)HJ= _Nr.

6 (27), 2007
Medica !
REFERATE GENERALE

SINDROMUL HEPATO-PULMONAR
HEPATO-PULMONARY SYNDROME
Rezumat Summary
Iu. MOSCALU
Pacienþii cu maladii hepatice se- Respiratory manifestations are
vere, însoþite de hipertensie Conferenþiar universitar frequently present in patients with
portalã, frecvent au manifestãri Catedra Medicina Internã nr. 4 severe liver diseases with portal
respiratorii. Începând cu Universitatea de Stat de Medicinã ºi Farmacie hypertension. At the Congresses
Congresul hepatologilor din „Nicolae Testemiþanu” of Hepatology in Barcelona 2005,
Barcelona a. 2005, ulterior în Mexico, 2007 and other interna-
Mehico, 2007 ºi la alte foruri tional conferences, clinical studies
internaþionale au fost prezentate cercetãrile clinice la aceºti pacienþi, have been presented in patients with no restrictive substrate or
care nu au avut un substrat restrictiv sau o patologie cardio- concomitant cardio-pulmonary pathology. Portal hypertension can
pulmonarã concomitentã. În acelaº timp trebuie avutã în vedere be accompanied by vascular-pulmonary pathology: hepato-pulmo-
patologia vascularã pulmonarã ce poate însoþi hipertensia portalã: nary syndrome (HPS) and portal –pulmonary hypertension (PPH).
sindromul hepatopulmonar ºi hipertensiunea porto-pulmonarã. These two entities have different anatomo - pathologic substrate:
Aceste douã entitãþi, asemãnãtoare clinic, se deosebesc funda- vasodilatation in SHP and vasoconstriction in PPH. This article is
mental dupã substratul anatomo-patologic: vasodilataþia în SHP ºi focused on SHP reflecting etiology, pathogenesis, diagnosis and
vasoconstricþia în SPP. Articolul de faþã se concentreazã asupra therapeutic management.
SHP urmãrind etiologia, patogeneza, diagnosticul ºi modalitãþile
terapeutice actuale.

Ficatul ºi pulmonii pot fi implicaþi simultan în procese Definiþie. Epidemiologie

patologice severe ca: deficitul de á1-antitripsinã ºi fibroza
histicã. Afecþiunile autoimune hepatice se asociazã frecvent cu
pneumonii interstiþiale, alveolite fibrozante, granulematozel ºi
bronºiolite obliterante. Sarcoidoza de asemeni afecteazã
concomitent ficatul ºi pulmonii la 70% de pacienþi. Unele
medicamente ca amiodarona induc simultan schimbãri în ficat
ºi pulmoni. Însãºi afecþiunile hepatice pot provoca dereglãri în
sistemul respirator sub formã de SHP (sindrom hepato-
pulmonar), HPP (hipertensie portopulmonarã) ºi hidrotorax
de origine hepaticã.
Simptomele respiratorii sunt relativ frecvente la pacienþii
cu cirozã hepaticã, cel mai adesea acestea având substrat
restrictiv (ascitã voluminoasã, hidrotorax, infecþii pulmonare).
Existã însã între aceºti pacienþi un lot care prezintã hipoxemie
arterialã de cauzã aparent neprecizatã. Aceastã constatare a fost
fãcutã de aproape 100 de ani, dar abia în anul 1977 Kennedy T.
si Knudson R.I. au avansat conceptul de SHP considerând cã
dilataþiile vasculare intrapulmonare sunt cele ce declanºeazã
anomaliile schimburilor gazoase la aceºti pacienþi.
Cercetãrile recente confirmã faptul cã substratul acestor
tulburãri respiratorii ar fi reprezentat de modificãri vasculare
intrapulmonare apãrute la pacienþii cu hipertensiune portalã.
În ultimii ani SHP a întrat mai mult în atenþia clinicienilor fiind
raportat cu o prevalenþã din ce în ce mai mare. Acest lucru ar
putea fi explicat pe de o parte prin creºterea înþelegerii
mecanismelor de producere ºi a capacitãþii de diagnostic, cât ºi
prin schimbãrii viziunii privind prognosticul acestei complicaþii
devenitã din contraindicaþie o indicaþie per se de transplant hepatic.
SHP este un proces patologic format din triadã:
_ afectare hepaticã cu (sau) hipertensiune portalã;
_ prezenþa anomaliilor vasculare pulmonare, respectiv a
dilataþiilor vasculare intrapulmonare;
_ schimbarea anormalã de gaze cauzatã de creºeterea
gradientului alveolo-arterial (“ P (A-a) O2) la respiraþia în aerul
ambietal ce duce la hipoxemie.
Prevalenþa
SHP este raportat mult diferit (4-47%; 9-29%), probabil
datoritã lipsei în trecut a unor criterii unitare de diagnostic, cât
ºi a metodelor diferite de diagnostic. Hipoxemie uºoarã se
întâlneºte la o mare parte dintre pacienþii cirotici, totuºi o PaO2
<60 mmHg nejustificatã de afecþiuni cardio-vasculare
concomitente trebuie sã ridice clinicianului suspiciunea de SHP.
Etiopatogenie
Etiopatogenia SHP nu este unitarã, sunt afecþiuni hepatice
ºi extrahepatice de diverse etiologii ce se complicã cu SHP.
Dacã în primii ani care au urmat introducerii noþiunii de SHP
se credea cã acestã apare întotdeauna cu o afecþiune hepaticã,
ulterior au fost raportate cazuri de SHP la pacienþi cu
hipertensiune portalã prehepaticã.
SHP asociat cu afecþiuni pulmonare
Datoritã incidenþei foarte mari a cirozei hepatice se explicã
faptul cã, cel mai adesea, apariþia SHP a fost raportatã la aceºti
pacienþi (pânã la 70% cazuri).
Patogeneza
În SHP se întâlneºte un spectru de modificãri ale
schimbãrilor gazoase care ar putea fi divizate în:

" Medica
Tabel 1.
Afecþiuni pulmonare asociate cu SHP
_ Dezechilibrul raportului ventilaþie – perfuzie;
_ Dezvoltarea ºunturilor intrapulmonare;
_ Scãderea capacitãþii de difuzie a oxigenului.
La baza hipoxemiei din aceste modificãri stã vazodilataþia
pulmonarã precapilarã ºi capilarã. Se induce ºi formarea reþelei
angiomatoase al membranei pleurale. Diametrul normal al
capilarului pulmonar este 8-15 mm dar în SHP poate fi pânã la
500 mm.
Vasodilataþia intrapulmonarã este diseminatã, însã mai
frecvent afecteazã segmentele bazale. În geneza ºi susþinerea
vasodilataþiei pulmonare se mai intercaleazã:
_ incompetenþa ficatului afectat de a îndepãrta din
circulaþie agenþi vasodilatatori pulmonari;
_ producerea de cãtre ficat a unor substanþe circulante cu
potenþial vasodilatator;
_ inhibarea de cãtre ficat a agenþilor vasoconstictori
circulanþi.
Rolul principal în acest proces vasodilatator îl ocupã oxidul
nitric (NO). În diferite studii se indicã la creºterea concentraþiei
NO în aerul expirat la pacienþii cu SHP, dar aceastã situaþie a
fost întâlnitã ºi la subiecþi cu cirozã hepaticã ºi fãrã SHP. Acest
fapt ne sugereazã acþiunea concomitentã a mai multor factori
vasodilatatori.
Experimental s-a determinat creºterea activitãþii nitric oxid
sintetazei (NOS) endoteliale în arteriolele pulmonare
intralobulare.
Paralel cu creºterea sintezei de NO s-a determinat ºi o
creºtere a numãrului macrofagelor în vasele pulmonare ºi,
concomitent, a nivelului NOSintetazei inductibile. Posibil cã
acumularea intravascularã de macrofagi sã fie secundarã
Diagnosticul paraclinic în SHP
Nr. 6 (27), 2007 _)HJ=
translocãrii bacteriene intestinale. Acest fapt se argumenteazã
prin normalizarea NOSi dupã tratamentul cu Norfloxacinã.
Un alt agent inflamator, ce ar putea induce vasodilataþia
pulmonarã, este factorul TNF-a (tumor necrosis factor), a cãrui
concentraþie crescutã a fost depistatã în experiment cu SHP.
Antagonizarea acestui factor a determinat ameliorarea
hipoxemiei.
Hipoxemia – cel mai frecvent mecanism patofiziologic ce
stã la baza dereglãrilor vasodilatatorii pulmonare de mai sus.
Tabloul clinic
În SHP persistã o combinaþie de semne sau simptome, ce
reflectã disfuncþia pulmonarã ºi hepaticã. Peste 80% de pacienþi
prezintã simptome a disfuncþiei hepatice primare. Existã ºi
situaþii, când dispneea este simptomul iniþial în adresarea la
medic (18% pacienþi).
Nu existã o corelaþie constantã între indicatorii biochimici
ai disfuncþiei hepatice sau clasa Child-Puch (dupã scoruri) ºi
riscul de a dezvolta SHP ºi deasemeni nici corelaþie cu
severitatea hipoxemiei atunci când aceasta este prezentã.
Disfuncþia hepaticã
Apariþia SHP nu se coreleazã cu etiologia patologiei
hepatice. Totuºi, s-a constatat cã unele din dereglãrile
hemodinamice caracteristice acestor pacienþi sunt mai pregnante
la cei ce asociazã SHP:
_ „steluþele” vasculare se determinã mai frecvent la
pacienþii cu dereglãri gazoase severe;
_ sindromul hiperkinetic, tahicardia ºi creºterea debitului
cardiac sunt mai accentuate la pacienþii cu SHP (> 7 l/min).
Disfuncþia pulmonarã
Cel mai frecvent la aceºti pacienþi persistã urmãtoarele
simptoame ale dereglãrii funcþiei aparatului respirator:
_ Dispneea (în special la efort)
_ Ortodeoxia
_ Platipneea
_ Cianoza
_ Hipocratismul digital
Platipneea reprezintã dispneea apãrutã la trecerea pacientului
din clinostatism în ortostatism, iar ortodeoxia prin desaturarea în
O2 (> 3 mm Hg; >10%) în aceleaºi circumstanþe sunt prezente la
5% de pacienþi cirotici fãrã SHP ºi la 88-100% pacienþi cu SHP.
Prezenþa platipneei ºi ortodeoxiei se explicã prin faptul cã
vasele cu anomalii sunt localizate predominant la bazele
pulmonare ºi sub efectul presiunii hidrostatice, se dilatã mai
intens în ortostatism, determinând creºterea ºi încetinirea
circulaþiei sângelui la acest nivel ºi astfel agravarea hipoxemiei.
Tabel 2
)HJ= _Nr. 6 (27), 2007
Medica
Rata mortalitãþii este înaltã ºi constituie 41% din pacienþi
dupã 2,5 ani de la debutul bolii. Mai frecvent cauza decesului
nu este de originea respiratorie (sepsis, insuficienþa renalã,
hemoragii).
Diagnostic paraclinic
Criterii de diagnostic
SHP se manifestã prin maladiile ficatului ºi schimb anormal
de gaze ce induc hipoxemia (saturaþia cu O2 <70mgHg ºi/sau “
P (AO2 >20mm Hg). Dilataþiile vasculare intrapulmonare
reprezintã marca anatomo-patologicã a SHP ºi pot fi identificate
prin 3 metode diagnostice:
_ ecogragia cu contrast;
_ scintigrafia pulmonarã cu albumina marcatã (Tc99);
_ arteriografia pulmonarã.
Fig. 1) Radiografia posterioarã al cutiei toracice cu opacifieri,
bilaterale reticulonodulare ºi volum pulmonar normal (pacient 40
ani cu cirozã hepaticã ºi SHP); * CT de rezoluþie înaltã al
pulmonului drept: indicã dilatarea v. pulmonare cu extensie spre
pleurã ºi opacitãþi al bronºiilor terminali; + CT-(TC98) –
posterioarã: indicã o perfuzie heterogenã pulmonarã cu defecte
segmentare; , CT pulmonului drept cu opacitãþi periferice
(liniare ºi nodulare); . Angiografia pulmonului drept cu
dilatarea a. subpleurale; - Angiografia pulmonului stâng cu
dilatarea a.subpleurale
#
Radiografia pulmonarã este în general normalã sau
prezintã modificãri minime de tipul accentuãrii desenului
interstiþial bazal, adesea interpretat ca afecþiune pulmonarã
interstiþialã.
Probele funcþionale respiratorii. Deseori sunt în limitele
normei, dar existã o alterare moderat-severã a capacitãþii de
difuziune a bioxidului de carbon (CO2). Presiunea parþialã
arterialã a oxigenului “ P (AaO2) la respiraþie cu aer ambiental
este micºoratã (< 70-80 mmHg), iar gradientul alveolo-arterial
în oxigen (A-a O2) este crescut (> 20 mmHg). La trecere din
clinostatism în ortostatism existã o scãdere a saturaþiei înO2 de
minimum 10%.
Ecografia cu contrast – este metoda preferabilã de
diagnostic a SHP. De obicei (în normã) substanþa de contrast
apare numai la nivelul cordului drept, fiind filtratã la nivelul
circulaþiei pulmonare. La apariþia ºunturilor dreapta – stânga
depistãm opacifieri ºi la nivelul cordului stâng. Diferenþa dintre
ºunturile intracardiace ºi cele intrapulmonare se face prin
mãsurarea timpului de opacifiere (primele 2-3 contracþii
cardiace în cazul celor intracardiace ºi mai târziu în cele
intrapulmonare).
Varianta ecocardiografiei transesofagiene comparativ cu cea
trastoracicã este mai sensibilã datoritã vizualizãrii directe a
substanþei de contrast în venele pulmonare la vãrsarea acestor
în atriul drept. Dar în acelaº timp la pacienþii cu SHP pe fond
de cirozã hepaticã aceastã metodã comportã un risc hemoragic
la pacienþi cu varice esofagiene, deaceea o recomandãm în
cazuri când suspectãm SHP ºi alte metode nu ne permit
precizarea diagnosticului. Dezavantajul acestor metode este
nepermiterea evaluãrii gravitãþii dereglãrilor vasculare
pulmonare, nu ne permite diagnosticul diferenþiat dintre
vasodilataþie ºi ºunturi de intrapulmonare, rezultatele fals
pozitive, îndeosebi în vasodilataþii pulmonare.
Scintigrafia pulmonarã de perfuzie
Metoda se bazeazã pe scanarea agregãrii microalbuminelor
cu Tc99. Dacã se obþine captare secundarã renal/cerebralã
putem suspecta trecerea substanþei printr-un ºunt intrapulmonar
(sau intracardiac).
Creºte posibilitatea aprecierii severitãþii anomaliilor
vasculare pulmonare cu ajutorul raportului dintre radioactivitate
sistemicã ºi cea iniþialã, dar nu ne permite diferenþa dintre
vasodilataþia pulmonarã ºi ºunturile intrapulmonare.
Arteriografia pulmonar㠖 cea mai fidelã metodã de fidelã
metodã de diagnostic, însã, având în vedere caracterul invaziv
ºi coagulopatiile prezente în maladii hepatice se considerã ca
metodã specialã de diagnostic de rezervã. Se recomandã mai
frecvent pentru excluderea altor cazuri de hipoxemie
(hipertensiuni pulmonare, embolii pulmonare).
La general în studii s-au constatat II metode arteriografice:
_ Tipul I (patern minimal) – a fost caracterizat prin
dereglãri difuze fine de tip „spider”. Clinic se asociazã
cu hipoxemie severã ºi ortodexie, dar cu rãspuns adecvat
(100%) la O2. Însã acest tip poate avansa spre o formã
mai severã (advanced pattern) cu rãspuns mai dificil la
O2.
_ Tipul II – se caracterizeazã prin comunicãri A-V mai
mari, localizate la distanþã de unitatea de schimb gazos
cu rãspuns slab la schimbul de O2.
Mãsurarea fracþiei de ºunt se efectueazã prin calculul PaO2
în timp ce pacientul respirã pe gurã timp de 20 min. O2 pur
dupã formula:
 Nr. 6 (27), 2007 _)HJ=
$ Medica

Fig. 2 EchoECG cu contrast la un pacient pânã (A,B) ºi dupã tratament

Fig. 4 Angiografia selectivã cu numeroase
cu corticosteroizi. Opacifieri iniþiale în AD, VD, AS, VS care dispar dupã
teleangioectazii ºi vene dilatate la un pacient
6-8 contracþii dupã infuzie bolusului medicamentos.
cu ciroza alcoolicã

Fig. 5 Angiografia cu dilatarea vascularã difuzã la o

pacientã cu ciroza biliarã primarã

Fig. 3 Scintigrafia pulmonarã de perfuzie: A – fracþie de ºunt normalã

(2%); B – fracþie de ºunt patologicã (50%) cu acumulare în SNC -
prezenþa SHP

TC – este folositã în depistarea altor patologii care provoacã

hipoxemia. În SHP TC poate demonstra o vasodilatare
pulmonarã.
_ Blocarea producerii / eliberãrii de endotelinã la nivel
unde Qs – debit de ºunt hepatic;
Qt – debit total
_ Modularea producþiei de oxid nitric în special la nivel
pAO2 – presiune parþialã alveolarã în O2
pulmonar;
paO2 – presiune parþialã arterialã a O2
Valori normale – de 5% _ Contracararea producþiei excesive ºi efectelor TNF-a.
)HJ= _Nr. 6 (27), 2007
Medica
Algoritmul de diagnostic în sindromul hepato-pulmonar
Tratamentul SHP
Administrarea de albastru de metilen (capabil de a inhiba
activarea de cãtre oxidul nitric a guanilat ciclazei) induce
ameliorarea hipoxemiei la un lot de pacienþi redus, dar date
randomizate nu sunt.
În 2003 s-a demonstrat acþiunea favorabilã a preparatului
L-NAME (L-nitroargininmetilester) în aceastã patologie, fiind
un inhibitor experimental al sintezei de oxid nitric.
La noi se foloseºte terapie anti-TNF cu Pentoxifilinã (sau
anticorpi monoclonali) ºi preparate de decontaminare intestinalã
ca Norfloxacina fãrã rezultate pozitive în tratamentul SHP.
ªunturile transhepatice similar amelioreazã hipoxemia la
un numãr limitat de pacienþi.
La momentul actual singurul tratament eficient al SHP se
considerã transplantul hepatic. Mult timp dupã delimitarea
noþiunii de SHP, hipoxemia severã era consideratã
%
Tabel 3
Tabel 4
contraindicaþie pentru transplantul hepatic datoritã persistenþei
hipoxemiei arteriale posttransplant. Cu toate acestea, experienþa
anilor urmãtori a arãtat ameliorarea oxigenãrii ºi regresia
ºunturilor pulmonare postransplant, astfel încât în prezent SHP
este considerat indicaþie per se de transplant hepatic chiar ºi la
pacienþii cu funcþie hepaticã stabilã. Nu existã studii
randomizate privind rolul transplantului hepatic în tratamentul
SHP. Un studiu observaþional pe 74 de pacienþi evaluaþi
cardiorespirator pre- ºi postransplant, a arãtat, cã ameliorarea
disfuncþiei respiratorii este prezentã la majoritatea pacienþilor,
trei dintre pacienþi cu cirozã hepaticã stabilã fiind transplantaþi
tocmai pentru hipoxemie progresivã.
Concluzii
1. Evaluarea SHP la pacienþi cu afecþiuni hepatice cu HP
este necesarã.
 Nr. 6 (27), 2007 _)HJ=
& Medica

2. Folosirea scintigrafiei cu contrast în diagnosticul SHP 9. JAIME BOSCH, JUAN CARLOS GARCIA-PAGÁN. „Com-
în condiþiile RM este certã. plications of cirrhosis. Portal hypertension”, Journal of
Hepatology. 2000; 32; 141-156.
3. Standardul metodelor de tratament medicamentos cu
10. KENNEDY, TC., KNIDSON, RJ. Exercised – inducedhypo-
Pentoxifilinã ºi Norfloxacinã e necesar de prelungit. xemia and orthodeoxia in cirrhosis . Chest, 72: 305-9, 1977.
4. Cea mai sigurã metodã de tratament în SHP rãmâne 11. KROWKA MJ, WISEMAN GA., et al. Hepatopulmonary syn-
transplantul hepatic. drome: a prospective study of relationships between severity
of liver disease, paO2 response to 100% oxygen, and brain
Bibliografie uptake after (99m)Tc MAA lung scanning. Chest, 118: 615,
2000
1. ANDRIVET P., CADRANEL J., et al. Mechanisms of impaired
12. KROWKA MJ., CORTESE DA. Hepatopulmonary syndrome:
arterial oxygenation in patients with liver cirrhosis and severe
Current concepts in diagnostic and therapeutic considerations.
respiratory insufficiency: effects of indomethacin. Chest, 103:
Chest, 105: 1528, 1994.
500, 1993.
13. KROWKA MJ., DICKSON ER., CORTESE DA. Ginical ob-
2. BARRY B., GOLDBERG. Textbook of Abdominal Ultrasound,
servations and lack of therapeutic response to somatosta-
1993.
tin analogue. Chest, 104: 515, 1993.
3. BERHELOT P., WALKER JG., et al. Arterial changes in the
14. KROWKA MJ., MANDELL SM., et al. HPS and PPS: a re-
lung in cirrhosis of the liver-lung spider nevi. NEngl. J. Med.,
port of the multicenter liver transplant datbaze. Liver trans-
274: 291, 1966.
plant. 2004, 10: 174-82.
4. BLENDIS L., WONG F. Portopulmonary hypertension an in-
15. R. RODRIGUEZ-ROISIN MJ., KROWKA PH., HERVÉ MB.,
creasingly important complication of cirrosis. Gastroenter-
FALLON. „Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders”, European
ology, 2003, 126: 622-4.
Respiratory Journal 2004; 24; 861-880.
5. BRUSSINO L., BUCCA C., et al. Effect on dyspnoea and
16. SCHENK P., MADL C., et al. Methylene Blue Improves the
hypoxaemia of inhaled N (G)- nitro-L-arginine methyl ester in
Hepatopulmonary Syndrome, Ann Intern Med, 133:701, 2000
hepatopulmonary syndrome-Lancet, 362: 43, 2003.
17. SELIM KM., AKRIVIADIS EA., et al. Transjugularintrahepatic
6. FALL MB., ABRAMS GA., et al. The role quantitative radio-
portosystemic shunt: a successful treatment for hepatopul-
nuclide method. Am J. Med, 63:746, 1977.
monary syndrome. Am J Gastroenterol, 93: 455, 1998.
7. HALANK M., MART C Use of inhaled iloprost in the treat-
18. SUCHAT WONGCHARATRAWEE, ROBERTO J. GROS-
ment of PPS. J. Gastroenterology, 2004, 39: 1222-3
ZMANN. „Diagnosing portal hypertension”, Baillière’s Clini-
8. HOEPER MM., KROWKA MJ. STRASBURG CP.
cal Gastroenterology vol 14, No.6, pp.881-894, 2000.
Portopulmonary hypertension and hepatopylmonary syn-
drome-Laneet. 363: 1461, 2004.

Prezentat la redacþie 06.09.2007