ATITUDINE TERAPEUTICĂ

ÎN DEMENȚE

Șef lucrări
Dr. FURDU LUNGUȚ EMILIA
Medic primar neurologie
Doctor în științe medicale
Competență în neurofiziologie
Spital CF 2 – Clinica Neurologie, București
 ATITUDINE TERAPEUTICĂ ÎN
DEMENȚE
 Termenul de demență, semnifică un declin al
funcțiilor cognitive comparativ cu nivelul anterior
al acestora, asociat cu modificări importante la
nivel comportamental și care se reflectă în mod
evident asupra activităților zilnice ale subiectului
afectat.
 Majoritatea demențelor constituie o clasă de
afecțiuni neurodegenerative caracterizate prin
alterarea persistentă și progresivă a funcțiilor
cognitive, cu evoluție către invaliditate și moarte
prematură.
Din punct de vedere semiologic, demența reprezintă un
sindrom clinic, caracterizat printr-o deteriorare cognitivă
globală, care implică un declin față de nivelul anterior de
funcționare, și care asociază o gamă largă de simptome:
• psihice
• psihologice
• comportamentale

Funcțiile cognitive afectate în mod obișnuit în demențe, sunt:

• memoria
• capacitatea de învățare
• atenția
• orientarea
• calculul
• limbajul
• gândirea
• judecata
Aceste tulburări ale funcțiilor cognitive sunt
uneori precedate și aproape întotdeauna
însoțite de:
• tulburări ale controlului emoțional
• modificări ale personalității
• simptome psihiatrice de tipul:
- apatie,
- depresie,
- tulburări psihiatrice
• tulburări comportamentale
Corelaţia tulburări neuropsihiatrice - diferite forme de demenţă
Tulburări Demenţa
neuropsihiatrice
Apatia BA
DFT
DCL
DV
Agitaţia BA
Agresivitatea DCL
DFT
Depresia BA
DBP
DV
DCL
Tulburări delirante DCL
BA
DBP (după tratament cu agonişti DA-ergici)
Halucinaţii DCL
DBP (după tratament cu agonişti DA-ergici)
DV
 Demențele sunt afecțiuni frecvente, incidența
celor degenerative crescând cu vârsta, astfel încât
peste 65 de ani circa 10% din populație este afectată,
numărul se dublează la fiecare 5 ani, și ajunge la
aproximativ 30% la vârsta de peste 85 ani.
Cele mai frecvente cauze de demență, ar fi:
• Boala Alzheimer – 50-70%
• Boala Alzheimer în asociere cu demența
vasculară – 10-15%
• demența cu corpusculi Lewy – 5-15%
• demența vasculară – 5-15%
Alte cauze (10%):
• alcoolismul
• deficitul de vitamina B12
• hipotiroidismul
• boala Huntington
• boala Parkinson
• HIV
• neurosifilisul
• meningoencefalite cronice
După Livingstone G (1994) cele mai importante
cauze de demență la populația în vârstă de peste
65 ani sunt:

• Boala Alzheimer - 56,8%

• Demenţa multi-infarct - 13,3%
• Depresia - 4,5%
• Consumul cronic de alcool - 4,2%
• Consumul cronic de medicamente - 1,5%
• Alte cauze ale dementei - 19,7%
 Departament of Health and Neuman Services al
SUA (1996) a clasificat demențele în potențial
reversibile și ireversibile, cauzele cele mai
frecvente ale acestora fiind:

A. Potenţial reversibile B. Ireversibile

- Depresia - Boala Alzheimer
- Tulburări metabolice - Demență cu corpusculi
- Deficite nutriționale Lewy
- Toxicitate medicamente - Demență vasculară
- Hidrocefalie - Demență fronto-
- Hematoame subdurale temporală
În prezent există o clasificare a demențelor în funcție de etiologie
și posibilitatea involutivă:
Demențe permanente și progresive Demențe permanente de Demențe parțial sau complet reversibile
obicei neprogresive
Boala Alzheimer Demența post-traumatică Demențele toxice și medicamentoase (alcool, monoxid de carbon,
plumb, mercur, mangan, pesticide, trihexifenidil, barbiturice,
antidepresive triciclice, litiu, digitală, cocaină etc.)
Demența vasculară (multiinfarct, infarct Demența post-anoxică Demențele cauzate de infecții (meningite, encefalite, tuberculoză,
strategic, boala Binswanger, CADASIL parazitoze, neuroborelioza)
etc.)
Demența asociată bolii Parkinson Hidrocefalia internă normotensivă

Demența cu corpi Lewy Hematomul subdural

Forme mixte* Tumorile cerebrale
Boala Huntington Boala Wilson
Demența fronto-temporală Afecțiunile metabolice (insuficiență renală cronică, demența de
dializă, insuficiență hepatică, hipoglicemia cronică)

Boala Hallervorden-Spatz Afecțiunile endocrine (hipotiroidia, sindromul Cushing)

Paralizia supranucleară progresivă Afecțiunile autoimune (LES cu vasculită asociată)

Scleroza multiplă Afecțiuni carențiale (sindromul Wernicke-Korsakov, pelagra,

carența de vitamină B12 și folat)

Complexul SIDA-demență Sindroame paraneoplazice (encefalita limbică)

Neurosifilisul (Paralizia generalizată
progresiva)
Boala Creutzfeldt-Jakob

* Cea mai frecventă formă mixtă este boala Alzheimer asociata cu boală
cerebrovasculară, urmată de asocierea boală Alzheimer cu demența cu corpi Lewy
 Pentru practica medicală curentă, este însă utilă
următoarea clasificare (conform Ghidului de
diagnostic și tratament în neurologie)

I. Boli în care demența este asociată cu semne clinice

și de laborator ale altor afecțiuni medicale:
A. Infecţia HIV/SIDA
B. Afecţiuni endocrine:
- hipotiroidism,
- sd. Cushing,
- hipopituitarism
C. Carenţe nutriţionale:
- sd.Wernicke-Korsakov,
- degenerescenta combinată subacută
(carenţa de vit. B12),
- pelagra
D. Meningoencefalite cronice:
- paralizia generală progresivă,
- sifilisul meningo-vascular,
- criptococoză
E. Degenerescenta hepato-lenticulară familială
(b. Wilson) şi dobândită
F. Intoxicaţii cronice (inclusiv statusul după
intoxicaţie cu CO)
G. Hipoglicemia sau hipoxia prelungită
H. Encefalita limbică paraneoplazică
I. Expunera la metale grele: As, Bi, Au, Mn, Hg
J. Demenţa dialitică (rară în prezent, din cauza
evoluţiei tehnologiilor de dializă)
II. Boli în care demenţa este asociată cu alte
semne neurologice, dar fără alte afecţiuni
medicale evidente:
A. Invariabil asociate cu alte semne neurologice:
1. Boala Huntington
2. Scleroza multiplă, boală Schilder, adreno-
leucodistrofia şi alte boli înrudite care
afectează mielina SNC
3. Lipidozele
4. Epilepsia mioclonică
5. B. Creutzfeldt-Jacob (clasică şi noua
variantă), boala Gerstmann-Strausler-
Scheinker (demenţele mioclonice, prionice)
 6. Degenerescenta cerebro-cerebeloasă
7. Degenerescentele cortico-bazale
8. Demenţa cu paraplegie spastică
9. Paralizia supranucleară progresivă (PSP)
10. Boala Parkinson
11. Scleroza laterală amiotrofică şi complexul
Parkinson-SLA-demenţa
12. Alte boli metabolice ereditare rar
B. Adesea asociate cu alte semne neurologice:
1. Infarcte cerebrale multiple (trombotice şi/
sau embolice) şi b. Binswanger)
2. Tumorile (primare/secundare) sau abcesele
cerebrale
3. Leziuni după traumatisme cranio-cerebrale
(de regulă tipuri de leziuni însoţite de diferite
forme de sângerare cerebrală)
4. Boala difuză cu corpi Lewy
5. Hidrocefaliile comunicante normotensive sau
hidrocefaliile obstructive
6. Leucoencefalita multifocală progresivi (LEMP)
7. Boala Marchiafava - Bignami
8. Granulomatozele şi vasculitele cerebrale
9. Encefalitele virale
III. Boli în care de obicei demenţa este singura
manifestare evidentă a unei afecţiuni
neurologice sau medicale:
A. Boala Alzheimer
B. Unele cazuri de SIDA
C. Dementele fronto-temporale şi cele de lob
frontal
D. Boli degenerative nespecificate
 Din punct de vedere clinico-terapeutic, o tulburare de
invalidare cognitivă recunoaște următoarele stadii evolutive:
1. Stadiul uşor (incipient, precoce) (MMSE = 30-21):
- utilizarea obligatorie a criteriilor de diagnostic clinic şi
paraclinic de acuratețe;
- deficitul cognitiv este mai dificil de sesizat, dar modificările
în activitățile cotidiene zilnice sunt mai facil de cotat (de ex.
managementul financiar);
- modificările comportamentale sunt subtile şi ele se referă
la scăderea inițiativei, apatie, depresie, creșterea nivelului de
iritabilitate şi frustrare;
- sunt necesare evaluări succesive ale funcțiilor cognitive
(este posibil ca MMSE să fie irelevant în acest stadiu) şi
noncognitive care se reflectă asupra activităților cotidiene
zilnice, tipic modificate în acest stadiu la pacienții cu BA;
- măsuri de educație pentru pacient/aparținători;
- analiza oportunităţii administrării prococe de IAChE.
2. Stadiul moderat (MMSE = 20-10):
- monitorizarea manifestărilor clinice, a urgențelor
comportamentale şi simptomelor psihologice;
- disfuncțiile cognitive sunt explicite (tulburări de
memorie, anomie, disfazie);
- sunt posibile episoade de dezorientare temporo-
spațială mai ales în afara spațiului de domiciliu;
- tulburările delirante sunt citate (delir de persecuție,
acuzare, infidelitate, gelozie), iar halucinațiile sunt mai
frecvent vizuale;
- insomnie, agitație verbală, simptome depresive care
cresc în frecvență odată cu progresia bolii;
- tratament simptomatic (IAChE, antagoniști
r.NMDA).
3. Stadiul sever (MMSE < 10):
- funcțiile cognitive sunt sever deteriorate (afazie,
apraxie, agnozie);
- episoadele de agitație psihomotorie şi verbală,
dezorientarea temporo-spațială, insomnia,
tulburările delirant-halucinatorii sunt cotate
frecvent;
- activitățile cotidiene zilnice sunt profund afectate;
- tranziţie la o unitate instituţionalizată;
- evaluarea oportunității de continuare a
administrării de lAChE;
- tratament simptomatic - antagonist r. NMDA
sau în asociere cu IAChE.
 Tulburarea amnestică progresivă
(tulburare a memoriei recente, anomie)

Perturbările precoce ale memoriei sunt însoțite de

modificări semnificative la nivelul cortexului
enthorinal şi hipocampului (Arriagada PV şi colab.,
1992), modificări care sunt evidențiate şi prin
examen MRI (atrofie hipocampică, scăderea de
volum al lobului temporal anterior) (Jack CR jr., et
al, 1992). Ulterior, progresiv sunt asociate şi alte
tulburări cum ar fi dificultățile de integrare vizual-
spațială, scăderea flexibilității cognitive, tulburări
care sunt consecința modificărilor histopatologice din
sistemul limbic, neocortex şi hipocamp.
Afazia progresivă

Pacienții prezintă tulburări de limbaj relativ

izolate, frecvent exteriorizate anterior apariţiei
manifeste a tulburărilor cognittve.
La examenul MRI se poate constata o atrofie
perisilviană stângă, iar evaluările prin neuro
imagistică funcţională, evidenţiază tulburări de
perfuzie şi metabolism cerebral în emisferul stâng,
fără afectarea celui drept.
Examenul histopatologic scoate în evidenţă un
proces de glioză nespecifică, dar şi de tip
spongiform, modificări întâlnite atât în BA cât şi
în boala Pick (Graff- Radford NR şi colab. 1990)
 Demenţa fronto-temporală (DFT)

Reprezintă 20 % din totalul demențelor presenile,

fiind a doua formă de demență la pacienții de vârstă
mijlocie. Durata de evoluție este similară BA (2-20 ani,
cu o medie de 8 ani). Deşi, atât în ICD-10 cât şi în
DSM-IV-TR, boala Pick este o categorie nosologică
separată, recent ea a fost inclusă în grupul DFT, în
cadrul căruia formează însă o minoritate.
Trăsătura clinică definitorie a DFT constă într-o
profundă alterare a personalității şi
comportamentului social, cu aplatizare afectivă şi
pierderea precoce a insight-ului (Snowden JS şi colab.,
2002).
 Macroscopic, se descrie o atrofie frontală bilaterală
şi temporală anterioară, însoțită de degenerarea
ganglionilor striați.
Histologic, se descriu trei tipuri de modificări:
- degenerare spongiformă în urma pierderii
neuronilor mari (leziuni microvacuolare), fără glioză
(60 %);
- modificări de tip Pick (pierderi neuronale masive,
însoţite de glioză) care predomină în sistemul limbic şi
striat (25 %);
- leziuni microvacuolare, coexistând cu leziuni de
scleroză laterală amiotrofică (15%).
În toate cele trei tipuri de modificări, neuronii afectați
sunt pozitivi pentru proteina TAU anormal fosforilată
şi ubiquitină (Snowden JS şi colab., 2002).
 Au fost descrise trei forme clinice:
1. forma dezinhibată: hiperactivitate,
distractibilitate, dezinhibiţie, inadecvanţă
socială;
2. forma cu apatie: inerţie, apatie, hipobulie,
fatigabilitate mentală;
3. forma cu stereotipii comportamentale, de
la manierisme până la ritualuri superstiţioase
complexe, fiind frapantă lipsa de preocupare
şi de reacţie emoţională faţă de aceste
comportamente.
 Cum în acest grup de demenţe nu s-au evidențiat
anomalii în sistemul ACh-ergic, singurul afectat fiind
cel 5-HT-ergic, DFT nu beneficiază de tratament cu
IAChE, dar ISRS ameliorează în măsură variabilă
tulburările comportamentale.
Dacă modificările de neurodegenerescenţă se
limitează la lobul frontal (sindromul de lob frontal)
atunci simptomatologia clinică este marcată de
tulburări de comportament şi de personalitate
modificată organic în asociere cu inatenţie, abulie,
uneori simptome depresive (Levy ML. şi colab. 1996).
Evaluările prin CT sau MRI evidențiază atrofia
frontală, iar prin SPECT, hipometabolism şi
hipoperfuzie în ariile frontale.
 Demenţa cu corpusculi Lewy (DCL)
Este o formă frecventă de demenţă (15-20 % din bătrânii
instituţionalizaţi), în prezent mult subdiagnosticată, care are
ca trăsătură definitorie asocierea dintre simptomele BA cu
cele ale bolii Parkinson. După BA, aceasta este cotată ca cea
mai comună formă de demenţă degenerativă şi care se
caracterizează clinic prin demenţă, tulburări delirant
halucinatorii şi parkhsonism, tulburări care, în general, au o
evoluţie clinică rapidă.
Forma corticală de DCL este cea mai apropiată de BA, ea
fiind apreciată ca o formă anatomo-clinică intermediară;
unele cercetări nu au evidenţiat procesul de atrofie
hipocampică frecvent citat în BA (Gibb WRG şi colab. 1987),
deşi deficitul ACh-ergic a fost sugerat şi în această formă de
demenţă.
 Corpusculii Lewy sunt incluziuni neuronale
formate din proteine neuro filamentare anormal
fosforilate, agregate cu ubiquitină şi α-sinucleină. Se
întâlnesc în substanţa neagră din trunchiul cerebral
asociat cu deficit DA-ergic, în nucleul bazal Meynert
asociat cu deficit cholinergic, în regiunile
hipocampice CA2 şi CA3, în nucleul dorsal al
vagului şi în cortexul transentorinal. PA sunt similar
reprezentate ca în BA, dar aglomerările
neurofibrilare lipsesc.
Neuroimagistic, se observă o cruţare a lobilor
temporali mijlocii, ceea ce poate constitui un element
de diagnostic diferenţial cu BA.
 Pacienţii prezintă frecvent simptome psihotice
(halucinaţii vizuale complexe sau deliruri sistematizate),
iar datorită unei sensibilităţi specifice la antipsihotice,
determinată de deficitul important DA-ergic, nu este
posibilă administrarea antipsihoticelor chiar din
generaţia a 2-a (de ex. risperidonă sau olanzapină).
Pe de altă parte, datorită faptului că neuronii M
corticali sunt intacţi, pacienţii cu DCL răspund
remarcabil la IAChE, observându-se ameliorări atât ale
performanțelor cognitive, cât şi regresia simptomelor
psihotice.
În acest context, unii autori, au sugerat ideea că,
dacă un pacient diagnosticat cu BA, răspunde foarte
bine la IAChE, atunci mai probabil diagnosticul este de
DCL.
 Prezentăm mai jos cele mai frecvente cauze de demență
Demente corticale Demenţe subcorticale
BA** B. Parkinson**
Sd. Down** B. Huntington**
B.Pick** B. corpusculilor Lewy**
Hidrocefalie
Paralizie supranucleară progresivă (PSP)**
Atrofie sistemică multiplă**
Hematom subdural
Degenerare cortico-bazală**
Scleroză multiplă
B. cerebro-vascukre
(demenţa multi-infarct, b. Binswanger)
Degenerescentă lob frontal**
Demenţă fronto-temporală**
B. Creutzfeldt - Jakob**
Encefalopatii post raumatice
Encefalopatii toxice sau anoxice
Demenţa din cancer non-metastatic
Tumori cerebrale (talamus, corp calos)
Leucoencefalopatia multifocală progresivă
Tulburări endocrine, depresie, alcoolism
Tulburări infecţioase cronice: sifilis, meningite cronice, SIDA
** Demență degenerativă
 Manifestări clinice specifice pentru
demenţele corticale şi subcorticale*
Deficit Cortical Subcortical
Orientare +++ +
Gândire abstractă +++ +
Memoria de scurtă durată +++ +
Memoria de lungă durată ++ +
Exprimare ++ +/-
Limbaj verbal +/- ++
Praxia ++ +/-
Deficit perceptual ++ +
Apatie + ++
Bradikinezie + +++
Tulburări de comportament + ++
Mersul + (tardiv) ++ (precoce)

*după Bouchard W. R. şi Rossor N. M., 1996

 Delirium, demenţă - criterii de diagnostic*
Delirium Demenţă
Debut brusc precizabil în timp Debut progresiv neprecizabil
Tulb. acute cu durată scurtă (sub 1 an) Tulb. cronice progresive cu durată de
mai mulţi ani
Reversibilitate posibilă Ireversibilă
Dezorientare precoce Dezorientare tardivă (după ani de
evoluţie)
Evoluţie variabilă de la oră la oră Evoluţie stabilă
Modificări psihologice proeminente Modificări psihologice discrete
Nivel de conştiență modificat Nivel de conştientă nemodificat
exceptând fazele avansate
Tulb. hipnice variabile de la oră la oră Inversarea ritmului somn-veghe
Tulb. psihomotorii importante Tulb. psihomotorii nesemnificative
(hiper/hipoactivitate) exceptând fazele avansate

*după Ham R. J., 1997

 Diagnosticul diferenţial demenţă-depresie - criterii clinice*
Depresie Demenţă
Debut brusc Debut insidios
Evoluţie scurtă Evoluție îndelungată
Istoric psihiatric (episoade depresive Fără istoric psihiatric
ne/subdiagnosticate)
Tulburări mnezice subiective Deficit obiectiv de memorie
Oscilaţii diurne ale dispoziţiei Dispoziţie oscilantă de la zi la zi
Diminuare cognitivă oscilantă Scădere cognitivă stabilă
Hipomnezie atât pentru evenimente Hipomnezie atât pentru evenimente
recente cât şi trecute recente
Dispoziţie depresivă Deficitul de memorie este
dominant
Asociază anxietate, tulburări hipnice Asociază, ostilitate, asocialitate,
şi de apetit, ideaţie suicidară instabilitate emoțională, confuzie şi
dezorientare temporal-spaţială
* după Ham R. J., 1997
 Frecventa tulburărilor noncognitive în funcţie de
stadiul evolutiv a bolii cuantificat prin MMSE*

Tipul de tulburare Uşor Moderat Sever Total

(n-17) (n=20) (n=13) (n=50)
% % % %
Delir 12 25 31 22
Halucinaţii 12 15 8 10
Agitaţie 47 55 85 60
Anxietate 24 65 54 48
Dezinhibitie 35 40 31 36
Iritabilitate 35 40 54 42
Euforie 18 0 8 8
Apatie 47 80 92 72
Comportament motor 12 30 84 38
aberant
Disforie 12 45 62 38
*după Mega MS şi colab. 1996
 Tratament farmacologic

Obiectivele tratamentului
Studiul factorilor de risc, rezultatele analizelor cu
caracter epidemiologie şi nu în ultimul rând cercetările
experimentale privind responsabilitatea mecanismelor
moleculare în apariţia şi evoluţia demenţelor, stau la
baza tuturor strategiilor actuale de tratament. Acestea
se referă atât la tratamentul biologic al tulburărilor
cognitive cât şi al celor noncognitive.
Cu toate progresele realizate în individualizarea şi
responsabilizarea factorilor de risc şi etiopatogenici,
sub aspect terapeutic, rezultatele nu au fost mereu pe
măsura aşteptărilor.
Astfel, tratamentul cu IAChE s-a dovedit a avea mai mult
un rol simptomatic, pentru că, administrarea acestor
substanţe determină un nivel limitat de reversibilitate al
modificărilor neurobiologice observabile în BA. Această
constatare, a impus o redimensionare temporală a
administrării IAChE şi anume încă din stadiile incipiente
ale BA şi de ce nu, chiar din faza de MCI.
O altă perspectivă mai facil de realizat este cea de
dezvoltare a unor strategii de prevenţie privind unele
comorbidităţi agravante cum ar fi BCV şi utilizarea unor
terapii relativ ţintă ca de ex. administrarea de substanţe
hormonale sau antiinflamatorii.
Datele existente sugerează că, probabil, rezultate
convingătoare vor aduce terapiile orientate pe procesul de
amiloidogeneză şi de hiperfosforilare a proteinei TAU, pe
stresul oxidativ şi chiar pe mecanismele apoptozei.
În acest sens, sunt în evaluare substanţe acreditate cu
capacitatea de a bloca efectele neurotoxice ale
peptidului β-amiloidic, cum ar fi inhibitorii de γ-
secretază şi vaccinul antiamiioidic. Oricum, principiul
de bază în abordarea clinică şi terapeutică a BA
rămâne axat pe diagnosticul timpuriu şi pe intervenţia
farmacologică din stadiile incipiente ale bolii.
Acest principiu, în prezent, asigură o evoluţie clinică
lent progresivă a bolii atât sub aspect cognitiv şi
noncognitiv şi implicit cu conservarea pe termen lung
a calităţii vieţii a acestor pacienţi.
Strategiile actuale de tratament se adresează celor trei
dimensiuni simptomatologice şi anume cognitivă,
noncognitivă şi activităţilor cotidiene zilnice.
 Model de intervenţie în demenţă*

*după Jelic V., Winblad B., in Brain Aging, 2002, 2,4

 Tratamentul tulburărilor cognitive

O ţintă importantă a tratamentului farmacologic în BA este

corectarea deficitului cognitiv apreciat ca secundar
perturbărilor sistemului ACh-ergic.
Aşa cum s-a mai specificat, cele mai importante modificări
din activitatea sistemului ACh-ergic se referă la pierderile de
neuroni cholinergici, scăderea nivelului ACh şi ChAT,
prăbuşirea activităţii AChE şi creşterea BuChE, scăderea
numărului de receptori N şi M2. Aceste deficite trebuie
compensate prin administrarea de IAChE a căror valoare
terapeutică, deşi simptomatică, totuşi îi recomandă în
tratamentul de linia întâi în BA. Interesant este că prin
studii farmaco-clinice s-a demonstrat că IAChE ameliorează
atât declinul cognitiv, cât şi intensitatea tulburărilor de
comportament (Mega MS şi colab. 1999), însă trebuie
specificat că nu toţi pacienţii răspund la acest tip de terapie.
Patternul neurochimic şi neurofuncţional al
răspunsului terapeutic la administrarea de IAChE
este ipotetic, deşi unele date îl asociază cu nivelul
scăzut al perfuziei cerebrale în cortexul orbito-
frontal (Mega MS şi colab. 1998); această constatare
se referă însă la spectrul tulburărilor noncognitive
(agitaţia psihomotorie, depresia, tulburările
delirante, anxietatea, iritabilitatea).
Între tulburările cognitive şi cele noncognitive există
o intercondiţionare evolutivă în sensul că, ultimele
cresc ca frecvenţă şi intensitate concomitent cu
deteriorarea progresivă a funcţiei cognitive.
Astfel de tratament în BA include favorizarea sintezei de
ACh, augmentarea activităţii sinapsei cholinergice şi a
eliberării presinaptice de neurotransmiţător.
Reducerea activităţii ChAT este cel mai evocat marker al
funcţionalităţii cholinergice scăzute şi ea este puternic
corelată cu deteriorarea progresivă a funcţiei cognitive în
BA (Francis PT şi colab. 1999). IAChE cresc concentraţia
şi durata de acţiune a ACh sinaptice şi sunt cea mai
benefică metodă de facilitare a neurotransmisiei ACh-
ergice deficitare în BA şi de activare a receptorilor M şi N.
În creierul mamiferelor sunt două forme de cholinesterază
- AChE şi BuChE - forme care diferă genetic şi structural.
AChE este de origine neuronală, în timp ce BuChE se
găseşte în neuroni şi celulele gliale, iar la cazurile cu BA a
fost identificată şi în PA şi DNF de la nivelul cortexului
temporal şi complexului hipocampoamigdalian.
Dacă activitatea AChE scade progresiv în creierul
pacienţilor cu BA, activitatea BuChE creşte. Astfel, în
BA activitatea AChE scade cu 20-25% până la 45% în
special la nivelul neuronilor din lobul temporal, în timp
ce BuChE creşte până la 90% (Mesulam MM şi colab.
2000). Rolul fiziopatologic al cholinesterazelor în BA nu
este clar, dar, se pare că ele influenţează procesul de
agregare amiloidică, iar creşterea nivelului BuChE se
corelează cu dezvoltarea PA corticale.
După administrarea de IAChE în doze terapeutice (de
ex. rivastigmină 6-12 mg/zi) se produce o inhibiţie
persistentă a AChE şi BuChE, inclusiv în lcr, inhibiţie
dependentă de doza şi perioada de administrare. In
consecinţă, aceasta determină o ameliorare progresivă
atât la nivel cognitiv cât şi noncognitiv ca o expresie a
compensării activităţii ACh-ergice.
Aceasta pare a fi o explicaţie pentru teoria, conform căreia,
în BA, metabolismul ACh este mult mai dependent de
activitatea BuChE (Ballard CG, 2002). Pe de altă parte, se
pare că exacerbarea activităţii BuChE contribuie la
activarea depozitelor benigne, inerte de amiloid şi la
transformarea acestora în plăci neurotoxice, maligne, ceea
ce, histologic, determină degenerare neuronală, iar clinic
apariţia manifestărilor de demenţă. În acest context, datele
clinice şi experimentale au evidenţiat valoarea terapeutică a
IBuChE în BA (Giacobini E, 2000), rezultatele preclinice
evidenţiind o creştere semnificativă a ACh cerebrale după
administrarea acestui tip de inhibitor.
Mai mult, IBuChE reduc nivelul de PA ceea ce determină o
reducere a depunerilor de β-amiloid (Lahiri DK şi colab.
2000). Aceasta semnifică, că atât IAChE şi mai ales IBuChE
acţionează pe una din verigile etiopatogenice importante
din BA.
Meditaţia cholinergică
Strategiile iniţiale de tratament s-au axat pe corectarea
deficitului ACh-ergic prin administrare de precursori
cholinergici (lecitină, phosphatidilcholină), rezultatele
obţinute fiind apreciate ca satisfăcătoare.
O altă alternativă a fost cea de facilitare a transmisiei
ACh-ergice prin utilizarea de agonişti ai receptorilor fie
M (subcomelina, xanomelina), fie N ai ACh.
Rezultatele clinice discutabile şi apariţia unor efecte
secundare (în special gastrointestinale) au adus în
discuţie utilizarea unor agonişti selectivi de receptori
M2 şi N ai ACh. Cel mai important succes terapetutic a
fost adus de IAChE care au proprietatea de a facilita şi
creşte neurotransmisia ACh-ergică şi de a inhiba AChE
(Francis PT şi colab. 1999).
Observaţiile preclinice au evidenţiat că IAChE determină
tremor, hipotermie şi creşterea nivelului de ACh corticală.
Administrarea de physostigmină determină o ameliorare a
memoriei pe termen lung, iar cea de tacrin şi donepezil creşte
nivelul cortical de ACh, chiar dacă nucleii bazali magnocelulari,
o sursă de neuroni ACh-ergici, sunt lezaţi (Rogers şi colab.
1991).
Studiile prin PET au evidenţiat o ameliorare a metabolismului
glucozei în creierul pacienţilor cu BA (Ibanez V şi colab. 1998)
după administrarea unor IAChE ca de ex. rivastigmina (Potkin
SG şi colab. 2001). Această observaţie a fost completată şi de
existenţa unei ameliorări a FSC (Vennerica A şi colab. 2002).
Aceste date confirmă ideea iniţială şi anume că, IAChE
amplifică funcţia ACh-ergică şi astfel în BA determină o
ameliorare a simptomelor cognitive. De altfel, evaluările
farmacoclinice pe o perioadă de 3-6 luni, cu extensie ulterioară,
au evidenţiat acest fapt (Rogers SL şi colab. 2000).
 Inhibitorii de acetylcholinesterază

Tip inhibitor Donepezil Rivastigmină Galantamină

(Aricept) (Exelon) (Reminyl)
Data intrării în uz 1997 1998 2000
Selectivitate cerebrală DA DA DA
(ultraselectiv)
Clasă chimică Piperidină Carbamat Alcaloid
Fenantren
Inhibiţie enzimatică
• AChE DA DA DA
• BuChE Minimă DA Minimă
Tip inhibiţie Reversibilă Pseudo- Reversibilă
ireversibilă
Eficacitate clinică BA BA, DCL BA, BA+DV
Doza terapeutică 5-10 mg/zi 6-12 mg/zi 16-24 mg/zi
Efecte secundare Gastro- Gastrointestinale Gastrointestinale
intestinale
Uz în România DA DA -
În contextul acestor date, strategiile actuale de tratament
sunt orientate pe obţinerea unor ameliorări mult mai evident
sesizabile pe cele trei domenii de evaluare: cognitiv,
comportamental şi activităţile cotidiene zilnice. Această
orientare, este facilitată de observaţiile clinice care au
concluzionat că, administrarea precoce de IAChE în stadiile
timpurii ale BA, determină ameliorarea tulburărilor
cognitive (Rogers SL şi colab. 1996) şi a simptomelor
comportamentale (Cummings JL şi colab. 1998).
Obiectivele terapeutice actuale sunt orientate pe trei direcţii:
1. preventiv (medicaţia antiinflamatorie, estrogenică şi
antioxidantă);
2. simptomatic (IAChE, IBuChE, antagonişti ai r. NMDA);
3. modificarea şi ameliorarea evoluţiei clinice (antioxidante,
intervenţii pe procesul de amiloidogeneză şi pe procesul de
hiperfosforii are a proteinelor TAU).
 Strategiile terapeutice actuale
Tipul de intervenţie Acţiune
1. Medicaţia cholinergică: IAChE, IBuChE • Simptomatică
• Donepezil (Aricept) • Ameliorare cognitivă
• Rivastigmină (Exelon) • Posibilă neuroprotectie
• Galantamină (Reminyl)
2. Medicaţia antiglutamatergica: • Simptomatică
Antagonişti r. NMDA • Posibilă neuroprotectie
• Memantin (Ebixa)
3. Medicaţia antioxidantă • Posibilă neuroprotectie
• IMAOB (Selegilina) • Modifică evoluţia clinică
• Gingko Biloba
• Vit. E
4. Medicaţia antiinflamatorie • Modifică evoluţia clinică
• Antiinflamatorii nesteroidice
5. Medicaţia neurotropă • Neuroprotectie sigură
• Piracetam
6. Terapia hormonală • Prevenţie
• Estrogeni
Până în prezent, cele mai documentate observaţii şi
rezultate au fost oferite de administrarea IAChE.
Tacrinul (Cognex) este un inhibitor ireversibil de AChE
şi BuChE, utilizat în tratamentul simptomatic al BA
(Knapp MJ şi colab. 1994); unele efecte secundare şi în
special hepatotoxicitatea au determinat limitarea
utilizării acestui anticholinesterazic; doza eficace clinic
este de 40-160 mg/zi fiind obligatoriu monitorizarea
enzimelor hepatice.
Donepezil (Aricept) este un inhibitor reversibil de AChE
lipsit de hepatotoxicitate, dar care determină uneori
efecte secundare gastrointestinale (greaţă, senzaţie de
vomă), cardiovasculare (bradicardie) sau tulburări
hipnice ca unnare a creşterii activităţii cholinergice atât
la nivel central cât şi periferic.
În studiile preclinice s-a constatat că donepezilul
determină o inhibiţie reversibilă, noncompetitivă a AChE,
efect condiţionat de doză. Substanţa determină, astfel, o
creştere progresivă a concentraţiei de ACh şi o facilitare a
transmisiei la nivel sinaptic (Rogers SL şi colab. 1996).
Suplimentar, donepezil are o selectivitate ridicată faţă de
AChE centrală a cărei inhibiţie este realizată pe o perioadă
lungă de timp comparativ cu alţi IAChE (Rogers SL şi
colab. 1996).
Studiile multicentrice, placebo-control, au evidenţiat
eficacitatea clinică a donepezil atât în formele incipiente de
BA (Rogers SL şi colab. 1996) cât şi în stadiile
moderat/severe ale bolii (Eeldman H şi colab. 2001).
Acest fapt este demonstrabil după 24 săptămâni de
tratament, doza clinică eficace fiind de 10 mg/zi; acest efect
pozitiv este evident după 6 luni de tratament.
O altă remarcă importantă este că, în prezent, donepezilul
este în evaluare şi în cazurile cu DV (vezi studiul 307, 308,
Pratt RD, 2002). Este ştiut că, între tulburările cognitive şi
cele noncognitive există o intercondiţionare evolutivă astfel
că, ultimele cresc în frecvenţă şi intensitate concomitent cu
deteriorarea progresivă a primelor.
Acelaşi tip de intercondiţionare există, probabil, şi la nivel
morfologic între leziunile degenerative şi cele vasculare.
De asemenea, la pacienţii cu DV s-a constatat un nivel scăzut
de ACh în lcr. Acestea ar fi câteva argumente în favoarea
administrării de donepezil şi în DV. Însfârşit, este de amintit
şi faptul că în prezent se evaluează oportunitatea
administrării de IAChE (de ex. donepezil) în MCI - forma
amnestică cât şi în stadiile severe de BA (MMSE<10) unde se
analizează eficacitatea combinaţiei IAChE cu un antagonist
de r. NMDA (memantin).
Această ultimă recomandare are la bază faptul că,
disfuncţia glutamat-ergică şi ACh-ergică se
corelează puternic cu declinul cognitiv în BA.
O altă remarcă este că profilul de siguranţă şi
tolerabilitate al donepezilului, din stadiile
incipiente/moderate de BA, se menţine şi în
stadiile severe ale bolii (Burns A şi colab. 1999).
Acest profil de eficacitate clinică se reflectă şi în
ameliorarea evidentă a activităţilor cotidiene
zilnice (Tariot PN şi colab. 2001).
Rivastigmina (Exelon) este un inhibitor dual,
pseudoireversibil de AChE şi BuChE având un timp de
înjumătăţire mai scurt, ceea ce impune administrarea în
două prize zilnice. Întrucât AChE şi BuChE reglează
nivelele ACh, rezultă că inhibiţia duală a celor două
enzime determină menţinerea unei funcţii ACh-ergice
eficiente. În mod specific, rivastigmina inhibă izoenzima
Gl a AChE, enzimă care atinge nivelul cel mai înalt în
creierul pacienţilor cu BA, existând chiar o selectivitate
de acţiune (cortex, hipocamp). Prin profilul de acţiune şi
siguranţă, rivastigmina este unul din cei mai
performanţi anticholinesterazici. Aşa cum s-a mai
specificat, în creierul pacienţilor cu BA nivelul AChE
scade, în timp ce nivelul BuChE creşte; acelaşi lucru se
întâmplă şi la nivel de l. c. r. (Arendt T şi colab. 1984).
În mod particular, în BA, BuChE este cel mai bine
distribuită chiar în ariile anatomice cele mai afectate (cortex,
complex hipocampo-amigdalian). Probabil că acest fapt se
corelează şi cu acumulările de BuChE de la nivelul PA.
Cum, atât AChE cât şi BuChE influenţează nivelul de
agregabilitate al amiloidului, rezultă că inhibiţia celor două
enzime are un rol antiamiloidic. Tratamentul pe termen lung
cu rivastigmina determină o inhibiţie persistentă a AChE şi
BuChE atât la nivel plasmatic cât şi în lcr. (Darreh-Shori T şi
colab. 2002). Inhibiţia BuChE se accentuează o dată cu
creşterea dozei de rivastigmina (6 mg/zi şi mai mult).
Doza terapeutică de 6-12 mg/zi asociată cu o perioadă de
administrare de peste 12 luni, asigură o inhibiţie persistentă
a BuChE ceea ce influenţează progresia bolii. Administrarea
pe termen scurt modifică totuşi metabolismul glucozei şi
nivelul FSC dacă doza de rivastigmina este de 12 mg/zi.
Efectele, la nivel de metabolism cerebral ale rivastigminei, coincid
cu ameliorarea funcţiei cognitive (Giacobini E, 2000). Cu privire la
eficacitatea rivastigminei asupra disfuncţiei cognitive din BA,
rezultatele studiilor farmaco-clinice nu au scos în evidenţă
diferenţe semnificative comparativ cu donepezilul sau galatamina
(Tariot PN şi colab. 2000). Relevant este efectul pozitiv al
rivastigminei administrată în doză de 6-12 mg/zi vs placebo
asupra activităţilor cotidiene zilnice, diferenţele fiind semnificative
statistic (Corey -Bloom J şi colab. 1998). Pe de altă parte, inhibiţia
BuChE are un rol important în managementul terapeutic al
simptomelor comportamentale şi psihologice din demenţe.
Eficacitatea rivastigminei în tratamentul tulburărilor de
comportament în BA rezultă din mai multe studii randomizate;
substanţa a fost administrată în doze de 3-12 mg/zi şi s-a remarcat
că după 6 luni de tratament unele simptome cum ar fi agitaţia,
anxietatea, comportamentul motor aberant, iritabilitatea,
tulburările delirant-halucinatorii s-au ameliorat cu peste 50%
(Cummings JL şi colab. 2000).
Interesant este că, administrarea rivastigminei
ameliorează şi simptomele psihotice şi în acelaşi timp,
favorizează reducerea dozelor de substanţe
antipsihotice asociate. De asemenea, administrarea
inhibitorilor duali determină o creştere a nivelului de
BuChE la nivel enthorinal şi a cortexului temporal
inferior (Ballard C şi colab. 2000), arii anatomice care
sunt implicate în etiopatogenia psihozelor.
În acest context, este posibil ca rivastigmina să
amelioreze tulburările psihotice printr-un mecanism
antipsihotic mediat prin BuChE. Acest fapt, ar explica
şi de ce în situaţia asocierii unui IAChE dual cu un
antipsihotic, acesta din urmă este mai bine tolerat şi
mai activ farmacologic în doze mici (de ex. risperidona
1-2 mg/zi).
În sfârşit, sunt rezultate pozitive după administrarea
rivastigminei în DCL, unde s-a observat ameliorarea
performanţelor cognitive (memorie, atenţie) şi a
simptomelor psihiatrice (apatie, anxietate, tulburări
delirant-halucinatorii) (McKeith I şi colab. 2000).
Sunt şi date preliminarii privind beneficiul clinic al
rivastigminei la pacienţii cu demenţă care asociază şi
boia Parkinson (ameliorare evidentă a cogniţiei şi a
simptomelor psihiatrice) (Reading PI şi colab. 2001),
ştiut fiind că, în această situaţie există un deficit
extins de ACh, care-1 depăşeşte pe cel din BA. Astfel,
inhibiţia duală a AChE şi BuChE poate reprezenta o
bună oportunitate terapeutică.
O altă condiţie patologică în care se evaluează
oportunitatea administrării IBuChE este DV,
recomandare justificată de următoarele observaţii:
- în BA şi DV există o scădere a nivelului FSC;
- scăderea FSC, uneori, precede debutul DV;
- scăderea persistentă a FSC poate determina o
degenerare neuronali, progresivă;
- rivastigmina poate determina ameliorarea FSC şi
favoriza, chiar, de/voltarea unei circulaţii colaterale,
ceea ce ar avea consecinţe pozitive în plan clinic.
Date preliminare sugerează că rivastigmina ameliorează
funcţia cognitivă la pacienţii cu BA şi DV, fiind demonstrată
o afinitate specială a acestei substanţe faţă de arii anatomice
(lobul frontal medial şi aria cingulată anterioară), care sunt
asociate cu funcţii cognitive cum ar fi atenţia şi memoria
lucrativă. În acelaşi timp, ameliorarea metabolismului
glucozei, în special la nivelul lobului frontal, după
administrarea rivastigminei, se corelează cu ameliorarea
funcţiilor cognitive atât în BA cât şi în DV (mai ales forma
subcorticală). Aceasta este o expresie a efectelor
rivastigminei atât asupra unor zone corticale (cortexul
frontal şi temporal) cât şi subcorticale (complexul
hipocampoamigdalian) (Moretti R şi co'ab.,2004). Toate
aceste observaţii şi comentarii este imperios necesar a fi
confirmate prin studii şi cercetări pe termen lung.
Galantamina (Reminyl) este un inhibitor specific,
competitiv, reversibil de AChE şi un modulator alosteric al
sitelor receptorilor N. În acelaşi timp este posibilă şi o
inhibiţie limitată a BuChE. Rezultatele unor trialuri clinice
au evidenţiat că galantamina administrată în doză de 24
mg/zi, timp de 6 luni determină o ameliorare semnificativă
a disfunctiei cognitive în stadiile incipiente şi moderate de
BA (Raskind MA şi colab, 2000). Un alt studiu (Erkinjuntti
T şi colab. 2002) a reliefat eficacitatea galantaminei
adrrinistrată tot în doză de 24 mg/zi, timp de 6 luni dar la
pacienţii cu BA şi DV probabilă.
Interesant este că, la reducerea dozelor se remarcă o
scădere rapidă a eficacităţii clinice. De asemenea, datele
existente sugerează că, deşi galantamina nu ameliorează
tulburările comportamentale, totuşi ea temporizează
agravarea acestora.
Rezultate mai bune s-au observat la cazurile la care
simptomele comportamentale erau asociate cu alte
tipuri de demenţă. În sfârşit, efectele galantaminei
asupra activităţilor cotidiene zilnice au fost evaluate
prin trialuri clinice la pacienţii cu BA formă
uşoară/moderată la care s-a administrat IAChE în
doză de 24 mg/zi, timp de 5 luni cu rezultate
superioare vs placebo (Tariot PN şi colab. 2000).

Metrifonatul este un inhibitor ireversibil,

organofosforat de AChE a cărui utilizare şi evaluare
a fost marcată de apariţia unor efecte secundare (de
ex. astenie fizică prelungită).
Conceptul de „switching” terapeutic este o modalitate de
schimbare a tipului de IAChE în absenţa, scăderea
evidentă, pierderea răspunsului terapeutic sau a unui
nivel de toleranţă scăzut la administrarea unuia dintre
IAChE. Această soluţie terapeutică este de avut în
atenţie atunci când:
- iniţial a existat un răspuns terapeutic, dar ulterior
sunt dovezi de agravare a bolii;
- IAChE a fost administrat în doză terapeutică optimă,
dar nu s-a obţinut cel mai bun efect clinic;
- IAChE a fost administrat cel puţin 6 luni;
- intoleranţă la IAChE şi implicit aderenţă şi
complianţă terapeutică scăzută;
- IAChE nu este acceptat de pacient.
Pe baza experienţei clinice existente, se poate aprecia că
răspunsul şi beneficiul maxim, după administrarea unui
IAChE în BA, este individual, context în care, în situaţia
unui răspuns terapeutic nesatisfăcător se poate opta
pentru schimbarea acestuia cu un altul, dar preferabil
cu un profil farmacologic diferit. În acest context,
rivastigmina, care este un inhibitor dual pentru AChE şi
BuChE, are ultraselectivitate de acţiune pe anumite arii
cerebrale, determină o inhibiţie preferenţială a
izoformei Gl a AChE şi are capacitatea de a menţine un
nivel crescut al ACh pe termen lung poate fi o soluţie.
În această situaţie, la pacienţii cu BA, trataţi fără succes
cu IAChE, inhibitorii duali (rivastigmină) pot fi o
alternativă terapeutică.
De ex. după un tratament ineficient cu donepezil, 55%
din pacienţi au răspuns la trecerea pe rivastigmină
(Auriacombe S, 2002).
Alţi autori (Edwards K şi colab. 2001) au recomandat ca
în prezenţa unui răspuns terapeutic nesatisfăcător la
donepezil, să se practice rapid şi imediat schimbarea cu
rivastigmină, ceea ce ar impiedica apariţia sevrajului
cholinergic. O altă variantă este cea care propune
schimbarea IAChE, după o perioadă de washout de
până la 7 zile, anterior startului cu un IAChE alternativ
(Emre M. 2002). Oricum, sunt necesare evaluări
suplimentare care să stabilească cele mai bune criterii şi
momentul optim de practicare a înlocuirii unui IAChE
cu un altul.
 Meditaţia antiglutamat-ergică

Este ştiut că receptorii ionotropici NMDA ai

glutamatului au un rol important în
controlul şi modularea funcţiei mnestice şi în
neuroplasticitate.
Se apreciază că, o activare excesivă a acestor
receptori joacă un rol important în
modificările neurodegenerative specifice BA.
Observaţii recente au concluzionat că
antagoniştii de NMDA previn
neurotoxicitatea indusă de glutamat (Wenk
GL şi colab. 1995).
Memantina (Ebixa) este primul antagonist de receptori
NMDA, recomandat în tratamentul formelor
moderat/severe de BA. Evaluarea eficacităţii, la nivel
cognitiv, a memantinei în doză de 20 mg/zi la pacienţii
cu BA în stadiul moderat/sever a evidenţiat o scădere a
declinului cognitiv comparativ cu placebo (Reisberg B
şi colab. 2003), iar acest efect pozitiv se reflectă în
ameliorarea activităţilor cotidiene zilnice.
Rezultate convingătoare au fost raportate şi după
combinaţia memantina 20 mg/zi cu donepezil 5-10
mg/zi, utilizată la cazurile cu BA moderat/severă
(Tariot PN şi colab. 2004).
Memantina determină o inhibiţie minimă a enzimelor
CYP450, iar combinaţia cu donepezilul nu afectează
activitatea anticholinesterazelor.
 Medicaţia antioxidantă

Selegilina (L-deprenyl, Jumex) este un inhibitor

ireversibil de MAOB. Eficacitatea selegilinei în BA
este, controversată şi de aceea şi în prezent utilizarea
ei este încă limitată, sau privită cu rezerve.
Iniţial, după administrarea selegilinei 10 mg/zi au fost
raportate ameliorări ale funcţiei cognitive şi la nivelul
simptomelor comportamentale (Tariot PN şi colab.
1987).
Alte studii au corelat acest efect fie cu ameliorarea
dispoziţiei (Schneider LS şi colab. 1994), fie cu
creşterea nivelului de vigilitate (Gheorghe MD, 1998).
Într-un studiu controlat (Gheorghe M.D. şi colab.
1999) selegilina administrată în monoterapie şi doză
unică de 10 mg/zi, a determinat o creştere a nivelului
FSC în aria temporo-parietală stângă la 30% din
pacienţii studiaţi, observaţie evidenţiată prin evaluare
SPECT după 6 luni de tratament, rezultat care a fost
concordant cu ameliorarea scorului MMSE; aceeaşi
corelaţie nu a fost posibil de realizat la celelalte 70%
cazuri avute în observaţie. Aceste rezultate au
evidenţiat faptul că, uneori, în stadiile incipiente de
BA, selegilina poate determina o ameliorare a funcţiei
cognitive, efect clinic care se corelează şi cu
ameliorarea FSC (Gheorghe MD, 1999).
Analiza modului în care selegilina intervine asupra
disfuncţiei cognitive, comparativ cu donepezilul, se observă
şi în graficul de mai jos (de remarcat diferenţele în ceea ce
priveşte debutul de acţiune al fiecăreia dintre substanţe).
Combinaţia selegilinei cu un IAChE nu s-a
finalizat prin rezultate concludente (Gheorghe MD
şi colab. 2000), însă faptul că selegilina creşti;
nivelul DA şi determină un efect antiapoptotic
indirect şi de prevenţie a eliberării de radicali
liberi, demonstrează existenţa unor proprietăţi
antioxidante. De aceea, asocierea cu un IAChE
sugerează o pistă terapeutică care merită a fi
evaluată în continuare.
Ginkgo biloba cunoscut ca vasodilatator cerebral dar şi ca
activator cognitiv, este recomandat pacienţilor cu invalidare
cognitivă de etiologie degenerativă, vasculară sau mixtă în
stadiul incipient/moderat. Această recomandare are la bază
argumente fiziopatologice şi anume că, această substanţă,
având proprietăţi antioxidante, blochează radicalii liberi și
procesul de neurodegenerescenţă şi, în secundar, reduce
agregabilitatea proteinei β-amiloide. Rezultatele unor studii
multicentrice au confirmat ameliorarea funcţiei cognitive
după administrarea dozei de 240 mg/zi extract de ginkgo
biloba (Kanowski S şi colab. 2003).
Vitamina E are rol antioxidant şi de prevenţie a
agregabilităţii β-amiloidului, dar, această acţiune este
posibilă după administrarea unei diete bogate în această
vitamină sau a unor doze terapeutice mari (Engelhart MJ şi
colab. 2002).
 Medicaţia antiinflamatorie

După cum s-a mai specificat, procesele inflamatorii sunt

asociate riscului la BA; creşterea nivelului citokinelor
proinflamatorii, activarea complementului şi proliferarea
microglială şi astroglială sunt cunoscute în această boală.
Faptul că la pacienţii cu artrită care au beneficiat de
tratament cu antiinflamatorii nonsteroidice, incidenţa BA
este scăzută, a determinat formularea ideii că aceste
substanţe au rol preventiv în BA (McGeer PL şi colab.
1996). Mecanismele prin care sunt implicate procesele
inflamatorii şi se acumulează mediatorii specifici acestor
procese sunt complexe, dar, se ştie că cyclooxygenaza2
(COX2) are un rol major şi că activitatea acesteia este
crescută mai ales la nivelul hipocampului la pacienţii cu BA.
De asemenea, severitatea unor simptome a fost corelată
cu activitatea COX2. Au fost evaluate mai multe
substanţe cu proprietăţi antiinflamatorii (indometacina,
diclofenacul, prednisolon, ciclofosfamidă) dar, la nivel
global, rezultatele pozitive au fost apreciate ca minime
în comparaţie cu frecvenţa efectelor secundare.
În legătură cu mecanismul de acţiune al
antiinflamatoarelor nonsteroidice, se estimează că
acestea inhibă activitatea y-secretazei, enzimă care se
ştie că răspunde de clivajul PPA şi efectele neurotoxice
ale acesteia. Datele clinice existente indică, faptul că
acest tip de antiinflamatorii au un rol important în
prevenţie, amânarea debutului, cât şi în modificarea
evoluţiei în BA (McGeer PL şi colab. 1996), dar efectele
lor secundare le restricţionează administrarea.
Terapia hormonală

Estrogenii sunt acreditaţi cu proprietăţi

preventive pentru BA, mai ales la femeile în
postmenopauză (Balderechi M şi colab. 1999).
Datele experimentale au demonstrat rolul
antioxidant şi protectiv al estrogenilor la nivel
hipocampic, cât şi de facilitare a activităţii
ChAT.
 Tratamentul tulburărilor noncognitive
Aşa cum s-a mai precizat, simptomele comportamentale şi
psihologice sunt manifestări frecvente în BA, iar evoluţia şi
agravarea lor se corelează cu progresia leziunilor
neurodegenerative şi a deficitului cholinergic . Este deja
demonstrat că frecvenţa şi intensitatea tulburărilor
noncognitive se corelează în mod evident cu evoluţia
deficitului cognitiv şi aceasta explică, în parte, de ce IAChE
ameliorează şi acest tip de manifestări şi implicit activităţile
cotidiene zilnice. S-au raportat şi efecte clinice individuale ale
unor IAChE în spectrul noncognitiv.
Astfel, dacă galantamina şi donepezilul nu au eficacitate în
ameliorarea simptomelor psihotice sau în reducerea dozelor
de antipsihotice când sunt administrate concomitent,
rivastigmina are această competenţă mai ales la cazurile cu
BA în stadiu incipient/moderat sau cu DCL, acţiune care pare
a fi mediată de BuChE.
Agitaţia şi comportamentul agresiv sunt frecvente în
special în stadiile moderat/severe de BA şi ele devin un
important factor de stres şi de instituţionalizare, context în
care tratamentul farmacologic este o necesitate.
Substanţele anticonvulsivante (carbamazepină, acidul
valproic) şi-au dovedit eficacitatea clinică atât în controlul
agresivităţii (Tariot PN şi colab. 2000), agitaţiei şi ostilităţii
(Tariot PN şi colab. 1998) cât şi al extensiei acestor
tulburări (Porsteinsson AP şi colab. 2001).
Tulburările psihotice sunt frecvent citate în evoluţia BA
mai ales în stadiile moderat/severe.
Delirul de persecuţie, halucinaţiile optice şi acustice au
incidenţa cea mai mare. Anomaliile morfologice şi
dezechilibrele neurochimice sunt asociate cu apariţia
psihozei, iar prezenţa acesteia şi a manifestărilor
comportamentale au fost corelate cu perturbarea
asimetrică a metabolismului frontal.
În această situaţie, tratamentul farmacologic se referă la
administrarea antipsihoticelor. Cel mai des utilizat a fost
haloperidolul (0,5-3 mg/zi) chiar dacă profilul efectelor
secundare este dezavantajos pentru pacienţii ca demenţă.
La doze de 2-3 mg/zi, haloperidolul a ameliorat ostilitatea,
suspiciozitatea, agresivitatea şi agitaţia psihomotorie (Devanand
DP, 1995). Administrarea neurolepticelor la pacienţii cu BA
presupune monitorizarea efectelor secundare, în special a celor
oxtrapiramidale şi a activităţii cardiovasculare. Datorită
faptului că pacienţii cu BA, după administrarea de neuroleptice,
au o senzitivitate crescută la a prezenta efecte secundare
neurologice, în prezent se analizează oportunitatea utilizării
antipsihoticelor atipice.
Această recomandare se corelează în special cu profilul efectelor
secundare şi al siguranţei în administrare, deşi, recent, utilizarea
unora dintre aceste substanţe (de ex. olanzapina) a fost sistată
tocmai din cauza semnalării unor complicaţii cerebrovasculare
(stroke).
Experienţa clinică existentă cu privire la utilizarea
antipsihoticelor atipice a reliefat obţinerea unor
ameliorări semnificative a simptomelor psihotice şi
agresivităţii, iar aceste rezultate s-au corelat cu utilizarea
unor doze mici ca de ex. 0,5-2 mg pentru risperidonă
(Katz IR şi colab. 1999). Rămâne ca evaluări viitoare să
precizeze mai bine poziţia antipsihoticelor atipice în acest
tip de patologie dintr-o triplă ipostază - a eficacităţii
clinice, siguranţei în administrare şi a raportului cost/
eficienţă. Depresia şi tratamentul farmacologic al acesteia
este un alt domeniu de interes în BA, pentru că
nerecunoaşterea și nesancţionarea ei terapeutică este o
cauză de creştere a morbidităţii şi mortalităţii. Mai multe
trialuri farmacoclinice au evaluat eficacitatea diferitelor
tipuri de antidepresive şi in special a celor din clasa ISRS
(fluoxetină, paroxetină, citalopram).
Astfel, evaluarea eficacitatăţii citalopramului vs placebo
a evidenţiat după 4 săptămâni de administrare o
ameliorare evidentă a iritabilităţii, dispoziţiei depresive,
anxietăţii. Concomitent s-a remarcat şi o ameliorare a
orientării temporale şi memoriei imediate (Nyth AL şi
colab. 1992). Un obiectiv important în tratamentul
depresiei îl are conservarea funcţiei cognitive, domeniu în
care noile antidepresive şi-au arătat superioritatea.
De asemenea, profilul efectelor secundare (absenţa
efectelor anticholinergioe, hipotensiunii ortostatice şi
aritmiilor cardiace chiar la doze mari) recomandă
utilizarea antidepresivelor moderne.
Dintre ISRS, citalopramul (Cipralex)şi sertralina (Zoloft)
sunt apreciate în linia întâi în tratamentul depresiei la
pacienţii în vârstă.
Alte substaţe utilizate în tratamentul depresiei geriatrice
sunt trazodona (Trittico), venlafaxina (Efectin) şi
timostabilizatorii. Trazocona este apreciată ca fiind un
antidepresiv de primă alegere la pacienţii care, la depresie,
asociază anxietate, insomnie, agresivitate, sau care nu au
răspuns la administrarea altor antidepresive. Venlafaxina
este un inhibitor al recaptării de 5-HT şi NA, eficieit în
ameliorarea depresiei, dar care uneori poate fi cauză de
HTA şi tulburări electrolitice (hiponatremie) (Khan A şi
colab. 1995).
Timostabilizatorii (litiu, carbamazepina, acidul valproic)
sunt recomandaţi pentru prevenţia şi tratamentul
recurenţelor. După un prim episod depresiv, se recomandă
continuarea şi monitorizarea tratamentului pentru cel
puţin 6 luni, cu acelaşi antidepresiv şi în doza cu care s-a
obţinut cel mai bun răspuns în faza acută a depresiei.
Sărurile de litiu sunt recomandate în tratamentul depresiei
recurente care asociază melancolie sau în depresia
delirantă; utilizarea acestui timostabilizator a determinat o
scădere a mortalităţii prin suicid (Stoudemire A, K97).
Disfuncţiile cognitive, comorbidităţile somatice şi
psihiatrice, melancolia şi simptomele psihotice, sunt factori
de dezvoltare a rezistenţei terapeutice în depresia
geriatrică. În această evirtualitate clinică, destul de
frecventă (25-30% din cazuri), strategiile de augmentare şi
combinaţiile de substanţe sunt recomandate: ISRS + litiu,
ISRS + anticonvulsivante, ADT + hormoni tiroidieni, ISRS
+ hormoni estrogeni, ISRS + ADT. Opinia actuală privind
tratamentul farmacologic în depresia geriatrică, este că
ISRS sunt antidepresivele de primă intenţie, iar utilizarea
lor influenţează nu numai evoluţia clinică a depresiei, dar
ele conservă şi calitatea vieţii pacienţilor.
Acest grup de antidepresive are competenţa de a ameliora şi
alte manifestări frecvent asociate BA cum ar fi agresivitatea,
agitaţia sau tulburările hipnice. De asemenea, aceste
substanţe îndeplinesc standarde înalte de siguranţă şi
toleranţă, elemente importante pentru pacienţii în vârstă.
O altă problemă în tratamentul farmacologic în BA este cea a
polifarmaciei şi asocierilor de medicamente, domeniu care ar
merita un capitol special.
Pacienţii în vârstă, de regulă, au o capacitate metabolică şi
somatică diferită de cea a tinerilor şi ei asociază mai mulie
afecţiuni somatice, context în care, în general, ei primesc
între 2 şi 18 medicamente pe zi, ceea ce predispune la apariţia
efectelor secundare şi la scăderea complianţei terapeutice.
Studiul asocierilor medicamentelor şi al dozelor administrate
la pacienţii vârstnici face parte în prezent, din managementul
special al acestora, ceea ce presupune înţelegerea
mecanismelor farmacodinamice şi farmacocinetice ale
tuturor substanţelor administrate.
Vă mulțumesc pentru atenție!