1.

BETALACTAMINE
Consideraţii structurale
 1.1. Peniciline

Structura generală
Alexander Fleming

- cicluri non-coplanare
- C2, C5 şi C6 = asimetrici [2S,5R,6R]
 Consideraţii structurale
 Nucleu penam = ciclu azetidin-2-onic (I) condensat cu un ciclu
tiazolidinic (II)
 Nomenclatură

 I.U.P.A.C. : acizi 6-acilamino-3,3-dimetil-7-oxo-1-aza-4-tia biciclo

[3,2,0] heptan-2-carboxilici
 Clasificare

 naturale
 semisinteză
-aminopeniciline
-carboxipeniciline
-izoxazolilpeniciline
-ureidopeniciline
Peniciline
naturale

R DCI Penicilina
C6H5-CH2- Benzil-penicilina G
C6H5-O-CH2- Fenoximetil-penicilina V
CH3-CH2-CH=CH-CH2- Pentenil-penicilina F
CH3-(CH2)5-CH2- Heptil-penicilina K
-amino-adipoil-penicilina N

p-hidroxi-benzil-penicilina X
 Stabilitate şi reactivitate
 Degradări enzimatice

Acidul 6-aminopenicilanic = materie primă în semisinteza de peniciline

Acidul peniciloic = produs inactiv
 Stabilitate şi reactivitate
 Degradări în mediu acid (stomac, benzilpenicilina)
Mecanism
 Stabilitate şi reactivitate

3. Degradări în mediu acid şi la fierbere (toate penicilinele)

 Stabilitate şi reactivitate
 Reacţia cu agenţi
nucleofili
 Penicilina G. Observaţii de ordin practic

se conservă în stare solidă

soluţiile se prepară înaintea utilizării

se administrează exclusiv parenteral

nu se asociază cu substanţe care crează pH acid sau alcalin

nu se consumă alcool (inactivarea penicilinei +  riscului alergizant)

 Obţinerea penicilinelor naturale
 Sinteza totală (SHEEHAN)

Randamente mici, costuri ridicate

 Biogeneza şi
biosinteza dirijată
 Biosinteza dirijată a penicilinelor naturale

 Mediul de cultură:

tulpina producătoare : Penicillium chrysogenum (mutant Q 1674)

surse de C şi N
săruri minerale
precursori pentru catena laterală
→ acid fenilacetic sau fenilacetamidă pen. G
→ acid fenoxiacetic sau fenoxiacetamidă pen. V

Fermentaţie lichid de cultură (3% antibiotic)

 filtrare, precipitare a proteinelor şi extracţia antibioticului
 Mecanism de acţiune
(comun tuturor betalactaminelor)

 inhibă biosinteza mureinei (peptidoglicanului) transpeptidazelor şi a

carboxipeptidazelor), enzime cu rol în transformarea precursorului
de peptidoglican în peptidoglican

 Transpeptidazele (TP) şi carboxipeptidazele (CXP) au şi rol de

proteine fixatoare de peniciline (penicillins binding proteins)

 Peptidoglicanul
- lanţuri lungi de glicani
- componenta de bază a peretelui celular la bacterii
 Entitatea glican

G= N-acetil glucozamină
M= acid N-acetil-muramic
Reprezentarea schematică a peptidoglicanului
Ultima etapă în constituirea peptidoglicanului
 Spectrul peniciclinelor naturale, indicaţiile
benzilpenicilinei
Microorganism Indicaţiile pen G
Coci G+
Streptococcus pyogenes (grup A) infecţii ORL, erizipel, scarlatină, impetigo
Streptococcus pneumoniae pneumonii, bronşite, meningite, inf. ORL
Alţi streptococi (grup C şi G) endocardite
Enterococcus (faecalis, faecium) endocardite, septicemii
Staphylococcus aureus infecţii dermice, endocardite, sindrom toxic
nesecretor de penicilinaze
Peptostreptococi abcese dentare

Coci G-
Neisseria meningitidis meningite, infecţii ORL
Neisseria gonorhoeae gonoree (blenoragie)
 Spectrul şi indicaţiile penicilinelor naturale
Microorganism Indicaţiile pen G
Bacili G+
Clostridium tetani tetanos
Clostridium perfringens gangrenă gazoasă
Bacillus antracis antrax
Corynebacterium diphteriae difterie
Bacili Gram-
Bacteroides infecţii intestinale, pelviene
Fusobacterium infecţii dentare, septicemii
Actinomyces israeli actinomicoze
Spirochete
Treponeme sifilis, pinta
Leptospira interrogans leptospiroze
Borrelia burgdorferi boala Lyme
Indicaţiile fenoximetilpenicilinei
•infecţii uşoare sau moderate cu germeni sensibili:
- ORL
- respiratorii
- cutanate
- stomatologice
•profilaxia reumatismului articular acut
Unele patologii care răspund tratamentului cu
peniciline naturale

scarlatina impetigo antrax erizipel

boala Lyme şi vectorul

Actinomicoza Eritemul migrator
 Peniciline naturale. Condiţionare, administrare

Penicilina G (Benzil-penicilina)
 flac. inj. sare potasică sau sodică
 im., iv, la 4-8 ore, perfuzii iv.
Adulţi: 1,2-6 milioane ui
Copii: 0,4-1,2 milioane ui
Penicilina V (Fenoximetilpenicilina, OSPEN)
 cp. filmate: 500000u.i. (»0,3g); 1.000.000u.i. (»0,6g); 1.500.000u.i. (»
0,9 g); (sare de potasiu),
 pulbere susp (400000u.i/5ml (benzatin-fenoximetilpenicilină)
 copii: 50.000-100.000 u.i./ kg/zi
 adolescenţi şi adulţi: 3,0-4,5 mil. u.i./zi divizat la 6-8-12 ore
 Dezavantaje ale penicilinelor naturale

1. Spectrul relativ îngust care nu acoperă şi bacilii gram negativi

2. Intabilitatea gastrică a benzilpenicilinei
3. Sensibilitate la penicilinaze

Dezavantaje corectate prin introducerea în terapie a penicilinelor de SS

4. Eliminarea rapidă din organism

Dezavantaj corectat prin introducerea în terapie a penicilinelor retard

 Mijloace de retardare a acţiunii penicilinei G

a. întârzierea eliminării prin co-

administrare de Probenecid
(eliminare renală competitivă)

b. utilizarea sărurilor penicilinei G cu

baze organice (peniciline retard
sau de depozit)
 Peniciline retard
 Procain-penicilina G
 Benzatin-benzilpenicilina

 Avantajele penicilinelor retard

- concentraţii serice de durată
- reducerea numărului de injectări

 Dezavantaje
- nivele serice ↓ se recomandă numai în infecţii cu germeni foarte
sensibili (streptococi, treponeme)
- administrare strict i.m. (suspensii !!! – interzisă calea iv.)
 Procain-penicilina G
(Benzil-penicilinat de procaină)

- sarea benzilpenicilinei cu procaina (anestezic local)

 Indicaţii- infecţii bronho-pulmonare, scarlatină, angine, sifilis,
erizipel, infecţii post-amigdalectomie, extracţii dentare
 Prezentare farm- EFITARD (Antibiotice-Iaşi), FORTEPEN (Biochemie)
 Benzatin-benzilpenicilina
(Benzilpenicilinat de N,N'-dibenziletilendiamină)

 sarea penicilinei G cu N,N’-dibenzil-etilendiamina (benzatina)

 nivel plasmatic eficient 3-4 zile;
Spectru, indicaţii- treponeme, streptococi, stafilococi non-secretori de
penicilinaze
 curativ: sifilis şi alte treponematoze (pinta), amigdalită acută, scarlatină,
erizipel, răni infectate
 profilactic: febră reumatoidă, scarlatină, erizipel, endocardite
Prezentare farm.
MOLDAMIN (Antibiotice Iaşi)
RETARPEN (Biochemie)
 Peniciline de semisinteză

 Scop urmărit - obţinerea de peniciline superioare celor naturale

 Caracteristici
- spectru de activitate mai larg
- rezistenţă la sucul gastric
- rezistenţă la acţiunea penicilinazelor
 Semisinteza penicilinelor

Etape:
a. Obţinerea acidului 6-aminopenicilanic (6-AP)
b. Acilarea chimică a acidului 6-AP
 a. Obţinerea 6-AP

Metode:
1. Dezacilarea enzimatică a penicilinei G sau V
2. Dezacilarea chimică a penicilinei G sau V
 Dezacilarea enzimatică

 Sakaguki şi Murao (1950) penicilinamidaza (deacilaza)- scindează

penicilinele naturale la 6-AP
Dezacilarea chimică
 Acilarea 6AP

C6H11-N=C=N-C6H11 + H2O = C6H11-NH-CO-NH-C6H11

DCCI Diciclohexil-uree
 Clasificarea penicilinelor de semisinteză

 Fenoximetilpeniciline de uz oral

 Peniciline rezistente la penicilinaze

Meticilina (1959)
Izoxazolilpeniciline (1961-oxacilina)
Nafcilina

 Peniciline cu spectru larg

- Aminobenzilpeniciline (1961-ampicilina)
- Carboxipeniciline (1967-carbenicilina)
- Ureidopeniciline (1970)
 Fenoximetilpeniciline de uz oral

R DCI
CH3 Feneticilina
(fenoxietilpenicilina)
C2H5 Propicilina
(Fenoxipropilpenicilina)
C6H5 Fenbenicilina
(Fenoxibenzilpenicilina)
• indicţia majoră-infecţii streptococice
• nu sunt rezistente la penicilinaze
• lipofilie superioară pen. V → absorbţie superioară
 Peniciline rezistente la penicilinaze(grup M)

spectru antibacterian ≈ penicilinelor naturale

rezistenţă faţă de penicilinazele secretate de unele bacterii
(stafilococi)
rezistenţa se datorează impedimentării sterice imprimată de catena
laterală împiedicarea sau retardarea hidrolizei beta-lactamei

Reprezentanţi:
Meticilina
Izoxazolilpeniciline
Nafcilina

Indicaţii generale: stafilococii ale pielii, mucoaselor şi din sfera ORL

 Meticilina

Indicaţia majoră - infecţii stafilococice cu tulpini secretoare de

penicilinaze
-i.m. sau i.v., 1 g./6 ore
STAPHCILLIN- flac. inj.
-utilizare limitată
 Izoxazolilpeniciline

REST ACILANT
VOLUMINOS

R1 R2 DCI

H H Oxacilina
H Cl Cloxacilina
Cl Cl Dicloxacilina
Cl F Flucloxacilina
 Izoxazolilpeniciline. Indicaţii, administrare, prez. farm.

 Indicaţii: stafilococii cu tulpini secretoare de penicilinaze Meti-S.

 infecţii ORL
 infecţii cutanate
 infeţţii osoase
 endocardite
 septicemii

Oxacilina - oral, parenteral - i.m., i.v.

Analogii halogenaţi– capsule, suspensii orale, pulbere uz parenteral
(Lipofilie ).

Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina: uzual 4x500mg/zi

 Nafcilina

REST ACILANT
VOLUMINOS

Indicaţii majore - endocardite, meningite şi osteomielite stafilococice

NAFCIL- cp., flac. inj.(iv, im)
 Peniciline cu spectru larg (grup A)

 spectru superior benzil-penicilinei (extins şi asupra unor bacili

Gram negativi)

Clasificare
 Aminopeniciline (Amino-benzilpeniciline)
 Carboxipeniciline (Carboxi-benzilpeniciline)
 Ureidopeniciline (Acil-ureidopeniciline)
 Aminopeniciline
 spectrul benzilpenicilinei +
- enterococi rezistenţi la penicilina G
- H. influenzae
- Salmonella, Shigella,
- Listeria monocytogenes
- Helicobecter pilory (Amoxicilina)
- Proteus mirabilis şi E. coli (inconstant)

 inactivate de betalactamaze

Reprezentanţi
Ampicilina
Pro-ampiciline (prodruguri ale ampicilinei)
Analogi structurali ai ampicilinei
 Ampicilina ( -amino-benzilpenicilina)

 Indicaţii
- infecţii biliare, digestive
-meningite, infecţii ORL, infecţii respiratorii cu H. influenzae, meningite
cu Listeria monocytogenes
-gonoree, furuncule, abcese dentare, infecţii chirurgicale
- profilaxia endocarditelor
-oral (absorbţie 40%), i.m. sau perfuzii i.v. (sare sodică)
-uzual 4-6x500mg/zi la adulţi) şi 50-200 mg/kg/zi (copii).

În meningite, doze (6-12 g/zi)

 Ampicilina. Prezentare farmaceutică

 AMPICILINĂ – caps.,flac. inj. 250mg, 500 mg (sare sodică), pulbere

suspendabilă a 125, 250mg/5ml (ampicilină trihidrat)
 STANDACILLIN – caps., flac. inj., granule suspendabile
 AMPICLOX – caps., sirop, flac. inj., (ampicilină trihidrat + cloxacilină
sodică)
 AMPIPLUS, UNASYN (1000mg. ampicilină + 50 mg sulbactam)
 Proampiciline
(derivaţi ai ampicilinei de tip promedicament)

 Concepere:

 prin ,,blocarea" grupei amino

 prin esterificarea carboxilului (acil-oximetil-esteri)

 Scop: absorbţiei gastrice a ampicilinei

În sânge suferă hidroliza enzimatică la ampicilină

Administrare: oral (cp., suspensii)

Proampiciline concepute prin blocarea grupei amino

(alfa-metilen-amino-benzilpenicilina)
Proampiciline concepute prin esterificarea carboxilului
(acil-oximetil-esteri)
Analogi structurali ai ampicilinei
 Analogi structurali ai ampicilinei
 absorbţie digestivă superioară (≈ 90% pentru
amoxicilină)
 spectrul şi indicaţiile ampicilinei + H. pylori (Amoxicilina)

 Produse cu amoxicilină
AMOXICILINĂ – pb. susp., caps. a 250mg, 500 mg; adult:
uzual 1,5-2g/zi, la 8 ore), copii: 50-100mg/kg/zi
AMOXIL, E-Mox, OSPAMOX etc.
 Produse cu amoxicilină + acid clavulanic → infecţii cu
tulpini secretoare de penicilinaze
- siropuri de uz pediatric, pb. uz parenteral, cp.
AUGMENTIN, AMOKSIKLAV,, BIOCLAVID, MOXIKLAV
 Carboxipeniciline

Carbenicilina
Ticarcilina infecţii cu bacili Gram (-)
Temocilina

 Dezavantaje:
-nonabsorbţie orală
- inactivate de betalactamaze (excepţie temocilina !)
- activitate slabă pe gram +
Structurile carbenicilinei şi ticarcilinei
 Carboxipeniciline. Spectru, indicaţii
 Spectru:
• bacilii Gram (-): cei sensibili la ampicilină + Pseudomonas, Citrobacter,
Acinetobacter, Proteus indol pozitiv, Klebsiella, Providencia, Serratia ,
colibacili rezistenţi la ampicilină
• pe bacterii G(+) au o activitate < penicilinele naturale şi <
Aminopeniciline
 Utilizări: parenteral, în infecţii:
- urinare
- septicemii
- respiratorii
- ţesuturi moi
- osoase
 Indicaţia majoră - infecţii cu Pseudomonas
 Carboxipeniciline. Prezentare farmaceutică

 CARBENICILINĂ – flac. inj. a 1g, 5g carbenicilină

disodică; iv., im.,: 1-2 g la 6 ore (adult), maxim 40
g/zi în infecţii severe (perfuzie)

 TIMENTIN (Ticarcilină sodică şi clavulanat de potasiu

sau sodiu) – flac. inj. uz iv.
Uzual: 1,2-3,2 g la 8 ore (adult), copii: 80mg/kg/la 8
ore
 Carboxipeniciline de uz oral
(esteri bioreversibili ai carbenicilinei)
Carfecilina
Carindacilina

Prez. farm.
SAFEPEN, UROCARF (carfecilină)
CARINDAPEN, GEOPEN (carindacilină)
Oral, doze uzuale: 500mg -1g la 6 ore
 Carboxipeniciline rezistente la penicilinaze

• Spectru asemănător cu cel al combinaţiei ticarcilină-

clavulanat de potasiu
•infecţii cu enterobacterii secretoare de BLSL
•pulbere de uz injectabil
•cale perfuzabilă, în doze de 2 grame la 12 ore (la adult).
 Ureidopeniciline

 peniciline ,, antipseudomonas”

 Clasificare:
- ureidopeniciline imidazolidin-onice: Azlocilina, Mezlocilina
- ureidopeniciline piperazin-dionice: Piperacilina
Ureidopeniciline
 Ureidopeniciline. Indicaţii, prez. farm.
 Spectru larg: Streptococcus spp., Enterococcus faecium, Neisseria spp.
Haemophilus spp. Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp. Klebsiella spp.
Acinetobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp. Serratia marcescens,
Providencia spp., Bacteroides fragilis
 Indicaţii majore: infecţii cu Pseudomonas aeruginosa şi
Acinetobacter
 Pe Pseudomonas:
piperacilina>mezlocilina/ticarcilina>carbenicilina>azlocilina
SECUROPEN (azlocilină sodică) - pb. inj.
BAYPEN (mezlocilină sodică) - pb. inj.
USAN (piperacilină sodică) - pb. inj.
Combinaţia piperacilină-tazobactam:
- flac. inj. (2g+250mg)= TAZOCIN, im, iv: doze ridicate
 Peniciline. Relaţii structură-activitate
Tip de DCI Catena laterală Caracteristici
penicilină
Peniciline Benzilpenicilina Benzil: rest Sensib. la sucul gastric,
naturale electrodonor sensib. la penicilinaze.
Uz parenteral
Fenoximetilpenicilina Fenoximetil: rest Rez. la sucul gastric,
electroatrăgător sensib. la penicilinaze.
Uz oral
Peniciline Meticilina Rest acilant Rezistenţă la hidroliza
rezistente la voluminos şi penicilinazei
penicilinaze lipofil stafilococice.
(dimetoxifenil) Uz parenteral
Oxa-, cloxa-, dicloxa-, Rest acilant Rezistenţă la hidroliza
flucloxacilina voluminos (fenil- penicilinazei
izoxazolil) stafilococice, rezistenţă
la sucul gastric
 Peniciline. Relaţii structură-activitate
Tip de DCI Catena laterală Caracteristici
penicilină
Amino- Ampicilina, rest alfa- Rezistenţă la sucul gastric,
peniciline Amoxicilina aminobenzilic lărgirea spectrului de
activitate şi pe bacili G -,
sensibilitate la penicilinaze.
Oral, parenteral
Carboxi- Carbenicilina, rest alfa- Ameliorarea penetrabilităţii
peniciline ticarcilina, carboxibenzilic în bacteriile G-. Specificitate
temocilina pe Pseudomonas. Parenteral

Ureido- Piperacilina, rest ureidic Ameliorarea penetrabilităţii

peniciline Azlocilina, (derivă din în bacteriile G-. Spectru
Mezlocilina aminopeniciline) ultralarg. Specificitate pe
Pseudomonas. Parenteral
 Reacţii adverse la utilizarea penicilinelor

 Reacţii adverse alergice (Antigena peniciloil)

Manifestări:
cutanate
- Imediate (tip anafilactic, mediate de IgE) : urticarie, edeme (faciale, glotă)
- Accelerate (mediate de IgE şi IgM) : după 2-48 de ore (nu conduc la şoc, rar
edem laringian)
- Întârziate (mediate de IgM şi IgG) : după a 3-a zi (erupţie cutanată)
generale
- şoc anafilactic (tip anafilactic, datorate IgE)
- boala serică: febră moderată, dureri articulare difuze, urticarie la 1-2
săptămâni de la debutul tratamentului
 Reacţia anafilactică

consecinţa cuplării Ag
(medicament, metaboliţi) cu
anticorpii IgE de pe suprafaţa
mastocitelor sau bazofilelor
→ eliberare de mediatori:
histamină, kinine,
leucotriene, prostaglandine

 Manifestarea acută : şocul

anafilactic
 Tratament: iv, lent, adrenalină (0,1-0,5 mg) iar dacă persistă colapsul, se
adaugă 250-500 mg hemisuccinat de hidrocortizon, iv (lent sau în perfuzie)