LEUCEMIILE ACUTE

Leucemiile acute (LA) reprezintă un grup heterogen de proliferări maligne ale celulelor stem
pluri-/unipotente, caracterizate prin expansiunea clonală a unor celule imature care şi-au pierdut
capacitatea de diferenţiere şi proliferare.

EPIDEMIOLOGIE

Incidenţa LA variază între 1-6.5 cazuri/100000 locuitori/an. Leucemia acută limfoblastică (LAL) este
mai frecventă la copii (cea mai des diagnosticată neoplazie, x 4 ori faţă de LA non-limfoide) şi tineri
(60% din cazuri la vârste 30% din totalul celulelor nucleate medulare.

Transformarea maligna presupune aparitia unor leziuni genetice cu caracter nonletal la nivelul unei celule
Importantã deosebitã în studiul celulei maligne îl au genele cu rol în proliferarea si diferentierea celularã.
Modificãrile în functiile acestora pot induce o proliferare clonalã, expansiunea acesteia fiind ulterior
asiguratã, fie de persistenta capacitãtii proliferative, fie de prelungirea semnificativa a duratei de
supravietuire a celulelor maligne.
LA sunt boli ce fac parte din sindomul mieloproliferativ acut (LAM) si sindromul limfoproliferativ acut
(LAL). Reprezinta proliferari ce au la baza aparitia unei anomalii genetice cu caracter nonletal ce
determina anomalii de diferentiere si maturare si o accentuare a ratei de proliferare.
MO hematogena se va umple de elemente imature ce au rata inalta de proliferare, fie cu caracter mieloid
(LAM) sau limfoid (LAL). Tesutul hematogen normal este strangulat si inhibat prin mecanisme incomplet
elucidate de clona leucemica ( inhibitie de contact sau sinteza de citokine cu actiune supresoare sau de
catre micromediul medular prin intermediul interrelatiei la nivel de receptorilor de suprafata. Inhibitia
hematopoezei normale este ceea ce determina citopenia periferica pe linie hematologica se adauga
blocajul maturatiei pe linia leucemica (intensa) - 1,2,3 linii.

Etiopatogenia LA
In prezent este necunoscuta. Sunt luate in discutie mai multe ipoteze:
1. Ipoteza radiatiilor ionizante
Rata LAM este mai crescuta la indivizii care au fost supusi unui accident nuclear (mai putin LAL si
LGC). Incidenta transformarii maligne creste la 2-3 ani de la impact si este maxima dupa 7 ani. Bolnavii
cu spondilita anchilopoietica supusi radioterapiei locale pentru stapanirea procesului inflamator au o
incidenta mai crescuta a LAM. Incidenta este cu atat mai inalta cu cat varsta in momentul iradierii este
mai redusa, doza mai importanta iar durata de timp scursa mai mare. In zonele in care, din cauza
minereului radioactiv este o radiatie naturala este crescuta, au fost identificate anomalii cromozomiale
fara ca incidenta LA sa fie crescuta.
2. Infectiile virale sunt adesea implicate in transformarea maligna mai ales in modele animale: pisici,
pasari. Exista 2 modele si la om:
- HTLV 1 inrudit HTLV 3 (HIV), este un virus cu raspandire endemica in zona caraibiana si sudul
Japoniei. Se asociaza cu leucemia -limfom de tip T a adultului cu forme acute, cronice, subacute sau
smoldering.
- mai putin pentru LAL3 si mai mult pentru Limfomul de tip Burkitt forma endemica se citeaza
asocierea cu VEB, infectie ce determina imortalizarea unei clone limfoide B in contextul in care
malaria (caracter endemin in zona centro-africana) determina stimularea policlonala limfoida B. Desi
virusul este evidentiat in tumora uneori este integrat in genomul celulei maligne iar alteori nu este
clara relatia cauzala VEB-boala maligna (asociere intamplatoare). De curand s-a observat cresterea
 incidentei fie a limfoamelor fie a bolii Kaposi la bolnavii cu SIDA (nu se stie daca in principal nu este
in primul rand afectata imunitatea celulei antitumorale)
3. Factorii genetici si congenitali – s-a observat ca aparitia unei LA inaintea varstei de 10 ani la copii cu
frate geaman univitelini determina o probabilitate de 1/5 pentru aparitia unei LA si la celalalt frate.
Sunt descrise in literatura mai multe cazuri de familii care fie pe orizontala sau verticala poseda
acelasi tip de LA. Sindroamele ce se asociaza cu fragilitate cromozomiala (anemia Fanconi, sindr.
Blomm, sindr. teleangiectazie-ataxie) poseda o incidenta crescuta a LA, fapt relevat in unele afectiuni
congenitale precum : agamaglobulinemia X-linkata si sindr. Down .
4. Asocierea cu substante chimice: benzen induce hipoplazie medulara care in timp poate determina LA.
Expunerea la alchilanti (clorambucil, melfalan, cariolisine) creste procentul de LAM, de obicei cu
caracter secundar care se asociaza cu translocatii cromozomiale (frecvent cu anomalii de numar ale
cr. 5,7). Derivatii de epidopofilotoxina (Etoposide) se asociaza cu LA cu caracter monocitoid.
5. proces multistep (vezi starile mielodisplazice) care conduce la aparitia unei clone ce poate evolua spre
transformare maligna
Teoretic, procesul malign poate perturba una sau mai multe etape ale fiziologiei celulare :
· prin producerea factorilor de crestere în sistem autocrin sau prin inducerea sintezei acestora în celulele
din micromediu. Concentratiile crescute ale factorilor de crestere în mediu stimuleazã proliferarea
continuã a clonei maligne.
· prin expresia crescutã sau producerea în exces a receptorilor solubili pentru factorii de crestere
(proliferare). Cresterea densitãtii acestor receptori pe suprafata celularã sau alterãri structurale cu impact
functional activ favorizeazã proliferarea celularã în exces. Rata de proliferare celularã este crescutã prin
acest mecanism, independent de nivelul factorilor de crestere din mediu;
· prin alterarea mecanismelor legate de transductia semnalului. Procesele transductionale sunt strâns
corelate cu activitatea enzimelor ce au capacitate de fosforilare, un rol important în aceste procese fiind
detinut de grupa tirozin-kinazelor. Alterãri functional active ale tirozin-kinazelor, induse prin modificãri
structurale sau prin cresterea activitãtii enzimatice, pot conduce la o ratã crescutã a proliferãrii celulare
chiar în absenta stimulilor exteriori;
· alterarea functiilor factorilor transcriptionali reprezintã un domeniu relativ recent de studiu, dar impactul
acestora asupra biologiei moleculare este extrem de important. Factorii transcriptionali sunt molecule ce
au capacitatea de a se lega de ADN, functia lor fiind aceea de a inhiba sau de a activa transcriptia unei
gene. Desi mecanismele precise de activare si modul de influentare a rãspunsului celular nu sunt foarte
clare, factorii transcriptionali sunt indusi sau activati ca urmare a fenomenelor transductionale

CLASIFICAREA FAB – fraco-americano-britanica

Leucemiile acute limfoblastice

Clasificarea FAB recunoaşte 3 subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL), definite pe baza
caracterelor morfologice ale celulelor leucemice (mărimea celulei, aspectul cromatinei nucleare, forma
nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasmă)

• L1 – populaţie limfoblastică cvasiomogenă, cu celule mici (dublul dimensiunii limfocitelor normale) cu

un raport nucleo-citoplasmatic crescut. Reprezintă 80% din LAL la copil şi doar 30% din cele ale
adultului. • L2 – populaţie celulară mai heterogenă ca dimensiuni şi aspect, cu celule mai mari ca în L1;
nucleu neregulat, cu cromatina mai heterogenă, unul sau mai mulţi nucleoli proeminenţi. Reprezintă 67%
din LAL la adult şi doar 18-20% din cazurile la copil.
• L3 (de tip Burkitt, cu celule similare celor din limfomul Burkitt) – celule mari, cu nucleu regulat,
cromatină fin granulară şi dispusă omogen, nucleoli mari; citoplasmă moderat abundentă, intens bazofilă
şi vacuolară. Este forma cea mai rară (sub 3% din cazuri) şi cu prognosticul cel mai rezervat.

Leucemiile acute mieloblastice

Sistemul de clasificare FAB recunoaşte 8 subtipuri de leucemii acute mieloblastice (LAM) sau
non-limfoblastice.

• Mo (LAM fără maturaţie, 2-3% din cazuri) – populaţie blastică formată din mieloblaşti mari, agranulari
ce pot fi uneori confundaţi cu cei din LAL2. Diagnosticul nu poate fi stabilit în microscopie optică (MO),
ci doar pe baza demonstrării prezenţei granulaţiilor citoplasmatice în microscopia electronică (ME), a
exprimării de către celulele blastice a unor antigene aparţinând liniei mieloide (CD13, CD33,
mieloperoxidaza), ca şi absenţa exprimării antigenelor specifice liniei limfoide

• M1 (LAM cu maturare minimă, 20% din cazuri) – populaţia blastică (80-90% din celulele non-eritroide)
este formată din mieloblaşti mari cu rare granulaţii azurofile fine; în jumătate din cazuri sunt prezenţi
corpii Auer. Diagnosticul este pozitiv dacă >3-5% din celule reacţionează pozitiv pentru mieloperoxidază
sau negru Sudan

• M2 (LAM cu maturare, 20-25% din cazuri) – circa 30-80% dintre celulele non-eritroide sunt mieloblaşti
bine diferenţiaţi, cu citoplasma bogată, cu număr variabil de granulaţii azurofile; în 65% din cazuri sunt
prezenţi corpii Auer, iar în 10% dintre celule maturaţia depăşeşte stadiul blastic. Reacţia pentru
mieloperoxidază este intens pozitivă, ca şi cea cu negru Sudan

• M3 (LA promielocitară, 8-15% din cazuri) – populaţia mieloidă este dominată de prezenţa
promielocitelor (patologice), celule mari cu nucleu rotund sau ancoşat, citoplasma abundentă cu
numeroase granulaţii azurofile, mai mari ca cele normale, cu corpi Auer aşezaţi în snopi, mascând adesea
nucleul. Reacţia mieloperoxidazică este foarte intensă. Există şi o variantă microgranulară (20-25% din
M3) – celule cu nucleu neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar; citoplasma conţine
granulaţii fine. Deşi confundabilă cu M5, analizele citogenetice, citochimice şi ultrastructurale permit
încadrarea acestei forme în M3.

• M4 (LA mielomonocitară, 20-25% din cazuri) – în măduvă sunt prezenţi precursori ai liniilor
granulocitare şi monocitare în proporţii variabile, fiecare linie reprezentând >20%, dar nu >80% din
celulele nucleate. Mieloblaştii conţin corpi Auer. Monoblaştii sunt celule mai mari decât mieloblaştii, cu
nucleu rotund/ovalar, cu cromatina fin dispersată, nucleoli evidenţi, citoplasma este abundentă, cu
granulaţii azurofile. Există un număr crescut de monocite şi promonocite în sânge. Diagnosticul este
completat de citochimie, cu reacţii pentru mieloperoxidază şi esteraze specifice şi nespecifice.

• M5 (LA monoblastică, 5% din cazuri) – monoblaştii, promonocitele şi monocitele reprezintă 80% din
celulele non-eritroide. Reacţia pentru mieloperoxidază este negativă, cea pentru esteraza nespecifică fiind
intens pozitivă. Există două variante: − M5a – 80% din celulele monocitare sunt monoblaşti, cu nucleu cu
cromatina fin granulară şi citoplasmă abundentă, bazofilă, agranulară. − M5b – monoblaştii sunt în număr
mai redus, iar 20% dintre celule prezintă maturaţie, având nuclei plicaturaţi, citoplasma albastră-cenuşie
şi granulaţii fine.

• M6 (eritroleucemia acută, 5% din cazuri) – precursorii eritrocitari reprezintă >50% din celulele nucleate
medulare, fiind caracterizaţi prin modificări megaloblastice şi anomalii nucleare, similare celor din
mielodisplazii. Peste 20% din celulele nucleate sunt mieloblaşti (sub această cifră, se consideră a fi un
sindrom mielodisplazic). Corpii Auer pot fi întâlniţi în 2/3 din cazuri. Citochimic, eritroblaştii sunt
pozitivi pentru PAS şi esterază. Este descrisă şi o formă de eritroleucemie pură, fără prezenţa de
mieloblaşti în măduva osoasă.

• M7 (LA megakariocitară, 1 % din cazuri) – numeroşi megakarioblaşti cu stadii diferite de diferenţiere:

forme nediferenţiate, mai mici, cu nucleu cu cromatina densă, omogenă şi nucleoli greu vizibili, cu
citoplasma redusă, sau forme diferenţiate, mai mari, cu cromatina fin granulară, citoplasma abundentă cu
granulaţii azurofile. Se asociază cu creşterea fibrelor de reticulină, ceea ce face adesea dificilă puncţia
medulară. În general diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezenţa
markerilor specifici) şi ultrastructurale (prezenţa peroxidazei plachetare).

Înainte de introducerea imunofenotiparii, aproximativ 15-20% din cazurile de LA nu puteau fi încadrate

ca aparţinând liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA nediferenţiate. Există însă tipuri de LA
în care celulele blastice au caractere aparţinând ambelor linii celulare, mieloidă şi limfoidă (LA
bifenotipice

CLASIFICAREA CITOGENETICĂ ŞI MOLECULARĂ (OMS)

Tehnicile convenţionale, ce folosesc bandarea cromozomilor, reprezintă „standardul de aur” al

examenului citogenetic în LA, acesta oferind cele mai importante informaţii prognostice, atât în LAM cât
şi în LAL. Studiile de biologie moleculară au identificat noi factori de prognostic şi noi subtipuri.
Identificarea profilului expresiei genice a LA defineşte noi categorii prognostice .

Leucemiile acute mieloblastice

Anomaliile cromozomiale clonale sunt detectabile în aproximativ 48% din cazurile de leucemii acute
mieloblastice (LAM). Sistemul de clasificare şi diagnostic al LAM implementat de OMS diferă
semnificativ de sistemul FAB prin:

• reducerea procentului de blaşti medulari ce separă sindromul mielodisplazic de LAM, de la 30% la 20%
• luarea în consideraţie a cazurilor precedate de sindroame mielodisplazice sau mieloproliferative cronice

• crearea de noi categorii definite de anomaliile citogenetice neîntâmplătoare sau anomaliile moleculare
echivalente – t(8;21), t(15;17), inv(16)/t(16;16), t(v;11q23).

• luarea în consideraţie a displaziei multilineare, cu/fără afectare medulară precedentă

• includerea în clasificare a terapiei citotoxice precedente.

• introducerea de noi subtipuri morfologice

Clasificarea OMS a LAM recunoaşte următoarele subtipuri:

• LAM cu anomalii citogenetice recurente​ − LAM cu t(8;21)(q22;q22) şi

LAM1(RUNX1)/ETO(CBFA2T1) − LAM cu eozinofile medulare anormale şi inv(16)(p13;q22) sau
t(16;16)(p13;q22) − Leucemia acută promielocitară cu t(15;17)(q22;q11-21) (PML/RARA) şi variante −
Leucemia acută mieloblastică cu anomali ce implică 11q23 LAM5(MLL)

• ​LAM cu displazie multilineară​ − Precedată de sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ − Fără

sindrom mielodisplazic/mieloproliferativ în antecedente, dar cu displazie în >50% din celulele a două sau
mai multe linii mieloide

• ​LAM şi sindromul mielodisplazic legat de terapie​ − Tipul legat de agenţi alkilanţi/radiaţii − Tipul
legat de inhibitorii de topoizomerază II (unele pot fi limfoide) − Alte tipuri

• LAM neclasificată în alt fel​ − LAM cu diferenţiere minimă (Mo) − LAM fără maturare (M1) − LAM
cu maturare (M2 ) − Leucemia acută megakariblastică (M7) − Leucemia acută bazofilică − Panmieloza
acută cu mielofibroză − Sarcomul mieloid

• ​LAM associate sindromului Down

• ​Sarcomul mieloid​ − Leucemia acută nediferenţiată − Leucemia acută bilineară / Leucemia acută
bifenotipică.

DIAGNOSTIC

Clinica leucemiei acute limfoblastice

Examen clinic Semnele şi simptomele prezente la pacienţii cu LAL sunt expresia creşterii necontrolate a
celulelor leucemice în măduva osoasă, organele limfoide sau la nivelul altor determinări extramedulare .
Debutul bolii poate fi insidios sau acut, uneori LAL fiind descoperită întâmplător. Simptomele pot apare
cu câteva zile până la câteva luni înaintea diagnosticului, dar sunt nespecifice (diagnosticul este uneori
tardiv sau neclar).

• Semne şi simptome generale − Febra (50%) este de obicei indusă de citokinele pirogene eliminate de
celulele leucemice (IL-1, IL-6, TNF) sau de origine infecţioasă (30%).

• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare − Astenia este o manifestare frecventă a anemiei la
diagnostic. La pacienţii vârstnici anemia se poate manifesta prin dispnee, dureri anginoase, ameţeli.

• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral) − Durerile osoase, artralgiile sau
impotenţa funcţională (20-30%, mai rare la adulţi) se explică prin infiltrarea periostală/osoasă/articulară
sau expansiunea medulară datorată proliferării leucemice. O parte dintre pacienţi pot avea necroză
medulară manifestă (dureri osoase intense şi sensibilitate la palpare, febră şi valori crescute ale LDH).

− Simptome mai rare sunt cefaleea, vărsăturile, oligo-/anuria. Rar, pacienţii pot prezenta infecţii severe şi
hemoragii masive potenţial fatale (intracraniene etc.).
− La nivelul tegumentelor se observă paloare, erupţie purpurică de tip peteşial, echimoze. − La palpare se
remarcă sensibilitate la compresiunea sternului sau a metafizelor osoase datorată infiltrării leucemice
periostale.

− Organomegaliile (hepato-/splenomegalie [50-60%], adenopatii [10-20%]) sunt cele mai frecvente

determinări extramedulare, mult mai pronunţate la copii decât la adulţi. Masa tumorală mediastinală
(7-10% din copii şi 15% din adulţi, în special cei cu LAL-T) se poate manifesta prin sindrom de
compresiune mediastinală (tuse, dispnee, ortopnee, stridor, disfagie, cianoză, edem facial, hipertensiune
intracraniană, sincopă).

− Infiltrarea leucemică la nivelul SNC (3% la copii, 10% la adulţi) este de obicei asimptomatică sau se
poate asocia cu pareza nervilor cranieni (mai ales nervul facial). Compresiunea măduvei spinării (rară)
reprezintă o urgenţă terapeutică pentru a evita instalarea leziunilor ireversibile neurologice. − Examinarea
oftamologică poate evidenţia edem papilar, infiltrarea leucemică a nervului optic, retinei, irisului, corneei,
conjunctivei; rar, infiltrarea orbitei poate duce la proptoză.

− Mărirea de volum asimptomatică a scrotului poate fi semnul infiltrării testiculare (1-2% dintre pacienţi,
în special copii, cei cu LAL-T şi hiperleucocitoză) sau a hidrocelului datorat obstrucţiei limfatice.

− Alte manifestări rare includ nodulii subcutanaţi, mărirea de volum a glandelor salivare (sindromul
Mikulicz), priapismul (datorat leucostazei în copul cavernos şi venele dorsale). La copii poate apare o
infiltrare amigdaliană, adenoidiană, apendiculară sau a ganglionilor mezenterici, putându-se ajunge la
intervenţie chirurgicală înaintea diagnosticării leucemiei.

Investigaţii paraclinice

► Hemograma • bi/pancitopenie cu prezenta de blasti in sangele periferic 1-99%, hiatus leukemic

(absenta stadiilor intermediare de maturare granulocitara)

Medulograma obligatorie – ​blasti > 20% = criteriul de diagnostic

► Alte investigaţii

• evaluare pentru CID – apare mai frecvent la pacienţii cu LAL pre-B ce asociază t(17;19)(q22;p13), sau
la cei cu alte coagulopatii (mai rare decât în LAM)

• dozarea LDH, vitaminei B12, transcobalaminei – crescute datorită turn-over-ului crescut al celulelor
leucemice (creşterea LDH corespunde unei mase tumorale mari şi este un factor de prognostic negativ) •
ionograma urinară, ureea, creatinina, calcemia, fosforemia, magneziemia, uricemia şi uricozuria

• transaminazele – crescute (10-20% din pacienţi)

• imunoglobulinele serice (mai ales IgA şi IgM) – uşor scăzute

• bilanţul bacteriologic

• puncţia lombară sistematică (este obligatorie în toate cazurile de LAL pentru depistarea unei eventuale
infiltrări neuro-meningee ce poate fi prezentă chiar în lipsa unor manifestări clinice neurologice)

• radiografia toracică (masă tumorală în mediastinul anterior ± revărsat pleural în 5-10% din cazuri, în
special în LAL- T)

• radiografii osoase (linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, în apropierea zonelor
de creştere sau la extremitatea oaselor lungi ale membrelor, osteoporoză difuză, leziuni osteolitice
corticale şi trabeculare – 50% dintre pacienţi).

DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL

• adenopatii febrile/limfocitoze reactive: mononucleoza infecţioasă, toxoplasmoza, infecţia cu

citomegalovirus, bruceloza

• artrita reumatoidă juvenilă, lupusul eritematos sistemic

• tumori solide cu metastaze medulare

• aplazii medulare (în formele cu pancitopenie)

• purpura trombocitopenică idiopatică

• LAM puţin diferenţiate (mai ales formele Mo şi M7) – necesită imunofenotipare

• LAL secundare transformării LMC sau unui SMD

• LMNH cu celule din manta (varianta blastică), LMNH hepato-splenic cu celule T γ/δ – necesită
imunofenotipare

• LAL secundare unei LMC

• LAL cu cromosom Philadelphia − mai puţin frecvente la copil (2-6%) decât la adult, se asociază cu
hiperleucocitoză, număr crescut de blaşti circulanţi şi de trombocite; prezenţa crs Ph1 se asociază cu un
prognostic rezervat, impunând o terapie mai agresivă

Clinica leucemiei acute mieloblastice

Examen clinic

• Semne şi simptome generale − alterarea stării generale, febră sau subfebrilităţi fără context infecţios
evident (datorită proliferatului leucemic), transpiraţii, inapetenţă, scădere în greutate, dureri osoase
• Semne şi simptome datorate insuficienţei medulare − Sindrom anemic (paloare, astenie, ameţeli,
dispnee, palpitaţii, tahicardie) − Sindrom infecţios (angină ulcero-necrotică, infecţii diverse şi frecvente,
febră) − Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate şi mucoase)

• Semne şi simptome datorate proliferării leucemice (sindromul tumoral) − hipertrofie gingivală dureroasă
(în special în formele M4 şi M5) − hepato-/splenomegalie moderată (5 cm sub rebord); splenomegalia
masivă sugerează transformarea unui sindrom mieloproliferativ cronic − adenopatiile (rare faţă de LAL,
prezente mai ales în formele M4, M5) pot atinge un volum tumoral impresionant (diagnostic diferenţial cu
LMNH sau BH) − leucemia cutis (14% din cazuri, mai ales în formele monocitare) – infiltraţii blastice
dermoepidermice, sub formă de leziuni nodulare violacee, nedureroase; se asociază adesea cu alte
infiltraţii extramedulare − sindromul Sweet (dermatoza acută neutrofilică) – sindrom cutanat
paraneoplazic (plăci şi noduli dureroşi în special la nivelul extremităţilor) care poate uneori precede
diagnosticul cu câteva luni; apare frecvent în LA monocitară, prin stimularea de către factorii de creştere
leucemici (IL-1, IL-6, G-CSF) a celulelor epidermice şi dermice, cu acumularea locală de neutrofile, şi
răspunde la tratamentul cortizonic − sarcomul granulocitar (cloromul) – tumoră unică cu localizare
predominant orbitară şi în sinusurile paranazale, dar şi în tubul digestiv, aparatul genito-urinar, sâni,
mediastin, pleură, peritoneu; frecvent (4-12%) în formele M1, M2 , se asociază cu prognostic negativ −
infiltrarea SNC (mai rară ca în LAL; mai frecventă la vârste tinere, în formele cu hiperleucocitoză şi în
cele cu componentă monocitară) – asimptomatică sau manifestă: paralizii de nervi cranieni sau masă
expansivă intracraniană (cefalee, greţuri, vărsături, letargie, iritabilitate, tulburări vizuale) − leucocitoză
extremă (GA>200.000/mm3 ) asociată cu leucostază şi hemoragie cerebrală

Investigaţii paraclinice

► Hemograma • leucocitoză (>50% din cazuri) cu predominanţa celulelor blastice cu granulaţii şi corpi
Auer, la care se asociază pancitopenie pe liniile normale (anemie normocromă normocitară aregenerativă,
neutropenie, trombopenie); uneori forme hipo- sau aleucemice sau anomalii moderate (monocitopenii
izolate) − numărul leucocitelor poate varia de la 1000/mm3 la peste 200.000/mm3 , majoritatea
pacienţilor având între 5.000-30.000 leucocite/mm3 la diagnostic

► Mielograma

• măduvă bogată în care predomină (≥20% dintre celulele nucleate) celulele leucemice tinere, cu nucleu
nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaţii azurofile şi corpi Auer (mai ales în formel M1,
M2 , M3, M4). Liniile celulare normale sunt aproape absente. Caracterul mieloid este dat de prezenţa
granulaţiilor şi pozitivitatea reacţiei mieloperoxidazice.

• se poate identifica seria eritroblastică sau granulocitară cu aspect displazic (semnificaţie prognostică
controversată în LA de novo – displazia trilineară pare a indica prognostic negativ, dar este greu de
precizat dacă este un factor independent)

► Biopsia osteo-medulară apreciază celularitatea medulară, numărul de megacariocite, fibroza

reticulinică şi este singura manevră diagnostică în cazul puncţiei albe – dar nu este indicată în mod curent.
► Alte investigaţii • lizozim sangvin şi medular crescut (M4 şi M5) – poate leza tubii renali proximali
determinând hipopotasemie

• LDH şi acid uric crescute (proliferare celulară crescută)

• bilanţul hemostazei poate evidenţia un tablou de CID (constant în M3 şi frecvent în M5), fie la debut, fie
precipitat de CHT de inducţie – datorită eliberării din granulaţiile blaştilor a unor procoagulanţi de tip
factor tisular.

• ionogramă (hipokaliemie, hipercalcemie), uricemie şi uricozurie (crescute), uree şi creatinina (alterate în

sindromul de liză blastică)

• bilanţ bacteriologic

• radiografie toracică (focar infecţios, plămân hiperleucocitar) [2,9,14,15] TABEL 5. Teste minimale de
laborator recomandate pentru diagnosticul LAM

Etapele diferentierii LAM/LAL

1. examen morfologic
2. imunofenotipare
Aspirat medular şi biopsie osteo-medulară Imunofenotipare CD3, CD7, CD13, CD14, CD33, CD34,
CD64, CD117 , cyMPO, HLA-DR

3. examen citoenzimatic
Citochimie

- mieloperoxidază sau negru Sudan (LAM),

- esterase nespecifice (LAM 4, LAM5),
- reactia PAS pozitiva in LAL
4. Examen citogenetic
Citogenetică – evidentiaza deletii, translocatii….

5. examen molecular
FISH –anomalii moleculare RT-PCR pentru AML1-ETO, CBFB-MYH11 în formele non-promielocitare
RT-PCR pentru PML-RARA în formele promielocitare . FLT3 pognostic negative, NPM prognostic
favorabil

Examenul citogenetic

este cel mai puternic factor independent de prognostic, utilizat pentru stratificarea riscului prognostic, care
ghideaza si abordarea terapeutica. Da informatii asupra ratei de obtinere a RC si a riscului de recadere
2 grupe LAM

LAM cu cariotip anormal – 52%

LAM cu cariotip normal – 48% - heterogenitate moleculara (mutatii genice, supraexpresie genica) –
acuratete mai mare a stratificarii riscului prognostic

Este cel mai puternic factor independent de prognostic, utilizat pentru stratificarea riscului prognostic,
care ghideaza si abordarea terapeutica. Da informatii asupra ratei de obtinere a RC si a riscului de
recadere

Examenul molecular

• anomalii ale proliferarii celulare

– FLT3 mutations
– Ras mutations
– Others: c-KIT mutations
• Blocarea diferentierii celulare
– CBF AML (t(8;21) and inv(16))
– PML-RARα (t(15;17))
– MLL translocations (11q23)
• Inhibarea apoptozei
 – Bcl-2 over-expression
• Capacitate infinita de autoreplicare
Anomalii moleculare cu impact prognostic la pacientii cu cariotip normal

45% - 62% mutatie NPM1 (localizata pe cr.5, q35)

23% - 33% mutatie FLT3 (localizata pe cr. 13, q12)

5% - 10% duplicatie in tandem MLL (localizata pe cr. 11, q23)

8% - 15% mutatii CEBPA (localizata pe cr. 19, q13.1)

Pacientii cu mutatie ​NPM1​ au prognostic ​favorabil​, 60% dintre acestia supravietuind > 11 ani.

Prognostic favorabil chiar si la pacientii varstnici, > 70 de ani, prezenta mutatiei NPM1 – factor
independent de prognostic favorabil.

FLT3​ + NPM1 = ​nefavorabil

Tratament

Exista doua aspecte:

1. terapia antineoplazica
2. terapia de sustinere
Terapia in LAM 2 etape ale terapiei specifice:
1. Inductia RC
2. Consolidarea RC
Scopul terapiei in LAM este curativ. Obtinerea RC deschide calea catre supravietuirile de lunga durata
(>5 ani vindecari). RC (remisiune completa) = clinic asymptomatic, Hb > 10g/dl, Gr > 1500/mm3 si T >
100 000/mm3, MO blasti < 5%) . In acest context exista riscul de pierdere a bolnavului in speranta
obtinerii RC(LAM in care terapia este foarte intensa si determina o pancitopenie severa de mai lunga
durata ce pune in pericol viata bolnavului). Fara aceasta perioada de citopenie nu exista sansa RC.
Terapia de sustinere
Bolnavul este spitalizat, pt.a diminua riscul hiperuricemiei va fi corect hidratat si se va administra de
Allopurinol (6-9 tb/zi tb=100mg); se recolteaza hemoculturi, uroculturi si se initiaza antibioterapia cu
spectru larg fara sa se astepte rezultatul acestora. Se corecteaza anemia prin transfuzii de masa
eritrocitara, se ofera transfuzii de plachete cand sangerarea este activa. Daca bolnavul are nr. crescut de
leucocite >150 000/mm3 se instituie terapia de reductie cu Hidroxiuree 1-2 g la 6 ore cateva zile, fiind
necesara pt. a evita complicatiile legate de leucostaza. Terapia nu trebuie intarziata cu mai mult de 2-3
zile.
In LAM schema standard presupune: asocierea de derivat antraciclinic (Idarubicina, Adriblastina sau
Daunorubicina) timp de 3 zile cu perfuzie continua timp de 7 zile cu Citozin arabinozida. Pancitopenia
rezultata dureaza aprox. 2-3 sapt. Rata RC este de 60-80%. Supravietuirea este cuprinsa intre 15-30% la
5 ani. Prognosticul favorabil est edat de un nr. scazut de leucocite, bolnav tanar, prezenta translocatiei
8-12, 15-17, inversia lui 16.
Dupa obtinerea RC se aplica terapia de consolidare ce apeleaza fie la accceasi schema terapeutica, fie la
terapia cu Cytosar in doze mai mari de 3g/m2. In LAM administrarea terapiei de mentinere cu doze
scazute nu are indicatie. Evolutia cea mai nefasta o are LAM secundara dupa sindr. mielodisplazic sau
dupa terapie cu alkilanti (bolnavii raspund greu la terapie , supravietuirea fiind de cateva luni).
Allotransplantul medular este indicat < 45 de ani:
- bolnav ce nu intra in RC
- bolnav care recazut la cei cu prognostic nrfavorabil
Cu cat allotransplantul e mai devreme cu atat rezultatele sunt mai bune. Rata RC este si supravietuirea la
5 ani este de 56% daca li se ofera allotransplantul dupa prima RC si de 30% daca se ofera la recaderea
precoce. Pot decela reactia de grefa contra gazda (pneumopatiilor interstitiale, insuficienta hepatica, legate
de terapia de conditionare).

Pentru LAL chimioterapia cuprinde 4 etape diferite​:

Inducerea RC care se obtine in 90% din cazuri la copii si 70-75% la adulti. Protocoalele ce nu sunt
citopenizante contin Vincristina , Prednison (4-6 sapt.)pentru copii cu risc scazut si Vincristina ,
Prednison si L-Asparaginaza si/sau derivati de antraciclina (Doxorubicina) pentru copii cu risc inalt sau
adulti.
Profilaxia SNC​. Se introduc prin punctie intrarahidiana Metotrexat si / sau Citozinarabinozida (Ara-C) /
Dexametazon, sau iradierea axului cerebro-spinal 18-24 Gy. S-a observat ca daca se opreste terapia in
acest moment bolnavul recade.
Terapia de consolidare precoce - face apel fie la citostatice non cross-resistance care nu au acelasi
mecanism de actiune cu cele folosite in inductie fie la droguri in doze mari neconventionale Ara-C 3g/m2
sau MTX high dose cu Calciu leucovorin (acid folinic)
Mentinerea RC​- MTX administrat o data pe sapt. si 6-MP adm. Zilnic in doze joase timp de 2-3 ani de la
instalarea RC.
Dupa aceasta 50-70% din copii supravietuiesc la 5 ani si 25-45% din adulti au aceasta sansa.

Factorii de prognostic negativ in LAL:

- nr. mult crescut de leucocite la prezentare >30000/mm3
- prezenta antigenelor de suprafata mieloide
- varsta in afara intervalului 2-10 ani pentru populatia <15 ani; pentru populatia adulta evolutia este mai
agresiva fapt sugerat de rezultatele obtinute in rata RC
- anomalia cromozomiala Ph1

Transplantului medular in LAL este pentru copii in a 2a recadere, adultii cu prognostic grav in prima RC,
pentru ambele categorii daca boala este rezistenta la terapie.
Indicatiile allotransplantului medular- cumpatare-terapie agresiva (pericol), necesita donator familial,
HLA identic; rezultatele oferite de autotransplant sau de allotransplant de la un donator HLA identic dar
diferit familial sau de la un HLA nonidentic (in familie) nu sunt aceleasi. Remisiunea completa la 5 ani
este de aproximativ de 20-40% dupa transplant.