Carmenmaroto7: Temas 2 y 3 - Genoma Humano PDF

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Temas 2 y 3 - Genoma Humano..pdf

Temas del 1 Al 8 (gen Humana Completa)
4º Genética Humana
Grado en Biología
Facultad de Biología
US - Universidad de Sevilla
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra.
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Carmen Maroto Genética Humana
Genética Humana.
Temas 2 y 3: Genoma Humano.
Genoma humano.
Cualquier célula humana es diploide y eucariota. Tenemos tanto un genoma nuclear como
mitocondrial.
Genoma humano: números.

• Núcleo
o 10-100 x 1012 células por adulto.
o 46 cromosomas nucleares organizados en 23 parejas.
Todo lo anterior supone 3.2 x 109 pares de bases por genoma nuclear haploide.
• Mitocondrias:
o Tenemos 1 cromosoma circular mitocondrial.
o Existen unas 100 mitocondrias/cel de media.
o Existen entre 2 y 10 copias de ADN mitocondrial por mitocondria.
Todo lo anterior supone 16568 pares de bases (pb) por genoma mitocondrial.
Genoma nuclear.
Hay organismos que tienen genomas más grandes que el humano pero que son más simples,
por eso el tamaño del genoma no importa. Nosotros tenemos más ADN que algunos más
simples pero también tenemos menos ADN que otros organismos más simples.
El Proyecto Genoma Humano.

Se formó un consorcio internacional constituidos por muchos países y en la cabeza estaban los
EEUU, Reino Unido y Francia. La secuenciación del genoma humano por este consorcio generó
unos 3000 millones de dólares. “Finaliza” en 2004 y fue de dominio público. El finaliza está
entre comillas porque aun queda un 7% del genoma humano por secuenciar que pertenece a
las secuencias repetidas. La tasa de error que se permitió fue de 1 en 105 pares de bases.
La empresa Celera hizo su propia secuenciación independiente, intentando obtener beneficio.
Craig Venter es el propietario de la empresa Celera y Francis Collins fue el director del
consorcio internacional. En febrero de 2001, en Science y Nature aparecen las dos
publicaciones: la del consorcio internacional en nature y la parte privada en Science.
En Celera, el ADN secuenciado era de Craig Venter mientras que en el consorcio internacional
las secuencias que se secuenciaron pertenecían a Watson.
1
Diferencias en la secuenciación entre ambos organismos
• el consorcio hace una secuenciación ordenada.

• Celera hace el shotgun sequencing que es una secuenciación desordenada.
Ademas de la piratería informática: el consorcio como es de dominio público, cada cierto

tiempo, hace disponible en su base de datos sus descubrimientos mientras que todo lo que
descubre celera es privado.
Secuenciación ordenada.
La secuenciación ordenada consiste en:
• Tipificar los cromosomas

• Después se hacen clones ordenados
• Se secuencia cada clon y ensamblan los dos clones (el clon 1
va delante del clon 2 y hacen una secuencia única).
• Así ensamblan la secuencia de los clones del consorcio
internacional.
Secuenciación azarosa.
Celera lo que hace es que aprovechándose de la información parcial que ha depositado
previamente el consorcio, genera secuencias al azar. Fragmentan el ADN del cromosoma en
fragmentos determinados. Entonces, si un fragmentos tienen 100 pb y otro clon tiene 100
pares de bases, malo será que esos dos fragmentos no son clones. Entonces, se pegan.
EJEMPLO:
Tenemos 3 fragmentos.
• Uno es AAA...TT..TTCCA.
• Otra secuencia es ...TTCCA...AGGGG
• y otro fragmento es TTGGAA...AAA...TT
Estos 3 fragmentos corresponden a la misma secuencia. Claramente, el 3º fragmento sería el

primero con la secuencia AAA..TT. El 1º fragmento sería la continuación. Y el 2º fragmento iría
en último lugar. Así, se van ensamblando los fragmentos.
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Genoma humano.
Secuenciación: no todo el genoma está secuenciado aún.

Las secuencias repetidas generan un problema, por lo tanto, no está secuenciado el 100% del
genoma entero. Ese resto corresponde a secuencias repetidas de los centrómeros y los
telómeros de los cromosomas. Son secuencias altamente repetitivas.
Si tenemos dos fragmentos AAAAAAAA y otro que es AAAAAA, ¿donde solapan esos dos
fragmentos? Pueden solapar a lo largo de su extensión o solamente en las ultimas 2 A,
entonces no sabemos si la secuencia son 20A o 40A. Por lo tanto, estas secuencias repetidas
son difíciles de mapear.
Elementos del genoma humano.

En el genoma se puede separar:
• La parte azul: es el 40% del genoma y está constituido por la secuencia de ADN que
codifican para genes o para cosas que se parecen a genes. Dentro del 40% tenemos:
o El 2% del 100% es la parte del genoma humano que codifican para lo que se
llaman genes de proteínas. Osea, solo un 2% del genoma codifican cosas para
proteínas. (entre 20.000 y 30.000 genes)
o el 38% codifican genes pero que no son proteínas (transferentes, ribosómicos,
etc.)
• Parte marrón: es el 60 % del genoma y está constituido por el ADN intergenico donde
esta todo lo demás. Dentro de ese 60% tenemos:
o El 18% del total (100%) son secuencias de bajos números de copias o de
copias únicas.
o Un 42% son secuencias moderadamente o altamente repetidas de las que
distinguimos dos categorías:
Las que se repiten de manera dispersa (transposones, retrovirus, etc).
Las secuencias que se repiten en tandem (se repiten cabeza con cola y
son sateliltes, STRs, etc).

El 2% de genes que codifican para proteínas, hay casa comerciales que ofrecen kits para hacer
prácticas de laboratorio. Ciertas compañía no te venden el genoma completo, sino que solo el
exoma, que son los genes que codifican proteínas pero solo te venden la parte de los exones.
Cromosomas.
No todos los cromosomas tienen el mismo tamaño El cromosoma Y y el cromosoma 21 son
muy pequeños.
En la primera numeración de los cromosomas,

el número 1 se le designó al más grande y el 22
es el más pequeño (aunque al final el 22 es un
poco más grande que el 21).
Curiosamente, Y y el 21 son los cromosomas

con menos genes. Dentro de cada cromosoma,
hay una distribución desigual de genes, en el
sentido de que hay regiones de cada
cromosoma que tienen muchos genes y otras
regiones tienen pocos genes.
Genes que codifican proteínas.
Un gen es la unidad básica de la herencia y porta la información genética necesaria para la
síntesis de una proteína (genes codificantes) o de un ARN no codificante (genes de ARN). Un
gen está formado por:
Un promotor que regula su expresión.

una secuencia que se transcribe, compuesta a su vez por:
- Secuencias UTR: son regiones flanqueantes no traducidas necesarias para
la traducción y la estabilidad del ARNm. Hay dos tipos de secuencias UTR:
o 5'UTR: es el elemento que se encuentra "corriente arriba" del marco
abierto de lectura (ORF).
o 3' UTR: es el elemento que se encuentra "corriente abajo" del marco
abierto de lectura (ORF)
- Exones (codificantes)
- Intrones: son secuencias de ADN no traducidas situadas entre dos exones que
serán eliminadas en el procesamiento del ARNm.
- Terminador de la transcripción
- Región donde los mensajeros poliadeninan
Inicio de la traducción de proteínas
Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20 000 y

25 000 genes codificantes de proteínas. Esto implica que el genoma humano tiene menos del
doble de genes que organismos eucariotas mucho más simples. Sin embargo, las células
humanas recurren al Splicing alternativo para producir varias proteínas distintas a partir de un
mismo gen, como consecuencia de lo cual el proteoma humano es más amplio que el de otros
organismos mucho más simples. Por lo tanto, no es tan importante el número de genes que
tengamos, sino el número de producto génico producido por un único gen.
4
Algunos conceptos.
El tamaño de los genes no es directamente proporcional al tamaño de sus productos
génicos debido a que el gen tenga intrones muy grandes.
La mayoría de los genes que codifican para proteínas están presente en bajo número
de copias, generalmente una o dos. Desgraciadamente, por la mutación de un único
gen (2 alelos mutados) se puede producir la pérdida de la función de dicho gen. Si el
cuerpo tuviera 4 o 5 copias, es mas difícil tener una mutación que afecte a la función
de ese gen. Cuanto más requerimiento hay de un producto génico, la evolución ha
sacado los promotores fuertes (hay solo 2 copias pero se transcriben y se traducen
bien) o aumentar el número de copias. Un gen muy necesario son los que codifican a
las histonas, que son las que enrollan el ADN. Entonces, la evolución ha generado que
las histonas sean codificadas por muchos genes pero los genes tienen una única copia.
Sin embargo, los genes pueden agruparse en familias génicas. Una familia génica
implica dos conceptos y uno sin el otro, cojea:
- Genes que se parecen entre sí.
- Se parecen entre sí porque derivan evolutivamente de un ancestro común
Es decir, son genes con secuencia relacionada pero no idéntica. Provienen de la

duplicación y evolución diferencial a partir de un gen ancestral común.

El tamaño de los genes varía enormemente (la media es de 20-30 kb), pero en general
son mucho más grandes que sus equivalentes de organismos más simples. Por eso, la
transcripción de los genes humanos requiere mucho tiempo.
El tamaño de los genes no es directamente proporcional al tamaño de sus productos
génicos. Por ejemplo la región codificante del gen de la distrofina (11 kb) proviene de
la transcripción de un gen de 2,4 Mb.
Un ejemplo de familia génica son las globinas. Todos los genes forman una familia génica
porque se parecen entre sí en estructura y función. Evolutivamente, se parecen entre sí por
descendencia porque tienen un gen común que se ha duplicado a lo largo del tiempo .
Familias génicas (Neofuncionalidad).

Susumo Ohno descubrió las familias génicas e indica uno de los movimientos de la evolución.
Si tú tienes un gen determinado que cumple una función esencial, sobre ese gen hay una
presión selectiva muy fuerte, es decir, cualquier cosa que mute en ese gen (las mutaciones
producen perdidas de función), ese gen si es esencial el individuo se muere o pierde eficacia
biológica. Por otro lado, incluso una mutación buena que hace que genere una función
distinta, pero entonces ¿qué pasa se pierde la función original?
Entonces, cualquier evento que genere una duplicación génica solventa parcialmente el
problema porque al duplicar un gen determinado, se tienen dos copias del gen. Sobre una de
las copias la evolución puede mantener la presión selectiva, pero sobre la 2º copia la evolución
puede acumular las mutaciones. En muchos genes, las mutaciones pueden dañar ese gen.
Entonces, eso es que se denomina pseudogen, que es un gen falso debido a una acumulación
de mutaciones. Pero, en otros casos, las mutaciones producen una 2º función que se hace
esencial. Entonces, sobre esa 2º función vuelve a haber presión selectiva. Entonces, así
aparecen nuevas funciones esenciales, como por ejemplo tenemos distintas polimerasas que
cumplen distintas función ó en las globulinas tenemos las hemoglobinas fetales, la mioglobina,
etc.
Aumento de la diversidad y funcionalidad proteica: el 3'UTR esa relacionado con la

estabilidad del mensajero así que dependiendo del 3' UTR de un gen, serán mensajeros más
estables (y por tanto con mayor producción de producto génico) y un mensajero menos
estable se traduce pocas veces porque se degrada.

Genes que NO codifican proteínas.

Una familia de estos genes son los ARN ribosómicos y todos los ARN transferente. Después,
hay un montón mas de diferentes genes de ARN no codificantes.
RNAs ribosómicos.
Los ARNr que forman parte de las subunidades del ribosoma, al igual que pasaba con las
histonas, los ARN ribosómicos forman parte de genes con gran número de copias: 900 copias
de ARNr en tándem (una detrás de la otra). Estas copias se distribuyen en los 5 cromosomas
que son acrocéntricos (cromosomas que parecen que tienen un brazo).
Los ARNr del 5S están en la región terminal el brazo grande del cromosoma 1 y tiene unas 300
copias
Evolución concertada
Proceso por el que genes de una familia no evolucionan independientemente entre sí, por el
contrario conservan secuencias idénticas o muy similares.
Los ARNr ribosómicos sufren la evolución concertada.
La evolución concentrada es el proceso con el cual los genes de una familia NO evolucionan
independientemente entre sí. Cuando un gen se duplica, sobre uno se mantiene la presión
selectiva pero sobre el otro se pueden ir acumulando mutaciones o cambios que tras un cierto
tiempo evolutivo hacen que las dos copias sean diferentes entre sí.
Si no hay evolución concertada, por el mismo principio, si hay dos copias, se mantendría la
presión sobre una y no habría presión sobre el resto, x lo que las distintas copias podrían
cambiar una respecto a la otra. De manera que en dos sspp distintas, las copias son distintas
entre sí, pero igual de importante es que dentro de cada sp una copia es distinta de la otra.

"Todas las copias de la sp 1 y todas las copias de la sp 2 se parecen a cada una de su especie
pero entre las dos sp son distintas." Eso significa que tras la especiación de una especie a otra,
la secuencia de cada sp divergen a su manera.
De manera, que cuando pasa el tiempo la secuencia de la sp 1 es

distinta de la sp 2 pero DENTRO de cada especie, todas las copias son
idénticas porque hay procesos moleculares de homogenización que
hacen que aunque la mutación cambie una secuencia con respecto a
la otra (procesos de recombinación que hacen que todas las copias se
homogenicen entre sí), independientemente de la copia de ARNr que
se transcribe, todos los ribosomas de esa sp son idénticos entre sí.
En la evolución clásica, las dos sp tienen la misma secuencia mientras

que en la evolución concertada cada sp tiene su secuencia formada x
copias iguales
Dentro de una misma sp, un cambio que se produzca tiene cierta

ventaja selectiva y por deriva genética es la copia que se elige para
poco a poco para que toda la copia sea igual .
RNAs transferentes.
Los ARNt se localizan de manera dispersa en el genoma y las copias también tienen evolución
concertada. Esto son los codones: Phe (uuu, uuc) y los anticodones (AAA y GAA). En muchos
ARNt no tienen todos los anticodones posibles, sino que se han seleccionado anticodones por
tambaleo.
8
En bacterias NO HAY INTRONES. A veces, una bacteria no es capaz de sintetizar proteínas

humanas simplemente porque el gen no se expresa. Lo que ocurre es que no tengan el anti
codón complementario a ese aminoácido.
El código genético es degenerado, es decir, para un aminoácido determinado hay más de un

codon. En algunos casos como la Phe, el anti codón AAA sirve para leer tanto el codón UUU
como el UUC x el tema del tambaleo (un anticodon puede leer las 2 primeras letras del codon)
Lo que sucede es que un codon que se usa en humanos no se usa en bacterias. Un gen
humano en el que hay 4 codones de isoleucinas como AUA, cuando la bacteria traduzca ese
mensajera, llegara a ese codon y no lo entenderá. Entonces, hay que tener cuidado con el USO
DE CODONES.
Como se arregla este problemilla, se mete un plásmido que incluya todos los transferentes
raros que no estando de manera natural en las bacterias si están de manera natural en otros
organismos. Entonces hay muchas bacterias comerciales que tienen esos plásmidos que
proporcionan una traducción universal. EJ: E.Coli que se llama rosetta.
MicroRNAs
Otros ARNs no codificantes que están en el genoma humano son los microRNA.
Los microRNA tienen una síntesis especial Forman un complejo y dependiendo de la

complementariedad si es total pues se identifica de manera celular con corte endonucleólito.
Si la complementariedad es parcial, de manera general se traduce.
Los microRNA no solo ejercen su función cuando están presente, sino que tienen la capacidad
epigenética de reprimir constitutivamente la expresión del gen que silencian.
Eso significa que en un escenario normal, siempre que haya microRNA, el mensajero diana va a
ser inhibido de la traducción pero el gen diana sigue expresándose, pro hay un proceso de
represión post-transcripcional.
Muchas veces lo microRNA ejercen una represión constitutiva y en muchos casos heredables
que funciona vía transcripcionalmente, es decir, el microRNA tiene la capacidad de viajar al
núcleo, de hibridar con el RNA naciente y eso sirve de señal para un grupo de enzima que son
metilasas de DNA; desacetilasa de histonas que modifican la cromatina del gen en cuestión y
modifican la expresión del gen postranscionalmente y lo silencian.

Pseudogenes
Los pseudogenes son falsos genes (genes no funcionales). Esos genes no se expresan porque
no tienen promotor. La pauta de lectura abierta tiene codones de terminación prematuros por
lo que no van a dar proteínas. Es decir, productos génicos no funcionales.
La función de los pseudogenes no la sabemos, pero aparentemente no es ninguna. Nuestro

genoma tiene una historia y en algún momento ha habido una duplicación, se ha mantenido la
presión selectiva sobre uno y sobre el otro pon, mutación de codon de terminación prematura
y ese gen ya no funciona. Al cabo del tiempo tenemos la copia funcional del gen y en otro
cromosoma tenemos un gen que se parece al inicial pero que no es funcional.
Hay dos tipos de pseudogenes:
Psudogenes derivados de debido a duplicacion genica.

Derivados de retrotransposición.
Son pseudogenes porque han acumulado mutaciones y en algunos casos, esas mutaciones son
delecciones. Cuando uno analiza la secuencia ve q ha surgido por duplicación porque todavía
hay intrones, ves el promotor etc.
Pseudogenes de retrotransposción: Tú ves el gen pero no tiene promotor. Encima, cuando

analizas la secuencia, no hay intrones. Encima, en el extremo 3' tiene un poliA de los
mensajeros. ¿Esto como ha surgido? el 1º caso se produce por mutaciones en una 2º copia por
duplicación.
El segundo caso se explica por retrotransposicion: una retrotranscriptasa coge el ARN y lo pasa
a ADN. Entonces, una retrotranscriptasa se ha confundido, ha cogido un mensajero y lo ha
convertido en un ADN y se ha insertado en el genoma. Un mensajero procesado con cola poliA
y muchas mutaciones, entonces eso siempre va a producirse por retrotransposición.
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Un pseudogen no tiene intrones, tiene secuencia poli A, es decir, es como si un mensajero

transcrito se introduce en el genoma. Un pseudogen se inserta delante de un promotor y esa
inserción genera un cambio, teniendo ese individuo una mayor eficacia biológica transfiriendo
mejor sus genes.
Pseudogen: derivan de retrotransposición de un mensajero y genera un beneficio a esa

población.
Pseudogen por retrotransposición y retrogen.
Un retrogen es un accidente que ha tenido ventaja evolutiva, es decir, que ha sido un cambio
bueno.
Los pseudogenes por retrotransposición no tienen promotores (el ARNm no tiene promotor y
lo que se retrotranscribe no tiene promotor y encima, donde se ha insertado no había un
promotor delante). Pero si se mete delante de un promotor y además, ese promotor sirve para
transcribir ese retrogen. Entonces, ahora eso se transcribe. Ese accidente tiene que tener una
presión selectiva positiva porque ese organismo tiene cierta eficacia positiva con el organismo
que no tiene el retrogen.
11

Hay pocos retrogenes pero los hay. El retrogen es activo porque se transcribe a partir de un
promotor y es funcional porque en el momento que se originó adquirió una función "X", una
función no muy diferente a la que ya desempeñaba. Entonces tenemos un gen nuevo.
El gen al que pertenecía ese promotor quizás no tenía una función tan esencial y es mejor que
se origine un gen nuevo y cargarse al que estaba antes.
DNA intergénico
ADN de copia única (con bajo nº de copias) 20%: ese ADN intergenico a veces se siguen
llamando ADN basura pero no, cumplen funciones importantísimas en la expresión del
genoma.
ADN altamente repetitivo.
Secuencias intergénicas de bajo número de copias.

Jose luis gomez trabaja con el pez cebra como organismo modelo de investigador. La pregunta
de su laboratorio es el desarrollo temprano de los vertebrados. Asique estudia a los genes Irx,
de los cuales, estos genes están organizamos en un grupo (claster) en distintos cromosomas en
el cromosoma 5 (1,2 y4 ) y en el cromosoma 16.
Desarrollo temprano:
Estado 1: De una celula huevo hasta el estado filotipico. En

este estado filotipico son muy parecido todos los vertebrados
entre sí. Por lo tanto, el desarrollo independientemente del
vertebrado es similar, por lo que el programa de expresión
genética es el mismo porque de una misma celula aparece un
mismo producto. Aquí intervienen los genes Irx. Entonces,
puesto que el programa (el tiempo de expresión de los
genes) que se ejecuta es el mismo, los elementos que
participan son comunes también (parecidos entre sí).
Entonces, los genes Irx entre distintos vertebrados son homólogos entre sí. Jose luis se plantea
otra pregunta. Los genes son idénticos, pero y las secuencias intergenicas?? si las secuencias
intergénicas fueran basura, serian distintos (al no cumplir supuestamente ninguna función, da
igual que sean diferentes). Pero si la secuencia intergenica cumple un papel importante en el
desarrollo las secuencias también tienen que ser homólogos.
12
Cualquier animal se compara siempre la secuencia intergenica con la del ser humano.
En rojo significa secuencias conservadas. entonces, fijaros como las secuencias conservadas
que hay de comparar humanos con ratones vemos que hay mucha homología intergenica.
pero es que también compartimos homología intergenica con los peces. Entonces, concluimos
que al estar conservadas, son importantes porque tienen que cumplir una función especifica
en el desarrollo espacio-temporal embrionario.
En el laboratorio del investigador han puesto de manifiesto que algunos de estos bloques
intergenicos conservados corresponden a elementos reguladores importantes de la cantidad y
el tiempo del desarrollo. Hay elementos que se comparten entre genes (se comporten a
distancia) regulando el desarrollo.
Como consecuencia, las secuencias intergenicas de bajo número de copias codifican elementos
importantes en la expresión espacio-temporal en el desarrollo, incluso en genes que están
distanciados.
Secuencias intergénicas repetidas.
Las secuencias repetidas hay dos tipos
Las dispersas: forman parte de elementos como los retrotransposones, Sine, Line, etc.
Las altamentes repetitivas.
Elementos dispersos.
La mayoría provienen de la amplificación y dispersión de elementos móviles como
transposones de DNA o retrotransposones.
SINEs (Short Interspersed Nuclear Elements): los sines corresponden a elementos

dispersos pequeños (menos de 1 kb)
o Tamaño de la secuencia repetida de menos de una kb.
o La más normal es la secuencia Alu, que a diferencia de otras SINEs es exclusiva
de los primates.
o La secuencia Alu es la más abundante del genoma humano (10 % del total), ya
que está presente en más de un millón de copias. Se supone que se han
originado por retrotransposición del RNA del gen 7SL. Las secuencias Alu no
codifican ninguna retrotransposasa. Los Alu son elementos recientes en la
escala evolutiva
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LINEs (Long Interspersed Nuclear Elements): son elementos dispersos largos (entre 6 y
8 kb).
o Tamaño de la secuencia repetida larga (6 a 8 kb).
o La más normal, es la secuencia LINE-1 (L1).
o Los Lines codifican proteínas.
o Son elementos que se parecen mucho a los retotransposones (de hecho, se
transponen).
CONSECUENCIAS GENETICAS DE LA INSERCCION DE UN SINE Ó UN LINE.(enfermedad).

Si en la secuencia diana se inserta un line, si el line cae en medio de un gen y lo interrumpe,
interrumpe el producto genético y deja de ser funcional. Pero el line puede insertarse en un
elemento intergenico o intragenico (intron) modificando el patrón de expresión de ese gen, y
al cambiar el patrón de expresión ahora se sintetizan 4 copias en lugar de 2, x ej. Tambien
puede generar defectos epigenéticos. Aquí hay una evolución de elementos transponibles, y
por tanto hay también una coevolucion del huésped para aminorar el efecto negativo. El
silenciamiento es vía Epigenética para evitar el efecto negativo, es decir, si el line esta cerca de
un gen importante, entonces se silencia de manera Epigenética ese gen próximo al line (el line
no tiene por qué tocar el gen).
Estos elementos dispersos suponen un 10% del genoma. Estos elementos se siguen
movimiento con baja frecuencia. En ese movimiento generan mutaciones. esas mutaciones en
algunos casos generan enfermedades. De hecho, se estima de que una de cada 200 recién
nacidos tienen una secuencia de un Alu en un sitio distinto de cada uno de sus parentales. Esa
movilización sucede en la línea germinal (no en la somática) para que lo herede la
descendencia.
El síndrome de Apert, una característica es que no tienen dígitos (dedos) (sindactilia). Este
individuo con el síndrome provienen de padres sanos.
Es debido a la inserción de un Alu en el exón 9 de este gen.

Los individuos tienen una única banda de 225 pb del exón en
una PCR. Esa banda corresponde al tamaño esperado. Pero,
el individuo enfermo tiene 2 bandas, una de 225 y una de
590. El 2º enfermo tiene una banda de 225 y otra de 575.
Entonces, hay dos productos, uno corto y otro largo. El largo
se debe a la inserción de un elemento Alu. Como somos
diploides, la inserción se ha producido solo en uno de los dos
alelos (materno o paterno) de ese gen.
14

Elementos repetitivos.
Se trata de repeticiones cortas de DNA que se repiten en tándem. El otro 40% son las
secuencias intergénicas repetidas (ADN satélites).
DNA minisatélite (VNTR):

o Un minisatélite es una secuencia de unas 100 pb que se repiten en tándem
(una detrás de otra). (cada cuadrito rojo son 100 pb que se repiten). Esto son
los VNTR.
o Las agrupaciones son más pequeñas (unas decenas de kb) y el tamaño de la
repetición es menor de 100 pb. Generalmente no se transcriben, aunque
existen excepciones. Una de las principales es el DNA telomérico.
o Los minisatélites, como son largas se pueden analizar vía Northem o Souther
haciendo uso de sondas que hibriden con los minisatélites.
DNA microsatélite (STR):
o Un microsatelite es lo mismo que el otro pero a pequeña escala, se repiten
secuencias de entre 1 a 3 pb). Esto es la STR
o Repeticiones muy cortas (1 a 4 pb) repetidas unas cuantas veces. Las más
abundantes son las repeticiones de mononucleótidos de A o T (10% del
genoma), mientras que las de G o C son raras. Repeticiones de 1 a 4 pb alteran
grandemente la estructura del DNA, por lo que pueden tener una relevancia
fisiológica. Se conocen algunas regiones de DNA microsatélite dentro de
genes, lo que conduce a una inestabilidad de dichos genes.
o Los microsatélites como son más pequeños, en un Northem no se ven
cambios de 1 o 2 nucleótidos. La resoluciones que se buscan son PCR capilares
de alta resolución o geles de secuenciación que tienen resolución de pocos
nucleótidos.
Elementos repetitivos en tándem:
En localizaciones específicas:
o Centrómeros.
o Telómeros.
o Heterocromatina
Fuente de microdeleciones, microinserciones
Error de la DNA polimerasa
Fuente de algunas enfermedades
Fuente de error en la secuenciación e identificación
las secuencias intergenicas repetidas están en centromeros, telomeros, cromatina. Son

producidas por inserciones o delecciones porque la polimerasa se equivoca. Son fuentes de
algunas enfermedades como la expansión de trinucleotidos.
Son fuentes de error en la secuenciación porque cuando tienes una secuencia repetida no
sabes si hay 100, 200 copias.
15

Es tan repetitivo ese ADN en tándem y no solo es tan repetido sino que la secuencia es tan
distinto, es que hasta el porcentaje C+G es más bajo que el resto de la media del genoma
humano.
Un pico grande corresponde al resto del genoma y otro pico de densidad más baja que
corresponden al satélite. El nombre de satélite significa que es una porción distinta del resto
del genoma, que va un poco aparte.
Los ADN ricos en G+C son más densos en gradientes de cloruro de

cesio. El cloruro de cesio hace que las moléculas se distribuyan según
su densidad. Cuando tenemos un ADN homogéneo con un solo
porcentaje de G+C, en el gradiente de cloruro de cesio forma una
única banda.
Pero si tenemos dos elementos (un ADN rico en G+C) y un plásmido

que es muy abundante pero rico en A+T, el ADN rico en G+C te da una
banda y el plásmido rico en A+T te da otro pico. Asique el ADN
humano tiene un porcentaje de G+C y el satélite tiene un porcentaje
que es más rico en A+T, por eso se observan dos bandas.
Genoma mitocondrial.
El genoma mitocondrial es un cromosoma circular. El humano codifica 13 proteínas, 22
transferente y el ARNr de los ribosomas mitocondriales.
Debido a su origen evolutivo, el genoma mitocondrial está más relacionado con el

genoma bacteriano que con los genomas eucarióticos.
Consiste en una molécula pequeña (16568 pb) y circular, con una alta densidad de
genes, muchos solapantes. Su contenido en G+C es superior al nuclear (44%). Las dos
cadenas son claramente diferentes en su composición de bases, una rica en G (H) y la
otra en C (L).
Los genes mitocondriales se agrupan en cistrones. Todos los genes mitocondriales
carecen de intrones.
El código genético que usa el genoma mitocondrial es diferente al nuclear.
La replicación es unidireccional, y se extiende en la cadena H, formando una zona de
triple hélice.
La frecuencia de mutación es 20 veces más alta que para el genoma nuclear.
Existen unos millares de moléculas de DNA mitocondrial en cada célula humana.

Algunos genes mitocondriales carecen de codón de stop, y este se añade de modo
post-transcripcional “editando” el RNA.
El DNA mitocondrial es casi exclusivamente materno, y es el mayor contribuyente a la
herencia materna.
La manifestación de una mutación mitocondrial varía mucho entre individuos de la
misma familia.
16
Esto se debe al alto número de copias del DNA mitocondrial y a su modo de

segregación en la división celular (pasivo).
La relación entre DNA silvestre y mutado varía entre individuos e, incluso, entre las
células de cada individuo: Heteroplasmia.
Clave genética..
la clave genética es universal pero hay ciertos dialectos y uno de esos dialectos están en las
mitocondrias.
El codon AGA en el núcleo codifica una Arginina pero en las mitocondrias codifica un codon
STOP. Si cogemos un gen mitocondrial y se lo insertamos en una bacteria, la bacteria va a leer
ese AGA como arginina y no como codon de STOP, entonces ciertos codones hay que
reescribirlos. Y al revés, el UGA en la mitocondria significa Trp y en el núcleo STOP, entonces se
terminaría mucho antes de sintetizar la proteína completa.
Herencia materna
La situación más simples de un carácter que se herede de manera materna. Si ese
carácter sabemos que hereda vía materna, si el carácter lo tiene la madre, toda la
descendencia tendrá la enfermedad.
Lo real es diferente debido al fenómeno de la heteroplasmia. Las mitocondrias se

heredan vía materna. Las mitocondrias del espermatozoide entran en el ovulo pero no
contribuyen porque hay procesos epigenéticos que las eliminan. Sin embargo, las mitocondrias
se reparten de manera aleatoria entre dos celulas cuando hay división. Durante el desarrollo
de los óvulos hay un fenómeno llamado cuello de botella.
Tenemos que partir del hecho de que una celula de la madre es heteroplásmica (hay dos tipos
de mitocondrias): mitocondrias de fenotipo sano y mitocondrias con mutaciones que produce
enfermedad.
Los fetos están formados por celulas primordiales. En los fetos de 3 semanas hay 50 celulas
primordiales que tienen pocas mitocondrias (10 mitocondrias cada celula). Cada celula
primordial, esas 10 mitocondrias pueden ser las 10 rojas y 10 verdes, etc. A partir de las celulas
primordiales, a las 6 semanas tiene ya hasta medio millón de celulas primordiales. Cada celula
tiene 1000 mitocondrias que derivan de las 10 iniciales.
Entonces, cada ovulo que mensualmente sale con el objetivo

de ser fecundado tiene un nº aleatorio de mitocondrias
sanas y enfermas. Entonces, si eres engendrado con el ovulo
que tiene más mitocondrias defectuosas, pues la
descendencia puede presentar una grave enfermedad
simplemente porque el ovulo tenia la mayoría de
mitocondrias defectuosas o un individuo sano porque el
ovulo tenía mayoría de mitocondrias sanas. Todo esto se
debe a la repartición aleatoria de la división de mitocondrias.
17

Consecuencias evolutivas.
El genoma nuclear es un elemento interesante desde el punto de vista evolutivo. El genoma
nuclear se hereda de los dos parentales y además con mucha recombinación. Entonces, el
genoma nuclear de un individuo se complica porque hay que tener en cuenta a los dos
parentales y la recombinación. En cambio, el genoma mitocondrial se hereda solo por vía
materna entonces se pueden establecer linajes evolutivos en solo una línea.
Los genomas mitocondriales desde el punto de vista

evolutivo, los bioinformaticos lo interpretan muy bien
porque interpretan haplotipos. El haplotipo es un bloque
de secuencias que se hereda de una vez. Por ejemplo, los
haplotipos de los genes de histocompatibilidad (genes que
determinan en los trasplantes si hay rechazo o somos
compatibles). Se pueden estudiar los bloques de ADN
mitocondrial que se heredan juntos. Haciendo un análisis
filogenético han determinado los haplotipos
mitocondriales desde un ancestro común llamado era
mitocondrial.
Con estos haplotipos se llega a la conclusión que nuestro ancestro común tiene una edad de
200.000 años. Así que los humanos más antiguos tienen 200.000 años. Todos estos haplotipos
se ven solo en África y a partir de estos haplotipos puede estudiar las consecuencias de las
migraciones poblacionales.
Haplotipo: combinación de alelos (nucleótidos) que se heradan juntos.
Haplogrupos mitocondriales: Individuos con el mismo haplotipo mitocondrial deben
tener un ancestro común.
Variación genética.
El genoma del chimpancé y el humano se parecen en su totalidad (no solo en la región q
codifica proteina) son idénticos en el orden del 96%. Haciendo números, el ancestro común
entre chimpancé y nosotros tiene unos 7.000.000 de años. Sin embargo, los humanos en el
conjunto de grupos étnicos, tenemos un ancestro común de menos de 200.000 años.
Los genomas de dos personas son prácticamente idénticos y en el mejor de los casos, dos
individuos muy, muy, pero que muy diferentes no llegan a tener un 1% de diferencias en su
genoma. Las características raciales (el color, el tamaño etc) que distinguen algunas
características de los grupos étnicos, esas características suponen menos de 0.01% de las
diferencias entre humanos. Alguna de estas variaciones producen fenotipos visibles (indv muy
altos y otros bajos, enfermos o no) y otras variaciones en la secuencia no generan ningún
cambio fenotípico.
Concepto de polimorfismo: todos, en una región determinada cromosómica podemos tener

diferencias en la secuencia. Por ejemplo, algunos individuos presentan una A en la secuencia,
otros tienen una T, y así.
18

Cuando se dice que el gen es polimórfico es que tiene muchas formas. Eso se dice cuando hay
al menos un 1% del grupo que consideramos población que tengan la variante. EJ: los que
tengan una A en la secuencia tienen que ser al menos un 1% de la población. Si los que tienen
una C no representan un 1% de la población entonces no se considera variante alélica del
locus. Entonces, se dice que un locus es polimórfico si al menos una de sus formas están
representadas en un 1% de la población. Si hay 380 alelos, al menos un 1% de la población
tiene ese alelo.
EJ: los grupos sanguíneos son polimórficos, cada uno tiene un grupo sanguíneo y cada uno de
esos grupos representa + de un 1% de la población. En un gen humano hay al menos 120
posiciones que son polimórficas (cada variante son un 1% de la población). Los polimorfismos
son más frecuentes en las zonas no codificantes del genoma porque no hay tanta presión
selectiva.
Tipos de variaciones genéticas:
SNPs.
Repeticiones cortas en el genoma.
Micro inserciones / deleciones.
Variaciones en el número de copias.
Inversiones.
Polimorfismos mixtos.
SNP: Single Nucleotide Polymorphism (1 cada 1000 pb): un SNP es un polimorfismo de un

único nucleótido. Tenemos el alelo 1 en azul y el 2 en rojo. Un SNP es que en el alelo 1 hay una
C y en el 2 hay una T. Muchos de estos SNP se mueven juntos porque al estar muy cerca entre
sí es muy difícil que eventos de recombinación rompan esta secuencia.
En humanos, dentro de un gen se estima que hay un SNP por cada 1.000 nucleótidos. Esa
diferencia con el chimpancé es del orden de 50. Si entre dos humanos dentro de un gen, la
probabilidad dice que vamos a ser diferentes en un nucleótido cada mil. Entre humanos y
chimpancés hay 50 diferencias cada mil.
Es muy importante esto porque gracias a la informática hay estudios de asociación: consisten
en que los individuos que son resistentes al cáncer de pulmón, en este gen determinado tienen
una T. (y los que tienen una predisposición al cáncer de pulmón tienen una A).
19

Repeticiones cortas de secuencia en el genoma:

las repeticiones cortas de secuencias son que las
repeticiones son diferentes entre los distintos
alelos.
In/dels: microdeleciones y microinserciones (desde pocas pb a la inserción de un elemento

transponible):
Delecciones cortas del nucleótido: en el alelo 1 hay una microinserccion de pocos nucleótidos
que no hay en el alelo 2. Lo mismo con la microdeleccion.
CNV: Copy Number Variations (Repeticiones en tandem de más de 50 kb): variaciones en el

numero de copia (CNV): son repeticiones de 50 a 100 nucleótidos que se repiten en los
cromosomas.
Inversiones: son fragmentos de ADN que están dado la vuelta.
Polimorfismos mixtos: en un trozo de cromsomas nos podemos encontrar un SNP en una
posición, en otra una inversion, etc
Utilidad práctica.
La variación genética tiene una utilidad práctica:
Una utilidad práctica forense: Para ver si es un asesino, el ADN de los pelos, etc.
Una utilidad práctica evolutiva: si existen o no razas, si un fósil en el que podemos
analizar el ADN se parece a la población residente
Una utilidad práctica judicial: para ver pruebas de paternidad.
Perfil genético (huella dactilar del DNA):
Debe ser un método simple, sencillo y robusto.

Debe proporcionar información que identifique de forma clara cada individuo.
Debe soportar el examen crítico de una valoración judicial.
Debe ser capaz de trabajar con DNA en malas condiciones (mal conservado,
antiguo, parcialmente degradado).
20
Minisatélites (VNTR).
Para analizarlos se utilizan Northern o Southern. Como
sabemos que hay variación entre los individuos, esos dos
individuos van a tener un patrón determinado de
microsatélites en distintas posiciones de los cromosomas.
Asique cada individuo se va a distinguir por una huella
determinada. Es muy probable que en algún individuo
aparezca más de una banda porque los humanos somos
diploides y seguramente seamos heterocigotos para la
variación. Si somos homocigotos solo hay una banda.
Tenemos el ADN y tenemos una enzima de restricción que corta flanqueando una determinada
VNTR. Usando como sonda la propia VNTR, salen las diferentes bandas.
Se usan sondas de secuencias específicas que varían de tamaño entre

individuos.
Se han caracterizado las frecuencias específicas de cada banda en cada
población.
4 bandas son suficientes para reducir la probabilidad de que dos
individuos tengan el mismo patrón a menos de una en un millón.
Pueden amplificarse por PCR.
En este tipo de resultados se ve la sangre de la víctima, la chaqueta, etc.
Claramente, este patrón de VNTR coincide entre sí y no coincide con la víctima.
Con lo cual esta prueba no confirma pero no descarta. La probabilidad de que
esto suceda al azar es bajísima. Entonces no se descarta que el sujeto sea el
violador, el asesino, etc.
Microsatélites (STR).
Los marcadores son muy polimórficos (de 5 a 15 alelos por sitio).
Se pueden analizar suficientes microsatélites con una sola PCR
múltiple, por lo que es un método muy rápido y sensible.
Se pueden analizar automáticamente con un secuenciador
automático.
Se pueden usar muestras degradadas.
En vez de bandas, aquí tenemos picos. Este es el resultado de una PCR

pequeña que solo amplifica la región que estamos estudiando, de manera
que si la región tiene 15 nucleótidos, tendremos un pico de 15
nucleótidos para los marcadores que hemos elegido. Para los marcadores
que hemos elegido, en vez de interpretar las bandas, lo interpretamos con
picos. Fijaros como el patrón del esperma encontrado en el crimen y el
ADN del sospechoso son muy parecidos (1 y ultima grafica) esto es
genética forense.
21

Pruebas de paternidad.
En este caso hacen falta los perfiles de tres individuos: el posible padre, la madre y el
hijo.
Se constata que alelos ha heredado el hijo del padre biológico, descartando de su
perfil aquellos alelos que vienen de la madre.
Se comprueba si el perfil de DNA del considerado posible padre es compatible.
En la genética forense las muestras que se tienen de ADN son muestras deterioradas (victimas
semienterradas, las chaquetas a estado al sol, etc.) entonces la calidad del ADN de las técnicas
forenses son peores que la calidad del ADN de una prueba de paternidad.
Se necesitan el ADN del padre sospechoso, el ADN de la madre y el

ADN del presunto hijo. Las características de VNTR o STR o de la
variante polimórfica escogida, entonces el hijo va a mostrar un patrón
necesariamente va a ser intermedio del bandeo de su madre y el
bandeo de su padre. (las bandas del hijo ha recibido un cromosoma
de origen materno y otro paterno, asique el 50% de las bandas de la
madre y el otro 50% de las bandas del padre lo tiene el niño)
Si hay bandas raras que no estén en el bandeo del padre, se observan

las recombinaciones y si siguen bandas raras se descarta que sea el
padre del niño.
¡OJO! Estas técnicas no aseguran que un hombre sea el padre del niño. Pero sí que descartan
que NO seas el padre del niño.
Mapas de ligamiento.
Debido al ligamiento, es posible usar estos marcadores para el diagnóstico prenatal y la
detección precoz de algunas enfermedades hereditarias. Muchas veces, en muchos caracteres,
supongamos un carácter monogénico y tenemos este pedigrí: los negros son enfermos y los
blancos no. Un enfermo y uno sano han tenido 6 niños: 3 enfermos y 3 sanos. Si esta
enfermedad es monogenica, ¿cuál es el gen de la enfermedad?
Aun no se ha descubierto. Que es lo que se hace entonces? Lo que se hace es un análisis de

ligamiento.
Un análisis de ligamiento es tan simple como ver la recombinación. Hay genes que si están en
el mismo cromosoma y están cerca entre sí, la probabilidad de que vayan ligados y se hereden
juntos es más altas de que se hereden por separados. Si dos genes están en cromosomas
diferentes, van a segregar de manera independiente. Cada vez que un individuos hereda la
enfermedad, hereda uno de estos dos marcadores:
El individuo 1 está enfermo.

El padre enfermo ha recibido un alelo de la enfermedad y ha recibido el marcador M1.
Ese marcador puede ser un minisatélite, una inversión, etc. Sabemos que la
enfermedad es monogenica. Tenemos D7d M1/M2.
LA MADRE SANA ES D/D * M2/M2
22

En este caso particular, es muy difícil apostar porque hay individuos que ha recibido la
configuración parental (D*M1) o otros que ha recibido la configuración recombinante (d*M1).
En este caso, está el gen D ligado al marcador M1??? La

respuesta es no lo sé porque no hay números
concluyentes. Pueden estar ligados pero la lejanía que hay
entre D y M1 es tal que con 6 individuos salgan las
variantes recombinantes y las parentales.
Sabiendo analizar un VNTR podemos descubrir genes de

una enfermedad porque esos genes están ligados a ese
marcador
Genómica personalizada.
La grafica se ve como la secuenciación de genomas, con el tiempo,
se está abaratando. A medida que la tecnología avanza y que hay
más competencia, los precios bajan. el precio de secuenciar
genomas humanos se está abaratando tanto y los tiempos de
secuenciación se están acortando tanto que dentro de poco lo
harán en la seguridad social. Esto va a dar lugar a la genómica
personalizada para que se nos diagnostiquen en función de
nuestro genoma.
El proyecto HapMap.
Es un proyecto en el que se han elegido distintos individuos de diferentes grupos étnicos y se
está estudiando de manera global todos los SNP de los genomas de esos individuos. Esto se
hace con la idea de ordenarlos. Segundo, con la idea de hacer estudios masivos de asociación:
algunas poblaciones restringidas son muy endogámicas. Entonces la idea es intentar asociar
características fenotípicas de esos grupos aislados, para identificar así haplotipos que nos
permitan extrapolar esos datos con haplotipos determinados.
Es decir, se pretende crear un mapa de haplotipos: agrupaciones de SNPs que se heredan

normalmente juntas porque están genéticamente ligadas. Ese mapa puede ser usado a
posteriori para mapear genes implicados en enfermedades o en la respuesta a tratamientos,
etc.
23

Mutaciones (patológicas) en el genoma humano.

Tipos de mutaciones.
Según su origen:
Inducida: si la célula ha estado en contacto con un agente que induce los daños.
Espontánea: se produce por un fallo en la replicación.
Según el tipo celular:

Mutación somática: todas las células menos las reproductoras. La descendencia no se
ve afectada.
Mutación germinal: se produce en las células reproductoras y vamos a transmitir la
mutación a la descendencia.
Según el tamaño de la región afectada:

Mutaciones puntuales: afecta a un sólo nucleótido.
o Transición: se sustituye una purina por otra purina // una pirimidina por otra
pirimidina. Este tipo de mutación es provocada por el ácido nitroso.
o Transversión: se cambia una purina por una pirimidina.
Inserciones o delecciones grandes.
Mutaciones cromosómicas: falta un cromsoma entero, un brazo, etc. Mutación típica
de los abortos naturales y de las células cancerosas.
Según el efecto sobre la función de la proteína:

Pérdida de función: se clasifica en función de cómo afecta al fenotipo.
o Nula: se produce una deleccion completa del gen (pérdida total de la función).
o Condicional: pérdida de función condicionada por un factor (por ej: la
temperatura).
o Rezumante: No se pierde la función pero sí baja su rendimiento.
Cambio o ganancia de función.
Según su efecto sobre las secuencias codificantes:

Silenciosa ó sinónima: se cambia un codón por otro pero ambos codifican para el
mismo aminoácido.
Cambio de sentido: se cambia un codón por otro que codifica para un aminoácido
distinto.
o Cambio de sentido conservador: los dos aminoácidos tienen propiedades
similares.
o Cambio de sentido no conservador: los aminoácidos no tienen propiedades
similares.
Sin sentido: se cambia un aminoácido codificante por un codón STOP.
Mutación de desfase: se desplaza el marco de la pauta de lectura. Se produce por
delecciones o inserciones de nucleótidos. Este tipo de mutación es provocada por la
proflavina.
24
Según la interacción alélica:

Dominante.
Recesiva.
Según la viabilidad del fenotipo:

Viable: No impide al organismo seguir viviendo.
Letal: mata al organismo.
Condicional: le permite vivir pero si aumentamos por ej la temperatura, muere.
Según la eficacia biológica:

Neutra: no afecta a la eficacia biológica.
Deletérea ó perjudicial: disminuye la eficacia biológica.
Ventajosa: aumenta la eficacia biológica.
Mutaciones.
La mayoría de las mutaciones que producen un efecto fenotípico son los cambios de sentido.
Los cambios de sentido generan variantes proteicas con ligeras modificaciones en la función
(funcionan peor). Pero una gran delección a veces se asocia a que el individuo no nace y se
muere.
En humanos, la frecuencia de mutación media por nucleótido es de 1.8x10-8.

La tasa es más elevada en hombres que en mujeres (formación gametos).
Se muta un gen cada 300 divisiones.
Se producen 1017 divisiones en la vida media de un individuo.
Tipos de mutaciones y sexo.
Dependiendo del sexo las mutaciones son diferentes. Las mutaciones son
distintas porque en las mujeres, los óvulos desde la celula primordial
hasta el nacimiento, hay como unas 22 divisiones mitóticas. La celula
sigue siendo diploide y se genera el oocito primario. Los óvulos, antes de
entrar en la ovulación mensual, esos óvulos están bloqueados en la 1º
división meiotica. Cada vez que hay una ovulación, ese ovulo completa la
1º división meiotica, se bloquea en la 2º división meiotica y si es
fecundado, ya termina la 2º división meiotica.
Sin embargo, hay una predisposición a tener descendencia con

alteraciones cromosómicas cuanto más tarde se tienen los hijos. Por lo
tanto, a medida que la mujer aumenta su edad, aumenta la frecuencia de
mutaciones que generan alteraciones numéricas o estructurales en el
cromosoma. Estas son las mutaciones en la línea germinal de las mujeres.
En los hombres, tenemos unos 30 divisiones meiotica. las espermatogonias son diploides y los
hombres normalmente no pierden la fertilidad. Entonces, las espermatogonias son celulas
madre que sufren continuas divisiones mitóticas. Como hay 25 divisiones mitóticas cada año
de vida del varón, las mutaciones de la línea germinal masculina están relacionadas con el alto
nº de replicaciones del ADN. Entonces, las mutaciones que se acumulan en la edad del varón
son del tipo de inserciones, delecciones, sustituciones de bases, etc.
25

Sustituciones.
Anemia falciforme.
Una sustitución importante es la anemia falciforme: en la posición 6 hay un cambio de
glutámico en valina (mutación de cambio de sentido). Esa diferencia sutil causa que en presión
baja de O2 la hemoglobina tiene forma distinta, se agrega, forma filamentos que estiran los
glóbulos rojos hasta que se rompen, etc.
Beta-talasemias.
Son enfermedades frecuentes en el
Mediterráneo. Estas enfermedades son leves y
a veces ni siquiera se mapean. Son mutaciones
puntuales en la beta talasemias.
Splicing.
beta-talasemias.
Hay mutaciones de splicing en las beta talasemias. Algunas mutaciones afectan al patrón de
maduración de los intrones. Los intrones están flanqueados por unas pequeñas secuencias que
definen lo que es el intron:
El 5' del intron son dos bases: G y T.
El 3' del intron son dos bases: A y G.
Por lo tanto, estas mutaciones son de pérdida de función. Este tipo de mutación se produce un
cambio de la A que define el 3' del intron x una C, siendo ahora la secuencia CG. Esa secuencia
no es reconocida como el 3'del intron. Por lo tanto, el intron no se procesó. Un sitio críptico es
algo que esta ahí presente que normalmente no se pone de manifiesto porque hay un sitio
importante que lo sustituye. Pero en ausencia de la pareja AG, la maquinaria que define el
intron se equivoca y considera la secuencia AG del sitio críptico es el sitio 3' del intron. Asique
la región blanca que en condiciones normales forma parte del 3' del intron ahora forma parte
de mensajero. Asique, al madurarse el mensajero, en esa región suelen aparecer codones de
terminación prematuros porque cambia la pauta de lectura.
El sitio críptico es una secuencia que mimetiza

a la secuencia de verdad. Entonces, la
maquinaria en ausencia del sitio natural,
reconoce esa secuencia que se parece al 3' del
intron pero que NO es el 3' del intron de
verdad.
26

Producción de un sitio Críptico debido al splicing:
En el intron 1, hay una mutación, la mutación hace que se genere en el intrón un cambio de
GG a AG. De manera que en el intron se genera un sitio críptico. Este sitio (por el contexto de
secuencia que tiene) ahora la maquinaria si se confunde y en la mayoría de los casos, reconoce
la secuencia ordinaria y en el 10% reconoce a la secuencia errónea del sitio críptico, generando
un exón 2 más grande generando una globina funcional pero que funciona regular. Entonces,
se produce una anemia pro pequeña.
Microdeleciones y microinserciones.
Afectan a unos pocos nucleótidos (normalmente de 1 a 5 pb, pueden llegar hasta 20
pb).
Si ocurren dentro de una zona codificante de un gen pueden alterar la pauta abierta de
lectura.
Suelen ocurrir en zonas donde hay repeticiones de 2 o más bases (normalmente 3 pb;
microsatélites).
Las microinserciones son menos frecuentes que las microdeleciones.
Expansión y contracción de tripletes.

El triplete es la unidad en la pauta de lectura.
Más de 150 enfermedades están causadas por expansión o contracción de tripletes.

El añadir o eliminar 1 o más tripletes no cambia la pauta de lectura.
En muchas de estas enfermedades se produce el efecto denominado “anticipación”:
En cada generación la enfermedad aparece antes y de modo más severo.
Las expansiones ocurren durante la gametogénesis (hombre y mujer). No obstante,
parece que es de mayor prevalencia en la gametogénesis femenina. Además, hay
heterogeneidad somática, con células con distintas longitudes de expansiones (hay
expansion post-cigotica a los 20 días de la fecundación).
La expansión y contracción de tripletes tiene que suceder en

la línea germinal. Esto sucede por lo que se llama que la
polimerasa se resbala. Si tenemos unos cuantos tripletes
repetidos, durante la replicación, puede ser que se genere
una burbuja en la cadena molde. Si eso sucede cuando se
abren las hebras en la cadena molde, la ADN polimerasa que
esta copiando a partir de la cada molde, genera una
contracción de las repeticiones (no lee la secuencia del lazo y
hace una contracción).
Eso puede suceder también en la cadena de síntesis. La

polimerasa está replicando, lee CGA, se resbala y vuelve a
sintetizar otro triplete de CGA. Si eso no se repara, el alelo de
nueva síntesis tiene un poco más de expansión. (las
expansiones de triplete se producen cuando el lazo se
produce en la cadena de nueva síntesis).
27

Los individuos que en un gen

determinado tienen enfermedades como
la el síndrome de la X frágil etc. Tenemos
una secuencia CGG. Los individuos sanos
tienen de 6 a 54 repeticiones de CGG en
ese gen. Si tienen del orden de 54 a 1500
repeticiones tienen ya muestras de enfermedad.
En un gen, las expansiones pueden suceder en un intrón, en un exón (únicas que se ven a nivel
proteico porque modifican la pauta de lectura), expansiones que se producen en la 5' UTR o
incluso en la 3' UTR.
DIAPO IMPORTANTE porque las expansiones que suceden cerca del promotor causan un
silenciamiento del gen. Ahí tenemos la explicación de la enfermedad: gen que funciona bien en
los individuos sanos y que no funciona en los enfermos porque no se transcribe el gen.
Ataxia: interfiere con la transcripción porque interfiere con el splicing, por lo que no hay
transcripción y tampoco hay producto.
Cuando sucede en el exón, la proteína se expande. Esa expansión confiere una nueva
propiedad mala a la proteína provocando la enfermedad de Corea de Huntington.
Distrofia miotonica: la expansión en el 3'UTR genera una serie de lazos que hace que haya una
serie de proteínas que intervienen en otros procesos que se pegan ahí. Así que la expansión
interfiere con el equilibrio de todo el proceso porque esa región es un pozo que van a parar
proteínas que intervienen en otros procesos (están secuestradas).
28
Proteina con función toxica: cuando la repetición

del CAG (codifica glutamina). Cuando la expansión
incrementa el nº de glutamina de las proteínas, esas
glutaminas están desordenadas, la proteina no es
soluble y se agrega. Forma agregados en las
neuronas produciendo una pérdida del sistema
nervioso, derivados a problemas cognitivos,
musculares, etc (alzheimer, corea de Huntington,
parkinson, etc).
CpG son las islas de citosina-guanina juntas.

Entonces, cuando el nº de tripletes es normal,
no pasa nada. Cuando el nº de tripletes
aumenta a partir de un nº determinado, eso
es interpretado por la maquinaria celular
como una señal Epigenética de
silenciamiento. Esa citosina de la isla CpG se
metila y esa metilación tiene como
consecuencia una heterocromatización, por lo
que el gen se heterocromatiniza, no se puede
transcribir.
Anticipación genética.
Una de las consecuencias fenotípicas que tienen estas enfermedades relacionadas con
expansiones de nucleótidos, una de las consecuencias que tiene es el fenómeno llamado
anticipación. Estas enfermedades de expansión son genéticas (porque afectan a genes) y están
presentes en algunas familias. El fenómeno de anticipación es que si hay varias generaciones
con individuos que presentan una enfermedad de este tipo, desgraciadamente, estos
individuos van a expresar la enfermedad antes y con más severidad a lo largo de las
generaciones. El único motivo por el que se produce eso es porque como esas familias tienen
predisposición a no reparar las expansiones y estas enfermedades son debidas a expansiones,
es porque cada generación aumenta el nº de proteínas defectuosas porque se van acumulando
esas repeticiones de las expansiones a lo largo de las generaciones.
29

Delecciones y duplicaciones.
Delecciones y duplicaciones se producen por recombinaciones
homologas desigual. Si tenemos dos secuencias parecidas entre sí
pero que no son exactamente iguales, puede haber una
recombinación. Esa recombinación genera delecciones o
duplicaciones.
Inversiones.
las inversiones se producen entre elementos repetidos
orientados de manera inversa.
En la hemofilia A, en el gen del factor 8, se ve esta

inversión en el que un exón del factor 8 se rompe y se
invierte el gen causando una deleccion del gen. Esto se
produce x una recombinación desigual entre elementos
invertidos. Los elementos Alo se produce la
recombinación desigual .
Algunas modificaciones epigenéticas.

Epigenética.
La epigenética hace referencia a todos los factores no genéticos que intervienen en la
regulación heredable (aunque no sean genéticos, se heredan) de la expresión génica y el
desarrollo de un individuo.
Tipos:
Metilación del DNA.

Modificaciones de las histonas.
Impronta.
Metilación del DNA.

Las citosinas se pueden metilar en 5 metil-citosina se puede a su vez desmetilar a
hidroximetilcitosina. Es una regla en el que:
El ADN metilado está asociado a represión de la transcripción.

El ADN no metilado se puede transcribir.
El ADN metilado no se transcribe porque la citosina metilada son reconocidas por proteínas
que heterocromatizan a las citosinas metiladas. Esto sucede en las islas CpG. Las islas CpG son
muy abundantes cerca de las regiones promotoras de los genes y son susceptibles a la
metilación. Una isla CpG es lo que había en el gen relacionado con el X frágil.
30

La citosina metilada tiene una

consecuencia importante en la mutación.
Si una citosina con un grupo amino, se
desamina, la citosina pasa a uracilo. El
uracilo es una base de ARN. Hay enzimas
reparadoras que quitan uracilos del ADN.
Sin embargo, cuando la citosina esta
metilada, si la citosina metilada se
desamina, origina timina. La timina es una
base normal del ADN por lo que es mas
difícil eliminar una timina extraña. La
desaminación ocurre de manera
espontanea porque la molécula es muy
inestable. La mayoría de estas
desaminaciones son reparadas aunque
otras no.
Islas CpG: genes.

las islas CpG son relacionadas con cáncer: las celulas cancerosas en un subgrupo de genes que
son supresores de tumores. Estos genes supresores de tumores en las celulas cancerosas están
inactivos.
Otra cosa que sucede en las islas CpG, es que

por un lado las celulas cancerosas hipermetilan
regiones que normalmente no están metiladas
(islas CpG de ciertos genes). Pero además, las
celulas cancerosas también hipometilan (quitan
metilaciones) de regiones que normalmente
están heterocromatinizadas, activándolas, como
los elementos transponibles.
Modificaciones de las histonas.

Las histonas (proteínas que forman parte de los gliosomas) las colas de las histonas sufren un
montón de modificaciones (acetilaciones, metilaciones, ubiquitinación, fosforilacion). Estas
modificaciones de las histonas ahora empezamos a entender cuál es su significado. de manera
que las acetilaciones (histonas acetiladas) son histonas que se relacionan con activación de la
transcripción. La ubiquitinación: está relacionada con activación o represión.
31

Impronta genómica.
Expresión monoparental de genes: la impronta es como una marca. La impronta
genómica consiste en la expresión monoparental de genes (si nosotros estamos
formados por genes de nuestro padre y de nuestra madres, esos dos alelos del gen no
se expresan igual, sino que hay casos en los que solo se expresan alelos que viene del
padre y otros alelos solo se expresan de la madre).
Inactivación del cromosoma X: otro tipo de impronta genómica es la inactivación del
cromosoma X.
Expresión monoparental de genes.

La impronta genómica está relacionada con el síndrome de Padrer-willi ó con el síndrome de
Angelman.
- Síndrome Prader-Willi (asociado a mutaciones en locus paterno). Síntomas:
Sobrepeso u obesidad.
Urgencia de comer sin control.
Desarrollo lento: retraso mental y alteraciones del comportamiento.
Deficiencia del tono muscular.
Manos y pies pequeños.
Problemas de conducta: discusiones, testarudez, malhumor, ataques de cólera.
Falta de equilibrio o movimientos torpes.
Dificultades en el lenguaje.
Conducta compulsiva y controladora.
- Síndrome Angelman (asociado a mutaciones en locus materno). Síntomas:
Siempre están sonriendo.

Tienen los musculos debilitados.
Retraso del desarrollo.
Retraso mental.
La impronta es, dependiendo de donde provenga el alelo, se va a

expresar o no.
Consecuencias fenotípicas de estos: El individuo hembra tiene 2 alelos

funcionales pero el macho tiene un alelo no funcional (el rojo). Este
alelo sufre impronta, es decir, en un cromosoma de origen materno, el
alelo se inactiva con los procedimiento de represión vía epigenética.
Cualquier cromosoma que herede para ese alelo que provenga de

origen materno, se inactiva. De manera que l individuo solo se expresa
el alelo enfermo porque el alelo materno se inactiva. Ese fenómeno de
expresión diferencial de genes dependiendo de donde provenga es la
impronta.
32
Expresión monoparental de genes:
En la impronta materna, la expresión fenotípica de un gen normal o anormal no ocurre cuando

es trasmitido por su padre, ya que está inactivado. Sin embargo, cuando el mismo gen
trasmitido por su padre, por sus hermanos o por sus hijos , así será expresado, y en caso de ser
defectuoso puede causar el fenotipo, trasmiten el gen, sus descendientes que heredan el gen
expresarán el mismo y manifestarán el fenotipo; pero los descendientes de sus hijas
portadoras no manifestantes no lo expresaran. Lo contrario ocurre en la impronta paterna.
Impronta materna: El alelo que se expresa es de origen materno. Es decir, la
expresión de un gen (genes) ocurre desde el alelo recibido por la madre y no ocurre
desde el alelo transmitido por el padre porque este es inactivo.
Impronta paterna: El alelo que se expresa es de origen paterno. Es decir, la expresión
de un gen (genes) ocurre desde el alelo recibido por el padre no ocurre desde el alelo
transmitido por la madre porque este está inactivo.
Todos los genes de la región azul (PWS Los dos genes naranjas (AS) se inactivan en el
region) son los genes que se improntan en el síndrome de angerman.
síndrome de Prader-willi.
IMPRONTA PATERNA IMPRONTA MATERNA.
33

Modificaciones epigenéticas.
En algunos casos, para un cromosoma, hay disomías. NO puede haber individuos con todos los
cromosomas de origen materno o de origen paterno.
Si un embrión se forma por dos núcleos masculinos se forma un androgenote, se

produce:
o Una hiperplasia de los tejidos como la placenta.
o Una hipoplasia de los tejidos embrionarios.
Si un embrión se forma por fusión de dos núcleos femeninos se origina el ginogenote y
se produce al revés:
o Hipoplasia de la placenta.
o Hiperplasia de los tejidos embrionario.
Impronta genómica: Inactivación X.
Todas las hembras de mamíferos, en el desarrollo
embrionario, cuando han sucedido 20 o 30 divisiones, se
produce de manera azarosa la inactivación del cromosoma
X. Las mujeres son mosaicos de dos tipos celulas distintas:
Aquellas que derivan de la inactivación del

cromosoma X de origen paterno.
Aquellas que derivan de la inactivación del
cromosoma X de origen materno.
En la displasia ectodérmica anhidrótica, un cromosoma X

(de la madre o del padre) tiene un alelo mutado que no
produce glándulas sudoríparas. Entonces, se produce un
mosaico de zonas con glándulas sudoríparas y otras zonas
que no. Sin embargo, no todos los genes del cromosoma X que se inactivan, algunos escapan a
la inactivación. Por esta razón, los hombres tienen menos dosis génica de ciertos genes del
cromosoma X que las mujeres.
34

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Genoma humano: números.

El Proyecto Genoma Humano.

La empresa Celera hizo su propia secuenciación independiente, intentando obtener beneficio.

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Diferencias en la secuenciación entre ambos organismos

• el consorcio hace una secuenciación ordenada.

Ademas de la piratería informática: el consorcio como es de dominio público, cada cierto

• Tipificar los cromosomas

Estos 3 fragmentos corresponden a la misma secuencia. Claramente, el 3º fragmento sería el

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Secuenciación: no todo el genoma está secuenciado aún.

Elementos del genoma humano.

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En la primera numeración de los cromosomas,

Curiosamente, Y y el 21 son los cromosomas

Un promotor que regula su expresión.

Actualmente se estima que el genoma humano contiene entre 20 000 y

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Es decir, son genes con secuencia relacionada pero no idéntica. Provienen de la

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Familias génicas (Neofuncionalidad).

Aumento de la diversidad y funcionalidad proteica: el 3'UTR esa relacionado con la

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Genes que NO codifican proteínas.

Los ARNr ribosómicos sufren la evolución concertada.

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De manera, que cuando pasa el tiempo la secuencia de la sp 1 es

En la evolución clásica, las dos sp tienen la misma secuencia mientras

Dentro de una misma sp, un cambio que se produzca tiene cierta

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En bacterias NO HAY INTRONES. A veces, una bacteria no es capaz de sintetizar proteínas

El código genético es degenerado, es decir, para un aminoácido determinado hay más de un

Los microRNA tienen una síntesis especial Forman un complejo y dependiendo de la

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La función de los pseudogenes no la sabemos, pero aparentemente no es ninguna. Nuestro

Hay dos tipos de pseudogenes:

Psudogenes derivados de debido a duplicacion genica.

Pseudogenes de retrotransposción: Tú ves el gen pero no tiene promotor. Encima, cuando

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Un pseudogen no tiene intrones, tiene secuencia poli A, es decir, es como si un mensajero

Pseudogen: derivan de retrotransposición de un mensajero y genera un beneficio a esa

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Secuencias intergénicas de bajo número de copias.

Estado 1: De una celula huevo hasta el estado filotipico. En

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SINEs (Short Interspersed Nuclear Elements): los sines corresponden a elementos

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CONSECUENCIAS GENETICAS DE LA INSERCCION DE UN SINE Ó UN LINE.(enfermedad).

Es debido a la inserción de un Alu en el exón 9 de este gen.

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