LECTURA 1

genotipo y fenotipo de siete pacientes

A pesar de los tratamientos precoces basados en la nutrición, muchos pacientes con
galactosemia presentan una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta
fundamentalmente a través de alteraciones del lenguaje y las discinesias. Las imágenes
obtenidas mediante la resonancia magnética cerebral muestran unos cambios en la sustancia
blanca cerebral con hipomielinización bilateral e hiperseñal periventricular simétrica en T2.
Pacientes y métodos. Presentamos los datos clínicos y neurorradiológicos de siete niños de
edades comprendidas entre los 3 y los 12 años con galactosemia clásica. El inicio había ocurrido
típicamente durante la lactancia. Dos niños se desarrollaron de forma normal (10 y 12 años),
cuatro presentaban un retraso del desarrollo (10, 7, 4 y 3 años) y uno presentaba una parálisis
cerebral distónica (kernicterus). Resultados. La RM cerebral reveló la afectación típica de la
sustancia blanca en cinco de los niños y alteraciones en los ganglios basales en el paciente con
kernicterus. Tres pacientes son homocigóticos para la mutación Q188R y dos son heterocigóticos
compuestos. Conclusión. Se ha hallado una correlación positiva entre el retraso en el desarrollo,
la afectación de la sustancia blanca y la mutación Q188R.

http://www.galactosemia.es/web15/index.php?option=com_content&view=article&id=51:genotipo-y-fenotipo-de-siete-pacientes-
&catid=1:noticias-sobre-galactosemia&Itemid=62

De la lectura:
1. Señale a que se refiere el fenotipo y el genotipo
2. Puede reconocer la variabilidad en galactosemia clásica
3. A que se conoce con el nombre de mutación

LECTURA 2

Genotipo y fenotipo de Apolipoproteína E en enfermos de Alzheimer en

Castilla y León
http://www.arsxxi.com/pfw_files/cma/ArticulosR/Neurologia/1997/09/109090703840388.pdf

En los últimos años la expectativa de vida en los países desarrollados se ha incrementado de forma
considerable. Este hecho ha provocado un notable aumento de las enfermedades dependientes de
la edad, uno de cuyos ejemplos paradigmáticos es la enfermedad de Alzheimer (EA).
La EA es una afección caracterizada por pérdida de memoria y de otras funciones intelectuales que
producen desadaptación social o laboral. La prevalencia de la enfermedad es de 5 – 10% en
mayores de 65 años y, en estudios de población realizados en otros países, se ha confirmado que
ésta se incrementa de una forma exponencial entre los 65 y los 85 años, doblándose cada 5 años.
Como se ha demostrado en numerosos estudios epidemiológicos, la edad es el mayor factor de
riesgo para padecer la enfermedad y, aunque se han apuntado muchos otros (el sexo, la educación,
los traumatismos craneoencefálicos, etc.), ninguno de éstos ha podido ser confirmado hasta el
momento
En los últimos años se ha resaltado la importancia de los factores genéticos en la fisiopatología de
la enfermedad, habiéndose demostrado, hasta el presente, la existencia de distintos genes que se
relacionan con la EA: presenilina 1 (cromosoma 14), presenilina 2 (cromosoma 1) y gen de la
proteína precursora amiloide (cromosoma 21). Los casos descritos corresponden a distintas
mutaciones en estos tres loci genéticos y afectan aisladamente a unas pocas familias que, en
general, presentan un patrón de herencia mendeliano (autosómico dominante).
Aunque estas mutaciones son de gran interés teórico para resaltar la importancia de algunos
factores genéticos en la fisiopatología de la EA, la realidad es que son de poco interés práctico
puesto que, en conjunto, las formas de trasmisión autosómico dominante representan un bajo
porcentaje de la prevalencia de la enfermedad.}
Por el contrario, la presencia del alelo épsilon 4 de la apolipoproteína E (apo-E4) en el genotipo de
un determinado sujeto con deterioro cognitivo parece representar un importante factor de riesgo
o susceptibilidad para padecer EA de comienzo tardío y presentación esporádica y/o familiar, como
se ha podido demostrar en numerosos trabajos publicados recientemente que han generado un
interés creciente por el estudio de la apo-E.
El gen apo-E está localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2). Este gen es polimórfico
y presenta varias formas alélicas, pero las tres más comunes son épsilon 2, épsilon 3 y épsilon 4.
Los tres alelos se heredan de forma codominante, dan lugar a 3 isoformas que se denominan
respectivamente, apo E”, apo E3 y apo E4. Estas tres isoformas varían en los aminoácidos de las
posiiones 112 y 158 (apo-E2 cisteína en ambas posiciones, apo-E-3 cisteína en 112 y arginina en
158 y apo-E4 arginina en las dos posiciones).
Se ha observado que tras el hígado, el cerebro es el segundo lugar de producción de ARN
mensajero de la apo-E (un terco de los niveles observados en el hígado) y se cree que deriva de los
astrocitos, aunque este hecho no ha sido probado. La función de la apo-E en el cerebro se centra
en el transporte y metabolismo lipídico y en los procesos de regeneración y crecimiento de las
neuritas que son específicas para cada isoforma. En la EA se ha observado la presencia de
pequeñas cantidades de apo-E en las placas seniles, que están formadas mayoritariamente por la
proteína beta amiloide. La apo-E4 parece actuar como una proteína chaperón facilitando la
agregación de las proteínas de beta amiloide y parece ser un factor de riesgo para el desarrollo de
mayores acumulaciones de amiloide. Además de esta acción, la apo-E4 participa en la
despolimerización y disminución de microtúbulos y en el proceso de fosforilación de la proteína
tau. Esta proteína es el componente mayoritario de los ovillos neurofibrilares que es una hallazgo
típico de la EA. Por otra parte, parece que posee una actividad antioxidante mayor para la isoforma
E2 y menor para E4.
La variación más común de la isoforma de la apo-E es la forma E3, siendo su proporción en la
población caucasiana de aproximadamente el 78%. La siguiente forma más común en la población
es la E4, que representa alrededor de 15%. La menos común es la E2, que representa menos del
7%. Por otra parte la apo-E4/4 está presente en el 2% de la población, la E3/4 en el 21%; la E3/3 en
el 60%; la E2/3 en el 11%; la E2/4 en el 5% y la E2/2 en menos del 5%.
Por el interés despertado recientemente acerca de la posible utilización de apo-E como marcador
diagnóstico de EA de comienzo tardío, planteamos el presente trabajo, estudiando la distribución
de las variantes de apo-E en un grupo de enfermos y controles de nuestra área sanitaria,
analizando la asociación entre apo-E4 y EA y determinándolos coeficientes de riesgo asociados con
esta isoforma. Además, se pretende analizar la concordancia entre fenotipificación y
genotipificación de apo-E en una muestra no seleccionada de 39 de los individuos participantes en
este estudio…
De la lectura:
1. Señale la presencia de genocopias
2. A que se refiere el término de heterogeneidad genética
3. Encuentra Usted expresividad clínica
4. Es la EA una enfermedad genética.

LECTURA 3
Fibrosis quística: Actualización en sus aspectos básicos
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0370-41062005000500002
La Fibrosis Quística (FQ) es la enfermedad autosómica recesiva letal más frecuente en
la raza caucásica; de evolución crónica, progresiva y compromiso multisistémico,
presenta grandes variaciones fenotípicas según los diversos grupos étnicos estudiados.
Si bien es cierto que existe un incremento en el número de casos reportados en Chile,
el promedio de sobrevida aún no es ni siquiera la mitad de lo reportado en Estados
Unidos, en donde se estima cercano a los 40 años; ello representan el doble de lo que
fue hace 20 años1. La incidencia de FQ en el hemisferio norte es alrededor de 1/2.000-
1/2.500 nacidos vivos, siendo el 50% de los pacientes diagnosticados a la edad de 6
meses y el 90% a la edad de 8 años1,2. En Chile, se estima alrededor de 1/5.000-
6.000 nacidos vivos, aunque este dato es sólo una aproximación y probablemente no
represente la realidad epidemiológica. Existen al menos 309 pacientes con FQ
registrados, de los cuales 44 (14,2%) son mayores de 18 años (Mayo 2005,
comunicación personal). El objetivo de la presente revisión es brindar una actualización
en torno a algunos aspectos básicos de las interacciones moleculares y la fisiopatología
de la FQ.

Un avance crucial en el entendimiento de FQ fue sin lugar a dudas la clonación del gen
en 1989. Este gen de 230 kb, se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma
7 y codifica una proteína de 1.480 aminoácidos denominada CFTR (Cystic Fibrosis
Transmembrane Regulator) situada en la porción apical de la membrana de las células
epiteliales, que se expresa en las células secretorias, senos paranasales, pulmones,
páncreas, hígado y tracto reproductivo. Consiste en doce regiones de membranas
hidrofóbicas ligadas a dos puentes nucleótidos con su respectivo dominio y múltiples
sitios para fosforilación . Desde que el gen fue clonado hasta junio del 2005, se han
identificado al menos 1 385 mutaciones
Sin lugar a dudas, la mutación más frecuente es la delección del codón que produce la
pérdida de un residuo de fenilalanina en la posición 508, denominada mutación ΔF508.
Cerca del 70% de pacientes con FQ exhiben esta variedad, aunque existen grandes
variaciones geográficas que oscilan entre 32 y 82%2. Generalmente, los pacientes
homocigotes para ΔF508 expresan enfermedad pulmonar, insuficiencia pancreática,
azoospermia obstructiva y universalmente tienen test de sudor elevado. Sin embargo,
la función pulmonar es variable, lo cual sugiere la presencia de otros factores genéticos
y ambientales. En un grupo de pacientes chilenos, nuestro grupo describió una
prevalencia de ?F508 cercana al 50%, siendo la segunda mutación más frecuente la
G542X. Otras mutaciones encontradas fueron: W1282X, R1162X, R553X, G551D,
R334W y 3849+10kbC>T5.
De la lectura comente:
1. Existe genocopias en FC?
2. Hay heterogeneidad genética?
3. Existe expresión variable en FC?
4. Es la FC una enfermedad genética.