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Mestrado em Oncobiologia
Módulo de Princípios Cirúrgicos em Oncologia
Introdução
O cancro gástrico (CG) é a terceira causa de morte por cancro entre homens e mulheres
(aproximadamente 2:1) e o quinto tipo de cancro mais comum em todo o mundo. Atinge adulto
em idade avançada, aproximadamente 70 anos 1,2. Sintomas relacionados com esta patologia,
muitas vezes aparecem num estágio tardio contribuindo para um mau prognóstico1, sendo que
a taxa de sobrevivência a 5 anos é de somente 20% a 30% dos doentes. No entanto, quando
diagnosticado precocemente, está associado a uma taxa de mais de 50%1,2,3.
Apesar da sua taxa global de incidência estar a diminuir, ainda continua ser uma
patologia de graves proporções. Esta diminuição da incidência, possivelmente pode ser devido
ao combate de infeção por Helicobacter pylori (sendo esta uma das principais causas do
desenvolvimento do CG)1,3,4 e a substituição do modo de conservação alimenta – conservação
por salga substituída por refrigeração 1. Além destes factores, alguns estudos indicam que o
tabagismo, o consumo de alimentos processados (fumados, enlatados, entre outros), baixo
consumo de frutas (principalmente citrinos), também são importantes causas para o
desenvolvimento do CG1.
Estômago
O estômago constitui uma região dilatada do tubo digestivo, localizado entre o esófago
e o intestino delgado5. A anatomia macroscópica do estômago é apresentada na figura 1.
Etiopatologia
Alguns factores de risco, como factores ambientais, tem um papel importante no seu
desenvolvimento, sendo a infeção por Helicobacter pylori um dos factores, isolados, mais
importante. Outros factores como dieta, tabagismo e infeção por Epstein-barr também
aumentam a probabilidade do desenvolvimento do CG. Estudos reportaram que o consumo de
alimentos conservados em sal aumentam o risco do desenvolvimento de CG, enquanto o
consumo de frutos cítricos tem efeito protetor 4,7. Além dos factores ambientais, a variabilidade
genética do hospedeiro, pode ser importante para o desenvolvimento, como alguns
polimorfismos genéticos de carater pró-inflamatório (p.e. gene da interleucina 1β – IL-1β).
Alguns estudos reportaram que a combinação de vários polimorfismos de único nucleótido em
genes relacionados com o sistema imunitário como IL-1β, recetor antagonista de IL-1, factor de
necrose tumoral α (TNF- α) e interleucina 10 (IL-10) são factores de risco que aumentam o
desenvolvimento de do CG em doentes com H. pylori. Além da variabilidade genética do
hospedeiro, questões relacionadas com síndromes hereditárias e alterações epigenéticas
também fazem parte da panóplia de factores7,8. (figura 3)
Figura 3. Factores ambientais, relacionados com o hospedeiro e mecanismos moleculares para o desenvolvimento do CG
Abordagem terapêutica
Abordagem cirúrgica
A resseção por endoscopia pode ser requerida como método curativo em EGC ou ter
carater curativo em AGC. Existem vários factores que podem afetar a decisão da sua utilização,
como p.e., estágio do tumor, localização, morfologia, prognóstico da doença, fatores de risco,
avaliação da ressecabilidade versus cura e morbidade associada a cada procedimento. Para
este tipo de abordagem, a terapia adjuvante é de extrema importância (figuras suplementares
6-9)11,12.
Abordagem Farmacológica
O CG é relativamente sensível à
quimioterapia. O fluorouracil (5-FU) como
Figura 6. Diagrama das vias de sinalização envolvidas em CG e
monoterapia tem uma taxa de resposta de cerca biomarcadores alvos para terapia molecular.
Estratégias preventivas
A primeira estratégia preventiva para o CG passa por identificar indivíduos com maior
risco de desenvolvimento do CG. Em casos de doentes de gastrites crônicas ou úlceras
pépticas com precedência de infeção por H. pylori, podem ter benefícios num tratamento para
a erradicação da infeção antes do desenvolvimento do CG do tipo intestinal 18. Ainda para o
tipo intestinal, alterações de determinados hábitos alimentares, tabágicos e redução do peso
podem ser factores preventivos para o desenvolvimento de CG proximal do tipo intestinal1.
Alguns estudos sugerem que o CG do tipo difuso, apesar de estar relacionado com
mecanismos genéticos e moleculares, pode ser iniciado por infeção por H. pylori.
Possivelmente a combinação de variabilidade genética e específicos factores ambientais,
podem desencadear o desenvolvimento do CG tipo difuso 19. Nestes sentido, pode se tornar
Perspetivas futuras
Um outro mecanismo que vem sendo estudado ao longo do tempo devido as suas
interações com o desenvolvimento do cancro é o mecanismo que envolve as metaloproteinases
(MMPs) (figura 6 caixa vermelha)16.
Um estudo de 2002 demostrou que inibidores de MMPs (Marimastat) pode ser uma boa
estratégia terapêutica para o CG. Este inibidor mostrou atividade anti-tumoral em CG. Um
estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, projetado para avaliar a capacidade
de marimastat para prolongar a sobrevivência em pacientes com adenocarcinoma gástrico e
gastroesofágico não ressecável forneceu a primeira indicação de um benefício de sobrevivência
para um inibidor de MMPs. Estes resultados apoiam os MMPIs como uma possível estratégia
para o tratamento de manutenção para estabilidade da doença, e ainda viabilizaria a
possibilidade de restaurar o equilíbrio normal a atividade proteolítica, prevenindo o crescimento
tumoral e metástase(tabela suplementar 1 – caixa vermelha)16.
Este projeto dos investigadores do ISA tem como principal abordagem a introdução do
MMPI por via entérica. Este tipo de estratégia pode ser benéfico no sentido de não produzir
uma alta taxa de toxicidade para além de efeitos alergénicos. No entanto, estudos ainda estão
a decorrer no intuito da utilização de modelos animais para verificação de dosagem bem como
a taxa de absorção26.
Conclusão:
Devido ao facto de o CG ser atualmente a terceira causa de morte por cancro no mundo
e as terapêuticas aplicadas de maior efetividade serem gastrectomia total (principalmente para
cancros em estadios avançados) conjugada com quimioterapia convencional, sendo apenas
em alguns casos a ministração de quimioterapia convencional neoadjuvante, torna-se urgente
a identificação de mecanismos sobre os quais possam ser desenvolvidos novas terapias para
aplicação neoadjuvante com o intuito de manter um estado estacionário ou ainda de regressão
tumoral com o propósito conservativo de uma maior quantidade possível de tecido gástrico,
evitando assim a gastrectomia total.
Estratégias futuras para terapêuticas de CG tipo intestinal, poderiam abordar por uma
terapia neoadjuvante da combinação de terapias dirigidas, como por ex, terapias anti-HER2
acrescido de um MMPI e um inibidor de tirosina-cinase (por ex. Imatinib), no sentido de
promover o estágio estacionário do tumor, impedindo a capacidade proliferativa, aumentando
o índice apoptótico, inibindo mecanismos tanto angiogénicos como mecanismos metastáticos.
Esta estratégia poderia resultar numa redução tumoral melhorando a estratégia cirúrgica
aplicada, permitindo uma maior conservação de tecido gástrico, promovendo um melhor perfil
nutricional bem como uma melhor qualidade de vida ao doente de CG.
Bibliografia
Documentos suplementares
Figura supl. 6. Ressecção endoscópica da mucosa do Figura supl. 7. Técnica-snare de dupla ligação para a
câncer gástrico inicial; Técnica de injeção e snare. ressecção endoscópica da mucosa do câncer gástrico
inicial.
Tabela suplementar 2