Sunteți pe pagina 1din 11

CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

CORELATII BIOSTRUCTURI – BIOCOMPATIBILITATE POLIMERI BIOMEDICALI

Polimerii biomedicali sunt compatibili cu materia vie, posedând caracteristici fizice,


chimice şi mecanice, care asigură îndeplinirea unor funcŃii fie de substituŃie, fie de stabilizare a
Ńesuturilor lezate sau malformate.
CerinŃe de elasticitate, rezistenŃă mecanică, stabilitate la acŃiunea mediilor biologice, ca şi
de absenŃă a contrareacŃiei Ńesuturilor au impus considerarea polimerilor sintetici sau a unor
biopolimeri modificaŃi.
Utilizarea polimerilor în scopuri biomedicale elimină o serie de dificultăŃi legate de
transplanturile de organe, cum ar fi: incompatibilitatea genetică dintre donor şi acceptor,
nerecunoaşterea structurii şi mecanismului de acŃiune a antigenelor de histocompatibilitate, precum
şi prelevarea şi conservarea organelor înainte de a suferi modificări ireversibile.
Abordarea domeniului biomaterialelor polimere constituie o direcŃie de cercetare
multidisciplinară, care implică cunoaşterea anatomiei şi fiziologiei normale şi patologice, elucidarea
mecanismelor de control, modelarea sistemelor în scopul reproducerii echilibrului şi performanŃelor
morfologice şi funcŃionale naturale. In studiile biomedicale se impune o tratare complexă, prin
modelarea în baza aplicării elementelor de chimie, biologie, fizică, mecanică, ca şi a celor de calcul
probabilistic şi statistic. Operând cu modele matematice complexe, într-un domeniu interdisciplinar
cu certe implicaŃii teoretice şi practice, se pot elucida aspecte biologice subtile, descifrându-se noi
mecanisme ale proceselor din sistemle vii.Modelarea se bazează pe legile dinamice, clasice, ale
teoriei reglării (principiul feed back, de comandă opŃională, legile de stabilitate). Deşi sunt tipic
neliniare, biosistemele se tratează, pentru simplificare, pe baza ipotezei liniarităŃii, ceea ce nu oferă
suficient realism în clarificarea funcŃiilor complexe, cum ar fi cele ale sistemului termoregulator,
oculomotor, circulator, blocului inimă-plămâni, servosistemului schelet-muşchi.
Pe de altă parte, dezvoltarea biomaterialelor este condiŃionată de corelarea cu caracteristicile
structurale, biochimice şi fizice ale biopolimerilor, impunându-se considerarea proprietăŃilor
catalitice, de conversie şi stocare a energiei, semiconductibilitate şi supraconductibilitate
electrică,comportarea de cristale lichide, fenomenele de membrană.
In plus, alegerea, testarea şi aplicarea biomaterialelor impun considerarea unor aspecte
legate de chimia solidelor, pentru clarificarea proceselor de interfaŃă în implicarea constituenŃilor
minerali, duri, în procesele biologice, formarea patologică de depozite solide, implantarea şi efectele
consecutive acesteia, aderenŃa dintre Ńesutul osos şi cel conjunctiv. Astfel, devine obligatorie
aprecierea rezistenŃei mecanice la presiune, tracŃiune, uzură, oboseală, stabilităŃii chimice la acŃiunea
mediilor biologice, fenomenelor de respingere şi a reacŃiilor toxice , inflamatorii, cancerigene.
Structura optimă a biomaterialului este asigurată de sinteza în condiŃii de reproductibilitate a
polimerului, efectuarea unor modificări ale suprafeŃei (obŃinere de hidrogeluri, heparinizare),
aplicarea unor tehnologii de prelucrare pentru realizarea materialelor compozite şi profilelor dorite,
cu proprietăŃi fizico-chimice (puritate, stabilitate, sorbŃie) şi biologice (interacŃiuni cu sângele şi
Ńesuturile) adecvate şi este confirmată prin testare biologică (in vivo, in vitro, ex vivo).

STRUCTURA MACROMOLECULARA SI EXIGENTELE BIOMEDICALE


Asimilarea polimerilor în scopuri biomedicale, ca plastice structurale (înlocuitori ai organelor
sau elemente de corecŃie, susŃinere şi intensificare a funcŃiilor acestora) este justificată de constituŃia
macromoleculară a suportului mecano-structural biologic.
Sistemele biologice sunt constituite din proteine structurale, răspunzătoare de particularităŃile
morfologice ale Ńesuturilor şi organelor (colagenul, elastina, keratina, reticulina, miosina, actina);
proteine globulare, cu rol de catalizatori şi proceselor metabolice; acizi nucleici polimeri, care

1
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

controlează sinteza de proteine, prin codificarea, conservarea şi transmiterea informaŃiei genetice;


zaharuri şi lipide, implicate în schimburile energetice; apă şi electroliŃi.
Făcând abstracŃie de complexitatea elementelor structurale (nivele de organizare, interacŃii
noncovalente, natura substituenŃilor şi componentelor eterociclice, stereospecifitate), biopolimerii
implică catene poliamidice, polieterice şi poliesterice.
In lanŃurile poliamidice, de exemplu, se repetă unităŃi structurale care diferă prin natura
susbstituientului din catena laterală a aminoacidului. Astfel, diferenŃa dintre proteinele structurale şi
globulare se află la nivelul tipului de aminoacizi asamblaŃi şi aranjării secvenŃiale a acestora.
Structura, polaritatea şi mărimea substituentului din catena laterală ca şi posibilitatea formării
legăturilor de hidrogen în unitatea amidică, conduc la acŃiuni inter şi intramoleculare, care determină
conformaŃia geometrică a macromoleculei (ghem statistic, catenă coplanară în zig-zag, catenă
elicoidală).Pe de altă parte, conformaŃia moleculară influenŃează structura microcristalină, gradul de
împachetare intermoleculară, formarea unor Ńesuturi ordonate. Evident, aplicaŃiile biomedicale ale
polimerilor nu impun reproducerea structurii biopolimerilor, în materialele de implantare, pentru că
regenerarea din sistemele fiziologice este irealizabilă, dar vizează valorificarea unor compuşi
macromoleculari naturali modificaŃi, alegerea tipului de legături chimice care să răspundă la cerinŃe
de biostabilitate sau biodegradare, asigurarea compatibilităŃii cu sângele şi Ńesuturile, paralel cu
îndeplinirea unor funcŃii reparatorii de urgenŃă sau de substituŃie şi suplimentare, de lungă durată.
Etapa iniŃială a aplicaŃiilor biomedicale, caracterizată prin selectarea, dintre polimerii
comerciali, a compuşilor cu proprietăŃi mecanice, inerŃie chimică şi solubilitate adecvată, a fost
depăşită. Criteriile de alegere a polimerilor biomedicali s-au extins, incluzând considerarea
condiŃiilor legate de mediul fiziologic: adsorbŃia proteinelor şi lipidelor, energia liberă superficială,
valoarea potenŃialului de membrană, ca şi sinteza şi prelucrarea corespunzătoare a unor compuşi
macromoleculari, cu structură strict determinată şi puritate avansată.
Asigurarea biostabilităŃii polimerilor sintetici implantaŃi reclamă, în primul rând, evitarea
legăturilor prezente în biopolimerii susceptibili la scindări, oxidări sau hidrolize enzimatice. Gradul
de biodegradare a polimerilor depinde de natura legăturilor chimice, structura cristalină, tensionarea
fibrelor macromoleculare, fluxul lichidelor fiziologice pe suprafaŃa sau în interiorul implantului. In
general, fluoropolimerii, siliconii, poliesterii semiaromatici înalt cristalini sunt mai stabili decât
poliuretanii, poliacetalii, poliamidele şi poliolefinele. Deci, biostabilitatea poate fi conferită de
resturile aromatice, de protecŃia sterică a legăturilor degradabile, de prezenŃa substituenŃilor
halogenaŃi (tabelul 7.1).
Pe de altă, utilizarea polimerilor ca materiale de sutură impune biodegradabilitatea cu viteză
controlabilă, resorbŃia completă şi toxicitatea redusă a implantului şi produselor de degradare
(tabelul 7.1.).

Tabelul.7.1
Tipuri de polimeri biomedicali şi domenii de aplicare
Tipul Caracteristici InfluenŃa mediului AplicaŃii
polimerului biologic
Poli(dimetil inerŃie chimică; -absenŃa -chirurgie cardio-vasculară
siloxan) proprietăŃi mecanice descompunerii (vase sanguine artificiale,
bune; efecte hemolitice valve);
reduse -chirugie plastică
(oftalmologie, terapia
arsurilor)
Poliolefine inerŃie chimică; -absenŃa -material de sutură;
(polipropilenă) proprietăŃi mecanice descompunerii; -consolidarea Ńesuturilor în
bune, posibilitatea -micşorarea hernie
sterilizării la cald rezistenŃei la rupere
2
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

Poli(tetrafluor- inerŃie chimică; -absenŃa -chirurgie cardio-vasculară


etilenă) coeficient de frecare descompunerii; (valve, fibre pentru grefe
redus; prelucrare uşoară contractare; vasculare);
micşorarea rezistenŃei -chirurgie plastică (grefe
la rupere osoase ale urechii)
Poli(vinil alcool) inerŃie chimică -contractare; -chirurgie estetică;
-calcifiere -terapia arsurilor;
Poli(metacrilat de -absenŃa -stomatologie;
metil) descompunerii plastii osoase
Poli(metacrilat de gel hidrofilic -absenŃa -oftalmologie;
2 –hidroxi-etil) descompunerii -chirurgie estetică
Poli(tereftalat de inerŃie chimică -absenŃa -chirurgie cardio-vasculară
etil) descompunerii (grefe vasculare)
Poli(hexametilen- -degradare; -membrane
adipinat) -micşorarea semipermeabile pentru
rezistenŃei la rupere rinichiul artificial
Poliuretani adeziune bună la Ńesuturi -înmuiere şi -chirurgie cardio-vasculară
descompunere în (grefe vasculare,
profunzime; componente ale inimii
-micşorarea artificiale;
rezistenŃei la rupere -membrane pentru dializă;
adezivi pentru Ńesutul osos
Răşini epoxidice toxicitate mare datorită -absenŃa -implanturi
catalizatorilor aminici descompunerii
Poli(α-alchil- efecte iritante reduse, -tendinŃă redusă de -adeziv în chirurgie
cianoacrilaŃi) flexibilitate degradare

Datorită accesibilităŃii, inerŃiei chimice, proprietăŃilor fizice adecvate (duritate, flexibilitate,


permeabilitate, adeziune, rezistenŃă la şoc, tracŃiune, alungire, rupere, torsiune, modul de elasticitate),
ca şi posibilităŃilor de prelucrare, compuşii macromoleculari au dobândit importanŃă în chirurgia
cardiovasculară, ortopedie, oftalmologie, operaŃii estetice, realizarea rinichilor artificiali şi
oxigenatorilor sângelui.
ProprietăŃile polimerului biomedical sunt dependente de puritatea sa; prezenŃa
antioxidanŃilor, stabilizatorilor, materialelor de umplutură, urmelor de catalizator şi monomerului
rezidual fiind nefavorabilă.
Diferitele metode preparative pot conduce la polimeri cu greutăŃi moleculare medii identice,
dar diferite distribuŃii ale maselor moleculare, cu repercusiuni, în special, asupra proprietăŃilor
reologice.
Pe de altă parte, comportarea vâscoelastică a polimerilor depinde de conformaŃia şi
flexibilitatea catenei, de natura forŃelor intra – şi intermoleculare, dar poate fi influenŃată şi de
tehnologia de fabricaŃie. Aceasta este determinată pentru structura cristalină, separarea fazelor şi
textura suprafeŃei, parametri corelaŃi cu proprietăŃile mecanice precum şi cu o serie de atribute tipice
biomaterialelor (energie liberă superficială, umectabilitate, aderenŃă tisulară).
O cerinŃă însemnată impusă polimerilor biomedicali este cea de realizare a unor suprafeŃe
compatibile cu sângele, în special pentru aplicaŃii cardiovasculare. Evitarea complicaŃiilor legate de
coagularea sângelui, modificarea mecanică sau chimică a globulelor roşii şi afectarea capacităŃii de
transport a oxigenului reclamă obŃinerea unor polimeri antitrombogenici, fie cu suprafeŃe
heparinizate, fie cu umectare superficială redusă.
De importanŃă remarcabilă este utilizarea membranelor polimere selective. PărŃi constitutive
ale peretelui celular, plămânilor, rinichilor şi creierului, membranele îndeplinesc funcŃiuni
diferenŃiate, ca elemente de separare, site cu înaltă specificitate, pompe, valve, componente în
transmiterea impulsurilor nervoase. In procesele de membrană (osmoză, ultrafiltrare, dializă), se

3
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

realizează separări selective, concentrări, fracŃionări şi purificări ale fluidelor biologice, într-o
succesiune de fenomene de cooperare la nivel molecular, condiŃionate de existenŃa unui gradient al
potenŃialului chimic.
PosibilităŃile de optimizare a membranelor include: asigurarea stereospecificităŃii,
polarizabilităŃii electrice şi caracteristicilor de solubilitate prin utilizarea filmelor polimere sau a unor
bloc-copolimeri, cu porŃiuni hidrofobe şi hidrofile.
Reuşita în aplicarea polimerilor biomedicali impune clarificarea, la nivel molecular, a
interacŃiilor la suprafaŃa de separare dintre compusul macromolecular şi sistemul viu. Aceste
interacŃii depind de: puritatea polimerului, asigurarea proprietăŃilor chimice, fizice şi mecanice
adecvate, posibilitatea prelucrării în forma necesară pentru implantare şi sterilizării fără modificarea
caracteristicilor, stabilitatea în condiŃii biologice (degradare hidrolitică, oxidativă, adsorbŃie de lipide,
calcifiere, încapsulare în Ńesut fibros), absenŃa efectelor trombogene, inflamatorii, maligne.
Evident, răspunsul sistemului viu la materialul implantat este condiŃionat şi de alŃi factori
ca: modul de condiŃionare a polimerului, natura suprafeŃei acestuia, locul şi modul de implantare,
viteza de formare a produselor de degradare.
Optimizarea parametrilor mecano-biologici ai polimerilor sintetici presupune: controlul
purităŃii monomerului, reglarea microstructurii şi structurii supramoleculare, paralel cu asigurarea
compatibilităŃii cu sistemul viu şi a stabilităŃii la acŃiunea lichidelor biologice.
Alegerea biomaterialelor polimere, pentru care cerinŃele de specificitate şi compatibilitate cu
sistemele vii sunt deosebit de pretenŃioase se face, deocamdată, cvasiempiric.

BIOCOMPATIBILITATE

Aprecierea biocompatibilităŃii este o condiŃie sine qua non a aplicării polimerilor


biomedicali. Dificultatea constă în necesitatea corelării structurii supramoleculare a polimerului cu
cea a mediilor fiziologice şi Ńesuturilor organismului, în considerarea reacŃiilor tisulare la nivel
celular şi subcelular, a fizico-chimiei şi histochimiei acceptării sau respingerii implantului.
Un material poate fi compatibil pentru o anumită utilizare, într-un loc de implantare şi
nonbiocompatibil în raport cu alt loc de implantare. Este obligatorie stabilirea efectului implantului
asupra corpului, de la nivel celular până la nivel sistemic, cu condiŃia cunoaşterii efectului
organismului asupra implantului.
Aprecierea efectului implantului asupra organismului implică cunoaşterea toxicităŃii
polimerului, a produselor sale de distrucŃie sau a aditivilor încorporaŃi, proprietăŃilor mecanice ale
materialului, posibilităŃilor de prelucrare la forma dorită şi de sterilizare, dimensiunii, formei şi
structurii suprafeŃei implantului, precum şi estimarea: antigenicităŃii, trombogenicităŃii,
antileucotaxiei şi carcinogenicităŃii compusului macromolecular.
Stabilirea influenŃei corpului asupra implantului presupune observarea şi estimarea unor
modificări ale polimerului referitoare la: degradarea, afectarea proprietăŃilor mecanice prin erodare,
structura moleculară (reticulare, separare de faze), hidratare, eluŃia unor specii cu greutate
moleculară mică, forma suprafeŃei, adsorbŃia superficială de proteine sau oxidare, înconjurare cu
Ńesut, calcifiere.
Complexitatea sistemelor biologice incumbă dificultăŃi în aprecierea interacŃiunilor dintre
implantul macromolecular şi organismul viu.
Printre factorii determinanŃi în aprecierea toxicităŃii unui material pot fi menŃionaŃi:
frecvenŃa unor componente toxice în polimer, viteza de difuzie din implant în biofază, concentrarea
produselor toxice în diferite puncte ale biofazei, eliminarea componentelor toxice prin difuzie sau
degradare, prezenŃa unor adaosuri în compusul macromolecular care influenŃează viteza de difuzie.

4
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

O cerinŃă de bază a ingineriei biomedicale este, deci examinarea întregului spectru de


răspunsuri la implantarea unui corp străin. In principiu, există trei tipuri de reacŃii, datorate
caracteristicilor fizice ale implantului, proprietăŃilor chimice ale acestuia şi imunoreacŃiilor.
Printre efectele datorate caracteristicilor fizice ale implantului pot fi citate: încapsularea
epitelială a polimerului, cheratinizarea, îngroşarea Ńesutului conjunctiv al capsulei fibroase, formarea
unei substanŃe depozit şi prezenŃa celulelor gigantice.
Toxicitatea compuşilor macromoleculari conduce la hiper – sau hipotrofie epitelială, în
funcŃie de intensitatea mai mică sau mai mare a efectului nociv, inflamarea Ńesutului conjunctiv,
acumularea glicoproteinelor acelulare, vacuolizarea Ńesutului gazdă.
ReacŃiile datorite infecŃiei şi prezenŃei antigenelor se caracterizează prin: inhibarea creşterii
epiteliale, invazia epiteliului de către leucocite şi proliferarea Ńesutului inflamat.
In general, se înregistrează un răspuns tisular la implantare, chiar dacă compusul
macromolecular utilizat poate fi considerat inert din punct de vedere chimic. Este posibil, însă, să se
reducă frecvenŃa şi intensitatea răspunsului tisular prin alegerea corespunzătoare a materialului
polimer, a condiŃiilor tehnologice adecvate de sinteză, prelucrare şi sterilizare, acurateŃe în tehnica
chirurgicală.
Aplicarea medicală a polimerului trebuie precedată de aprecierea compatibilităŃii cu
Ńesuturile şi sângele, a influenŃei asupra hemodinamicii, prin teste in vitro şi in vivo, particularizate la
tipul şi forma de prelucrare a polimerului, ca şi la domeniul de utilizare a acestuia. Deşi există
diferenŃe între comportarea organismului animalelor de experienŃă şi a celui uman, ca şi specificitate
de individ, testarea pe animale nu poate fi omisă.

FIZICO-CHIMIA APLICARII POLIMERILOR BIOMEDICALI

AplicaŃiile medicale ale polimerilor impun, cu obligativitate, determinarea calitativă şi


cantitativă, a componentelor toxice care trec din compusul macromolecular, în mediul biologic,
dependent de parametrii experimentali (temperatură, gradul de saturare determinat de relaŃia dintre
suprafaŃa materialului şi volumul mediului, timpul de contact etc.). SubstanŃele toxice pot fi:
monomeri reziduali, dizolvanŃi, plastifianŃi, stabilizatori, materiale de umplutură, agenŃi modificatori,
urme de catalizatori, produse de distrucŃie formate în procesele tehnologice de sinteză, purificare şi
sterilizare a polimerilor sau prin acŃiunea factorilor externi (temperatură, radiaŃii, medii agresive,
solicitări mecanice).
Durata migrării substanŃelor din compuşii macromoleculari depinde de factori ca:
temperatura, concentraŃia componentului migrator, starea şi aria suprafeŃei polimerului, natura şi
volumul mediului de contact.
La interfaŃa polimer – mediu se formează un amestec complex de substanŃe cu diferite
structuri, în concentraŃii mici, ceea ce impune determinarea parametrilor cinetici şi termodinamici ai
procesului de difuzie la limita de separaŃie.
Curbele cinetice ale migrării substanŃelor cu masă moleculară mică din polimeri prezintă o
perioadă de inducŃie, ce indică un debut prin desorbŃie intensă la suprafaŃa polimerului,
înregistrându-se în final o concentraŃie de saturaŃie (fig.7.1)

5
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

Fig. 7.1. Curba cinetică a migrării compuşilor cu masă moleculară


mică din polimer în mediul de contact.
a– la 800C; b – la 730C; c – la 640C

Valoarea migraŃiei componentului cu masă moleculară mică, la momentul t, M, se


estimează pe baza legilor difuziei:

D 1 .t K
M t = 2c0. .
p
(7.1)
π K p + D1 / D 2

în care co reprezintă concentraŃia iniŃială a componentului care migrează, Kp constanta de echilibru,


D1 coeficientul de difuzie a componentului care migrează din polimer, iar D2 coeficientul de difuzie
la desorbŃia în mediul de contact.
łinându-se seama de valoarea limită a migrării, Moo, ecuaŃia (7.1) devine:

M t 4 D 1 .t K p (7.2)
= . .
M ∞ l π K p + D 1 / D 2

în care l reprezintă grosimea probei de material. RelaŃia (7.2) serveşte la calcularea constantei de
echilibru, Kp, pe baza determinării coeficienŃilor de difuzie.

In majoritatea cazurilor este aplicată ecuaŃia:

M t 4 D 2 .t (7.3)
= K p . .
M ∞ l π

Înlocuind în (7.3):

M t = CA ⋅V (7.4)

M = CP ⋅VP (7.5)

6
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

P
C A
K p = p (7.6)
C P

rezultă, pentru C P ≅ CPP :

CA S D 2 .t
P
= 4 (7.7.)
CA V π

în care, CA, CP reprezintă concentraŃia substanŃei care migrează în soluŃie, respectiv în polimer,
C AP , CPP concentraŃiile la echilibru, iar V, VP volumul de lichid respectiv de polimer.

Cunoscând CA, se poate determina C AP , şi plecând de la această valoare se estimează:


- proprietăŃile polimerilor biomedicali în mediu lichid, prin corelarea coeficienŃilor de
difuzie cu starea suprafeŃei, proprietăŃilor de interfaŃă şi parametrii hidrodinamici ai sistemului.

TESTE DE BIOCOMPATIBILITATE

Estimarea biocompatibilităŃii impune cunoaşterea efectului iritant, a nivelului de toxicitate


sistematică, a efectului alergic, a stabilităŃii materialului în mediul fiziologic, a interacŃiunilor
posibile între constituenŃii celulari şi materialul implantat. Programul de testare trebuie ales
dependent de natura polimerului, forma implantului, locul de implantare, durata de menŃinere în
organism.
Autian consideră că programul de testare cuprinde trei etape, corespunzătoare
experimentării preclinice, implantării la animale şi testării clinice, pe subiecŃi umani.
Deşi experimentele in vivo sunt mai concludente, din cauza costului ridicat şi a tehnicilor
laborioase se aplică în mai mare măsură o serie de teste in vitro şi ex vitro.
In plus, se recomandă o serie de teste pentru aprecierea efectelor toxice exercitate de
polimeri sau produse de distrucŃie ale acestora, prezentate succint în tabelul 7.2.
Gott şi colaboratorii au descris un test de estimare a trombogenicităŃii polimerilor, prin
implantarea unui inel din polimer în vena cavă, la câine, şi examinarea modificărilor după două
săptămâni. Pe această bază, s-au apreciat, drept netrombogene, suprafeŃele heparinizate, cele care
prezintă sarcini electrice negative (cationit cu adaos de anionit, electreŃi), suprafeŃele inerte (cauciuc
siliconic fluorurat, hidrogel acrilic polimeri epoxidici, poliuretani secvenŃiali), ca şi cele acoperite cu
strat de fibrină.

COMPATIBILITATEA POLIMERILOR CU TESUTURILE

Compatibilitatea polimerilor cu Ńesuturile incumbă două categorii de probleme legate de


reacŃiile interfaciale, produse între Ńesutul conjunctiv şi materiale, precum şi de stabilirea unei
legături chimice între implant şi Ńesutul învecinat.
Implantul polimer determină reacŃii dependente de: structura chimică, natura adaosurilor de
prelucrare şi a produselor de distrucŃie, dimensiunea şi forma implantului, locul şi tehnica de
implantare, gradul de mobilitate a grefei.

7
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

La locul inciziei se produc procese biochimice de vindecare, care implică influxul celulelor
polimorfonucleare şi edem, urmat de apariŃia monocitelor şi fibroblastelor. Se generează, astfel, Ńesut
colagenic, care favorizează refacerea Ńesutului operat.
Compatibilitatea este condiŃionată, în primul rând, de inerŃia biochimică a polimerului.

Tabelul 7.2 Teste pentru estimarea toxicităŃii biomaterialelor


Tipul Descrierea metodei AplicaŃii şi valabilitate
Ńesutului Metoda de
testare
1 2 3 4
Toxicitate łesut de cultură Aplicarea materialului sau ReacŃie de culoare pentru detectarea răspunsului
acută pe agar soluŃiilor de testare pe suprafaŃa unui strat de celule de mamifere la efectul
unui strat de agar, pe care se componenŃilor care difuzează din polimer
află un Ńesut de cultură
Implant Răspunsul tisular se apreciază pe baza unor
muscularla criterii histologice (necroză, inflamare, leucocite
iepure polimorfonucleare, macrofage, limfocite, celule
ale plasmei, celule gigantice, răspuns de corp
străin, fibroplazie, fibroză, infiltrare grasă,
dimensiunea ariei afectate
Hemoliza Se utilizează sânge de iepure Hemoliză (%) =
diluat, oxalilat, cu densitatea D.O.probă – D.O.martor negativ
optică 0,9-1,0 la λ=545 nm, care = x 100
se supune acŃiunii unei probe de D.O.martor pozitiv - D.O.martor negativ
polimer, în soluŃia a doi martori,
unul pozitiv şi altul negativ Dacă procentul de hemoliză este mai mic de 5%
materialul este nehemolitic
Inhibarea ConŃinutul total de proteine, Gradul de inhibare a creşterii celulare (I.C.C.) se
dezvoltării într-un extract de fibroblaste de determină pe baza relaŃiei:
celulare şoarece L-929, se determină % I.C.C. = 100 – D.Ot1 – D.Ot2
printr-o metodă colorimetrică - x100
D.O.martor t1 – D.Omartort2
t1 = momentul initial ; t2 = durata experimentului,
72 h.
O valoare mai mică de 5% este caracteristică
pentru produse lipsite de citotoxicitate
Injectare Injectare i.c., pe partea dorsală, Se apreciază efectul iritant, periodic, timp de 72 h
intracutanată a unui extract polimer şi a unei
(i.c.) la iepure soluŃii 20% alcool, ca martor
Toxicitate Injectarea i.v. sau i.p. a Compararea comportării lotului de animale
sistemică la extractului polimer unui lot de 5 injectate cu un lot martor, în decurs de 72 h
şoarece şoareci
Toxicitate Implantare la Implantarea polimerului la un Se stabileşte răspunsul, în timp, la acŃiunea
subacută iepuri lot de 12 iepuri, care se sacrifică polimerilor, pe baza testelor histopatologice
la interval de o săptămână
Sensibilizarea Administrarea i.d. a unui repart Se verifică efectul iritant produs, după 7 zile
maximă polimer, eventual cu adaos de
adjuvant Freund
Toxicitate Administrare i.p. a unui extract Examinarea, timp de 30 zile, a stării generale,
sistemică polimer la un grup de şobolani urmată de sacrificare şi efectuarea testelor
histopatologice
Toxicitate Implantare subdermică a Urmărire, timp de doi ani, a efectelor toxice şi
cronică şi polimerului mărunŃit, unui grup dezvoltării tumorilor
carcinogenic de şobolani
itate
8
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

łesuturile epiteliale reprezintă o sensibilitate deosebită la contactul cu suprafeŃele polarizate


ale polielectroliŃilor. De asemenea, s-au înregistrat efecte toxice la utilizarea ca adezivi a unor alchil -
α - cianoacrilaŃi.
Efectele implantului asupra Ńesutului înconjurător se determină Ńinând seama de gradul de
necroză, inflamaŃie, infiltrare celulară, tipul celulelor (gigantice, ale plasmei, limfocite, macrofage,
leucocite polimorfonucleare), reacŃia de corp străin, fibroplasia, fibroza, infiltraŃia grasă, calcifierea.
Elucidarea interacŃiunilor, deosebit de complexe, dintre parametrii implicaŃi în
compatibilitatea cu Ńesuturile ar putea contribui la alegerea sau modificarea polimerilor, astfel încât
să producă răspunsul tisular dorit. Examinarea unor astfel de interacŃiuni a condus la reconsiderarea
polimerilor bioresorbabili şi înlocuirea colagenului sau a polimerilor hidrolizabili, utilizaŃi iniŃial ca
materiale de sutură, cu poli (acid lactic) şi poli (acid glicolic), pentru care vitezele de degradare şi
resorbŃie sunt concordante, asigurându-se compatibilitatea tisulară.
O deficienŃă iremediabilă a implanturilor polimere este inabilitatea de a se adapta
modificărilor datorite proceselor de creştere sau îmbătrânire, ceea ce conduce la un stres continuu şi
afectarea altor organe.

EFECTE CANCERIGENE

Malignizarea poate fi provocată de factori, ca: interacŃiunile chimice şi fizico-chimice dintre


componenŃii celulari şi polimeri sau produşii de degradare ai acestora, activarea chimică a proceselor
celulare datorită prezenŃei compuşilor macromoleculari, participarea produşilor de degradare
oxidativă a implantului la mecanisme radicalice celulare.
Se apreciază că riscul malignizării este minim şi că forma şi consistenŃa implantului
influenŃează în mai mare măsură procesul decât natura chimică a polimerilor.

COMPATIBILITATEA POLIMERILOR CU SANGELE

Aplicarea polimerilor ca materiale de protezare în insuficienŃele circulatorii atrage atenŃia


asupra interacŃiunilor dintre sânge şi compuşii macromoleculari sintetici. Principalele efecte pot fi:
modificarea fluidităŃii sângelui prin activarea mecanismelor de coagulare, alterarea proprietăŃilor
fizice ale globulelor roşii, urmată de hemoliză, lezarea endoteliului vascular şi afectarea barierei
capilare, agregarea eritrocitelor şi modificarea proprietăŃilor reologice ale sângelui.
Contactul sângelui cu o suprafaŃă străină, in vivo şi in vitro, conduce la coagulare.
Implicarea suprafeŃei de contact în producerea trobozei a fost corelată cu caracteristicile de adsorbŃie
a unor componenŃi sanguini şi prezenŃa sarcinilor electrice superficiale. DistribuŃia acestor sarcini pe
suprafaŃa polimerilor depinde de orientarea grupelor funcŃionale dispuse superficial şi de natura
substanŃelor adsorbabile. Energia electrică superficială se poate datora unui gradient electric
(potenŃialul zeta), produs de contactul suprafeŃei cu un lichid în curgere. Încercările de corelare a
capacităŃii suprafeŃei de a induce coagularea sângelui, cu mărimea sarcinii electrice superficiale sunt
neconcludente, de vreme ce valoarea potenŃialului zeta al majorităŃii compuşilor macromoleculari, la
contactul, in vivo, cu sângele, este apropiată de zero. Se pare că factorul determinant în coagularea
sângelui este adsorbŃia de către suprafaŃă a unor componenŃi ai sângelui, în concordanŃă cu energia
liberă superficială.
Deci, compatibilitatea sângelui cu biomaterialele este în corelaŃie cu adsorbŃia de proteine la
suprafaŃă, care determină fenomenele de adeziune celulară ulterioară. Plachetele nu pot adera la
substraturile nefiziologice fără formarea, în prealabil, a unui strat de proteine adsorbite, constituit, în
special, din fibrinogen.

9
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

Echilibrul de adsorbŃie a proteinelor se realizează în câteva minute, la concentraŃii


fiziologice normale, şi în câteva ore, în experimente-model. Deşi, s-au efectuat lucrări interesante din
punct de vedere fizico-chimic şi biochimic, pentru deducerea compoziŃiei şi configuraŃiei filmelor de
proteine adsorbite, după stabilizarea echilibrului de adsorbŃie-desorbŃie, nu s-a elucidat problema
compatibilităŃii cu sângele şi adeziunii celulelor la materialul sintetic, în diferite condiŃii fiziologice.
Principala concluzie care decurge din astfel de modelări este că biocompatibilitatea poate fi
favorizată de o valoare redusă a tensiunii superficiale critice, care determină modificări de
configuraŃie minime ale proteinelor adsorbite.
Pe de altă parte, s-a infirmat o ipoteză mai veche, conform căreia, coagularea ar putea fi prevenită
prin modificarea sarcinilor superficiale ale polimerilor biomedicali, deoarece o astfel de soluŃie ar
prezenta riscul afectării elementelor sanguine, prin modificări locale ale pH-ului.

POLIMERI BIOMEDICALI

POLIMERI BIOCOMPATIBILI ŞI BIOLOGIC ACTIVI


1. Structura macromoleculară şi exigenŃele biomedicale.

Degradarea biomaterialelor polimerice


ReacŃia de degradare constă în ruperea legăturilor chimice din lanŃurile
principale, ce produc scăderea gradului mediu de polimerizare sau poli-condensare (Pn).
În funcŃie de produşii de reacŃie ce rezultă, degradarea se clasifică în:

1) depolimerizare - dacă ruperea legăturilor se face între unităŃile monomere. La depolimerizare are
loc scăderea lentă a masei moleculare în timp şi se obŃin monomeri.
Exemple -depolimerizarea polimetacrilatului de metil (la 300oC, vid)
-depolimerizarea enzimatică a proteinelor, polizaharidelor.

2) degradare statistică- dacă ruperea legăturilor se face la întâmplare în catenele principale (nu se
obŃin monomeri).
DiferenŃierea între depolimerizări şi degradări statistice se face prin determinări de mase moleculare
şi de produşi de degradare.
În funcŃie de agentul ce produce degradarea se poate distinge :
a) degradarea fizică şi
b) degradarea chimică.
Degradarea fizică este produsă de agenŃii fizici ca: radiaŃii ionizante, fotochimic, mecanic, sau
termic) şi are loc datorită radicalilor liberi formaŃi.

FuncŃie de natura agentului chimic ce produce degradarea se diferenŃiază:


b1) degradare proteolitică care este selectivă, adică, specifică unui anumit tip de legătură.
AgenŃi proteolitici pot fi : H2O - procesul numindu-se hidroliză
ROH - procesul numindu-se alcooliză
RNH2 - procesul numindu-se aminoliză

b2) degradare oxidativă- care se produce sub acŃiunea oxigenului din aer sau a altor agenŃi oxidanŃi
(ozonul, peroxizii sau ionii metalelor tranziŃionale cu valenŃă variabilă).
Degradare oxidativă se întâlneşte la toŃi polimerii contribuind la îmbătrânirea polimerilor, fenomen
ce conduce la modificări ale caractesticilor acestora: ex. creşterea fragilităŃii, micşorarea rezistenŃei,
îngălbenirea lor, decolorarea lor.

10
CURSUL # 7 INGINERIA BIOMATERIALELOR NEMETALICE

Stabilitatea termică a polimerilor reprezintă comportarea lor sub acŃiunea căldurii. Sunt consideraŃi
stabili termic cei ce au temperatura de înmuiere peste 200oC. Printre cei mai stabili polimeri este
tetrafluoretilena (teflonul) care se descompune termic la peste 600 oC, polietilena se descompune
termic la ~ 400 oC, iar polimetacrilaŃii au temperaturile de descompunere cu atât mai scăzute cu cât
lanŃul este mai lung.
Mecanismele de degradare se cunosc cel mai bine pentru polihidrocarburile saturate şi cauciucurile
nesaturate.La temperatura camerei şi absenŃa unor surse de radiaŃii sau agenŃi oxidanŃi, degradarea
polihidrocarburilor saturate are loc cu viteză foarte mică (fiind cele mai stabile la degradare).

Exemplu: degradarea oxidativă a polihidrocarburilor saturate:


IniŃierea:
R-H --------- Ro + Ho

Creşterea:
Ro + O2 ------ ROOo
ROOo + R-H----- -- ROOH + Ro
ROOH -------- ROo + HOo
(hidroxiperoxid)

ROo + R-H ---- -- ROH + Ro


HOo + R-H----- -- HOH + Ro (reintră în ciclul de reacŃie)

Întreruperea - se poate face prin oricare din cele două tipuri de radicali prezenŃi.

ReacŃii de reticulare a polimerilor

Reticularea constă în formarea de legături chimice între catenele macromoleculelor ce conduc la


polimeri cu structură tridimensională.
Reticularea în timpul sintezei este evitată deoarece produsul reacŃiei fiind insolubil şi infuzibil este
foarte greu de scos din reactor.
Se preferă obŃinerea polimerilor liniari sau ramificaŃi, iar reticularea se face în timpul fabricării
obiectelor pentru a imprima rezistenŃă termică, chimică şi la solvenŃi.
Reticularea se poate face prin:
1. reacŃia unor radicali liberi formaŃi, ce polimerizează printr-o metodă de prelucrare (ex.
vulcanizarea cu sulf, obŃinerea cauciucurilor siliconice),

CH3 CH3 R* CH3 CH3


- Si - O – Si – O ---- - Si - O – Si – O –
CH3 CH3 CH2* CH3

CH2* CH3
- Si - O – Si – O-
CH3 CH3

2. prin copolimerizarea unui monomer difuncŃional cu unul polifuncŃional.

11