"RESISTÊNCIA DE PRAGAS A PESTICIDAS:

PRINCÍPIOS E PRÁTICAS"

- Mecanismos de Ação de Inseticidas -

Prof. Raul N. C. Guedes (UFV)

1. Sistema nervoso de insetos

. Sistema nervoso é composto por células nervosas ou neurônios, que são formadas por uma
região chamada corpo celular que possui terminações ramificadas chamadas dendritos onde é
recebido o estímulo nervoso, e uma região alongada chamada axônio que possui arborizações
terminais por onde são transmitidos os estímulos nervosos.

. Agregações de neurônios são denominadas gânglios.

. Agregação e interconecção de gânglios formam o sistema nervoso central de insetos, o

remanescente do sistema nervoso é chamado de sistema nervoso periférico.

. A função do sistema nervoso é transmitir informações ao corpo por meio de impulsos elétricos.

1.1. Organização:

. Sistema nervoso central: cérebro e cordão nervoso ventral.

. Sistema nervoso periférico: formado por células nervosas sensoras (ou receptoras) e motoras,
além das células nervosas que as conectam com o sistema nervoso central, e o sistema nervoso
aut&o circ;nomo (controla contração de músculos e órgãos internos).

. Sistema nervoso central é o centro de integração do sistema nervoso sendo composto por
milhares de neurônios interconectados (gânglios).

. Sistema periférico de insetos não possui gânglios e é somático (reagem a estímulos ambientais
através de respostas musculares - a rota de recepção do estímulo &e acute; chamada aferente e
a de resposta a ele é chamada eferente). A parte autônoma do sistema nervoso periférico parece
ser controlada principalmente por hormônios).

1.2. Eventos axônicos e condução do estímulo excitatório

. Membrana do axônio no estado de repouso é permeável ao K+ e impermeável ao Na+, o primeiro

mantendo-se em alta concentração no interior da célula e o segundo no exterior.

. Membrana permanece polarizada no estado de repouso e o potencial da membrana em repouso é

próximo ao potencial de equilíbrio do K+ (-50 a -70 mV), pois a membrana é permeável quase que
exclusivamente a este íon no estado de repouso.

. Mediante estímulo, os canais de K da membrana se fecham e os de Na se abrem permitindo um

fluxo de Na para o interior da célula despolarizando-a até atingir um pico positivo próximo ao
potencial de equil&ia cute;brio do Na

. Atingindo-se o pico deste "potencial de ação" desencadeado por um estímulo, os canais de Na se

fecham novamente e os de K vão se abrindo lentamente até ser restabelecido o potencial elétrico
d e repouso (membrana polarizada).

. A bomba de Na-K transporta o excesso de Na do interior para o exterior do axônio, e K para o

interior do mesmo restabelecendo o equilíbrio químico da célula na fase de repouso.
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. O impulso se propaga ao longo do axônio até atingir a extremidade do mesmo, onde a

transmissão passa de elétrica a química na sinapse.

1.3. Eventos sinápticos na condução do estímulo excitatório

. Sinapse é a fenda que separa duas células nervosas.

. A transmissão do impulso nervoso deve atravessá-la para que se propague, o que é conseguido
através da liberação de neurotransmissores na membrana pré-sináptica.

. Estes neurotransmissores migram pela fenda e atingem receptores específicos na membrana pós-
sináptica onde desencadeiam novos potenciais de ação.

. Canais de Ca++ na membrana pré-sináptica modulam a liberação das vesículas com

neurotransmissor na sinapse.

. Neurotransmissores:

. Acetilcolina: excitatório, presente no sistema nervoso central

. Glutamato: excitatório, presente em junções neuromusculares

. Octopamina: excitatório, associados a neurônio dorsal mediano despareado

. GABA: inibitório, presente no sistema nervosocentral de insetos e junções neuromusculares

1.4. Estímulo inibitório

. Estímulo inibitório leva a uma hiperpolarização da membrana do axônio através do fluxo de ions
Cl- para o interior da membrana via canais de Cl.

. Efeito inibitório bloqueia o excitatório.

. Neurotransmissor envolvido em sinapses inibitórias é o ácido g-aminobutírico (GABA).

2. Inseticidas que agem nos canais de sódio

. DDT e análogos e os piretróides (tipo I e II) parecem se ligar a uma das subunidades dos
canais de sódio modificando individualmente estes e mantendo-os abertos por período mais longo
de temp o. Aumento do período de abertura dos canais de sódio leva a um aumento do fluxo de
sódio para o interior da membrana e a prolongação da fase de despolarização após o pico do
potencial de aç&a tilde;o que é atingido normalmente.

. Potenciais de ação repetitivos são desencadeados quando a despolarização atinge um limite. Os

insetos eventualmente morrem devido a hiperexcitação.

Obs. Este é o sítio principal de ação de DDT e piretróides que, no entanto, também agem em
outros sítios (secundários) como o sistema GABA, receptores de ACh ativados por cá lcio e ainda
interferem com a função reguladora do cálcio.

3. Inseticidas que Agem nos Receptores Sinápticos

3.1. Inseticidas que agem nos receptores de acetilcolina (AChR)

a) Nicotina e cloronicotinóis (p.e. Imidaclopride e acetamipride)

. Estes inseticidas imitam o neurotransmissor ACh e competem com ele pelos seus receptores (são
agonistas da ACh, ou seja, imitam sua ação apesar de possuirem fórmulas estruturais bem
distintas do composto original). Contudo, ao contrário da ACh, nem nicotina e nem o imidaclopride
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são susceptíveis a hidrólise enzimática pela acetilcolinesterase e a contínua interação entre

nicotina (ou cloron icotinóis) e os AChR leva a hiperexcitação do sistema nervoso causando perda
da coordenção muscular, convulsões e finalmente à morte por falha respiratória (no caso de
vertebrados).

.Obs: Em insetos, ao contrário de vertebrados, esses inseticidas agem em gânglios do sistema

nervoso central pois não há AChR no sistema nervoso periférico de insetos.

b) Spinosinas

. Spinosinas são toxinas constintuintes do inseticida spinosade que também atuam nos AchR como
moduladores destes, levando a abertura de canais iônicos e a condução do estímulo nervos o. Seu
sítio de ligação no AchR parece ser distinto do da nicotina e cloronicotinóis.

c) Nereistoxina e cartape

. A ação da nereistoxina e derivados é também nos AChR. Eles, ao contrário dos inseticidas
nicotinóides, agem como antagonistas (parciais) da ACh competindo com ela por seus receptor es
e inibindo os mecanismos de aumento da condutância dos íons de Na e K na membrana pós-
sináptica. Esses inseticidas paralizam os insetos, sem excitação, e bloqueiam a transmissão
sináptica.

3.2. Inseticidas que agem nos receptores de glutamato

. L-glutamato é o neurotransmissor excitatório em junções neuro-musculares de insetos.

. Existem alguns inibidores competitivos que inibem a despolarização, induzida por glutamato, em
membranas pós-sinápticas. Contudo, não existem ainda produtos comerciais que tenham como síti
o de ação os receptores de glutamato.

3.3. Inseticidas que agem nos receptores de octopamina

. Octopamina é um neurotransmissor excitatório presente no sistema nervoso central e periférico

de insetos. Receptores de octopamina foram subdivididos em três grupos em termos de suas
caracterí sticas farmacológicas: OA1, OA2A e OA2B.

. Receptores de octopamina parecem ser os sítios primários de ação das formamidinas (p.e.
clordimeforme e amitraz). Parece que esses compostos agem como agonistas da octopamina
ligando-se a seus receptore s e aumentando o estado de excitação do organismo alvo. Esse
inseticidas tem ainda importante ação como disrruptores comportamentais, característica
importante no controle de lagartas, ácaros e carrapatos.

3.4. Inseticidas que agem nos receptores do GABA

a) Mecanismo de ação do BHC (HCH) e ciclodienos, e fenilpirazóis

. BHC e ciclodienos ligam-se ao sítio de ligação dos receptores/canais GABA individuais induzindo
uma rápida mudança conformacional do canal para o estado desensibilizado suprimindo o fluxo de
Cl para o interior da membrana e levando os insetos à eventual morte por hiperexcitação. Os sítios
exatos de ligação do BHC e ciclodienos ainda não são conhecidos.

. Fenilpirazóis (e.g. fipronil) são antagonistas competitivos do GABA ligando-se a seus receptores
à semelhança de BHC e ciclodienos. Fipronil por exemplo apresenta baixa resistência cruzada a d
ieldrim em baratas (Blattella germanica). Eles se ligam de forma irreversível aos receptores/canais
GABA ou se ligam a um sítio distinto nestes canais.

b) Mecanismo de ação das avermectinas e milbemicinas

. Ambos grupos são agonistas do GABA ligando-se aos receptores dele e estimulando o fluxo de Cl
para o interior da membrana. Essa ação acaba por levar a um bloqueio na transmissão do estímu lo
nervoso, imobilização e paralisia, seguidas por eventual morte do organismo. O sítio exato de ação
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desses inseticidas ainda não é conhecido, mas eles também parecem agir diretamente sobre os
canai s de Cl aumentando o fluxo deste íon para o interior da membrana.

4. Inibidores da Acetilcolinesterase (AChE)

4.1. Inibição de AChE por fosforados

. Fosforados imitam a estrutura da ACh (estruturas complementares com o centro catalítico da

AChE). O grupo fosfato ataca o sítio esteárico da enzima e o resto da molécula é alinhado por
intera ção com outros grupos laterais de aminoácidos da área catalítica da enzima. Fosforados
fosforilam a enzima ao invés de acetilá-la e a enzima fosforilada é muito lentamente hidrolizada à
sua fo rma ativa porque a ligação fósforo-oxigêneo é muito mais forte que a ligação carbono-
oxigêneo da enzima acetilada.

k1 k3 k4

E + IX Figura 20 E.IX EI E + IH

k2 X H 2 O

onde: E = AChE, IX = fosforado (ou carbamato), EI = AChE fosforilada (ou carbamilada), IH =

foforado (ou carbamato) hidrolizado

. São necessários cerca de 80 min para a desfosforilação de metade das moléculas de AChE
fosforiladas por dimetil fosfatos, e 8 a 10 horas para dietil fosf atos. Fosforados efetivamente
envenenam a enzima por fosforilação e consequente bloqueio da eficiente hidrólise da ACh, que se
acumula nas sinapses continuando a interagir com seus receptores levando a hiperexcitação do
sistema nervoso. Essa hiperexcitação leva a perda da coordenação muscular, convulsões, e
finalmente a morte por falha respiratória (em vertebrados).

4.2 Inibição de AChE por carbamatos

. O mecanismo de ação de carbamatos é similar ao de fosforados, contudo os carbamatos

carbamilam a enzima ao invés de fosforilá-la. A enzima carbamilada é lentamente hidrolizada de
volta a sua forma ativa. A taxa de quebra hidrolítica da enzima carbamilada é intermediária entre a
da enzima acetilada e a fosforilada. O tempo médio de descarbamilação é de cerca de 20 min.

5. Reguladores de Crescimento de Insetos (RCI)

. Grupos principais de RCI:

- inibidores da formação de cutícula

- substâncias que alteram a ação de hormônios reguladores do crescimento

5.1. Inibidores da formação de cutícula

. Quitina e sua biossíntese:

. Quitina é um polissacarídeo formado por unidades de N -acetil-glucosamina (com algumas D-

glucosaminas) ligadas por ligações glicosídicas do tipo ß-1,4.

. Biossíntese de quitina envolve um processo de polimerização catalizado pela enzima quitina

sintetase

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. Inseticidas inibidores da formação de cutícula:

a) uréias substituídas (aciluréias ou benzoilfeniluréias): parecem interferir com transporte de UDP

- N - ac etilglucosamina pela biomembrana e também afetam o metabolismo de e cdisteróides.
Outros sítios de ação também parecem estar envolvidos como apontado abaixo. Ex. diflubenzurom,
flufenoxurom, penflurom e triflumurom.

b) buprofezina: interfere na deposição de cutícula e afeta metabolismo de ecdisteróides

c) nikkomicina e DU 1911: bloqueiam síntese de quitina (parecem agir na quitina sintetase)

d) outros:

. MON-0585: interfere na esclerotização

. Ciromazina: afeta o metabolismo da epiderme interferindo com o

processo de esclerotização da cutícula

. Possíveis mecanismos de ação de inibidores da síntese de quitina:

a) inibição da quitina sintetase no último passo da biossíntese de quitina (i.e. polimerização `a

quitina) resultando na redução de formação de quitina; e x. diflubenzurom

b) ativação de quitinase, enzima presente no fluido de muda dos insetos responsável pela quebra
da cutícula antiga para que seja reabsorvida; ex. diflubenzurom e clorfuazurom

c) aumento da atividade da fenoloxidase, enzima envolvida no endurecimento e escurecimento de

exocutícula; ex. diflubenzuron

5.2. Substâncias que afetam a ação de hormônios reguladores do crescimento:

a) juvenóides: são análogos dos hormônios juvenis.

. Efeitos fisiológicos dos análogos do HJ:

- efeito deles normalmente não diferenciado dos de HJ

- efeito principal durante muda de larva a pupa (metamorfose incompleta)

- Afetam sistema endócrino e podem levar a morfogênese anormal (e.g. metopreno inibe liberação
de PTTH do cérebro, inibe atividade da glândula protoráxica no início do &u acute;ltimo ínstar
larval, mas a estimula antes da pupação)

- afetam reprodução interferindo na regulação de vitelogenina para os oócitos

- afetam embriogênese bloqueando o desenvolvimento doembrião (efeito ovicida)

. Principais produtos: metopreno, hidropreno, quinopreno, fenoxicarbe e piriproxifem

b) anti-HJ: baseados no princípio da ação antagônica.

. Ação desses compostos:

- competem por receptores de HJ (ex. allatostatina e gonadotropina)

- injúria da corpora allata (ex. precoceno)

- interferem na síntese de HJ (principal modo de ação):

a) nos passos iniciais (principal):

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ex. fluoromevanolato, compactina, imidazoles, ETB

b) nos passos finais: butóxido de piperonila

c) ecdisteróides: são agonistas da ecdisona de insetos. O principal grupo é o das diacilhidrazinas

que tem como representantes o metoxifenozide (RH-2485) e tebufenozide (RH-5992). Esses
compostos se ligam a receptores de ecdisona ou de ecdisteróides nas células epidérmicas
induzindo as larvas a entrarem em um ciclo de muda prematura e letal.

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Leitura Recomendada:

Bloomquist, J.R. 1996. Ion channel as targets for insecticides. An. Rev. Entomol. 41: 163-
190.

Dowson, R. J. 1977. An introduction to the principles of neurophysiology. Pestic. Sci. 8: 651-

660.

Eto, M. 1990. Biochemical mechanisms of insecticidal activities, pp. 67-68. In Chemistry of

Plant Protection, vol. 6, , Berlin, Spring-Verlag.

Guedes, R.N.C. & E.F.Vilela. 1991. Produtos que agem na fisiologia dos insetos, pp. 59-70. In
E.F. Vilela et al. (eds.)Novos Produtos para o Manejo Integrado de Pragas, Brasília, ABEAS.
(Módulo 4.7)

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