Fiosopatologia Asama

Diagnóstico y
Fisiopatología del Asma
Dra. Rosa María Feijoó Seoane

Universidad de Chile
Instituto Nacional del Tórax
Asma bronquial
• Enfermedad inflamatoria
crónica de la vía aérea
caracterizada por
hiperreactividad bronquial,
broncoespasmo y obstrucción
de la vía aérea
Dra. Feijoó www.scai.cl

Asma bronquial
• Una de las enfermedades crónicas más prevalente
• Más de 300.000.000 personas en el mundo
• En aumento, especialmente en niños

Tendencias en la prevalencia del Asma

Prevalencia del Asma clínica

Epidemiología en Chile
Prevalencia:
• niños 15% (7-8 años)

10% (13-14 años)
• adultos 4%
400.000 adultos asmáticos
70% subsidiarios sistema público de salud
Estudio AIRLA (Moreno y cols.)

Mortalidad por Asma
(muertes por asma por 100.000 asmáticos)

Costos del tratamiento del Asma

Población con acceso a medicamentos esenciales

Clasificación Clínica de Severidad del Asma
(SER y Guías del MINSAL)
Nivel de Síntomas Síntomas

Función pulmonar
gravedad diurnos nocturnos
VEF1 o PEF > 80%
Intermitente < 1 día / semana < 2 veces / mes
Variabilidad PEF < 20%
VEF1 o PEF 80%

Persistente leve > 1 día / semana > 2 veces / mes
Variabilidad PEF 20-30%
Persistente Síntomas diarios >1 vez / semana VEF1 o PEF >60% <80%
moderada Afectan actividad Afectan el sueño Variabilidad PEF > 30%
VEF1 o PEF < 60%
Persistente Síntomas continuos
Variabilidad PEF > 30%
Frecuentes
grave Crisis frecuentes
Aumento de Asma bronquial
Factores Factores
genéticos ambientales

Factores Genéticos
• Múltiples genes involucrados
• 30-60% base genética
• Modo de herencia no conocido

Genética del asma
• En los últimos 15 años múltiples estudios han identificado regiones

cromosómicas que contienen genes relacionados con una mayor
suceptibilidad a desarrollar Asma y otras enfermedades atópicas
- Cromosoma 5q 31-33
- Cromosoma 6p21.3
- Cromosoma 11q13
- Cromosoma 12q14.3-24.1
- Cromosoma 20p13 (ADAM33)

Ambiente y desarrollo de asma
• Nivel socioeconómico
• Dieta
• Exposición a alergenos
• Tamaño familiar
• Infección
• Exposición a humo de tabaco
• Contaminación ambiental extradomiciliaria
Teoría de la Higiene
• Propuesta por Strachan hace 15 años
• Las infecciones y una menor higiene pueden otorgar

protección contra el desarrollo de enfermedades alérgicas
- Rol de infecciones bacterianas y virales
- Relevancia de la exposición microbiana ambiental no invasiva

(endotoxinas)
- Influencia de la infección y del ambiente en la respuesta inmune

innata y adaptativa
Desarrollo del Asma
Factores Factores
genéticos ambientales
Fenotipo asmático

Alteración del sistema inmune en Asma
Respuesta Th1 Respuesta Th2

Mecanismos inmunológicos involucrados
en Asma bronquial
Re-exposición
Asma

INMEDIATA TARDIA
Acción broncoconstrictora de Base inflamatoria, con

mediadores mastocitarios, llegada de neutrófilos,
liberados mediante secreción eosinófilos, mastocitos y
dependiente de IgE células T
Inmediata Tardía

Mecanismos de inflamación alérgica en VA

Vía aérea
Normal
Vía aérea
ASMA

Inflamación
• Bronquial y bronquiolar
• Células y mediadores
• Obstrucción de vía aérea
– Contracción muscular
– Edema
– Secreciones

Descamación del epitelio
• Aumento de células epiteliales en esputo, LBA y mayor

pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma

Contaminantes ambientales
Extradomiciliarios
• Ozono (O3)
• Material particulado
• Dióxido de azufre (SO2)
• Dióxido de nitrógeno (NO2)
• Plomo
Intradomiciliarios
• Humo de cigarrillo
Células participantes en asma

Rol del músculo liso en la remodelación de la VA

Interrelación entre células del músculo liso y células
inflamatorias en asma

Engrosamiento subepitelial

Cambios histopatológicos en Asma
Alteraciones vasculares

Remodelación y tratamiento
• Los corticoides inhiben la proliferación,

migración y producción de mediadores de las
células musculares lisas
• Los corticoides son menos efectivos en

disminuir la síntesis de proteínas de la MEC

Relación entre engrosamiento y calibre de la VA
Normal
Vía Aérea
Grosor
Normal
Calibre VA
Basal normal
Asma Crónica
Vía Aérea
Grosor
aumentado
Dra. Feijoó www.scai.cl Calibre VA

reducido
Obstrucción bronquial en asma

Fisiopatología
• Inflamación ⇒ obstrucción
– Contracción muscular
– Edema pared
– Secreciones bronquiales
• Obstrucción ⇒ ↑ resistencia ⇒ ↑ trabajo respiratorio

– ↓ flujos espiratorios
– Atrapamiento de aire ⇒ ↓ flujo inspiratorio
Fenotipos de asma
Asma extrínseca Asma intrínseca
• 70% de asma • 30% de asma
• Hay sensibilización a • No hay sensibilización a

alergenos ambientales alergenos ambientales
• Aumento de IgE sérica • Sin aumento de IgE sérica

Características Clínicas del Asma alérgica y no alérgica
Asma no alérgica Asma alérgica

Comienzo de la Tardía Precoz
enfermedad
Severidad de la Mayor Menor
enfermedad
Género > en mujeres igual
Frecuencia 30% 70%
IgE total Baja Alta
IgE específica negativa positiva
Prick test negativa positiva
Rol de la Atopia
en la patogenia del Asma Bronquial
¿Es indispensable?
• Atopia y eosinofilia no son requerimientos críticos para

el desarrollo de asma
• Riesgo atribuible a atopia en población general: 40%

Nuevos conceptos
• Inflamación Th2 es insuficiente para causar asma
• El asma resulta de la combinación de una mayor

suceptibilidad epitelial a la injuria y una reparación
tisular prolongada

Interacción genes–ambiente en el desarrollo de asma y
atopia
AMBIENTE GENES
Tabaco
Infancia alergenos
Virus
VIA AEREA Th2
Agentes ATOPIA
ocupacionales
UTEM Th2
Dra. Feijoó Asma SINTOMAS

www.scai.cl Asma
Intrínseca DE ASMA Alérgica
Interacción entre inflamación Th2 y UTME
AMBIENTE
Atopia
GENES
Suceptibilidad
epitelial Linfocitos T
Iniciación
Reparación epitelial IL-4/IL-13

EGFR TGF−β
prolongada
Propagación TGF-β
IL-4/IL-13
Miofibroblastos activados
Factores de
Citoquinas y
crecimiento
quemoquinas
Amplificación
Remodelación de la VA Inflamación
Resistente a esteroides
ASMA CRÓNICA
Cambios estructurales que ocurren como
consecuencia de inflamación crónica de la VA
Remodelación de la vía aérea

Remodelación de la Vía Aérea
• Proceso independiente de la inflamación
• Puede ser un evento primario en la historia

natural del asma
• Puede contribuir al desarrollo y persistencia del

proceso inflamatorio de la vía aérea

Consecuencias funcionales
de la remodelación de vía aérea
• Pérdida acelerada de función pulmonar

(hasta 50 ml/año)
• Ocurre en asmáticos moderados a severos

y en algunos casos en asma leve
• Es irreversible
Thorax 1984; 39:131-136
Asthma and irreversible airflow obstruction
VEF1 %
predicho
n: 84 pacientes
Duración asma x : 22 a
Duración del Asma (años)

Pérdida de función pulmonar en asmáticos

• Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas
• Depósito de glicoproteínas MEC
• Hiperplasia e hipertrofia del músculo liso
• Destrucción tejido elástico
• Hiperplasia de glándulas mucosas
• Descamación del epitelio
• Angiogénesis

Alteraciones del Aumento producción
epitelio mucus/esputo
Aumento del músculo liso
Inflamación
Angiogénesis

Consecuencias clínicas de remodelación VA
Aumento Liberación
Aumento Persistencia
masa de factor de
glándulas de células Elastolisis
músculo crecimiento
mucosas inflamatorias
liso fibrogénico
Menor
Broncoespasmo Mantención de
elasticidad
severo inflamación
pared
durante
VA
exacerbación
Importante Depósito de
secreción de mucus colágeno en
durante exacerbación RBM y ECM

Aumento de células epiteliales en esputo y LBA

Mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma
Hiperplasia de glándulas mucosas y células en globete

Tapones mucosos en asma fatal

Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas

Engrosamiento subepitelial
• Ocurre precozmente en asma
• No hay correlación entre el grosor de la lamina reticularis y

la duración de síntomas, edad o severidad del asma
• Persiste en asma leve y bien tratada
• Tiene correlación con la hiperreactividad bronquial

EPOC ASMA

Aumento del músculo liso

Aumento de la proliferación del músculo liso en Asma

Músculo liso en Asma
• El músculo liso es el principal regulador del tono

broncomotor en asma
• Las células musculares lisas sintetizan mediadores

proinflamatorios y proteínas de la matriz EC que
pueden promover la remodelación de la VA y
pérdida de la función pulmonar en asma

Músculo liso en Asma
• La alteración del músculo liso es un cambio

estructural clave que distingue asma severa de
la moderada
• Cambios fenotípicos de las células musculares

pueden contribuir a la dificultad de obtener un
control adecuado en algunos sujetos con asma
severa
Efectos de la Remodelación en el
tratamiento del asma
• Alteraciones de la MEC en asma pueden
disminuir la respuesta del músculo liso a B2
agonistas inhalados y corticoides
• Las células musculares lisas de pacientes con

asma difieren en su capacidad de sintetizar
mediadores y en la respuesta al efecto inhibidor
de los corticoides
Remodelación de la
vía aérea pequeña

Vía aérea pequeña en Asma
INFLAMACIÓN REMODELACIÓN
• Evidencias de inflamación en • Evidencias de remodelación

la vía aérea periférica y el en vía aérea periférica
parénquima pulmonar
• Infiltrado de Ly T y eosinófilos • Mayor grosor de adventicia de

y mayor expresión de IL-5, IL-4 la submucosa y mayor grosor
y eotaxina de capas musculares

% colágeno en vía aérea

% colágeno tipo III en vía aérea
VA Periférica VA Central

% músculo liso en vía aérea
VA Periférica VA Central

Vía aérea pequeña en Asma
• La remodelación de la VA periférica en pacientes con

asma leve a moderada es similar a la de la VA central
• CI con nuevos propelentes (HFA) podrían disminuir la

inflamación en VA periférica
• Estudios con Flunisolida-HFA demuestran una

significativa disminución del músculo liso en la VA
periférica y una mejoría en la función pulmonar

Diagnóstico del Asma Bronquial

Diagnóstico de ASMA
• El diagnóstico de Asma bronquial es clínico
• Puede ser corroborado con exámenes de

función pulmonar

Diagnóstico de Asma Bronquial
SINTOMAS DE ASMA
• Sibilancias
• Disnea
• Pecho apretado
• Tos
Estos síntomas tienden a ser:

• Variables
• Intermitente
• Empeoran en la noche
• Provocados por agentes gatillantes, incluido ejercicio
INFORMACIÓN ADICIONAL:
• Historia personal o familiar de asma u otras enfermedades atópicas
• Empeoramiento de los síntomas después de la exposición a

gatillantes como pólenes, polvo, plumas, ejercicio, infecciones virales,
agentes químicos, tabaco, ejercicio
• Empeoramiento de los síntomas después de tomar aspirina o AINEs

o beta bloqueadores

SIGNOS DE ASMA
• Durante una exacerbación:

- sibilancias
- reducción de la función pulmonar (disminución del VEF1 y PEF)
• Fuera de la exacerbación puede no haber signos objetivos de asma
• Pacientes con asma crónica pueden tener signos de hiperinsuflación

con o sin sibilancias

Anamnesis del paciente asmático
• ¿Ha tenido episodios repetidos de silbidos en el pecho?
• ¿Ha tenido crisis de tos durante la noche?
• ¿Ha tenido episodios de tos o sibilancias al hacer ejercicio?
• ¿Ha tenido episodios de tos, sibilancias o pecho apretado al

exponerse a alergenos o contaminantes?
• ¿Sus resfrios le comprometen los bronquios o se prolongan más de

10 días?
• ¿Se mejoran sus síntomas al usar medicamentos para el asma?

Diagnóstico Diferencial
CAUSA CAUSA NO
RESPIRATORIA RESPIRATORIA
Descarga posterior RGE

TOS Sinusitis Fármacos
HRB postviral (enalapril)
Obstrucción vía Insuficiencia
DISNEA aérea alta cardiaca
EPOC Estenosis mitral
Otras LCFA
• Disminución del VEF1
Espirometría
Alteración ventilatoria obstructiva reversible
– Se normaliza con broncodilatador
– Mejora ≥ 12% y 200 ml post broncodilatador
Test de provocación bronquial con metacolina

- Caída del VEF1 > 20%
Diagnóstico
• Variabilidad del PEF espontáneamente o en respuesta
al tratamiento
Flujometría
Medición del flujo espiratorio máximo (PEF)
– Se normaliza con broncodilatador
– Mejora ≥ 20% con broncodilatador
– Variabilidad >20% entre AM y PM

Espirometría Normal
Volumen
%
VEF1
80
Normal
40
0
0 1 2 3 4 5 6
Segundos
Normal Versus Asma
Volumen
VEF1
80
Normal
Obstrucción
40
0
0 1 2 3 4 5 6
Dra. Feijoó www.scai.cl Segundos

Espirometría que se normaliza
VEF1
%
80
Normal
Post BD1
40 Pre BD
0
0 1 2 3 4 5 6
Segundos
Reversibilidad
VEF1 ¾15%
% ¾12%
80
¾y 200 ml
Normal
Post BD1
Post BD2
40
Pre BD
0
0 1 2 3 4 5 6
Segundos
Espirometría

Hiperreactividad Bronquial
VEF1 %
100
Límite normal Normal

80 Asma
Asma
60
Basal Diluyente 0,1 1 10 20
Metacolina (mg/ml)
Test de metacolina

Flujometría
PEF (Flujo Espiratorio Peak)
• Mayor flujo logrado durante una espiración efectuada con máxima

fuerza partiendo del nivel de máxima insuflación pulmonar

Flujómetro
Aparato mecánico para medir el máximo flujo
logrado durante una espiración forzada
1

Interpretación de Valores
• Valores de referencia de población normal

(% predicho)
• Máximo valor previo del sujeto
• Variabilidad diaria ( < 20% en no asmáticos)
Variabilidad diaria: Mayor PEF- Menor PEF × 100

Mayor PEF

Flujo Espiratorio Máximo
600
500
PEF L/min
400 400 400
250
200 200 190
0
AM PM AM PM AM PM
Dra. Feijoó
Variabilidad: 500 – 190 / 500 = 0,62
www.scai.cl
PEF
l/min
190 cm
183 cm
175 cm
167 cm
160 cm
175 cm
167 cm
160 cm
152 cm
Dra. Feijoó www.scai.cl Edad

Interpretación de valores
Porcentaje del valor teórico

o mejor valor previo del sujeto
• Asma leve: PEF 80 -100%

Variabilidad diaria < 20%
• Asma moderada: PEF 60-80%

Variabilidad diaria 20 - 30%
• Asma severa: PEF < 60%

Variabilidad diaria > 30%

Seguimiento flujométrico pre y post esteroides
PEF
l/min 500
400
300
200
100
1 7 14 21 28
Prednisona 20 mg/día
0tros exámenes diagnósticos
• Rx. tórax
• Eosinófilos en expectoración
• Test cutáneo (Prick test)
• Determinación de IgE total sérica
• Test de provocación bronquial específicos

Algoritmo para el diagnóstico de Asma
Clínica sugerente de Asma
Espirometría
Sin obstrucción bronquial Con obstrucción bronquial
PEF Metacolina
Variabilidad Variabilidad
Positiva Negativa
< 20% > 20%
Más estudio ASMA ASMA Más estudio

Algoritmo para el diagnóstico de Asma
Clínica sugerente de Asma
Espirometría
Con obstrucción bronquial Sin obstrucción bronquial
Respuesta a BD
VEF1 Normal VEF1 > 12% VEF1 < 12% Corticoides
Considere VEF1 > 12% VEF1 < 12%

ASMA
Asma
Dra. Feijoó www.scai.cl Considere Asma LCFA

Conclusiones
• La remodelación de la VA periférica en pacientes con

asma leve a moderada es similar a la de la VA central
• Los CI no modifican el depósito de colágeno ni la

expresión de TGF-B
• Flunisolida-HFA se asoció con una significativa

disminución de músculo liso en la VA periférica y se
correlacionó con una mejoría de la función pulmonar

Muchas gracias

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Fisiopatología del Asma

Dra. Rosa María Feijoó Seoane

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• Una de las enfermedades crónicas más prevalente

• Más de 300.000.000 personas en el mundo

• En aumento, especialmente en niños

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• niños 15% (7-8 años)

Estudio AIRLA (Moreno y cols.)

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Nivel de Síntomas Síntomas

VEF1 o PEF 80%

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• Múltiples genes involucrados

• 30-60% base genética

• Modo de herencia no conocido

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• En los últimos 15 años múltiples estudios han identificado regiones

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• Las infecciones y una menor higiene pueden otorgar

- Rol de infecciones bacterianas y virales

- Relevancia de la exposición microbiana ambiental no invasiva

- Influencia de la infección y del ambiente en la respuesta inmune

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Respuesta Th1 Respuesta Th2

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Acción broncoconstrictora de Base inflamatoria, con

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• Aumento de células epiteliales en esputo, LBA y mayor

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• Los corticoides inhiben la proliferación,

• Los corticoides son menos efectivos en

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Dra. Feijoó www.scai.cl Calibre VA

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• Obstrucción ⇒ ↑ resistencia ⇒ ↑ trabajo respiratorio

Asma extrínseca Asma intrínseca

• 70% de asma • 30% de asma

• Hay sensibilización a • No hay sensibilización a

• Aumento de IgE sérica • Sin aumento de IgE sérica

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Asma no alérgica Asma alérgica

• Atopia y eosinofilia no son requerimientos críticos para

• Riesgo atribuible a atopia en población general: 40%

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• Inflamación Th2 es insuficiente para causar asma

• El asma resulta de la combinación de una mayor

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Dra. Feijoó Asma SINTOMAS