synevo.

ro/ethosuximid

Ethosuximid
Informaţii generale şi recomandări pentru testare

In practica medicală curentă este recunoscută din ce în ce mai mult importanţa

determinării periodice a nivelului în sânge al multora din medicamentele administrate, fie
datorită potenţialului crescut de reacţii adverse, fie complianţei reduse a pacienţilor.

Monitorizarea terapeutică a unui medicament (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) are

drept scop menţinerea concentraţiei acestuia în intervalul terapeutic, definit ca acel
interval de valori ale nivelului în ser, plasmă sau sânge integral în care medicamentul
respectiv îşi exercită efectele clinice cu reacţii adverse minime pentru majoritatea
pacienţilor.

Conceptul de TDM se referă astfel la măsurarea concentraţiei medicamentelor pentru a

optimiza şi adapta tratamentul la nivel individual (terapie personalizată). Pentru realizarea
acestei ţinte terapeutice este important să se cunoască pentru medicamentele
administrate date legate de:

–farmacocinetică: studiază efectele medicamentului asupra organismului (relaţia doză-

efect);

–farmacodinamică: studiază efectele organismului asupra medicamentelor (absorbţie,

distribuţie etc);

–farmacogenetică: studiază modelul genetic al metabolizării medicamentelor luând în

considerare variaţiile individuale.

Pentru a obţine rezultate pentru concentraţiile medicamentoase cu utilitate clinică este

important ca proba să fie recoltată în aşa numita „steady state” (stare de echilibru) în care
rata de medicament ce pătrunde în organism este egală cu cea eliminată. Atunci când o
doză fixă de medicament este administrată la intervale de timp regulate, acesta se va
acumula în organism în cursul fazei de absorbţie până este atinsă starea de echilibru;
perioada de timp necesară pentru a se ajunge la steady state depinde de timpul de
înjumătăţire al medicamentului (T1/2), adică timpul în care concentraţia medicamentului în
sânge se reduce la jumătate. La rândul său T1/2 depinde de rata de metabolizare şi
excreţie. In condiţiile unei distribuţii rapide şi uniforme a medicamentului în organism
(cinetică de ordinul I), precum şi în absenţa unei doze de încărcare, este nevoie de un
interval de timp echivalent cu cel puţin 5 T1/2 pentru a obţine steady state (vezi fig.
20.3.1)1;2;4.

1/8
Fig 20.3.1 Obţinerea „steady state”

Acest proces poate fi rezumat astfel:

k k = constanta de dispariţie a lui D

D→E D = concentraţia medicamentului E = forma excretata a medicamentului

T1/2 = 0.693/k

Aşa cum reiese din ecuaţie, T 1/2 este o constantăşi nu depinde de concentraţia
medicamentului. Daca T1/2 este cunoscut se poate calcula modul de împărţire a dozelor şi
intervalul de timp la care trebuie administrate pentru a se atinge nivelul terapeutic.

Totuşi, unele medicamente sunt metabolizate printr-un alt tip de cinetică decât cea de
ordinul I, suferind mai întâi o metabolizare în ficat, urmată de o distribuţie
multicompartimentală în organism (medicamentul are o anumită rată de distribuţie
plasmatică şi o rată diferită de distribuţie tisulară). In aceste cazuri timpul necesar pentru
a atinge steady state poate să fie diferit de echivalentul a 5 T 1/2 .

Cu excepţia urgenţelor medicale, în cazurile în care se modifică dozele administrate şi se

adaugă sau se scot medicamente asociate, se va aştepta obţinerea unei noi stări de
echilibru înainte de recoltarea probei pentru monitorizarea terapeutică. Intr-un mod similar,
se va aştepta aceeaşi perioadă de timp până când un medicament aflat în steady state se
va elimina din organism la întreruperea administrării2.

Odată atinsă starea de echilibru probele de sânge pot fi recoltate în două momente diferite:

-în momentul nivelului maxim (peak samples): la 2-3 ore după administrarea unei doze
orale, la 30-60 minute după o doză administrată intravenos, la 2-4 ore după o doză
administrată intramuscular sau la 1-1 si ½ ore după o doză administrată intranazal;

-în momentul nivelului minim ( trough samples): imediat înaintea administrării următoarei
doze; acest moment este recomandat în majoritatea cazurilor.

2/8
Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este indicată în special în următoarele situaţii:

• perturbarea relaţiei doză-efect;

• eşec în obţinerea efectului terapeutic sau suspectarea unei intoxicaţii;

• efect imposibil sau foarte greu de confirmat clinic (de exemplu în cazul
imunosupresoarelor);

• interval terapeutic îngust (de exemplu în cazul glicozidelor);

• complianţa redusă a pacienţilor (persoane vârstnice sau cu boli psihice);

• prezenţa unor afecţiuni care afectează absorbţia, distribuţia, metabolizarea şi excreţia

medicamentelor;

• administrarea simultană de medicamente care prezintă aceeaşi cale de eliminare;

• copii şi persoane vârstnice la care este afectat volumul de distribuţie: redus în cazul
vârstnicilor şi crescut la copii.

Clasele de medicamente pentru care se recomandă în mod special TDM sunt următoarele:

glicozide cardiace: digoxin, digitoxin;

antiaritmice: amiodarona, flecainida, procainamida, chinidina;
antiastmatice: teofilina;
antibiotice: aminoglicozide, vancomicina;
antivirale: medicamentele pentru infecţia HIV, ganciclovir;
anticonvulsivante: fenobarbital, carbamazepin, fenitoin, acid valproic, gabapentin,
primidona, lamotrigin;
medicamente psihotrope: litiu, antidepresive triciclice, neuroleptice;
imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, acid micofenolic,
azatioprina;
citostatice: methotrexat 1;2.

In tabelul de mai jos sunt precizate pentru anumite medicamente T 1/2, intervalul de timp
necesar pentru a se ajunge la steady state, tipul de probă pentru TDM şi stabilitatea
acesteia, intervalul terapeutic1;4:

MEDICAMENT T1/2 T până la Tip Stabilitate Metoda de Interval

steady state probă probă determinare terapeutic

Digoxin 36-48 h 7-10 zile Ser 7 zile ECLIA 0.9-2 ng/mL

la 2-8°C

Amiodarona 26-107 zile Nu se aplică Ser 7 zile HPLC 0.5-2 mg/L

la 2-8°C

3/8
Flecainida 12-27 ore 3-6 zile Ser 7 zile HPLC 0.2-0.8 mg/L

la 2-8°C

Teofilina 7-11 ore 15-55 ore Ser 7 zile HPLC < 1 an:
(adult) (adult)
5-40 ore la 2-8°C 5-10 mg/L
1-8 ore (copil)
(copil)

≥ 1 an:

8-20 mg/L

Vancomicina 3-8 ore 1-2 zile Ser 7 zile FPIA 5 – 10 µg/mL

la 2-8°C

Carbamazepin 14-47 ore 7-12 zile Ser 7 zile HPLC 4-10 mg/L
(adult) (adult)
la 2-8°C
8-19 ore 2-4 zile
(copil) (copil)

Acid valproic 9-16 ore 2-4 zile Ser 7 zile CEDIA 50-100 mg/L
(adult) (adult)
la 2-8°C
7-13 ore 2-4 zile
(copil) (copil)

Topiramat 19-23 ore 5 zile Ser 7 zile HPLC 1-10 mg/L

la 2-8°C

Etosuximid 50-60 ore 8-12 zile Ser 7 zile HPLC 40-100 mg/L
(adult) (adult)
30 ore (copil) la 2-8°C
6-10 zile
(copil)

Fenobarbital 81-117 ore 17-24 zile Ser 7 zile HPLC 10-40 mg/L
(adult) (adult)
la 2-8°C
40-70 ore 8-15 zile
(copil) (copil)

Fenitoin 18-22 ore 4-8 zile Ser 7 zile HPLC <14 ani:
(adult) (adult)
la 2-8°C 10-20 mg/L
7-29 ore 2-5 zile
(copil) (copil) >14 ani:

6-14 mg/L

Gabapentin 5-7 ore 1-2 zile Ser 7 zile HPLC 2 – 10 µg/mL

(adult) (adult)
1-2 zile la 2-8°C
4-6 ore (copil)
(copil)

4/8
Lamotrigin 15-30 ore 3-10 zile Ser 7 zile HPLC <14 ani:
(adult) (adult)
3-10 zile la 2-8°C 5-15 mg/L
30 ore (copil) (copil)
>14 ani:

1-5 mg/L

Primidona 3-7 ore 16-60 ore Ser 7 zile HPLC 5-15 mg/L
(adult) (adult)
la 2-8°C
4-6 ore 20-30 ore
(copil) (copil)

Amitriptilina 8-51 ore 2-6 zile Ser 7 zile LC-MS/MS 50-300 µg/L

la 2-8°C

Litiu 14-30 ore 2-7 zile Ser 8 ore la ISE Mania acută:
temperatura 0.6-1.2
camerei mmol/L.

24 ore la 2- • Protecţie
8°C; 6 luni la impotriva
-18°C viitoarelor
episoade la
pacienţii cu
afecţiune
bipolară: 0.8-
1.0 mmol/L.

• Depresie: 0.5-
1.5 mmol/L

Clomipramin 12-36 ore 3 săptămâni Ser 7 zile LC-MS/MS 90-250 µg/L

la 2-8°C

Clozapina 4-66 ore Nu se aplică Ser 7 zile LC-MS/MS 350-600 µg/L

la 2-8°C

Olanzapin 21-54 ore 7 zile Ser 7 zile LC-MS/MS 10-80 µg/L

(adult ≤65
ani) la 2-8°C

32-81 ore
(adult >65
ani)

Doxepin 8-25 ore 2.5-5 zile Ser 7 zile LC-MS/MS 20-150 µg/L

la 2-8°C

Imipramin 6-20 ore 2-5 zile Ser 7 zile LC-MS/MS 45-150 µg/L

la 2-8°C

5/8
Maprotilin 36-105 ore 14 zile Ser 7 zile LC-MS/MS 125-200 µg/L

la 2-8°C

Trimipramin 16-39 ore Nu se aplică Ser 7 zile LC-MS/MS 150-350 µg/L

la 2-8°C

Haloperidol 41-41 ore 3-9 zile Ser 7 zile LC-MS/MS 5-16 µg/L
(lactat) (lactat)
14-28 zile la 2-8°C
(decanoat) nu se aplică

Risperidon 3 ore (fast 1 zi (fast Ser 7 zile LC-MS/MS 10-120 µg/L

metabolizer metabolizer
risperidon); risperidon); 5- la 2-8°C
21 ore (fast 6 zile (fast
metabolizer9- metabolizer9-
hidroxi- hidroxi-
risperidon); risperidon); 5
20 ore (slow zile (slow
metabolizer metabolizer
risperidon); risperidon);
30 ore (slow nu se aplica
metabolizer (slow
9-hidroxi- metabolizer
risperidon); 9-hidroxi-
risperidon).

Ciclosporina A 6-27 ore 2-6 zile Sânge 5 zile LC-MS/MS Intervalul

EDTA terapeutic
la -20°C variază în
funcţie de tipul
transplantului
şi perioada de
timp de la
transplant

Pentru
afecţiuni
dermatologice
şi
reumatologice:
<100 µg/L

Pentru
sindrom
nefrotic: 60-
160 µg/L

Tacrolimus 4-35 ore 2-6 zile Sânge 5 zile LC-MS/MS – în primele 2

(adult) (adult); EDTA luni de la
la -20°C transplant:
4-12 ore
(copil) 15-20 µg/L
Nu se aplică
la copil – după 2 luni
de la
transplant:

8-15 µg/L

6/8
 Sirolimus 46-78 ore 5-7 zile Sânge 5 zile la - LC-MS/MS 4-20 µg/L
EDTA 20°C

Acid 8-18 ore Nu se aplică Ser 7 zile la 2- HPLC 1-3.5 µg/mL

micofenolic (adult) 8°C

variabil la
copil

Methotrexat Cinetică – Ser 7 zile la 2- FPIA Se asociază

bifazică 8°C protejat cu un risc
de lumină crescut de
toxicitate:
– valorile >
510 µmol/L la
24 h de la
admistrare

– valorile >
0.5-1 µmol/L
la 48 h de la
administrare

– valorile >
0.2 µmol/L la
72 h de la
administrare

ECLIA = metoda imunochimică cu detecţie prin chemiluminiscenţă

HPLC = cromatografie de lichide sub înaltă presiune

LC-MS/MS = cromatografie de lichide cuplată cu spectrometrie de masă

FPIA = fluorescent polarization immunoassay (metoda imunochimică cu detecţie prin

fluorescenţă polarizată)

CEDIA = cloned enzyme donor immunoassay (metoda imunoenzimatică care utilizează

tehnologia ADN-ului recombinant)

ISE = ion selective electrode (metoda potenţiometrică)

Anticonvulsivante

Sunt medicamente utile în tratamentul epilepsiei, în special pentru crizele grand mal, petit
mal, psihomotorii, precum şi în unele afecţiuni cum ar fi tic douloureux (nevralgia de
trigemen). Deşi mecanismul de acţiune al acestor medicamente nu a fost elucidat, se pare
că toate, posibil cu excepţia fenobarbitalului, blochează influxul de sodiu în neuronii a căror
membrană este afectată. In plus, unele medicamente şi în special fenitoinul blochează de
asemenea influxul secundar de calciu în aceste celule. Fenobarbitalul şi, posibil, fenitoinul
stabilizează membrana neuronilor afectaţi.

Multe din anticonvulsivante exercită efect asupra convulsiilor grand mal, însă sunt
ineficace asupra celor de tip petit mal. Doar etosuximidul şi acidul valproic au un efect
terpeutic în aceste condiţii.

7/8
In concluzie, deşi mecanismul de acţiune al anticonvulsivantelor pare să fie similar, acestea
diferă în ceea ce priveşte specificitatea2.

Etosuximid

Este utilizat în tratamentul crizelor de tip absenţă. Este complet absorbit din tractul
intestinal, atingând un nivel maxim în plasmă în 1-7 ore.

Aproximativ 10-20% din medicament este excretat nemodificat în urină; restul este
metabolizat în microzomii hepatici. Are un volum de distribuţie de 0.7 L/kg; doar o cantitate
redusă de etosuximid se leagă de proteinele plasmatice.

Medicamentul determină o toxicitate similară barbituricelor, caracterizată prin depresie

SNC si respiratorie, greaţă şi vărsături, la nivele serice >100 mg/L3.

Bibliografie

1. Laborator Synevo. Referinţe specifice tehnologiei de lucru utilizate. 2010. Ref Type:
Catalog.

2. Matthew R. Pincus, Naif Z. Abraham. Toxicology and Therapeutic Drug Monitoring. In

Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, Saunders-Elsevier,
21st Edition, 2007, 308-320.

3. Mayo Clinic/Mayo Medical LaboratoriesTest Catalogs and Guides. Ehosuximide, Serum.

www.mayomedicallaboratories.com. Ref Type: Internet Communication.

4. Quest Diagnostics. Therapeutic Drug Monitoring. Drug Half-Life, Steady State, and
Recommended Sample Collection Time. www.questdiagnostics.com. Ref Type: Internet
Communication.

8/8