expresada como POTcentaje no exc\"etado al s e r multiplicada po r 100. De la ccuaci6n [2. I Z. J s e dedue e que e l g rlHlc 0 que represente e l log de la fracd6n de la dosis no exc r erada (0 e1 log del pore entaje no exc r e ta.do); en tunc i6n del Hem po, e s una r ee ta e uya pe nd iente e a igual a - i< I 2, 303, como 10 indica Ia figul'a 3.

o
"
er
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;; <!_
:: UJ
0 .:
c: 15

Fig. "L G.r<lfi:.:::o seTJ.:i.~,'-;be:1O:i tmi~::, riel. PCit\;'e:'lt-D :'e cit? "I ~ d,-.(;};r~ ~::~, i~i:~mSit.':I 11'~ eXo:'.,,:,,-p'r·d/',"1..:_. (;:'1 =lr.~i6T\ o1-f'l Liet~p~!to J:·:~.':-'a '.:-.;)11: _:lolr- 17~ .:.cn~tarr~e de ·'.'-e:l~.;·ida'1 de l~lir.lin':I ... ::i'~'n 1; .. >tal.

Es posible e on s ide ra r otrosistelTIa en el c u.a I el Uirnla.co, "dernas de s e r excretado por Ia orina en forma inalterada, expe r ime nra una t r a naf'e r rn.ac i6n rrie ta bdl.Ica por un proce so cin~tic 0 tambien de prime r orden, de ac r it o por 130 constante de velocidad k... Los metabolitos en eate sistema ee eliTninan tambien po r exc rec::i6n u r-Ina r ia. E1 e aqu e » rna que describe e ste proceso puede ser representado po r r

(Esquema 2)

En cste esquema, .4fE e e el metabolito exc r e tad o po r la orina; M, e l meta bolito on e1 vo lurn en de distribuc i6n y h~e e a 1 a constante de vela. cidad de excreci6n urinaria d .. I metabolito. Luego, Ia constante d e velocidad de eliminaci6n total del proceso e s s

[2. 131

donae 11:. e a La c on sta nre de v e Ioc tdad de excreci6n urinaria del Ial'mac o no rrre ta bc Hz a do,

5i s e considera p r irne r o la variaci6n del {armaco que se excreta inaIte rado po r Ia orina, E, Ia veloddad de c arnb io d el>nismo puede expresarse po r la cc uac Ion diIerencial:

dE

- = k.Q

dt •

[l. 14 J

Ia que po r integraci6n conduce a:

[2. 15)

Si s e recolecta Ia orina. durante un tiempo prolongado, e-~I adquiere un valor muy peque no, de modo que para t ,:: ee esta. forma exponencial torna un valor nulo. As!. La eeuaci6n [2. 15) toma la forma:

16

[2. 16}

en Ia c ua l E", e s Ia carrttdad de I>l: rrrra c c inalte r a do que ae exc reta. po~ Ia orina a tiempo infinito. La e c uac Idn [2. 16) pue do expresarse tambi&n como sigue:

[2. 17]

doride 1-,;./ j( (0 il",,/ Qol c or responde a la fracd6n de la do s i s exc retada,

sin rn e bab e Hz a r , po r- Ia o r Lna.

Se puede pues c one lut r que el proceso mediante e1 c ua I III f,{rmaco d e e apa r ec e del torrente aa ng ufne o esta regido par do s c on ata nt e s de veloc ida.d y que La f'r a c ci6n que s e elimina sin modificac i6n e s igual a Ia constante de velocidad de exc r-ec ldn de 1a porci6n no mod ificada dividida poria suma de la s do s eonstantes de eli:minae ;6n, h. y n.. 51 estas d o s ulthnas c o ns ta nt e s fueran exactamente iguales, la cantidad eliminada sin metaboliza r s e rfa igual a l 500/. de 1 a dosis.

En laecuaci6n[Z. 15], 301 Bubstituir k.Qo/h· porE;lO(ecuacl.6n[2. 16)1 s e obtiene:

E

(2. 18)

y, por ta.ntO:

[2. 19)

Multiplicando arri'bc s rril ernb r-o s de .. ata ecuaci6n par E", s e obtiene:

[2. 20 J

que en forma Io ga r Ierrn.c a queda como:

log (E", _ E) '" log E". _

2.303

o bien:

log (E", - El

11:.

log -Qc -

j( 2, 303

[2. 22. J

POl' consiguiente. a1 r-e p e e s e n ta r gra.ficarnente .. L'lo g a r Itrno de La diferenc~a entre Ia ca.ntidad de Hirrnaco exc r e ta.dc a tiernpo infinito y Ia cantidad exc retada a c a da iote rvalo en £unci6n del t i e rrrpo de cada recol e c c to'n , s e obbene una Hnea recta en la cualla pencliente e s -,1(j 2, 303. de eland e puede calcularse el valor de 1a constante de velocidad de eliminaci6n total, r... Como la ordenadaen eL arigen de este graHco viene dada par log If-.Qo/K, de 5U valor, conoc ie ndo j( y Ia d o sf s inyectada Qo. se puede calcular k., la constante de velocidad de ~xcreci6n del farmaco inalte rado. Y iinalmente. de la ecuaci6n [2. 13), s e puede calcular el valor de Itm• Ia con stante de velocidad de metaboli .. aci6n. E$te metoda s e c ono ce con e l rrornb r e ARE (liArnountRernaining to be Excreted" ).

La necesidad' de c orioc e r exactamente e1 valor de E_ 0 sea, Ia 17

cantidad total de f;h"lnaco eliminado poria orina. hac: e impre5C indible

que 1a r ec alec c i6n de es ta s e real ic e ha ata que I a e xc r eci6n sea com-

pleta. Por este rnottv o, e1lnetodo no puede aplicarse ai se pierde una rnuestra de orina 0 no s e Hega a la exc reci6n total. ya que Ia cantidad reco1ectada no representa e1 verda-dero valor de la ca nt ida d exc r eta.da.

Otro metoda aplicable a1 e s t.udfo de pal'jhnetros fa r'rn.a c oc i ne.t ic o s aprovechando la exc r e c Ion urina-ria d~ farmac as as e l que r ec u r r e 901 calculo de la velocidad de exc reci6n. (n La ecuaci6n [2. 9 J exp r e aa I a veloeidad tn sta ntariea de exc ree i6n u r i na r ia de un iarrnaco. Est.a velac idad no puede ser rn e d ida , perc con intervalo5 cortos de tte mpo, dE/at pue de e s tdrria r ae como aproximadarnente igual a I1E/f:J.t, donde lJ.E es el c a rrrb i o de E en un intervalo de tiernpo flt 0 Sea que:

ecuaci6n que en forma logar!tnu.ca pa.s a a:

bE Kt

log --:= log it.Qo - ---

fi i 2. 303

[2. 24]

t,.EJut r e p r e e e nt a la velocidad p r orrre d i o de ex:creci6n. Ia c ua I no puede a e r medida, pero So supone que alcanza su valor mas aproximado en la mitad del intervalo de t i errrpo de recolecc:i6n de las rrru .. s t r-a s de o r Ina . La fo rrria c o r r ec ta de obtener loe parametros £armacocin~ticos

por eate me-todo c on s i s te en representar gr:ific::arnente el Ioga r ltrnc de ;:2.,/ iJ t en funci6n del tiempo intermedio de los intervalos de recolecci6n de las rrrue s r r a s e xa rrrin a.da s , como s e indica en Ia figura 4 •

ero

....

s_

\JJ -o

_: _I _;_L,,~ , .. .1".

I 2 3

tiempo de

. .... ,' __ .. -L_.. . .. _~ _ __I_ .. _

6 10

r e c ot e c c r o n de o r i n c

r'ir-:_ ;1& ,'~r-~fi:::·:.:= ::;'1::m'::l<Jga';:::,itwi,_:-(·. :JA I.=.: "';el::::d ii,~,·.j j~ €xo::'re(.i.6n .. ,·I'i.!,,':tt'~d fl~ II!'I !"rtrm::t:::':-~ no ~tet-:tl:o:~·1'i.~.b'.'r- ~'" rll~'_\:i'::n ·II.:!.. !'i~rr.l>'" 'r ':"r:. (~~,)':I'::''::'I_. ::I e 2_~ "·~.:,,.,:,:l,p.c...: 'i -~In -I ~ 'I_R_l:':-:- r:luu s ~ .t':;,j_~ 1'::''''= ,:'=1'1 i na •

18

Este IT"o:ltodo puede oeasionar e r r o r e s en la dete rrninaci6n de las cons tante s si los pe r Iodo s de r ec o'l.e c c Idn urina ria son -muy prolongado a, pero si ~ stos no son supe r ior e s 1). 1a vida. rnod ia hio16gka del

. (2)

farmaco e l error no exc ed e de un Z%. Evidentemente. los proble-

mas surgen cuando las vidas medias bio16gicas son muy cortas, ya que a ve ce s e s imposible la r e co lecc ion en forma tan seguida. Sin embargo, e at e metoda presenta Ia ventaja de que no es ne ce sa r i o Uegar hasta la eliminaci6n total del farmaco.

Tal c ua l s e aprecia en la £igura 4, Ia perrd icrrte de Ia recta obtenida e s Igua l a -l<;f Z, 303, 10 que permite ca lcul.ar Ia constante de disposici6n total del £iirrnaco. Como Ia ordenada en e l origen da e I valor de h"~Q". s e puede obtener facilmente e l valor de k. y des pucs e I de h. aplicando la ecuacron [2. 13 J.

La velocidad de e:x:crcci6n u.r ina r ia ta mbien pe r-rrii te rnedi r 1a de puraci6a renal de un £arrnaco que 5<> elimina sin e xpe r i.rne nta r metaboliaac ion , ya que:

[2. 25 j

en que 0. e 8 Ia COne eat ra.ci6n plasmatica. ITledida en Ia rrri.ta d del inte rva Io de reeoleccil'in de. muestra. 9 de o rLna , Luego, si Be eo labora un grafic 0 de la velocidad de exc ree i6n u.r i.na.r ia en vados il,te r va Io a, en func i6n de C., s e tiene que La depul'aei6n ~cnal cor respond .. a b pendtente de La lfnea recta obtenida, como se ilustra en la figura 5.

Como puede apreeiarse, 1a v o Ioc Lda d de excreci6n urina r ia e e proporcional a la c cnc ent rac ion pla smat ica m ed ida en 130 m.itad del

F"::g. •.. R", 'I ,1",16"1 '" I' tr" 1 "I ~.re.1.'::-I"'_:iI:1.fij (!(": ;~~X:~~~I':~':::::';:::--: 11[-inaI'i.a da U:'I f1·r=n..;:l.:-::·::;' f'i_-' '1H?tabo:-l iz_,.j~ J ~,.9. .- '·,.Ih: ~Irt, r:,;l~ c iOI"I pl.~~nat;:'.;'~ IT'~I,,-t·r d~ ~"r:

La frIi't~·~ del. ~nt~""·1J.~l~, de. "·~{?~::'·<~1~~1::~_ i":']l d~ l-.J.b IU·_~~~').tT_':L'~: de :)Y'ill.:t ~

[nt e r va Io de recolecci6n de Ia roue s txa deorina, po r 10 que Ia depuraci6n r-eria.l puedeobtenerae dividiendo Ia ve loc Idad de excreci6n u rl.na r ia , en un det e r m inadc Inte rva lo, par 130 c cnc ent rac i6n plasnlhica c o r r e apondi.mte a l Hern po intennedio de d ic ho i nbc r va.Io.

Ya s e d ijo antes que las v etoc ida de s deexc red6n, <"Iete rminadas expe r irn en ta 1m ente, no son i oata ntaneas, sino que SOil v e.Ioc idade e

prom edto en un perfodo de tiempo finito. Luego, la vatidez del mhodo 19

depend e de la 5 magnitudes r e Iat iva a de loa pe r fod os 0 tnte rva Io s de

rec clecc idn y de La vida media bio16gka del iarmac:o.

Ot r o metoda que pe rrrrite dete rminar Ia d e pu ra c Ion renal Irn pl ic a Ia toma de muestra.s sangufnea s y de o r ina e n forma simultanea, en v ez de Ia toma de muestras de sangre en Ia rrrinad del intervale de re c olee c i6n de rriues t ra S de 0 l' ina. La de pu r ac 16n renal es Ui exp re sada pal":

0.2, = h:.!ta.

[2. 2.6 J

luego, substituyendo este valor en la ecuac ron [2. 25] e integ ra ndo sabre un intervalo t~ y t~, se obtienel

El~ = n.Va S:" c ac I

dond e ~~ e s la cantidad de farnlaeo no metabolizado eliminado por Ia

_,..tz

orina durante e l inbervalo t~ y t .. , Y j.._C .it es el area ba jo la CUl"Va

de cone ens rae ion pl.as ma ttc a en funci6n del tiempo dur-ante e l m i srno int"'t"valo. Luegn, un gt"a£h:o de E;_~ en Cun<:i6n del area bajo la c u r v a ent r e 10 s :mism 0 s inte rva.Io s 0 rig ina una r-ec ta c uya perid ie ntee s igua 1 a !t;.Vd, 0 sea la de pur ac Ion renal.

Al substituir 01, pOl' ft.va en Ia e euaci6n [2. 25) e integral" la ec ue - d6n resultante entre t = 0 y t :::: 00, y r eo r deriandc all cbtiene la

siguiente expres{6n para 1" depuraci6n renal en e I perfodo de t l.ern po total:

{''''C' at .\0

oi,

[2. 28 J

NfVEL DE METABOLITOS EN EL PLASMA Y LA ORINA

SegUn e1 e squama 2, el iarrnaco de aa pa eec e del vo lurne n de distribucion (sangre aplasma)debidaa do s rne c arrie rnos t uno po r exc eec icn urinaria de una parte delfiirmaco en forma. no metabolizada, q'ue ya. he mo s c on s i de r-a do , y otro po r trandor=aci6n del !arrnaco en meta bolito, /rI.

Los nivele s de m eeabo Itto en e l cuerpo son funr.i6n de las v el oc rclades de !ormaci6n y de e1iminaci6n de aquel, 10 e'ua I esta representado po e la ecuaci6n diferencial siguiente:

dN . Q • U

__ :::: it.' _ if • .., i'l

dt

[2. 29]

La integraci6n de Ia ecuaci6n [2. 29] conduce a:

N '" h.Qo (e-~t _ e-· •• 'I

'r •• _ K

[2. 30]

20

donde N representa Ia cantidad de meta bolito en ",1 plasma a. un tiempo t. E sta ecuaci6n s e puede expresar en te r minoe de 1a concentl'acion, dividiendo ambos miembros po r e l volumen de distribuci6n del metabolito en e1 compa.rtirniento, V~,

[2. 31)

Esta. ecuac ion bh!xponen'c ia1 tepresenta la evoluci6n de Ia c o nc ent r a c i6n pla amat ic a del metabolito respecto al tiempo. Poria g e ne ral, If •• pas ee un valor mas elevado que K, pOl' 10 eual llega un momento en que e1 valor de e-k •• ' se a nu la , Luego:

11:. Qo e-,t

C~ "" V~(It ••• KJ

(2,32J

que e.x p r-e aa d a en forma. de logaritmos da s

log C~ '" log

[2. 33)

v ~(I~' .. - if) 2,303

Al c orn pa ra r las ec uac ione s [2.6) y (2.33) r e aa Ita e1 hecho de que la pendiente de 180 lase de eliminaci6n de Lrn.eeabol tto y 180 del {.arrna co Lna Ibe r-a do son iguales (_Kll, 303), e s decir, ambos se elim.inan a Ia misma ve.Ioc Ida d, c orno se ilustra en Ia £igura. 6.

u C'I o

-K 2,303

-,

F..i~. c. f"·v~-·l.J~~ 1 ~ r'L ;'J~I ~_') I:·,~l" C, ",:~·,,·I·:" :l_;;'fl ·;?:_aEn~ t· it:.:j ~ 1"1 r unc ~'ji. r- (!> 1 -:~er,:1J,;.<I;J de un m'~ft ;1,L(:Il~t::'~1 r. -) -t .i:

:f·:1l"'":rl:~":'"-'~~· 1'_ 'L~e-" X(l'~::::l-' ~~l'::""''ll,iu._,_d~- ;~ j n

mF.:--: :1t.--,1 ~z ;IT,- (~-~.I t lU',iil<,:- ,JI? nn-,

i-::'!'';(:,'':'''': i:on i'="''t':-.:'','iJ'II':;!I' ":I'~: ~.

Si 10" metaboHtos s e e!iminan por Ill. o r i na , los datos de exe re<:i6n u r i.na r ia pued e n se rv i r para dderminar la ciulitka de eHminaci6n del fariDaeO y del metabolito. Conforme a I esquema 2, 12 ve loc idad de elim inaci6n de los meeabotrros porIa o r i na para Int e r va Io s co rtoB !"8M dada poria 'lc\lad6n dif'lrenci • .l siguiente,

[2.. 34 J

21

Substitc,yendo ;I( pOl' ,,1 valor de Ill. ec uac16n [2. 30] s e obtiene:

'" if." 11:. '10 (",-'" _ e-"~.') 11;, •• , _ K

(2.. 35)

Suponiendo que k~. > K. en un tiempa nnito r ee ulta que:

{JNE =< k •• h. Q 0 e-"'

I::. t I>~. _ K

(2. 36 J

o bien:

lJ.lIi! lQg-· - I1t

(2. 37 J

log ---- - ---

It.o ~ K 2, 303

pOI" 10 tanto, ung roifko que exprese e l toga ritmo de Ill. ve loe idad de e.xc roc i6n u rj ne r Ia de I n~etabolito en func:i6n d e I t i errrpo intonnedio de r ecolecc ldn de las mue st re s de o r ma, p ropo r c iona un metoda para cakular la c o nst aut e de eliminaci6n del foirmaco, ya qu" Ia pendiente de Ill. recta obtenida e s igual a -K/2, 303, como 10 indica Ia {(gara 7 y Ill. ec ua c i6n (Z. 371:

Si en Ia ecuaci6n (2. 34) se r e errip Iae.e, ,II por e l valor de Ia ecuaci6n '[ 2. 30 J y SOl integra, s e obtiene:

I" ig. "7 _ Vel~-:-·,;,"i~'\ .. L.J de ~.xl:.:..r:-E~':"-·Il IJr ':':'t\'~l'\":e. Ji.':" 1'!'I.er..at .. :ol 'i t:~)~ er; .~LJ"',r;;~c.n d el -~"':'el:lpn iIlL~J-rr-I~.-:Ij~, rtf:' ~,= ';'""P';:'alle;:,::.-r~" Jl.:illl"lfl, ... t~·"CJ::'; de ';-:'l';TI~.

1m

, I! 1_1_+ e-' ,

~~. 1:.~ 0 L '1!~f!lj( k::ll! (Km.e _ 11:"") lie

(2.38J

El reordcnamiento de e sta ec uac Ion conduce a:

22

[2. 39 J

Ia c ua l en ti(lmpo infinito s e reduce a la exp r e s ion aiguiente:

k~.Qo

Iz, 401

K

donde .'4$", r epr e se nta la cantidad de iannaco mctabolizado que s e excreta por Ia o r ma a tiempo infinito.

lntroduciendo e I valor de NEe<> en 13 ecuad6n tz. 391 s e obtiene:

.11E " ME", [1 + -. _1_._ (X e-~ •• L _ k •• e-lt',] It ee _ K

[2.4 IJ

Ia c ua I, de spue s de r eo r dena r , puedc ser exp r e s a da par: ,\lE.,

ME", _ ME '" --- rn •• e-" _ K e-I< .. ,) Kce - K

Luego, si Be c on s id e r a nueva:rnente que ~ •• > K, se obtiene una cx -. pr e ston de La c ual, en Ia representaci6n semilogarftmica de MEm - ,lIE en fnnci6n del tiempo, se puede dete rrn Ina r La. 0;; onstante de d i s po s ic i dn total, K, de Ia recta de declina.ci6n expone nc ia I como 10 indica Ia £igura 8.

En e s to s dos ultimos c a so s s e ha considerado que il:". '> K, 10 cua l cas! s ierrrpr e reileja la T ealidad, ya que 10 s m e tabc l ito s son mas

UJ ~

8 w

:x

0'1

OJ

L _

polares que el farmaco precursor y. pOl' 10 tanto, m1s fadlmentc exc r era d c s , Esto .s u.c e d e cspeciabnente en e I c a s o de c onjug a c i one s a I estado de glucur6nido$ y 5ulfatos, asf como con glicina, pero no c uan do 1a biotra.nsformaci6n se r ea.l i.aa po r oxidaci6n 0 acetilaci6n, dond c i> •• < K,(l~) En e sto s c a ao s, en lao fase de declinaci6n exp onenc ia l de La c u r va se obtiene 11: •• en vez de K, ya que el metabolito en c I pla srna a e eli:mina rna s lentamente que e 1 farrnaeo no rne tabo Hea do.

CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS AL ADMINISTRAR UNA INYECCION INTRAVENOSA CONTINUA (INFUSION)

23

1. A Partir de Datos de Concentraci6n Sangu.!nea

En aquellos casas en que Ill. velocidad de entrada del fannaco a1 torrente aangumeo se r ea Hz.a de acuerdo con un p r-oc e a o c in"; tic 0 de orden c e r o, COlTIO e s ,,1 c a so de una administrac i6n continua a v e Ioc idad c on eta.nte (infusi6n intravenasa) y c ua.ndo la veloddad de elilninaci611 de ad e e1 s Iat erria e s de t rpo expollencial. 1a c antd da.d de far-maca tiende a a c urnufa r s c hasta ale anz.a r un e stade de equilibrio estadonario, Este equilibria signHica que In cantidad de iarlUac a en el sistema ha aumentado hasta un valor rnaxjrnc, que se rna nta en e constante, 10- grandose un nivel con ata nte 0 estacionario ("plateau"). En este e s eado estacionario, 1a velocidad de e Hrniriac Ion se iguala con Ia velocidad de entrada del fa.rm.a<;o al volumen de d i s t r-Ibuc ifin,

El e sta.do estaeionario puede s e r alterado ai Be m odifrc a La velocidad a la eual se adrrri m s t ra 1a infuBi6n 'f por cambia de Ill. constante de veloc.idad de elirninaci6n 0 ambos pa r arne t r o a. Cualquiera de astos cambios da Lugar a u n nuevo estado estacionario.

5i s e aplican e sto s prine ipios a una adrn irri s t ra.c i dn Int.r a v erro sa a ve loe idad constante, se tend ra uo modelo como e l e aqu erriatdz a do a c ontinuac i6n:

__ i'i .... e __ CD __ K_. E (EsqueTTla 3)

La ec uacIdn dife e e nc Ia l que d e sc r Ibe e1 p roc e so de carnbto de Q e n {unci6n del Hemp" as:

[2.43 )

La forma. l nreg ra da de Ia ec uac i on [2.431 es r

[2.44 ]

Como Ia veloddad de e Hrn i.na.c i Sn se exp r e sa par La concentraci6n dol f(trmaco en e1 compa.rtimiento sangufneo mas que pOl' 13 c anel dad total de larmaco gue contenga, la e c ua ct.Sn [2:.44 J s e puede eocpr-e sa r en fLmci6n de la conc ent ra cdon divtdi endo ambos t~rminoB par el vo lurrre n de distribuci6n:,

Q Vd

;: 0

[2.45 ]

Esta ec uac icn demuestra que "on una infusi6n c cn st arrte se debe a.l.ca n za r e1 "nivel estacionario" a t infinito, ya que el termino (1- e-,<t) para e s te ti.empo s e reduce a 1a unidad. En cons ecuencia:

kc [2.46 )
24 Q •• '"
•
..
n -'1;0 [2.47 )
L.;~a VdJ( dande Q •• yO •• representan Ia c a nt Lda.d, y La. concentraci6n d .. l f;{rrnaco en 1'1 estado estadona rio, r e spec elva menec.

5i en 130 ecuac ion [2:.45) s e r e errrpla za el valor de G •• de la ecuad6n [2.47] s e obtiene:

G C' •• (I • Ii'-") [2.48 ]
o bien;
0 e-Kl
1 ~ [2. 49]
0 •• ec uac idn en Ia cua l CIa •• e s Ia fracci6n del estado e stac iona r io que s e a lc a nza a un tiempo t.. De e s ta rnane r a, e s pos Ibl e c a Ic ul a r el tiempo en que s e log 'r-a una f r ac c i6n deterrninada deJ c ata do e ata c iona rio si so administra una infusi6n intravenosa. 5i 5 e repre s enra el tien'lpo en func,i6n de vida" medias d", .. lhninaci6n, s e obtendro!!: un gr;Hico como e l de Ia fig<.lra 9.

La ecuaci6n [2.49) puede exp r e aa r s e tam.bien como:

o .s «

LogO - i) •• ) 2,303

[2.50)

'"
... 1,0
"
"
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o
"'
0
.."
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'" 0,5
-;j;
..,
c:
'0
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u, r ~'_g _ I~I. A.<' .• ar u Lac i on .J. e :f ..11,""'I!l-'i.::-.c::' e ri 1SI'1. ._-.1. ... g ~ 11:i ;'!,;m..-) .~ u r'.tlfl·i.'~ Lc Ll.J-

If;ir:ist·~-'~.:"i:~n ';"';:lntin~I!;Ji, ;-'J v e Lc .. :·i~1dJ .;;!'r:Jns-.~lnte',

po,r 10 que en e l c a s o de ulla infusi6n intraveno9a. una v e z a lc a.nz a do e I estatlo de equilibrio estacionario, a I representar gra£icamente Ia frac~ ci6nque lalta pa r a a.Lc a n z a a- estee S t"do, e;<:pre~ado en forma loga rre.

rrri ca en funci6n del t.i errrpo, se pu,ede 0 b~ener la constante de velocidad 25

de eli,rnrnaci6n a pa rtir de La pendiente d", la recta que ,SOl o r Ig ma , co-,

mo 10 indica La Hgura 10:

Todas estas ecuaciones tienen una aplkaci6n practi.ca muy impor· tante" ya que s\ se c cmoc eVa y K .Q La vida media bio16gica de un fit r· rna co, pue dc ca leula r 5 e e I valo r de 1 n ivel e sta cion ... rio que 9'" ale an z ... - ra con una v e lo cf da d de intusi6n. conocida. TambUn puede ca Lcu.la r s ~ Ia v e 10 ct dad d .. in {Uli i6n pa ra. rna n.e .. ne r un ni ve 1 terapl\uti co del {:1 rrna co dentro de una fracci6n del .. ata.do e ata c.l ona.r io, P'o r ejelllplo, si media nt .. i nfu s i6n intrave nosa s e a drn ini s tra. aun pac iente Hdoc a rna ha sta ale a !')!' a r un nivel te:rapeutico erective de :3 =g/l de sangre yse d.e s e a rna nt crre r esce nivel c cns tarit e durante uri ti.empo determinado, puede calculars e la velocidad de administraci6n ("'0) sabiendo que Ia vida media bio16gica. de este tao rrn ac o e a de 1,7 h (K '" 0, 408 h~l) Y que va es de alrededor de 120 1 en una persona de 70 kg. Luego:

~ O •• Ve

Q ::= 3 :mg/l :< 120 l = 360 mg

ko '" 0, 408 h-~ X 360 =g = 147 rng!h 0 2,45 rag] rrn n.

De rnodo que en e st e paciente, ei se Ie adrninistra una infusi6n a una ve lac idad d e 2, 45 rrig po r IT} inuto de lidoc a rna, a1 cabo de J 0 vida s rra e d ia s b io l dg ic a s s e habra logrado el estado e ata.c ro na r-i o y 'ste s e 1TIantendra: c onstante durante todo e1 tiempo que dure la in.fu9i6n. Si se quisiera Iog r a r e s t e nive! de 3 =g!l en fo rrrra imneciiata., se debe Inye ct.a r una do s i s de 360 rug del farmaco por vfa intravenosa npida y ma.nten e r e l nive l aa ng ufne o mediante una infusi6n a una ve Lo c lcla.d de 2.45 ITIg/min, 10 c ua I resulta ="s p:d:ictico.

La ecuaci6n [2.45] es uti1 tarnbi<lin para calcular e l v o Iurn e n de distri'buci6n aparente d e fa rro ac o s ad.minisb-ados mediante infusi6n intravenosa, c ono cfe ndo K, Xo Y la concentraci6n plasmatica que so va a l c a.nz a nclo a diversos tiernpos de infusi6n. ya que ,,1 gr~Hico de CJ ,;e~'mll) (l - e-Kh) es una. recta cuva penciiente e s "hoIVdX, como s e indica ell Ia figllra II'

c

26

1 - e- K t

A], e u s p e nd e r s e Ia infusi6n, 1a concentraci6n plasrn:Ltica desciende exponenc Ia lrncnt.e, tal como suce d e has una inyecci6n intravenosa instant<inea. La ecuaci6n que describe el p r oc e ao de elirrlinaci6n e s similar a la ecuaci6n [2. 6 J. 8610 que Ia c onc e nt r-ac i Sn a tiempo Lndc ra I

f'g. 11

log <1 -= log C •• ~

Kt' 2,303

(2. 51 J

o bien:

log (J

it l(t'

:< log --£.. - --VliK 2.303

(2.52J

ec ua c rone s en las c ua Ie s t' e s el tiempo que t r-a n s c u r r e desde Is suspensi6n de la infusi6n. Si. esta s e suspend" antes de a.Ic a nz a r e1 e s tad o e s ta.c i o na r i o, Ia ecuaci6n qu e describe Is va r iac Ion de 0 r e spec to a l tiempo e a s

[2.53)

De rrta.n e r a 'gue al suspender la infusi6n, de nt r-o del e sea.do e seac iona r Io 0 antes de a Ic a n z a I' est"" la evoluci6rt sangui"nease rea liz", en fortnaex ponenc ial y Ia cons tante de ve 10" idad do elim i na c i6n pued e ooten e r SOl de 1" r,"c ta de la eUminaci61'l. de primer orden del gr>1fico de concentraci6n vw,'.~.,.m t i ern po,

Z. A- Farti. de Dat~lf' de E=r!Oci6n Urinaria

La c;nli,tica de .. Urn inaci6n tarnbien puede e e r e v.a Lu.a d a. a parti. r de datos de ex.:; reci6n urina. ria del fArmaco adrninistrado mediante una infusi6n intravcnolOa.. La e-c u.a c i o n di:£erencialgue expresa la a,.parici6n del f>1rrnaco no metabolbado en la orina "'5'

«s dt

(2.54)

COInO Q en el c a s o de una infusiOn q uo da, d",terminada por la ec ua - ci6n [2. 44 J. e s ta eeuaci6n pue de exp r e sa r se POl':

dE

(2. 55)

at

La integ rae 1,611 de la ec ua c i dn [2. 55 J c onduc e a:

27

E

[2:.56)

eeuaci6n que descdbe la cantidad de farmaco no metaboU .... ado, que se el,hnina par' la orina durante la fa.s e de acurnulaci6n. Guando s e 11.1- ca nza el estado earac iona rio, a t = "", 1a ec ua.c i6n [2. 56) s e redue e a:

E

[2. 57].

que pu.e d o ~presa!'se taInbien por r

J(

[2.5AJ

J(

5i ... " ,-epresentan grafica:m.ente los va.Io r e s d", la cantidad a c urriufa-, tiva del fiinnacoe>l'cretado par 1a o r ma , 'en funci6n del tiernpo, s e o btiene una cu r va, e.x:ponencial que, a I a Lcarraa r se e1 e,quilibrio,. s e transforma en una Ifnea r e cta., ya q-ue Ia elin1\.n3ci6n s e e£ectua en forma constante par Qxi.stir una velocidad de "xc "",e'i.6n igual a Ia, de entrada del fa:rmaco· alsistema. La pendiente de 1a recta. e a k.k,,/K y Ia 1ut e r se cc ron de La extrapolac.i.6n de "sta recta con e1 eje de las a bs ci s aa e s 11K. como 10 indica Ia ligura 12. Can e s te moHodo e s fae'll ca Ic ula r Ko Y f(, ya que 1t"o e s conacida.

E

Pig. 1:<. C",:-,;"da', F.LlIJlu.l,;lli"", .]~ fa'I'9l81~,~. h~ "'TIeL.=~d:-:-.·l ~.7..(-I':!..~, ellrr;in;;:l,;:':" P'-;(' 1<.:. ~;"T-.i;-;;;; o:1ll"~"'Mn t~ una il'"lfl.i~ i6n ':':'nt .L~:·~'";'e t'.i.CS.J .

t

FARMACOCINETICA EN UN PROCESO DE ABSORCION DE PRIMER OaDEN

La velocidad de absorci6n y su c ua.nbfa o, par ejcmplo. el pore euta j e de La dcs i s absorbida. son fa c t.o r cs irnportantes a c onaide r a r en farmacocinetica can ,,1 objet o de determinar Ia biodisponibilidad de LIn fa rmac a en un p r epa rado fa crnac outic o.

28 Excepci6n h ec ha, de los casas antes d e s c r i to s , en los c ua Le e la ad-

rn i rri e t r a c i6n del Hi rmaco s e rcaliza dire<:tamente en e1 tor rente sangur""o tnediante inyecci6n intravenosa. en todas las otras formas de adrninistraci6n (oral, rectal, percutanea. intralnllscu1ar. etc.) el p r i nc ipdo activo ingreea. al torrente circulatorio a una velocidad y en cantidad d e s c onoc Ida s, Esto significa que la dosis ad:ministrada puede expe r tm enta r un c te rco nrim e ro de a lte rac ton e s antes de entrar a Ia c i ec ul.ac Ion sistelTlica, 10 que La rna yo r-fa de las veces ecasiona la reducci6n de la c: antidad disponible para se I' a b s o r b id a , Otras vee e s, ello 8610 a feeta la rapidez c o n que s e .r e a I'i z-a la absorci6n. pero c a s i ai errrp r e s e mani!;" stan ambas~ituae iones.

Demrngue:z,' 14) estableei6 una ecuaci6n que permit .. el ,,;11o::ul0 de la velocidad instantiinea de absorci6n:

dO

R <:: lid' - + (A + E)O de

[2:.59)

donde: p,:= v e Loc dd a.d instant~nea do a b s o r-c i Sn a tiempo e , en 111g • 11-1. ,I. '" depuraci6n r e na I, en rn] • h-'.

E := pendiente do 1a Ifn ea rae ta obtenida c uarido la velocidad dE) rnetabolizac i6n del fa rrnac o s c r cp r e s e nta en fune i6n de .:', en mg:/ml

(J = concentraci6n plasmatica. en mg/n.,l.

El valor de .. pued e determinarse de La ponciiente de Ia Hnea recta ebtenida. cuando 1a velocida.d de exc r ec idn del £armaeo rna Ite.r a.do c n

n1g/hora s e r ep r-e s e nta ou func Ion de C. en rrig Zrn).

Este miltodo e a dUrcil de aplicar, ya que Ia velocidad de absorci6n salta de c e r o a va Io re s n1Uy altos y Ia curva p r e s e nta va r tos ptrnt o s de inHe:x.j6n, po r 10 c ua I Lo s cakulos no son muy p r e c t ac s,

Nelson' ",.:IE) es t.ab l e ci6 ot r a e c uac i on con el rn i srrio fin:

1 1

R '" 1 (1fb

[2.(,0]

en que: ]I.:: vc Locidad de a b a o r c i6n i)1 stanta. nea a tiern po t, en lTIg I ho r a ; f .., iracci6n de 1a dosia absorbida " excretada en iorma inalterada por 1 a o r i.na :

i'~b '" constante de v e Ioc ide.d de eliminaei6n d e s de e l to r r e nto eirculatol'io:

(fOl"le de r iva da segunda dcl gra£ic 0 de cantidad a c urrruIa Hva., .cit' ~ en mg, del f;{rnlaco inalterado e xc rctado po r 1a o r i na en iuncl.6n de t, en horas;

dote

primera derivada del misn10 gr;Uico anterior.

---

dt

5i 'bien e st e metodo no s e ba aa en e1 conocirniento del volumen de distribud6n del fll. r-rrra c o; e 1 c ua I a ve c e s e s diH'cil de deterrnina r, s e ern pl ea n la p r irrre r a y segunda dc r iv a da a, 10 que implica qlle e 1 calcula debe ser ll'luy preciso para no c orn et e r e r r c r c s en Is dcterrn1naci6n de las C onstantes.

29

Hay otros m6tod05 de aplicaci6n mas sencilla de uso c o r r i.e rrt .. en Ia deterrr,ina"i6n de las c o n.s ba n t c a farrnacacineticas en sistemas en los c ua Ie a La absorci6n impliea una cinetiea de p r rrrre r orden y que s e exam ina ra.n detalladam enee a. continuac i6n:

DETERMINACION DE LA CONSTANTE DE VELOCIDAD DE AB50RCION A PARTIR DE DATOS DE CONCENTRACION SANGUINEA

1. Metod08 de los Rosidua1es

Cuando s e a.drn rm at r a unfarmaco po r vfa o ra l U otra vfa que no sea la Int r av en o aa , cabe suponer que se realiza una transferencia de un c orn pa r t irn i e ntc a ct ro por un p r o c e s o cinetko de p r trn e r o r den, La a ec u e nc-La mas Simple de los p r oc o e o e que e Il.o e nt r-a na puede r e p r csentarse po r e 1 " .. qu ern a siguiente:

,.,

E

(Esquema 4)

en el c ua l vl r-c pr-e s crrta el f~rn,aco que esto'l siendo absorbido de ad e el t ra c to gastrointestinal: Q .,1 farmac;o que apa r ec e en La sangre; k.la c c n s ta.n t.e de veloeidad de abso rci6n de p r irrre r orden y E y }( tienen el rn t srn.o significado ya rrrenc i ona do,

La vel oc ldad can que d e sa pa r-oc e el farmaco d o ad e ,,1 tracto gastrointe stinal puede ae r de sc l'i.ta mediante una expresi6n de prime r orden:

[2. 61 J

Esto significa que la do s.ra administrada d i.arn i nuy e "on I!l tiempo en tanto que en 1a sangre Ia eoncentraei6n va aumentando ha s ta Hegar a un rrl(txilno para c om enz.a r a doc racer en f'o r-rria (l)<ponencial c u.a nci o toda 190 d o a i s e a ab sot'bida. En c ate c a so, el paso dead .. e1 t r a c t o ga strointestinal a la sangre es irrevel'siblc. pOl' 10 que para t: "" "', 01 valor en e l primero OS nulo ya que 1a t r an sfe r euc ia e s virtualrnente completa.

La e c ua.c i dn [2. 61) de spue B de integ r a d a, pue d e e sc ribirsc:

[2.6zJ

o bien, en su fOl"ma logarl'trnica:

log

k.

.l "" log .io - -~-t, 2,303

[2.63)

en las cua l.e s /1 e s Ia cantidad de !arrnaeo que queda en e1 tracto ga8-

30 trointestinal a tiem.po t, y AD, Ia eantidad inicial a drn irri s t ra da., e s dech la do s i s,

Esta s ec uac ione s expxc san la disrn i.rru c i6n de ,1 en funcilin del tiempo y es lTlUY diffeil errrpl ea r.la a para determinar Ia constant e de veloc ida.d de absorci6n h. y Ia cantidad que va quedando po r Ta irnposibilidad de medir esta en las condi<;iones no rrna Ie e de trabajo.

La variaci6n del Iarmaco en e l cODlpartiIniento aa ngufrre o e s Dlas c orn pl e ja, pue s representa ",1 balance entre 10 que ingr"'sa y 10 que s e eUmina. Es dec i r, par em lado va llegando I,h'maco al to r r ent e sang ufnoo, pe ro por 01 otro va siendo e Hru i na do po r d if e r errte e mecanismos, Sin embargo, la sangre ti.ene l a ve nt a ja de consl'l.tui.r un c ornpa rtirniento al eual s e pued e tener a.c c e s o i se rorrra n mue stras s a ng ufne a s y So e va Iiia la c a nt i da.d de i.1rnlaCO .. n c u.a Lq u i e r- momenta dE'll ex pe r irn e nto ,

La variaci6n de Ia c a ntt de.d de {arIrtaco en la sangre eata dada pOl' Ia ec uac Ion Biguiente~

/t.,-; ~ Y.Q

[2. 64 J

Estos do s pr oc e aoa, el de absord6n y el de eliminac-i6n del £.1rrna co, cor r e s poride n a p r oc eSOS c inlhk o s de pr irner oz-d en,

Al sub stftut r en la ccuad6n [Z. 64] e1 valor de A dado en la ecuaei6n [Z. 62 J, s e obtiene:

(2.65)

La integraci6n de est a ecuaci6n c onduc e a:

[2.66J

Si Ole dividen ambos tli r'rrri.rro s por 61 v o l.ur'n en de d i at r Ibuc i60, se obt l en e e sta misma ecuac i6n eccp r e sacla en Uirmino 5 de COne e ntraci6n. Como .; 0 c or responde a Ia do s Is a.drrrd n i.s t r-a.da , e s preciso t.orna r en cuenta que no toda ella puede s e r a b sorbfda , ya que existe .siempre 1a pesibilidad de que urra parte no se absorba y form" c orn pl ejo s con c orrrpo ne nt.e s no rmales del t r-a.c t o gastrointe stioal, c o n los alirnentos, o quo parte de ella sea 'ina ct iva da par e l juga gastrico. Par e sto, 610 mas apropiado y mas e xa.c to ernplear e l termino "fracci6n de Ia dosis abae rbtda ", TlJ. En una a drn Int e t ra cf dn oral, esta fracci6n adquiere valor .. s inferiores a 1 pOl' las r-u z on c s antes a n ot a.da a,

Confo r-rn e a c s ta s e crrs Id e r-ac io n e s , Ia ecuaci6n (2.. 66J puede expresarse de la mane r a siguiente ~

[2, 67]

La nlayor{a. de las v e c e s h~ > K, po r' 10 que en uri perfodo de tiempo finito e-~·t adqu.ier e un valor nu.lo y La ecuaci6n [2..67) se reduce a:

kaFJ)_t

o "" tr~

Vd(k. - X)

[2.68J

31

ecuaci6n que puede expresarse en Fo rrria logar(trnica:

i'i.F]) Kt

log 0 '" log - ---

Vdp<. - Xl 2,303

1.2. 69J

La ecuaci6n [2. 69) expr e aa 1a evoluci6n dl;! la "one entraci6n p la s-. matica respeeto al tf.ern po una VElZ que la ab sor-c i6n c e sa y .. t (mica pree e so de veloc idad involuc rado e s el de eliminac i6n. en tanto que la ecuaci6n (2.67J representa to do el p r oc e e o de absorci6n y elimina<:i6n, 10 que puede apreo;-iarse e n la figura 13,

5i a la e,uaci6n [2.68] Be l e resta la cc ua c ixin [2.67). s e obtiene

I a c:onccntraci6n residual.

\:2.70J

o bien:

log 0,

[2. 71 ]

E sbo signifio;-a que el gr~Hico senniloga rftrnico de C' •.. el"GU(! t 0 rigina una. l!nea. recta. cuya pendiente es -1f, .. /2., 303, de dond e e s posible c a lc u la r 1a c on s ta.nt c de v ef oc ida d de a b s o r ctdn de un iarmao::o,

r-t~ _ 1'~ .• ,,~:::·'ifil:'.'} l;,;eJf·il-,:,g;~l-,;lI.·lli·:,:<;· .j~ 1:'"\.'nl::;'~·':I-~rl.l,::i·~;.n (;.\;Ingui·,{~;;! an rl~rK;15n .J~1 t-j'~'JI~;II;:-', l::J\ -=r~ r.r,:,,':e.~I';· (1;,_, ~ti!i;,..,r".::l;:Jl"1 :I;,~ ~"il"i"'f;:>rl ':·J'rl.~n.,

32

Determina r 1a c one'mtraei6n re sicilia! impliea canoe e r Ia cone entraci6n te6rica en la r!;leta d", 6xtrapolaci6n ha c ia 61 eje de las ordenadas de 10. fase de decrecin1ientoexponendal una ve z que 10. ab sc rc icn c e aa , a los misTnos tiempos experimentale" a los c ua le s s e obtienen las c onc e nt r ac rc ne s sangu{neas y ca Icula r Ia difcrencia entre 10.'" conc e ne r ac Io ne s extrapoladas y las experimentales. La clHercncia C, so neva a un g r,Hic a 8 em Hog a r Ibrri ic 0, c orrro S e inciie a en la figura 14;

._o--l._-'-_-'_ ....... _. _-'--- __ L __ ---'-- __ -'--

2 3 4 5 6 B 9 10

t (horos)

ric. 1'1 _ (_Jtte-·("il.~';·. <IS! 1,·] '-_:::'ns~Flntf.' I'::'e v-el;·,:~";··.:LjJ de- 01:f:~::·r.'::. :'6-I;: fi;< '·1 '·'i.Jrl ~r· '.>1 '.-J~-;--, "I (~ -iJ.1:;- 11~·:~,~I.- .... I: :-.n EI' 1 r'fJ~ t':;II:k" ,., ~f l'M'liS r-e =:~:1~' 1.1 .. ] ~:. '':-::1 •

.En e st.e gri!£ico, A-a; B-b; C-c; D-cl y E-e, son las CQn('entl'aciones r e s idua Ie s pal'a los tiernpos 1, 2, 3, 4 Y 5, rcspectivarnente.

Seg<in la sec ua c tone s [2. 6')) Y [2. 71] ~stas po s e e n Ia rn i srrra ordenada en e l o c Ig e n. Sinernbargo, cuandose administranfol'rnasfarn~a('elltic:as

s6liclas. COInO c orrip r irn Ido a, g r ag e a s 0 cap sura a, estos va Io r e s no suelen c o inc tdt r dcbido a una cesi6n r e ta r da da del farmaco v, por 10 tanto, de su absorci6n, ya gue SOl nee e sita cie rto tiernpo para que Ia abs o r c Ion corrri.e.nc e , Este t i errrpo de Ia teric ia, to. puede determinarse si se c onoc e 11;. y K. a partir de la ec uae Ion siguiente:

2,303 log AlE i1:~ _ j{

[2.72]

dond e vl es 1a o rd e nad a en e 1 origen de 1a e c ua.c i cu [2. 71 J y b La de 1a ecuaci6n Cz. 691

En los c a s o s dondo se aprecia un tiernpo de Ia ce nc i a, Ia e c.uac Ion que describe e 1 p r-oc e so de absorci6n y eliminaci6n de un farmaco, administrado par vfa oral 0 par cualquier vfa que implique una absorci6n de primer orden, es:

(2.73)

8i SOl c onoc'ic r a la fl'acci6n de I a dosis absorbida s e pod r fa ca lc ular e 1 vo Iurne n de distdbuc:i6n del ial'rna<::o a partir d e l rva.Io r de 1a Or" denada en e1 o r ig e n, c, de 1a ec ua..ci6n [2. 69), ya que:

va ""

(2.74)

33

De la intcgrac i6n de La o c ua.c i6n [2. 69) de t '=' 0 ate "",

s e obtiene:

\'" r»

Oat = ---

',0 va K

lZ.7S]

I'"

en Ia cual ,)0 0 .it e s el area baj 0 la cu r-va de cone entraci6n aangurne.a

c pka sn'latica de t = 0 at'" "'. Por 10 tanto, e I Vd es igual a:

FJ)

va =

,r( \"'0 it ,)0

[2. 7 (,)

Dcsa£ortunadamente, suele s e r cli£rcil d e t.c r-rri irte.r- La fracci6n abao r b id a a rrre no s que a e C ompa ren las ~rea8 bajo Ia c u rva lueg o de adm lrn st r a r una inyecci6n intravenosa del farrnaco. POI' e s t e rnot.ivo, en ,,1 mejor de los c a s o s s6Lo s e c.onsiguenaproxin1aciones del "olurnen de distdbuci6n cuando s e administra un iarrnaeo par "fa oral y se supane una absorci6n cornp1cta 0 c a s i completa como s'uc ed e con una ciisoluc i6n del M r rrra c o ,

En 1a figura 13, que r ep r e se nta la ev o luc Idn de Ia cancentraci6n plasrn<1tka de uri fa':rmaco absorbido par un p.-occso de p r irri e e orden, so ob s e r va que e]d ste un tietn po a l c ua l s e alcanza La c onc ent rae ion p la arna ti c a nlaxirna :medida en fo r ma experimental. Sin embargo,

o sta c onc ent rac Ion maxima (C.'x) y e I tiempo al cua.I i;sta se produce (t ••• ) no reflejan los valores rea Ie s , ya g ue Ia GaL, s e obtiene a un tiempo £ijado arbitrariarnente corrio tiempo para la obtenci6n de una rrure s t r-a sangufnea. Po resto, en estudi.os de biodisponibiIidad e s p rec i s o c a l.cula r exac tarn enee tanto e1 tiempo al coal s e obtiene la o.u como el t • «« r ec UT r i e ndo a los pa r-arriot ro s ca lc ul.ado s can los datos de c onc ent rac Idn p la smaeic a y apl ic and o las ecuaciones s igui e nte s r

t •••

In k. / fI k. _ i(

[2. 77 J

[l. 78J

2. Metodo de Wagner y Nelson

Uno de los metodos guo, indiacutiblemente, hOI. alcanzado mayor difusi6n pOl' S 11 fli:cil aplicaci6n es el metodo ideado par Wagner y Nelson(17,:La) para c a l.c u la r la c onata nte de velocidad de ab s o rcion y Ia cantidad de farmaco ab sc r-bfda de spue s de su administraci6n oral.

Si s e c onsidera que lacantida.d total de un fa rrriac o ab so.r brda a un tiem.po t as igual a 10 que s e tiene en e1 c ue rpo mis Ia que so ha eliminado po r metabolismo. exc.eci6n u r i na r-Ia U ot ro s n;ecanismos. sa tiene que:

34

i' = Q + E

Luego. Ia variaci6n de i; s e enc uent i-a definida por:

ciA dt

dQ dE

--+--

cit at

(l.79)

Como Q = OVd y dE/dt p VdT.C. la s ub stt tuc rdn en Ia ecuad6n [2.79J conduce a:

[2. 80)

1a c ua.l po r tnt eg rac idn nos dOl. Ia cantidad de i.:i:rma<:o absorbi.da h.a st a t i ern po t:

Ii t .. Va: C I + va: II" S: C dt

[2.81J

Dividiendo ambos terminos de Ia ecuaci6n [2. 81 J po r Vd, se ob , tiene,

[2. 82 J

Esta as la axp r e s tdn denominada "ecuaci6n de Wagn e r y Nelson", en que ,1 d Va e s Ia cantidad ab ao rbrda 'ha s ta e'l Hempo t y ('t edt e s el .10

i!rea bajo la curva de ab e o r-c Ion hasta ,,1 tiempo t, Cuando Ia absor~ ,C i6n te .... ,., ina. A.I Vaadquie,.... un v a Io r c onstant", puc s to que no q ueda mas {<irmaea pa ra s e r' abaorbtdo y, po r 10 tanto. c] valor maximo de Ia func i6n e s:

(2, 83 ]

51 se representan 108 va.Io r as de ." tl va en funci·6n de. t, s e obtieone una curva que' adopta una forma asint6eicaen 01 nlorncnto en que ~el·. min a el pr oc e .. o de ab sc r c Ion, como 10 indica en la figura 15.

A 'II

,<.-~",.;,?~,,_rJ __ ,,_'---------

r ts. 1 <;

De a quf' que Ia f ra c c i6n abs os-btda a tiempo t- e s i

35

t,/Vd = ~ :::

_.l",/Vd j,,,,

.".,

C'. + 11 \ 0 dt Jo

[2.84 J

La c c uac i 6 n (2. 62 J e:><pr e Sa 1 a de sapa ric i6n d .. l £;I: r-t-n a.c o de s de e l tracto gastrointestinal. En ella-! c r e pr-e aenta Ia ca nfldad inidal de .fa rlTIaco en ,,1 tl'acto que pued o s e r absorbida 0 que eaU d i spontbl e para Ia absorci6n y que c o r-r e s po nd e ala cantidad absorbida a tiempo in!inito, e ate e a:

va

par 10 que,

(Z.85)

Par ot r a parte. Ia cantidad de iarmace que queda en el t.r a c to gas~ t rain!;, o s tina! a c ual qui e r tieropo es:

A =

A." Va

[2. 86 ]

por 10 que, ef e ct ua ndo los reen-,plazos respectivos en ta ec uac ton [2. 85 J., s e obtiene:

(2. 87]

qua exp r e s ada en forma logarfhnka da r

A~ n.t

10g--Va: 2.303

(2.88]

Luego , a1 representar el logaritmo de Ia canti.dad de farrnaco que queda pOl" a.b s o r be r s e en funci6n del tiempo. s e obetone una Unoa recta con una pendiente igual a - ;.;,,/ 2, 303, de donde e s posible c a lcuka r 1a constant e de velocidad de abson:i6n de p r-irne r orden, segun puede conc:luirse de la fig ... ra 16 ..

36

r'lg. 1 E • <';''i'. cu Lc dE' 1'] ':"'_-,.~ l,,-:.te de '·;ollx'i,jclJ .:IE' ')::'~'T""_ i."," .j(,

l-'f·im€'Y' -':'I!."'I,:I~~"'.:, d.e a~_~r.:k' co n e L l'I~t'·"":k:· l':~ ~';CfJ:-~j\t:!"'" y !';t:'l··:·'.\rI~

a) C.uculo del area bajo la. c uzv a (ABC)

La ecuaci6n de Wagner y Nelson eata basada en el caloLIio de las ,1(1"eas ba jo la c u rva de absorci6n, e s decir. aquella area delin1itada po r 01 griffico obtenida al r ep r e se nta r 1a concentraci6n p.la srnat ic a en func:i6n del ri ernpo. En los e studios de biodiaponibilidad e s ill'lportante deterrninar exa c rarn ent e estas ~reas ya que, en vt rrud de la ley de Dost, 119) "la r e.la.c Io n del ,1(rea bajo la c ur va de c onc ent rac i on sangufnea en funci6n del t i errrpo , luego de una administraci6n oral, y la que se obtiene despues de una. inyecci6n Lnt r av e no s a de Ia rrri srrva dosis del f~l'rnaco e s una rrrod i.da de 1a absorci6n del f;{rmaco .a drrr i rri e t r-a d c",

Para La determinaci6n del thea bajo la curva pueden utili ... a r s o var ros metodos:

i) LOB utv e.l e s sangurne o s 0 plasmatic o s s e re pre s cnta n en fLIne 16n del Hempo en pap e l milim6trko. Las em-vas s e c o r ta n y sa pesan c n ba.Ia nz.a aria.Itb ic a.

ii) Se determina rned tan ee un planfrrtetro, el area de las c u rva s d ibujada .. en pa.p e1 In iUm 6 t ric o,

iii) El metodo de la "regla trapezoidal": la c u rv a s e divide en sec c Ione s que se aproximan a trapecios en 511 forma (Fig. 17) Y 80 calcula e 1 ~rea de c a.da una de ellas mediante la £6nnula. siguiente:

c

1/ + lIa

,{rea del trapecio = ~ (Xl: - X1.)

Z

37

ri~ _ 17. C:jl~:- .j!.G: d~l are.l. 'hal';:' .:\, I,.('\I'Q p.-.-,-:.-. e;. mt-i,' I.l:- -;]c- J oW'$. --..;"~[ e-,'" "';'C:15 -

En 01 c a s o de 1a figura 17. el ;irea bajo Ia cu rva hasta t iernpo t. s e r fa ;

(.4BOlh

00 + 01. 01. + C" 0e + C.

--z--(1:. - tol +--z--(t.: - 1O,l + ... --z--(t~ - tel

El a rea baj 0 Ia " u rva SOl e xpr e sa m ed ia ut e la c oric orrt ea c i6n indicada en 1a ordenada multiplic.ada por 1'1 tiempo. En Ia figura 17 s e ha exp r e aad o 13 c oric enr r-ac tdn p la srrrat ic a en rr>g/l y et tiempo en ho r a s , por 10 que la dirnensi6n del {rea bajo La Cu:rva se ra de nlg/1 l( h.

Para una c o r r ec ta interprctaci6n de Ia cantidad ab so rb ida, eI f'.!3C debe e a l e u.Ia r a e ha s'ta tiem.po infinito, ya que la fase de eliminad6n puede representar un valor importante del '!rca total, especiaJrnentc eri aque Ho s £;l(rrnacos que po s e cn vidas medias de eliminaci6n muy largas. POl' 10 general, los experimentos se dcticnen a tiempos a nte-r-i o r e s a La desaparici6n total del fannaco de Ia sangre, por 10 enat es prcdso c a Icu.Ia r el ~rea d o ad o 031 tiempo final del experimento ha s ta t="'. Para r ea Li za r e I c a Icu'lo bay que c orioc e r e1 valor de la constante de velocidad de eliminaci6n del farrnaco. En e1 ca so de una inyecci6n intravenosa, el area bajo la curva S<) obticne de la integraei6n de l a ec uac:i6n que de Be rib.. 13 evoluci6n de C crrc e nt r ac 16n plasInatica en funci6n d c l tiernpo:

[2. 119)

Ia c ua I Integ r-a d a torria Ia ·forma,

[2.90J

Esto significa que el aroa total ba jo Ia c ur va, en una adrrunt st re.d6n intravenosa r~pida, se dete I'm ina. dividiendo Ia c one cnt rac il'in inic ial par Ia constante de v e Ioc idad d o elhninaci6n. Del mismo modo, a l dividir c:ualquier valor de c onc ent rac tdn pl.a srna ric a en Ia fa ae de oliminaci6n. t r-a s una administraci6noral, se obtiene ,,1 IlBC desde e ae punta ha ata infinito. Por To general, s e utili:r.a e l (iltiJno punta expe r irne nta l de Ia cu rv a, 0 •• de modo que eI area. t. a t", et;;

c;o ,_,1;0

(iIEOh. = \ cat ,) ..

[2.91]

b) Aplicaci6n de ia cellacion de Wagner y Nelson

La ecuaci6n de Wag nc r y Nelson puedo aplicarse a los datos sabre conc ent ra.c irin sangufnea de un iannaco adrrdnistrado par cua lqute I' vfa extravascular. En el ejernplo pre senta.do a continuac 16n sa han tornado los va lo r e s de c onc e nt ra c i.on piasrn.t:tica de s a.Hc i la to s tota Ie s d e s pue s de Ia administraci6n rectal de aspirina a conejos. Los datos tabulados c onfo rrn e a 1a ecuaci6n de ,Vagner y Nelson a e consignan en la Tabla 1.

38

Tabla I
e
(a) (b) (e) (d) 4i
T'i errrpo ,., (AEa)~ K('lEC)~
""
(h) ( .. g!mll l .. g/ml1 Xh (~g/ml)
0.25 4,497 0,562 0,053 4,550
0,50 8.267 2,158 0,202 8,469
J,O 9,705 6, 651 0,623 10. 328
2, ° 10,568 16.788 1, 157 12., 139
3,0 9,693 2.6, 919 2,520 12,213
4.0 8,718 36, ]SS 3.384 12. 162
5,0 7,991 44,539 4, 169 12, 160
7.0 6,635 59, 165 5,538 12, 173 En e ata tabla, la c alumna (b) r ep re se nt.a la c onc entra~i6n plasrn:{t ic a medida a los tiempos indicados en (a); la columna (e) ag rupa las a rea s bajo 1 .. c u r-va en forma ac:umwativa, c a.l c u l.a.da s per el m<'!todo de los t rapec to s: y la columna (e) contiene Ia cantidad ab sc rb ida (b + d).

De acuerdo con los v a Io r e s r e p r e e e nta.do s en Ia Tabla 1, ae puede c one lui r que a las dos horas e l farn1.aco se absorbi6 totahnente 0, po r

10 menc s, ya no s e absol'be rrl~s. El p r orrradf o de las 5 G.ltirnas hora s para A.,/ Va. e s de 12, ].69. Sin e rn ba r g o, I a mane ra C orrecta de obt e ne re l valor de la eantidad total absorbida e s rec urriendo 301 metodo de los mfnimos cuadrado s de los va.lo r e s asint6tic oe, con e1 c ua l se c ons igue un valor de )2, )64. 8i s e r c p r ee e.nta n los valores logarftmicos de (,1 .. /Vd - ,;./Vdj :_'e>'",~" tiernpo, r e s ul ta una recta como e e indica en 13 figura 18. de ellya pe nd i ent.a s e obtiene e I valor de 130 c on sta nte de v e loc id ad de absor.: i611 del fa rrn ac 0 en e studio.

1,0

~ 0,8 >"0

-::,.

-; 0,6

>"0
-
.} 0,4
...
0
0,2 •

39

0,25

0,5

1,0

t (h 0 r as)

El area bajo la c u rva desde tiempo inieial hasta 7 h est~ dada por I a c o l urn.na (c): 59.165 I-£g/Tnl x h, El ~I.'ea dcsde 7 h ha ata t ierrrpo in:£inito s e obtiene dividi e ndo 6, (,35 Olghnl, 1a c cnc ent cac Idn plasITlatica a Ia s 7 h, par Ia constante de velocidad de elimil1aci6n calculada de la recta exponem".ial obtenida a partir de las 3 h en un gr,Hico de log C t V~I'[I"'~ t, cuyo va.lor 013 de 0, 0936 h-1:

6,635

0.0936 = 70,886 J.lg/ml J< h

De modo que e l a rea total bajo la c u.rva e s de r3 0, 05 1 ~g Iml x h.

3. M6todo de Pldgl)Qn y Pitllck

Pidgeon y Pitlick( "".""J han dese rito un rru!;todo para. c a Icu Ia r la c on s ta nt e de velocidad de ab s or c Idn en un modelo monocompartimental, basado en la r"laci6n entre e1 aroa bajo Ia cu r va, la concentraci6n maxin'a y e 1 tie=po rnaxi:mo. El :m.6todo elhnina la ncc e s ida d de tomar un gran m!hnero de rrrue s t r-a s s ang ufn aa s en la fa s e de absorci6n yo. que no ernplca los puntas ante s de C •• ~ 'I. pOl' 10 tanto, no rep" r-c u.t e n los e r r o r e a de estos datos. La ecuaci6n de r iva.da pOl' estos antares

e s e

La integral en el de norndna do r es el area bajo Ia cu r va entre la "on" ent ra c i6n l'J1lUcima e infinito. mientras que c •. ~.1 r. e s tambio§n el area bajo la c ur va de seie e I rru e rno pun to a "'. pe r o que. como no s e h a alc anz ad o aun Ia fa se de clhninaci6n como 1101eo pl"oeeso c me trc o, posee un valor mas pequef!.o que Is p r i rne r a, E s ta s r e la c looe s s e observan en la figura 19.

U en o

j'V'Cmo.x

S; s e substituye la expresi6n para .Il;. en Ia ec ua.c rein [2. 9ZJ en el nurnerador de Is e<:.uaci6n [Z. 77 J que expresa Is rclaci6n entre t ..... k. Y X Y resolvit'Sndola para obtener %. en funci6n de t ••• se obtiene:

In O ••• f(.ifS7o ... at - C •• ,)

--------~~-----------~ K

48

[z.93)

DETERMINACION DE LA CONSTANTE DE VELOClDAD DE ABSORCION A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA

1. M6todo de la Velocidad da Excroci6n

Cua udo el farmaco s e Excreta por Is o r tna en forma pa r-c ia.lrn ont e inalte r a d a, puede utiliz.arse como medida la canticlad de fa rrnac ° no n.,etabolizado que se exc reta, siempre que e sta sea super io r a un 10% de Ia dosis administrada. El proco!lO de veloci.dad de excreci6n urinaria del fax-maca tua iee r adc e sta descrito en 11'1 ecuaci6n [Z. 14 J, ya Ind ic ada:

dE

EI valor de J en un p r oc e s o deabsorci6n de primer orden e sea dado por 11'1 ecuaci6n [2. 66 J. de rn odo que I'll x-ealiza r Ia substituc i6n de aquel en 11'1 ecuac ron (2. 141. I!sta queda como s ig ue :

[2. 94 J

Se ha s efta la do ya que, para intervalos c o z-to s de r ec o l ec c tdn de orina, dE/at"" 6E/61;. Como generaLmente k.:> ,Tf, a un tiempo finito 11'1. ecua c Icn (2.94) s e reduce a:

l1;.k.F'IJ _~< _<>

k •• K

[2. 95 J

Por 10 tanto, al repre sentar ellogaritmo de t.Ej 1l t en fWldon del tiempo intennedio entre las fee o Ie.c c Icne s de o r i na , t., s e obtiene una Hnea recta cuya pendientees igual a -.'(/2,303. Si s e aplica elmetodo de 108 residualcs, calculando la diiercneia entre las e c uac Loue e [2.94) y L2. 95], s e obtien",:

[2.96]

Ia c ua I, en un g rifieo sernilogarChnic 0, 0 rigina una recta cuya pendiente e s igual a _X.I 2,303, como s e observa en Ia figura ZO:

" .

......

. ".'"

- ........

41

Fir. lC. '(Y"~f::.~" 5~mil.~.g-.lf it;[T1.i.:- .... :je l~ "-·~l.:-~i=:1,~~ ·1e f'-Xcr'E:',:,16n uri uar La de u:". r.~Y"P'l[lL:.-) no n~~t..-ll":J~~i2n,i·:1 {~!"I ffJn:~::r5n del l-i{~Tr,:"II':~' mej-j_,) j(~ l'f-:-·~·;':lle-::: i.6n ."jp ;-nl~e~ l~'d~ de l:;ll"':'na.

z. Met odo deli!. C antidad que Queda por Exc r etar 8 e (Sigma. m eno a

(ARE))

La lntegraci6n de Ia ccuaci6n (z. 94] da la cantidad de £armacO que 9" e xc r-e t.a porIa o r Ina sin e xpc r-irn e nta e c a.rri'b i o a debidos at rnetabolismo:

[2. 97 J

Fa ra tiernpo Infimto, esta ecuaci6n s e r educ e a:

[2. 98)

E =

de Em en Ia ec ua.c i on [2. 97 J s e obticnc:

1 e-" C j( e-l<a t

EJ;, [- + -- - ] [Z.99]

• ~. K. k. II:.(K _ ~.)

Si s e reemplaza el valor

Un r e o r d e na.rri i e nt.c de e ata ccuaci6n conduce a:

E", - E

(Z.looJ

5i Be elabol'a un gr,Hico del toga ritmo de rEo> • E) J)<)"",~<, t, se cbtiene una cu r va biexponencial de cuyo segrnento ternlinal se obt rerie r.., en el "aBO de que k .. :> X, ya que en tonc e s Ia ecuaci6n (Z. 100) 8(1 reduce a:

E(;fJ - E

[2. 10 I]

en el momenta en que La absor.:i6n se detiene. Par 131 metoda de los r e s idu a l e s puedo obtenerse Ia c on stanre de veLocidad de a b so rc Idn, ya quo:

log

I!:._K 2,303

[2.102J

Estas relaciones e atan repl'esentadas en la figura 2.1.

<,

42

__ ._--._-_._----

l i em p o

r·ig. 21. ,x"Vi.:·c, ,,:erni::_·::ogal'it:rr.iG':' do:> 1-'1 ':-:llrtida':" de fiiIT1'].~':' I~L""~ que::1,~~ sin ex.:::.:r'e::-:ar'st: e~ -:.l:"·:C.:.tTI ·je1 t i (.:IDf.·':''1 pat':::I d..et·~[lmitlo.Jr 1<) 1'::C1nst.J.nte de ve I 1':",-;-i.d..:E~. CP: c.bs:'')Y'C' i6n.

3. Metodo de Wagner y Ne190n

El metoda ideado por e s to s autores( 17.le) implica la re"alecci6n de mue st ra s de o r i na hasta la eliminaci6n total del fannaco inalterado 0 de los rnerabo ltro s totales s i estos representan adecuadamente al farrrvac o administrado. La ec ua c ion de Wagner y Nelson para datos de exc r ec ton urinaria se expr e sa po r e

10E

11 =--+E

, K t.t •

[2.103 J

ecua<:i6n en que J-4 representa Ia fracci6n del iarmaco absorbida a tiempo t '{ E. e s la cantidad pr omedto de este elirninado por Ia orina entre dos intervalos de recolecci6n de las mue s tras de o r i na,

Si s e representa La fraccion de Hi.r01aco ab.s o r btd a en funci6n del tiempo, 8e o beten e una c ur va que a t.ie rnpo infinito se haee con atanto y asint6tica con el ej e de las a b s c i aa a. Este 1-1,., representa La cantidad de farmaco absorbida a ticn"po infinito, de modo que ta r-e l ac io ne

(2. 104 J

represonta Ia fracci6n absorbida a cualquier tiempo C en relaci6n con Ia fra,~d6n de la d o s i s total absorbida 0 disponible para la a b ao rc ton.

En La ecuaci6n [2. 62J vista antes, ,1 representa Ia c a nrfda d de rarma c o que queda par ab s o.eb e r ae a un tien~po t y Ae e s Ia dosis a drrrtnish'ada que, si se ha utilizado la vfa a r-a.l par ejernplo, es preferible representar par _fi7). Ia fracci6n de Ia dosis absorbida. Luego, la £rac:ci6n que quada po r absorberse a tiempo t e s igual a FJ) - fA. por 10 que Ia ecuaci6n [2. 6Z], r-e.a Itz ando las sustituciones correspondiente s, qu e da reprcsentada pOl':

FJJ - fA F.D

[2. 105]

a bien:

fA FJ)

[2. 106]

43

10 que e s igual a:

fA

[2. 107 J

1 -

t»;

que expresada en. :(orlTIa logarftrrdca d ar

1 A ~k. t

log(I - --) ""

t»; Z,303

[l.108J

y a I representar log (1 - fAlfA",) V~2'SI~'" t e e abtiene una linea recta cuya pendiente e s igual a -h.ll, 303, de dondo pocle mo s caracteri:z;ar la constant e de velocidad de a bs o rc ion , Para dar mayor exactitud a los resultados, conviene to ma r t. en ve z de t, e s d ec i r, el tiempo intermedio eucr-e las recolecciones de or ina, as! como en Ia apltc actce de la ecuaci6n [2. 103 J se debe tomar Ia rrie d ta aritmetica entre las cantidade s excretadas entre los Int e r va lo a, E ••

4. Metodo de Pidgeon y Pitlic:k(al)

Estos auto:res han de sc r iuo unmetodo para ca.Ie uta r la constante de ve Ioc Ida d de perdida del farrnaco desde e l 5itio de absorci6n para el rrs od e Io de un c orn pa rt irrri en to , El rn~todo s e ba aa nn Ia 1"elaci60 .. nhc e l t.h y Ia cantidad de f,h'maco e x c retado de spu€ s que s e ha alcanzado e s ta v e Ioc tda d mil:xima de oxcreci6n mediante 1a ecuaci6n siguient(!:

[2.109)

en esta ecuaci6n:

k. .... r e p r e s e nt.a la aurn a de todas las con.stantes de veloc:idad de p r Irn.e r orden que dan c u e nt.a de La perdida de farma<::o d e ad e e L s it Io de absorci6u.

velocidad de e xc ee c i6n at ••••

cantidad de fa "£"n'laCO exc retado en fo rrna inalte "ada po t' la odna de spue s de t • .r ••

E1 ntetodo, s egrin 108 aueor-e a, e a rapido y de I<'I:cil aplicac16n. En e l ernpleo de datos de excreci6n urinaria derriue st r-a se r particularrr>ente ventajoso. pues se ",vita la. necesidad de obtene r- rrru.e at r a s de odna a Int.e r-va Io s frecuentes durante 1a fase de a.b e o ec i dn del Iannaco,

44

3

REGiMENES DE DOSIFICACION

Para que u.n fa.rmaco pueda eje reel' uria acci6n te rape utica debe a 1- cane a r , en el sitio de acci6n, una concclltraci6.n e!ectiva Y ffi.a.ntenerse constant!! durante un nampo adecuado, de modo que pe r-rn i ta una tarapia. continua. COll'lO s e hOI. sef'ialado en los c apftu.lo s precedente.s, e l nivel sa ngtrfn eo no puede mantenerse constante debido a ql1e apenas ingre sado al organismo el fa rrnac 0, este c omienza a ser eliminado por diIerentes rnec a.m srno s de tal s ue r t.e que Ia eoncentraci6n a Ic a nz a da inicialrnente desciende a niveles subc l.fnic o s con una veloddad que e s ca racterrsticapa ra c ada fa r ma c o. EI sistema de adrninistraci6n ideal 10 constituyc, sin duda, 1a iniusi6n intravenosa continua, en la c ua l el zn e d i c arrre rrto se administ.·a de rn a ne r-a que e I pac Le nt.o r ec ibe exacta=llnte Ia cantidad que necesita para rnantene r 01 nivel sangu!neo reque r id o y obtener la respuesta deseada.

Todos los mode1os 0 di s efio a de do s Hl c ac i6n t ra ta.n de eeiHr se a este p r inc Ipro, can el fin de a drrvi.rri s t r a r una do sis que eleve nipidamente e1 nivel pta srnat ic 0 del £arroaco y en scguida J1'lantel1erlosin fluctuaciones derna ata.do considera.bles c OITIO para provaea r srntomas

t6xicos a indesea.bles 0 que las £luctuaciones dcsciendan par d eba jo de 45

10 s ni v e l e s te ra pentic 0 s , Exi s te, po r 10 tanto, una. cone e nt rae i6n apropiada de f,:(}-maco en los tluidos del organismo, la c ua l pu ed e £luctuar dentro de lTla rgene s estrechos de un individuo a ot r-o , Esta

c onc e nt rac Ldn se denornina :~c·r~-:_"en'tl·t?.";-:.'.?5r.~ fl.r(~~!-t;?_··-'.JG rt.'"!-n1uu_ (CEM) yes

propia de ca da [armaco.

Existe, a derna s, una zona te rapeutic::a definic1a. po r un n iv e l maxi=0. :rna S aHa. de La cual s e c o r r e el r Ie ego de que s e produzcan rna rrliestadones t6xicas, y un nivel mrniIno bajo el c ua I no ex i st i z-fa concentraci6n adecuada para obtener una respl1.esta farmaco16gica. La seguridad en el rnanejo de iarmacos sa ba s a , en La :rnayor!a de los "01- so s, en establecer 108 ntve l e s electivos y los niveles t6xico8. El {'1- (Ii,,!) t?Y'~i";;'Ut:1:"o:.' e s la relaci6n entre La cone entraci6n pIa 8TTl,(tica t6xica y Ia concentraci6n electiva. Este fndice tiene va Io re e ITIUY baj o s en aque tto s farrnacos en los c ua Le s Ia do s i s t6xica esU. rrtuy eercana a 101 do s i s e£ecliva; en c arnb i o, en los f.::lrmacos c uy o a niveles t6xicos Y e£ectivos cattin muy a Iej a.d c s , el {ndice tQrap~utico a Ic a nz a v a Io r-e s Tnuy altos, comO Bucede can al rnetapirileno, euyo rndiee es de alre~ dedor de 20.000. En contraste, f'rmacos c orn o la procainamida y 111. quinidina po se en un ;ndice tarapeutico de 1,5 aproxim.adameote.

Los e squeTJ1.a s de dos iflcac i6'1 deb en c onsidera r. d e ad e luego. la ve 1 oc idad dee 1 iminac i6n iI e t fa. r rria.c 0 0 el Hem po m.ed io de e Lim inac i6n y por La rn e no s dOB variables: Ia magnitud de 1a dOSlS simple administ r a da y la £recuenc Ia c on que esta do sd s e s r e pct ida, 10 que gelle~ r a Irrre rrte s e deno01in.a ..,;nl,(j:j'lfi}(;'7. c' (/~ :i\;ls(ri.A.q(,-"1~t-~ o ze a.artini;:tp(lC1::5n. y que en te~n,inoslarmacocineti"os se ex p r e aa po r Ia tetra griega 'I' /tau).

Lo s lrmU" .. de £luctuad6n del ni"d del Urn'Oleo en cl c u e e p o ",ntre los intervale.s de do.sific,aci6n dependen de va r ic s factore s. Para una velodd.a.d de eliminaci,6n det e r-rri ina da, mientras mas rapid a e sLa abs or c i6n mayo,. e s la fl.uc tuac i6n. Cuando Ia ab sore i6n e s m uy ra pida, el total de Ia dosis p e ne t ra a Ia circulad6n en brev e tiempo, el nivel sangufneo e s alto al C omienzo y luego disminuye can ra p id e a, n.,ie'nt r a.s q ue. s i La ab sorc rdn e s lenta, ~l nivel aa ng ufn.eo maxlrno se alcanza en fo r ma rne nos rapida, pe ro e s J'l'Ui.s s o s te.n ldo ,

POl r a u na " .. Ioc idad de abs 0 rc i6n d et e rm inada. Ia s flu,,, tua<: ion es son, obviamente, mayores rrrfe nr ra s mll:s nipida e s la eliminaci6n. En carrib lo, si la eliminaci6n e s Le nta , el £,iI'maco, en un r6gimen de administl"ac i6n de do s l s r e pe tfda a, tiende a ac urnutar s e enel sistema con el de sgo de causa. manifestac ione s t6xi<::as. Por este motivo, c ualquier alteraci6n en La fand6n diminadora modifica t3Tnbi~n el regimen de administraci6n con el objeto de ma.nte ne r los niv e le s sa ngufnco s dentro de 1a II C onc entrac ion e s efectiva s. E sto sucede e specialmente con pac lente s nefr6ticos en los c ua.Ie s Ia capac idad exc reto.a del rifi6n sa enc u .. nt r-a disminlli.da.

REGIMEN DE DOSIFICACION EN INDIVLDUOS CON E'UNCION RENAL NORMAL

Admin! H t r ae i6n Intrav I:InO aa

46

En un Sistema de administraci6n de dosis rnultiples e I objetivo prine ipal es, indudablemente, log rar e ste e sta do de equilibrio antes mendonado, manteniendo Ia C.EM .. n un nj ve l e s te.c i ona r-Io con £luctua.c Ion e a mfnimas dentro del rango terapeutico. Re su lta obvto que s l las dash individu.ales son sufic ientemente g r'a nde a y 10>; intervalos de dosificaci6n c e rto s, La CEM s e alcanza1"ll: en, breve tiempo, pero la COacenrrac idn c ont inua r a aurne.ntando ha sta a Ic anz a r un nivel constante; lOB incrementas de dosls no. prnduciran un. a urrre nbo de e s te nivel a meno s que s e modifique la v e locidad de ad rnirrrs tra c i6o.. nee s te modo, la farmaco<:inetica de Ia administraci6n de doais multiples "a a e rne jari - te a La de una in£usi6n intra venosa, exc e ptuando la fluctuaci6n del rii vel sangu!,neo entre las do s ts que e s Ia earacteristica en un sistema de ad~ rninistraci6n de dosh multiples. Las fluctuacionesson menores mientras mas corto e s el irrte r-va Io de dosi!icaci6n y este Uega a. s e r nulo cuando 1" = O,es decir,. en e1 ca ao de una infuSibn inCraVerw5a c ontlnua.

Cuando la e.l irn lnac i6n de un farmaeo obedecc a una cln6tica de primer o z-dan, puede «plicarse la ecuaci6n [2. 2J:

Si s e c on stdc ra T

tt' rBSll1ta que:

Q = 120 e .... q

(",69,,)

() -K - .. -.-.

'10 "

[3. 1]

Por 10 tanto, si s e supone que La do s i s ini<:ial del flirn1aco fue 130 neeesaria para Iog ra r una eoncentraci6n sangufnea de 10 mg/l, Iueg o de t ra n scu r r ido un "j (un ttl, esta disminuin{ a 5 mg/l. de modo que pa ra volver a l nivel inicial es necesaria una dosis igual a la mitad do La. dosis inidal, de acuerdo con Ia ecuaci6n [3. 1 J.

Al r epet.i r las do s i s c onfo rrn e a I esque:ma s@fialaao, pueden pr,,s enta r s o las t r e s sHuaciones indicadas en la ligura 22.

c

F ig~~:-' Ni~~a~ ~.fI'..g.uine:1 ,jof' u- .. f.:i!·~-·Pl\JI:.I::-1 .... lrimf,--·i~--::r·A'I-· ..... :;":'C' ~i'i~." i-'-I"'~V{':,~CE,;=l 17,'~.: do,:~i.s r'ep!3ti,~tr.-~a ~ :.1:':'Vfi"1.·'i:iI:;;~ :i.n1;~'-v ,~I'I ":;-~ ~ (:J:;cr.1PP'" .::;~d v - .. r. ',;"':'.,1':' vida lTIod:'.7L =if" ~:l':JTI~I1~II;' ~-:":;.n: ... ,'j T > t, ~ "1-,'; i « tt ~

'::) T '" t;"

En e l primer caso (a) s e repite Ia do s i s del f;irmace a intervales que son maYOI"eS que la vida media de elirninaci6n de este. El {arma.co, s i bien con La p r Irrre r a do s i s a l c a nz a una concentraci6n ef'ec t cva , desciende a concentracione s subc lrnica s con las dos1s siguientes. El segundo ca so (b) r ep r e s erita Ia situaci6n contraria: la dosis se repite a int ervalos que son inferiores al valor de La vida med ia y e1 [If rrnac o tiende a ac umu Ia.r sa en el o egarri smo. La situaci6n representada en e 1 c a ao (c) e 5 aquclla. en Ia c ua I el fa rm a c 0 Be adrninistra a do sis repetidas que son Ia mitad de Is d o s i s inkial y a intervale" iguale s a la vida media de eliminaci6n de a que I 'I. par 10 tanto, s e mantiene una concentra"i6n que 1luct6.a, COITlO en los c a so s ante r.io re s , perc de nt r o de Ia CEM, 10 c ua.I repre B enta Ia te rapta ideal.

47

El problema reside en que no s i em pr e s e c onoc o el Hempo de eli:minac i611 de Io s fa rrrie,c o s OJ incluso s l se c onoc Ie r a., resulta rfa diffc.i1 o inc.6ITlodo aplicar un esquema de dosificaci6n basado en los tiempos rnud i o s a rn e no s que t:sto5 tengan un valor apropiado para su utiliz·aci6n c Ifrric a , Lo que corrientemente se ha c e e s seguir un r~girnen de dosificac;i6n a tiempos prefija.dos. Si se supone que Qa e s la cantidad de f~rmaco en 1 a sangre en e l rnoment o de la inyecci6n i. v. instantanea, so tiene que para esta p r irrie r a do s i s e

y la c antrd ad que queda en el cu e rpo a un tiempo igual ilIl tennina d e l intervalo rie do s ifdc ac i6n. en el momento de Ia adminizttraci6n de Ia segunda dosis, es:

Al adrnjni!Hrar una sag und a do a'i e , igual a la p r-j.rrre ra,lac"ntidad aurrien ta a urr nuevo maximo que e s igual a la nueva do s i s mae 13 Canti.dad que que da en e l cuerpo a cada inatante:

[3.4 J

Para una te r c e ra do s Ia ;

l3.6]

[3.7]

Para n do s i s t

48

[3. 8J [3.9)

Las e c uac tonc s C'. 8J Y [:',9J r ep r e s e nea n una s e r i e geometrica q,ue, una vcz r e s ue Ita s , IIe van a:

[:,. i i l

luego:

[3. rz J

Eet,as ecuaciones exp r e sade s deed e 01 punta de vista de Ia c cric errtra cion adopran Ia fa rma s i guie,l)t,,:

[3.13)

[3,,14]

T'r-a a riu.rrie r-o s a s do s i s n - '"' y sa logra 191 nivel e s tacionario, don de t

[3. 15)

[3. ]6]

[3. )71

Vdo _ e-·'-) Qo e-x,-

[3. 18]

Un par::i1netro rnuy 11tH en los c::Uculoa de r eg Im en e s de dosificad6n e a la c onc ent ra.c ton p r orrredf c en estado e ata c aona r Io, de£inida par 111. ecua c Idn de Wagner y colaboradores:('l<!)

PI)

c

va K'T"

[3. 19)

la c ua I, en el c a ao de un n::igin,en de dosis multiple s po r vra i. v: , donde F '" I. e s e

l3.20)

49

En 1a aplieaci6n de e ata ecuaci6n es esencial que Ia iarrnacocin~tica a ea, lineal en toda s las cone entraciones a.Ic a.ne a da s hasta llega r a1 estado estacionario y que 'I" sea constante para todo e l, ro'Sgirnen de adrninistraei6n.

La integraci6n de la eCl1aci6n [3. 18] c on duc e a:

S'T"aC", dt '" __iL

T.l Ya K

ecuaci6n en Ia c ua l la integral representa el ;llrea bajo la curva entre dos intervalos de ad=inistraci6n 'T"" y 1"~ (Fig. 2.3).

Cuando a e adrnini8tra una dosis unica pOl' vfa i. v , n'ipida. Ia ccuaci6n que de sc ribe ,,1 proceso de eli:minaci6n esta dada po r

que tarnbien pue de e s c ribirs e:

Q va

[3.2l]

la c ua r, par integ raci6n entre t ::0 0 Y t "" "'. da:

'" Q"

SCat = --

o Va K

c

( ! )

r=i~,. "/:1 a j".Cllo'HI1~~l\;~.611 de. ~B.)"(Jlal:I::'~ '!'u 01 ""J .... g.F.l'ni_~rt .. J i.l ~-:'>n!:!.el:·IL~I1- -.::.i......l ;:t(ot una .':Hi!nin:i.~Lt"'-...iI:!!!,5':"'"' 'i ,'.J, t~eP"~t:.:.:!.:.:i...:.L _~ 1i".J'~t""'3(:::l iIltepV.=l'I.:-._c; .. [~ AB·!] (~n el 65"tA'::!.-:" e-slu.:.::icJnar~c: f"~ eq.ll~';.:lle;_te rt::, ABa (:'uf\l La ..:;tdm'j !.is.tra::,ii=:--n Dnic....l de~'. :::-.a~ma";;I:'::,. :~.:"-;nl;:-. S:f:! t11~lf;~!:ltr.J en 1 a :-I,;,pte --;;e'ni--I',-,,,,dCl.

La integral en esta ecuaci6n representa e I ~rea bajo 1 a c u r va de

511 e onc ent rac ton sangufnea entre tOy t, ; "'. En consec:uencia:

(3.24)

En ot r a s palabras, el area baj c 101 CUrVa de s pue s de urra do s i s i., v. equivale a I area ba jo Ia curva entre dos intervalos de adnlinistraci6n en e l e stada estacionario (Fig. 23). Esto e s irnportante, ya que como:

[3. 25]

para predecir la concentraci6n promedio en e1 cstado eatac lona r-io ba sta canoe e r ,,1 ;1 rea b ajc la cur va total 0 btenida des pue" de una do ai,6 oinica por vfa 1. v., la cual puede ca Ic ula r ae, a su ve a, c onoc Iendo 00 y K, segun la e c ua c i dn 1:2. 90).

La ec uaci6n [3, 19 J indica que (5 e s directamente p r opo r c Iona I a la do sl s, s i erri p r e que e l farmaca no p r e s ent e una einetica de pe nd te nt e de 1a do s i s , 5i La -ecuaci6n (3.20] e s aplicable, Ia pendicnte de la recta en La l'epre s entaci6n de C iNn'sw; do s is e s Lgua I a 1/ vdKT, de donde pue de obtenerse f'cJ,K. 1adepuraci6n totaldelfarlnaco. Par otra parte, 1a relaci6n e nt r-e 1a penciiente obtenida de un grtHic 0 c om o e1 antes 1TI enc ionado en una administraci6n extravascular y la obtenida en una adnlinistraci6n i. v . nos proporciona F, Ia lracci6n de 1a do s i s a b s o ebdda par La vfa extravascular,

Segun Ia ecua.ci6n \.3. 19). b.", inversatrlente propordonal a Ia vida media bio16gica del farn.aco. Corrie lista suelE! p r e s e nt.a z- una considerable variaci6n entre un sujeto y otro en determinados farlnaeo", debe e s pe ra r e e tan-.bi6n una variaci6n en los niveles pLasm§ticos promedios de estos. Como t-* = D.693/K, la e cua c Ion [3. 19] expresada

en fund6n de t~ es: "

{Ide =

[3. 26 ]

ecuac ton en Ia cual VaO e s Ia cantidad p r'orn ed ro del farmaco en el cue r-po durante e I intervalo de dosificaci6n en el e sca do e stac tona r to. Lu.ego, cua.ndo 'r = t*, {ldO es igual a 1,44 vee e s 1a dosis. Si Ia vida media de eliminaci6n de un ftl:rmaco o s de 36 h y se adrntm scra una doais de ,",st e cada 8 h. se produce una acurnulaci6n en el organismo hasta que s e logra e l estado e s ta c f ona rio y en e ate rnorrie nro se tiene. de a cu.e r d.o con la e<:.uaci6n (3.26]. 6,48 VeCeS la do s Ls del farrr>aco. Esta" e on s Id e ea e to ne s pe r-rrrit e n hac e r una estilnaci6n inicial de Ia c once nt r ac Ion prolTledio e n el "stado estacionario conociendo La vida ",ed;'a 'bio16gica y e I volumen de distribuci6n del f;(rlTlaeo. Estas ecuaciones tienen una limitaci6n; no perrniten c orioc e r Ia concentrad6n maxima. ni la rnfnhna en a1 e ata.do estacionado, e s de c i r , la fluctuaci6n del rriv e I pIa s rntl: tie o.

i'rac: c 160 d.el Niveol Es tao iona.r 10 if •• )

Al a drri Irif s t r-a r- un £armaco conforme a un regilnen de do s i s rnulti- 51

ple s, aquel se a c urrru la en el cuerpo. Durante "ualgui"r intel'valo de dosificaci6n, la concentraci6n plas>:n,Hica. antes de af ca ne a r ,,1 estado estacionario, queda deiinida par:

7

[3. 27]

ecuaci6n en Ia c ua I la integral e"presa el area bajo Ia curva luego de '1. inte rvalo 9. Al inteS rar la eeuaci6n (3. 14], que define e l nivel plasmatic 0 pa r a n inte rva 10 s , Se obEene:

(3.28J

Iu eg o e

[3. 29 ]

y como 0" (Jo/VdK-r (ecuaci6n (3. ;:OJ):

y:

[3. 3 I J

o

ec ""ci6" que e s utH paI'a c a Ic ula r la e xt errs i6n de Ia ae urnu la c i6n de I farma"o en e 1 organismo y .. 1 Hempo +eq ue r ido para alcan~at· e Ie r-ta £raoci6n. del estad.o estacionario, r.1', 'fa que:

[3.32.]

_nX'1' 1nO - f •• }

(3. :3 3]

!nO ~f •• l _K'1'

2,303 log II - f •• ) ~K'1'

[3. 34 J

2,303 log (1 ~f •• ) _K

Las ecuac tone s [3. 34] Y [3. 35 J dan elmlmeI'o de dosis y e I t i errrpo para a Ic anz a r una f r a c c i6n del estado estac ionario, r ce pec+ivarn ente ,

Acu mul ac idn de .Farma"o" en e 1 Organismo

52

El t{i rmino acumulaci6n, se gtin Una definici6n cualitativa, e sr "la cantidad de farmaco en .. 1 organisTnO, de apuea de la administrad6n I'Ilpe cida de una do ai a, e e mas alta que luego de la administraci6n de una sola do~sisr'. De ac ue r do con esta defini<:i6n, 0361" e03 pcs ib'le la a cwmula.d6n de(lpues de una administraGi6n ".,petida de un £armacQ. Wagner''''') expresa la acum.u.lac.i6n mediante el "rndiGe de ac.wnulaci6n", s..

Cantidad p r orrred lo de fa: rrriac o en el c.ueI'_Po durante un s, '" inta rvale de do sifi" ac i6n en el e stada e .stac iona r io

Cant.idad pramedia de farmaca absorbida (a adrrri.ni.at rad.o po r' vfa i; v. ) de s pue s de una d c.s Ls s irrip le ,

En e I c a so de uri modela de un cornpa retmteneo abierto;

[3. 36 )

Camo Be ha s·ef'lalado antes, en un riliginten de dosificaci6n en el cue.I sa administra la mitad de la dosis i.nicial a intervalos IguaIe s a Ia vida media biol6gica del farmacQ, Be obt.endra un nivel estac tcnario. En este caso, R .. = 1,443, de modo que cualquie r .r.:!gimen de dOBificad6n en <ll cua] ]1~ sea mayor que esta c if ra , pr oduc i ra una acurnulaci6n del farmaca en el or-garu srnc.

El fndi<; e de acumulad6n pertnite c onoc e r la extensi6n de Ill. a c u.» mula~i6n de I;.ln fannaGo conforme a un r.:!girnen propuesto 0 Ia magnitud del c arnbfo "i se va rfa el r6gimen. Par ej errrpko, 8i s e administra un farmaco que tiene una vida media bio16gica de 24 h (X'" 0,0289 h-l) Y se r ep ite la doeis c ada 24 h, e1 RA e s 1,44:3. En cambia, s i serepite Ia do ai s e a da 8 h, e.l R~ e s 4,32, 10 cua l significa que Ia acurnulaci6n Be triplica con est" (iltimo rligirrten.

Dosia Multiplea en Procesoa de Absorci6n de Primer Orden

5i 1a absorci6n es 10 suficienternente rapida en :>:elad6n "on Ia eli:minaci6n, las ecua.ciones ideadas para adrninistraciones i. v. rapida s 0 instantaneas pueden emplearse en una prhnera a p r oxfrn ac i on para obtener los pa r arn er r o s d e s ea do s , Se obtienen ,,!!:kulos mas prec i s oa mediante ecuaciones que in"luyen los valoree de ab e o rc irin (ecuaci6n [2. 67).

eua nda 1a s d o s i s se repiten a inte rvalos definidos par T, la.ecuaei60 pa ra r, d o s i s e s,

I _ e-o.~·,.

(---

[3.37]

en Ia, c ua I t e s e I tiempo desde 0 a T durante un intervale de dosificaci6n. Cuando s e Iog ra e1 estado estacianario, el nivel aa ng ufneo para n. = .. puede s e r dese rito por;

0 ..

[3. 38)

ecuac i6n que integ rada. entre T 01. Y 'I' .. da e

S'f F])

.. G dt =

'flo ~ VdK

[3.39)

53

en que la integral representa e 1 area bajo 1a curva en un intervale de dosificaci6n en e I e s ta.do esta"ionario d e s pue s de infinitas do s i s par vfa extrava scular. E sta e s identica a Ia ecuaci6n [Z. 75 J que representa ,,1 a"l'ea bajo 1a curva de t i ern po 0 a '" luego de una do s i s shupl e ,

Para c a Ic u'la r la concentraci6n promedio en e1 e s ta.do estacionario puede a pl kc-a r ae la ecuaci6n (3. 19J, en la.cuaI FJ) e s la Iracci6n de la do ai s que se absorbe. Es dif!cH determinar esta fracci6n a menos que s e c orn pa r e n los parametros farmacocinetic05 obtenidos en una administraci6n extravascular can loa Log r ado s en una adn;iniatra.ci6n 1. v,

REGIMEN DE DOSIFICACION EN INDIVIDUOS CON INSUFICIENCIA RENAL

EI estado de alteraci6n de Ia funci6n renal produce c arrrb io s en la velocidad de eU=inaci6n y, pOl' ende, en la vida rri e d i a bio16gica de los farUlacos. par e stc, e1 regimen de dosifieaci6n dise!\ado para un individuo normal puede resuttar inadecuado en pac tanre s can ineuficiencia renal, en los e ua l.e s la filtraci6n glon;eruta.r nO ae r ea Hea COn la misma rapidez que an un .. nferma en que e ata fun.ci6n sea norma.l. Et :desgo de retene i6n de fa rmaeos po r defie te nre eliminaei6n renal se manifiesta solamente en aqueUos iarmacos que son eX<;retadoa principalrnente par e 1 rii\6n; pOl' eje:rnplo, cuando Ia cantidad de farrna c o e xc r e tado en forma inalterada par la orina e s superior a un 50%

de la cantidad absor'bida.. (24) Aq ue Ho s p rfnc rpto s rrvina do s por la biBs, 01 t r a c t o gastrointestinal, metabolisma hepatica, no plante an problemas de c Ie nt e s nefr6ticos.

activos que son elilos pulmones 0 pOl' dosificari6n en pa-

Ad erna s de 130 reducci6n de 130 veloc idad de ox c 1'eci6n urinaria, una funci6n renal deficient", pue de c a u s a r aIte r a c ione a en la di stribuci6n de algunos £arrnacos a I debilitaTse la uni6n a las p i-ot e fna s plasm~Uicas de 6stos. Una conac c uenc Ia fa1'm.acocinetica de e ata 'ba ja 0 d';;bil uni6n a las p roeerna s plasmatica s e.s Ia alteraci6n en e I volumen de distdbuei6n del f;trmaco c orrrpa r a do con el observado en pacientes en que Ia capacidad de uni6n a las p1"otefnas as normal. Esto se traduce en un aumento del volwnen de distribuci6n y la dism.inud6n d e La concentrad6n,J?lasmaUca del IarlUaco, como ha s i d o cornp r oba de con Ia fe nf t ofna . ( En c arn bi o, e n a que Ilo s firmaeos que no se unen signifieativan-.entc a las p r ot.e Ina s plasmatica" pero sf a otros tejidos, c omo e s el c a s o de la digoxina.. e1 volumen de distribuci6n e s mas bajo que e l eneontrado en individuos co rmate s. C<s)

Resulta practica;m.entc iJ'nposible predecir con exactitud los parametros fa r-mac cc f nerfc o s de un farmaco en un pa c i e nce nefr6tico. Esta p.r edfc c i6n puede reali20a l'se unicamcnte midiendo Ia c oncent rae i6n del farmaco en .,1 plasma 0, en algunos casOs, en la orina a saliva, en £und6n det tiempo. Sin ern bargo, puoden hac .. r s e e et irna c ion .. 5 r a s onabl e s de la depuraci6n total de un farmaco en un pac renre con insufi-

54 ciencia renal si se cono ce s u depuraci6n de c r e a dnina.

Orme y Cutler("") p r-oporre n que se determine el trem.po medio de eli.m.inaci6'l en .,1 pac ie nt.e nef1'6tico y, de acuerdo can este valor, se e s cab lez c a un r6gimen de adrninistraci6n. Par ejemplo, Ia kanarnicina e s un antibi6tico c uya vida media de eliminaci6n e e de 4 h como pro· medio en individuos no r-rna.Ie a, En estos, un r-egirnen adecuado corrsiste en administrar 7 mg/kg como dosis ink ial, seguido de 3, 5 =g! kg cada 4 h. Sin erraba r-g o, s i bien el mismo e aqu.erria debieraser aplicado a rndrv.lduo s nefr6t1e os, es dec t r, adn-.inistrar 1a mitad de 103. do sis inicia1 durante e a da vida media del £armaco, es p e c c i s o establec .. " C:uAL e s e st a vida media de eliminad6n en e I pa c i e nt e eo pa rrtc u la r c onto rrne a Ia ecuaci6n de OrlTIe y Cutler.

tt ~ (doel" de ma.ntenci6n el~ mg/kg)(peso corporal en kg)

depuraci6n de creatinina [3.40]

Se g dn e a ta ecu.aci6n, pa~·a e 1 paciente con una depuraci6n de c r ea t i-. nina de 10 mt/min y un peso de 70 kg, la vida ITledia de eliminad6n de la kanamicina e s de 24 h aproximadarnente. De esto s e eoncluye que, para rnanbeue r e1 valor pl.a srna tfc o dentro del nivel del estado e s ta.c i onario, debiera administrarse a est" paeiente, una. dosis de mantenci6n de 3,5 rog/kg cada 24 h.

Este tipo de esquema. es di!:icil de apliear a todos los £arlnacos. De ah I que exis tan nu rne r o s a.s tecnicas para aju.star 10 s regimenes de dosificaei6n en enfermo" con in5u£iciencia renal, pero enla rnayoria de elias s e emplean valores del tiempo medio de eliminaci6n 0 de la constante de

velacid a d de eliminac:i6nen e I s\;Ipueeto de que en Ia depu .. ad6n nO ;L"e~ nat del Earmaco nO in£luye La enfel'lT1edad renal y que eI g r ado de r e duc ; ci6n de Ia depuraci6n renal del farmacae" p;L"oparcional al grado de .. educci6n de 1 a depu .. a.cion de creatinina end6gena. (»;, ...

Un metodo basado en al control del ndv e l aa ng ufne o 0 p la sm,hico ha stdo descrito por va r Io.s auto r-es, (ao.,n) ba sa ndo s o en Ia ecuaci6n de la concentraci6n de equilibria del farmaco en eI plasma durante e l estado estadonario:

(:J llHF1J ) K Vd T

[3.4, I]

ecuaci.6n en La cual DN as 1a d o as a de mantenci6n Oldministrada a "ada io,te rvalo T y FrJ as 1a frOlcd6n de la dosis absorbida. Si la cantidad de f;!frmaco en el cuerpo en el e stado de equilibrio e sQ •• , s e tiene que:

[3,4'::]

Como 1/ g = J, 44 '~t' 1a s ub arttuc tdn en Ia ec uad6n [3, 41] da: 1,44 to! t.DM)(FV)

[3. 43 ]

"I"

donde t~ e s e l tie:rnpo rrre d i o de clirninaci6n del Urma<:o en individuoe 55

c on funci6n rena 1 no rrna l. Cuando esta s c encuentra a Iee r a.da., se pue-

de caleular ",1 tk respecto a l pae+erite individual, que s e pue.d e sirnbo-

1izar (t~)r:

[3.44J

En cs ea relaci6n, FE as Ia fracci6n del farmaco excretada por el rifl6n; (PePer)r es Ia depuraci6n de creatinina ob s ez-va do en el paciente nefr6tico y (Dep",ln e s la depuraci6n de creatinina e n un individuo normal (1<:0-130 mlf min). Luego, la d.o s i s de rnantenci6n corregida para un paciente nefr6tico as'

(lJN),'"

T ~II!I(l

1. 44 (t~Jr (F.D)

[3 .. 45 J

Giusti y Hayton'S:::) sugieren que at La constant .. de v e l oc Lda.d de eliminaci6n s e altera debido a una af"."c i6n renal, Ia d o s i s debe reduc Lr s e 0 hay que a.u,mental'" .. 1 intel'valo de administraci6n para p r ev erri r un aumento del nivel plasmatico 0 evitar pa.ea r a un nuevo e ata do eetacional"io. La dosis de mantencj.6n en un pac rerrte neh',6HcQ, ba sada e n la c orrs ta nt e de velocidad de eUminaci6n. debe S,er,

= . (K,.,

(DM), D\f{ )

[3.46 ]

donde K< e a b. constant" d e vcloddad de elbninad6n del Urmaco en e1 rndtvtduc can inauHciencia l:"enal. En a1 ejern pl o de La ka na.rn ic i na mencionado anterioTTrtente, 1a vida =edia de elimina.ci6n era de 4 h, K"" 0, 173 h-t, Cllando Ia depul'aci6n de cl'eatinina Uega a 10 roL/min. K, "" 0,029 h-1• Con e st e valor resulta que La do si s de rnantenci6n debt e r a s e r de 1. 17 mg/kg c a da 4 h. en "eeL. de 3,5 mg/kg como seria en el ease de un individuo norm.al.

Si e e d ee ea rnantener constante Ill. dosis, deber<1: alterar:;e .,1 in· tervalo de administraci6n, el c ua I pasa a ser;

K K,

[3.47J

expresi6n en la cual 'I'~ es el intervalo de adrrri rri at ra c Ion en e1 paciente nefr6ti<;o. Re£iriendose aielnpre al c a ao de La kana.micina, este pasa a Bel' de 24 h, 10 eual coincide con el valor calculado mediante la ecuaci6n[ 3. 251,

56

4

MODELOS MULTICOMF ARTIMENTALES

El rrrod e Io ab i.er t o de un c orrrpa r Hrri i.e n.to no r e p r e a e nt.a a de cua.da , mente las v e r-da da r a s c a cac t.e r fs t.ic a s de distribuci6n de Ia rna yo r fa de los fal"lnacos. La c1ist ribuci6n instantanea no e s po s ib Ie debido a que los fal'rnacOs pose e n dlferentes g ra.do s de afinidad can los tejidos, 6l"ganos y fluidos de d istribuci6n y, par 10 tanto, diferentes veloddades de equilihdo. Los t cj i.d o s de gran irrigac:i6n, como 01 hfgado, los ril'\ones, los pu.lrnones, etc. log r an e1 e s ead.o de equilibria en fornla muy rapida. rnicntra.s que los tejidos c orrvo e16seo, las grasas, los c a r tf'Iag o s, etc. a.Ic a.nz a.n e s e e s ta do en forma nlas lenta., ""gun Ia BOluhilidad del farmaco en e s o s tejidos. 'r .. 6ricam e nt e , a1 rri e n o B, cada tejido forma un compartimiento individual que tiene relaciones de inteTcambio con €-1 c ornpe r rtm ie nto central (sangre) inc'lependiente de los otros tejidos.

EL MODEL,O ABIERTO DE DOS COMPARTIMIENTOS

Uno de lOB rnod e lc s mas c omune s, adaptable a Ill. rna.yo r fa de los

fannacos, e s el modelo de dos co:mpartimientos en e l cuallos tejidos 57

del c ue r po s e clasifica.n en do s categorfas: los que se equilibran ins-

ta nta nea.rne nt.e 0 casi instantaneamente y los que requieren algun ti.errr-

po para. logra~ e 1 equilibria, Un modelo de e e ta ua tu r-a.Ie z a puede ser osquematizado de Ia siguiente rna ne ra e

A __ Ir._"_ 0 _k_l_O __ E

"u11~

o

Esqllema 5

La utilizaci6n de este modelo supone q ue i

- e1 organismo e sta constituido por do s c orrrpa z-Hrrs i.e nbo e e uno Q, Hamada c ornpa r ttrn Ionto central, y otro P denominado periferico 0 tisulal'.

- La cantidad de farmaco A llega a I compartimiento central a una v e Ioc Idad caracterizada por la constant .. k. y en seguida ae distribuye on e l c orrrpa r-Hrn i e nto peri£6:rico de manera reversible y de a.cuerdo con las c onstantes de velocidad kla Y ~ que c a r ac te r Iz a n 01 pa ao del iannaco dead e el compartimiento central hasta e 1 perifllrico y desde est" hasta el central, ... ~spec tivamente.

- la eliminaci6n del farmac:o se reaHza a partir del compartirn ie nto central, proc e so definido par Ia c on atarrt e de velocidad de p r-rITIer orden ~",

En e ste modelo, el fa:rroaco lIega al compartimiento central donde s e distribuye con rapid e z y luego pa aa a Lc ornpa.r eirn renbo periferico. La velocidad de distribuci6n en este attuno c orn pa rtimiento as funci6n de va r Io s factaTes, tales como Ja vc loc idad de circulaci6n sangufnea, e 1 g ra.do de irrigaci6n y e 1 coef;ciente de partici6n del firmaco entre los dOB campartimientos.

CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS EN EL C_4.S0 DE UNA INYECCION INTRAVENOSA INSTANTANEA

1. A Partir de Datos de Concentl'ad6n SanguCnea

Cuando se a drrrirri et ra un {,h'maeo por vra intravenosa rapida. el ani Ii sis £a rmac ocinetic 0 c on:tienza con 1a BUpO sic i6n de que exi s te una soluci6n uniforrne de este en el eompartirniento central. El modelo que i Iuat r a Ill. diatri.buci6n del £armaeo entre ambos compartirr"entos pue de ser representado pOl' ",1 esquema siguiente:

58

Lv. 8

~~jl~

o

Jr10

__ -.:..::__---E

EsqueITI" 6

£1 tiempo que ta rda en a Ica nz a r- e1 equilibria depende del g r a do de afinidad del f~rrnaco con .,1 tejido 0 105 tejidos que cornponen e1 compartimiento perife rico. Si se Tepre.senta e1 Iog a ritnlo de Ia c cnc entraci6n plasm~tica en funci6n del tiempo se obtiene una curva biexpanone ial como Ia de la rigu r a Z4.

"

w '" o

::::...i!.~ 211. L,,;g,J..r:-jtm;;·, de La '':',jrl('(~nt!'r!f":' i ~n 1}e'-!>D'/AB t iernr-~, .~~ al·-lIf·~rd:::, ':"0n e L mcde Lc de l-:i.flS c:o'.r:I,:.:J~r··timientu~ .

La pr imo ra parte de Ia curva c o r r ee pond e a 1 a fa s e de distribuci6n. Cuando eata lase Be completa y s e Iogra el equilibria, s e obe lene una Unea rs" ta con una inclinaci6n ig ua l a _Ill Z, 303 Y una 0 rdcnada en elorigen. obtenida par extrapolaei6n a tie=po inleial It '" 0), igual a 8. Al resolver lacurva en sus dos c orn po n e nt e.s por e 1 -.netodo, de los residuales, s e obt i.erre una s e gunda linea rec ta con una inc ltnaci6n definida po [. - 0,/ Z. 303 Y una ordenada en el origen 19ual a ~.

E"ta curva biexponencial qu eda deHnida par la ecuaci6n:

[4. I]

donde los valores de A y i3 se exp re sa n par las re Iac Ic ne s Biguientes:

A ;;; Q"ia. - k~l.) [4.2.1
VOla. - 13)
JJ QO(~l - ~) [4. 3)
Ve(o, - il) d cnde Va es el vo1wnen de distribuci6n del compartirniento cent ra l.

0,> '" A + B

59

Los valores de h .• E, a. y fj pued en deducirse a partir de los g d:fi.cos c o r respondl.entes a los resultados expe r irne neaf e s. Las c o nst anr es K:,.". )1;~., y h,.o eatan deHnidas por las siguientes e e la c i orie s s

a.+,3

[4.5J

[4.6]

[4.7J

[4. 8],

S~c dt A B n Dosis
..... Q
"'-+-
il \:! 1:;.0 Vak,o
cr.!)
11:'0 ::I
klll
K,." c cr.+ e . ~. - k,.o [4. 11)

t.~ .;- BOo a.'i!
!t::31 ..
/! +B H:1;Q [4. 12.)

Como s e ha s ena.Ia do ya, los va Io r e s de..1, 0.. 3 y P pueden d edu - drs e de 10. cu rva hiexponencial representada por la figura 24.

alP. de 1 a pend.ienh del t r-a.rrro lineal del Ii r<'l'.£i<: a de cone entracl.6n pta srriat ica en funci6n del tiempo, yo. que al alcanza r s e e I equilibria do distribud6n, la ecuaci6n C4. 1 J adopta la forma siguiente:

[4. 131

10 cualsignifica que la expresi6n s ernt'loga r Itrruc a de las concentra.c i o ne s plasmaticas en funci6n del Hampo c o r r-e.s po nd e a un gr<'l'.fico c uyo tramo terminal es una lfnea rec ta can pendiente - 6/2. 303.

b) B, de 10. intersecci6n de 130 roc ta obte rrida, anterior:rnente, en III. fase de eliminaci6n. can e I eje de las o rd enada e, de acuerdo can la. ecuaci6n IA. 13).

c) la diIerenda entre las ecuaciones (4. 1) Y [4. 13] p r opo r-c i ona los valores de concentraci6n residual correspondiente a los t i errrpo s anteriores al equilibrio entt'e los c orn pa r-Hrrrl e nto.s s

[4. 14 J

par 10 que el gr<1fico de log a~ ve!'l;'l,iP t origina una Hnea recta cava pendiente e s -iJ.J 2,303.

so

d) de 1a intersecci6n de Ia recta anterior en el eje de las o rde na.da s, se obtiene A.

Las constantes a. y S, llamadas c on sea nt e s hfb r-i da a, engloban las dHerenteB fases de la repartici6n del farmaco en e l o r g aru.srno, a saber: par Una parte, la distribllci6n y el equilibrio entre el compartimiento central V el C orripa rtirniento perif,h-ico V, par ct ra , la eliminaci6n desde el compartimiento central.

Riegelrnan Y cOLaboradores''''') puntualizan que es Lnc o r r ec to de stgnar a \3, la constante de velocidad 1enta del p r oc e e c, como constante de eliminaci6n, 10 que e s corriente en 1a literatura. Es =as apropiado llarrlarla. ~~C')rl€t"tc."I.f_..B -ie '1)~7_.:_:I(Ji·dad lie :i:f.srQ[3i;{_"-::·~n., ya que itnplica los p r oc e 50S de di5tribuci6n y eliminaci6n. Fa r-a illlstra r La relac i6n entre la ve rdad e r a c on stantc de velocidad de e Hrn i na c icin ~"y ii, basta tomar Ia ecuaci6n (4.9) y expresarla en ta forn'a siguicnte~

[4. 15)

La. c cn s ta nt e il describe la dcsaparici6n del f<irmaco do sd e e l corrrpa rt im Ionto central por excreci6n 0 par m .. tabolisnlo ° por distribuc l6n a otro compartimiento. En c arrib io, 1a constante !rlO describe 1a eliminaci6n del r:irmaco de ad .... 1 compartirniento central. For este motivo, Ia vida mad La bio16gica e s igual a D. 6 93/~ .

. ~/o. e s, a rrie nud o, d e apr ec labre en relaci6n can la magnitud de 8J'fj y Ia ecuaci6n [4. IS 1 pue d e r-e duc i r s e a 1a expresi6n siguiente:

La relaci6n Co! B va ria de un ia rrnac o a otro, pe ro a menudo Be s i,» tu.a ent re valores de 1, 5a 2,5. Sin embargo, en farrna<:os que se distribuyen en gra.n proporci6n. fu e r-a del c orrrpa r nirn lerrto central, aue l eri enccnt ra r sec on ata nt e s de proparc iana Udad m uc ho m<1 s g ran de s. Po r ejemplo, la d~oxina po s ee un Ii:LO por 10 rnerioe 15 a 40' v ec e s mas grande que!>. ( )

Nivel d e fal"maco en e1 compartimiento perUlSrico

La e c ua c i6n dUe re nc ial que de sc ribe la velocldad de cambia de Ia canHdad de iarmaco en ,,1 cornpa.rtimi.ento per-ifer-ico puede representa r-s e por:

d.P , Q

--. = i1:~~. _ ~p

dt

[4. 171

ecuaci6n que por integraci6n lleva a:

(4. 18)

que describe La Ol'volud6n de Ia cantidad de farmaco en e1 comparti- 1TIiento peri£e.ric0 d e s puji s de una adnlinistraci6n. i. v. De a c u e r-do con e sta ec ua c i 6n, ",.::i ate una fa se ra pida de sc rita po r 1a C onstan te a que c o r res ponde a 1a ent rada del fa r'rrra c o al compa rtin"liento perif.!rico. Como, po r definici6n, 0. ~ a el te rroino e-o., tiende a c e r o y 1 a ecuaci6n se ceduc e at

61

F

M;.2QO a-St 0. _ ~

(4. 19 J

Iuego, La pendiente de La fa s e terminal en un grafico de log F .;e:"1),'.W t e a igual a -;fj/Z, 303. Esto quier e declr que en 1a Ia se de posdistribuci6n la cantidad de £&:r=,,"co en el plasma y en el compartimiento P"_ ri£l:'ric 0 d e c Li n ... n e n forma pa ralela (vea s e la ecuaci(:ln [4. 131).

~. A. Partir de Datos de Excreci6n Urj,n.aria

Si s e c onsidera ,,1 esquema 6, la" on s.ta nt e de elirninac i6n dead e e1 cornpartimiento central, "w, e s la sum a de las constantes indiviO<.lahs de velocidad que caracterizan ot r o 8 proe "S08 pa r a Ie Io s de elirrlinac i6n. La velocidad d e e xc r e c i on del farn"laco intacto par 1a orinapue<le exp e c s a r s.e poria ecuaci6n:

[4.2.01

dond .. h. e s Ia constante de ve.Ioc idad de exc r ec ion urinaria del CArmaco 'intacto 0 no rrie ta'bo Ii aa do. COInQ el valor de Q puede dedudrse de 1a s ec u.a c iones (4. 1],[4. 21 Y [4. 31, l""esulta:

Q

(L _ .~

[4. II J

a. _ ~

que. por substituci6n en 1a ec uac Idn [4. zo l, conduce a:

[4. U]

o bien:

dE ss

-""--

dt. 6t

[4.2.3 )

d o nd e a

AT = 11:.,"0(0; - ~1.) 0. - i3

}f;·.QO(A~l - 15 J

E'

[4.2:5 )

a. - S

62

Las ec ua c Iorie B (4. 21 J Y (4. 22). e'xp r e s an.Ia velocidad cle exc reci6n u r Ina ria del fa rmaco no rrre ta.bo Hz.a do. El anali5is de e sta curva 'bt ex poue nc ta l revela que Ia ve Ioc rdad de excreci6naumenta. alcanza un nl,axilno Y» Lue g o, diSTI1inuye exponenciahnente. Eeto u.ltirno s uc ed e cuando a un tieIl1po finito, e-o.' tiende a un valor nu.Io, ya que a. ~:8. La figura 2.5 representa esta situaci6n e indica que i3 puede calcularse de la fase de decrecimiento exponcncial lograda una vez que s e alcanza e 1 eq uUib rio de dis t ribuc i6n .

. ~

w <I

f':ig. 25. 1/e1..:;.-::i.:1<1,j ;;je ">1- ·:!rer' j I~rl LJ.l:'in;;rr-.J.r:!; pn [,.ul-::::6r .. del °t -r ~nlpl':': me-die: ~-n-·!:"e l;:.s

i -rt e-r-va 1,_>& J~ t·~,-. f.1i@cc"::'511 ~i!? l;]tlE£ t;','Q '3 J e (J.J:"': na (.J.r. uu 1l.,:.J .. 1,e, etc> <J 'os ,~(1ml"" 1,'" 1m; enr os .

La c o n at a nt e 'CI. pue do obtene r s e a pl ic arrdo La t6cnic a de 105 roo s Idua-.

Ie s corrio tarnbien se indi<:a on Ia figura 25. De e s ta rrtisma figura s e obt ie n e n las o rd c nad a s en e1 orig cn A' ¥ S'. cuya s urrra c ond uc e a:

11' + E' ='k.(J,,cA - 'k.Q"k.,l + k.Qo~1. - ~.QQ~ 0. - i3

y, f i na.Irrre nce , a.:

(4.26)

o bien:

(4. l7]

de modo que, COInO S C canoe e 111. dosis Inyec tada, Qo. so pue de c atc ula r La co on s ea nt e de velacid a d de exc re('i6n u r Irra r-La del iarmaco no lY\etabnli zado, k;.. Las restantes constantes tarnbien pueden c a lc ula r ee can los datos obtenidos de 111. figul'a 25. ya que:

(4.28)

1t:al ::>----,j' -I'B'

Y it1" se obtiene de acucrdo c o n La ecuac:i6n [4. 11).

Otl'O metodo a plic a bie a 111. fa rrna.e oc i ne tic a de f~ rrrracoa e xc re ea.dos porIa c r ma en fo r-zn a [10 metabolizada e a .. 1 rrtetodo ARE, si=itar al desc::rito cn elrnodelo de un compartimiento (pag. ttl. La ecuad6n [4. 20 J, por integ raci6n, c onduc e a:

k.Q 0 h.Qc k~o - -~ _.~ l a. - it10 _" l

E == -----(---e ~ +---e .. )

M:10 )('0' oJ. - S 0. - 6

(4.29)

63

la c ua l, para t "" .... se reduce a:

(4. 30)

de donde:

(4.31 )

o bien:

(4.3l]

ecuaci6n en 111. cual:

A"

s' ==

[4. 34 J

Tenemos a s I' una curva biexponencial r-op r e s e nea.da pOl' 1a figul'a 2.6 que expresa la c a nt Ida d de fctrn1aco que queda par e Hrrriria r s e en

fund6n del tiernpo. La. fa se de distribuci6n queda tnd ic ada por Ia prirrre ra parte de Ia cu r va y, luego, cuando e-ut a Ic a.nz.a un valor nulo, o r ig i na uria recta cuya pendiente e s - i> 12, 303, de dorrd e puede ohterre r s e e1 valor de P.

0> o

LU

B w

--'.ig. ".(1:.. Cl .. §fi,_:·u ~~mil';:JF."C·J..~lIl.:.LI·:I·~' de lQ r; .. ~n-t.j~icl.d de f·al''ilILl~':' no "net ~ t,(~ljZ:..(JdCl 'J·~.te pernJ..J.r~~r:-!1i" sin f:!X":'T·eL.!t!'~e if!:~! flln~i5rl del tje~npo, ~P~J~ll~S d@ una adr.dn iB'cl,-i)I."i.i~'t' int'I"av~no~i1,. en un mv.:~l(:' de Ii~s e-; .mpu'r-t im:i e--r.' t~s ~

3i se aplica el rnetodo de los residual e s a e obtendr<! ,,1 valor de a. y ,j ", rrri e nt ra s q uo E" Be obtendra de 1a. ex t ra po l.ac Ion de la recta de 1a Ia s e de posdistribuci6n.

64

La aurna de A" -to E" da e1 valor de E",,:

~"+ E" ee E..{l<;l~ - f3J + E..{a. - l<;10) a. - ~

de donde r

(4. 35)

luego

(A." + E"He. - l<;10)
E" .::
0._ p
,411a. + S"'S
kiD =
illl .;- if" [4. 36]

[4.37]

Las c onaeant e s ~,. y ~l s e obtienen de las ec uac rone s [4. II] y [4. 12), .... espectivamente.

CALCULO DE PARAMETROS FARMACOCINETICOS EN EL CASO DE UNA ADMINISTRACION INTRAVENOSA A VELOGIDAD GONSTANTE

El modelo que representa este c a.s o s e esqueITlatlza e orno sigue:

Ito 0 11:)0 E

X13 11 ~,
G
Esquema 7 Tal COInO se s e na.la r a en rela.ci6n can e 1 rn od e Io de un c orn pa r-H» ".dento, 1a <:oncentraci6n del ftrmaco en Ia sangre aumenta ha sta alca nz a r un e aea do estacionario. En un modelo de dos c om pa r tnrn terrtoa , la variaci6n de la cantidad de farmaco en ",1 compartiIniento central es:

dQ

at

(4. 38)

ecuaci6n que integrada y expresada en terminos de concentrad6n da:

a. - k:lO "

_e-"")

CL 13

1a eual para t ... co queda reduc:ida a:

65

[4.40)

Esta ecuaci6n indica que la. concentraei6n de farma{'o en .. 1 pLasma alcanza un valor asint6tico que e s igual a l a ve loc Ida d de infusi6n clividlda p o r la depuraci6n total. Se presenta. un problema con las tnfus Iorie s sin do s i a ink iaL: s e r equ ie r e demasiado tiernpo pa ra obtener una c:on<:entrad6n que s e a p r ox Irri e a 0." sabre todo en e1 c a ao de U.rrrra.c o s cuya vida media bio16gica es larga. POl' este motivo, en 1 a pl'.:ktka ee adt'ninistra una do s i s inici a l para lograr un n ive I te r apdutieo del farmaco en 1 a sangre y. lueg o, so pr oe ig ue con una infusi6n con el £in de mant ene r e1 nivel c on s ta nt e. En este ca s o, 1a concentraci6n del £armacO en e 1 cu e r-po e s ta dada por 1a surna de las ecuaciones [4. I) Y [4.39). Los va Io r e s de la do.sis inkial y Ia veloddad de in£usi6n son cr!ti.cas para dete rrntna r la evoluci6n de La c cnc ent r actcn p la arna ti.ca del. £arrnaco. Algunos auuo r e s (3~) recorniendan que s e use la relaci6n ~= Kolk~n para deterrninar 1a do s i s inkial a a drri i n i s t r-a r , rri i e nt r-a s quc otro"C.!!8 recorniendan 1a rclacion Qo = Ito/e,

Wagner(3?) ha sometido a "studio crrtieo estas dos r e lac ioue s y c onc luye que con e I e=pleo de .~.o = if;o/It,o, la cone entrac ion pla smattc a desc:iende rapidamente a l comienzo, a Ic a nz a un mfnimo y, lucgo, a urn crrta Ic ntarn e nt e ha s ta Iog r a r el equilibrio e atac iona r io. En cambio, ai se emplea Ia relaci6n Qo .. k;Q!i3 Ia doe Is e s mayor y, a I se r inyectada, La c onc enr ea e Ion de ac Ie nde rapidarnente por e£ecto de la distribuci6n y, luego, s e .manticne c one tarrt e,

CALCULO DE LA CONSTANTE DE VELOClDAD DE ABSORCION DE PRIMER ORDEN

El modelo que r e p r e s e nta e sta s ieua c Ion farn,a<:ocin~tica e s e s e ne ia Irrr e nt e ,,1 indicado par ,,1 e sq uema 5. La e cua c i on que d e s c ribe est e p r oc e s o cin6tic 0 e s ta dada par!

o

(4.41 )

dande:

ff;A'1i'D [ (.'r::u if;~l 0;)
A. <:
V. (h. - o,l(i3 _
A.1I .. ~ [, (1<"21 - PI 13)
V" (iota - -.:$)(<1._ [4. 4Z J

[4.43J

(4.44]

La c crrs ta nte de ab50rci6n en la rnayorra de 105 farmacos 30min18- trados en forma £acil de absorber e s mayor que 13 v .. Loc i.da d de elhninaci6n y, como por definici6n ex ~ P, en a lg dn rrioro ento los tenninos e-··t ye-o.t s e ap roxrrnan a c e r o Y la e c uac ion (4.41] s e reduce a:

66

[4.45J

De a hf que el g r;:(£ico del Iog a r Irrn o de La e onc entraci6n p la ama t lca en £unci6n del tiernpo represente una c u r-va triexponencial euyo t r a.rrro tenninal e s r ec to. Esta curva queda exp r e sa da en [4.451. de donde puede obtene r se e1 valor de ~, ya que Ia pendiente de e s ta r ec ta es -pi 2, 303 Y e I valor de A2 S e obtiene de Ia 0 r de na da en e l 0 r i.g e n, POI' .. 1 rrtlHodo de los residuales es po s ib le obtener 12.10 '\3 Y k., Sin embargo, para muehos fa~maeos. It. tiene una magnitud s irnl la r a Ct, de rri odo que 1a fase de distribuci6nno e a observada de s pue s de Ia a.drninistrac:i6n oral y las c u r va s de log 0 VG)'IlUIJ t 51.1 .. 1"'11 a pa r e ce r c orri o b l ex ponene Ia Ie a -m.as que como tI' i.exponene la Ie s; e s d e c i r, e s ta s c u r va s dan 1a impresi6n de que el fa rrna c o 5 e d i s t r ib uyc c onf'o rro e a I modelo de UD c orrrpa r tb-rrte neo en v e z de uno de dos cOIYipartirnl.ento5. Por e s ee rn ot ivo , en algunos casas as irnprcscindihle recurrir a Ia inyecci6n int:ravenosa para visualizar la fase o, ya que esta no pue de rrra nrfe s ta r s e pOI' e l m erodo de los r e s+dua Ie s debido a que s e encuentra c nrna s ca r a da pOl" k •.

Dc La integ r a c i6n de 1a cc uaci6n [4. 4 1 J t '" 0 Y t '" '" se obtiene e l area total ba jo plasmatica 'i.>"'~'.~"" tiernpo,

e nt r e los IlJnites de tl ern po Ia curva de e onc e nt r-a c io n

(4. 461

La s ub s t i tuc i on d e- Lo s va Io r e s de Ah A:I Y A Ij. c oriduc e a c t r a s equiva Le nc ia s s

(Odt.

,_ 0

FD ~l

[4 47]

S'" 1'1)

adt. :::-a V 0 kiO

(4.48)

METODO DE LOO Y RIEGELMAN

Loa y R iegeln'lan(""') han 'id ea dc una e<: ua c i6n pa r a eva1ua r la canerdad absorbida de un Mrmaco que s e distribuye conforme a Lin modelo bicompartimental. Es una rnodifieaci6n de 1a ecuac ion de Wagner y Nels on (ec ua c Idn [l. 82 J l, pero que da r e s ultadoB 1TI~ 5 reales pues 01 c u e rpo 51" c oric tb e c crno un sistema de dos compa rtirnientos. La ecuaci6n de Loa y Riegehnan s c expresa c or r ie nterne nte por:

donde a, y Op r-cp r-e s e nta n las c onc e nt r a c Ioue a en 01 c orn pa r ctm i e nto central y e1 c mnpa rtirrtiento perif~ rie 0, res peeti vamente. 0. se eval da a ba s e de l a c c ue.c i6n direr e nc Ia l quo repre S enta la v e Ioc idad de intercambia can 01 c orn pa r t irn ie nto periferico:

67

(4 50)

Como 1rl~ y .1{~1 pueden deten:ninarse a partir de los datos de c oric e nt r a c ilia p la srriauic a , 51 esta. Be expr e sa en func i6n del t iernpo, La so1uci6n de l.a. ecuaci6n [4.50) se obtiene suponiendo que entre dos intel"valos de tiempo, t. Y tn~l' 1a c u.r va de nivel plaBmatico e s a pr-ox i , rn a d arrre nt e recta y, po r 10 tanto, es posible substituir 0 par 0,. ba aa nd o so en la. .. c uac Idn de La. Lfne a recta:

donde:

t '" t~ - tn~l.
rr '" Ct. ~ Ot. .. ...IJ.
'"'
M 60
==
6t, 5e puede substituh- ahara a po r a to en Ia ee uac ilin [4. 501, la que despu6s de Ia i.ntegrac"i6n toma 1a fo rrna s

i''l";l

(0l>h. = -- 0',-:1.(1 - I'-"a~

-k lI, • 606t_

e 1Il ).;- /l1.,,--- ,

2

(4. s 11

Tal como en la Ecuaci6n dE> Wagner y Nelson, s e eva.Ida el area bajo 1a curva hasta t == 'C y, Iu eg o, el area hasta in fin ito d iv id i eud o d dlti:mo punto experimental po r :3,

MODELOS TRIGOMPARl'IMENTALES

En <.lst~ldios mas r~gurosos Y p r ec Is o a en cuanto a met6dica analftiea de Ia evoluei6n de Ia coneentraci6n plasm§tica de un !armaeo 5" analizan sistemas en los c ua.Ie s (iste s e distribuye en c ompa rtirnientos mas profundos del organisinG, El e aqu erna mas cOlllun representativo de e ate m.odelo es aguel en el c ua.I, d e spue s de una administraci6n 1. v , del farmaco, liste s e diatribuye en do s corn pa r t rm le nto s perifericos 1 05 eliminado de s d e el compartimiento central;

~DoSi5 Lv,

0--'11...;;,;"-8 ~a 0

"" J '" ""

E

Esquema 8

68

La ecuaci6n que describe esta situaci6n farmacocinctica .,sta dada po r r

(4,521

do nd e e

Qo(~l. - 0,)(0. - k(1)
!1 ='
V.IY - 0.)(0. - !Ol
Qo(k-Jit - pl(~1 - ~l
E = V 0(0, - i3)(y - 13)
Qo(k,u - y)(k31 - yl
o ;::. Voly - ';S)
- o,l(y (4.53]

(4. 54 J

(4, 55)

en las c ua.Ic s y > 0. > i3.

l::n c on s e c u enc ta , 01 grafteo del loga rim' 0 de Ia, cone ent raci6n p la srrrat ic a en !unci6n d e I tiempo, despues de una inyecci6n i. v , , da origen a una. c u r va t r i ex porre nc Ia I, desde dond e , po r el tnetodo de los reslduales, pueden obtenerse los pa earrte t r o s que c a r ac t e r-f z an dieha c ur ve., como se indica en La figura 27.

Algunos investigadores<3I') han aplicado ot r o s rn ode lo s t r Ic orrrpa r « t irn en ta Ie s para d c s c r Ib i r la £annacocin6tica de algunos farmacos como e1 dicwnarol, en e l c ua I la eliminaci6n se realiza a partir del compartimiento P del esquema 8, El misrno rn o de Io a p li c a n Gibaldi 1

colaboradores(4o) para ex p l ic a r 1a ra rrnac oc Ine crca del propranolol a dministrado par vra oral,suponi(]ndo que Pee I'll sistema hep a topo r ta l en el c ua 1, pOT efee to del "pr'irne r paso", la ellrninac i6n del f;:j'rn'a,o e s practicarnente t o ta I,

<:;-'ig '. :XI _ --~'_,l"'-";u i3@'ni'il,~.~.j'j·["i tt-l:L.I~_<;'J ::lp. 'I..:~,'n(; er;·r;·:["l,a,:-- :i'~'n s~ngl~i i-:-:·E?.r.Io 'i.~{;:'.f""~uC ~ i~mp'::1 =1~ ll:L"'.:! t~"t~~; I~-:-' "_J J~- !l;e dis-:ri.tl,uye J~ ,~l;u¢J"l'diJ ~1:"i":'"1 un mO:jfl'lG: d~ t"!--.~-~ ·:-"~·)Jl1]a-rti;niHntl'::~ ~

Volumen d.e Diatribl1ci6n en Modelo;s M",lticompartimentalee

69

.8n estos rrrode Io s; el cone epto de ve lum en de distdbuci6n reviste m uc ho rrra s i=po1-ranc;a queet "e1a.c\onado con un,.,.,odelomonocompartim ental y" desde Iue.g o, Is ea ,.ae te r i.ea c i6n de este pa ram etTo im pl ie a una ,.,.,ayor c ornp le jtda.d, En uri rno de.Io a lrrrp Ie , c orn o e s el c a s o de un c orn pa r-t irri i an to, el volurrre n de distribuci6n esta rop~",s'entado sola. nlente por e l vo lurn en del Hquido sangurn.eo c i r cu la nte 'f, a 10 sumo, po r ,,1 de 105 tejidos de gran Lr r tg a c ton e interca:mbio como e s e l hfgada. e l e- o r-az on y los pu Irn e ne s , e l c onjunto de Los -cua Ie s s e considera como un t od o, En ,<>1 c a eo de un modero abierto de do s con'partirn le nto s ha.y que e o na id e r-a r- por s e pa r e do lOB vol6.menes deI c 0,.,., pa rtimiento central (V.1 y e1 del c ompa rt irri i.e nt.o pedferk 'Q (V pl.

Como s e ha dicho ya , e l vo lurrre n de distribuci6n en un siate:ma de un c orn pa rt irn Lenro a bte r to e ata dado po r 101 r e lac ton entre Ia dosis admini st r e da. po,. vfa intravenosa y la c one e nt r-ac i6n plasmatica a fi erri po ce r o del fa z-rn ac 0 en e 1 to r t" ent e sa ngurneo 0 plasma tic 0, g en" r a Irri (lnte obt.errido en forma grafica.

En un sistenla de doscompartimientos. la expresiou que s e ern plea co rrientemente det<J1"mina. e l volurnen de d ls t r tbue tcn en e I momento en que Ia s vcloc Idades de Inre r c arrvb lo entre dos corn!?" rHmientos son identica a, 10 que equtva le a decir que en e aee momento el c orn p a rti. miento pcrifc,.;",o cede al <"omparti,.,.,iento central una ca nt+da d de [arm ac o igual a 1a que r-ec Ib e d e <'Iste_ El val:o~ o~tef!ido ~n e l .=c!>;}rno de e ata c u r-va co rr-e s pond e a1 e sf a.do de equ Ilfb r lo e s tac rona no ~ dcucrrriua.do tambien estado de equilib.·io, de distribud6n.

En lOB fa rrrra.c os que se distribuyen en ITlulticornpartirnientoB, a de . mae del volumen del comparthniento periferico (VpJ, exiBte'n c ua t ro volumenes que Bon Im pc.r ta nee s r el vo lurn e n del c crrrpar-HrnIento central, Wo); e I volumen de df.s tr fbuci cn en e I e.s ta.do de equ IHb r to e s tac i o na r-i o (Vd •• ); el v oIurn en de distribud6n exe ra pole.dc (Va .. .) y el vo lurn en de distribuci6n en func i6n del a rea baj o Ia curva (Vcli', ... l,

Elva lum en del com pa rthni e nto cent ral pued e calc ula r s e par media de Ia l'daci6n:

Vc :;;: ---

.4 + E

Qo

(4. 56 J

10 qu e en definiti\o-a equtva Ic a 10 indicado para e I moddo de un c orn-. pa rtimiento (ocuad6n (1. 11), y a que A. + 10 == OQ.

Una ecuaei6n general pa ra determ ina I' .,1 vc-lum e n del campa Ttimionto central ro'"pecto de c ua Iqu ie r rrvode Io de >l compartin'ionto$ eB,

Dosis

(4. '57]

l;"

en 1" c ua l :Enl e s La s urn a de n ""lores de las Tespectiva. s 0 rdenadaB en ",1origen,

70 Otro pa rame t r o de vo hun en em pleado en 10 s nl ad elos m ultic om. pa. r_

timentales e s e l v.v •• J antes definido y que puede dehn;"minan;e, de varia. s rn a ne r a s r

QH + p.. It:!~ + ;,;,., a. l' ~ - J1lU

Va. •• , "" "" Vo + V" '" Vol ) "" Vof ) (4.58J

~. ~ ~

El Vd •• tr.~ e s e1 que corresponde a. Ia do sIs clividida par 13 o r de na da en el cr igen exp r e s a.do como C oncentraci6n, obtenido par oxtrapclac i.6n a hempo c era de la recta de declinaei6n exponenciaL cuando se haaIc a nz a do el equilibrio de distribuei6n. Por 10 tanto, equivaie at

B

0:, _ :3 k~t - P

[4. 59 J

Doa.is

"'---- '"

EI VdLroa tiene Ia siguiente equ lv a Ie nc ia i

,~ + 1t:!2 kLQ - I>

----+ (---lV~

~, ~1

La s 1T'a g nitudes re lat iv a.s d e e s tos vol&n. ene ,S BOn'

Finalmente, e 1 vo lurne n del compartirniento pe ri£~ rico est;!; dado par Ia relaci6n:

p

c ••

5

FARMACOClNETICA NO LINEAL

La linealidad fa r-ma coc ine ti.ca puede s e r definida como una ' I p.ropor~ cionalidad di r e cta de las ve Ioct da de s de trans ferenda entre los dHer errec s co,nparl:irnientoe y las concentracioneS 0 diferencias de concent r a c i on e a!", ( .. ,,)

En farrna coc Inet tc a , un sistema lineal tiene una c orrs ec ue nc ia importantc: 01 a.rea bajo 101 curva de conc e nt r-ac ton sangu!nea en iunc i6n del tiempo, despues de una administraci6n intravenosa, es fund6n directa de 101 dosis administrada. Es de c i r , s i 101 dosis de un Mrmaco produce un valor deterrrdnado de area bajo 101 curva, una do a i s doble 0 triple p r o ducf r a un valor doble a triple, r-es pecttva me nte, del area bajo 101 curva (Fig. 28 a).

NI..UnOl r o s o s £armacos, enciertas condie ione s ex pe r Irn.cn te Ie a, no c orrs e rva n e s ta linea lidad, e s dec i r , 10$ pa ram et r os fa r rrta c oc in~tic 0 S pres enl:an desviac ione s cuando Be adm tnt at ra.n diierentes do s t a y el proe e s o cinl'!;tico e sta regido p-o r 1a n'lagnitud de la do s i s . La no linea-

lidad s e r ec onoc e, jus tarn ente, pOI' Ia a desvlaciones fa +rrra c oc ineticas 11

que pueden p r oduc i r s e. Ad errra e del a Tea bajo Ia c u rva tarnb ten pueden alterarse la constante de veloddad de eliminaci6n y la Vida media bio16gka del farInac 0. c orn o cons c c u.e.rrc ia de d e s v Ia,c i orsc s e n La dis-

tr ibuc itin del iarmaeo,

Respecto a Ia rnay o rfa de los farmacos. las d cavtacione s de La. linea.Udad de SIlS Tclaciones dosis-concentraci6n s e consideran d eap r e - ciables en ,,1 rango de dosis empleado en tcra.peutica Y SB supone que 180 distribuci6n del fann.aca s e rea1iza eniorm.a urrifo rrrie y :mas n~pida que la ve toc Idad de eHminaci6n, correspondiendo esta t1ltima a un proe esa c int;tico de prim e r orden.

TambH!n s ue Ie n obeervarse desviaciones d e 101 lineaHdad en Ia c Inetica de absarci6n, oc a s rona.da s posiblemente por una baja solubilidad del iarmac:o en 105 Iluidos ga strainte "tinale", po r una baja. einetic-a de disoluci6n o, s i Ia abaorci6n s c realiza medii!l.nte un transport" activo, par una saturaci6n de este procesa (Fig. 28 b I.

El r-ec onoc Im Ie neo de 101 no linealidad fa rrnac oc lneetc a pu ed c hac .. rae adrninistrando do s dosis dif",rentes de un iarmaco a u n mismo individuo en do a ocasiones dietintas, La curve. de c o nc e nt r a c Lori plasmatica, on ambos ca so s, puede diferir noca.bl em ent e, s ob rc todo en 101. pendiente de 101 fase de eliminaci6n, Por ora-a pa de, las areas 'baj o la c u r-v a de conc:ent"aci6n aa ng ufne a en funci6n del Hempa, al a e r medidas di£icren de 10 e s pe ra.do, En general, euanda no exist" linealidad fa rrn ac oc tnet.ica , la c onc ent r ac ion plasrncHica IT1axirna del £armaco pue d e ser rrre uo r 0 mayor que 10 esperado a I aurnentar la do s Ls.

a~o -1 bl '_ ~ "I;
U
In
-c
D 0 5 5 F' i~. Lij. ?a.l"mrK";- ... ::- _inet:ica n .... lined..! !~of~e-~..Jd~ "H ~l 5",,:;.·.,;.1 bd j (;-

103 '~I_j_'.L"Vr\. .~) Fa~m..~~-·:::·;:- i_n.f- t Lc a lip-e~l; b) ~_1r·mLl.'~I,:'l'c.lne-:i.: . .:l ~.:,

lineal d ab Ldo a urd(.n sa turlLl::·le .n p'r-crt.e Lne s ::?::_.FI..sm.;1t i,:-,-.::J.s Y OJ alter'aci'::'lle-o en La fas~ de adsvl"':'ion ~';"'": f,snn.,:J.:rQS lJ1UY ;":,{!':-' ~~)11.1:tlle5 en Ell r(-aeto gas-r:l"'oint~s't.j_nal; .;.:) f~inJ)a~,,><:jnf.'t.i::~.a no lir1f~al detd,d.., d Id ej.i(!)inal~i6n del ft\rmac(; 9.ue si.g"!~e- una ..;:,inet;ica de Mi;::hdelis-Hent~n 1 v- '1"1 far-rna'::':'G{_'ine Li,~.'a uo 1:lrl~8l deb:Lj.-:t a metabolisUlCr !:Oat*ul,"'i1bl~ ~TI e~ {-.lgalje .. o en las: pal"u<~'="o ,~,,] tr:\'Jo.: b l):as"tr-vintes, Lna.l ,

La altera.ci6n d e la linealidnd puede .rrt a n.if'e s tra r-e c ell di£orcnt.,,,, p r oc e s o s s distribud6n, e Hrrrrna c i on 0 absorci6n.

a) DiBtribuci6n. Las dosviaciones en la fase de d i s t r Ibuc Lon p\.1e~ den Be r c au s a da s por rnulHcon~pa rtirnontalizaci6n de los £luidoB bio16. gicos y t ej Ido a y, a ob r e todo, por 130 uui6n a p r o te fna s , Mucho9

72 i~rma.cos, e s pe e Ia Irri e nt e acidos 0 ba.s ic o s , Sa unen a las p r ot e Ina s del plasma. de p r efe r enc Ia a las alb\1rninas y a Ig una s veees a las globulinas

La interacci6n entre un farrnaco libre, ]Jr. con los sHios Hbres de la p r ot e fna , P, para {onna. el complejo !a.nnaco-prot"rna, D-P, abedoc e a la ley de acei6n de rrra sa a, como s e indica en 1a ec uac Ion siguiente:

Dr +P

[5. I J

donde ~ y k"_l son constantas de velocidad de p r irn e r orden. Como en e l plasma existe una cantidad lirnitada de protefna, al lograrse el equilibria r e s ukta e

r ,:

[5.21

donde r r ep r e ae nra los moles de !arrnacD unido en r e.la c Ion con e I total de moles de p r ot e fna ; K::: Ifl/k.l es la constant e de a s oc laci6n intrfnseca para l a uni6n y n representa el munero de s rt Io s de uni6n.

at r a r c Ia c ron lltUizada c on free uencia es:

[5. 3]

en que O,~ e a la {'ODe e nt r a c i6n del farmac 0 unfdo a la pr otetna: C', e s la cone e nt r a,c i6n de fa r'r naco libra y P as 1,. c onc errt r-a.c idn de prot~rna.

Por 10 g erie r a.I s e rn e nc i ona n t r e s formas Li n e a l e s ('Ie 1<1 ecuaci6n [5,2.]:(.,3)

Ecuac i60 de Sc a t c ha r d s

r

== t"I.K _ rK

[5.4 J

D,

Ecuaci6n recfproca dob Ie s

I I

'" -+--

r 1'1. r"K D,

(s.51

Ecuac;6n do Woolf:

P, I I

'" - +-1),

r "IK n

(5.6]

Ot ca ecuac i60, empleada a rn e nuelo as,

pore entaje de £a rmac 0 unitlo a las p r-ot e fna e del plasma

100

J D,

+--+--

nlfp 'r'!,P

(5.7 J

73

C OYnO .. 1 g r-a d o de uni6n no e e constante. sino que depend e de La c onc ent ra c i.dn del f.irmaco en el plasma. La unl6n a p r ote Ina a que, Como Ole mencion6 ant",s, pu e d e "er d eac r rta por la ley de ac c Ion de rrva » s a.s , e s de gran im po r ta.n c ia a causa de Ia re Ia.c i6n DO Hneal de doslse onc entra" i6n. La nO linealiCiad e s =as p rorrc nc ia da en a que l lo s fa rrn e c o s que pr es c rrt.a n una a.lta c e pa c idad de uni6n a protefnas. Mientras =~s pequel'la es 1a d.osl.s, Ias c ur va s de concentra<:i6n en e1 agua plasmatica en funci6n del tiempo tienden a Bel' pa ralela e en un grafic 0 a errri Iog a r Itrnic o, Estas cu r va s pose en, ad cma e, otr a prop,edad intoresante: Ia pendtent .. de todas las c uz-va s con identka c o na » ta nt.e de disocia.ci6n e identico ndrn e r o total de Iuga r e s de uni6n ,,8 tgua.I para una c ie r-ta c coc ent ra c ion. Esto signifka que cada conjunto de c u r v a s , con identicos 'v a Io r e a de M:l y P, e s congruent" y sup",rponible. De esto puede c onc Iut r s e que en los farmacos que ecchtb e n una a p r e e table capac idad de uni6n a p roee Ina s Ia vicia n,edia bio16gica tiene dife rentes va 10 res para dif.e rente S C one e nt rac ione 8 ene t plasma.

b) Elirninaci6n, La desaparid6n de uri farrnac·o de 108 flu.idos de I c u e r po pue dc oeiu e r t e princ1pa.llnente por do s m ecanismo:H hioh'a nS!o Una" i6n (.-netabolisTTI0) y/o e.xc ree i6n a trav~ .. d .. d iverao s 6rganos, como los 1'i.!l.on" 5 , los pulTnones, la piel, etc.

De s d e e I punta de vista farmacocin";Hco, la constante de velocidad de climina,i6n c crn p r-eride la surrra de Ia s c onatante s de velocidad de b'i o t r a n s fc-r-r-n a c i o ra y de "X" reci6n. POl' ot ra parte, en los rrvode Io s fa rrrra c oc .netic o s , Ia cantidad de f.irma", 0 dent ro del trac to ,gastroin-

re at ma l e s conside:rada c orri o 8i estu v i .. ra fuel'a del o r ga n Lsrn o y, por 10 tanto, I'll fat'n>aeo elitninado po r- las bec e s, sin que haya sido a b s o r-» bido, no s e considera eOInO eli..rr> ina do. Esto no s e aplica a aque Il.o s farmaeos que s e pierden du r a nt e el c Ic Io enterohep.itko, el t:ual puede o no incluir biotransforn1aci6n del far=aeo.

Durante 1'1 lase de metabolizaci6n, son f re c u.e n t e a las desviaciones de La HneaHdad cin.Hiea. La linoalidad a e c urrvp Ie s610 si 1'1 c o nc e ntraci6n de em"ilTIa e s alta en 1."<>laci6n con Ia cone ent e ac ton del U:rnHl.c 0, ob s e s-va nd o s e una cinctica de primer orden. Si 1'1 c onc errt r-ac ton de £>irmaeo e s alta, se observa La saturaci6n de Ia e nz irrra y cl cambia a una cinctica de orden c e r o, mientras que las concentraciones intenTledias dan origen a cin6ticas dependientes de la dosls y .. egidas par 1a ec uac i dn de Michaelis-Menten. ( .... )

Los p r-oc e s o s rri etab6licos s e desc rib e n, a rrre nud o, c orrro pr Dc e sOS i r r ev e r s i.b Ie a de primer orden. Esto puede ser c cris Ide ra do como una a pr-ox trrrac Ion en los modelos fa r rraa.c oc i n et i.c o e , ya que las r e ac c lorre s enzhn<1ticas, en las c ua l e s en rnuc ho e c a s o s inter-viene la biotransformaci6n, pueden ser reversibles. POl' eje:m.plo, la a.cati1aci6n de las aulfaTnidas es un proceeo reversible, COlTIO 10 han de e c r it o nurn e r o s o s invcstigadores. La ecuaei6n de Michaelis-Menteo ha sido ernp.le ada pa r a d e sc rib l r las r ea c c iones rnetab6licas c au.s acla s pOl' Ia saturabilidad de e s t o a pr o c e ao s, perc e s p r e c i ao tamar en cuentaque esta e c ua » ci6n s upo nc Ia irreversibilidad de Ia, reacci6n. Esta. suposici6n puede adquicir va Iid ez si Ia reacci6n inversa e s rn ue ho mas lenta que la reacci6n rnetab6lica y s t e 1 tnetabolito no as rernovido de los Fl u.i d o s del o,ganismo.

74

La ec uac ion de Michaelis-Mentell s e expresa:

de V. a

[5. 8)

d't K. + e

ciond" dO /a.t representa la v-e Lo c i da.d de c ambio de c oric entraci6n d e1 U. rrrra c o a tie=po t; C e s Ia c o nc entrac i6n del Hi rmaco a ti.empo t; V. e s la velocidad IT'i..ltxi=a te6rica del proeeso y K. e a Ia cons eante de Michaelis, que es equivalente a Ia concentraci6n cuando Ia ve lo crdaei de Ia reacci6n es la rnitad del O1<1.ximo.

Ganeralrnente, f(. e s rrruc ho mas gt'ande que 0; lue.go, Ia ecuac.i6n [S. 8] s e reduce '"

dO Va C

que tiene la for:m.a de una ecuaci6n de p r-Irn e r orden. De modo que la ecuaci6n que describe 1a evoluci6n de la e o nc e nu r-a o+o n plasmatica en {unci6n del tietnpo despu~" de una. a drrdrri.s t r-a.c i Sn Lnt r av crio s a, puede s e r expresada. seg6n 1'1 cin~tica de Michaelis-Menten, asf:

dO dt

:= ,y o-(x + ~) t

~o Ik-" '11:11

[5. 101

Es por este rriot.Ivo que, a ba ja s c onc e nt r ac tc ne a, 1a cinetica de MichaeLis-Menten s e considera como una cin6tica de p r Irn e r orden.

En aq u e.l.l o s c a s o s en que C ~ l( •• Ia eeuaei6n [5. 8) s e re duc e a!

dt

c V.

[5. II]

En tales condiciones, 1a velocidad e s independiente de Ia c o nc e ntraci6n de {arrrt",eo, de manera que 01 proeeso se realiza a una ve loc idad constante. La c in~Hiea de biotransformaci6n del e tanol y de los salieilatos ha si.do dc sc rita a ba se de csta ultima ecuaci6n. ( .... , ... ,,)

En los p r-oc e s o s 110 lilleales pod ern o s calcular los pa r arrie t r o s de Ia ecua.ci6n [5.8) si e e coma e I valor reefproco de ella y se exprcsa .scra« como V;

1 V

I 1 -+o V.

[5. 12 J

la eual a d qu i e r e La forma de una ecuaci6n de Ia trnea recta. Est., proc e dirrri e nt.o, Harn a do r ec fp r oc o d ob le , permit e , si representamos II V en funci6n de I/O, obtener el valor de l/V. a partir de las o rd e na.da s en el origen, como se indica on Ia figu.ra 2.9:

15

1/V

1fc

Como La pendiente de Ia Unea recta e s K./V •• pue dc obrene cs e K. determinando esta pendiente 0 tan"lbUn extrapolando 130 lrnea ha c ta 130 i1,quierda y obteniendo de la intersecci6n can e I eje de las abscisas e 1 valor de 11K. (Fig. 2.9).

F'Lna.Irrre rrt ... Ia cin6tica de .,linlinaci6ndependi.ente de Ia dosis pue-. de s e r ca.usada por ot r o s factorf:s, diferentes a los de biotransforrnaci6n lim itada 0 de exc re ci6n. 5i un fa rmac 0 e s pa rcia lrn ente reabsorbido por los tubulos renal .. s , mediante un p r oc o s o tambien saturable (proce so activo), la ., Lirn ina c i6n por e x c r .. ci6n urinaria de

grandes do s i s s e r ea.It aa en forma rna s rApida ~ue la e l irn mac ion de pequena s do s Ls, c orn.o 10 seiialan Ju.skc y Levy(47 r e s pe c to al ca so de Ia r e ab s o r c Ion tubular de rIbof'Iav i na.,

En fa rrnac cc i net.ic a y en t e ra pe ut.ic a e s importante xec onoc e r 106 c a s c s de cinetka.s dependientes de Ia dosis, ya que uno de 108 objetivo s de Ia fa t"macocin6tica clfnica es p r opo r c io'na r pa ram e t rcs seguros y coniiables que puedan ae rv i r pa r a e Iabo ra r r-eg Im en e s de dosificaci6n ap r op ia do s , Obviamente, dichos pa r arnet.roe pue den s e r uti1es s610 s i, SlIS va 10 r e s son independientes de la c onc c ner a c Lcn y de Ia do s i s del {armaco utilizado. .En oe ra s palabras, 108 par arn e t r c s iarmacocin.Hicos pueden s e r de us o general s610 cuando las r e Iac Ione s de do s i s - concentraci6n son lineales. Afortunadamente. como s e dijo antes, para Ia mayor!a. de los f~rmacos en los rangos de d o a i s habituahnente empleados e sta s desviaciones de Ia lineaHdad son p equ efia a, po r 10 que pueden s e r de spreciadas, y s o lo e s nee esa rio e nt r a r en c o r r ec c ione s de do s i s individuales 0 e studios de rriv e Ie s plasmatic 0 S e n aquellos casas en que Ia dasis empleada puede llegar a constituir un problema s e r io.

76

6

BIODISPONIB ILIDAD

DEFINICIONES Y CONCEPTO

La biodisponibilidad de un medi<;:an,ento e s un c cncepeo r".lat.iv<:.~ Tnente nue vo de Ia e a Hda d de este. Ha ido c ob r aud o importancla en Ia s d o s ultimas d~kadas t r-a s haberl'll! demostrado en intlum",rab1es tra ba jo s que forma s fa rrria ceuctc a s s6lidas de adrri i ni.at r ac i6n oral (comp:rirnidos, caps ula s, etc.), si bien eran equivalentes desde el punto de vista de Ia c a nt i da d de tannaGo, no 10 "ran dead .... I punt o de vista fisio16gic o.

La s definicion e ", de biodisponibilidad 60,n nu:rne r o sa s i

"t;n ter;rnino !!mpleado para indicar una medicia de I a eantidad re~ lativa de un HinT'ac.o ~u" Tl e g a a Ia c-i r c u.la c i on general y Ia v e Ioc id ad a Ia c ua l es to oc ur r e!' ... 6)

"Slgnifica la cantidad y v .. locidad a 1.. cual e l p r Lnc Ip lo activo "a

absorbido desde un producto fa rrna c eut ic o y que queda disponible en e l 77

sHio de ac c i6n". (409)

"La extensi6n y veloeidad de Ia absorci6n de adc una forma fatma~ ceurtca, reflejada poria c ur va de cone errt ra e i6n- tienlpo del farmae 0 administrado. en 1a c i .. c uta c i6n 6isternica". ('iI)

T'oda s e s ea s definiciones c o Inc iden en que el cone e pto de biodisponibilida<:l a ba r c a <los comp<;ment''',L: 1 a eantidad de f<!irmaco absorbtdo y La velocidad de absorci6n.

La Administ rac 16n de Alimentos y F.i.rmaeo.s de los E 5 ta d o s Unidos de Amo!rica (Food and D.rug Administration, FOAl ha ddinido ad.e:rnas ot r os c once pto s de uso gene ral:(>;';I)

"Equivalent .. s fa"'nHh:(iuticos", fo r ma e farmaceutica.s que contienen identicas cantidades del rn i srrro principia activo, por ejempto: Ia t'n is ~ rna sal a e'ster. en identica forrr>a fa r-rn.ae eutica. per o que no contf e ne n ne c e sa r i.arrre nte 01 1 mi sm 0. ing r edii enee inac ti vo (exc i piente \ y que curn ~ pl e n con l o s reqllisitosestablecidos en las larmaeope.a.a en ccantoa id",ntidad, poteneia, c a Hda d y pure"a Y» si as a p Iic ab Le, uniformidad d0 contenido y t i ern po de des int eg r ac ton y /0 dt so lucadn.

"Alt"rnativaa fannaco!:utieaa": :formaa :Carmaceuticas que cOntien e n idcntica porci6n a c t iva do la n'lolecula o s u p"'ecur"or, pa r-o no nece sa r-Larri ent e en Ia misma cantidad 0 forma farrn.aceutica 0 La mis~ rna sal 04$ter. Tales forma .. farmac:euticaa eurnplen, en forma i rrd i » vidual. eon los r equ.i sito s de fa r'rrvac opea en cuanto a identidad. P<l.r"7.a,

potenc:ia y. st es aplicable, aniforl.Tlidad de co,ntenldo, desint:egl'O'Ici6n y/o d is o luc Ion.

" P rocitlc to s bio eq ui vale nte s": e q Ui v a lenta s farma" eutic o 5 o alt e ,'na tiva s farrnac6uticas cuya v e toc idad y extensi6n de la absord6n no exhiben dlie r e nc La s s i g rrif ic a t rva 8 C ua rido s e adrn inistran en 1" rrri srrra dosis de la porci6n terap6utica ba.j o condiciones expe:rim",ntales sin"lilares. ya Sea en dos l s aniea 0 en do e t s =6.1tiples.

POI' coneiguiente. la bioequivalenc:ia implic;'I. La comparaci6n de dos o ,mas proo:Juctos basada en Ia veLocidad y ITHI.gnitud de la absorci6n y, mientras e s to no s e veriiique. do s productos no pod r a'n s e r oonsiderados bioequivalentes aun cu,ando se o,btengan resultados equivalentes de los: ensayos tradicionales de control de c a Hda d, de contenido V de de 5 int e g raci6n y I 0 d isolucion.

Nurn e r o so a investi,gadores ban derrio s t r-a do que 111. biodisponibilidad de los pr odue tos fa r ma c eut Ico s puede s e r =uy variable. El problema c orre iste en d ete rrn ina I' s i la variac i6n de Ia ab ao r e i6n de 105' pI' o due to s puede tenQr una c on s ec u ancIa terap~utica debido a Ia produe:ci6n de sfntom.a s t6xic os 0 a la r e duc c l6n dcl e£ecto terap6utic o. En va rias ei rcurrs ta nc ia s e s clifrcil visualiza r una <lifer e nc Ia te rapeutiea a s irrrpl e vista. e s pe c ia Irrre rrt e en .. 1 ca ao de far=aco,s 'en que Ia curva de dosis-respuesta esta relativarr>enteenrnarcada en a=plies ranges de e fee: t.lv i da d, en 10 s cua Ie 5 s 610 rrmy p r omrnc ia.d.as v a r ia c Io ne s de 10'1. biodisponibilidad pueden traduc irse en respue ata s terap6uticas madecuadas, COmo s e ha comprobado en .,1 caso de eloranfenicol. ("0)

78

LaB caracterfsticas de liberaci6n del f;irmaeo d e s d c la fo rrria farlnaceu.tica pueden in£1uir notorialTlente en la r a.pfd e z y ro a grribud de Ia a bs 0 r c: i6 n, 10 ella 1puede e sq uern 11. ti<!:,a r sed e Ia 8 igui ente m.ane ra:

Form.a. £armac~utie,a s6lida

d cs integ r-a.c i6n

g l'anulo,s

£annaco d i s ue Ito

absorci6n

fa 'r- rn a c o en 111. sa.ng .... e

disolue i6n

d istribud6n

f.arm1l.CO r.m el sitio de ace i6n o b i ofa se

El p r o ce so de d i.so'luc ion tiene, pue s, enorme im.portancia en 10'1. absorci6n de los Urmacos. ya que la rna.yo r Ia de es.tos son absorbidos pOl" difusi6n pa s rv a de las rno16culas dLs uc l ta a, Dill ahf que los estudf o s de v e loc rdad de d i.s o lucIon pueden s c r de gran uti.lidad en la evaluaci6n 1>:, '."ity'o de los p r oduc to.s rne dtc am e.nto so e . (~1) For 10 tanto, <:1 principal factor en c I deIecto de a b s o r ci cr; s e clc:>be. g e ne r a Irn cnee , a. 1" deficiente Hb e r a c Icin del principio activo, 111. que a su v ez as c au « s a da pOl' una dcfie iente £ortnulac i6n 0 la aplie ac i611 inadec ua d a de teeno log fa en 111. 0 boone {60 de la fo rma fa rruac eu tic a,

FACTORES QUE INFLUYEN .EN LA B!ODISPONUIIUDAD

Irit e r e s.a r e ca lc a r que Ia biodisponibiHdad depend" de u.na, serie de fa c t.o r c s que pu e dc n r e s urri i r e e en dos puntas p r i ric i.pa.Le s e facto res de o r d e n fisio16gico y be to r e s de 0 r de n teeno16gico, 0 de 1a formu121.'C::i6n_

Factor'es de Orden Fhlio16gico

Son c: a s i s iem p rEo facto 'r e s dec'" rae t e r individual, c Ifnic .am o nbe poco, manejables, ya que en ellos s e conjugan factores como la edad, es ta do de salud del individuo, condiciones de reposo, ~tc_. pe r o que son importante", de s de el purrto de vista de la selecci6n de 108 voluntarios que inteTvienen en los estudios de biodisponibi1idad,

La v e l ocj de.d de 've.c Ia d c gash-ieo '·evis,te gran importancia en los farmac os que debe n s e r absQrbid05en algun B itio 1"8 pe,,,rHc 0 de 1 traeto g'astrointestinal. En el c a s o de aquellos farmaeos que s e a b ao rbe n a travel! del ep ree rto gastric 0, e s ta furic Ion s e v e Ia.vo r ecIda porel t'i ern po de perrnanencia en el, est6mago. En co,ntraste, los Carrnacos q ue s e absorben. rn ejo r en el intestine> s e enc o nt ra r a a en sit"a<:i6n d e s fa vo r a b Ie p o r r e ta rdo en e 1 paso ha c Ia ~st". De e s pe c Ia l irnportan" ia e a es t" factor en Ia b tod isporrlb l Hda d de fili r-rrra c oe protegidos con u.n r e cub r Irn.l e nto ente rico,.el c ua l debe df e o Ive rs e en las c ond icione 8 fisio16g iea s del intestino. E1 rltrno de va c ta.do e stomaeal puede ser a lt er a.do por nurn e r oa c s ra c tc re s, tanto de cr de n fisio16gico c orno exee r no e e stad o s de nervio.';li..smo, h l.pe racidez, ace i6u. de otr os 1a rmac 0'", al unentac i6n, etc.

79

El efecto de los alimentos tiene a s Irnj s rno gran i.rn po r ta ricia , ya que la ing(!sti6n de estos puede modifica r no 5,610 la motilidad del tl'acto ga.at r o rnte s t.Ina l, sirio tambHin las sec reciones. El aumento de la sec r e c i.6,0 de bilis, con .';IUS componentes tellsio:;l.c tivos y solu.b:i Li z a nt e a, puede a c e Ie r a r- Ia disoluei6n y ab s c re i6n de CQ'm pue stos que pos e e n baj ... solubiHdad en medio a.c uoa o.

POl' otra part". losalin1entos pueden da I" o r ig en a Una infinidad de interacciones con Ios iarmac08 alterando Ia a bsorci6n. de6stos. El n(irrre ro casi infinite de pesibles corrrbtnacrorre s de cantidad y tipo de corrit-, da. y formulaciones, volwuon de Ifquido, Int e r va Io s de a drrif n i at r-ac i6n. etc. COntribllye a. ;n.tensi£ica r la c ornplejidad de e ste tema. Una inte race i6n muy conocida. es La de La t et ra c ic l Ina can Ia Ie c he y COn sales o hidr6xidos de calc io, rria g ae s Io y a lurrri nf o que reducen ap r ec lablemente la abao rc ron del ,antibi6tico, (62) Tambien s e ha. dern o s t r ado que la sal s6dic a del aciclo p-amino.salic nko s e abeo rbe mejor can el est6tnago va" ro;(Soo) en c a.rnb lo La nitroiuranto{na e s a,b",o,·bida en Tn ",jor forma c ua nd o s e administra con alirnentos. (&0.)

Par ot: r-a parte, componentes normales d e l a rn uc o s a gastrointestinal como la rn uc tna., rnu.e opoHaa ca r Ido que pr oeej e elepiteJio, puede ac tua r COInO 'ba rr e r a para 1a a b s o r c i6n de c ie rto s farmac o s , s egdn ha s ~do(~Fprobado en e1 c a so de c iertos anticoHnergk as c ua te r na-, r ios ,

Otro {actor al cual !Ie Ie ha dado g ra.n irnportanc i a Ultlrn.arnent .. por atectar la biodisponibilidad es 81 Hamada "efecto del primer paso". el c ua I reduce la fracci6n del iarn1aco qua llega a 180 circulac16n. Este "f"cto e s e l que se produce par metabolizaci6n del £a:rmaco a n iv e I de Ia pa red intestinal y del sistema hepatoportal, de modo que 1a {race i6n del farmaco i nta c ro que llega al to r r e nte c l r c uta to r Io poe.d e s e r rrlUY baja 0 C80si nula, e orrio auc ed e can el propranolol.

Fa.ctoreu T'ec nol.Sg Ic o e

80

Mas important" que los {act·ores £isio16gkos. por s e r previ8i.bles y rectificables, son los factores de o r den tecno16gico 'J de La formulae i611. 109 cua.Ie s pueden afecta r profundamente la disponibilidad b:io16- g ic a de los f<irTnacos en una forma farn18oc~uti,,8o. Entre e Ho s, los coadyuvanre s a excipientes que se ag i-egan can distintos prop6sitos-diluyentes, desinteg.-antes, aglutinanteB olubricantes, todo s can diferentes caracterfsticas - - contribuyen a retardar en mayor a rn e no e grado Ia Hberaci6n del f<1rmaco deade una forma iar!l'ladiutica s6lida s e grin 1a naturalez a y cantidad can que se er'rrp l e e n en La fOrInulaci6n, Asirnisrr'lo, es important e c on al d e r a r los {adores tecno16gicos propi a - mente dichos, como los n~etodos de g r a nu.Ia.c i6n. ..1 ta.mano del g r auwIado, la fue.r z a de corn pr e s i6n, etc. Este conjunto de factores eje rcen una e no rrrie influencia en La velocidad de disoluci6n de los f;irrnacos en los Hilidos del t r a c to gastrointestinal, (\>l.ffil POl' e s te motivo, debido a 180 relaci6n d.irecta que ext see entre la biodisponibilidad y la velocidad de disoluci6n, c o r r e la c ton que ha Bido ampliarnente demostrada, la forma farmac,6utica que e e.de rllpidamente SIl f,(rm8oco al medio de d iao l uc Ion t e nd ra ITlayores posibilidades de a.b ao r-b e e s e en rn ejo r e a condiciones que aqueUa que la cede en forma lenta 0 inc orn pbata . Ello expliea porque en va r io s r eg Iarne nto s oficiales ya. se h80 incluido el ensayo de disoluci6n para evalu.ar Ia biodisponibilidad i,n vi trc 0 "liodisponibilidad", t6rmino eate 6.1tirno mas ap r cp ia do, como un m6todo de control de c a Hda.d que permite predecir e I c ompo r tamt ento del farmaco en la forma fa rrnac eut tca d e s pue s de SIl a dm in i at r ac tdn a un pa c i.erit c,

PARAMETROS PARA DETERMINAR LA BIOEQUIVALENCIA DEPROR DUCTOS MEDICAMENTOSOS

I, A Pa.rtir de Dato" de Concentraci6n Sangufnea

En 180 evaluaci6n de la biodisponibHidad se apl ic an parametros fa1'macocinetic o s obtenihles mediante las t~cnicas y procediInientos e",pUcados en 109 cap!tulos a n te r l o r e s , En general, para d e te rmtna.r La biodisponibilidad y e ata.bke c e r 180 bioequivalencia de productos medicarnentosos pueden apliearse tres par<imetl'os qu.e s e consideran lrrrpo r taut e s :(~a)

a) la cone entraci6n rnax.ima obtenida (Cd.,):

b) e1 tien>.po a1 cua l s e log r a la c onc ent r a c icn madma (t.-I). Y

c) el area. bajo 180 c u rva de concentraci6n s angu Ineu 0 plasmatica ;:.>e1'llilB t l ern po (ABO).

Estos tres parametros se encuentran r ep re ae ntados en la figura 30;

c '0

...

" '-

c::

QI <.0 <: o V

b

t i em po

71R:. 1G. r,;.t'~TC~"tr·:J~ t'~!'rr,o...lc<:I1:-:'n~'tjl~~'5 L1d\'[e ~~~~rmi .. naT' 1.'1 b:;.,::odi~p(:,ni.b::'li-

·jad -:1,,- p'f"'odw:~~ .... ""s t:l@diC'~~~nJ"l'':'R'';'S.: c = 0Il".: b = t.::'xt Y C = ~1EO'.

a) Concentl'aci6n Mixima

Corrio su norobre indica, r ep r e s enta Ia nl~" alta c onc ent ra c Idn del farmaco e n la sangre 0 e 1 pl ... arna d e s pue s de su administraci6n oral. Este pararnetro e s directamente proporcional a Ia f ra cc i6n ab s o rbida del.cannaco, como queda ex p r e s ado en la e c ua c l ein [2. 78J. La determinaci6n exact" de 1a concentraci6n m~xima debe realiza.rse a base

del crrrp ie o de e sta ecuaci6n per las razones aducidas en e l p.1rra.fo 81

siguicnte.

b) Tismpo Maximo

Est .. pa earne t ro e sta en e s tr ec ha r e l ac ton con la. velocidad de ab- 601'ci6n como 10 derrrue s er a Ia ecuaci6n [Z. 771 Al igual q ue la C ... ~. el t.". debe c alcul a r13e a base de Ia ecuaci6n m enc iona da ya que ",1 tiempo rnd ic aclo en los gr:Hicos (punto b de Ia Fig. 30, par ejem.p1o), es un punta arbitrario que s e ha tornado para h. r ec olocc i6n de Ia muestra de sangre y el ve e da.d e r c t .... pue de e s ca r situado mas a. la del'echa Q a 130 iz.q ui e r da de e st e punco. POT e80, para Iog r a r mayor precisi6n, el ca:lculo d eb e r a eiect\larse c onfo r-m e ala ecua.ci6n [Z. 77 J, una v e z determinadas las c o ns ta nte s de ve Ioc Ida d do elirninaci6n y de absorci6n.

c) Area. Bajo La Curva (/I.BO)

Es 0::1 pa r aro et r-o m:is importante en la determinaci6n de 1a biodisponibilidad ya que r-e p r e s en ta la fracci6n del f~r=ac 0 a b a o r b Id o, como 10 indica. la ecuaci6n (2.75). Segun eata ecuaci6n, el4BC es directamente proporcional a Ia cantidad de iarmaco que entra a. Ia circuLaci6n y e s indcpendionte de la velocidad de absorci6n. De ahf que, suponiendo que es constante la depuraci6n total (VaX) de los voLuntaries en los e ua lc e sa r c a l iz a.n LaB e'xpe r Ie nc ia s de ab e or c ion, el ABO representa un excelente par~metro para cstablecer las cantida.des r-e Ia « t iva a abeo rb ida s. Si en Ia cornpa rac ton s e tome. como r e £creneia 131 ABO obtenida con una inycccj6n i. v .• puede c onoc e r ae exac tarne nte 1a

fraeci6n a b ao eb ida. Esta c ompa rac ion p r o po r c i.oria 10 que s e denomina biodisponibilidad rFJ absoluta:

______ x 100

[6. 1 J

Si so c orripa r a.n do s fo r m a s fa rrnac dutfc a s , M y B, donde s e torn a c orno patr6n 0 estitnda r ",1 produc to B. Sf' obtiene la biodisponibiHdad relativa del producto A:

[~~c dtl, [S~OdtJB

x 100

[6. z]

La CorITlulaci6n. 0 e l producto de referencia, pucde s e r otra forma Ja r rn ac eut ic a del mismo f!{rmaco, 0 un p r od ue to similar que ha derrro at r a do poseer una 'buena blodisponibilidad 0, por 10 rri e no s , c c no-. e Ida , Gene raIment'" s·e campa r a, con una disoluc i60, que represent" La f01"rrla mas facilrnente disponible. Otro criteria que s a ha irrrpue s to 6.1timan a e nte consiste en comparar e1 0 los productas en e s tudto can el

82 "p ro duc to trmovado r ", que e s aguel que, po r contener un nuevo fanTIaco, fue e l p r irrie r o que autorizaron las a.uto r Ida d e s sanita.rias de un pars deterrninado.

Las c c uaciones [6. 1) y [6. l] son aplicables cuando las do s i s adrrrirri s t r-a da s son iguales. En algunas oca s ione a, las dosis que s e adrri irri s t r a n en los e s tud io s de biodisponibilidad no son semejantes, e s pe c Ia Iro c nt e cuando lOB estudios incluyen la adYTlinistraci6n i. v , de una do s La, do nd e (;sta s u.e l e s e r inferior a 1a c r-aI, En tales cireunsta nc ias, hay que efectuar C o r r e cc iones. cOITlO S c indica en La e c ua c 16n [6.3) :

[~~a at- ]oral x dosis i. v .

[S:O dt] Lv. x dosis oral

x 100

\:6. 3 J

Wagnor(OO) ha dose rito un rn~todo que p e rrn it e c o r r e g ir la. s difer enc Ia s individua.les de a Ig u.no e pa r arn e t r-c s en grupos de individuos t r aca.dc s independionterncnte, en v e e de r ea Hz a r cstudios c r uza.do a, par ojemplo diferenc ias de peso, de dos is Y. I' spec ialmente, v a r ia.c iones il e 1a vida rn ed ia de elirninaci6n del r..r rro a c 0 en difer entes sujetos o en 01 rn i arno sujeto en pe r-todos distintos. El Tnl?todo c c ns i s te co. multiplicar e1 ;1 SO individual par Ia constante ele v e Ioc Id a d de ",lirrlinac i6n obtenida en el individuo a ometido a La expe r i e nc ia Y ",n d lv id i r e l p r od uc to por Ia dosis exp r e sada en mg /kg. 5i Sa exp r e sa Ia eliminac ion en funci6n de Ia vida media. e l .:1rea c or r eg tda s e obtiene muter-

plicanoo c a da ~rea Ind iv i dua l par 0,693 y luego divi,.'liendo pal' e 1 producto de la dosis porIa vida rrrad ia, como Sa o><:pr""a en Ia e c ua c Io n (6.4 J:

Area c o r r-eg i.da '"

=

S¢

0,693 0 edt

D

E1 A.BO que s e errrpl ea en las "'cuac lanes [6, 3) Y (6.4 J carr e s po nde a a r e a s to ta.l e s obtenidas a I adrrdru e e r a r una do sf s drric a del producto rrre dtc a m e nto ao, Sin ernba r g o, tambi~n es posible erri pke a r un sistema de dosis lnu1tiples. al.errip r e que e 1 farmaco siga una fa r-rn a.c oc in ebi c a lineal, b a s a d o en e1 hecho de que elllEO entre dc s intervalos de dosifkaci6n en .. 1 c s ta do de equilibrio estac iona rio es eq u iva lente a l area obtenida en una do s is (ink a (ecuacione s (3. 24] y (3. 34]1. La e sen, ial e s a Ic a nz.a r e l estado o s tac i ona r to y que 1a dasis, e l rrrte eva.lo de adrri Ln l a t r- a.c t6n y 111. depuraci6n pern,anezcan constAnte" durante toda e l c u r s o de las deterrninaciones e n un rn i srn o sujeto.

2. A PaTtil" de Datos de Excreci6n Urinaria

En los ca ac s en que e l f<!i:rmaco es eliIninado preierentemente po r Ia orina en forma no metabolizada, 1a determinaci6n de 1a c ant Idad exc r eta da par vfa renal es rouy Gtn para e va Iua e 1,. biodisponibiHdad

ya que tado ,,1 [armaco que iii e absorbe es eliminado par l a o r rna , 83

Los m";todos de excreci6n u r i na r ia e stan sujetos a mayores varia. c Ione s y e r r o r-e a que a q ue Il.o s en que s e emplea.n to!!cnkas de analisi .. en sangre. La principal de e Ha s e s la. incornplets " e c o te ccton de orina. pOl' p6rdida de alguns fracci6n a por no habet' side 01 pe r fod o de l'ecolecci6n su!icientementc largo. El perfodo a e o n.s eja do para La. rec o loc c ron de o r i na es de par 10 rrre rio s aiete v ida s medias bio16gicas del farmaco. Ocr a s fuentes de e r-r o r- son 1 a d e s e orrrpo a ici-Sn del £armaca antes del anlHisis y 1a falta. de precisi6n, sensibilidad y espec ifidaci de Ia tl":cnica. de anaUsh.

Oca.sionalrnente 800 pue de ern ple a r Ia d e t.e r-m i na c lori de los metabolitos en 1a orina euando e1 farma.co s e exc reta principalrne rite en e s ea fo rrn a,

At tgria l que en 1 a deter=inaci6n del ABC, l.a orina puade r-ec o Ie c » tarse baja un regi.rnon de do s l s multiples entre do s rnte r va Io s de adminiatraci6n una v ez que se ha a.Ic a nz a.d o el estado de equilibrio estac Iona r Io,

La biodisponibiHdad medida pOl' La exc r e c i6n urina ria se obtiene cakulando 1a fracci6n r el a tiv a del t~rrnac 0 no rnetabalizado exc retada por Ia o r i na 0 de SUs m etabol.itos si .:>stos 'I' ep re s ent a n adecuadam ente a 1 !§. 'l'mac-o~adrntnistrado:

(E .loral '" Doals 1. v.

)( 100

[6. 5)

/E ... )1. v . II Do s i s oral

Niebe rga Ll y .:olaboradores<5e} han p r opue at.o un rn~todo rapido para deuerru ma r La biodisponi.bilidad ernpleando datos de axer ec Ion uri~ na ria sin rene r que recur rtr a 1a r ec otecc i6n de rnuc s t r a s de o r Iria durante un pe r Iodo prolongado. Por 10 general, ba sta n II h. El :mc';todo p ropue s to se base. en la ec ua c ion;

l6.6]

en 1a c ua l s

E

cantidad acu:mulattva de f;1rmaco exc retado en £0 rrna Ina lbe r ad a po r La o r rna.,

cantidad ac1,1rnulativa de fa r-rrva c 0 excr eeado ha s ta tiernpo t + b.. ca.ntidad total de rarmaco excretado po r Ia orina.

c> ::= intervalo de r ecol e cc ion de orina.

El grafico de E'""pSWJ E or ig Ina una lfnea recta con una pendiente igual a e-·~ 'f una ordenada en el o r ig en igual a E",,{ 1 - e-'[\).

La ordenada en ,,1 orig"n dividida por 1 menos Ia pendiente da .. 1 va Ior de E", y e I Lo ga ri tmo de 1a pendi en te di vidida por [\ da .. 1 va Ior de K.

Lalka y Feldman(aQ) han desc.rito un metoda ap r cx irraa do para rnedir la biodisponihilidad abs'olutasin nec es idad de administra r una dosis parent'eral en ·el ca s o de aqueHos !tl:rmac,os cuya depuraci6n renal pu e d e ae r rnodificada :mediante Ia a drn inistraci6n de agentes acidiHc a nt e a 0 alcalini?,ant e s de La o r l na, Diche m,6todo se ba ea en la ecuaci6n siguiente:

84

D

(ABC) _ (ABC)' (.48C) , _ (ABC)

[6.71

tJ. rot',.

__ ..... .J.t-

e n que IA& .. :j Y (ABC)' SOn las areas bajo 1a curva de con,,-entraci.6n plas:xnatlca1Ji'i!'fJ'i,i" t i errrpo, de"pues de 1a a.dministrad6n de an agent .. addi!kante y uno alcaHnjzante. respectivarn e nte; 1J e s 1a dosis a,hninistrada Y A O L, la diferencja entre Ia depuraci6n renal, On a.c Id If'rc a nt e y alcalinlzante.

METODOLOGIA EMPLEADA EN LOS ESTUDIOS DE BIODISPONIBlLJDAD

La FDA de 10", Estados Unidoa establece que Los estudios de 'bi odi..aponibilida.d deben se r Uevados a cabo en s e r c s huma nc a, s i ern pr e que sea Irn pr e sc ind ible. E s to 5 de b e n s e I' volunta rio s adulto s, no rrrraIe a, que rerina.n condiciones e s ta nda rizadas de edad, peso, alirn entac ;6n, dOB is a.drrrinf s e r-ada , etc.

El principal p r ob iero a en e t U80 de s c r e s hurna.nos reside en la V:i!\riad6n que existe entre los dUe re nbe s illdi"'iduos. Par est" rnot ivo, los vo lunta r to.s deben s e r es'cogidos dentro de un grupo hornog e ne o en c uanto aedad, peso, r a z a, h1bitos' de vida, etc. De sd e luego, e stos vo'lurrta r to a han de ae r aano s, no deben e ata r s orn e t id o s a t r-a tarn Ierrto can otros medi<:arnentos, no prosenta ralerg;as a f~""Tnac os nt haber

ingcrido rrro d'ic arri e nt o s par 10 rrre no s desde una s errra na ant e " de los e:.<:perimentos; d eben esta r aorrret id oa a una dieta sen"'jante y e aba r en ayunas pOl' 10 ro e no s lOa 12 h antes de iniciarlos. 'I'od.o a los vo Iunta ; rios deb"'n s e r iniorrnado$ a c e r c a de los riesgos que implies e l estudio (si los hubiera), de las reacciones eolaterales del U:Mnaeo y de los objetivos <leI estudio y debe ran dar su eonsentirniento par eserito para ser aceptados c orrro voluntarios.

DISENO EXPERIMENTAL

Los exp e r irn errto s deben planifiearse p r e viarrie nte, de modo que at !inalizar e l an.Uisis de los resultados pue da responders" a la p r ob l e ; nlati<:a que s e intenta resolver con 01 cxperimento. Uri plan experime ntal impl ie a:

a) Ia formulac l6n de los objetivos del trabajo;

b) la detenninac i6n y clara defini<: 16n de los mftodos que s e utiliz"r3n en la obtenci6n de datos, y

c ) una decisi6n acerca de las t~cnicas de an.Hisis de datos a s e r- emern p Iea da s ,

Est -e plan debe Lnc Lu i r necesa.riarnente e1 disei'io del experimento, que en est"drstica signiiica 1a organizaci6n de una. s e rie de pruebas experime.ntales cuyo objeto e s rninimizar los c Ie c tc s de {actor .. s 0 £UE'mtes de variabilidad en los e stud ios de biodisponibilidad.

La variabilidad que s e presenta en estos e studios pucde s e r s

85

- val'iabilidad entre los auj e t oa sametidos a l estudio;

~ variabilidad intr<>sujetoe. e s d ec Ir-, varl.aciones eo las caracterfsticas de ab s o r cron que pueden p r cd uc i r s e en un mismo voluntario en perfodos diferentes del e studio;

- ef'cc to de los perfodos de adrn1nistraci6n, c au s ado s e apec ta lm ent e par la acci6n residual de los tratamientoa;

- variabilidad c a uaa da pOl' e1 tratamiento a produc to, par ejcO'lplo diferentcs do s Is o diferentes formulacionea y que ell 10 que en de£inHIva s e intenta e·stablecer en los e s tudf o s de biodlsponibilidad, y

- e r-r-o r residual 0 experirnental, que incluye cualquier iuent e de vadaci6n que no haya sido identificada, tal c orn o c r r o r e s en el rniltodo de analisis.

Esta variabi1idad bio16gica pued .. resolvers e , par ejernplo, em. pl",anda dis arios c ru~.ados a a Ite r na do a, en lOB c ua.Le s a los volunta dos s e les adrninistran los productos en e studio alternadamente rnient r a s dure ,,1 e:><perUn"nto. E1 c a s o rnas simple de un estudio c r uz a do eonsistirra en u s a r do s productos. uno de loa c ua l e a se adm rntat ra a un ind1viduo y, despu~s de obtene r las muestras s a ng ufne a a 0 de orina para su analisis, so Ie hac e de sca.naa r un pe r Icdo en el cua l a e supone que todo e l f~iI'maco abaorbido ha sido e.Hrrrma.do. En scguida, s e Ie administra el segundo producto y s e COl'rlparan los resultados de aus o rc idn. De esta manera, s e eliznina, evidf>ntemente. Ia va r tac ion Lnt r a s uj eco s , Eate esquema ex:peri.rnental tan simple no e s aplicable s i Be r equfe r e resultados rn>is pr ec'i s o e. Mientras mayor sea ",1 ndrrie r o de s u j et o s que intervien",n en e l e sendi o, mayor serl{ 1a pr e cisi6n

de los resultados, ya que las ddfe r cnc ta s individuales seran rninirniza.da s.

Las disenos que ernplean va r io s voluntarias y en 105 que c ada uno de elias r-e c ib e tOOa s I a s formulaeione B II'" denominan dis enos C r uz a do s cornpletos. El mas sencHlo e s aqu e l en que los productos 0 ios tratamientos s e distribuyen en forma aleatoria 0 al a z.a r en los vOluntarios ag rupado s en bloq·ues. Por "joInplo, en e1 caso de cua tvo produdos s e pue do aplicar el diseffo sf gu.i en te e

Tabla [1, Dietribuci6n Cruzada en un Estudio de BiodiIJponibilidad de CLlatro Preparados Medicarnentoaoll A, B, C Y D.

Sujeto Seman", 1 Se rria na 2 Semana 3 Sernana. 4
B A C D
z D A C B
3 A C B D
4 C A D B Este es un dlsei'io t Ip ic o pa ra c uat r o tratamientos (formulaciones

86 0 p r od uc tos l. Cada sujeto r e c ibe un producto diferente en c a da pe rr,,do (semanal. Sin em bargo, en e s t e disei'lo, si bien existe un balance de las Fo rrrru.La.c iones respecto a cada sujeto ya. que ninguna s e repite, resulta no equilibrado r e s pec to a las fo rrnu.la c Ione s en los pe r fodo s de estudio, ya que en Ia p rfrrre r a semana no s e repite ningl'in pr-oduc t o, en Ia s egunda semana el producto A figura t r e s v ec e s, en la tercera el producto C a pa r ec e do s v ec e s y en Ia e ua r ta los p eoduc to s By D fig-uran dos vecescada unO.

Con e1 objeto de evitar e s t e tipo de acurnulaci6n de un producto en alguno de los pe r fodo a, "6 convenient e ad opca r el d is eno cruzado dispuesto s e gxi n un .. "u"d'·(l.d:.' ( .. axino , que permit e c ont e cra r Ia heterogeneidad del rn.edfo de experimentaci6n en do s direcciones: lHas y eolwnnas. En auma, c on s i s t.e en disponer La s ec u errc Ia de adrninistrac16n de tal rnod e que c ada producto Bpare>'"a en un b l oq u e borh.ontBl, luego <HI otro, etc .• pero sin repetil' la secuencia en ning\lno de los b loque s , La principal restricci6n en eL empleo del cuadrado latino es que e l ntirrre r o de grupos debe s e r igual a1 nurnero de t r atarrrie nt o a, 0 sea., que e e r equj a r e n tantas sujetos como productos 0 bien un n(imero de s uj eto s que sea m.ultiplo del nfunero de productos, reunidos en g r upas equivalent e s a1 total de los p roduc tos a estudiar. tii el nurnero de productos eS elevada, e1 "studio es Irnp r-a c ti ca bl.e ,

E1 empleo de dis eilos expe r Irn e nba.Ie s equilibl'ad08 BS de gran impo r ta nc ia para e Lirnf na r los efeetos residuales de los ot r o s rr aeamsentoe, e s d e c i r , el efecto de las anterior e s adrninistracione s de £~ "naco!! si los pe rfodos de administraci6n de los pr-oduc t08 ha sido :rnuy e o r eo como para permitir la elhninaci6n total del farmaco. En e a t o s .:a803, GS irnprescindible aplicar un disei'lo ex pe r trn e cea.I cquilibrado.

Para que un disr"i'io r c au It e cqui.lih:rado e s ne ce ea r to que "ada trata.rn ie nto vaya precedido po r c a da unO de los otro ij tratamientos u.n mirrre r o rg ua l de veces y que cada. tratamiento figure can ig ua l frecuenc Ia en ca da po aie i6n.

Ca da una de e sta s condkienes 'irrrp l ic a que el ntim e r o de s ujoto s debe s e r multiple del nu:mero de tratamientos, Si hay,.. t r a tarn Ie nto s y si r. e s pa r, el equill brio s e logra con un =rnimo d .. r. reptic as y si ,." e s Irrvpa r', c o n un mfnimo de dos 11 diplicas. Los disel\os cquilibrados pueden obtenerse del cuadrado latino en forma c fc Lic a, en e I cua l las fila s repre s e nt a n los sujetos, las c o l.urrma s 01 orden de apli""d6n 0 perfedos y los s frrrbo lo s los tratamientos, tal como s e indica en la s 'fablas III y IV, En 01 c a so de que n sea impa r , se necesitan dos dc e .. tos cua d ra do s , Si n es un o&nero par, 111. p r irri e r a c orid ic io n indic:ada. que puede c on s id e r-a r s e como una exigencia de que las dtf'e r-enc ta s ent re los valoree de dos tratarnientos adyacentes debe 1'11n c orrte ne r todos los valore 6 dead" 1 a (n - 1) con igual !rccuencia. tiene la 6igui e nre s o luc ion, Begun WilliaTnB, (S") para d eee rrn ina r 111. s f'i.La s inicialea de un c uad ra do Latino:

2

n-l

:3

4

11-3

Las filas Be forman en el erden indicado y las c o l urrma a deben ir en orden d eac endonte en forma ordenada. y s uc e s iv a. Para n'" 6, e I cuadrado Iat mo que da r-Ia de 111. forma siguiente:

1 2 6 3 5 4
2 3 1 4 6 5
3 4 2 5 1 6
4 5 1 6 2 I
5 6 4 3 2
6 5 l 4- 3 87

o bien, 81 se utilizaran c orno simbologfa 1etras mayuscuLas para del!ignar los tratam.ientos s e tendrfan los siguientes ejernplos de dise!'i.o para n '" 4- Y n => 6:

Tabla III

Pc rfodo s Pe rfcdo a
A B D C A B F C E D
B C A D B C A D F E
C D B A C D B E A F
D A C B D E C F B A
E F D A C B
F A E B D A Cuando e1 n(1mero de t ra tam icneo a e s impar se requieren do s cuad rados Iat i.no s para e Ij equf.l.ib rf.o, como 10 Irrdi c a La Tabla IV:

Tabla. rv
Perfodos
Sujetos II III
1 A B C
2 B C A
3 C A B
4 A B C
5 B C A
6 C A B En un "studio puede sueeder que alg6.n valor s e pierda durante el experimento. Esta. situaci6n puede solucionarse c a lc uka.ndo un valor virtual conforme a la siguiente ecuaci6n:

" '"

m(R T C T T) - zS (m - I) (m _ 2)

[6.81

dond e :

m '"
R '"
88 c
T '"
S "" nurru.ro de c o lwrn na a (ignal 11.1 numero de trataJUientos);

SUJTl.a de las ob se rvacionea en Ill. tn i srna Ifnea que el valor Virtual; Burna de las obe e rvac rone s en Ill. rrrt srna c o lurnna que e-l va.Io r virtual;

suma de ob se rvacrone s para los mi amos tratamientos que pal'a el valor virtual, y

Burna de toda.s las observaciones d l sponfb.le s.

C01no s e ha seffalado antes, loa plane s seg~n em cuadrado latino son restrictivos en e 1 aentido de que e l m:llne ['0 de tratamiento s debe ser igual al ndme ro de bloque s (sujetos 0 g r upo s}. Cua ndo las formuIac Icne s a comparar son nurne r c sa 50, el empleo de e seo s c uad ra dc s Ia tina" s e complic a y e1 an<ilisis e s ta dfstico res u1 ta difCcil. Po r otra parte, a veces no e s conveniente que los a uj e to s estim s ometidos a tratarni.e11to muy largo ya sea por e1 cfecto de los Iarmacos 0 porgue no es aconsejable tcrna r l es gran !l.Un"lCl·O de muestras aangufnea.s , A den)as, rnlcntras 1TI~S largo e a el estudio, rnayoT eS la, probabilidad de que los voluntarios abandon en este antes de au finalizaci60. Para resolver este inconveniente, pue deri utilizarse dos cuadrados Jattnos srrnultAneos incluyendo en cada uno de elloa e1 producto de referenda 0 estindar. Por ej ernp.lo, si ac consideran nueve pr-oductos , de los cuaIe s uno es el de referencia, e l es eudto puede dividirse en dos disenos de 5 )( 5, repitiendo .. I es tindar en cada uno de e 1109.

Otra onanera de r e so lve I' el problema consiste en utili7.ar un dt s eno en bloque s incompletos equilibrados, en el c ua l a ca.da aujeto no s e Le adn1inistl'a obligatoriamente toda .. las !ormuladones en e s tud Io, pero sf cada sujeto r ec ibe igual ndrne ro de formulaciones y c a da par de ellas debe aparecer juntas en un mismo auj e to e1 mismo nfun.Ho de

ve c e s , Por ejemplo, si se estudian c ua rr c productos y se deseaelllplear estc discr:io en b l.oque s 'ba ka.nc ea dos inco1Tl.pletos. a I recibi l' c a d a sujcto dos de las fo r-rrru'la c i orie s, hay seis posibilidades de eseoger dos de est;H' y, po r 10 tanto. s'e requi,.ercn s e Ls sujctos c crn o m!nirno, 0 l1..n multiplo de este. Un esquema del clisel'lo ser!",

Tabla V

SLlj eto

Per!odo

I II

2 :> 4, 5 6

A B
,B C
C D
D A
B D
A C Como puede observarse, cada par de farTTlulaciones a pa r ec e en un sujeto el misrno ncrne ro de veees (una ao l a I, Sin erriba r go, las forlnulacione,s no son equilibradas z-e spec to a los pe r Iod o a, ya que cada iorrrHl.laci6n aparece un n6rne.o impa. d e vee e s. Esto cc u r r e siernpre que haya un numero par d" formulaciones. Para completal' e l "qu.ilibrio de los perfo<los debe repetirse .. 1 diseBo indicadQ en La Tabla V con seis e uj e to s mas, a 105 c ua l.e s s e administran las fonnulac.ione.s en e1 orden inverso.

89

METODOS ESTADISTICOS

Como ya s e ha se.n0l.1ado, en e1 cuad rado latina a s fc orrio en e 1 disefio d e 'bl oq u.e s inc am pleta Ii eguilibracl 0 a, exis ten t re" fae to I' es poteneiales g.ue pueden af,sctar Ia cantidad de farrnaco abaorhido. Estos son: los s uje to s, las fo:rrnlllac iones (tratamientosj y los pe ,,{ados de adm inistraci6n. En los estudios de biodisponibilidad, 10 que se investiga e s si en las ca r act e r fs eac ae de absorci6n entre los diferente s p'roductos bay dife rendas significattvas reflejadaa en los pa ra:m.etros' farrna,cocineti,cos obtenidos, pero taITl.bi~n e s conveniente 0 ne c e sa rio evidenciar la s otra s fuente" d e va r i.ac ton, ene s pe c Ia l los pe rfodO's y las variacione s Int r a e inter suj etas.

El anaHsis de varian«a (ANOV A j, aplicado a Io s e studios, eruzados, e s pa rtic ala nne nte litil en e at os ca, so s ya q,ue pe rmHe ide ntitic are sta s fu.entes de variaci6n y estirnar La va rianza de to dos los datos sinatende r a :su causa. El analisis de va r Ia nz a consiste en diferenc1a r, dentro de la sums de los rr,.Cni,mos c uadz-ado s debida a Ia variaci6n total de uria serie de ob s e r-va.c i oue a, la surna de 109 mfnirnos cuad r-a d o s c or r e SPO'ndie nte s a La S varianzas independientes inclui<la~ en el plan ":xperirnental y la au.rria de los mrnimos cuadrado s ' del eTrOr e}<perimental. Finalmente se compa ran las varian"as medianto la prueha de F', que e s igual a la va.r Ia.nz a de las medias divididas porta v a r Iarraa del error residual 0 ,"xperirnental.

Elerror residual incluye los fa c to r e s no ensayados y causasaleato r Ia s . ,En una experiencia bien r e al iaada se p r cc u r'a reduc rz las

cauaa s del e r r o r expe rim ental a aquellas fue nte s de variabilidad que no pueden eli=inarse. La prueba de _ri' ayuda a dccidir ai do s pz-oc e sc s tienen 0 no variabilidad sernejante. *

Un m6todo siste.natieo para realizar los c~lculos que requiere e l an;{Hais de va r tanza s e ba sa en la s urria de los e uad r ado s axp r e aada

a s f:

[6.9J

n - 1

donde n e a e l ndme r o de obscrvacioncs y 10 - 1 los grados de lihertad.

Para ajustar major los datos s e aplica un factor de correcci6n de continuidad de lOB va.Io re s obae rvado s, de a cue r do con Ia Tabla VI, de modo que es posible obtener directarncnte los valores de 1a. suma de los cuadrados (SS) siD necesidad de c a lc ula r Las medias ni las desviaciones respecto a las medias.

Fuente de Variaci6n

Grados de Libertad (g.!.)

Suma de los Cuadrados (SS)

90

Grupos 0 s ecue nc ia s

(J - 1

Sujetos/ Grupo

G - 1

Per!odos

r _

TratalTlicntos

t -

Error residual

(On - 2)(t - 1)

Total

Bt - 1

dondc:

Fa -=

factor de c o r r e cc Idn ::

at

a numero de suj eto a.
rt nCrrnero de suj e.to s por grupo,
t ntirrie-r o de tra tarrri en tos.
'7 numero de grupos.
r ntirn e r o de perfodos. "~ Para mayor iniormaci6n, se rerril te a l lector a cualqu.ier t exrc de estadrstica.

Para ilustrar la aplicac:i6ne Inre r pr .. taei6nde los resultados seg';;n este analisis estadrstieo, s e of r-e c e como ejernplo un estudio reaHzado en nuestro laboratorio. (S21 Se estudiaron cuatro produetos (A, 13, C yO) que conti e nen L 00 rng de f e nHorna s6dica con "I objeto de determinar s'i existen di£erencias de biodisponibilidad entre ellos. E stabl.eeido el protoc 010 experi.rrlental y analizadas las muestras de sang r e, s e log 1'6 eatablecer los siguientes par;bnetros: area bajo 130 curva, concent1'aci6n maxima y t i erri po maxiTno. El esquema de adn1.inish·aci6n de 105 productos Be indica en 13. Tabla vn y e I i.nt.e r ve.Io entre cada adrninistraci6n .Iu e de 10 dfa s.

Tabla Vll

Grupe

Sujetos

Perfoctos
1 n 111 rv
A B 0 C
B C A D
C 0 B A
D A C B I H HI IV

1.2,3, 4,5,6, 7,8,9. 10, 21, II

En e1 ejemplo se utilizaran los datos de concentrac i6n rnaxilna ob-

tenidos, lOB c ua Ie s s e agruparon de lasiguiente rria ne r a para aplic:ar 91

el ANOV A: (Tabla vun,

Al aplicar 1a Tabla VII a los valores para conseguir la a urrra de los cuadrados, resulta =

(l05, 11)" FO =

48

876,46

(3,93)~"'(4.63)""'(l,5l)2+11,47)" ..• -1'"C" 76,35 (18,58)" +{Z2, 66)2 +( 12, 51)3+ (1, 7Z)" ......

4

- Fe '" 33,71

~ FG

)0,44

12

{ll. 08+ 8, 12 + 13, 80+ 16, 14)""+(l3, 01 + ... d' ..

- FC .. 2,58

12

12

- Fe

l4,119

SSe","" "" 76,35 - (33,71 + 1,58 + 14,89)

26, 17

Q) III '"
." t- O'> 0 .,..
0 t- O' '"
.... c, "'~ .
«I ~ ..... ~ . ~
.... '"
0 ... '" ~ ~ '" 0
s- 0 '"
0
...
"iii
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U ." III
III 0 00 -.Q .... .... '" ~ 00 a- '" 00 CO ~
...... ~ '" -.Q '" '" '" ~ ..... 0' 00 0 ,,0 ~
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E-< til -< N -< ..... ...... ..... - '" '" 0
... '"
0
I'l
~9
u
or
...
.... 0' "" >.D t- ~ 0 0' '" -.Q 0 00 >.D N
III a- ..- N 00 ~ 0 '" ...... -.D 00 r- '" 0
~C 0 ",' "," ",' ~" ~. ~" ~ ",' "," '<!< ,,0 ..; ",'
·s ;::;- '"
."S p:; 0:-
<~ fl.. 0-
or ..;! -
... .....
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