Nature Reviews Immunology | AOP, publicado en línea el 21 de septiembre de 2015; doi: 10.
1038 / nri3887
uroplaquinas
proteínas tetraspanin-familia
transmembrana que forman numerosas
placas y cubren la superficie apical del
urotelio.
1 Departamento de Genética Molecular
y Microbiología de la Universidad de
Duke.
2 Departamento de Patología de la
Universidad de Duke.
3 Departamento de Inmunología, Duke
University Medical Center, Durham,
Carolina del Norte 27710, EE.UU..
4 Programa de Enfermedades
Infecciosas Emergentes,
Duke-Universidad Nacional de
Singapur, Singapur
169857, Singapur.
Correspondencia a SA e-mail:
soman.abraham@duke.edu
doi: 10.1038 / nri3887 Publicado
en línea el 21 de septiembre de el
año 2015
Nature Reviews | INMUNOLOGÍA
REV EWS
La naturaleza de la respuesta inmune a las infecciones
del tracto urinario
Soman N. Abraham 1-4 y Yuxuan Miao 1
Resumen | El tracto urinario está constantemente expuesto a los microorganismos que habitan en el tracto gastrointestinal, pero
generalmente el tracto urinario resiste la infección por microorganismos intestinales. Esta resistencia a la infección se atribuye
principalmente a la versatilidad de las defensas inmunitarias innatas en el tracto urinario, ya que las respuestas inmunitarias
adaptativas se limitan particularmente cuando sólo el tracto urinario inferior está infectado. En los últimos años, como las fortalezas y
debilidades del sistema inmune del tracto urinario han surgido y que se reconocen los atributos de virulencia de patógenos urinarios,
varias estrategias potencialmente eficaces y no convencionales para contener o prevenir las infecciones del tracto urinario han
surgido.
El tracto urinario comprende los riñones, los uréteres, la vejiga y la uretra y, Las infecciones urinarias son más frecuentes en las mujeres que en los
con la excepción de la uretra, la mayor parte de este tramo se percibe a ser hombres, y las incidencias se han incrementado sustancialmente en los últimos 30
estéril. Protección frente a la colonización microbiana está mediada por años 6, debido principalmente a un aumento en la población de individuos de edad
diversos factores solubles que son secretadas en la orina y por las barreras avanzada y-comprometidos inmunes, así como el aumento en el uso de catéteres
anatómicas tales como la placa de la glicoproteína uroplaquinas 1 y una capa de urinarios permanentes 7. El costo anual de gestión y tratamiento de infecciones del
moco hidratado 2. Además, el tracto urinario se alinea por las células tracto urinario en los Estados Unidos se estima en aproximadamente US $ 3 billón 4,
epiteliales y diversas células inmunes residentes que protegen aún más
contra la infección ( HIGO. 1). Estas barreras impiden que los patógenos y el tratamiento de las infecciones urinarias se ha convertido en un grave problema
entren en el tracto urinario y de establecer una infección persistente. clínico debido a la creciente incidencia de patógenos urinarios resistentes a
múltiples fármacos y la alta frecuencia de infecciones del tracto urinario recurrente
alquiler 6. Por lo tanto, existe un gran interés en la mejora de nuestra comprensión de
La mayoría de las infecciones del tracto urinario (ITU) en la naturaleza de la respuesta inmune en el tracto urinario y determinar si algunas de
individuos sanos son causados ​por uropatogénica estas actividades podrían ser dirigidos a combatir las infecciones urinarias. En este
Escherichia coli ( UPEC) que se originan en el intestino 3. artículo examinamos los componentes del sistema inmune en el tracto urinario y
Uropatógenos expresan factores de virulencia comunes que les permiten discutimos potencial de nuevos enfoques para la orientación del sistema inmunitario
establecer con éxito la infección en el tracto uri- nario ( CAJA 1). Sin embargo, la para prevenir y limitar las infecciones urinarias. Como las respuestas inmunes de los
mayoría de las veces el tracto urinario resiste la infección, y si se establece la riñones están bastante bien caracterizados y revisados ​en otra parte 8,9, nos
infección, permanece contenida dentro de este tracto menos que existan centramos nuestra discusión sobre la vejiga. Las respuestas inmunes de la vejiga
condiciones que predisponen 4. tienen un papel central en la determinación del resultado de las infecciones
urinarias, como la vejiga almacena la orina - que es un medio permisivo cialmente
Una función importante del tracto urinario es almacenar la orina SATU- para el crecimiento bacteriano - por períodos prolongados de tiempo.
durante períodos sustanciales de tiempo, y como la orina contiene
compuestos tóxicos y nocivos, que tiene que estar contenido dentro de una
barrera epitelial apretado. Por lo tanto, las respuestas inmunes del tracto
urinario necesitan BALANCE la respuesta al reto microbiano con la
necesidad de reducir rápidamente las respuestas inflamatorias a mantener la respuesta inmune innata
la integridad estructural de la barrera epitelial. Este 'acto de equilibrio' El sistema inmune innato en el tracto urinario comprende varios residente y
puede resultar en la terminación prematura de inflamma respuestas tory, células reclutadas que expresan una amplia gama de receptores de
que conduce a la persistencia de las bacterias residuales, y potencialmente reconocimiento de patrones (PRR) - como Toll-like receptor 2 (TLR2), TLR4,
puede dar lugar a infecciones crónicas o recurrentes, que son muy TLR5 y TLR11 - que permiten el reconocimiento temprano de patógenos y
comunes en el tracto urinario 5. transducir esta señal para inducir una respuesta inmune pro-inflamatoria
rápida y robusta. Estos eventos de señalización han sido
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nefrona intersticio renal linfocitos

riñones

neutrófilos Vaso linfático

sanguíneos de

los vasos corriente continua

asa de ganglio linfático

Henle Renal

células
epiteliales
tubulares
Uréter
macrófagos

TLR4 TLR5

Uroplakin super fi
cial epitelio
vejiga membrana
Intermedio
epitelio basal
epitelio
Basement

uretra

LY6C -
LY6C macrófagos

+ macrófagos neutrófilos
mastocitos las células NK

Vaso sanguíneo

Figura 1 | Organización de las células inmunes competentes a lo largo del tracto urinario. Una variedad de tipos de células son responsables de
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iniciar respuestas inmunes a lo largo del tracto urinario. El tracto urinario superior está compuesto principalmente por los riñones, y la función de
filtración de los riñones se lleva a cabo por cientos de miles de nefronas, cada uno de los cuales se compone de un glomérulo y un doble túbulo en
forma de horquilla. Muchas de las células inmunocompetentes, incluyendo las células dendríticas (DCs) y macrófagos, se agregan en el intersticio en
las proximidades de tanto en el epitelio tubular y los vasos sanguíneos. Además, hay una gran red de vasos linfáticos en estos órganos, que conecta a
los ganglios linfáticos renales. Los uréteres, la vejiga y la uretra constituyen el tracto urinario inferior, y varias capas de células epiteliales estratificadas
que bordean la función de la vejiga como la primera línea de defensa. - macrófagos. Estas células se encuentran por debajo del epitelio basal y la función
como centinelas para detectar la infección y reclutar neutrófilos y macrófagos LY6C + a la vejiga. NK, natural killer; TLR, Toll-like receptor.

uromodulina
Una proteína altamente manosilado que
se integra con la mucina y, al bacterias
que encuentran, se adhiere
específicamente a las fimbrias tipo de
unión a manosa 1 en uropathogenic
Escherichia coli.
revisado en detalle 10,11 y por lo tanto no se describen aquí. La importancia de estos La interleucina-1 (IL-1), IL-6 ( ÁRBITRO. 13) y IL-8 ( ÁRBITRO. 14)
eventos de señalización se ilustra por el hecho de que los individuos con defectos
genéticos en componentes de estas vías tienen una mayor susceptibilidad a las
infecciones urinarias 12. A pesar de estas respuestas inmunes son importantes,
tienen que ser estrictamente controlada para garantizar el mantenimiento o la
recuperación rápida de la barrera epitelial. En esta sección, se revisan los
principales células inmunes innatas en el tracto urinario. Nos centramos en sus
actividades antimicrobianas únicas y discuten los mecanismos reguladores que
controlan el exceso de reactivos respuesta inmune innata.
Células epiteliales. Las células epiteliales que recubren el tracto urinario son la
primera línea de defensa contra los patógenos. Estas células secretan una gran
cantidad de compuestos solubles que van de citoquinas pro-inflamatorias a
agentes antibacterianos.
son a menudo las primeras citoquinas a ser detectado en la orina si-
infección bramido, y son importantes para el reclutamiento de fagocitos en la
vejiga infectada o tejido renal 15. uromodulina ( también conocido como
Tamm-Horsfall glicoproteína urinaria) se produce específicamente en el
tracto urinario por las células epiteliales que recubren la rama ascendente
del asa de Henle en nefronas renales dieciséis. Al de carácter definitivo a UPEC,
uromodulin evita que las bacterias de la interacción con la superficie de las
células epiteliales, mientras que simul- táneamente inducirlos a agregarse, lo
que facilita la eliminación temprana de UPEC en la orina 17. Uromodulin
También se ha sugerido para desencadenar directamente TLR4 e inducir la
maduración de ciertas células, tales como células dendríticas mieloides
(DCs) 18. Por lo tanto, uromodulin también puede tener una función inmune
moduladora.

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Después de UPEC invasión de las BEC, las bacterias se encapsulan en

Recuadro 1 | Atributos de virulencia de patógenos urinarios
RAB27b + vesículas fusiformes, que intrin- sically tener propiedades exocíticas,
Más del 80% de las infecciones del tracto urinario (ITU) en individuos sanos son causados ​por uropathogenic Escherichia coli y, como consecuencia, las BEC pueden entonces expulsar bacterias
( UPEC), con el resto siendo causado por otras bacterias Gram-negativas entéricas y algunas bacterias Gram-positivas 3. La
intracelulares de nuevo en el medio extracelular sin pérdida de viabilidad 27. In
mayoría de estas bacterias se originan en el intestino y llegar al tracto urinario por la colonización progresiva a través de la
vitro
región perineal 3. Uropatógenos expresan ciertos factores de virulencia clave que les permiten establecer con éxito la infección
estudios de BECs infectados por UPEC revelan que la expulsión de bacterias
en el tracto urinario; estos incluyen fimbrias adhesivas, que permiten a las bacterias para adherirse ávidamente a receptores
puede ser detectada dentro de minutos de ción infectividad; la tasa parece
específicos en el urotelio, y los flagelos que permiten a las bacterias a nadar a lo largo del tracto urinario incluyendo
alcanzar su punto máximo a las 4 horas post-infección y por 24 horas, hasta el
'corriente arriba' de la vejiga hacia los riñones 67. Uropatógenos también secretan toxinas, tales como hemolisina y el factor
necrotizante citotóxico, que interrumpen la barrera epitelial y permiten el acceso al tejido underling 68, y sideróforos, que 70% de las bacterias que infectan son expulsados ​de las BEC 27. El mecanismo

permiten a las bacterias a quelato de hierro que es importante para el crecimiento 69. supervivencia de las bacterias en el subyacente implica la movilización de múltiples actividades exocytic dentro de
tracto urinario también es promovido por su expresión de cápsulas de la superficie celular, que les permiten resistir las las BEC. Una vía implica la señalización de TLR4 que conduce a un aumento
acciones bactericidas de complemento y células fagocíticas 70. Podría decirse que, la capacidad de penetrar en el altamente de los niveles intracelulares de la AMP cíclico segunda molécula mensajero
impregnable barrera epitelial de la vejiga y buscar refugio en las células epiteliales de la vejiga (BEC) es una etapa de iniciar (cAMP), que a su vez desencadena la expulsión espontánea de vesículas
crítico de la infección en el tracto urinario. Uropatógenos parecen lograr esta hazaña mediante el secuestro de la capacidad
RAB27b + (algunos de los cuales contienen bacterias) 28. Una segunda vía de
innata de las BEC para regular el volumen de la vejiga. Una vez UPEC convierta en intracelular, que están protegidos de la
exocítico se activa cuando las bacterias intracelulares que escaparon de la
eliminación por orina o el sistema inmunológico, lo que les permite iniciar una infección aguda. Si no se tratan, las
primera ola de expulsión, mediante la ruptura de vacuolas RAB27b +, son
infecciones urinarias tienden a ser autolimitante y resolver de forma natural dentro de varios días 71. Sin embargo, los estudios
reconocidos y capturados por
en ratones revelan que incluso después de la infección se resuelve, una población apreciable de UPEC persiste dentro de
las BEC en una fase de reposo durante períodos de tiempo extendidos 70. Se supone que las infecciones recurrentes se
producen cuando algunas de estas bacterias intracelulares escapar a la vejiga en el que crecen rápidamente en la orina para
iniciar otro ataque de la infección. autofagia 29. La autofagia normalmente conduce a la la degradación de bacterias,
pero UPEC puede bloquear la acidificación y sobrevivir dentro de los lisosomas 29.
Los estudios realizados en las BEC humanas cultivadas han demostrado que la
presencia de los lisosomas de funcionamiento mal que contienen UPEC se
detecta inmediatamente por el receptor de potencial transitorio (TRP)
mucolipina 3 (TRPML3), que es un canal catiónico que se expresa en el
lisosoma, y ​esta detección desencadena la espontánea exocitosis de estos
lisosomas 29. Esta capacidad de las BEC a exocitosis contenidos lisosomales
Algunos factores secretados a partir de células epiteliales de inhibir el parece ser un mecanismo homeostático innata para eliminar contenidos
Lipocalina de neutrófilos
gelatinaseassociated crecimiento bacteriano mediante la eliminación de importantes factores de lisosomales que no se degradan. En contraste con las bacterias exocitado en la
(NGAL). Una proteína de hierro de crecimiento de bacterias en la orina. los neutrófilos gelatinaseassociated lipocalina ( NGAL) primera ola de expulsión, bacterias expulsados ​de lisosomas se encapsulan
tráfico que se une a hierro a través de
proteína se une bacteriana dentro de membranas de acogida, que, impediría la reinserción de UPEC a la
su interacción con sideróforos.
sideróforos como enteroquelina 19,20. NGAL, que es producida por α- células pared de la vejiga y asegura la eliminación de bacterias en la orina 29. Por lo
intercaladas en el riñón, fue demostrado recientemente para restringir el tanto, las BEC infectados parecen utilizar diversos componentes de la
sideróforos crecimiento de UPEC en los tractos urinarios de los seres humanos maquinaria de exportación para reducir la carga bacteriana, y en vivo estudios
compuestos secretadas por y ratones 21. en ratones muestran que la inhibición de la autofagia o bloqueo del flujo de
microorganismos que crecen bajo
Durante la infección UPEC, los ratones deficientes en NGAL o células a-intercalado calcio puede aumentar sustancialmente la carga bacteriana en la vejiga y, a la
condiciones bajas de hierro quelante de
mostraron un aumento de la susceptibilidad a la infección en comparación con inversa, impulsando la activi- dad de otros componentes, tales como cAMP
hierro.
ratones de tipo salvaje 21. Una variedad de intracelular, puede reducir notablemente la carga bacteriana 27.
enteroquelina péptidos antimicrobianos ( AMPS) - tales como AMP relacionados cathelicidin-
A sideróforo de alta afinidad que es
(por ejemplo, LL-37 (también conocido como CAMP)) 22, ß-defensin 1 ( ÁRBITRO.
secretada principalmente por bacterias
23) y ribonucleasa 7
Gram-negativas para adquirir hierro.
(REF. 24) - También son secretadas en la orina para restringir el crecimiento
bacteriano. En respuesta a la infección bacteriana, células de la vejiga epiteliales Un mecanismo más drástica utilizado por la vejiga para reducir la carga
α- células intercaladas (BEC) y células a-intercalado funcionan como la fuente inicial de AMP en el tracto bacteriana está desprendiendo de la capa de células epiteliales superficiales.
Las células especializadas que se
urinario; en una etapa posterior, los amplificadores son secretadas por los Observaciones en modelos experimentales de ratón y en pacientes con infecciones
encuentran en los conductos colectores de la
neutrófilos reclutados ( HIGO. 2). La contribución de los amplificadores a pro- tección del tracto urinario revelan que durante las fases agudas de infecciones del tracto
médula renal y son responsables de la

regulación del equilibrio de electrolitos. contra infecciones del tracto urinario se indica por la observación de que los urinario, cuando los BECs superficiales se vuelven muy infectadas, las BEC

ratones con deficiencia de catelicidina son muy susceptibles tanto a la cistitis y derramada espontáneamente en grandes cantidades en la orina, lo que conduce a

Los péptidos antimicrobianos
(AMPS). Los péptidos cortos que se unen
preferentemente y se insertan en la hoja
externa de la membrana y formar poros
bacterianas dañar la integridad de la
membrana microbiana.
pentraxinas
receptores de reconocimiento de patrón
solubles que detectan específicamente los
lipopolisacáridos y las proteínas de la
membrana externa de bacterias y promuevan
pielonefritis 22. AMP también pueden tener efectos inmunomoduladores, tales como
el aumento de la producción de citoquinas y la promoción de la infiltración de
neutrófilos 25. pentraxinas son una familia de proteínas conservadas evolutivamente
que puede funcionar PRRs como solubles. El nivel de proteína 3 (PTX3)
relacionado pentraxina-en la orina durante las infecciones urinarias está
fuertemente asociada con la gravedad de los síntomas 26, y polimorfismos
genéticos en el humano
PTX3 locus se correlaciona con una mayor susceptibilidad a la pielonefritis
aguda 26. PTX3 se cree que se une superficies TERIAL BAC-, que conduce a la
una reducción significativamente el número de bacterias en la vejiga 30.
Posiblemente, derramamiento masivo de las BEC también puede ser una
acción homeostática a moderar sus respuestas inflamatorias, como la
excesiva liberación de mediadores pro-inflamatorios puede ser perjudicial.
Derramamiento de BECs conduce a la exposición del tejido subyacente a
componentes tóxicos en la orina, lo que podría tener consecuencias
graves. Para limitar estos efectos nocivos, la pérdida de la capa de células
epiteliales súper ficial es seguido inmediatamente por un cambio del
urotelio de una fase de reposo a un estado altamente proliferativo para
restaurar la barrera epitelial 31. Cuando los progenitores de células

su captación por los fagocitos. mediada por el complemento de matar y aumento de la captación por los madre-como en el
fagocitos 26.

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Uréter

Vejiga

catelicidina
PTX3 NGAL uromodulina

UPEC
UPEC

un segundo do re Exfoliación
uretra TLR4
TLR4 TLR5
Super fi cial California 2+ PTX3
TIRAP
epitelio catelicidina
TRPML3
acampar caspasa 8
β- defensinas 1
pH 7 B
CCL5 Caspasa 3
CXCL1
RAB27b + lisosoma
fusiforme NF κ NF-B κ BI κ MYD88
BEC
vesícula autofagosoma
mi
epitelio
intermedio

la membrana
basal del
epitelio basal

neutrófilos
las células NK

macrófagos
mastocitos

TNF

Vaso
sanguíneo

gránulos

vesículas fusiformes
vesículas de membrana especializadas
que se encuentran cerca de la superficie
apical del epitelio superficial de la vejiga y
se encargan de dar por membrana
extracorpórea durante la expansión de la
vejiga.
Figura 2 | Ámbito de la respuesta inmune innata en la vejiga. Una red robusta y complicado de la respuesta inmune innata puede ser iniciado en la vejiga
Nature Reviews | Inmunología
en respuesta a la infección. a | Después de la invasión por uropatogénica Escherichia coli
(UPEC) y la encapsulación dentro de RAB27b + vesículas en las células epiteliales de la vejiga (BEC), receptor de tipo Toll 4 (TLR4) reconoce los niveles intracelulares
UPEC y aumenta intracelulares de AMP cíclico (AMPc). Esto conduce a la exocitosis de vesículas RAB27b + albergan UPEC y expulsión de la intracelular UPEC de
nuevo en el lumen de la vejiga. b | Cuando intracelular UPEC escapar de la primera ola de expulsión rompiendo la vacuola RAB27b +, estas bacterias son el blanco de
la autofagia y se entregan en los lisosomas, que a su vez son manipulados por UPEC a perder su capacidad degradativa. Estos lisosomas mal funcionamiento son
detectadas por un potencial receptor transitorio de canal lisosomal mucolipina 3 (TRPML3) y el gatillo de la exocitosis lisosoma, lo que resulta en la expulsión
bacteriana. c | Al detectar la presencia de patógenos por TLR4 y la señalización subsiguiente, una amplia gama de factores solubles también son secretadas por las
BEC, incluyendo péptidos antimicrobianos (tales como catelicidina y β- defensina 1), proteínas antimicrobianas (tales como pentraxina 3 (PTX3)) y quimiocinas (tales
como CXC-quimiocinas ligando 1 (CXCL1) y el ligando de quimiocinas CC 5 (CCR5)). d | La infección bacteriana inicia la caspasa 3 y caspasa 8 apoptosis dependiente
de las BEC infectados, que arrojan en el lumen de la vejiga; Esto representa otro mecanismo eficaz para reducir la carga bacteriana. e | se muestran coordinados

La autofagia respuesta inmune celular en la vejiga. El residente centinela células inmunes - tales como mastocitos, células asesinas naturales (NK) y macrófagos - puede detectar la
Un proceso conservado evolutivamente presencia de las infecciones y secretan varias citoquinas para reclutar otras células inmunes innatas de la circulación sanguínea, especialmente neutrófilos, para
en el que vacuolas de doble membraned desactivar las infecciones. yo κ B, NF κ inhibidor de B; MYD88, mieloide diferenciación proteína de respuesta primaria 88; NGAL, neutrófilos lipocalina asociada a la
ácidas secuestran contenido intracelular gelatinasa; NF κ B, factor nuclear κ SEGUNDO; TIRAP, Toll / IL-1R proteína adaptadora que contiene el dominio; TNF, factor de necrosis tumoral.
(como orgánulos dañados y patógenos
intracelulares) y les objetivo para la
degradación a través de la fusión a los
lisosomas secundarios.

erizo Sonic capa basal de la lesión sentido urotelio en el exceso thelium acostado las células y la restauración de un apretado Rier bar- epitelial 32 ( HIGO. 3). Este
(SHH). Un esencial
epi causada por exfoliación, que secretan rápido recambio de las células protege el tejido más profundo de sustancias
proteína de señalización intercelular para la
erizo Sonic ( SHH), que activa la vía de señalización de Wnt. A su tóxicas en la orina, y que permite la eliminación de bacterias eficiente al
formación del patrón y la regeneración de

tejidos durante el desarrollo. vez, la activación de lates WNT esti- la proliferación de células tiempo que limita las respuestas pro-inflamatorias.
uroteliales y estromal

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luz de la vejiga

un Exfoliada
super fi cial
segundo
expulsados ​de epitelio
neutrófilos

Señal de
una
Herida epitelio lesión?
intermedio
epitelio basal

SHH

dobasal de células madre La proliferación de

WNT
células madre

Células estromales
Membrana
basal
LY6C -
TNF
DC inmaduras
CXCL2
re mi
IL-10

mastocitos MMP9

CCL2
linfocitos CXCL1 y
MIF

Vaso linfático

Ganglio LY6C +
linfático Vaso sanguíneo macrófagos

Figura 3 | Mecanismos para reducir las respuestas inflamatorias en la vejiga después de la infección. Infecciones del epitelio superficial puede conducir
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eventualmente a la extensa exfoliación de las células epiteliales de la vejiga (parte un), resultando en la pérdida de la barrera física. Cada tipo de célula inmune posee
estrategias especializadas para prevenir la inflamación excesiva y para mantener la integridad del tejido. Los neutrófilos son expulsados ​rápidamente en la orina,
posiblemente para reducir el daño a los tejidos de sus gránulos tóxicos (parte segundo). células madre locales y células estromales debajo del intermedio daños sentido
epitelio al tejido e iniciar un programa de proliferación para regenerar la barrera de tejido (parte do). mastocitos locales, que eran previamente activo en la mediación de
una respuesta inmunitaria pro-inflamatoria, el sentido del epitelio dañado y cambiar a la mediación de respuestas anti-inflamatorias para facilitar la regeneración del
epitelio (parte re). Este interruptor en la actividad se consigue mediante la secreción de gran cantidad de interleuquina-10 (IL-10). Local IL-10 suprime la activación de las
células dendríticas (DC), pero no su migración a los ganglios linfáticos ilíacos. DC inmaduras son incapaces de inducir respuestas de anticuerpos sustanciales en los
ganglios linfáticos. diafonía íntima entre LY6C - y macrófagos LY6C + proporciona un punto de control 'doble seguro' para asegurar la iniciación precisa de las respuestas
de neutrófilos (parte mi): LY6C locales - liberación macrófagos de quimiocinas CC ligando 2 (CCL2), quimiocinas CXC-quimiocinas ligando 1 (CXCL1) y factor inhibidor de
la migración de macrófagos (MIF) para reclutar Ly6C macrófagos + y neutrófilos de la circulación sanguínea. Con la detección de la infección, Ly6C + macrófagos
secretan factor de necrosis tumoral (TNF), que actúa sobre LY6C locales - macrófagos para activar su producción de CXCL2, que induce los neutrófilos para atravesar la
membrana basal. MMP9, metaloproteinasa de la matriz 9; SHH, sonic hedgehog.

Los neutrófilos. Los neutrófilos son las primeras células del sistema inmune a ser
reclutados a la vejiga después de infecciones del tracto urinario, y tienen un papel
predominante en la eliminación de bacterias 33. Responden a ligando de quimiocina
CXC-1 (CXCL1) y otros factores quimiotácticos producidos por las células
epiteliales de vejiga superficial, macrófagos y mastocitos después ción activa- de
PRRs por diversos productos bacterianos. En modelos de ratón de infección del
tracto urinario, los neutrófilos se pueden detectar en la orina tan temprano como 2
horas después de la infección, y su número llegan a un pico a las 6 horas 34. El
número de neutrófilos se asemeja mucho a la carga bacteriana en el tracto
urinario, y como el número de bacterias disminuye, también lo hacen el número de
neutrófilos 35. A la entrada en el tejido del tracto urinario,
neutrófilos controlan la infección a través de múltiples mecanismos, y esto
es facilitado por diversos factores solubles en la orina, tales como
pentraxinas 26. Sin embargo, debido a la liberación de especies reactivas del
oxígeno y otros productos citotóxicos, neutrófilos activados también son
responsables de la toxicidad sustancial al tejido circundante de la vejiga. De
hecho, las respuestas excesivas de neutrófilos - incluyendo el aumento de la
expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX2; también conocidos como PTGS2) -
causan daño inflamatorio en el tejido de la vejiga y predisponen a la vejiga
para per- infecciones sistente 36. Para llegar a las bacterias en el lumen de la
vejiga, los neutrófilos activados cruzan múltiples capas de células epiteliales,
incluyendo el por lo general impermeable

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factor inhibidor de la migración de
macrófagos
(MIF). Una citoquina pro-inflamatoria que
regula las funciones clave de los macrófagos
mediante la inhibición de los efectos
antiinflamatorios de los glucocorticoides.
metaloproteinasa de la matriz 9
(MMP9). Una endopeptidasa implicada
en la escisión de una variedad de
sustratos, incluyendo colágeno y
componentes de matriz extracelular.
región músculo detrusor
Una capa de pared de la vejiga que se
compone de músculo liso.
6 | La publicación anticipada LÍNEA
capa de células epiteliales superficiales 33. Presumiblemente, esta actividad podría
limitar la citotoxicidad de los neutrófilos mediante la eliminación de ellos desde el
tejido de la vejiga en la orina, donde pueden ser eliminados del cuerpo durante la
micción.
Los macrófagos. Una población sustancial de los macrófagos reside en la detectables en la orina tan pronto como 30 minutos después de infección
submucosa de las vías urinarias, y más células son reclutados a estos
sitios siguiente ción infectividad 37. Tras la activación, estos macrófagos
producen citocinas cruciales y quimiocinas que modulan la actividad de
estas y otras células inmunes en el entorno, que marcadamente influye en
el tiempo y la intensidad de las respuestas inflamatorias durante las
infecciones urinarias 38,39.
Crosstalk entre diferentes subconjuntos de fagos de macro en la
vejiga se demostró recientemente para coordinar las reclutamiento
precisa y el inicio de las respuestas de neutrófilos 40. macrófagos
residentes en la vejiga son principalmente LY6C - y funcionan como
centinelas en este sitio. Después de la infección, estos macrófagos
secretan quimiocinas y la CXCL1 macrófagos factor inhibidor de la migración ( MIF)
para reclutar neutrófilos, y el ligando de quimiocinas CC 2 (CCL2) para
reclutar Ly6C + fagos macro 40.
Al vasation extra y llegar a la región epitelial, reclutaron neutrófilos
necesitan factor de necrosis tumoral local (TNF) de señalización para ser
capaces de cruzar la mem- brana basal del epitelio; este requisito era
evidente a partir de un estudio que muestra que la migración
transepitelial de los neutrófilos estaba ausente en ratones TNF-deficiente 40. para suprimir las respuestas inflamatorias 45. Este interruptor parece ocurrir en
Curiosamente, el Ly6C recientemente reclutados + macrófagos son la
fuente de TNF, los efectos de que no se dirigen a los phils Neutro. En su
lugar, el TNF induce LY6C residente - fagos macro para secretar una
segunda oleada de citoquinas, principalmente CXCL2, que desencadena
neutrófilos para producir espontáneamente metaloproteinasa de la matriz 9
(MMP9) e iniciar su movimiento epitelial trans 41.
Por lo tanto, mientras que el residente LY6C - ción fagos macro fun- como
las principales células pro-inflamatorias, la LY6C reclutado + macrófagos
tienen un papel clave en mantener neutrófilos en estrecha proximidad
antes de la orientación del patógeno. Además, los macrófagos Ly6c +
reclutados también podrían provocar la activación simultánea del entorno
circundante ing micro, como el TNF generada localmente probablemente
tiene un efecto global de activación. Paradójicamente, los estudios han
indicado que el GR1 infiltrante Hola monocitos LY6C + son prescindibles
para la eliminación de bacterias en la vejiga, lo que sugiere que nuestra
comprensión actual puede ser incompleta 37. En cualquier caso, la diafonía subyacente de cómo esto controla las infecciones sigue sin estar claro UPEC 46. DCs
entre los macrófagos de la vejiga conduce a la movilización de
neutrófilos en el epitelio y su activación subsiguiente células inmunes
junto vecino. Estas respuestas inmunes asegurar la eliminación de
bacterias eficiente y también minimizan la inflamación innecesaria y
perjudicial.
mastocitos. Los mastocitos son otro tipo de célula inmune residente situado
debajo del uroepitelio en las proximidades de los vasos sanguíneos y
linfáticos que atraviesan la región de la mucosa ( HIGO. 2). En la vejiga, también
se encuentran los mastocitos en grandes cantidades en el región músculo detrusor 42. más reconocidos por su contribución a la inmunidad de la mucosa en lugares
Los mastocitos tienen un centinela de varillas y papel clave inmunomodulador
durante las infecciones urinarias, que es en parte
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debido a su capacidad de liberar muchos mediadores proinflamatorios
pre-almacenada - tales como TNF, histamina y varias quimiocinas - tras la
activación 43. Estos mediadores se almacenan en gránulos cito plasmáticas
que liberan gradualmente su carga después de ser liberado
extracelularmente. Las cantidades importantes de histamina son
de la vejiga en ratones 44. No está claro cómo blad- se activan células der
mástil cuando el thelium epi sigue intacto, pero es posible que los
productos de las células epiteliales subrayado - que son conocidos de
mastocitos tors Activa- e incluyen ATP, LL-37 y IL-33 - podría contribuir a
esta activación. En respuesta a la infección UPEC, los ratones deficientes
en células mastocitos muestran las respuestas de neutrófilos deteriorados
y la disminución de Ance claro- bacteriana en comparación con ratones de
tipo salvaje, lo que indica un papel importante para los mastocitos en el
reclutamiento temprano de neutrófilos 44. El número de mastocitos en la
región de la mucosa de la vejiga aumenta notablemente durante la
infección de la vejiga, lo que sugiere un papel muy dinámico para estas
células en este sitio 44.
Mientras que las células cebadas funcionan las células inmunes como
pro-inflamatorios durante la fase temprana de la infección, modelos de ratón de
las infecciones urinarias han revelado que cuando la infección progresa a una
etapa posterior, típicamente 6-12 horas después de la infección, las células
cebadas comienzan a producir anti-inflamatoria citoquinas, tales como IL-10
paralelo con la ruptura de la barrera epitelial y podría faci- regeneración tate del
epitelio. Hay típicamente dos subconjuntos de células cebadas en la vejiga
(tipos de tejido de la mucosa y conectivos), pero se desconoce si este papel
anti-inflamatorio es atribuible a uno o ambos de estos subconjuntos. Sin
embargo, los mastocitos en la vejiga parecen tener un doble papel en la
regulación inmune, presumiblemente para equilibrar las necesidades dispares
de defensa del huésped y la homeostasis tisular.
Otras células inmunes innatas. Mientras que se sabe que las células asesinas
naturales (NK) que tienen un papel clave en la limpieza de las infecciones
virales, su importancia durante la infección bacteriana está menos bien
caracterizado. Recientemente, se informó de ratones agotado de células NK a
ser particularmente susceptibles a la infección UPEC 46. A pesar de las acciones
de protección de las células NK se atribuyeron a su producción de TNF, la base
se han demostrado ser altamente activo durante las infecciones urinarias 47, pero
queda por determinar su contribución específica a la respuesta inmune innata en
el tracto urinario.
células γδ T son un grupo intrigante de células inmunes residentes en el tracto
urinario. Los ratones deficientes en receptores de células T (TCR γδ) son
notablemente más susceptibles a las infecciones urinarias que los ratones de tipo
salvaje 48. Un estudio de la susceptibilidad de ratones IL-17 deficientes a las
infecciones urinarias mostró que las células T delta gamma eran la fuente de IL-17
( ÁRBITRO. 49). Si la IL-17 es la principal contribución de las células T γδ a la defensa
del huésped contra la UPEC no está claro. células linfoides innatas son cada vez
distintos, pero su importancia en el tracto urinario no se ha definido.
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forskolina
Un extracto de planta y activador de la
adenilil ciclasa con una potente capacidad
para aumentar los niveles de cAMP
intracelulares.
Fimbrial adhesina FimH
Una proteína altamente conservada que se
expresa por uropatógenos comunes; que
media la adhesión bacteriana de fimbrias
tipo 1 mediante la unión a acoger
re - manosa.
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células quimiosensoriales polimodales situados en la uretra de
mamíferos representan otro tipo de célula que recientemente ha sido
implicado en la vigilancia inmune en el tracto urinario 50. Tras la exposición a
UPEC, estas células cepillo activan una cascada de señalización compuesta
de sabor específico a proteínas G α-gustducin, fosfolipasa Cβ2 y el PRT
canal catiónico melanostatin 5 (TRPM5) 50. Se cree que estas células para
detectar putativo sustancias del receptor activador de amargo asociado con
UPEC y la liberación de acetilcolina para comunicarse con las células
vecinas 50. La importancia de esta actividad en relación con las respuestas
inmunes generales del tracto urinario es actualmente desconocido.
En resumen, las células inmunes innatas en el tracto uri- nario responden
rápidamente y evocan respuestas inmunes robustas durante las infecciones
urinarias. Estas respuestas son fuertemente Controlados, pero a veces las
respuestas innatas de la vejiga se terminan antes de tiempo, lo que puede tener
efectos perjudiciales en el huésped, de forma similar a lo que fue demostrado
recientemente para el desarrollo de la insuficiencia de la respuesta inmune
adaptativa a la infección, como se describe a continuación.
la respuesta inmune adaptativa
Considerando que las amplias respuestas inmunes innatas del tracto urinario
son muy sensibles a las infecciones, las respuestas inmunes adaptativas, en
particular en la vejiga, tienden a ser limitada. Infecciones urinarias que el
progreso a los riñones puede conducir a las producciones de anticuerpos
específicos para el agente infeccioso, pero los pacientes con infecciones
limitadas a la vejiga inexplicablemente falla para inducir una respuesta
anti-cuerpo 51. Este defecto aparente en la respuesta de anticuerpos de la vejiga
podría ser una razón importante por la notable recurrencia de las infecciones
urinarias, especialmente después de la infección de la vejiga.
Esta observación clínica fue también recientemente reproducido en
modelos de ratón en el que las infecciones urinarias que se limita estrictamente
a la vejiga inducida poca o ninguna respuesta de anticuerpos a las bacterias
que infectan, mientras que se indujo una respuesta de anticuerpos sustancial
durante las infecciones tanto de la vejiga y los riñones 45. La base subyacente de
la incapacidad de la vejiga para montar una respuesta tiva adap- estaba
vinculada a un aumento de IL-10 pro- ducción local, ya que los ratones IL-10
deficientes mostraron respuestas de anticuerpos sustanciales a la infección de
la vejiga 45. Como previa- mente discutido, los mastocitos son una fuente
importante de IL-10 en la vejiga después de la infección bacteriana 45. Aunque
estas células secretoras tienen un papel importante en la iniciación de una
respuesta inmune vigorosa en las primeras fases de la infección de la vejiga, los
mastocitos parecen revertir su activi- dad aproximadamente 6 horas después de
la infección por el cambio a la producción de IL-10 para cerrar esta respuesta 45.
Mast celular genera IL-10 puede prevenir la expresión de moléculas
co-estimuladoras en las CD y de ese modo limitar su capacidad de funcionar
como células presentadoras de antígeno eficaces cuando tráfico a ganglios
linfáticos de drenaje 45. Por lo tanto, coherente con el papel de mastocitos
derivados de IL-10 en la atenuación de la respuesta inmune innata, la
incapacidad de la vejiga para montar una respuesta de anticuerpos a la
infección bacteriana que podría ser un subproducto de su intento de evitar la
respuesta inmune adaptativa nocivos para la contenido de la orina, así como
para facilitar la rápida regeneración de su epitelio después del daño inducido
por la infección.
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terapias inmunomoduladoras
Como la naturaleza de la respuesta inmune en el tracto urinario tiene vuelve
más clara, este conocimiento podría ser aprovechado para desarrollar
estrategias nuevas y eficaces para la prevención, tratamiento y / o la
gestión de las infecciones urinarias. Varias de estas estrategias están
dirigidos a ING boost- la respuesta inmune innata, y algunas adaptaciones
de destino respuestas inmunes tivos. respuestas inmunitarias adaptativas
dirigidas a diversos componentes de uropatógenos se han encontrado para
ser particularmente de protección en el tracto urinario siempre que se
inducen en sitios distintos de la vejiga. Sin embargo, la eficacia de estas
estrategias se basa casi exclusivamente en datos de modelos
experimentales de ratón.
Impulsar la expulsión bacteriano de las BEC infectados.
Estudios recientes han revelado que la capacidad innata de las BEC para
expulsar intracelular UPEC presente en RAB27b + vesículas se puede acelerar
en gran medida mediante el aumento de los niveles de cAMP intracelulares 27. Por
ejemplo, los ratones cuando infectados por UPEC fueron tratados
sistémicamente o por vía intravesical con forskolina en diversos puntos
temporales después de la infección, hasta 90% de la carga bacteriana se
redujo en comparación con los ratones tratados con solución salina 27. De nota,
el tratamiento forskolina también redujo la secreción de la citoquina
pro-inflamatoria IL-6 ( ÁRBITRO. 27) y amelio- clasificación de la patología
asociada con infecciones del tracto urinario 52. Actualmente hay muchos
fármacos aprobados por la Food and Drug Administration de Estados Unidos
(FDA) que regulan los niveles de AMPc intracelular mediante la inhibición de la
fosfodiesterasa 4 activi- dad (por ejemplo, roflumilast y ibudilast), y éstas
podrían ser utilizadas en combinación con tratamientos antibióticos actuales
para ITU para aumentar la eficacia terapéutica 27. Como este tipo de tratamiento
se dirige a eventos nalling sig- en las BEC, es poco probable que
uropatógenos se desarrollan resistencia al tratamiento, como es el caso con
antibióticos.
La vacunación contra factores de virulencia bacteriana. Como las respuestas
de adaptación inmune natural provocados por infecciones de la vejiga son
limitados, la inducción de respuestas de memoria mediante la administración de
vacunas también podría ser un enfoque para proteger contra infecciones
urinarias recurrentes. El factor de virulencia bacteriana FimH adhesina fimbrial ha sido
utilizado como un antígeno vacuna eficaz en modelos de ratón 53. Sin embargo, los
estudios que examinan la eficacia de una vacuna FimH en los seres humanos no
se continuaron debido a la inmunogenicidad limitada y la falta de un adyuvante
seguro y eficaz 54. Con la aparición de varios adyuvantes seguros y eficaces para
el uso humano 55, ahora puede ser apropiado volver a examinar el uso de vacunas
FimH en ensayos clínicos. Recientemente, los factores quelantes hierro- de
UPEC mostraron ser antígenos de vacunas eficaces en ratones, y por lo tanto
estos podrían proporcionar otro objetivo vacuna 56. Es de destacar que el régimen
de inmunización actual que implica el uso de un antígeno de la vacuna sola
nunca ha evocado una protección completa, ya que la reinfección a partir del
desafío todavía se produjo en ratones inmu- cidos, aunque a un nivel
significativamente más bajo 57. Por lo tanto, existe un consenso creciente de que
una vacuna multivalente dirigida a múltiples factores de virulencia uropatógenos
puede ser más eficaz.
AVANCE LÍNEA DE PUBLICACIÓN | 7
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la regulación exógena de hormonas. Como las mujeres de edad avanzada son
particularmente propensos a infecciones urinarias recurrentes, ageing- cambios
hormonales asociados parecen ser un factor predisponentes. Por otra parte, hay
epidemiológica confianza evi- suplementación que el estrógeno después de la
menopausia protege contra las infecciones urinarias 58. Los suplementos de
estrógeno puede aumentar la inmunidad innata mediante la estimulación de pro-
ducción local de la AMP y el fortalecimiento de la integridad del epitelio urinario 58. Otroque son en su mayoría de origen entérico, lo que sugiere que estas
estudio reciente mostró que la administración de SR121463B - un antagonista del
receptor de la vasopresina V2, que se expresa en el ney kid- - estimulado la
respuesta inmune innata locales en el tracto urinario en ratones infectados-UPEC.
Por lo tanto, una estrategia profiláctica basada hormona podría ser otra estrategia
eficaz en mujeres de edad avanzada que son propensos a las infecciones
urinarias 59.
Los probióticos para excluir posibles patógenos urinarios. Con el éxito de la
terapia probiótica y transplanta- ción fecal en el intestino, existe un gran interés
en el uso de enfoques similares para gestionar las infecciones urinarias. Como
las IU son a menudo precedida por la presencia de microbiota poco saludable
en la vagina y la uretra 60,61, un posible enfoque para prevenir las infecciones
urinarias podría ser normalizar la microflora vaginal y la uretra mediante
administración directa de los probióticos 62.
El uso de cepas que causan la bacteriuria asintomática (cepas
ABU) 63 - como E. coli cepa 83972 o VR11
(REF. 64) - para inocular la uretra y la vejiga siquiera es un enfoque más
provocativa. ABU cepas pueden potencial- mente persistir en el tracto
urinario durante meses o incluso años sin provocar ningún síntoma
destructivas, mientras que importante excluyendo los patógenos más
virulentas 64,65.
Además, las cepas ABU pueden suprimir selectivamente células huésped de
inducir respuestas pro-inflamatorias, y, como consecuencia, el anfitrión
permanece asintomática durante la infección. La eficacia de este enfoque fue
revelado recientemente en pacientes propensos a infecciones del tracto
urinario, y LA ADMINISTRACIÓN de un prototipo de la cepa ABU en el tracto
urinario de los individuos susceptibles los protegía de sobreinfecciones por
cepas virulentas UPEC sesenta y cinco.
Observaciones finales
La barrera física y las acciones antibacterianas de las secreciones urinarias y
las células residentes que recubren el tracto urinario constituyen un sistema
de defensa de varias capas integrada que protege contra la mayoría de los
patógenos potenciales. Paradójicamente, los patógenos que normalmente
causan infecciones del tracto urinario se consideran 'patógenos oportunistas'
infecciones se producen sólo a causa de una avería en una o más de las
defensas inmunes del tracto urinario. Aunque los datos de esta noción son
todavía limitados, una avería importante que hemos destacado aquí es la
termina- ción prematura de la respuesta inmune innata a la infección. Debido a
la imperiosa necesidad de mantener o restaurar la Rier bar- epitelial, innatas,
así como las respuestas inmunitarias adaptativas en la vejiga a menudo se
redujeron de forma prematura, predispone los individuos a las infecciones, ya
sea crónica o recurrente, a menudo por la misma cepa bacteriana. Además,
una vez infectados, la arquitectura y la composición celular de la vejiga se ve
afectada sustancialmente, lo que predispone a infecciones posteriores 66.
Varias estrategias nuevas, pero marcadamente diferentes para
combatir las infecciones urinarias han surgido de los estudios llevados a
cabo en modelos experimentales de ratón. Con el fuerte aumento de la
resistencia a múltiples fármacos entre las infecciones del tracto urinario,
es de suma importancia que estos enfoques se avanzan rápidamente en
la clínica para el tratamiento de infecciones del tracto urinario en los
seres humanos. Sin embargo, la determinación de cuál de estos
enfoques es el más apropiado para un paciente particular puede
depender también de primera identificación del defecto específico en su
sistema inmunológico. Por lo tanto, además de aislar y caracterizar la
uropatógeno, la identificación de la naturaleza del defecto en el sistema
inmune urinaria - por ejemplo, mediante el cribado para la presencia o
ausencia de ciertos biomarcadores y el examen de polimorfismos de un
solo nucleótido - puede convertirse en un requisito clave en el
diagnóstico de las infecciones urinarias.

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8 | La publicación anticipada LÍNEA www.nature.com/reviews/immunol

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Expresiones de gratitud
trabajo de los autores es apoyada por los Institutos Nacionales de Salud de
Estados Unidos (subvenciones R01 AI96305, AI35678 R01, R01 DK077159, R01
AI50021, R37 y R21 DK50814 AI056101) y una subvención global de
Duke-Universidad Nacional de Singapur Escuela de Medicina de Graduados.
declaración de intereses en competencia
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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