Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 1 / 5
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Aprobate
la şedinţa catedrei Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № __ din -----_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica

CONCEPTE STRUCTURALE ÎN PREZICEREA TOXICITĂȚII

Indicaţie metodică pentru studenţii anului V la Chimia medicală

Autori: Livia Uncu, Vladimir Valica, Ana Podgornîi, Ecaterina Mazur

Chişinău 2017
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 2 / 5
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

INTRODUCERE

Studierea aspectelor toxicologice în proiectarea rațională a medicamentului este

indispensabilă pentru a forma gîndirea critică a tânărului cercetător. Cunoașterea grupelor
toxicofore este necesară pentru a înțelege fenomenul toxicității și pentru a cunoaște
metodele/procedeele de minimizare a acesteia.

Scopul lucrării: De a studia princi piile generale ale toxicității moleculelor chimice.

Scopuri determinate:

1. De a însuși principalele noțiuni: toxicitate, grupe toxicofore

2. De a stabili relația dintre structura chimică și acțiunea toxică a ligandului

Planul studierii temei:

Pentru studierea temei se acordă o lucrare practică.

Planul lucrării de laborator

 Pregătirea teoretică pentru efectuarea sarcinilor din scop.
 Recapitulare.

Subiectele pentru pregătirea de sine stătătoare

1. Dați noțiunea de toxicitate, grupă toxicoforă

2. Indicați metodele și procedeele utilizate în cercetare pentru minimizarea efectelor
toxice.
INTRODUCERE

Studiul toxicității este una din etapele cercetărilor preclinice în proiectarea rațională a
medicamentelor. În cazul în care profilul toxicologic al substanței analizate este
nesatisfăcător, cercetările pot fi încheiate. Cercetările pot continua doar dacă au fost realizate
schimbări structurale în scopul minimizării toxicității, fiind necesar de actualiza datele
experimentale ințiale.

În prezent, screening-ul toxicologic al diferitor substanțe active se realizează de

cercetători în contextul resurselor limitate, cerințelor riguroase GLP și principiilor etice
(drepturile animalelor). Testele pe animale sunt considerate esențiale pentru a evalua riscurile
administrării unei substanțe active, dar deseori sunt prea costisitoare și îndelungate pentru a
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 3 / 5
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

putea analiza multitudinea de substanțe active obținute prin sinteza chimică. Deaceea
screening-ul toxicologic este ales ori de cîte ori este posibil.

Proprietățile toxice pot fi relaționate cu structura chimică a moleculei, în special cu

anumite părți ale moleculei, care se numesc grupe toxicofore. Cu alte cuvinte, grupa
toxicoforă reprezintă un fragment structural foarte reactiv sau care poate fi activat la
metabolizare care este responsabil de acțiunea toxică.

Analiza datelor existente a identificat un șir de grupele toxicofore (Figura 1)

Figura 1. Structuri toxofore și exemple de substanțe.

 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 4 / 5
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

Compuși toxici se pot forma în timpul biotransformării moleculei, toxicitatea

manifestîndu-se prin mai multe mecanisme. (Figura 2)

Figura 2.Rolul metabolismului în formarea compușilor toxici.

Metoda QSAR în asociere cu alte metode oferă expertului toxicolog informații

semnificative privind profilul toxicologic potențial al structurilor studiate. Acestea pot ghida
proiectarea medicamentelor cu o rată scăzută a efectelor adverse și cu o eficacitate sporită.
Deasemenea, metoda QSAR propune informații ample privind mecanismul prin care o
substanță chimică își exercită acțiunea toxică și prin aceasta oferă o imagine mai amplă
despre procesele care au loc după administrarea acesteia.

Cu toate acestea, pentru a atinge obiectivele propuse, este esențial ca descriptorii cheie și
programul de calculare a modelului QSAR să fie bine cunoscute, iar modelul să fie valid.
Acest lucru presupune mai multe etape importante în dezvoltarea modelului QSAR:

1. Dezvoltarea unei baze de date

2. Crearea modelului
3. Caracterizarea modelului
4. Validarea modelului
5. Aplicarea practică a modelului

În experiența practică, metoda QSAR poate fi utilizată în două moduri:

a) Model bazat pe algoritmi statistici automatizați. Este format din ecuații

matematice și ia în calcul doar parametrii măsurabili. Cu toate acestea, expertiza
statistică automatizată depinde de experți la etapa de dezvoltare a modelului și la
procesul de interpretare a datelor.
 Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”
Facultatea Farmacie
Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică Pag. 5 / 5
09.3.1-12
Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori
(Chimia medicală)

b) Model bazat exclusiv pe părerea expertului, experiența și cunoștințele lui

specializate.

Creșterea cunoștințelor și accesul tot mai larg la informațiile despre relațiile structură-
activitate oferă noi oportunități în proiectarea medicamentului, dar și unele riscuri. Acestea
sunt determinate de accesul larg la diferite programe privind QSAR a căror bază și
caracteristici de performanță nu sunt transparente pentru utilizator. Asemenea programe pot fi
utilizate abuziv de către persoanele fără experiență.

Prin urmare, cercetătorii experimentați și informaţiile detaliate privind toxicitatea

structurilor chimice asigură crearea medicamentelor noi, calitative și inofensive.

Întrebări pentru lucru de sinestătător:

1. Formulați definiţia grupei toxicofore. Enumerați toxicoforii. Exemplificați.

2. Enumerați tipurile toxicității ce pot apărea după biotransformarea unui
medicament.
3. Notați etapele importante în crearea modelului QSAR care poate prezice
toxicitatea moleculei.
4. Argumentați rolul metodei QSAR în prezicerea toxicității.

Surse bibliografice:

1. Abraham D.J. Bourgher’s medicinal chemistry and drug discovery sixth edition,
volume 1, ed. Wiley Interscience, England.

2. http://toxsci.oxfordjournals.org/content/56/1/8.full.pdf+html

3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12924569