Monografia Bases Nitrogenadas 2

BASES NITROGENADAS- BIOQUIMICA.
“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional “
Universidad
Nacional del
Altiplano
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Escuela profesional de medicina humana
MONOGRAFIA:
BASES NITROGENADAS
DOCENTE: DR. David Moroco

PRESENTADO POR:
 Lisbeth Yupanqui Flores 181102
 Rubela María Rojas Puma 180619
 Esmeralda Wendy Maquera Encinas 161513
 Yahaira Mosheleyne Mamani Ticona 181306
 Miriam Luz Alfaro Estofanero 181360
1
2
Tabla de contenido
I. INTRODUCCION. ....................................................................................................... 2
II. MARCO TEORICO...................................................................................................... 3
1. PURINAS………………………………………………………………………………………………………………………3
1.1. BIOSINTESIS…………………………………………………………………………………………………………..3
1.2. ADENINA……………………………………………………………………………………………………………….6
1.3. GUANINA………………………………………………………………………………………………………………7
1.3.1. PROPIEDADES QUIMICAS………………………………………………………………………....8
1.3.2. EN LA GENETICA………………………………………………………………………………………8
1.3.3. TAUTOMERIA………………………………………………………………………………………….10
1.3.4. BASES MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO…………………………………………11
2. PIRIMIDINAS………………………………………………………………………………………………………………1
6
2.1. BIOLOGIA DE LAS CITOSINAS………………………………………………………………………………17
2.2. PRINCIPALES CITOCINAS, NOMENCLATURA Y FUNCION BIOLOGICA…………………..18
2.2.1. CITOSINAS EN INFLAMACION…………………………………………………………………19
2.2.2. CITOSINAS CON INMUNIDAD CELULAR………………………………………………….19
2.2.3. CITOSINAS DE INMUNIDAD HUMERAL……………………………………………………20
2.2.4. CITOSINAS EN HOMEOSTASIS………………………………………………………………..20
2.2.5. INTERLEUCINAS………………………………………………………………………………………21
2.2.6. FACTORES DE NECROSIS TUMORAL ALFA………………………………………………24
2.2.7. FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO………………………………………25
2.2.8. CITOSINAS NOCISEPSION………………………………………………………………………26
2.3. TIMINA………………………………………………………………………………………………………………32
2.3.1. CARACTERISTICAS………………………………………………………………………………...32
2.3.2. PROPIEDADES……………………………………………………………………………………….32
2.3.3. ESTRUCTURA QUIMICA………………………………………………………………………….33
2.3.4. TAUTOMEROS DE LA TIMINA………………………………………………………………..34
2.3.5. FUNCIONES……………………………………………………………………………………………35
2.3.6. CODIGO GENETICO………………………………………………………………………………..35
2.3.7. IMPLICACIONES PARA LA SALUD……………………………………………………………36
III. CONCLUSIONES Y DISCUSIONES ........................................................................... 37

IV. BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................... 38
3
I. INTRODUCCION.
Las Bases Nitrogenadas son las que contienen la información genética. En el
caso del ADN las bases son dos Purinas y dos Pirimidinas. Las purinas son A
(Adenina) y G (Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En
el caso del ARN también son cuatro bases, dos purinas y dos pirimidinas. Las
purinas son A y G y las pirimidinas son C y U (Uracilo).
Como son aromáticas, tanto las bases púricas como las pirimidínicas son
planas, lo cual es importante en la estructura de los ácidos nucleicos.
También son insolubles en agua y pueden establecer interacciones hidrófobas
entre ellas; estas interacciones sirven para estabilizar la estructura
tridimensional de los ácidos nucleicos. Las bases nitrogenadas absorben luz
en el rango ultravioleta (250-280 nm), propiedad que se usa para su estudio y
cuantificación.
Las bases nitrogenadas son compuestos orgánicos cíclicos, que incluyen dos
o más átomos de nitrógeno. Son parte fundamental de los nucleosidos,
nucleótidos, nucleótidos cíclicos (mensajeros intracelulares), di nucleótidos
(poderes reductores) y ácidos nucleicos. Biológicamente existen seis bases
nitrogenadas principales (en realidad hay muchas mas), que se clasifican en
tres grupos, bases isoaloxazınicas (derivadas de la estructura de la
isoaloxazina), bases purınicas (derivadas de la estructura de la purina) y bases
pirimidınicas (derivadas de la estructura de la pirimidina).
La adenina (A) y la guanina (G) son puricas, y la timina (T), la citosina (C) y
el uracilo (U) son pirimidınicas. Por comodidad, cada una de las bases se
representa por la letra indicada. Las bases A, T, G y C se encuentran en el
ADN, mientras que en el ARN en lugar de timina existe el uracilo.
Un punto fundamental es que las bases nitrogenadas son complementarias
entre sı, es decir, forman parejas de igual manera que lo harían una llave y su
cerradura. La adenina y la timina son complementarias (A=T), al igual que la
guanina y la citosina (G=C). Dado que en el ARN no existe timina, la
complementariedad se establece entre adenina y uracilo (A=U). La
complementariedad de las bases es la clave de la estructura del ADN y tiene
importantes implicaciones, pues permite procesos como la replicación del
ADN y la traducción del ARN en proteínas.
4
II. MARCO TEORICO.
1. PURINAS
La estructura de la purina está compuesta por dos anillos fusionados, uno
de seis átomos y el otro de cinco. En total estos anillos presentan cuatro
nitrógenos, tres de estos son básicos, ya que tienen el par de electrones sin
compartir en orbitales sp2 en el plano del anillo. El nitrógeno restante no
tiene carácter básico ya que el par de electrones no compartidos que posee,
es parte del sistema de electrones p del sistema aromático, por lo cual se
encuentran deslocalizados e incapaces de captar un protón.
Las purinas participan en todos los procesos biológicos; todas las células
requieren un aporte equilibrado de purinas para su crecimiento y
supervivencia. Las purinas constituyen la principal fuente de energía
celular a través de la adenosina trifosfato (ATP) y, junto con las
pirimidinas, son la fuente para el ARN y ADN que almacena, transcribe y
traduce la información genética. Las purinas proporcionan las coenzimas
básicas NAD y NADH para la regulación metabólica y desempeñan un
papel destacado en la transducción y traducción (GTP, AMPc, GMPc).
Los nucleótidos metabólicamente activos están formados por bases
purínicas (guanina y adenina) y pirimidínicas (citosina, uridina y timina)
que contienen nitrógeno heterocíclico
Dos de las bases de los ácidos nucleicos, adenina y guanina, son derivados
de una purina. En el ADN, estas bases se unen con sus pirimidinas
complementarias, la timina y la citosina, a través de enlaces de hidrogeno.
Cuando las purinas son metabolizadas se produce ácido úrico. Este ácido
úrico puede cristalizar en las articulaciones, por diferentes motivos,
produciendo gota. Boyer,R.(2013).Conceptos de Bioquímica. Colombia:
Ciencias InteRNAcional Thomson.
1.1.BIOSÍNTESIS
Las primeras investigaciones de la biosíntesis de las purinas incluyeron un
marcado isotópico.
El ácido úrico fue la primera purina en ser descubierta. En 1776, Karl W.
Scheele y Torbern Bergman demostraron que este compuesto está presente
5
en la orina humana y en las piedras de la vejiga. Un siglo después, se

descubrió que la mayor parte del nitrógeno ingerido por las gallinas
adultas era excretado como ácido úrico. Los químicos del siglo diecinueve
comprobaron que, en los pájaros y en muchos reptiles, el principal
producto final del metabolismo del nitrógeno es el ácido úrico, análogo a
la urea en el metabolismo de los mamíferos.
En 1936, H. A. Krebs y sus colegas realizaron experimentos que sirvieron
de base para la comprobación completa de la vía que produce los
nucleótidos de purina. Demostraron que en las palomas, la incorporación
de amoniaco (NH3) en ácido úrico se hace en dos etapas. Primero el
amoniaco es incorporado en hipoxantina en el hígado. Enseguida, la
hipoxantina es oxidada en el riñón a ácido úrico en una reacción catalizada
por la xantina oxidasa.
Hasta los años 50, muchos químicos consideraban que las purinas de los
ácidos nucleicos provenían de una vía diferente a la usada por los pájaros,
que forman la hipoxantina como un intermediario de la excreción de
nitrógeno. No obstante, los experimentos con moléculas precursoras
marcadas isotópicamente demostraron que las purinas de los ácidos
nucleicos y el ácido úrico provenían de los mismos precursores y vías.
Entonces, se utilizaron homogéneos de hígado de paloma —un tejido en
el cual se sintetizan activamente las purinas— como una fuente
conveniente de enzimas para el estudio de las etapas en la biosíntesis de
las purinas. La vía encontrada en el hígado de las aves también fue
encontrada en otros organismos.
En los años 40 se utilizaron isótopos de carbono y de nitrógeno para
marcar compuestos sencillos como 13CO2, H13COO- (formiato), 13[C]-
glicina y 15[N]-glicina, que fueron incorporados en los estudios
metabólicos.
Estos compuestos se administraron a palomas y ratas, y después de su
incorporación y procesamiento metabólico, se aisló el ácido úrico
excretado y se lo degradó químicamente para detectar la posición en el
ácido úrico de los átomos marcados de carbono y de nitrógeno. Así pudo
dilucidarse la procedencia de cada uno de los átomos del esqueleto básico
de las purinas. El carbono del dióxido de carbono es incorporado en C-6,
6
el carbono del formiato en C-2 y C-8, el N-1 provenía del aspartato, N-3
y N- 9, del nitrógeno amido de la glutamina y C-4, C-5, y N-7, de la
glicina. Sánchez, F & Vargas, M. (2013). Bioquímica Estructural y
Metabólica. Granada: Editorial Técnica AVICAM.
La biosíntesis de purinas se realiza sobre la ribosa-fosfato, por lo que en
la primer reacción de esta ruta se requiere fosforribosil pirofosfato (PRPP).
Por lo mismo, el producto final de esta ruta biosintética no es la base
hipoxantina, sino su 5’-ribonucleótido, denominado inosina 5’-
monofosfato (IMP o inosinato). La hipoxantina detectada en el hígado de
aves por Krebs y sus colegas se formó por la acción de las enzimas de
degradación que catalizan la remoción de los grupos azúcar y fosfato de
los nucleótidos.
La vía de Novo de la síntesis de la purina comprende una serie de
intermediarios que contienen el azúcar unido a esqueletos incompletos de
lo que finalmente constituirá el anillo básico de las purinas. Debido a su
complejidad e inutilidad práctica nos abstendremos de incluir los nombres
completos de cada uno de los intermediarios en esta ruta de síntesis.
Nelson, D. & Cox, M . (2009). Principios de Bioquímica. 5a Edición.
Barcelona: Ediciones Omega.
La vía se inicia con el desplazamiento del grupo pirofosforilo de PRPP por
el nitrógeno amídico de la glutamina, reacción catalizada por la glutamina-
PRPP amidotransferasa.
etapa 1 El grupo amino del producto fosforribosilamina, es entonces
acilado por la glicina para formar glicinamida ribonucleótido.
etapa 2 El mecanismo de esta reacción, implica la formación de un
intermediario glicil-fosfato, que finalmente permite incorporar el grupo
glicina sobre el nitrógeno de la fosforribosilamina. Este mecanismo, se
asemeja al de la glutamina sintetasa, la cual tiene al glutamil-fosfato como
intermediario, antes de formar el enlace entre el glutamilo y el nitrógeno.
Etapa 3 Un grupo formilo aportado por el 10-formiltetrahidrofolato es
incorporado sobre el grupo amino destinado a convertirse en el N-7 del
IMP.
Etapa 4 Una amida es convertida en una amina, (R)-HN—C=NH, en una
reacción dependiente de ATP que requiere glutamina como el donador de
7
nitrógeno. La enzima que cataliza esta etapa, una amidotransferasa, es

inhibida irreversiblemente por los antibióticos que son análogos de la
glutamina, por ejemplo, la azaserina y la 6-diazo-5-oxo-norleucina. Estos
compuestos, reaccionan con un grupo sulfhidrilo de la enzima
modificando, por una unión covalente, el sitio activo.
Etapa 5 Es una reacción de deshidratación que permite cerrar el anillo y
requiere ATP.
Etapa 6 El CO2 es incorporado fijándose en el carbono que se convertirá
en el C-5 de la purina. En algunos organismos, esta carboxilación es
inusual ya que ni la biotina, ni el ATP son necesarios. El C-5 del anillo
imidazol es un nucleófilo activado porque en parte es una enamina
(H2N—C=C), con el grupo NH2 que es análogo al grupo OH de un enol.
El mecanismo por el cual este nucleófilo reacciona con el CO2
electrofílico se muestra en la siguiente figura.
Etapas 7 y 8 El grupo amino del aspartato es incorporado dentro del
sistema anular de la purina en crecimiento. Primero, el aspartato se une al
grupo carboxilo recientemente adicionado para formar una amida,
específicamente una succinilcarboxamida. Entonces, una liasa,
adenilosuccinato liasa, cataliza una reacción no hidrolítica de ruptura que
libera fumarato. Este proceso en dos etapas da como resultado la
transferencia de un grupo amino que contiene el nitrógeno destinado a
convertirse en N-1 del IMP.
1.2.ADENINA
La adenina se representa en el código genético con la letra A. En el ADN
la adenina siempre se empareja con la timina. Su fórmula es C5 H5 N5 . Es
un derivado de la purina en la que un hidrogeno ha sido sustituido por un
grupo amino (NH2). Forma los nucleosidos adenosina (Ado) y
desoxiadenosina (dAdo), y los nucleótidos adenilato (AMP) y
desoxiadenilato (dAMP). La adenina, junto con la timina, fue descubierta
en 1885 por el bioquímico alemán Albrecht Kossel. Presente tanto en el
ADN como en el ARN.
La adenina es una de las cinco bases nitrogenadas que forman parte de los
ácidos nucleicos (ADN y ARN) y en el código genético se representa con
8
la letra A. Las otras cuatro bases son la guanina,la citosina, la timina y el

uracilo. En el ADN la adenina siempre se empareja con la timina y en el
ARN con el uracilo. De Robertis, M. (2012). Biología Celular y
Molecular,16a edición . Buenos Aires: Hipocrático.
1.3.GUANINA.
La guanina es una de las cuatro bases nucleares principales encontradas
en los ácidos nucleicos del ADN y el ARN, los otros son la adenina,
la citosina y la timina.
En el ADN la guanina se empareja con la citosina. El nucleósido de la
guanina se llama guanosina.
Con la fórmula C5H5N5O, la guanina es un derivado de la purina,
consistiendo en un sistema fundido de la pirimidinaimidazol del anillo con
los enlaces dobles conjugados. Siendo insaturados, la molécula
bicíclica es planar. El nucleósido de guanina, enlazado con un azúcar de
cinco carbonos, se llama guanosina y carece solamente de un fosfato para
formar un nucleótido. En el ADN, la guanina y la adenina forman enlaces
del hidrógeno con sus derivados complementarios de la pirimidina,
citosina y timina. En el ARN el complemento de la adenina es el uracilo
en vez de timina. Así, la guanina, junto con la adenina y la citosina, está
presente en la DNA y el RNA, mientras que la timina está solamente en
el ADN, y el uracilo solamente en ARN.La ubicuidad de la guanina, que
desempeña un papel central en el ADN de todos los organismos vivos e
incluso en los virus ARN, evidencia de la conexión de toda vida.(
www.ecured.cu/Guanina_(bioquímica))
La guanina tiene dos formas tautomerías, la forma mayor de Keto y la
forma rara de Enol. Se une a la citosina a través de tres enlaces de
hidrógeno. En citosina, el grupo amino actúa como el donante de bonos de
hidrógeno y el c-2 carbonilo y la amina n-3 como los aceptadores de bonos
de hidrógeno. La guanina tiene el grupo del carbonilo c-6 que actúa como
9
el aceptador del enlace del hidrógeno, mientras que un grupo en n-1 y el

grupo amino en c-2 actúan como los donantes del enlace del hidrógeno. (
www.genome.gov)
1.3.1. PROPIEDADES QUIMICAS
La guanina se puede hidrolizar con el ácido fuerte a la glicina, al

amoníaco, al dióxido de carbono, y al monóxido de carbono. Primero
se convierte en xantina. La guanina oxida más fácilmente que la
adenina. Su alto punto de fusión de 350° refleja la unión de hidrógeno
intermolecular entre los grupos oxo y amino en las moléculas del
cristal. Debido a esta vinculación intermolecular es relativamente
insoluble en el agua, pero es soluble en ácidos diluidos y bases. (
Harmon D. J.Gerontol, 11 (1956))
1.3.2. EN LA GENETICA.
El código genético se representa con la letra G. Es un derivado púrico

con un grupo oxo en la posición 6 y un grupo amino en la posición 2.
Forma el nucleósido (desoxi)guanosina y el nucleótido guanilato o
(desoxi) guanosina monofosfato (dGMP, GMP). La guanina siempre
se empareja en el ADN con la citosina de la cadena complementaria
mediante tres enlaces de hidrógeno, G≡C. Su fórmula química es
C5H5N5O y su nomenclatura 6-oxo, 2-aminopurina.
También existen otras bases nitrogenadas (las llamadas bases

nitrogenadas minoritarias), derivadas de forma natural o sintética de
alguna otra base mayoritaria. Lo son por ejemplo la hipoxantina,
relativamente abundante en el tRNA, o la cafeína, ambas derivadas de
la adenina; otras, como el Aciclovir, derivadas de la guanina, son
análogos sintéticos usados en terapia antiviral; otras, como una de las
derivadas del uracilo, son antitumorales.
Las bases nitrogenadas tienen una serie de características que les

confieren unas propiedades determinadas. Una característica
importante es su carácter aromático, consecuencia de la presencia en
10
el anillo de dobles enlaces en posición conjugada. Ello les confiere la

capacidad de absorber luz en la zona ultravioleta del frecuencias en
torno a los 260 nanómetro, lo cual puede aprovecharse para determinar
el ley de Beer-Lambert del ADN y hallar la concentración existente de
los ácidos nucleicos.(National Genome Research Institute)
1.3.3. TAUTOMERIA
Otra de sus características es que presentan tautomería o isomería de

grupos funcionales, debido a que un átomo de hidrógeno unido a otro
átomo puede migrar a una posición vecina; en las bases nitrogenadas
se dan dos tipos de tautomerías: tautomería lactama-lactima, donde el
hidrógeno migra del nitrógeno al oxígeno del grupo oxo (forma
lactama) y viceversa (forma lactima), y tautomería imina-
amina primaria, donde el hidrógeno puede estar formando el grupo
amina (forma amina primaria) o migrar al nitrógeno adyacente (forma
imina).( Stadtman E.R., Protein oxidation and aging, Science 257
(1992))
La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y

el uracilo muestran tautomería doble lactama-lactima, y la guanina y
citosina pueden presentar ambas.
Por otro lado, y aunque se trate de moléculas apolares, las bases

nitrogenadas presentan suficiente carácter polar como para
establecer puentes de hidrógeno, ya que tienen átomos
muy electronegativos (nitrógeno y oxígeno) que presentan carga
parcial negativa, y átomos de hidrógeno con carga parcial positiva, de
manera que se forman dipolos que permiten que se formen
estos puente de hidrógeno.
Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3000

millones de pares de bases. Para indicar el tamaño de las moléculas
de ADN se indica el número de pares de bases, y como derivados hay
dos unidades de medida muy utilizadas, la kilobase (kb), que equivale
a 1000 pares de bases, y la megabase (Mb), que equivale a un millón
11
de pares de bases.( Stadtman E.R., Protein oxidation and aging,

Science 257 (1992)
1.3.4. BASES MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO.

Eduardo González Jiménez
El ciclo de la vida después del nacimiento es el desarrollo del individuo
hasta ciertos niveles, posteriormente viene una declinación que
culmina con la muerte. A este periodo de declinación se le llama
envejecimiento. Pero, ¿qué es realmente el envejecimiento? ¿Es una
fase programada de la diferenciación celular, es decir un desarrollo
normal que culminará en la muerte del organismo? o bien, ¿la
manifestación progresiva del deterioro de los procesos fisiológicos
fundamentales es debida a factores aún poco definidos pero que
pueden ser evitados? En lo que sí coinciden las dos teorías es en el
hecho de que el envejecimiento tiene que ver con procesos que
suceden en el nivel celular. Para entender este proceso es indispensable
la comprensión de las bases moleculares que llevan al deceso de las
células.
Cada célula cuenta con un sistema complejo para reproducirse y
construir las moléculas que le permitirán desarrollarse. La información
y la maquinaria para lograr lo anterior se encuentra en los ácidos
nucleicos y en las proteínas.
En las células, los ácidos nucleicos comparten un ambiente que
contiene numerosas moléculas inorgánicas, agua y una gran variedad
de especies moleculares, potencialmente reactivas, que pueden existir
como moléculas excitadas, iones o radicales libres. Estas especies son
posteriormente convertidas en productos químicamente estables por
reacciones subsecuentes.
Hace cuarenta y tres años, Harmon sugirió que los radicales libres
podrían participar en los procesos del envejecimiento (Harmon, 1956).
La teoría de los radicales libres es la respuesta a las interrogantes
enunciadas al principio sobre el envejecimiento. Sobre todo después
de que las evidencias experimentales se multiplican para confirmar
12
que los radicales libres dañan la función celular y que están

relacionados con las enfermedades asociadas con la edad como
aterosclerosis, artritis, distrofia muscular, cataratas, disfunción
pulmonar, varios desórdenes neurológicos, declinación del sistema
inmune e incluso el cáncer (Stadtman, 1992; Shigenoga y cols.,1994).
En el presente, la teoría de los radicales libres ha sido ampliamente
aceptada y forma parte de las bases de numerosas hipótesis para
explicar cómo estas substancias participan en la mutagénesis,
cancerogénesis y en el envejecimiento.
a) Los radicales libres, un enemigo interno

Los radicales libres son átomos o moléculas con uno o más
electrones sin neutralizar, por lo tanto tienen una tendencia a ceder
o aceptar electrones lo cual los hace extremadamente reactivos.
Los radicales libres dirigen su poder mutagénico a los ácidos
nucleicos, proteínas y lípidos causando lesiones que, en la mayoría
de los casos, son reparadas mediante una compleja maquinaria de
la cual aún sabemos poco. Nuestro interés en este momento está
puesto en uno de los ácidos nucleicos: el ácido desoxirribonucleico
(ADN). En esta molécula se encuentra codificada la información
genética y las instrucciones para guiar el desarrollo del organismo.
El ADN es una molécula relativamente pequeña pero la
información guardada sería suficiente para llenar una enciclopedia
de mil volúmenes. El alfabeto en el cual se codifica la información
de la herencia está escrito con cuatro letras que forman las cuatro
bases normales del ADN, dos purinas: adenina A, guanina G y dos
pirimidinas: citosina C, timina T. Las bases forman sólo dos pares
complementarios que se encuentran en la doble hélice del ADN: A
con T y G con C, los pares de Watson y Crick. Un par alterno
corresponde a un error o lesión. Si esta lesión se mantiene, en la
próxima replicación da por resultado una mutación puntual que
puede alterar el desarrollo del organismo, incluso ocasionarle la
muerte.
13
Los radicales libres atacan al ADN y producen una variedad de

lesiones que ocasionan la modificación de las bases, el
rompimiento o el cruzamiento de las cadenas. El ataque por
especies de oxígeno reactivo es la mayor fuente de lesiones
espontáneas del ADN.
Existen varias fuentes generadoras de radicales de oxígeno extra e
intracelular. Una corresponde a la exposición de ADN celular a
oxidantes ambientales como agentes químicos cancerígenos y
radiación ultravioleta e ionizante. Pero la mayor fuente intracelular
de radicales de oxígeno está asociada con la reducción de oxígeno
y la formación de agua durante la respiración mitocondrial (la
respiración celular). Las especies de oxígeno reactivo son
producidas continuamente en una alta proporción como resultado
del metabolismo aeróbico. Es decir, nuestro propio organismo crea
las condiciones que contribuirán al declinamiento de las funciones
vitales. En nosotros reside un enemigo interno que conspira para
nuestra muerte y que se hace más patente con la edad.
Dentro de los oxidantes se encuentran: superóxido (O2-), peróxido
de hidrógeno H2O2, oxígeno aislado O2 y radicales hidroxilo
(OH). Los radicales hidroxilos son originados principalmente
durante la reducción química y enzimática de moléculas de
oxígeno en la célula.
La principal lesión causada por los oxidantes es la transformación
de las bases normales de Watson-Crick en bases modificadas. Hoy
en día han sido identificados más de veinte productos resultantes
de las lesiones causadas por radicales de oxígeno, entre ellos
podemos mencionar: 8-oxoadenina, 8-oxoguanina (OG), 4,6-
diamino-5-formamidopirimidina (Fapy Ade), 2,6-diamino-4-
hidroxi-5-formamidopirimidina (Fapy Gua), 5-hidroxicitosina, 5-
hidroxiuracil y Timina glicol.La más abundante e importante desde
el punto de vista biológico es la lesión oxidativa del producto OG.
Éste fue descubierto, en 1984, como factor mutagénico (Kasai y
Nishimura, 1984). Hasta hoy no son pocos los artículos referentes
a esta base modificada y sus implicaciones biológicas, pero aún
14
falta mucho para entender completamente los mecanismos átomo-

moleculares mediante los cuales actúa la base OG y, en general,
los radicales libres, para producir mutaciones puntuales.
Investigaciones recientes han determinado que ocurre un
incremento del nivel de OG en el ADN de hígado de ratón al ser
expuesto a radiación g, asímismo en células HeLa, debido a
radiación X, y en Salmonella typhimurium al ser tratada con
H2O2, etc.
Un cálculo de la producción in vivo de las bases modificadas por
los radicales libres de oxígeno ha dado como resultado un número
de 104 modificaciones de las bases por célula por día. Es factible
que una fracción finita de tal cantidad masiva de daños pueda
escapar de ser reparados por los más complicados mecanismos de
reparación de la célula y que la acumulación de daños no reparados
contribuya a la pérdida de las funciones fisiológicas relacionada
con la edad.
b) La modificación og y las mutaciones.
En la doble hélice del ADN, la guanina unida al azúcar
desoxirribosa (nucleósidos) es atacada por radicales hidroxilo o
por los oxígenos libres en la posición 8 de la guanina. Uno de cada
105 residuos de guanina en el ADN celular humano es oxidado en
esta posición. El ataque de los radicales de oxígeno en la guanina
crea la 8-oxoguanina (ver Figura 1).
El potencial mutagénico de la 8-oxoguanina se refleja en las
propiedades de esta base, al provocar una lectura errada del código
genético. Al ocurrir una lesión y formarse la OG dentro del ADN,
esta base modificada permanece en el par de Watson y Crick con
una citosina opuesta a ella, OG: C.
La introducción del átomo de oxígeno en la posición 8 (O8) de la
OG altera las propiedades electrónicas de la OG dotándola de la
capacidad para aparearse con otras bases además de la citosina. Por
un lado, la presencia de un átomo O8 hace que los nucleósidos de
la oxoguanosina adopten una conformación en solución
preferentemente sin 1 (diferente a la conformación anti que se
15
observa en la doble hélice), debido a que la presencia del oxígeno

en la posición 8 produce una desfavorable interacción estérica y
electrostática entre O8 y el anillo de la desoxirribosa,
incrementando, entonces, la posibilidad del apareamiento purina-
purina, como son los pares OG(syn):A y OG(syn):G.
La inclusión de estos pares incorrectos en la cadena de ADN
durante la biosíntesis de los ácidos nucleicos permite que los pares
de nucleótidos que contienen OG se transformen de la siguiente
manera:
G:C –> OG:C –> OG:A –> T:A
C:G –> C:OG –> A:OG –> A:T
En este esquema vemos una transversión de G –> T y la
transversión A –> C. Las mutaciones de este tipo han sido
detectadas en investigaciones in vivo (Cheng y cols. 1992).
Pero existe una gran variedad de enzimas que actúan para reparar
los daños del ADN, protegiendo a las células del potencial
mutagénico y de los efectos letales del daño oxidativo. La parte
fundamental de la fidelidad de la síntesis de los ácidos nucleicos
es el reconocimiento de la complementariedad de los pares por las
enzimas reparadoras. La existencia de estas enzimas reparadoras
de los daños de OG fue postulada en 1986 en experimentos con
ratones irradiados con rayos gamma, en los que se observó que
después de un tiempo desaparecía la OG. Una de estas enzimas
reparadoras es la 8-oxoguanina DNA glicosilasa (OG glicosilasa).
La OG glicosilasa remueve específicamente del dúplex de ADN el
nucleósido OG opuesto a las bases C, G, o T; el opuesto a A es
relativamente más resistente de remover. Pero para remover la
lesión, ésta debe ser identificada previamente. ¿Qué mecanismo se
utiliza para tal reconocimiento? Una respuesta a esta pregunta tiene
que ver con la interacción entre los átomos N3 (átomo de nitrógeno
en la posición 3) de las bases purinas y O2 (átomo de oxígeno en
la posición 2) de las pirimidinas (ver Figura 2a) con las enzimas de
reconocimiento. Por esta razón estos átomos juegan el papel de una
matriz adicional tomando parte en la selección de los nucleótidos
16
(González y cols. 1999). En el par OG:A, el arreglo de los átomos

O8 de OG y N3 de adenina tendrá una disposición similar a la de
los átomos O2 de la pirimidina y N3 de la purina en el par de
Watson y Crick (ver Figura 2b). Este hecho permite una
interacción efectiva con sitios de reconocimiento de la polimerasa,
por lo tanto puede ser engañada y no reparar el daño, permitiendo
una mutación en la segunda replicación.
El lapso de vida de un organismo parece estar inversamente
correlacionado con su tasa metabólica y por consiguiente con la
tasa del daño oxidativo. Restricciones calóricas pueden ser usadas
para prolongar el lapso de vida en ratas y ratones y decrecer la
frecuencia de aparición de cáncer, el cual se incrementa
dramáticamente con la edad. Todas estas observaciones son
consistentes con la proposición de una gradual acumulación de las
alteraciones genéticas perjudiciales debidas al daño oxidante. La
acumulación de daños incluye el aumento de una pobre reparación
de las lesiones del ADN, efecto que se acentúa notoriamente con
la edad, hasta llegar a la dramática confirmación del cese de las
funciones vitales. ¿Es el envejecimiento un proceso evitable?
¿Detener el declinamiento fisiológico equivale a evitar la muerte?
Hoy empezamos a entender los mecanismos átomo-moleculares
que generan las mutaciones puntuales. Comprender los procesos
relacionados con el daño oxidativo es de importancia fundamental
para evitar el envejecimiento, si no para evitar la muerte, sí por lo
menos para prolongar la vida del individuo.
2. PIRIMIDINAS
DEFINICION:
Las citosinas son polipéptidos o glucoproteínas extracelulares,
hidrosolubles, variando entre 8 y 30 kDa. Se generan por medio de
diversos tipos de células en la región de la lesión y por células del sistema
inmunológico a través de la activación de proteinocinasas activadas por
nitrógeno. A diferencia de las hormonas clásicas, las citosinas no se
17
almacenan como moléculas preformadas, y actúan especialmente por

mecanismos paracrino (en células vecinas) y autocrino (en las propias
células productoras). Diferentes tipos de células segregan la misma
citosina, y una única citosina puede actuar en diversos tipos de células,
fenómeno denominado pleiotropía. Las citosinas son redundantes en sus
actividades, o sea, acciones similares pueden ser desencadenadas por
diferentes citosinas. A menudo se forman en cascada, o sea, una citosina
estimula a sus células blancas para que produzcan más citosinas. Esas
sustancias están vinculadas a receptores específicos, activando mensajeros
intracelulares que regulan la transcripción génica. Así, las citosinas
influyen en la actividad, la diferenciación, la proliferación y la sobrevida
de la célula inmunológica, como también regulan la producción y la
actividad de otras citosinas, que pueden aumentar (pro inflamatorias) o
atenuar (antiinflamatorias) la respuesta inflamatoria. Algunas citosinas
pueden tener acciones pro- (Th1) o antiinflamatorias (Th2), a tono con el
microambiente en que se encuentran. Entre las consideradas pro
inflamatorias, tenemos las interleucinas (IL) 1, 2, 6, 7 y FNT (factor de
necrosis tumoral). Las antiinflamatorias son IL-4, IL10, IL-13 y FTCβ
(factor transformador de crecimiento β).
Las citosinas son mediadores necesarios para conducir la respuesta
inflamatoria hacia las regiones de infección y lesión, favoreciendo la
cicatrización apropiada de la herida. Pero la producción exagerada de
citosinas pro inflamatoria a partir de la lesión puede manifestarse
sistémicamente con una inestabilidad hemodinámica o con disturbios
metabólicos. Después de las lesiones o de las infecciones graves, la
respuesta exacerbada y persistente de citosinas Th1 puede contribuir con
las lesiones en el órgano objetivo, conllevando al fracaso multiorgánico y
por ende, a la muerte. Las citocinas Th2 pueden minimizar algunos de esos
efectos indeseados. Ya que no se puede clasificar a las citocinas en cuanto
a la célula de origen o en cuanto a la función biológica, se agruparon en
interleucinas (IL, numerada secuencialmente de IL-1 a IL-35), factores de
necrosis tumoral (FNT), quimiocinas (citocinas quimiotácticas),
interferones (IFN) y factores de crecimiento mesenquimal .( Barros de
Oliveira, 2011, pág. 137)
18
2.1.BIOLOGIA DE LAS CITOCINAS

Más de 100 péptidos genética y estructuralmente diferentes son
reconocidos como citocinas. Son muy potentes y actúan uniéndose a
receptores específicos sobre la superficie celular. Son producidas por
diferentes tejidos y tipos celulares.
Las citocinas tienen vida corta actuando a nivel local en forma autocrina
y paracrina, solo algunas citocinas son normalmente presentes en la sangre
que son capaces de actuar a distancia;
Por ejemplo: eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento transformante
beta (TGF-β, por Transforming Growth Factor), factor de células
totipotenciales (SCF, por Stem Cell Factor) y factor estimulante de las
colonias de monocitos (MSCF, por Monocyte Colony Stimulant Factor).
Cada citosina es producida por una subpoblación celular en respuesta a
diferentes estímulos, induciendo una característica constelación de efectos
en cascada agonista, sinérgica o antagónica alterando funcionalmente la
célula blanco. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas, es decir
varias citocinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o
acciones biológicas. . ( Barros de Oliveira, 2011, pág. 137)
2.2.PRINCIPALES CITOCINAS, NOMENCLATURA Y FUNCION

BIOLOGICA
Clasificar las citocinas es difícil, pero se pueden agrupar en 4 grupos

funcionales de acuerdo al sitio o fase específica de la respuesta inmune en
la que actúen, así:
 Citocinas proinflamatorias, actúan en la respuesta inmune innata,

inespecífica o inflamación.
19
 Citocinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o

citotóxica.
 Citocinas que favorecen la producción de las diversas clases de

inmunoglobulinas o inmunidad humoral.
 Citocinas con funciones extrainmunológicas y/o homeostáticas.
2.2.1. Citocinas en inflamación

Las principales citocinas que actúan en la respuesta inespecífica o
inflamación son: Interleucina 1 (IL-1), Factor de Necrosis Tumoral
Alfa (TNF-α), Interleucina 8 (IL-8), Interleucina 12 (IL-12),
Interleucina 16 (IL-16) e Interferones. Todas ellas son
proinflamatorias. IL-6 e IL-12, además, actúan en la inmunidad
específica: IL-6 es un factor autocrino de linfocitos B7 mientras que
IL-12 estimula la Inmunidad celular citotóxica.
2.2.2. Citocinas en inmunidad celular.
Durante la inflamación los macrófagos y otras células presentan los
antígenos a los linfocitos T colaboradores o "helper" (Th o CD4+), los
cuales son muy importantes (si no los principales) moduladores
intrínsecos del sistema inmune regulando las dos vías principales de
defensa específica: Celular Vs Humoral, a través de la secreción de
citocinas.
En este momento es relevante mencionar que el pérfil o “set” de
citocinas secretadas por los linfocitos Th polariza la respuesta inmune
hacia una predominantemente citotóxica o celular o hacia el otro
extremo predominantemente humoral, esas respuestas son antagónicas
o excluyentes entre sí, creando una especie de regulación cruzada muy
particular; porque las citocinas que favorecen la inmunidad humoral
inhiben las acciones de las citocinas que ayudan a la inmunidad celular
y viceversa. Los linfocitos Th que inducen respuesta inmune celular se
denominan Th1 mientras que aquellos que favorecen las respuestas
humorales son Th2.
Dos son las principales citocinas de Inmunidad Celular o
Th1: Interferón gamma (IFN-γ) o tipo 2, llamado también interferón
Inmune porque sólo es producido por células inmunológicas activadas;
20
la otra citocina es Interleucina 2 o Factor de Crecimiento de Células T

(IL-2 o TCGF). IFN-γ es el principal activador de macrófagos y
células citotóxicas T y NK. Interesantemente IFN-γ tiene acción en la
Inmunidad Humoral, induciendo la producción de IgG. IL-2 fue
descubierta en 1977 por Robert Gallo (codescubridor del VIH), es el
factor autocrino de crecimiento de las células T, esencial para
mantener viables los cultivos de linfocitos T, también genera células
citotóxicas especialmente NK y macrófagos antitumorales.
2.2.3. Citocinas de inmunidad humoral
La Inmunidad humoral se caracteriza por la secreción de anticuerpos
por los linfocitos B o células plasmáticas, las cuales son moduladas
por las siguientes citocinas: Interleucina 4 o factor estimulante de
células B (IL-4 o BCSF), Interleucina 5 (IL-5), Interleucina 6 (IL-6),
Interleucina 10 (IL-10) e interleucina 13 (IL-13). Estas linfocinas son
secretadas por linfocitos del tipo Th2, linfocitos B, mastocitos,
eosinófilos y algunas por macrófagos (IL-6, IL-13).
IL-4 es la citocina mejor caracterizada en la regulación de la respuesta
inmune humoral; en pocas cantidades induce secreción de las
subclases de Inmunoglobulina G: IgG1, IgG3 e IgG4; mientras que en
excesiva cantidad induce la producción de IgE. Esta citocina
antagoniza las acciones biológicas de IFN-γ, tales como la activación
de Mf y el desarrollo de células citotóxicas; así inhibe las células
Th1.IL-5 es la citocina con rango de acción más reducido al inducir la
generación de Inmunoglobulina A (IgA) y eosinófilos. IL-6 es la mejor
estudiada de una familia de citocinas hematopoiéticas (los otros
miembros son de muy reciente descubrimiento: Interleucina 11, Factor
inhibitorio de leucemias (LIF), Oncostatin M (OSM), Factor
neurotrófico ciliar (CNTF) y cardiotrofina. IL-6 es una citocina
pleotrófica, en inflamación es la más potente inductora de hepatocitos
para la síntesis de reactivos de fase aguda; potencia los efectos de IL-
1 y TNF aunque no posee la toxicidad de estas y en la inmunidad
humoral tiene efectos similares a IL-11 promoviendo la
diferenciación, proliferación de linfocitos B y la síntesis de
inmunoglobulinas. Adicionalmente, IL-6 es el factor autocrino de
21
crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma

múltiple, Mixoma cardiaco), también esta elevada en Lupus
Eritematoso Sistémico (autoinmunidad).
2.2.4. Citocinas en homeostasis
Las citocinas actúan en grupos formando secuencias, o cadenas
interactivas en procesos tisulares no inmunológicos como,
hematopoyesis, remodelación ósea y en sitios diversos tales como el
desarrollo embrionario fetal. Las células progenitoras hematológicas
dependen esencialmente del microambiente de la médula ósea
finamente regulado por citocinas secretadas principalmente por
(células estromales) para controlar su diferenciación y proliferación
hacia células sanguíneas maduras, aunque es difícil clasificarlas por su
sobre posición funcional, se distinguen tres categorías de citocinas:
 Aquellas que actúan en las células primordiales multipotentes
(multilineales como Interleucina 3 (IL-3) y el factor
estimulante de monocitos y granulocitos (GM-CSF)
 Las que actúan en líneas celulares ya definidas o
comprometidas hacia diferenciación (Restringidas o
específicas de líneas definidas tales como Eritropoietina
(EPO), eritrocitos, TPO (megacariocitos) G-CSF
(granulocitos), M-CSF (monocitos), IL-2 (linfocitos), IL-5
(origina eosinófilos).
 Las que tienen poco efecto por sí solas pero que inhiben o
hacen sinergia funcional de otras citocinas (stem cell
factor(SCF), IL-6, IL-1).
2.2.5. INTERLEUCINAS
a) Interleucina-1 (IL-1) La IL-1 es primariamente producida por
macrófagos y monocitos, como también por células no
inmunológicas, tales como fibroblastos y células endoteliales
activadas durante la lesión celular, la infección, la invasión y la
inflamación. Existen dos tipos conocidos: IL-1α y IL-1β, con 31 a
33 kDa cada uno. Ellos actúan sobre los mismos receptores, IL-
1RI y IL-1RII. El IL-1RI se le considera el receptor activo,
mientras que el IL-1RII no posee una molécula de transducción y
22
es funcionalmente inactivo. La IL-1α está estrechamente vinculada

con las membranas celulares y actúa por medio de contactos
celulares. Ya la IL-1β está sintetizada como una proteína
precursora (Pro-IL-1β), que no es segregada en la forma activa
hasta ser metabolizada por la enzima caspasa-1. Recientemente se
descubrió que, el IL-1β se expresa en neuronas nociceptivas del
ganglio de la raíz dorsal. La IL-1β produce una inflamación
sistémica por medio de la activación de la ciclooxigenasa-2, con la
formación de PGE2 en el hipotálamo anterior causando fiebre.
También produce la sustancia-P (SP), óxido nítrico (activando la
enzima óxido nítrico sintetasa) y moléculas de adherencia
endotelial. Posee una importante función en el desarrollo y en el
mantenimiento del dolor postoperatorio.
La IL-1AR (antagonista de receptor), también es liberada durante
la lesión tisular y no posee un efecto agonista tanto in vitro como
in vivo. Así, ella puede competir con los mismos receptores de la
IL-1, actuando como un autorregulador endógeno. Aunque tenga
una vida media plasmática de apenas 6 minutos, recientemente se
ha venido sugiriendo que la IL-1 tiene una importante función en
el desarrollo y en el mantenimiento del dolor postoperatorio.
(Oliveira, Sakata, Issy y c, 2011, pág. 138)
b) Interleucina-2 (IL-2) La IL-2 es una proteína de 15 kDa,
producida principalmente por células-T-CD4, y en una menor
cantidad, por células-T-CD8+. Actúa por medio de los receptores
IL-2Rα, IL-2Rβ y IL-2Rγ, usando la vía intracelular JAK/STAT
(Familia Janus de tirosinocinasas / factores de transcripción) para
estimular el crecimiento y la proliferación de linfocitos-T y
células-B. También induce a la producción de otras citocinas,
como, por ejemplo, IFNγ y FNTβ, lo que resulta en la activación
de los monocitos, neutrófilos y células matadoras naturales. De esa
forma, queda demostrado que la IL-2 contribuye para la generación
y la propagación de las respuestas inmunológicas específicas del
antígeno. En función de que su vida media plasmática es inferior a
los 10 minutos, la IL-2 normalmente no se detecta en las lesiones
23
agudas. Aunque los estudios in vitro indiquen que la IL-2 es

proinflamatoria, su inyección intraplantar genera un efecto
antihiperalgésico. La aplicación de IL-2 en el locus ceruleus de
ratones inhibió la sensación nóxica. La IL-2 ha venido siendo
extensamente estudiada en aplicaciones clínicas, tales como la
terapia oncológica, la inmunodeficiencia y el rechazo a los
transplantes. (Oliveira, Sakata, Issy y c, 2011, pág. 138).
c) Interleucina-4 (IL-4) La IL-4 es una glucoproteína de 15 kDa,
con propiedades antiinflamatorias y que es producida por
linfocitos -T-CD4, mastocitos, eosinófilos y basófilos. Posee una
acción sobre los linfocitos -T y B, células matadoras naturales,
mastocitos, sinoviocitos y células endoteliales, usando la vía
JAK/STAT. Induce a la diferenciación de linfocitos -B para
producir IgG e IgE, que son inmunoglobulinas importantes en las
respuestas alérgicas y antihelmínticas. Actúa sobre los macrófagos
activados reduciendo los efectos de las citocinas IL-1, FNTα, IL-6
e IL-8, e inhibiendo la producción de radicales libres de oxígeno.
Además, aumenta la susceptibilidad de los macrófagos a los
efectos de los glucocorticoides. La IL-4 posee un potencial
terapéutico en muchas situaciones clínicas como por ejemplo, en
la soriasis, osteoartritis, linfoma y en el asma. (Oliveira, Sakata,
Issy y c, 2011, pág. 138)
d) Interleucina-6 (IL-6) La IL-6 es una glucoproteína de 22 a
27 kDa, segregada por muchos tipos de células, como los
macrófagos, monocitos, eosinófilos, hepatocitos y de la glía,
siendo FNTα e IL-1 potentes inductores. Causa fiebre y activa el
eje hipotálamo- -hipofisario-adrenal, usando los receptores α (IL-
6Rα) y la subunidad gp130 (glucoproteína 130, miembros de la
superfamilia de receptor de citocina de la clase I). Tiene una
relación estructural con IL-4, factor inhibidor de leucemia,
eritropoyetina y factor neurotrófico ciliar. Esa interleucina es uno
de los más precoces e importantes mediadores de la inducción y el
control de la síntesis y la liberación de proteínas de la fase aguda
por los hepatocitos durante los estímulos dolorosos, como el
24
trauma, la infección, la operación y la quemadura. Posteriormente

a la lesión, las concentraciones plasmáticas de IL-6 se detectan en
60 minutos, con un pico entre 4 y 6 horas, pudiendo persistir
durante 10 días. Se considera el marcador más relevante del grado
de lesión tisular durante un procedimiento quirúrgico, en que el
aumento excesivo y prolongado está asociado a una morbilidad
postoperatoria mayor. La IL-6 es una citocina pro-inflamatoria que
genera la madurez y la activación de los neutrófilos, la madurez de
los macrófagos y la diferenciación/mantenimiento de los linfocitos
-T citotóxicos y de las células matadoras naturales. Además, activa
los astrocitos y la microglía, regulando la expresión de los
neuropéptidos posterior a la lesión neuronal, y contribuyendo así
para su regeneración. Pero también ejerce propiedades
antiinflamatorias durante la lesión, por liberar receptores solubles
de FNT (sFNTRs) e IL-1AR. (Oliveira, Sakata, Issy y c, 2011,
pág. 138)
e) Interleucina-10 (IL-10)
La IL-10 es un poli péptido no glucosilado con cerca de 18 kDa,
sintetizado en células inmunológicas y en tejidos neuroendocrinos
y neurales. Su receptor (IL-10R) pertenece a la familia de
receptores de citosina de clase II, similar a los receptores para
interferones. La producción de IL-10 se perjudica por muchas
citocinas, como IL-4, IL-13 y la IFNγ, y también por su propia
autorregulación. Inhibe las citocinas pro inflamatorias,
principalmente FNT, IL-1 y la IL-6, producidas por macrófagos y
monocitos activados, estimulando la producción endógena de
citocinas antiinflamatorias. Además, aumenta la proliferación de
mastocitos e impide la producción de IFNγ por las células
matadoras naturales. Sus efectos de supresión sobre las células Th1
pueden ser clínicamente útiles en la prevención al rechazo de
trasplantes y para tratar las enfermedades autoinmunes mediadas
por células-T, como la esclerosis múltiple y la diabetes mellitus
tipo-1. Un efecto benéfico también puede ser observado en la
sepsis, artritis reumatoide y soriasis. Por otra parte, el antagonismo
25
de IL-10 puede tener un efecto satisfactorio durante la activación

de células-B policlonal e hiperglobulinemia en pacientes con
SIDA (síndrome de la inmunodeficiencia adquirida). (Oliveira,
Sakata, Issy y c, 2011, pág. 138-139)
f) Interleucina-13 (IL-13)
La IL-13 posee unas características estructurales y funcionales
similares a la IL-4, de la cual se diferencia por no estimular la
proliferación de los blastocitos inducidos por mitógeno o clones de
linfocitos -T y no promover la expresión de CD8α en clones de
linfocitos T CD4. Se trata de una citocina antiinflamatoria
producida principalmente por células-T-CD4. Actúa en linfocitos
-B y monocitos, inhibiendo la producción de óxido nítrico y de
varias citocinas, como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12,
proteína inflamatoria de macrófago -1α, IFNα y FNTα. Además de
eso, aumenta la síntesis de IL-1AR. (Oliveira, Sakata, Issy y c,
2011, pág. 139)
g) Interleucina-17 (IL-17)
Actualmente llamada IL-17A, es el prototipo de la familia IL17,
siendo una glicoproteína homodimérica de 155 aminoácidos
vinculada a un radical disulfito. Es predominantemente producida
por linfocitos-T-CD4, actuando como un homodímero de 35 kDa
en linfocitos T. La IL-17A es pro-inflamatoria, y conduce a la
formación de IL-6 y IL-8 (quimiocina), y de la molécula de
adhesión intercelular en fibroblastos humanos. (Oliveira, Sakata,
Issy y c, 2011, pág. 139)
2.2.6. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (FNTα)
El FNTα, también conocido como caquéctica, es una citosina pro-
inflamatoria producida principalmente por monocitos, macrófagos y
linfocitos -T, que abundan en el peritoneo y en el tejido espláncnico.
También está presente en las neuronas y células de la glía,
desempeñando funciones importantes tanto en la hiperalgesia
inflamatoria como en la neuropática. El FNT se presenta en dos
formas: una transmembrana de 26 kDa y otra segregada de 17 kDa,
ambas biológicamente activas. Está estructuralmente relacionado con
26
la lintotoxina-α (LTα, también llamada FNTβ), y posee los mismos

receptores, FNTR1 (55 kDa) y FNTR2 (75 kDa). El FNTR1 se expresa
exclusivamente en neuronas y está asociado a la mayoría de los efectos
biológicos del FNTα, incluyendo las respuestas inflamatorias y la
apoptosis. Ya el FNTR2 aparece principalmente en macrófagos y
monocitos en el ganglio de la raíz dorsal, estimulando la proliferación
de los linfocitos-T, fibroblastos y células matadoras naturales 1-3.
Posteriormente al procedimiento quirúrgico, al trauma o durante las
infecciones, el FNTα es uno de los mediadores más precoces y
potentes de la respuesta inflamatoria. Aunque su vida media
plasmática sea de apenas 20 minutos, es suficiente para provocar
cambios metabólicos y hemodinámicos importantes, y activar
distalmente otras citocinas. El FNTα es un potente inductor de
metabolismo muscular y caquexia, por estimular la lipólisis e inhibir
la Lipoproteína lipasa. Otras acciones del FNTα consisten en activar
la coagulación, estimular la expresión o la liberación de moléculas de
adhesión, PGE2, factor activador de plaquetas, glucocorticoides y
eicosanoides, e influir en la apoptosis celular. El FNTα presenta una
gran afinidad por los receptores solubles de FNT (sFNTRs), que se
derivan de los dominios extracelulares de los FNTRs. La activación de
sFNTRs produce una respuesta antagonista endógena a la actividad
sistémica excesiva del FNTα. Sin embargo, debemos darnos cuenta de
que los sFNTRs pueden causar efectos indeseados porque sirven como
transportadores o reservas bioactivas de FNTα en la circulación.
(Oliveira, Sakata, Issy y c, 2011, pág. 139)
2.2.7. FACTOR TRANSFORMADOR DE CRECIMIENTO β (FTCβ)
El FTCβ es una citosina antiinflamatoria, con cerca de 13 kDa y 112
aminoácidos en su composición. Comprende cinco isoformas
diferentes: FTCβ1 a β5. Al FTCβ1 se le encuentra en las meninges,
plexos coroides, ganglios y nervios periféricos. El FTCβ inhibe la
producción de IL-1, IL-2, IL-6 y FNT, e induce el IL-1AR. Su RNA
mensajero será inducido después de la axotomía y puede estar
involucrado en un mecanismo de retroalimentación negativa para
limitar la activación glial. El FTCβ1 también impide que los
27
macrófagos sinteticen el óxido nítrico, estando ese último fuertemente

implicado en el desarrollo del dolor neuropático. (Oliveira, Sakata,
Issy y c, 2011, pág. 139)
2.2.8. CITOCINAS Y NOCICEPCIÓN.

El dolor y el sistema inmunológico se influyen mutuamente, lo que
hace difícil determinar si el bloqueo de la nocicepción contribuye para
la reducción de la producción de citocinas proinflamatorias, o
viceversa, con la reducción de la formación de citocinas
proinflamatorias resultando en un dolor menos intenso.
La idea tradicional del micro-ambiente post-trauma revela que la
migración de leucocitos asociados a la inflamación es la responsable
de la segregación de los mediadores químicos que generan el dolor.
Sin embargo, las evidencias actuales nos sugieren que la función de la
respuesta inflamatoria en la generación de dolor no está limitada
apenas por efectos producidos por la migración de los leucocitos. De
esa forma se cree, que las citocinas proinflamatorias que participan en
el proceso nóxico pueden originarse en las células inmunológicas,
neuronales y gliales (microglía y astrocitos), tanto en el sistema
nervioso periférico como en el central, y que esas moléculas pueden
desencadenar efectos a corto y largo plazo, con una eventual
hiperexcitabilidad crónica y alteraciones en la expresión fenotípica de
los nociceptores, procesamiento anormal de las señales nóxicas y
exacerbación de los procesos de dolor. Esos efectos son causados
directamente por las citocinas o por los mediadores formados bajo su
control.
Las primeras citocinas formadas posteriormente a la lesión tisular o
infección son IL-1β y FNTα, que actúan directamente sobre los
receptores específicos de las neuronas sensitivas y que conllevan a la
síntesis “en cascada” de otros efectores, como otras citocinas,
quimiocinas, prostanoides, neurotrofinas, óxido nítrico, cininas,
lípidos, trifosfato de adenosina (ATP) y miembros de la vía del
complemento. Esos elementos, a su vez, causan una proliferación e
28
hipertrofia de las células gliales en el sistema nervioso central,

liberando citocinas proinflamatorias relevantes, como FNTα, IL-1β y
IL-6, y formando una compleja red de activación interdependiente.
El FNTα reduce la intensidad mínima de respuesta para la activación
de las fibras nerviosas periféricas del tipo C relativas a los estímulos
mecánicos, a través del desbordamiento de plasma, generando alodinia
mecánica. Él aumenta las corrientes iónicas en los canales de sodio
resistentes a la tetrodotoxina en las neuronas del ganglio de la raíz
dorsal (GRD), a través de la activación de receptores FNTR1 y de la
proteinocinasa activada por mitógeno p38 (p38 MAPK). A ese, en
general, se le puede encontrar junto con los canales de sodio Nav1.8
en el GRD, y su fosforilación directa provoca un aumento en la
densidad de la corriente, lo que contribuye para el dolor inflamatorio
y neuropático. El FNT también actúa en la conductancia de los canales
de potasio por medio de la activación de la PKC, lo que afecta la
capacidad de que las células gliales permitan la salida de potasio
intracelular y remuevan el glutamato liberado después de un estímulo,
resultando en una mayor vulnerabilidad neurona.
La SP actúa como un neurotransmisor, neuromodulador o como un
factor trófico por medio de la vinculación a los receptores neurocinina-
1. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), es un
potente vasodilatador y también está involucrado en la inducción del
dolor. La IL-1β estimula la liberación de SP y CGRP, mientras que la
IL-6 favorece la síntesis de SP en las neuronas sensitivas. El FNT
induce a la producción de SP en los ganglios simpáticos. La IL-1β
también activa los receptores B1 de bradicinina, generando la
hiperalgesia térmica. El FNT y la IL-1β activan los receptores B2,
causando la hiperalgesia inflamatoria. La propia bradicinina puede
inducir a la secreción de FNT y IL-1β a partir de macrófagos,
formando un ciclo vicioso de nocicepción. Es importante destacar que
la IL-1β aislada es incapaz de estimular las neuronas del GRD, pero
con IL-6 y FNTα, produce un aumento rápido de la sensibilidad de
TRPV1 y de la liberación de CGRP, lo que conlleva a la
sensibilización térmica.
29
El FNT, la IL-1β y la IL-6 son potentes inductores de la

ciclooxigenasa-2 y, como consecuencia, de la PGE2, tanto en la región
de la lesión como en la médula espinal, aumentando la sensibilidad de
las neuronas a los estímulos dolorosos químicos, térmicos y
mecánicos. Además, muchas acciones de FNTα y IL-1β se llevan a
cabo por el NGF, a través del vínculo con los receptores de
tirosinocinasa -A (trkA). En los tejidos inflamados, el NGF genera la
proliferación, degranulación y liberación de los mediadores
inflamatorios de los macrófagos, inclusive el propio NGF,
produciendo un ciclo de auto activación. En el sistema nervioso, el
NGF actúa tanto periférica como centralmente por medio de la
alteración genética y de la regulación post-translacional de los
receptores y de los canales iónicos (como TRPV1, PKA, PKC, MAPK
y los canales de sodio resistentes a la tetrodotoxina), induciendo la
hiperalgesia térmica y mecánica. El NGF también puede provocar la
sensibilización periférica por la activación de la 5-lipoxigenasa, la cual
convierte el ácido araquidónico en leucotrienos, y esos hacen con que
los aferentes sean nociceptivos excitables a los estímulos térmicos y
mecánicos.
Las quimiocinas son pequeñas proteínas, segregadas por las células
sanguíneas periféricas, neuronas o células gliales, que ejercen la mayor
parte de las funciones a través de la activación de receptores acoplados
a la proteína-G (CCR1, CCR2, CCR5, CXCR3, CXCR4 y CX3CR1).
Son los responsables primarios de la migración de leucocitos hacia la
región de la lesión tisular o infección, y también participan en la
transmisión sináptica y en la formación de los sistemas de segundo
mensajero en las neuronas y células de la glía, favoreciendo el proceso
nóxico. Con base en la presencia y en la posición de los primeros
residuos de cisteína, se hace una clasificación en cuatro grupos:
quimiocinas CC (RANTES, MCP-1/CCL2, MIP-1α y MIP-1β), que
poseen dos cisteínas adyacentes; quimiocinas CXC (IL-8, SDF1), con
un aminoácido entre los dos residuos de cisteína; quimiocinas C
(linfotactina); y quimiocinas CX3C (fractalquina), con tres
aminoácidos entre dos cisteínas.
30
Las quimiocinas CXC, tales como SDF-1, actúan por medio de

receptores CXCR4 en neuronas y/o astrocitos, influyendo en la
liberación del glutamato, y afectando la excitabilidad y la apoptosis
neuronal. La IL-8 provoca la expresión de GABA en las sinapsis
centrales. La MCP-1/CCL2 modifica negativamente las corrientes
inducidas por GABA y/o facilita los eventos de excitación tóxicos en
el sistema nervioso central de ratones.
La MCP-1/CCL2 está distribuida principalmente en las neuronas del
ganglio de la raíz dorsal y del cuerno dorsal de la médula espinal.
Posee una alta afinidad por los receptores CCR2 y es un potente
quimiotáctico y activador de monocitos, células-T, células matadoras
naturales y eosinófilos. En el ganglio de la raíz dorsal, puede estimular
las neuronas nociceptivas primarias por un proceso autocrino y/o
paracrino, tal vez debido a un fenómeno de excitación cruzada
intragangliónica. Además, la MCP-1/CCL2 sintetizada en el ganglio
de la raíz dorsal, se desplaza hacia el cuerno dorsal de la médula, donde
altera la actividad de neuronas post-sinápticas y células gliales,
facilitando la transmisión nóxica.
El efecto quimiotáctico de RANTES alcanza una variedad de
leucocitos, incluyendo monocitos, macrófagos, microglía, células-T,
eosinófilos, basófilos y neuronas del ganglio de la raíz dorsal, a través
de los receptores CCR1, CCR3 y CCR5. La RANTES tiene su
importancia en las neuropatías periféricas dolorosas asociadas al HIV-
1, aumentando la entrada de calcio en las neuronas sensitivas a través
de CCR5.
La MIP-1α posee una mayor afinidad por los receptores CCR1, CCR3
y CCR5, y produce una movilización de calcio en los astrocitos,
neuronas y en los leucocitos, aumentando la excitabilidad.
Particularmente, la activación de los receptores CCR1 provoca una
desensibilización de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal a los
agonistas de receptores opioides μ, probablemente por reducir la
cantidad de esos receptores en la membrana. También actúa sobre los
receptores TRPV1 de las neuronas nociceptivas, exacerbando la
sensibilidad térmica.
31
La fractalquina es el único miembro de la familia CX3C, compuesta

por 373 aminoácidos. Aparece en la membrana plasmática de las
células endoteliales, macrófagos, células dendríticas y de casi todas las
neuronas sensitivas, como también en el cuerno dorsal de la médula
espinal. Después de sufrir una acción de la encima catepsina -S, su
forma soluble es liberada y funciona como un agente quimiotáctico
para células -T, monocitos, células matadoras naturales y microglía.
Se supone que la fractalquina soluble active los receptores CX3CR1,
presentes exclusivamente en la microglía del sistema nervioso central,
conllevando a la fosforilación de la enzima p38 MAPK, con la
consecuente liberación de los mediadores inflamatorios, y
estableciendo así un sistema de retroalimentación positiva que puede
contribuir para un estado de dolor crónico.
En la médula espinal, el FNT y la IL-1β provocan el aumento de la
actividad de los receptores AMPA o NMDA, mientras la IL-1β y la
IL-6 inhiben las corrientes iónicas inducidas por GABA y glicina en
los nociceptores de la lámina-II de Rexed, lo que demuestra
claramente, que esas citocinas proinflamatorias favorecen el aumento
de la excitabilidad de las neuronas. El FNT también reduce la
expresión del gen transportador de glutamato y la recaptación de
glutamato por otros transportadores gliales, lo que estimula el
procesamiento nóxico espinal. En las neuronas del hipocampo, el FNT
genera una mayor expresión de la subunidad GluR1 de receptores
AMPA en la superficie celular. Ese hecho viene acompañado de una
reducción de la subunidad GluR2 que supuestamente, es el resultado
del aparecimiento rápido de canales AMPA/KA permeables al calcio
y de la menor concentración de receptores AMPA impermeables al
calcio en la membrana neuronal. El aumento en la expresión de
receptores AMPA está mediado por FNTR1 y demanda la acción de la
inositol trifosfato kinasa. Esos cambios provocados en la densidad de
los receptores AMPA inducidos por el FNT glial, pueden ser los
responsables de la reordenación de las sinapsis neuronales.
Al contrario de los efectos nociceptivos descritos sobre las citocinas
proinflamatorias, el FNTα, la IL-1β y la IL-6, también estimulan la
32
síntesis de los receptores y los péptidos opioides en el ganglio de la

raíz dorsal, que son axonalmente transportados a los tejidos periféricos
inflamados, contribuyendo así para la analgesia. Con la misma
intención, las quimiocinas aumentan el número de leucocitos
portadores de péptidos opioides en la región lesionada. (Oliveira,
Sakata, Issy y c, 2011, pág. 139-141)
Fig.1. Cheng K.C., Cahill D.S., Kasai H., Nishimura S., Loeb L.A., 8-
Hydroxyguanine, an abundant form of oxidative DNA damage, causes
GAND A"C substitutions J. Biol. Chem., 267 (1992) 166-172.
33
2.3. TIMINA.
La timina es una de las cuatro bases nitrogenadas de las moléculas que
componen los nucleótidos, que son los portadores de las informaciones
genéticas de la molécula de ADN. Asociada a una ribosa (azúcar), la
timina forma la timidina, uno de los compuestos del nucleótido
denominado timidina monofosfato. Las otras bases nitrogenadas de la
molécula de ADN son la adenina, la guanina y la citosina. La timina se
aparea siempre con la adenina en la molécula de ADN. La timina, sin
embargo, está ausente de la molécula de ARN: ahí es reemplazada por el
uracilo.CCM Salud Dra. Marta Marnet (número de registro 19741 en el
Colegio de Médicos de Barcelona, España).
2.3.1. CARACTERISTICAS.
Timina es una de las cuatro bases nitrogenadas en los ácidos nucleicos
de ADN que están representadas por las letras G-C-A-T. Los otros son
la adenina, guanina y citosina. Timina (T) casi siempre se empareja
con la adenina, a pesar de dímeros de timina también ocurrir debido a
la exposición a la luz UV.
Esta mutación es responsable de la formación del melanoma. Timina
es también conocida como 5-metiluracil, una nucleobase pirimidina.
Como el nombre sugiere, la timina se puede derivar por la metilación
del uracilo en el carbono 5. (Metabolismo de compuestos nitrogenados
Metabolism of nitrogen compounds. MEDISAN vol.16 no.6 Santiago de
Cuba jun. 2012).
2.3.2. PROPIEDADES.
34
La timina es una de las cuatro bases nirogenadas que forman parte del
ADN y en el código genético se representa con la letra T. Las otras tres
bases son la adenina, la guanina y la citosina. Forma el nucleósido
timidina (dThd) y el nucleótido timidilato (dTMP). En el ADN, la
timina siempre se empareja con la adenina. (N. Chevere,"Estudios
Electroquímicos de la interacción del Complejo cis- diamino (1,1-
ciclobutanodicarboxilato)-trans-dihidroxoplatino (IV) (CBDCA-
OX) con Bases Nitrogenadas".
2.3.3. ESTRUCTURA QUIMICA.
En la primera imagen se representa la estructura química de la timina,
en la cual se aprecian dos grupos carbonilos (C=O) y los dos átomos
de nitrógenos que completan la amida heterocíclica, y en el extremo
superior izquierdo se encuentra el grupo metilo (–CH3). El anillo
deriva del de la pirimidina (anillo pirimidínico), es plano mas no
aromático. El número respectivo de los átomos en la molécula de
timina se asigna empezando por el nitrógeno de abajo.
Así, el C-5 está enlazado al grupo –CH3, el C-6 es el átomo de carbono
adyacente izquierdo del N-1, y los C-4 y C-2 corresponden a los
grupos carbonilos. Los grupos carbonilos pueden aceptar enlaces de
tipo C=O—H-, mientras que los nitrógenos aportan enlaces de tipo N-
H—X, siendo X igual O, N o F.
Gracias a los grupos de los átomos C-4 y N-3, la timina se aparea con
la adenina formando un par de bases nitrogenadas, el cual es uno de
los factores determinantes en la perfecta y armónica estructura del
ADN. ( O. Vrana, V. Brabec, Bioelectrochemistry and
Bioenergetics).
35
https://www.lifeder.com/timina/
2.3.4. TAUTÓMEROS DE LA TIMINA.

En la figura 1 se enumeran los seis posibles tautómeros de la timina.
Consisten de la misma estructura química pero con distintas posiciones
relativas de sus átomos; específicamente, de los H enlazados a los dos
nitrógenos.Manteniendo la misma numeración de los átomos, del
primero al segundo se observa cómo el H del átomo N-3 emigra al
oxígeno del C-2.
El tercero deriva también del primero, pero esta vez el H emigra al
oxígeno del C-3. El segundo y el cuarto son similares mas no
equivalentes, porque en el cuarto el H sale del N-1 y no del N-3.
Por otro lado, el sexto es similar al tercero, y tal como ocurre con el
par formado por el cuarto y el segundo, el H emigra del N-1 y no del
N-3.
Finalmente, el quinto es la forma enólica pura (lactima), en la que
ambos grupos carbonilos están hidrogenados en grupos hidroxilos (–
OH); esto es contrario al primero, la forma cetónica pura y aquella que
predomina en las condiciones fisiológicas.
36
Probablemente debido a la gran estabilidad energética que adquiere

este al aparearse con la adenina por puentes de hidrógeno y pertenecer
a la estructura del ADN.
De no ser así, la forma enólica número 5 debería ser más abundante y
estable, debido a su marcado carácter aromático a diferencia de los
otros tautómeros.( Revista Boliviana de Química versión On-line ISSN
0250-5460).
Fig1. http://www.scielo.org.bo/scielo.php?pid=S0250-
54602015000200002&script=sci_arttext&tlng=en
2.3.5. FUNCIONES
La función principal de la timina es la misma que cumplen las otras
bases nitrogenadas en el DNA: participar en la codificación necesaria
en el DNA para la síntesis de los polipéptidos y las proteínas.
Una de las hélices del DNA sirve de molde para la síntesis de una
molécula del mRNA en un proceso conocido como transcripción y
catalizado por la enzima RNA polimerasa. En la transcripción se van
separando las bandas de DNA, así como su desenrollamiento.(J.
Reedijk,. Why Does Cisplatin Reach Guanine-N7 with Completing
S-Donor Ligands Available in the Cell? Chem. Rev. 2013, 2499.)
2.3.6. CÓDIGO GENÉTICO
Indirectamente sí interviene la timina, ya que la secuencia de bases del
mRNA es un reflejo de la del DNA nuclear.
La secuencia de bases se puede agrupar en tripletes de bases que se
conoce como codones. Los codones tienen la información para la
37
incorporación de los diferentes aminoácidos a la cadena proteica

sintetizándose; esto constituye el código genético.
El código genético está formado por 64 tripletes de bases
constituyendo los codones; existe por lo menos un codón para cada
uno de los aminoácidos de las proteínas. Asimismo, existen codones
de iniciación (AUG) de la traducción y codones para su terminación
(UAA, UAG).
En resumen, la timina cumple una función determinante en el proceso
que concluye con la síntesis proteica.
2.3.7. IMPLICACIONES PARA LA SALUD

La timina es el blanco para la acción del 5 fluoruracilo, un análogo
estructural de este compuesto. El fármaco utilizado en el tratamiento
del cáncer se incorpora en lugar de la timina en las células cancerosas,
bloqueando su proliferación.
La luz ultravioleta actúa en las regiones de las bandas de DNA que
contienen timina en sitios vecinos, formándose dímeros de timina.
Estos dímeros originan “nudos” que bloquean el funcionamiento del
ácido nucleico.
Inicialmente no es un problema por la existencia de mecanismos
reparadores, pero si estos fallan pueden originar serios trastornos. Este
parece ser el caso de la xeroderma pigmentosa, una rara enfermedad
autosómica recesiva. .(J. Reedijk,. Why Does Cisplatin Reach
Guanine-N7 with Completing S-Donor Ligands Available in the
Cell? Chem. Rev. 2013, 2499.)
El urac
38
URACILO
ilo se representa en el código genético con la letra U. Su fórmula
molecular es C4H4N2O2. El uracilo reemplaza en el ARN a la timina
del ADN. Al igual que la timina, el uracilo siempre se empareja con la
adenina mediante dos puentes de hidrogeno pero le falta el grupo
metilo. Forma el nucleótido uridina (Urd) y el nucleótido uridilato
(UMP). El uracilo fue descubierto originalmente en el año 1900. El
uracilo es una molécula de estructura plana, insaturada y que posee la
habilidad de absorber sustancias
39
Al igual que la timina, el uracilo siempre se empareja con la adenina

mediante dos puentes de hidrógeno, pero le falta el grupo metilo.
Forma el nucleósido uridina (Urd) y el nucleótido uridilato (UMP). El
uracilo fue descubierto originalmente en el año 1900. Fue aislado por
hidrólisis del ácido ribonucleico de las levadura que se encontraron en
ciertos órganos de bovinos: timo y bazo, así como en el esperma de los
arenques y en el germen de trigo. El uracilo es una molécula de
estructura plana, insaturada y que posee la habilidad de absorber
sustancias (Horton, 2002)
Propiedades
Se encuentra en el ARN, formando un par de bases con la adenina y
siendo reemplazada por la timina en el ADN. La metilación del uracilo
produce timina, la cual, al ser más estable, protege al ADN y mejora
la eficiencia de su replicación. El uracilo puede formar un par de bases
con cualquiera de las bases dependiendo de como se disponga la
molécula en la doble hélice, pero lo forma más rápidamente con la
adenina debido a su grupo metilo que es repelido en una posición fija.5
Se ha comprobado que los pares de uracilo se unen con la adenosina a
través de puentes de hidrógeno. El uracilo es aceptor de puentes de
hidrógeno y puede formar dos de estos enlaces por cada molécula. El
uracilo puede unirse también al azúcar del esqueleto hidrocarbonado,
la ribosa, formando un ribonucleósido, la uridina. Cuando un fosfato
se une a la uridina, se genera uridina 5'-monofosfato.
Variantes tautoméricas del uracilo.

40
Tautomería
El uracilo (U) posee una variante tautomérica en forma de amida-

iminol que se produce gracias a su estructura resonante en los
sustituyentes del nitrógeno y del oxígeno. Debido a la inestabilidad de
la molécula, presenta alguna propiedad de aromaticidad que es
compensada en parte con la estabilidad del ciclo-amídico.3 El
tautómero ceto es habitualmente la estructura lactama, mientras que el
tautómero enol es referido como la estructura lactima. Estas formas
tautoméricas son predominantes ente un ambiente con pH igual a 7. La
estructura lactama es la forma más común de uracilo.
El uracilo se recicla a sí mismo para formar nucleótidos llevando a
cabo una serie de reacciones de tipo fosforribosiltransferasa.6 La
degradación del uracilo produce substratos, aspartato, dióxido de
carbono y amoníaco.6
Diferencias entre las estructuras de la uridina y la pseudouridina
C4H4N2O2 → H3NCH2CH2COO- + NH4 + CO2
Pseudouracilo
El pseudouracilo en realidad no tiene existencia como entidad química
independiente, ya que es químicamente idéntico al uracilo, pero en
algunos nucleósidos y nucleótidos poco habituales al unirse al azúcar
lo hace a través del carbono 5 y no a través del nitrógeno 1, en esta
situación forma nucleósidos comúnmente llamados pseudouridinas y
nucleótidos comúnmente llamados pseudourilatos.7
Síntesis
La biosíntesis de pirimidina se inicia con la formación del
carbamilfosfato (carbamoilfosfato), intermediario bioquímico que
también actúa como precursor para la síntesis de la urea (carbamida).
En los organismos eucariotas, la síntesis del dador de grupos
carbamilos (carbamoilos) se lleva a cabo en dos compartimentos
celulares distintos: el carbamilfosfato que se consume en la síntesis de
pirimidinas se forma en el citosol (fracción soluble del citoplasma);
mientras que el carbamilfosfato que se utiliza en la síntesis de la urea
41
se forma en la mitocondria, proceso que es catalizado por una

carbamilfosfato-sintetasa diferente.
Otra diferencia es que el dador de nitrógeno para la síntesis de
carbamilfosfato citosólico es la glutamina, en lugar del amoniaco
(NH4+).
La etapa limitante en la biosíntesis de pirimidinas es la formación del

N-carbamilaspartato, partiendo del carbamilfosfato y del aminoácido
aspartato, reacción que progresa gracias a la catálisis por el enzima
aspartato-transcarbamilasa.
El anillo de pirimidina se forma mediante la pérdida de una molécula
de agua del N-carbamilfosfato, formándose el dihidro-orotato.
Mediante la deshidrogenación del dihidro-orotato, se forma el orotato.
El orotato incorpora una ribosa fosfato, siendo el grupo dador
Fosforibosilpirofosfato (PPRP).
El orotato (una pirimidina libre) reacciona con el PPRP para formar
orotidilato (un nucléotido de pirimidina). La energía para que tenga
que progrese esa reacción proviene de la energía liberada por la
42
hidrólisis del pirofosfato. Finalmente, el orotidilato se descarboxila

hasta uridilato (uridina-monofosfato o, abreviadamente, UMP).
Uridilato es una de las dos bases con estructura de pirimidina. ¿Cómo
se forma el Citidilato, el otro ribonucléotido pirimidínico
El Citidin-trifosfato (CTP) deriva del Uridin-trifosfato (UTP). La
reacción consiste en la aminación de un grupo carboxilo (indicado en
color azul en la reacción). En los organismos superiores (eucariotas)
el dador del grupo amino es la glutamina, que al ceder el grupo amino
se transforma en glutamato; mientras que en los procariotas (vg. E.
coli), el dador es un grupo amino (NH4+). En el proceso evolutivo, los
mamíferos evitan tener concentraciones elevadas del grupo amino en
plasma (tóxico), de tal manera que el grupo amino aportado por la
glutamina se usa a la vez que se genera. (Tricas, 2018)
43
III. CONCLUSIONES Y DISCUSIONES.

Con la realización de este trabajo, pudimos consolidar y profundizar en
contenidos recibidos, por recibir e impartir. Es evidente la necesidad de
perfeccionamiento de los métodos y medios de enseñanza que proporcionan
el aceleramiento del proceso cognoscitivo y el desarrollo de las capacidades
intelectuales que contribuyan al autoaprendizaje y la apropiación del
contenido.
Las bases nitrogenadas han sido ampliamente estudiadas en el contexto de
evolución química, debido a que son componentes de los ácidos ribonucleicos;
de estas moléculas se ha estudiado su síntesis, partiendo de moléculas más
sencillas , y su estabilidad frente a diferentes dosis de radiación. Se ha
propuesto diferentes tipos de energía para promover y dirigir las reacciones
químicas en estos procesos. Una de las que se han empleado es la radiación
ionizante. Cuando este tipo de radiación interacciona con la materia, cede toda
su energía o parte de ella, provocando un cambio, dependiente tanto de la
energía y naturaleza de las radiaciones; como de la materia misma. (Meléndez
et al., 2016; Cruz et al., 2016)
44
IV. BIBLIOGRAFIA.
1) Cheng K.C., Cahill D.S., Kasai H., Nishimura S., Loeb L.A., 8-
Hydroxyguanine, an abundant form of oxidative DNA damage, causes
GAND A"C substitutions J. Biol. Chem., 267 (1992) 166-172.
2) Harmon D. J.Gerontol, 11 (1956) 298-304
3) Kasai H. y Nishimura S. Hydroxylation of deoxyguanosine at the C-8
position by ascorbic acid and other reducing agents, Nucleic Acids Res.,
12 (1984) 2137-2145
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mitochondrial decay in aging, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994)
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5) Stadtman E.R., Protein oxidation and aging, Science 257 (1992) 1220-
1224
6) González-Jiménez E., Castro-Valdez I., López-Apresa E., Filippov S.V.,
Teplukhin A.V., Poltev V.I., Computer study of the role of hydration in
the.
7) Caio Marcio Barros de Oliveira 1, Rioko Kimiko Sakata, TSA 2, Adriana
Machado Issy 3, Luis Roberto Gerola 4, Reynaldo Salomão . (2011).
Citocinas y Dolor. Rev Bras Anestesiol, 61, 6.
45
Caso clínico N1
Varón de 43 años de edad bebedor de 2 litros de cerveza diarios desde hace

21 años. Hace 15 años comienza con crisis de dolor e inflamación
monoarticular en miembros inferiores. En un principio presentaba 2–3
episodios anuales de monoartritis que mejoraban con antitinfamatorios no
esteroideos. El paciente no realizaba correctamente el tratamiento
farmacológico, ni las medidas higiénico dietéticas pautadas por su médico de
atención primaria, por lo que las crisis de monoartritis eran cada vez más
frecuentes, extendiéndose la afectación a articulaciones de miembros
superiores y evolucionando el cuadro hacia oligoartritis y finalmente a
poliartritis.
En la actualidad, consulta por empeoramiento de artralgias inflamatorias en

manos y pies, junto con deformidad, que dificulta sus actividades de la vida
diaria. En la exploración física destaca la presencia de tofos a nivel de codos,
pies y manos, algunos de ellos complicados con fístulas al exterior (fig. 1A y
B), en donde se objetiva la presencia de cristales de urato monosódico. La
analítica realizada detecta uricemia de 8,3, siendo el resto de la bioquímica
básica normal. El hemograma, reactantes de fase aguda, factor reumatoide y
Ac anticitrulina fueron normales o negativos. En las radiografías óseas de
manos y pies se observa aumento de partes blandas, junto con presencia de
importantes erosiones óseas con márgenes escleróticos, resaltando una
pequeña línea delgada calcificada1 (fig. 2A y B, característica de la artropatía
gotosa.
46
Figura 1.
Tumefacción articular y tofos en mano izquierda (A) y derecha (B).
Figura 2.
Rx con aumento de partes blandas y erosiones de mano derecha (A) y mano

izquierda (B).
Diagnóstico
47
Gota tofácea crónica.
Evolución
Tras dejar de tomar alcohol (cerveza), e iniciar tratamiento con colchicina,

analgésicos y alopurinol2, el paciente mejora su sintomatología.
Discusión
La artropatía gotosa es una patología frecuente en las consultas de

reumatología. Actualmente, existe más conocimiento en la población general
acerca de los factores predisponentes a la misma, y dado que generalmente
presenta buena respuesta al tratamiento, salvo que el paciente sea mal
cumplidor del mismo, es menos frecuente encontrar pacientes con una
afectación ósea tan severa. En este caso, nos planteamos la necesidad de
intervención quirúrgica, debido a la dificultad del paciente para poder realizar
sus actividades diarias, como consecuencia de la posible infiltración
tendinosa de los tofos. Finalmente, se desestimó dicha intervención debido al
elevado riesgo de infección posquirúrgica
48
CASO CLINICO 2
Caso clínico Paciente masculino, 57 años. Acude a consulta por dolor en el

primer ortejo derecho. Refiere que es un dolor exquisito que no le permite ni
tolerar la sábana. Además, en los últimos 8 meses notó la aparición de una
tumoración en la oreja izquierda, así como la aparición de otra en codo
izquierdo, la cual duele cuando consume carnes rojas o se embriaga.
1. ¿Qué exámenes de laboratorio considera que debe realizar a este

paciente?
Es necesario realizar una prueba sanguínea para la detección de sales
de urato monosódico circulantes. Los valores de referencia oscilan
entre 5-8 mg/dl en varones y 2.5-6.2 mg/dl en mujeres. Aunque,
manifestaciones clínicas como gota se presentan con valores por
encima de los 7 mg/dl. Además, es necesario realizar también un
examen de orina, cuyos valores de referencia en orina de 24 horas
oscilan entre 250 y 750 mg. El 90% de los pacientes presentan
hiperuricemia por excreción reducida, mientras que sólo el 10% por
sobreproducción
2. . ¿Qué es la podagra?
. Una manifestación clínica de la hiperuricemia, es una artritis
inflamatoria intensa que se caracteriza por el depósito de sales de
urato en la primera articulación metatarsofalángica
3. . ¿Qué es el síndrome metabólico?
Agrupación de enfermedades metabólicas, entre ellas obesidad
central, glucosa alta, hiperuricemia, presión arterial alta, triglicéridos
altos, y colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL) bajo. Este
síndrome está relacionado con alto riesgo de enfermedad
cardiovascular y el desarrollo de diabetes tipo II
4. . ¿Por qué la hiperuricemia en edades tempranas se considera un
valor predictivo para la hipertensión arterial y diabetes tipo II?
La hiperuricemia en edades tempranas se considera indicador para el
desarrollo de HTA y DM II debido a que el 90% de su etiología se
atribuye a una disminución en la tasa de filtración glomerular (GFR)
que conlleva a la excreción disminuida de ácido úrico. La posible
49
insuficiencia renal puede derivar en un déficit en el catabolismo

carbohidratos, así como también comprometer el funcionamiento
renal en el equilibrio de la presión arterial.
Discusión
La podagra que se observa en el paciente es la manifestación cínica de la gota

desencadenada por el consumo de carnes rojas y alcohol. La formación de
tofos (cristales de urato monosódico) también es un signo clínico de
hiperuricemia, en este caso, el paciente presenta un depósito firme e irregular
de tofos en la hélice externa del pabellón auricular, tejido blando que es
blanco de los depósitos de cristales cuando la gota es crónica.
Conclusión
Por lo general, la artritis inflamatoria intensa del primer ortejo, a su vez,

manifestación clínica de la hiperuricemia, ocurre en circunstancias que
aumentan las concentraciones séricas de ácido úrico, como los estresantes
metabólicos que incrementan en recambio de DNA o trifosfato de adenosina
(ATP). (P, ej; sepsis o cirugía). Es común que pacientes describan despertar
a media noche con un dolor intenso, enrojecimiento, inflamación y sensación
de calor en el área. El tratamiento consiste en antiinflamatorios que reducen
el reclutamiento y activación de células inflamatorias en las articulaciones
afectadas. En contraste, la profilaxis de los ataques recurrentes de artritis
gotosa requiere de la disminución de la concentración de ácido úrico en
sangre hasta un rango normal, donde se favorece la disolución de los cristales.
Para reducir la uricemia, suele utilizarse probenecid, un uricosúrico (90% de
los casos). Durante una crisis puede utilizarse colchicina, que altera los
microtúbulos para inhibir la inflamación y fagocitosis. Si el paciente ya es
hiperexcretor, o si existen tofos o nefropatía, entonces se usa alopurinol o
febuxostat (menos del 10% de los casos), que obstaculizan la síntesis de ácido
úrico mediante la inhibición de la enzima xantina oxidasa. En casos raros de
gota resistente al tratamiento se utiliza la peogloticasa, que convierte el ácido
úrico en alantoína, un metabolito inactivo y soluble fácilmente excretado por
los riñones.
50
Bibliografía
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ELSEVIER 2014
2. Hammer GMcPhee S. Fisiopatología de la enfermedad. 1st ed. Distrito

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1st ed. México: McGraw Hill Interamericana; 2014.
4. Abbas A, Lichtman A, Pillai S, Baker D, Baker A. Inmunología celular y

molecular. 1st ed.
51
CASO CLINICO N° 3
Paciente masculino de 57 años de edad, de piel blanca que desde hace varios
años padece de crisis gotosa aguda de dolor e inflamación en pequeñas y
grandes articulaciones en las extremidades superiores, así como de ambas
manos y codos. El dolor se acompañaba siempre de signos locales de
inflamación aguda y de gran impotencia funcional. Las crisis agudas de dolor
e inflamación duraban de cinco a 15 días con repetición. Durante los primeros
años de enfermedad solía padecer de cinco a diez veces por año. Utilizando
en ese tiempo tratamiento con antiinflamatorios, alopurinol, y colchicina para
tratar crisis agudas. A partir de 1994 nota la aparición de masas tofáceas en
ambas manos, pies y ambas orejas, con incremento del número de
repeticiones por año, con afectación marcada de las extremidades superiores
y aumentando la impotencia funcional. En el 2005 como consecuencia de
varias crisis aguda repetidas, le administran un corticoide de depósito a
intervalos de tiempo cortos y durante varios años; mejorando la intensidad de
las crisis y su frecuencia. En ese periodo se incrementa el tamaño de las masas
tofáceas en manos y orejas con reacción inflamatoria crónica alrededor de las
mismas. Siete días antes de acudir al hospital comienza con una nueva crisis
poliarticular en pies, manos, más intenso en ambas rodillas y codos con las
mismas características que las anteriores, pero con la particularidad de
aparecer lesiones de piel por diferentes partes del cuerpo con algunas flictenas
diseminadas en el abdomen, rodillas, en la región posterior del codo, y brazo
izquierdo y ampollas 3 a 5cm que se desarrollan rápidamente, desaparecen de
la misma forma, con aspecto sero-hemorrágico. En los antecedentes
familiares se constata que el padre era gotoso y alcohólico. Mientras que en
los antecedentes personales destaca litiasis renal con múltiples cólicos,
obesidad exógena así como hipertensión arterial severa con tratamiento con
IECAS y anticalcicos así como hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia;
falta de inserción social, que hicieron difícil el tratamiento de este paciente de
modo genera
DISCUSION
52
Los principales factores responsables de esta situación son los genéticos,

étnicos, ambientales y alimentarios. La alimentación es un factor fundamental
que determina la concentración de ácido úrico en sangre, por un lado el
contenido total de purinas de los alimentos, y los niveles de ácido úrico en
sangre. Los alimentos con cantidades grandes de purinas son las vísceras, los
extractos de carnes, los consomés y las sardinas.
Por otro lado, componentes de la alimentación pueden conducir a

hiperuricemia por medio de varios mecanismos que operan de forma
simultánea, entre estos se encuentran en un lugar importante el alcohol. El
alcohol aumenta la producción de ácido láctico el cual inhibe de forma
competitiva la excreción renal de ácido úrico. Además el alcohol estimula la
síntesis de ácido úrico lo que está asociado a un recambio aumentado los
nucleótidos de adenina en los consumidores de alcohol; el vino, y la cerveza
contienen grandes cantidades de purinas Se ha señalado la existencia de una
asociación entre hiperuricemia, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia,
para que ocurra el incremento del nivel de Acido úrico y de los triglicéridos
sanguíneos se eleven, se debe a la ingestión de fructosa componente de la
sacarosa, todo esto después de la dieta. La obesidad asociada a menudo con
la hipertrigliceridemia es un hallazgo frecuente en los pacientes con gota. Se
han señalado una correlación significativa entre los valores de ácido úrico en
suero y el peso corporal, además, la reducción de peso parece disminuir la
concentración de ácido úrico sérico Es difícil separar cada factor asociado a
la hiperuricemia y obesidad e hiperuricemia se encuentran en dependencia
directa con la alimentación al igual que la hipertrigliceridemia e
hipercolesterolemia. Los datos epidemiológicos muestran una asociación
entre niveles elevados de ácido úrico e hipertensión. Sin embargo, no se sabe
si los niveles elevados de ácido úrico en sangre son la causa de la hipertensión
arterial; los datos que se disponen parecen sugerir que el ácido úrico puede
jugar un papel causal en el desarrollo de la hipertensión. nivel renal el ácido
úrico produce dos tipos de alteraciones fundamentales: una nefropatía
intersticial por depósito de urato y una uropatía obstructiva. La nefropatía por
ácido úrico aparece en el 25 % de los enfermos gotosos; de estos un 50 %
presenta HTA. 15 Ambos datos concuerdan probablemente en este enfermo.
53
Sin embargo sólo el 1 % de estos nefrópatas alcanzan grados importante de

insuficiencia renal. 16 Se ha detallado todo lo relacionado con la gota y las
enfermedades presentes en este enfermo de forma esquemática y conociendo
que la historia natural de la gota atraviesa cuatro fases: 5 uno hiperuricemia
asintomática, dos artritis gotosa aguda, tres gota intercrítica y cuatro gota
tofácea crónica que es la que presentó el paciente de forma evolutiva. Al cabo
de muchos años, los síntomas dejan de resolverse por completo a medida que
se desarrolla la artritis tofácea crónica. En esta fase, las radiografías muestran
la lesión del hueso yuxtaarticular características debidas a depósito de
cristales y abolición del espacio interarticular, y esto produce una grave
enfermedad incapacitante, como se observó en este caso. A menudo se
presenta una HTA asociada y el daño renal aparece en forma de cólicos
renales, y el 20 % de los enfermos con gota tofácea crónica fallecen con
insuficiencia renal crónica, como se pudo observar en el enfermo. El proceso
de depósitos tofáceos avanza de una forma insidiosa, y aunque los tofos
mismos son poco dolorosos, a menudo se produce rigidez y dolor en las
articulaciones afectadas. Con el tiempo una destrucción extensiva de
articulaciones y la presencia de grandes tofos subcutáneos pueden conducir a
deformidades grotescas especialmente en manos y pies al igual que en las
orejas y tendones, como se apreció en este caso. Desde 1968 alrededor del
17 % de los casos con gota presentan tofos, todo es debido al uso del
alopurinol y de otros agentes uricosuricos, este paciente aunque presentó una
gota tofácea las misma no era tan generalizada, ni con gran aumento de su
tamaño, por el tratamiento que durante muchos años recibió En estos
pacientes es de destacar que las alteraciones dermatológicas son observadas
en escasos enfermos y solo cuando la gota tofácea es tratada con dosis alta de
corticoides de depósito a intervalos de tiempo cortos y durante un periodo de
varios años. El tratamiento de las crisis agudas de gota con corticoides de
depósito, representa una terapéutica no común, que puede influir en esta
forma de gota tofácea, favoreciendo el depósito de cristales de urato
monosódico a nivel de la unión dermoepidemica, lo que da lugar a una gota
con alteraciones cutáneas sobre todo diseminadas y de diferentes forma ya
que varían desde lesiones eritematosas, nódulos, vesículas y pocas ampollas,
como se presentó en este caso. Las alteraciones de piel en la gota son poco
54
comunes por lo que opinamos que debe tener relación con la terapéutica que
se emplea en esta enfermedad
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Talavera F, Brent L H, Mechaber A J, Diamond H S, Editors. Gota

[monograph on the Internet]. New York: medscape; 2009 [cited 2009 feb 20];
Available
From: http://emidicine.medscape.com/article/329958.-Overview
2. Paulus H E, Coutts A, Calabro J. Clinical Significance of hyperuricemia in
Routinely screened hospitalized men. JAMA. 2005; 238:277-81.
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Holland Bio Medical Press; 2006.p.1059-1119.
55
CASO CLINICO N°4
Síndrome de Lesch-Nyhan, reporte de un caso clínico
El síndrome de Lesch Nyhan, también conocido como síndrome de

automutilación, es un error congénito del metabolismo de las purinas,
causado por la mutación de un gen estructural ubicado en el
cromosoma X, de herencia recesiva que afecta sólo a los varones, y
determina un déficit de la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-
transferasa (HPRT)1. Este trastorno genético está relacionado a dos
elementos clínicos que son la sobreproducción de ácido úrico y una
serie de trastornos neurológicos grave. Estas manifestaciones son
singulares e incluyen distonía de la acción, cetoacidosis, falla de las
funciones cognitivas, balismo y un comportamiento de tipo
automutilante como ser mordeduras en lengua, labios, carrillos y
dedos de las manos.
El síndrome de lesch Nyhan tiene una incidencia aproximada de 1/380

000 de los nacimientos vivos y las manifestaciones comienzan entre
los 3 y 6 meses de edad. Esta patología ocurre por igual en los grupos
raciales sin ser más frecuente por consanguinidad. En la infancia
tardía es clara la hipotonía axial, y la sospecha diagnóstica ocurre
generalmente cuando ocurre algún tipo de automutilación compulsiva
y disartria2
la deficiencia de HPRT provoca un descenso en la reutilización de

bases púricas y una mayor producción en la síntesis de purinas. la
manifestación bioquímica inmediata de este defecto enzimático es el
aumento de la síntesis de ácido úrico, que se distribuye en cantidades
excesivas por todos los fluidos corporales favoreciendo de este modo
la precipitación de uratos en el sistema excretor renal, lo que origina
cristalu-rias, nefrolitiasis o nefropatías obstructivas. Esta artritis
gotosa, suele ser una expresión articular tardía de la deficiencia de
HPRT, que se caracteriza por la enorme agresividad que esta
presenta y por su aparición en edad juvenil, de depósitos subcutáneos
sólidos denominados tofos
56
Aún no se conoce exactamente la conexión entre el déficit enzimático

y las manifestaciones neurológicas características del Síndrome de
lesch Nyhan, sin embargo, se estableció que la actividad de la HPRT
es más alta en los ganglios basales que en otros tejidos corporales
Diversas fuentes han indicado que los niveles de dopamina, ácido
homovanílico, dopades-carboxilasa y, en menor grado, acetilcolina,
disminuyen el nivel de serotonina y en cambio los niveles de 5-
hidroxiindola-cético aumentan, mientras que el ácido glutámico
permanece inalterado Todas estas fuentes indican que la deficiencia
de HPRT condiciona una anomalía cerebral de carácter funcional más
que estructural , en la cual, la falta de equilibrio entre las funciones
gabérgicas, dopaminérgicas y colinérgi-cas en el sistema
extrapiramidal podría ser responsable de las manifestaciones
neurológicas características del Síndrome de lesch Nyhan2.
A continuación se presenta el caso de un niño de siete años de edad,

con características propias de este síndrome, como ser lesiones
autoinflingidas, la presencia de tofos y una serie de trastornos
producto del ácido úrico elevado.
Presentación del caso
Paciente de sexo masculino, de siete años de edad, raza mestiza y

origen rural, producto del tercer parto de una madre de cuarenta y
siete años, quien refiere no haber tenido control prenatal ni
antecedentes traumáticos en el parto ni al momento del nacimiento,
sin signos de malformación o de disfunción.
57
Figura 1. Automutilación de las falanges medial y distal del dedo índice

de la mano izquierda.
Figura 2. Presencia de tofos gotosos y deformación articular en

miembros inferiores.
58
El paciente acude al servicio de consulta por presentar un trastorno

psicomotor, coreoatetosis, posición de opistótonos, disartria,
problemas articulares, tofos gotosos y signos de au-tomutilación,
además se evidencia una notoria desnutrición. A nivel neurológico el
paciente se encuentra orientado sólo en persona.
La madre relata que al primer año de edad el niño presentó rigidez

articular y un trastorno motor, que fue empeorando con los años, junto
con una progresiva discapacidad mental, disartria, desórdenes del
comportamiento y autoagresividad. Refiere que a los cuatro años, se
automutiló las falanges medial y distal del dedo índice de la mano
izquierda (figura 1), adquirió la posición de opistótonos, hiperreflexia
osteotendi-nosa, y además comenzó a presentar pérdida de apetito y
cambios en su orina, haciéndose más oscura y fétida.
A los seis años se evidenciaron tofos gotosos en pies y deformación

articular de codos, rodillas y falanges (fig. 2).
A la exploración física, a nivel de la boca se evidencian lesiones en

los labios y carrillos (fig. 3), mismas que fueron realizadas de manera
paulatina y que actualmente se encuentran
59
Figura 3. Lesiones de automutilación a nivel de la lengua, labios y

carrillos.
protegidas para evitar mayor lesión y proteger la lengua del paciente.
En base a los datos clínicos mencionados anteriormente, se tuvo la

sospecha inicial fue que se podría estar ante un paciente con
síndrome de Lesch Nyhan; puesto que clínicamente presenta
automutilación que es un dato patognomónico de esta patología,
acompañado del trastorno neurológico que es otra característica de
este síndrome
Posteriormente se realizaron exámenes de laboratorio, entre éstos:

Hemograma completo, examen general de orina y ecografía renal,
con el fin de confirmar el diagnóstico. En base a las pruebas de sangre
se observó una hiperuricemia con un nivel excesivamente elevado
(11,1mg/dl) para un niño de su edad, además el hemograma mostró
datos compatibles con anemia megaloblástica, característica también
de este síndrome. Los demás parámetros evaluados como ser la
glicemia, úrea, creatinina, nitrógeno ureico, se encuentraron dentro de
los valores normales. En el examen general de orina, se evidenciaron
cristales de fosfato amorfo en campo cubierto, flora microbiana en
abundante cantidad, nitritos (+), con pH alcalino de 8,5 de aspecto
turbio y de olor fétido; además de evaluarse el volumen, color,
densidad y urobilinógeno que son normales.
Llamó la antención la excesiva acumulación de cristales de urato

monosódico periarticular en tejido celular subcutáneo, sobretodo en
superficie dorsal de ambos pies, y el examen físico que muestra la
presencia de tofos gotosos, y deformación articular en miembros
superiores e inferiores.
En la ecografía renal se evidenciaron riñones eutópicos de tamaño

conservado, contornos regulares y definidos, buena diferenciación
corticomedular, parénquima conservado, pirámides hiperecogénicas
sin sombra acústica, no se observa dilatación pielocalicial. Las
dimensiones del riñón derecho son 60 x 38 x 26 mm, con parénquima
60
de 11 mm; el riñón izquierdo mide 70 x 35 x 40 mm, con parénquima

de 17 mm. Se observan pirámides renales calcificadas; llegando al
diagnóstico de nefrocalcinosis.
Al no existir un tratamiento curativo, se prescribe al paciente

Alopurinol, puesto que disminuye la cantidad de ácido úrico formado,
eliminando así algunos de los problemas debidos a los depósitos de
urato sódico. Se administra una dosis diaria de 5 mg/kg/día de
Alopurinol, además de una dieta baja en proteínas, menor a 1,4 g/100
kcal, así como la corrección de la acidosis y del equilibrio
hidroelectrolítico con elevado aporte de líquidos.
Dentro el tratamiento neurológico, se utilizó benzodiace-pinas, entre

éstas el Diacepam 7mg/Kg/peso, acompañado de la Carbamacepina
10 mg/kg/día administrados en dos veces al día.
La anemia megaloblástica, agravada por su desnutrición, fue tratada

con la administración de ácido fólico, vitaminas y cofactores,
preferentemente vitamina B12.
Aparte del tratamiento farmacológico se le realizaron una serie de

medidas para evitar mayor autolesión como ser dispositivos
protectores, mantener los brazos en extensión con férulas, vendar las
manos y el uso de protector bucal. luego de haber cumplido un
tratamiento de 3 meses, se evidenció una mejora considerable;
puesto que los niveles de ácido úrico se redujeron a 7,3 mg/dl,
logrando disminuir las lesiones autoin-flingidas, además de controlar
la anemia megalobástica.
Discusión
El síndrome de Lesch Nyhan no constituye en sí un problema

diagnóstico cuando se presenta en su forma clásica, puesto que
algunas de sus manifestaciones como ser la automutila-ción son
patognomónicos de esta patología.
El paciente que describimos, presenta un fenotipo característico de la

deficiencia total de la HPRT. Por tal motivo presenta todas las
61
características del síndrome de Lesch Nyhan, al ser un paciente

incapaz de caminar y de valerse por sí mismo, con trastorno
psicomotor, disartria, con pérdida de apetito, hiperreflexia
osteotendinosa, presenta deformación articular de codos, rodillas y
falanges, acompañado de tofos en pies y conducta autoagresiva y
mutilante. Esta enfermedad debiera investigarse en todo lactante que
comience con retraso del crecimiento y desarrollo psicomotor en sus
primeros meses, en el que exista el antecedente de aparición precoz
de sedimento anaranjado en la orina; especialmente notorio si están
deshidratados
Diversas fuentes mencionan que la extracción de dientes es la mejor

manera de evitar lesiones autoinflingidas, por otro parte se aconseja
cubrir la dentadura y/o proteger las partes más vulnerables de ser
lesionadas, como ser la lengua, labios, carrillos, y dedos de las manos
Por el momento, no existe un tratamiento específico para éste

síndrome, las opciones se basan sobre todo en controlar las
manifestaciones y evitar futuras complicaciones puesto que la
mayoría de los pacientes fallecen entre los 10 y 30 años de edad a
causa de una insuficiencia renal.
Por tal motivo creemos que el paciente necesita recibir mucha

atención y cuidado de sus padres, cumpliendo a caba-lidad el
tratamiento para evitar complicaciones y sobre todo velar por mejorar
en la calidad de vida del niño, ya que este síndrome continúa siendo
un modelo patológico de gran interés, puesto que hasta la fecha no
se conoce exactamente su fisiopatología y por tanto no existe un
tratamiento específico, solamente se conoce un tratamiento paliativo.
Concluimos que el diagnóstico precoz y la instauración de medidas

terapéuticas, nos permiten reducir el grado de complicaciones en
niños con deficiencia de esta enzima, logrando de este modo mejorar
la calidad de vida del paciente.
62
CASO CLINICO N! 9
Déficit de adenina fosforribosiltransferasa (APRT) La APRT, una

enzima que participa en la recuperación de purinas, cataliza la síntesis
de AMP a partir de adenina y 5-fosforribosil-1- pirofosfato (PP-ribosa-
P). La ausencia de esta enzima se traduce en una incapacidad para
usar la adenina y en la oxidación de la adenina acumulada, por medio
de la xantina deshidrogenasa, en 2,8- dihidroxiadenina, que es
extremadamente insoluble. Este déficit está presente desde el
nacimiento, y se hace patente a partir de los 5 meses o de forma tardía
hasta en la 7.a década de la vida. PATOGENIA La enfermedad se
transmite con carácter autosómico recesivo y presenta una notable
heterogeneidad clínica. El gen APRT está localizado en el cromosoma
16q (16q24.3) y abarca 2,8 kb de ADN genómico. Existe un modelo
murino en el que se ha eliminado el gen APRT (knockout) que
reproduce exactamente el proceso de la enfermedad. Las
manifestaciones clínicas comprenden la formación de cálculos
renales con cristaluria, infecciones urinarias, hematuria, cólicos
renales, disuria e insuficiencia renal aguda. La presencia de manchas
marrones en los pañales de los lactantes o de cristales de color
marrón amarillento en la orina es indicativa de esta enfermedad.
Pruebas Capítulo 83 Trastornos del metabolismo de purinas y
pirimidinas & e83-5 © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un
delito. complementarias: Las concentraciones urinarias de adenina, 8-
hidroxiadenina y 2,8-hidroxiadenina están elevadas, mientras que el
ácido úrico plasmático es normal. El déficit puede ser completo (tipo
I) o parcial (tipo II) y este último se ha descrito en Japón. El diagnóstico
se basa en la concentración de enzima residual en lisados
eritrocíticos. Los cálculos renales, compuestos de 2,8-
dihidroxiadenina, son radiotransparentes, blandos y se aplastan
fácilmente. Estos cálculos no son distinguibles de los de ácido úrico
mediante las pruebas rutinarias, por lo que es precisa la cromatografía
líquida de alta presión (HPLC), la detección mediante radiación
63
infrarroja o ultravioleta, la espectroscopia de masa (MS), la

cristalografía radiográfica o la electroforesis capilar para su
diagnóstico, en especial para distinguirlos de los cálculos del déficit
de HPRT. TRATAMIENTO El tratamiento consiste en una ingestión
elevada de líquidos, restricción de las purinas en la dieta y alopurinol,
que inhibe la conversión de adenina en sus metabolitos, la excreción
de 2,8-hidroxiadenina y la formación de cálculos. Se debe evitar la
alcalinización de la orina porque, a diferencia de lo que sucede con el
ácido úrico, la solubilidad de la 2,8-hidroxiadenina no aumenta hasta
que el pH es de 9. La litotricia con ultrasonidos puede ser eficaz. El
pronóstico depende de la función renal en el momento del diagnóstico.
El tratamiento precoz es crítico para la prevención de los cálculos, ya
que la insuficiencia renal grave acompaña a su reconocimiento tardío.
64

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BASES NITROGENADAS- BIOQUIMICA.

“Año del Diálogo y la Reconciliación Nacional “

DOCENTE: DR. David Moroco

III. CONCLUSIONES Y DISCUSIONES ........................................................................... 37

II. MARCO TEORICO.

en la orina humana y en las piedras de la vejiga. Un siglo después, se

nitrógeno. La enzima que cataliza esta etapa, una amidotransferasa, es

la letra A. Las otras cuatro bases son la guanina,la citosina, la timina y el

el aceptador del enlace del hidrógeno, mientras que un grupo en n-1 y el

1.3.1. PROPIEDADES QUIMICAS

La guanina se puede hidrolizar con el ácido fuerte a la glicina, al

El código genético se representa con la letra G. Es un derivado púrico

También existen otras bases nitrogenadas (las llamadas bases

Las bases nitrogenadas tienen una serie de características que les

el anillo de dobles enlaces en posición conjugada. Ello les confiere la

Otra de sus características es que presentan tautomería o isomería de

La adenina sólo puede presentar tautomería amina-imina, la timina y

Por otro lado, y aunque se trate de moléculas apolares, las bases

Se estima que el genoma humano haploide tiene alrededor de 3000

de pares de bases.( Stadtman E.R., Protein oxidation and aging,

1.3.4. BASES MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO.

que los radicales libres dañan la función celular y que están

a) Los radicales libres, un enemigo interno

Los radicales libres atacan al ADN y producen una variedad de

falta mucho para entender completamente los mecanismos átomo-

observa en la doble hélice), debido a que la presencia del oxígeno

(González y cols. 1999). En el par OG:A, el arreglo de los átomos

almacenan como moléculas preformadas, y actúan especialmente por

2.1.BIOLOGIA DE LAS CITOCINAS

2.2.PRINCIPALES CITOCINAS, NOMENCLATURA Y FUNCION

Clasificar las citocinas es difícil, pero se pueden agrupar en 4 grupos

 Citocinas proinflamatorias, actúan en la respuesta inmune innata,

 Citocinas que favorecen el desarrollo de inmunidad celular y/o

 Citocinas que favorecen la producción de las diversas clases de

 Citocinas con funciones extrainmunológicas y/o homeostáticas.

2.2.1. Citocinas en inflamación

la otra citocina es Interleucina 2 o Factor de Crecimiento de Células T

crecimiento de células tumorales B malignas y benignas (Mieloma

es funcionalmente inactivo. La IL-1α está estrechamente vinculada

agudas. Aunque los estudios in vitro indiquen que la IL-2 es

trauma, la infección, la operación y la quemadura. Posteriormente

de IL-10 puede tener un efecto satisfactorio durante la activación

la lintotoxina-α (LTα, también llamada FNTβ), y posee los mismos

macrófagos sinteticen el óxido nítrico, estando ese último fuertemente

2.2.8. CITOCINAS Y NOCICEPCIÓN.

hipertrofia de las células gliales en el sistema nervioso central,

El FNT, la IL-1β y la IL-6 son potentes inductores de la

Las quimiocinas CXC, tales como SDF-1, actúan por medio de

La fractalquina es el único miembro de la familia CX3C, compuesta

síntesis de los receptores y los péptidos opioides en el ganglio de la

2.3.4. TAUTÓMEROS DE LA TIMINA.

Probablemente debido a la gran estabilidad energética que adquiere

incorporación de los diferentes aminoácidos a la cadena proteica

2.3.7. IMPLICACIONES PARA LA SALUD

Al igual que la timina, el uracilo siempre se empareja con la adenina

Variantes tautoméricas del uracilo.

El uracilo (U) posee una variante tautomérica en forma de amida-

se forma en la mitocondria, proceso que es catalizado por una

La etapa limitante en la biosíntesis de pirimidinas es la formación del

hidrólisis del pirofosfato. Finalmente, el orotidilato se descarboxila

III. CONCLUSIONES Y DISCUSIONES.

Varón de 43 años de edad bebedor de 2 litros de cerveza diarios desde hace

En la actualidad, consulta por empeoramiento de artralgias inflamatorias en

Tumefacción articular y tofos en mano izquierda (A) y derecha (B).