En un ensayo abierto realizado en nueve países, asignamos al azar a adultos con infección

latente de tuberculosis para recibir tratamiento con un régimen de 4 meses de rifampicina o

un régimen de 9 meses de isoniazida para la prevención de la tuberculosis activa confirmada
dentro de los 28 meses posteriores a la asignación al azar . Se evaluaron la no inferioridad y
la superioridad potencial. Los resultados secundarios incluyeron la tuberculosis activa
clínicamente diagnosticada, los eventos adversos de los grados 3 a 5 y la finalización del
régimen de tratamiento. Los resultados fueron adjudicados por paneles de revisión
independientes.
RESULTADOS
Entre los 3443 pacientes en el grupo de rifampicina, la tuberculosis activa confirmada se
desarrolló en 4 y la tuberculosis activa diagnosticada clínicamente se desarrolló en 4 durante
7732 personas / año de seguimiento, en comparación con 4 y 5 pacientes, respectivamente,
entre 3416 pacientes en el grupo con isoniacida Durante 7652 persona-años de seguimiento.
Las diferencias en las tasas (rifampicina menos isoniacida) fueron menores a 0.01 casos por
100 personas / año (intervalo de confianza [IC] del 95%, −0.14 a 0.16) para tuberculosis
activa confirmada y menos de 0.01 casos por 100 personas / año (IC 95% , −0.23 a 0.22) para
tuberculosis confirmada o clínicamente diagnosticada. Los límites superiores del intervalo
de confianza del 95% para las diferencias de tasas de los casos confirmados y para los casos
confirmados o clínicamente diagnosticados de tuberculosis fueron menores que el margen de
no inferioridad preespecificado de 0,75 puntos porcentuales en la incidencia acumulada; el
régimen de rifampicina no fue superior al régimen de isoniacida. La diferencia en las tasas
de finalización del tratamiento fue de 15.1 puntos porcentuales (IC del 95%, 12.7 a 17.4).
Las diferencias en las tasas para los eventos adversos de grado 3 a 5 que ocurrieron dentro
de los 146 días (120% de la duración planificada de 4 meses del régimen de rifampicina)
fueron de −1.1 puntos porcentuales (95% CI, −1.9 a −0.4) para todos los eventos y −1.2
puntos porcentuales (IC 95%, −1.7 a −0.7) para eventos hepatotóxicos.

CONCLUSIONES El régimen de 4 meses de rifampicina no fue inferior al régimen de 9

meses de isoniacida para la prevención de la tuberculosis activa y se asoció con una mayor
tasa de finalización del tratamiento y una mayor seguridad. (Financiado por los Institutos
Canadienses de Investigación en Salud y el Consejo Nacional de Investigación Médica y de
Salud de Australia; número de ClinicalTrials.gov, NCT00931736).

La tuberculosis es un importante problema de salud mundial, con un estimado de 10.4

millones de nuevos casos de tuberculosis en todo el mundo en 2015.1 Se ha estimado que
una cuarta parte de la población mundial tiene infección latente de tuberculosis.2 Existe un
creciente reconocimiento de que, dada esta enorme reserva, la el tratamiento de la infección
tuberculosa latente es una parte clave de la estrategia de lucha contra la tuberculosis al final
de 3,4 y los planes de eliminación de la tuberculosis en los países de ingresos altos5 Muchas
autoridades, incluida la Organización Mundial de la Salud (OMS), recomiendan el
tratamiento de la infección tuberculosa latente con isoniacida durante 6 o 9 meses, 6-8 con
una duración más larga que muestre evidencia de una mayor eficacia protectora.9 Sin
embargo, el beneficio del tratamiento con isoniacida se reduce sustancialmente debido a las
bajas tasas de finalización del régimen10 y debido a los efectos hepatotóxicos11. Los
estudios observacionales12-14 han mostrado tasas superiores de finalización del régimen y
menores tasas de efectos hepatotóxicos con un régimen diario de rifampicina de 4 meses que
con el régimen de 9 meses de isoniacida. En un ensayo anterior, un régimen de rifampicina
diario de 3 meses fue significativamente superior al placebo y proporcionó una reducción
equivalente en la incidencia de tuberculosis que el régimen de isoniazida durante 6 meses.
Previamente, informamos los resultados de dos ensayos aleatorios en los que un régimen de
rifampicina de 4 meses se asoció con una incidencia significativamente menor de eventos
adversos relacionados con el fármaco de grado 3 o 4, menores costos y una tasa más alta de
finalización del tratamiento que en un 9 -month isoniazid regimen.16-18 En este ensayo de
fase 3, comparamos la efectividad y la eficacia de un régimen de 4 meses de rifampicina con
un régimen de 9 meses de isoniazida para la prevención de la tuberculosis activa.
Métodos

Diseño de la prueba y objetivos.

Llevamos a cabo un ensayo abierto, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado que
comparó un régimen de rifampicina de 4 meses con un régimen de isoniazida de 9 meses
para el tratamiento de la infección tuberculosa latente en adultos. El objetivo principal fue
comparar las tasas de tuberculosis activa confirmada en los dos grupos de todos los pacientes
elegibles durante los 28 meses posteriores a la asignación al azar (análisis modificado de
intención de tratar, definido como la población de estudio restante después de las exclusiones
válidas y preespecificadas después de la asignación al azar) (ver El protocolo, disponible con
el texto completo de este artículo en NEJM.org). Los objetivos secundarios fueron
comparar lo siguiente en los dos grupos: la tasa de tuberculosis activa confirmada más la
tuberculosis activa diagnosticada clínicamente por 100 personas-año; la tasa de tuberculosis
confirmada o clínicamente diagnosticada por 100 personas-año entre los pacientes que
completaron la terapia de prueba según el protocolo; la incidencia acumulada de eventos
adversos de los grados 3 a 5, en general, y aquellos considerados por el panel de adjudicación
como relacionados con las drogas y que se producen durante todo el curso de la terapia o
dentro del tiempo máximo permitido para completar el régimen de rifampicina (120% de 4
meses, o 146 días); el porcentaje de pacientes en cada grupo de prueba que completaron la
terapia de prueba, que se definió como la recepción de al menos el 80% de las dosis; y la tasa
de tuberculosis activa farmacorresistente por cada 100 personas / año.

Intervenciones El régimen de control fue isoniazida oral a una dosis de 5 mg por kilogramo
de peso corporal (dosis máxima, 300 mg) tomada diariamente durante 9 meses (270 dosis),
con vitamina B6 (piridoxina) agregada para adultos que tenían riesgo de neuropatía. 6-8 El
régimen experimental fue rifampicina oral a una dosis de 10 mg por kilogramo (dosis
máxima, 600 mg) tomada diariamente durante 4 meses (120 dosis). Los medicamentos de
prueba se compraron a costo completo, a menos que el programa local de tuberculosis los
proporcionara de forma gratuita; ningún patrocinador pagó por las drogas, en parte o en su
totalidad.
ELEGIBILIDAD Y RANDOMIZACIÓN DE LA POBLACIÓN
Los sitios de prueba seleccionados en Australia, Benin, Brasil, Canadá, Ghana, Guinea,
Indonesia, Arabia Saudita y Corea del Sur tenían una amplia experiencia en ensayos clínicos
anteriores. El personal de prueba en todos los sitios recibió capacitación inicial en Buena
Práctica Clínica y procedimientos de prueba, y se realizaron visitas de monitoreo dos veces
al año (consulte el Apéndice Suplementario, disponible en NEJM.org). Los adultos (de 18
años de edad o más) se inscribieron si tenían una prueba cutánea de tuberculina o un ensayo
de liberación de interferón-γ documentados, si cumplían con los criterios de un mayor riesgo
de reactivación a la tuberculosis activa (consulte el Apéndice Suplementario), 6 , 8 y si su
proveedor le recomendó tratamiento con isoniazida. Antes de la asignación al azar, los
adultos se sometieron a una evaluación médica, incluida una radiografía del tórax, para
descartar una tuberculosis activa. Se ofrecieron pruebas para el virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH) a los participantes que tenían factores de riesgo para la infección por VIH.
Los criterios de exclusión fueron la exposición a un paciente con tuberculosis activa cuyos
aislamientos fueron resistentes a cualquier fármaco del ensayo, embarazo actual o
planificado, el uso de medicamentos con interacciones potencialmente graves con cualquiera
de los fármacos del ensayo, antecedentes de alergia a cualquiera de los fármacos del ensayo
o tuberculosis activa actual . Todas las patentes elegibles proporcionaron consentimiento
informado por escrito. La asignación al azar se generó centralmente, por computadora, en
bloques de longitud variable (2 a 8) y se estratificó según el centro con una relación de
asignación de 1: 1. Todos los contactos dentro del mismo hogar fueron asignados al mismo
grupo de prueba si todos fueron identificados dentro de la misma semana.
ASESORAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS ACTIVA
El seguimiento durante el tratamiento se realizó mensualmente durante los primeros 2 meses
y, como mínimo, cada 8 semanas a partir de entonces. El seguimiento después del tratamiento
comenzó después de que el participante completó o suspendió el tratamiento y se realizó por
teléfono, visitas al centro de salud o visitas domiciliarias cada 3 meses hasta 28 meses
después de la asignación al azar. Por lo tanto, el número mínimo de visitas totales
relacionadas con el ensayo fue de 11 para los participantes que habían sido asignados al azar
al régimen de rifampicina de 4 meses y 12 para los que habían sido asignados al azar al
régimen de isoniacida de 9 meses. La sospecha de tuberculosis activa se investigó de acuerdo
con un protocolo estándar. Los nombres de todos los participantes del ensayo que no
completaron los 28 meses de seguimiento o que habían confirmado o diagnosticado
clínicamente la tuberculosis activa, más los nombres de una muestra aleatoria del 10% de
participantes que completaron el seguimiento, se enviaron a la tuberculosis local programa
para determinar si alguno de estos participantes había recibido un diagnóstico de tuberculosis
activa.

La tuberculosis confirmada se definió como un cultivo positivo para Mycobacterium

tuberculosis o un hallazgo de granulomas en una muestra de biopsia obtenida de cualquier
sitio. Si no hubo resultados de cultivo, se consideró confirmatorio un frotis positivo ácido-
rápido o una prueba positiva de amplificación de ácido nucleico para el complejo de M.
tuberculosis. Toda la información clínica, radiológica y microbiológica de los participantes
con sospecha de tuberculosis activa, incluida la respuesta al tratamiento para la tuberculosis
activa, fue revisada por un panel de tres médicos que tenían experiencia con respecto a la
tuberculosis. Los miembros del panel desconocían las asignaciones del grupo de prueba y las
evaluaciones de los proveedores de atención, y cada médico juzgó independientemente si la
tuberculosis activa era probable o poco probable. La tuberculosis diagnosticada clínicamente
se definió como un juicio de probable tuberculosis activa por al menos dos de los tres
médicos.

Medición de la terminación del tratamiento.

Los pacientes llevaron todas las dosis restantes del fármaco de prueba a cada visita para el
recuento de las píldoras. La finalización del tratamiento se definió como la recepción de al
menos el 80% de las dosis dentro de los 12 meses de tratamiento con rifampicina o dentro de
los 18 meses de tratamiento con isoniacida. Este umbral se seleccionó debido a la evidencia
de que la eficacia fue mayor si se tomó al menos el 80% de las dosis de isoniacida19 y la
evidencia de que el número total de dosis tomadas es el determinante clave en la prevención
de la tuberculosis.20 La finalización del tratamiento por protocolo se definió como recibir al
menos el 80% de las dosis recomendadas dentro del tiempo permitido (146 días para el
régimen de rifampicina y 324 días para el régimen de isoniacida).
MEDICIÓN DE LA SEGURIDAD DURANTE EL TRATAMIENTO
En cada visita de seguimiento, los participantes fueron interrogados y examinados para
detectar eventos adversos. Los eventos adversos sospechosos se investigaron, manejaron e
informaron de acuerdo con los protocolos estandarizados (consulte la Parte 2 en el Apéndice
Suplementario). La información sobre los eventos adversos sospechosos fue revisada por un
panel diferente de tres miembros que tenía experiencia en la investigación clínica-
epidemiológica de la tuberculosis; estos miembros del panel tampoco estaban al tanto de las
asignaciones del grupo de prueba y los juicios de los proveedores de atención. Los miembros
del panel evaluaron de forma independiente la gravedad de los eventos adversos según las
recomendaciones publicadas (para eventos hepáticos21 y para todos los demás eventos22) y
categorizaron los eventos de la siguiente manera: un evento adverso que no estaba
relacionado con un fármaco de prueba; un evento adverso de grado 1 o 2 relacionado con un
fármaco de prueba (no grave); un evento adverso de grado 3 o 4 que se relacionó con un
fármaco de prueba (generalmente se considera que conduce a la suspensión del fármaco de
prueba si está relacionado con un fármaco de prueba); o un evento de grado 5 (muerte)
relacionado con un fármaco de prueba. Si las opiniones diferían, se utilizaba la opinión
mayoritaria; si las tres opiniones diferían, los miembros del panel volvieron a examinar los
datos ocultos.

VIGILANCIA
Este ensayo fue aprobado por el Consejo de Ética de Investigación Clínica Biomédica del
Instituto de Investigación del Centro de Salud de la Universidad de McGill y por el comité
responsable de revisión de ética en cada sitio participante. Todos los autores avalan la
exactitud e integridad de los datos y los análisis presentados y la fidelidad del ensayo al
protocolo.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Originalmente, planeamos que una muestra de 3283 participantes en cada grupo
proporcionara al ensayo con al menos un 80% de potencia (a un nivel alfa de 0,05) para
detectar una efectividad significativamente superior del régimen de rifampicina en
comparación con el régimen de isoniacida para prevenir la tuberculosis. Para la evaluación
de la prevención de la tuberculosis, planeamos incluir a los 847 participantes del ensayo de
la fase 2 anterior porque se habían inscrito, se les asignó al azar y se los había tratado y
seguido de acuerdo con los mismos métodos. (Para obtener más información, consulte los
artículos de Menzies et al.17 y Aspler et al.18) Para tener en cuenta una posible pérdida del
15% en el seguimiento (sobre la base de los resultados del ensayo de fase 2) y la agrupación
dentro de los hogares, aumentamos la matrícula a 6800 participantes.

También preespecificamos que este número de participantes proporcionaría al ensayo más

del 90% de poder para declarar la eficacia no inferior del régimen de rifampicina de 4 meses,
con una diferencia máxima tolerada en la incidencia acumulada entre los dos regímenes de
0,75 puntos porcentuales. Este valor se basó en una incidencia acumulada esperada del 3%
durante un período de 28 meses entre los contactos cercanos no tratados u otras personas de
alto riesgo, 7,23-25, un 90% de eficacia protectora del régimen de isoniacida de 9 meses, 9
y eficacia mínima aceptable del régimen de rifampicina a los 4 meses del 65% (que se había
logrado con el régimen de isoniazida a los 6 meses en ensayos anteriores19 y se consideró
ampliamente aceptable para su uso6,8).

Los análisis estadísticos fueron dirigidos por el investigador principal y los co-
investigadores, quienes permanecieron inconscientes de las asignaciones del grupo de prueba
hasta que se completaron los análisis. Las diferencias entre grupos se evaluaron para
determinar su importancia mediante la prueba t de Student (si se distribuye normalmente) o
una prueba de dos muestras de Wilcoxon (si no se distribuye normalmente) o mediante
análisis de ji cuadrado para las variables categóricas. Las tasas de tuberculosis activa se
basaron en el tiempo de seguimiento por persona; los pacientes que se perdieron durante el
seguimiento contribuyeron al tiempo personal hasta la fecha del último contacto.

Las diferencias de tasas y sus intervalos de confianza del 95% se estimaron con el uso de
ecuaciones de estimación generalizadas para tener en cuenta la agrupación en familias, sobre
la base de la distribución de Poisson, con un vínculo logarítmico26. Las diferencias en las
tasas de finalización del tratamiento y las diferencias de riesgo para los eventos adversos, con
intervalos de confianza del 95%, se calcularon con una distribución binomial con un vínculo
de identidad, con el uso de ecuaciones de estimación generalizadas. Si no hubo eventos, las
diferencias de riesgo se estimaron con el uso del método de Newcombe.27 Cuando no se
encontró superioridad, se evaluó la no inferioridad con respecto a las tasas de tuberculosis
activa comparando el límite superior del intervalo de confianza de la diferencia de tasas con
el margen preespecificado.28,29 Se realizaron análisis interinos para la seguridad después de
que el 25%, el 50% y el 75% de los participantes se habían inscrito, y los análisis fueron
revisados por la junta de monitoreo de datos y seguridad. Los detalles completos del diseño
del ensayo y los análisis se proporcionan en el protocolo y en el plan de análisis estadístico.
Todos los análisis se realizaron con el uso del software SAS, versión 9.4 (SAS Institute).
RESULTADOS

PARTICIPANTES DE LA PRUEBA
Los resultados de la fase de tratamiento en los 847 participantes que se incluyeron en el
ensayo de seguridad anterior (fase 2) se informaron anteriormente17 y no se repiten aquí. En
esos participantes, solo se informan aquí los resultados posteriores al tratamiento de la
tuberculosis activa. En el ensayo de la fase 3, evaluamos 16,907 posibles participantes desde
octubre de 2009 hasta diciembre de 2014, de los cuales 6063 se sometieron a la aleatorización
(Figura 1). De estos, 37 participantes fueron excluidos después de la asignación al azar
porque eran contactos cercanos de pacientes con tuberculosis activa causada por aislamientos
resistentes a la isoniazida o rifampicina y 14 retiraron el consentimiento, lo que dejó a 6012
adultos en el análisis modificado de intención de tratar. De estos, 5744 participantes (95.5%)
completaron 28 meses de seguimiento después del tratamiento. De los 847 participantes que
habían estado en el ensayo de seguridad, 614 (72.5%) completaron el seguimiento después
del tratamiento.

Las características demográficas y clínicas de los participantes en los dos grupos del ensayo
de fase 3 se muestran en la Tabla 1. Más del 70% de los participantes eran contactos cercanos
de alguien con tuberculosis y 854 del total de 6012 participantes (14.2%) vivían. con al menos
otro participante en el ensayo. La Tabla S1 en el Apéndice Suplementario presenta las
características de los participantes, según el grupo de prueba, en la fase 2 y 3 pruebas
combinadas.
La tasa de finalización del tratamiento en el ensayo de fase 3 fue significativamente mayor
con el régimen de rifampicina de 4 meses que con el régimen de isoniazida de 9 meses
(diferencia, 15.1 puntos porcentuales; intervalo de confianza [IC] del 95%, 12.7 a 17.4)
(Tabla 2 ). La Tabla S2 en el Apéndice Suplementario muestra los resultados con respecto a
la finalización del tratamiento para los ensayos de fase 2 y 3 combinados.

La razón más común para el incumplimiento del régimen de tratamiento fue la decisión del
participante de dejar de tomar el medicamento del ensayo. Hubo diferencias significativas en
las características demográficas y clínicas entre los participantes que completaron el
tratamiento y los que no lo hicieron, y también hubo diferencias significativas entre los
participantes que completaron los 28 meses completos de seguimiento y los que se perdieron
durante el seguimiento. Entre los participantes que no completaron la terapia o el
seguimiento, no hubo diferencias significativas en las características entre los dos grupos de
ensayos. Los detalles se proporcionan en las Tablas S5 a S8 en el Apéndice Suplementario.

Eficacia
Hubo ocho casos de tuberculosis activa confirmada y nueve casos de tuberculosis activa
diagnosticada clínicamente durante el seguimiento activo en la fase 2 y 3 ensayos
combinados (Tabla 3). Siete de los ocho pacientes con tuberculosis confirmada y cinco de
los nueve pacientes con tuberculosis diagnosticada clínicamente también fueron informados
a las autoridades locales de tuberculosis que habían recibido un diagnóstico de tuberculosis
activa, pero los procedimientos pasivos de detección de casos no detectaron ningún caso
adicional.

Las diferencias en las tasas entre el grupo de rifampicina y el grupo de isoniacida fueron las
siguientes: para tuberculosis confirmada en la población con intención de tratar modificada,
la diferencia fue menor a 0.01 casos por 100 personas-año (IC del 95%, −0.14 a 0.16) ), que
es equivalente a una diferencia en la incidencia acumulada en el período de 28 meses inferior
a 0,02 (IC del 95%, −0,33 a 0,37). La diferencia para la tuberculosis confirmada o
clínicamente diagnosticada en la población con intención de tratar modificada fue de menos
de 0.01 casos por 100 personas-años (IC del 95%, −0.23 a 0.22, que es equivalente a −0.54
a 0.51 durante los 28 meses). período); y para la tuberculosis confirmada o clínicamente
diagnosticada en el análisis por protocolo, la diferencia fue de −0.02 casos por 100 personas-
años (IC del 95%, −0.30 a 0.26, que es equivalente a −0.70 a 0.61 durante el período de 28
meses) . Entre los participantes en el ensayo de fase 3 que completaron la terapia según el
protocolo, la diferencia de tasas entre el grupo de rifampicina y el grupo de isoniacida para
la tuberculosis confirmada y clínicamente diagnosticada fue de −0.02 casos por 100
personas-año (IC del 95%, −0.33 a 0.29, que es equivalente a −0.77 a 0.68 durante el período
de 28 meses) (Tabla 4). En todos estos análisis, el límite superior del intervalo de confianza
del 95% para la diferencia en las tasas de tuberculosis activa confirmada o de tuberculosis
confirmada o clínicamente diagnosticada fue menor que el margen preespecificado para la
no inferioridad. Sin embargo, el régimen de rifampicina no fue superior al régimen de
isoniacida.
Entre los ocho participantes con tuberculosis activa confirmada, los resultados de la prueba
de susceptibilidad a los medicamentos no estaban disponibles para cuatro (tres casos se
diagnosticaron sobre la base de la evidencia histológica de granulomas necrotizantes y los
cultivos se contaminaron en el cuarto), dos tuvieron susceptibilidad a todos los medicamentos
probados , y los aislamientos obtenidos de dos participantes mostraron resistencia al fármaco.
Un participante recibió un diagnóstico de tuberculosis activa resistente a la isoniacida 8
semanas después de comenzar con la isoniazida, y el otro recibió un diagnóstico de
tuberculosis activa menos de 2 meses después de completar el régimen de rifampicina de 4
meses. El aislamiento que se obtuvo de este paciente mostró resistencia a la rifampicina,
según la prueba de Xpert MTB / RIF, aunque el aislamiento fue sensible a las pruebas
fenotípicas tradicionales. Estos dos participantes fueron contactos en el hogar de
participantes con nuevos casos de tuberculosis activa que se habían inscrito en sitios donde
el diagnóstico de los casos índice se basaba solo en la microscopía de frotis, por lo que no se
disponía de resultados de susceptibilidad a los fármacos para ninguno de los casos índice.
Todos los participantes con tuberculosis activa, incluidos los dos con aislados
farmacorresistentes, fueron tratados con éxito y se mantuvieron libres de la enfermedad según
las evaluaciones clínicas y de imagen durante al menos 1 año después del final del
tratamiento.

LA SEGURIDAD
Para explicar el problema potencial de la determinación diferencial, debido al hecho de que
la duración del régimen de isoniazida fue mayor que la duración del régimen de rifampicina,
estimamos las diferencias de tasas para los eventos adversos que ocurrieron durante los
primeros 146 días después de la aleatorización. El grupo de rifampicina tuvo tasas
significativamente más bajas de eventos adversos de los grados 3 a 5 que el grupo de
isoniacida en los análisis que incluyeron todos estos eventos adversos (diferencia de tasa,
−1.1 puntos porcentuales; IC del 95%, −1.9 a −0.4) y en los análisis que incluyó solo los
eventos adversos que el panel independiente consideró que estaban relacionados con el
fármaco del ensayo (−1.0 punto porcentual; IC del 95%, −1.6 a −0.4
La hepatitis inducida por fármacos fue el evento adverso más común del grado 3 o 4 en
general y fue significativamente menos frecuente en el grupo de rifampicina que en el grupo
de isoniacida en los análisis que incluyeron todos estos eventos, que incluyeron solo eventos
que se adjudicaron como posibles o probablemente relacionado con el fármaco de prueba, y
que incluyó solo los eventos que ocurrieron en los primeros 146 días. La Tabla S3 en el
Apéndice Suplementario muestra los resultados con respecto a los eventos adversos totales
en las fases 2 y 3 ensayos combinados, y la Tabla S4 en el Apéndice Suplementario muestra
los resultados para otros tipos de eventos adversos.

Discusión
En este ensayo que involucró a más de 6800 adultos en nueve países, un régimen de
rifampicina de 4 meses no fue inferior a un régimen de 9 meses de isoniacida para prevenir
la tuberculosis activa; sin embargo, el régimen de rifampicina tampoco fue superior al
régimen de isoniazida. La tasa de finalización del tratamiento fue mayor en el grupo de
rifampicina que en el grupo de isoniacida. En el grupo de rifampicina, hubo una incidencia
significativamente menor de eventos adversos de los grados 3 a 5, particularmente eventos
adversos hepatotóxicos, que en el grupo de isoniazida en los análisis que incluyeron todos
estos eventos adversos, que incluyeron solo los eventos que se consideraron farmacológicos.
relacionados, y eso incluyó solo los eventos que ocurrieron en los primeros 146 días después
de la aleatorización.
Esta prueba tuvo una serie de puntos fuertes. El sesgo de selección debería haberse
minimizado mediante la asignación al azar y la ausencia de diferencias en las características
demográficas y clínicas entre los dos grupos de ensayos entre los participantes que no
completaron la terapia y entre los que no completaron el seguimiento. De los 6859
participantes que se incluyeron en el análisis modificado de intención de tratar de los ensayos
de fase 2 y 3, solo el 7.9% no completó 28 meses de seguimiento, aunque la tasa de pérdida
de seguimiento fue mayor en el Fase 2 de prueba que en la fase 3 de prueba. Este resultado
debería haber aumentado nuestra probabilidad de detectar tuberculosis activa, que se vio
reforzada por la estrategia pasiva de detección de casos para detectar la tuberculosis activa
entre los participantes que se habían perdido durante el seguimiento. El gran tamaño de la
muestra proporcionó el poder adecuado para detectar diferencias clínicamente significativas
entre los dos regímenes. Los sitios de prueba se encontraban en entornos con diferentes
niveles de recursos, lo que puede mejorar la generalización de los resultados. La tuberculosis
activa y los eventos adversos se evaluaron de acuerdo con protocolos detallados para la
investigación y el tratamiento y se adjudicaron a ciegas por paneles independientes. Los
fármacos del ensayo fueron administrados por los propios participantes diariamente, por lo
que se supone que la finalización del tratamiento y la detección de eventos adversos se ven
menos afectados por el modo de administración que en el caso de los ensayos que compararon
la isoniacida administrada por el participante con la administración de isoniazida-rifapentina.
Eso fue observado directamente por el personal de salud. 30-33
Otra limitación fue la baja tasa de eventos de tuberculosis activa en cada grupo en el análisis
modificado de intención de tratar, como se ha visto en otros ensayos30,31. Esto hace que las
conclusiones sean menos sólidas. Sin embargo, dada la tasa observada de tuberculosis
confirmada o clínicamente diagnosticada de 0.11 casos por cada 100 personas-año entre los
participantes que completaron el régimen de isoniazida a los 9 meses, y suponiendo una
eficacia del 90% de este régimen, 9 esperaríamos una tasa de 1.2 casos por 100 años-persona
en la población no tratada, que, si se extrapola durante los 28 meses de duración del ensayo,
sería equivalente a una incidencia acumulada del 2,8%, cercana a la incidencia acumulada
anticipada del 3%. Las tasas de enfermedad fueron más bajas de lo esperado entre los
participantes que no completaron el tratamiento, en parte porque la tasa de finalización fue
más alta de lo esperado en los dos grupos de ensayos y también porque los participantes que
no completaron el tratamiento recibieron la terapia durante una mediana de 3 meses en el
grupo de isoniacida y esta duración de la terapia con isoniacida se sabe que tienen una eficacia
modesta19. Otro factor puede haber sido el número muy pequeño de personas infectadas por
el VIH, una población que en otros ensayos con participantes con infección latente de
tuberculosis tuvo tasas mucho más altas de actividad activa. enfermedad.32,34,37,38
Este ensayo se suma a la creciente evidencia de los beneficios de los regímenes que contienen
rifamicina de 3 o 4 meses de duración. Muchos otros estudios observacionales y
experimentales han mostrado tasas significativamente más altas de finalización del
tratamiento con los regímenes más cortos basados en rifamicina que con 9 meses de terapia
con isoniacida12-14,16,17,31 y una eficacia que es al menos equivalente.8,31,32. 39,40 Los
hallazgos de este ensayo también corroboran la evidencia de otros ensayos17,31 y estudios
observacionales12,13 de que los regímenes basados en rifamicina se asocian con tasas
sustancialmente más bajas de efectos hepatotóxicos (una limitación importante de la
isoniazida21) y con tasas generales más bajas de eventos adversos de grado 3 o 4.12,13,17
Sin embargo, todos estos estudios anteriores pueden haber sobreestimado la seguridad
relativa de 4 meses de rifampicina debido al sesgo de comprobación.

En conclusión, un régimen de 4 meses de rifampicina no fue inferior a un régimen de 9 meses

de isoniacida para la prevención de la tuberculosis activa. El grupo de rifampicina tuvo una
tasa significativamente mayor de finalización del tratamiento y menos eventos adversos
relacionados con el fármaco de los grados 3 a 5.