CAPITOLUL 1

Colonul – noţiuni de anatomie şi fiziologie

1.1. Anatomie
Colonul este un organ tubular cu o lungime medie la adult de aproximativ 150 cm
care este împărţit în cinci mari segmente: cec, colon ascendent, colon transvers, colon
descendent şi rect. În cavitatea abdominală, colonul realizează un cadru în care se găsesc
ansele intestinului subţire.
Primul segment colonic este cecul care este un organ intraperitoneal, situat în fosa
iliacă dreaptă. Cecul începe la valva ileo-cecală şi se continuă la capătul său distal cu colonul
ascendent. Apendicele este un segment lung şi subţire cu aspect „în deget de mănuşă” şi
origine la nivelul apexului cecal.
Colonul ascendent are calibrul mai mic decât cecul şi are un traseu ascendent,
ocupând flancul şi, parţial, hipocondrul drept, până sub faţa inferioară a lobului drept hepatic,
unde formează flexura hepatică care reprezintă limita proximală a colonului transvers.
Colonul ascendent, ca şi cel descendent, sunt segmentele colonice dispuse retroperitoneal.
Colonul transvers realizează, în axul transversal al cavităţii peritoneale, o buclă cu
concavitatea spre superior şi spre posterior, îndreptându-se spre hipocondrul stâng, unde
realizează flexura splenică. Este cel mai lung şi mai mobil segment al colonului şi este situat
integral intraperitoneal. Continuă cu colonul descendent care începe din hipocondrul stâng,
coborând prin flancul stâng şi regiunea lombară stângă pe marginea medială a rinichiului
stâng şi apoi, pe marginea laterală a muşchiului psoas. Dincolo de marginea acestuia, se
continuă cu colonul sigmoid care realizează o buclă cu lungimea de aproximativ 40 de
centimetri situată în pelvis. Sigmoidul începe la apertura superioară a micului bazin, se
dispune anterior de osul sacru unde în dreptul celei de-a treia vertebre sacrate se continuă cu
ultimul segment al colonului, şi anume, rectul. Acesta are o lungime de aproximativ 12 cm şi
prezintă două segmente: Unul proximal, dilatat, numit ampulă rectală şi altul distal, îngust,
care străbate perineul, numit canal anal. Între cele două segmente există trei valve semilunare
numite valve Houston cu rol de a menţine bolul fecal în ampula rectală, deoarece prezenţa sa
în canalul anal determină reflex de defecare. [1]
Peretele colonului este alcătuit din patru tunici: tunica mucoasă, submucoasa, tunica
musculară şi seroasa.
Mucoasa colonului este alcătuită din criptele Lieberkühn dispuse perpendicular pe
suprafaţa mucoasei. Criptele Lieberkühn sunt dispuse relativ regulat, la distanţe aproximativ
1
egale [2] şi sunt formate din patru tipuri de celule: a. celule cilindrice cu rol de absorbţie (cele
superficiale) şi secretor de componente ale glicocalixului; b. celule caliciforme (dispuse în
raport de aproximativ 1:3 printre celulele cilindrice) care secretă mucus şi kalicreină; c.
relativ rare celule endocrine secretoare de peptid glucagon-like 1, polipeptid pancreatic,
neurotensină, stomatostatină şi 5-hidroxitriptamină; d. rare celule Paneth în special în cec şi
în porţiunea proximală a colonului ascendent. [3] Toate cele patru tipuri de celule din epiteliu
au originea în aceeaşi celulă stem situată în vecinătatea bazei criptei. Epiteliul de deasupra
agregatelor limfoide nodulare include celule specializate, numite celule M, care transportă
activ antigenele din lumen în micromediul stromal al mucoasei. [4; 5]
Intraepitelial, pot fi identificate relativ rare limfocite (maxim 5 limfocite/100 celule
epiteliale), majoritatea cu imunofenotip de limfocite T citotoxice. Numărul de limfocite
intraepiteliale este maxim în cec şi scade pe măsură ce ne apropiem de rect. În epiteliul
supraiacent agregatelor limfoide nodulare pot fi identificate mai multe limfocite, totuşi, în
condiţii normale, numărul acestora nu trebuie să ajungă la 20 limfocite/100 celule epiteliale.
Ele sunt implicate în imunitatea locală, fiind primele elemente ale sistemului imun care vin în
contact cu antigenele bacteriilor luminale şi antigenele alimentare. [2]
Suprafaţa luminală a mucoasei este acoperită de un strat bogat în carbohidraţi numit
glicocalix care include şi mucus, enzime şi lectine. Rolul glicocalixului este esenţial în
formarea şi menţinerea florei microbiene comensale care realizează ecosistemul fiziologic
colonic. Glicocalixul funcţionează şi ca o barieră care împiedică contactul direct al bacteriilor
luminale cu epiteliul colonic. [2]
Membrana bazală este o structură fenestrată care asigură fixarea celulelor epiteliale pe
ţesutul conjunctiv subiacent din corion. Grosimea sa normală este de 3-5 microni. [2]
Corionul (lamina propria), dispus între criptele Lieberkühn şi la baza acestora, este
format din ţesut conjunctiv lax, incluzând capilare sanguine şi o componentă limfoidă
moderată care formează foliculi limfoizi dispuşi pe întreaga lungime a cadrului colic, mai
denşi în apendice şi mai rari în rect, densitatea lor variind în funcţie de segmentul colonic
evaluat între 3 şi 25 de agregate/cm2. [6; 7] În corion se identifică foarte rare capilare
limfatice. [3] Infiltratul inflamator limfoid normal din corionul mucoasei colonice este mai
dens în treimea superficială a acestuia şi semnificativ mai redus în treimea profundă.
Infiltratul inflamator limfoid din corionul mucoasei colonice prezintă variaţii fiziologice în
diferitele segmente al colonului care trebuie cunoscute şi luat în considerare în momentul
evaluării microscopice a fragmentelor de mucoasă colonică, mai ales în contextul unor boli

2
inflamatorii intestinale. Astfel, general vorbind, numărul de limfocite din corion scade
dinspre cec spre rect. [6; 7; 8]
Musculara mucoasei reprezintă structura cea mai profundă a mucoasei fiind alcătuită
dintr-un strat subţire de fibre musculare netede, care focal se pot extinde în grosimea
corionului. [2]
Submucoasa este alcătuită din ţesut conjunctiv dens incluzând fascicule de fibre
musculare netede, fibre de elastină reticulină şi colagen, celule interstiţiale Cajal, capilare
sanguine şi limfatice, precum şi două plexuri nervoase vegetative: plexul Meissner situat
superficial, imediat sub musculara mucoasei şi plexul Henle, situat profund, deasupra
muscularei proprii. [2]
În mod fiziologic, în submucoasă se găseşte un infiltrat inflamator minim,
predominant dispus difuz, cu rare agregate limfoide nodulare. Acesta este alcătuit din
limfocite mature, B şi T, precum şi din macrofage, rare eozinofile şi mastocite. [2]
Tunica musculară are două straturi de fibre musculare netede: unul intern circular şi
altul extern longitudinal. Între cele două straturi se găseşte plexul nervos Auerbach. Stratul
extern formează trei benzi dense numite taeniae coli. [2]
Seroasa este alcătuită din ţesut fibro-elastic care include vase sanguine şi limfatice şi
este tapetat de un rând de celule mezoteliale. [2]

Vascularizaţia arterială a colonului este asigurată de artera mezenterică superioară

(pentru cec şi colonul ascendent) şi artera mezenterică inferioară (pentru restul organului).
Venele formează plexuri venoase în submucoasă şi musculară, care sunt tributare sistemului
port. Drenajul venos sistemic este asigurat de ramuri ale sistemului venos mezenteric superior
şi inferior. [3]
Drenajul limfatic se face în două grupe de ganglioni limfatici, una situată în ţesutul
adipos pericolonic şi perirectal şi alta situată pe traseul vaselor sanguine. [3]
Inervaţia vegetativă este asigurată de ramuri ale plexurilor simpatice mezenterice
superioare şi inferioare şi de ramuri parasimpatice ale nervului vag şi ale nervilor spinali
sacraţi. [3] În peretele intestinal se formează trei plexuri nervoase vegetative:
 Plexul subseros alcătuit dintr-o reţea de fibre nervoase, fără ganglioni
vegetativi;
 Plexul mienteric (Auerbach) situat în grosimea tunicii musculare şi
alcătuit din fibre nervoase nemielinizate şi ganglioni vegetativi;

3
  Plexul submucos (Meissner şi Henle). [6]
Plexurile mienteric şi submucos sunt interconectate printr-o reţea de celule nervoase.

1.2. Fiziologie
Funcţiile colonului sunt complexe. În principiu, el primeşte bolul fecal intestinal
lichid, colonocitele absorbante vor prelua din conţinutul colonic apă, electroliţi, vitamine,
cantităţi mici de glucide, precum şi o parte din gazele înghiţite sau formate în cursul
metabolismului bacterian. [9]
Lumenul colonului este populat de aproximativ 800 de specii de bacterii care
fermentează celuloza şi alte molecule glucidice nedigerate până la acizi graşi cu catenă scurtă
(acid butiric, propionic şi acetic) [3] şi participă la sinteza vitaminelor B şi K.
Restul reziduurilor vor fi eliminate sub formă de materii fecale, acestea fiind împinse
către segmentul colonic distal pe contracţiile peristaltice ale haustrelor şi depozitate o vreme
în ampula rectală până la momentul evacuării.

4
 CAPITOLUL 2
Colita ulcerativă – date generale

2.1. Definiţie
Colita ulcerativă (CU) este o afecţiune inflamatorie colonică cronică idiopatică. În
general, boala apare la adulţii tineri sau la adolescenţi şi evoluează pe toata durata vieţii, cu
perioade de remisiune şi recăderi repetate. Afectarea colonică începe de obicei la marginea
anală şi este continuă, putând afecta tot cadrul colonic. Rareori, CU este asociată cu
manifestări inflamatorii extra-intestinale. Evoluţia bolii este, în prezent, impredictibilă şi
influenţată de factori incomplet cunoscuţi. [10; 11] Principalul eveniment care declanşează
inflamaţia este pierderea toleranţei imune normale la flora intestinală la indivizi susceptibili
genetic care sunt expuşi la factori declanşatori de mediu. Boala se manifestă cu diaree
sanghinolentă trenantă pe fond inflamator general şi reprezintă un factor de risc pentru
dezvoltarea carcinomului colonic şi, în mai mică măsură, a limfoamelor colonice.

2.2. Încadrare nosologică

CU face parte din bolile inflamatorii intestinale, alături de boala Crohn şi alte colite
(e.g. colita infecţioasă). [12] Cei doi membri importanţi ai acestui grup, colita ulcerativă şi
boala Crohn, au acelaşi mecanism patogen, aceleaşi manifestări principale şi probabil împart
factorii etiologici, dar sunt diferiţi clinico-patologic (afectarea diferită a tractului digestiv,
evoluţia şi complicaţiile diferite, variaţii ale aspectului şi ale mecanismului de apariţie şi
întreţinere al inflamaţiei. [13]
Astfel, colita ulcerativă este caracterizată prin afectarea constantă a rectului la debut,
cu leziuni continue ce interesează circumferenţial mucoasa colonică pe lungimi diferite.
Interesarea ileonului sau a tractului digestiv superior este foarte rară.

2.3. Epidemiologie
Colita ulcerativă are o incidenţă şi o prevalenţă variabile la nivel mondial. Prevalenţa
mondială a bolii este de 0,5–24,5/100,000 persoane (conform Center for Disease Control and
Prevention). Incidenţa maximă se înregistrează în ţările occidentale, în special din zonele
nordice. [14] În Europa şi America de Nord, incidenţa CU s-a dublat între 1960 şi 1980,
rămânând ulterior relativ constantă, spre deosebire de incidenţa bolii Crohn care creşte lent şi
constant [15; 16; 17]. Odată cu creşterea incidenţei, a crescut şi prevalenţa care rămâne
ridicată, deoarece durata de evoluţie a bolii este foarte mare, iar mortalitatea este redusă, doar
5
puţin mai mare decât în populaţia generală (1,37). [15] Mai multe studii au asociat creşterea
riscului de CU de industrializare şi modul de viaţă occidental, fără a fi clar dacă acest lucru
este determinat de dietă (bogată în substanţe chimice, zahăr rafinat şi grăsimi saturate), de
stres sau de nivelul crescut de igienă, care previne infecţiile banale intestinale. [14; 18] Ţările
în curs de dezvoltare se confruntă cu o creştere treptată a incidenţei şi a prevalenţei CU pe
măsură ce adoptă tot mai mult stilul de viaţă occidental. [19] Există câteva studii care au
examinat diferenţele de incidenţă în funcţie de rasă/etnie. Deşi persoanele de origine asiatică
şi hispanică au o incidenţă mai redusă a bolii, migraţia într-o ţară cu incidenţă crescută duce
la creşterea incidenţei în rândul acestora încă de la prima generaţie, probabil ca urmare a
adoptării stilului de viaţă occidental. [20; 21]
În ceea ce priveşte incidenţa pe grupe de vârstă, aceasta are un aspect bimodal, cu un
vârf de incidenţă între 20 şi 25 de ani şi un alt vârf, mai mic, în jurul vârstei de 50 de ani. [22;
23] Colita ulcerativă este foarte rară la copii. [24]
În general, nu există diferenţe de incidenţă între sexe, puţine studii raportând o
incidenţă uşor mai crescută la bărbaţi, fără semnificaţie statistică. [25]. Astfel, în prezent se
consideră că bolile inflamatorii intestinale în general, şi CU în particular, nu prezintă
specificitate de sex. [19; 26; 27]

2.4. Factori de risc şi factori protectori

Cei mai cunoscuţi factori de risc pentru colita ulcerativă sunt următorii:
 Vârsta: cel mai adesea, colita ulcerativă debutează înaintea vârstei de 30 de ani, dar
există un risc la orice vârstă. Pacienţii cu debut tardiv (după 40 de ani, în conformitate cu
clasificare Vienna) au de obicei forme de boală mai uşoare, cu simptome mai reduse şi
evoluţie mai blândă. [28; 29]
 Rasa şi etnia: Riscul de CU este de 2-5 ori mai mare la evrei aşkenazi din ţările
occidentale decât la restul populaţiei din aceeaşi ţară. Cauza este probabil una genetică,
apariţia bolii fiind favorizată de prezenţa unei diete sărace în fructe şi legume, care nu oferă
protecţie antioxidantă pentru celulele epiteliului intestinal. [30; 31]
 Dieta: mai multe studii mici arată că pacienţii cu colită ulcerativă au o dietă mai
bogată în zahăr rafinat şi acizi graşi polisaturaţi. [32; 33; 34; 35] Această observaţie poate fi
explicată prin faptul că acizii graşi polisaturaţi şi metaboliţii lor au efect proinflamator.
Totuşi, un studiu mare, de cohortă, european, a demonstrat doar o minimă corelaţie între
aportul alimentar de grăsimi polisaturate şi incidenţa colitei ulcerative. [36] Studii mai mici

6
au confirmat această observaţie şi au relevat că o dietă bogată în vitamina D diminuează
riscul de CU prin inhibiţia proliferării limfocitelor T. [37] Dieta bogată în fibre are, de
asemenea, un rol protector. [38; 39] Prezenţa de fier în exces şi aluminiu în alimentele
ingerate favorizează metabolismul bacterian şi stimulează răspunsul imun antibacterian,
ambele agravând simptomele de colită ulcerativă. [40; 41; 42]
 Deficitul de vitamina D întâlnit în IBD poate fi consecinţa bolii în sine, a
malabsorbţiei asociate acesteia şi a modificărilor de comportament induse de boală
(reducerea activităţii fizice şi a expunerii la lumină solară). Totuşi, chiar şi pacienţii cu boală
recent diagnosticată, fără alte semne de malabsorbţie sau de inactivitate, au deficit de
vitamina D, ceea ce ridică suspiciunea implicării acesteia în etiopatogenia bolii. [5; 43]
Vitamina D reglează răspunsul limfocitelor B şi T determinând menţinerea unui status mai
tolerant al acestora, nivelurile scăzute de vitamina D putând fi răspunzătoare de scăderea
toleranţei imune şi instalarea dezechilibrului imun. [44; 45; 46; 47; 48]
 Alăptatul poate îmbunătăţi semnificativ toleranţa orală la alergeni alimentari şi
germeni comensali. Studiile efectuate au avut rezultate nerelevante privind importanţa
alăptatului asupra riscului de a dezvolta CU, unele indicând chiar că acesta reprezintă un
factor de risc. [49; 50; 51; 52]
 Stresul de lungă durată şi tulburările psihice, în special anxietatea şi tulburările
obsesive sunt considerate factori de risc atât pentru declanşarea CU, cât şi pentru apariţia
recăderilor la pacienţii aflaţi în remisiune. [53; 54; 55; 56; 57] Un studiu recent arată că există
o relaţie reciprocă între stresul psihic şi CU, relevând că la pacienţii cu CU,
polimorfonuclearele neutrofile eliberează cantităţi crescute de proteină de şoc termic 70 care
se corelează cu depresia şi nivelul de anxietate. [58]
 Fumatul este cel mai interesant factor implicat în modularea bolilor inflamatorii
intestinale. În timp ce în boala Crohn reprezintă un factor de risc, în colita ulcerativă este un
factor protector. Pacienţii fumători au forme mai uşoare de boală, cu recăderi mai rare şi mai
puţin severe, iar activitatea bolii creşte semnificativ la renunţarea la fumat. Cel mai probabil
mecanism implicat în acest fenomen este efectul inhibitor al nicotinei asupra limfocitelor
TH2. [10; 11; 59; 60] Nu a fost identificată o legătură între fumatul pasiv în copilărie şi riscul
de boli inflamatorii intestinale. [61; 62]
 Poluaţii din mediu au fost propuşi ca factori de risc pentru CU ţinând cont de
prevalenţa crescută a bolii în zonele industrializate şi în mediul urban. Au fost identificate
asocieri semnificative între nivelul de poluare cu dioxid de sulf şi incidenţa CU la persoane

7
tinere. [63] Există raportări privind riscul crescut de CU la muncitorii în industria lemnului şi
a prelucrării materialelor feroase. [64] Mecanismul prin care poluanţii de mediu sau
profesionali sunt implicaţi în patogeneza CU nu este cunoscut, dar ipoteza de lucru actuală
afirmă că aceştia declanşează şi menţin procese inflamatorii similare cu cele implicate în
patologia cardiovasculară indusă de poluare. [65]
 Medicamentele sunt foarte rar citate ca factori care influenţează riscul sau evoluţia
CU. Există studii care au indicat o oarecare implicare a antiinflamatoarelor nesteroidiene
potente, de tipul indometacinului, în exacerbările CU sau chiar în declanşarea bolii.
Mecanismele propuse pentru această asociaţie sunt creşterea permeabilităţii mucoasei
intestinale şi reducerea sintezei de prostaglandine induse de antiinflamatoare. [66; 67; 68; 69;
70]
Deşi unele studii mai vechi asociau utilizarea de contraceptive orale cu o creştere a
riscului şi a severităţii CU [71], această ipoteză a fost infirmată şi, ulterior, abandonată. [72;
73]
Administrarea de antibiotice (metronidazol, penicilină, doxiciclină) a fost incriminată
de mai multe studii ca fiind responsabilă de risc crescut de CU, prin dezechilibrul produs
asupra florei bacteriene intestinale. [74; 75; 76; 77]. Totuşi, este posibil ca o parte din aceşti
pacienţi să fi primit tratament antibiotic înaintea diagnosticului de CU pentru o diaree
considerată de cauză infecţioasă. [74; 78]
Există câteva raportări care indică o implicare a tratamentului cu isotretinoin, un
analog de vitamina A folosit în tratamentul anumitor forme de acnee, în declanşarea CU.
Totuşi, studiile de tip caz-control au avut rezultate contradictorii sau neclare, nepermiţând
afirmarea unei legături certe între acest tratament şi bolile inflamatorii intestinale. [79; 80;
81]
 Microorganismele: bacteriile intestinale comensale reprezintă ţinta răspunsului imun
exacerbat care stă la baza leziunilor în CU. Au fost propuse mai multe teorii legate de
implicarea agenţilor infecţioşi în etiologia CU, cele mai studiate fiind: infecţiile specifice
cronice, dezechilibrul dintre flora comensală şi bacteriile patogene intestinale şi scăderea
eliminării bacteriene. [82; 83] Există numeroase studii care descriu implicarea florei
comensale intestinale în etiologia CU. Unele studii pe modele animale au demonstrat că
răspunsul imun este variabil în funcţie de germenul declanşator şi că există factori bacterieni
cu rol protector (de normalizare a răspunsului imun) şi cu rol agresiv (de dezechilibrare a
acestuia). [84; 85; 86; 87] Totuşi, puţini pacienţi cu CU răspund la terapia antibiotică şi

8
probiotică, ceea ce susţine ideea că factorul microbian are o importanţă redusă în întreţinerea
procesului inflamator. [88; 89; 90]
Mai multe studii susţin ipoteza că infestarea cu paraziţi intestinali este invers
proporţională cu prevalenţa bolilor inflamatorii intestinale. Se pare că helminţii intestinali
joacă un rol important în reglarea florei intestinale şi stimulează secreţia de citokine
imunoreglatoare (e.g. IL-10, IL-4). [91; 92; 93]
Gastroenterita acută, infecţiile cu Salmonella spp, Listeria monocytogenes şi Yersinia
enetrocolitica au fost, de asemenea, incriminate în creşterea riscului de CU, fără a exista
studii concludente care să demonstreze relaţia acestora cu bolile inflamatorii intestinale. [91;
94; 95]
Există studii care au corelat negativ riscul de CU cu prezenţa infecţiei cu Helicobacter
pylori (posibil ca rezultat al faptului că infecţia cu H. pylori indică o igienă mai precară). [96]
Pe de altă parte, studii recente au demonstrat, că la modele animale, două tulpini înrudite cu
Helicobacter pylori, Helicobacter hepaticus şi Helicobacter bilis, determină o colită
asemănătoare cu CU la şoarecii cu deficite imune. Aceste bacterii au fost identificate prin
tehnici de PCR şi în ţesutul colonic al pacienţilor cu boli inflamatorii intestinale, fiind
considerate ca implicate în patogeneza bolii. [97; 98; 99; 100] Virusul rujeolei sau vaccinul
împotriva acestuia au fost propuse ca factori de risc pentru CU, dar studiile mai largi au
infirmat aceste ipoteze. [101; 102]
 Apendicectomia, efectuată pentru o inflamaţie acută (apendicită acută sau limfadenită
mezenterică) înainte de vârsta de 20 de ani pare a avea un rol protector, un studiu raportând
chiar o reducere a riscului de CU cu 69%. [103; 104] Mai mult, pacienţii care fac CU după o
apendicectomie au, de obicei, un debut mai tardiv, mai puţine recăderi şi o necesitate mai
redusă de tratamente chirurgicale. [105] Totuşi, utilizarea apendicectomiei ca metodă de
protecţie împotriva CU nu este eficientă, deoarece studiile indică faptul că mai probabil
inflamaţia care a dus la apendicectomie este factorul protector şi că apendicectomia
profilactică este lipsită de efect. [106; 107
 Statusul socio-economic şi igiena: legătura evidentă şi susţinută de mai multe studii
între modul de viaţă occidental şi riscul crescut de CU a dus la o nouă ipoteză etiopatogenică
pentru această boală, şi anume faptul că riscul creşte la populaţiile cu o igienă foarte
riguroasă. Astfel, s-a considerat că o igienă mai precară în copilărie facilitează contactul cu
diferite bacterii şi alergeni care ar „antrena” sistemul imun şi ar împiedica dezechilibrele
acestuia. [108; 109] Totuşi, mai multe studii de tip caz-control au eşuat în a demonstrat o

9
legătură semnificativă între diverşi factori de mediu sau de educaţie şi incidenţa CU. [110;
111; 112]
 Factorii genetici au fost studiaţi larg în bolile inflamatorii intestinale, mai ales fiindcă
în boala Crohn s-a observat o semnificativă agregare familială. În CU, aceştia sunt mai puţin
importanţi, fapt susţinut de concordanţa destul de redusă la gemenii monozigoţi: (6-14%).
[113] Din punct de vedere genetic, boala este una multigenică, fapt susţinut de
heterogenicitatea acesteia. Mai multe gene care cresc susceptibilitatea la CU au fost
identificate, studiile genice indicând aproximativ 50 de loci, unii dintre ei fiind implicaţi
numai în CU, alţii fiind comuni atât pentru CU cât şi pentru boala Crohn. [114] Astfel, au fost
identificate genele HNF4, CDH1, GNA12 şi LAMB1 care sunt implicate în menţinerea
barierei epiteliale intestinale. [115; 116; 117; 118]

2.5. Patogeneză
CU este o inflamaţie intestinală idiopatică mediată imun cu etiologie incomplet
cunoscută. În principiu, boala apare a persoane cu predispoziţie genetică la care, sub acţiunea
favorizantă sau declanşatoare a unor factori de mediu, se produce o reacţie de apărare
agresivă a limfocitelor T împotriva unor bacterii comensale intestinale. Homeostazia
mucoasei intestinale este conservată de mecanismele care controlează şi reglează răspunsul
imun la microflora luminală. Bacteriile comensale şi patogene sunt recunoscute de celulele
epiteliale şi de celulele sistemului imunitar pe căile receptorilor TLR (toll-like receptors) şi
NOD (nucleotide-binding oligomerization domain–like receptors). În urma acestei
recunoaşteri, intervine toleranţa bacteriilor comensale. [119]

Răspunsul imun înnăscut şi dobândit

În CU apar modificări atât ale imunităţii înnăscute, cât şi ale imunităţii dobândite
umorale şi celulare. [120; 121; 122; 123] Ca urmare, se sintetizează în cantităţi crescute
diferite citokine pro-inflamatorii (e.g. IL-1β, IL-6, TNFα) care stimulează secreţia de
imunoglobuline (IgM, IgA, IgG, în special IgG1) şi răspunsul celular anormal al limfocitelor
T helper 2 (Th2) şi al celulelor NK. [124; 125] Celulele Th2 activate vor secreta IL-5, iar
celulele NK, IL-13 care are efect citotoxic asupra celulelor epiteliale, favorizează apoptoza
acestora şi deteriorează bariera epitelială. [14; 126; 127] Limfocitele T, astfel activate,
prezintă o inhibiţie a apoptozei (şi exprimă factorul anti-apoptotic bcl-2). Suplimentar, există
o incapacitate a citokinelor reglatoare (e.g. IL-10, TGFβ) de a controla şi limita căile
efectoare ale inflamaţiei. [128]
10
 IL-13, secretată de celulele NK stimulate de componente bacteriene şi ale
colonocitelor anormale, are efect citotoxic şi determină disfuncţii ale membranei epiteliale.
Ca urmare, produşi bacterieni din lumen vor fi absorbiţi de mucoasa intestinală determinând
răspuns imun local cu atragerea polimorfonuclearelor neutrofile care vor produce anticorpi
pANCA. IL-5 determină recrutarea şi activarea polimorfonuclearelor eozinofile. Totodată,
prezenţa de antigene bacteriene în mucoasa intestinală va determina producerea de citokine şi
chemokine pro-inflamatorii de către celulele dendritice şi macrofagele din lamina propria.
Aceste citokine vor activa suplimentar monocitele, macrofagele şi alte subseturi de limfocite
Th şi Treg care vor întreţine şi modula răspunsul inflamator. [14]
Polimorfonuclearele neutrofile sunt principalele celule efector în CU. În primele faze
ale răspunsului imun înnăscut, ele părăsesc capilarele sanguine din lamina propria a mucoasei
colonice, pătrund în interstiţiu, sintetizează peptide antimicrobiene şi radicali activi de
oxigen, recrutează şi activează macrofagele circulante şi secretă o constelaţie de citokine pro-
inflamatorii care întreţin procesul activ şi determină leziuni celulare suplimentare (TNFα, IL-
1β, IL-6, IL-8). [129]

Răspunsul epitelial
În mod normal, epiteliul colonic prezintă joncţiuni intercelulare strânse, formând o
barieră selectivă care nu permite pătrunderea antigenelor bacteriene sau alimentare în
ţesuturile subepiteliale. Defectele moştenite sau induse ale acestei bariere determină
inflamaţie colonică cronică declanşată de microflora intestinală. [130; 131] Celulele epiteliale
sunt celule prezentatoare de antigen, preluând, prelucrând şi prezentând antigenele celulelor
imune, secretă chemokine care reglează răspunsul imun şi citokine pro-inflamatorii (e.g.
TNF, IL-1, IL-6). [13; 129; 132]
Deoarece în CU leziunile sunt practic limitate la colon, se consideră că, independent
de răspunsul inflamator, celulele epiteliului colonic prezintă anomalii genetice difuze
incluzând mutaţii ale genelor care codifică receptori nucleari. [14; 133; 134]
Unele studii au identificat, printre pacienţii cu CU, trei subseturi, în funcţie de profilul
citokinic exprimat de celulele epiteliale şi de răspunsul lor la tratament: pacienţi cu expresie
ridicată a interferon-γ, TNFα şi IL-4; pacienţi cu expresie mare a IL-8 şi pacienţi cu expresie
redusă a citokinelor pro-inflamatorii. Aceste descoperiri susţin heterogenitatea imună a CU şi
necesitatea unei abordări personalizate a pacienţilor. [135]

11
 Autoimunitatea
Autoimunitatea joacă şi ea un rol în colita ulcerativă, fapt susţinut prin prezenţa
nivelurilor serice crescute de anticorpi pANCA şi anticorpi IgG1 îndreptaţi împotriva
antigenului epitelial colonic (care este întâlnit şi în celule din epiteliul bilio-pancreatic,, în
tegument, ochi şi articulaţii). [136; 137]

12
 CAPITOLUL 3
Micromediul mezenchimal al mucoasei colonice – aspecte normale şi modificări
întâlnite în colita ulcerativă

Micromediul mezenchimal este totalitatea factorilor şi a structurilor stromale din

corionul mucoasei colonice, incluzând următoarele elemente:

3.1. Celulele inflamatorii din corion

Intestinul subţire şi colonul conţin o mare parte din elementele sistemului imunitar al
organismului, în special prin prezenţa ţesutului limfoid asociat mucoasei. În condiţiile în care
în intestin se găseşte cea mai mare parte a florei comensale şi, în acelaşi timp, poarta de
intrare a antigenelor alimentare, există necesitatea unui echilibru dinamic între sistemul
imunitar şi agenţii potenţial patogeni din lumenul intestinal. [138]
Componentele imune locale sunt următoarele:
 Infiltratele limfoide nodulare: poartă numele de ţesut limfoid asociat mucoasei
(MALT); acesta este alcătuit din agregate limfoide cu dispoziţie nodulară, pe alocuri cu
formare de centri clari germinativi. Dispoziţia limfocitelor la acest nivel este similară celei
din foliculii limfatici din structura limfoganglionilor: centri germinativi sau zonele centrale
ale agregatelor limfoide sunt alcătuite predominant din limfocite B, incluzând celule
dendritice, macrofage şi imunoblaşti, iar zona de periferie este alcătuită predominant din
limfocite T, prezentând adesea fenomenul de polarizare, adică un aspect asimetric al zonei de
manta determinat de densificarea infiltratului în zona de contact cu antigenele (cea din
vecinătatea epiteliului), ceea ce oferă acestora aspectul de dom. [2; 3; 4]
Funcţiile agregatelor limfoide nodulare sunt similare foliculilor limfoizi din
ganglionii limfatici: interacţiunea între limfocitele B receptoare şi limfocitele T helper,
proliferarea clonală de limfocite B în centri clari germinativi şi formarea de plasmocite
secretoare de imunoglobuline care, la nivelul mucoasei colonice, secretă predominant IgA
[4].
În colita ulcerativă, infiltratele limfoide nodulare prezintă hiperplazie, se dispun
caracteristic la baza criptelor şi sunt alcătuite predominant din limfocite T CD4+. De altfel,
limfocitele T sunt principalele celule implicate în inflamaţia cronică din CU, în prezent
considerându-se că la baza cascadei inflamatorii din CU stă răspunsul anormal al limfocitelor
T la prezenţa bacteriilor comensale intestinale. [83; 139] Studiile au demonstrat că peste o
treime din celulele limfocitare din aceste agregate exprimă proteina anti-apoptotică bcl-2,
13
numărul acestora fiind corelat cu severitatea bolii. De asemenea, infiltratele limfocitare
nodulare din CU includ numeroase celule dendritice care exprimă S100. [140]
Infiltratul inflamator difuz: este alcătuit din limfocite mature (90% cu imunofenotip
de celule T, restul limfocite B), plasmocite (majoritatea secretoare de IgA), eozinofile,
mastocite şi macrofage şi ocupă o proporţie variabilă a corionului, de 30-50%. Acest infiltrat
este mai dens în vecinătatea epiteliului, diminuând în vecinătatea muscularei mucoasei.
Limfocitele şi plasmocitele sunt, la acest nivel, celule efectoare. [2]
În colita ulcerativă, infiltratul inflamator difuz este semnificativ crescut. Se observă o
creştere în număr absolut atât a limfocitelor (predominant a limfocitelor TH2), cât şi a
macrofagelor. Totodată, în colita ulcerativă creşte recrutarea polimorfonuclearelor neutrofile
şi a celulelor NK care se găsesc în număr redus în mucoasa colonică normală. [83; 141]
Eozinofilele se găsesc, fiziologic, în număr de maxim 8 eozinofile/HPF. Pe lângă rolul
lor clasic în imunitatea mediată de imunglobuline E şi reacţiile alergice (reacţie de
hipersensibilitate de tip I), în colon eozinofilele sunt implicate în regenerarea epitelială şi în
menţinerea echilibrului răspunsului imun (prin păstrarea macrofagelor şi a celulelor
dendritice într-o stare de hiporeactivitate imună). [142]
În colita ulcerativă, în corionul mucoasei se identifică numeroase eozinofile, numărul
lor fiind variabil în funcţie de statusul terapeutic al pacientului şi de răspunsul său la
tratament. Studii recente au observat că în perioadele de inactivitate a colitei ulcerative,
numărul de eozinofile din corion este crescut mai mult decât în perioadele de activitate
intensă, ceea ce subliniază rolul lor în remodelarea şi vindecarea mucoasei, nu numai în
lezarea acesteia. [143]
Mastocitele sunt rare în mucoasa colonică normală şi se găsesc mai ales la nivelul
cecului, diminuând în număr în segmentele distale colonice. Sunt implicate în imunitatea
înnăscută şi activitatea lor poate fi controlată prin neuromediatori, ele reprezentând, în tubul
digestiv, interfaţa dintre celulele inflamatorii şi sistemul nervos vegetativ. [144]
În CU se observă o creştere a numărului de mastocite, acestea fiind implicate în
progresia bolii şi în menţinerea răspunsului inflamator cronic. [145; 146; 147] Studii recente
au arătat că mastocitele din infiltratul inflamator întâlnit în CU prezintă o expresie crescută a
TNFα, a IL-16 şi a substanţei P. Degranularea mastocitelor este, în prezent, considerată unul
din evenimentele cheie ale patogenezei bolilor inflamatorii intestinale. [148; 149] Rolul lor în
colita ulcerativă este susţinut de localizarea lor caracteristică în mucoasa pacienţilor cu boală
activă: perivascular şi în imediata vecinătate a celulelor epiteliale. [150] Acumularea

14
mastocitelor în corionul superficial, la pacienţii cu CU, atrage după sine acumularea de
macrofage în corionul profund. [146; 148]
Macrofagele sunt destul de rare în mucoasa colonică normală şi pot fi identificate
predominant în vecinătatea bazei criptelor; pot conţine în citoplasmă mucină, detritusuri
celulare, microbi, molecule lipidice sau mucopolizaharidice. Ele sunt implicate în răspunsul
imun înnăscut împotriva bacteriilor comensale. [150]
În colita ulcerativă macrofagele sunt atrase în zonele lezate, cel mai probabil de
degranularea mastocitelor şi se acumulează predominant în corionul profund, fiind mai multe
în mucoasa lezată decât în cea de aspect normal şi crescând în densitate în afectarea cronică.
[148; 151; 152] Sunt un element cheie al răspunsului regenerativ în CU, stimulând
proliferarea şi inhibând diferenţierea celulelor epiteliale. Unele studii au identificat o
implicare suplimentară a macrofagelor în carcinogeneza din colita ulcerativă, prin inhibiţia
apoptozei şi a angiogenezei. [152; 153]
Dintre celulele cu origine mieloidă identificate în mucoasa colonică normală, cele mai
importante sunt celulele dendritice prezentatoare de antigen cu aspect variabil: stelate
(predominant în periferia infiltratelor limfoide nodulare) şi plasmocitoide (dispersate). [2]
Imunofenotipul lor este caracteristic: CD11+/CD103+/CD70+. [154] Aceste celule participă
activ la toleranţa imună locală, venind direct în contact cu antigenele bacteriene şi alimentare
din lumen prin intermediul dendritelor lor care se insinuează printre celulele epiteliale şi
ajung în lumen. Ele îndeplinesc numeroase funcţii importante, cum ar fi: stimulează
diferenţierea limfocitelor T reglatoare, activează limfocitele B şi induc sinteza de IgA. [154]
Studii recente indică faptul că celulele dendritice prezentatoare de antigen sunt un
element esenţial în menţinerea echilibrului între toleranţă şi răspunsul imun în ceea ce
priveşte reacţia la antigenele prezente în lumenul colonic. Alături de macrofage, celulele
dendritice recunosc anumite modele moleculare ale germenilor microbieni, modulând diferit
răspunsul imun pentru bacteriile patogene şi comensale. [154; 155] Numărul de celule
dendritice din corion creşte în CU în paralel cu creşterea numărului de macrofage, acestea
fiind implicate în activarea limfocitelor T naive. Prezenţa unor antigene activează celulele
prezentatoare de antigen care se găsesc în mod normal în mucoasa colonică; acestea vor
migra în ganglionii limfatici loco-regionali unde vor activa limfocitele T şi vor declanşa şi
întreţine procesul inflamator cronic. [83; 156]

3.2. Miofibroblastele din corion sunt reprezentate de două populaţii distincte: a.

miofibroblastele dispuse ordonat, in jurul criptelor colonice şi b. miofibroblastele sinciţiale
15
subepiteliale. Aceste celule sunt implicate în răspunsul imun, în absorbţia apei şi a
electroliţilor, în secreţia de mucină şi în menţinerea integrităţii nişei de celule stem epiteliale,
lezarea lor ducând la tulburări ale reglării şi ale diferenţierii celulelor stem. Imunofenotipul
lor este: αSMA+/NCAM+. [2] Miofibroblastele subepiteliale au caracteristici funcţionale
asemănătoare cu celulele Ito hepatice: sunt dispuse între celulele epiteliale şi capilare
sanguine şi depozitează intracitoplasmatic vitamina A. Ele secretă pericriptină, o proteină
matricială care atrage fibroblaste activate şi stimulează sinteza locală de colagen. [144]
Miofibroblastele din lamina propria sunt principalele celule implicate în fibroza
cicatriceală întâlnită la pacienţii cu CU de lungă durată, prin creşterea sintezei de proteine
matriceale stimulată de TGFβ, IL-13 şi IL-33. [157; 158; 159; 160]
Pacienţii cu CU severă prezintă anomalii ultrastructurale ale miofibroblastelor care
pot fi implicate în distorsionarea motilităţii întâlnite în inflamaţia colonică. [161] Totodată,
miofibroblastele joacă un rol principal în remodelarea mucoasei colonice, cu instalarea
displaziei şi evoluţia spre carcinogeneză. [162; 163] Studii recente au arătat că
miofibroblastele subepiteliale secretă o citokină pro-inflamatorie, numită IL-33, care se
găseşte în cantitate mare în mucoasa inflamată din CU şi care participă activ în răspunsul
inflamator şi în interacţiunea dintre celulele imune şi cele epiteliale. Eliberarea de IL-33 este
stimulată de TNFα şi IL-1β. [158] Numărul de miofibroblaste subepiteliale scade în colitele
ulcerative vechi, invers proporţional cu creşterea numărului de miofibroblaste interstiţiale şi
accentuarea fibrozei, modificări care sunt implicate în carcinogeneză. [140; 164]

3.3. Stroma conjunctivă este alcătuită din fibre de reticulină, elastină şi colagen. Sub
membrana bazală se găseşte un strat compact alcătuit predominant din colagen.
În CU se observă creşterea cantităţii de colagen (fibroză) ca consecinţă a inflamaţiei
cronice [138]; de asemenea, se observă o dezorganizare a depozitelor de colagen IV, precum
şi dispariţia acestuia în ariile de inflamaţie severă, asociată cu creşterea acumulării de colagen
I. [165]

3.4. Matricea extracelulară (MEC) este o substanţă macromoleculară alcătuită din

proteoglicani, colagen, laminină, fibronectină şi tenascină. Rolurile acesteia sunt multiple:
susţinere mecanică a epiteliului, reglarea adeziunii celulare, a migrării, diferenţierii,
proliferării celulelor epiteliale şi mezenchimale, reglarea şi diferenţierea macrofagelor în
vederea menţinerii toleranţei acestora faţă de stimularea antigenică de lungă durată. Sinteza
MEC este stimulată de TGFβ (factorul de creştere şi dezvoltare β). [166; 167]
16
 S-au identificat modificări semnificative ale MEC în CU, relevând un rol important al
acesteia în patogeneza bolii. Pacienţii cu CU, ca şi cei cu boală Crohn, prezintă expresii
specifice ale genelor responsabile de remodelarea MEC, probabil în contextul multiplelor
mutaţii genetice implicate în etiologia bolilor inflamatorii intestinale. [168] Printre cele mai
importante modificări ale MEC evidenţiate la pacienţii cu CU se numără: acumularea de
hialuronan cu stimularea adeziunii şi a activării monocitelor, creşterea activităţii enzimelor
proteolitice, amplificarea expresiei matriceale a TNFα corelată cu severitatea inflamaţiei.
[169; 170]
O componentă foarte importantă a structurii MEC sunt enzimele cu rol în remodelarea
matriceală (metaloproteinazele) şi inhibitorii lor tisulari.
Metaloproteinazele matriceale (MMP) sunt endopeptidaze zinc-dependente
capabile să degradeze majoritatea proteinelor membranei bazale şi ale matricei extracelulare
(colagen, proteoglicani, elastină, tenascină, fibronectină, laminină, vitronectină, agrecan,
enactină), dar şi alte substraturi nematriceale fiind implicate în reglarea homeostaziei
celulare, în repararea tisulară şi în răspunsul imun. Inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor
matriceale (TIMP) sunt inhibitori specifici ai activităţii enzimatice a acestora implicate în
reglarea activităţii lor locale. Grupul TIMP este alcătuit din patru proteine cu greutate
moleculară mică. [171; 172]
În funcţie de structura lor şi de substratele specifice fiecăreia, MMP pot fi împărţite în
6 categorii, după cum urmează:

Tabelul 1 Metaloproteinaze matriceale [173]

Nr. Enzimă MMP Cromozom

COLAGENAZE

1. Colagenază interstiţială, colagenază 1 MMP-1 11q22-q23

2. Colagenază neutrofilică; colagenază 2 MMP-8 11q21-q22

3. Colagenază 3 MMP-13 11q22.3

4. Colagenază 4 MMP-18 NA

GELATINAZE

5. Gelatinază A MMP-2 16q13

6. Gelatinaze B MMP-9 20q11.2-q13.1

17
 STROMELIZINE

7. Stromelizină 1 MMP-3 11q23

8. Stromelizină 2 MMP-10 11q22.3-q23

9. Stromelizină 3 MMP-11 22q11.2

MATRILIZINE

10. Matrilizină 1; Pump-1 MMP-7 11q21-q22

11. Matrilizină 2 MMP-26 11p15

MMP MEMBRANARE

12. Transmembrane

13. MT1-MMP MMP-14 14q11-q12

14. MT2-MMP MMP-15 15q13-q21

15. MT3-MMP MMP-16 8q21

16. MT5-MMP MMP-24 20q11.2

ANCORE GLICOFOSFATIDILINOZITOL

17. MT4-MMP MMP-17 12q24.3

18. MT6-MMP MMP-25 16p13.3

ALTELE

19. Elastaza macrofagică MMP-12 11q22.2-q22.3

- MMP-19 12q14

20. Enamelizină MMP-20 11q22.3

21. XMMP MMP-21 ND

22. CA-MMP MMP-23 1p36.3

23. CMMP MMP-27 11q24

24. Epilizină MMP-28 17q21.1

Tabelul 2 Metaloproteinaze matriceale – substrate şi activatori [174]

Enzima Substrate Activate de
Colagenaza 1 Colagen I, II ,III ,VII ,VIII, tenascină, fibrinogen, MMP-3, -10, plasmină
(MMP1) precursori ai TNF

18
Colagenaza 2 Colagen I, II, III, agrecan, α2M, fibrinogen MMP3, -10, plasmină
(MMP8)
Colagenaza 3 Colagen I, II, III, IV, IX, X, XIV, agrecan, fibrilină, MMP-2, -3, -10, -14, -
(MMP13) fibronectină, gelatină, osteonectină, fibrinogen 15, plasmină
Gelatinaza A Colagen I, IV, V, VII, X, gelatină, fibronectină, MMP-1, -7, -13, -14, -
(MMP2) tenascină, fibrillină, osteonectină, agrecan, 15, 16,-24, -25,
plasminogen, α2M plasmină, trombină
Gelatinaza B Colagen I, IV, V, VII, XI, XIV, gelatină, elastină, MMP-2, -3, -13,
(MMP9) fibrilină, osteonectină, agrecan, fibronectină plasmină
Stromelizină 1 Colagen III, IV, V, VII, IX, X, elastină, fibronectină, Plasmină, kalikreină,
(MMP3) fibrilină, fibrinogen, gelatină, agrecan, osteonectină, triptază
tenascină
Stromelizină 2 Colagen III, IV, V, IX, X, elastină, fibronectină, Elastază, catepsină G,
(MMP10) gelatină plasmină
Stromelizină 3 Fibronectină α1P1, IGFBP Furină
(MMP11)
Metaloelastază Elastină, Colagen IV, fibronectină, gelatină, Plasmină
(MMP12) proteoglicani
Matrilizină 1 Colagen IV, elastină, fibronectină, tenascină, MMP-3, plasmină
(MMP7) osteonectină
Matrilizină 2 Colagen IV, gelatină, fibronectină, fibrină, β-cazeină -
(MMP26)
MT1-MMP Colagen I, II, III, gelatină, fibronectină, tenascină, Plasmină, furină
(MMP14) fibrilină
MT2-MMP Fibronectină, gelatină, agrecan, tenascină -
(MMP15)
MT3-MMP Colagen III, fibronectină, gelatină, laminină, agrecan Furină
(MMP16)
MT4-MMP Gelatină, TNF-α, precursorul fibrilinei, fibronectină -
(MMP17)
MT6-MMP Colagen IV, gelatină, fibronectină, fibrină -
(MMP25)

19
MMP19 Colagen IV, gelatină, tenascină, fibronectină, Tripsină
fibrinogen
MMP20 Amelogenină, agrecan -

Cea mai importantă funcţie a MMP este îndepărtarea componentelor MEC în timpul
resorbţiei tisulare. Deoarece MEC conţin numeroase molecule active biologic (e.g. citokine,
factori de creştere), simpla degradare a MEC ar duce la modificarea funcţiilor şi a
morfologiei celulelor. Prin urmare, funcţia MMP se realizează prin mecanisme complexe care
permit menţinerea homeostaziei tisulare, precum şi a fenotipului şi a fiziologiei celulelor.
[173]. Studii recente au arătat că MMP sunt implicate şi în declanşarea şi modularea
răspunsului inflamator pe calea TNFα. [175; 176]
Activitatea MMP este controlată de mai multe molecule, acestea acţionând la niveluri
variate. Transcripţia genelor MMP este controlată de mai multe citokine, cum ar fi TNFα, IL-
1 şi factori de creştere. Funcţia lor tisulară enzimatică este reglată de inhibitorii tisulari
endogeni ai MMP (TIMP).

Inhibitorii tisulari ai metaloproteinazelor (TIMP) sunt proteine secretate de diverşi

componenţi structurali stromali, cu rol complex, cel mai cunoscut fiind cel de control al
activităţii MMP. Dezechilibrul dintre MMP şi TIMP a fost incriminat în fiziopatologia bolilor
inflamatorii intestinale, existând premisa că o reinstaurare a acestui echilibrul ar duce la
ameliorarea inflamaţiei şi a distrucţiei tisulare. Pe lângă interacţiunea cu MMP; TIMP au şi
alte funcţii: stimulează producţia de eritrocite şi funcţiile factorilor de creştere şi
transformare, au activitate proapoptotică, inhibă creşterea tumorală şi angiogeneza asociată
acesteia, intervin în modelarea embrionară a rinichiului; modulează proliferarea, migrarea şi
apoptoza celulelor. [173; 177]
Sunt descrişi patru inhibitori tisulari ai metaloproteinazelor: TIMP1, TIMP2, TIMP3
şi TIMP4. Toţi au structură moleculară parţial similară, conţinând 12 resturi consecutive de
cisteină. TIMP sunt inhibitori specifici ai MMP, acţionând prin legare stoechiometrică 1:1 de
moleculele acestora. TIMP inhibă toate MMP, cu excepţia TIMP2 care nu inhibă MT1-MMP.
[173; 178]

20
 Metaloproteinazele şi inhibitorii lor tisulari în colita ulcerativă
În mucoasa colonică, în condiţii fiziologice, MMP şi TIMP sunt prezente în stromă,
având rolul de a menţine homeostazia mediului extracelular. În colita ulcerativă, însă,
eliberarea stromală de MMP este stimulată de unele citokine proinflamatorii, cum sunt TNFα
şi IL-1β., ducând la creşterea raportului MMP/TIMP. [179; 180] Astfel, acţiunea MMP nu
poate fi echilibrată de TIMP şi se produce proteoliza mucoasei cu ulceraţie şi inflamaţie
cronică însoţită de remodelarea mucoasei. [181; 182]
Cele mai importante MMP implicate în CU sunt: MMP1 – ale cărei niveluri
plasmatice şi tisulare se corelează cu gradul activităţii şi severitatea bolii. [183; 184]; MMP2,
MMP8 şi MMP9 – care sunt crescute semnificativ în ariile de ulceraţie şi sunt asociate cu
intensitatea distrucţiei tisulare [185]; MMP7 şi MMP13 implicate în angiogeneză, dar şi în
tumorigeneza din CU [186; 187].
Un studiu interesant a relevat un rol protector al creşterii matriceale a MMP2
împotriva inflamaţiei acute, dar date ulterioare sunt necesare pentru confirmarea acestei
observaţii [188]. MMP10 este creditată ca având rol protector împotriva displaziei fiind
necesară pentru vindecarea leziunilor celulelor epiteliale. [189] Studii recente pe modele
animale au relevat implicarea şi a altor MMP şi TIMP în displazia şi neoplazia induse de
inflamaţia cronică colonică din CU, în special prin reglarea angiogenezei, dar şi prin acţiunea
lor pro-proliferativă şi antiapoptotică. [183; 190; 191]

3.5. Membrana bazală este o structură complexă care realizează interfaţa dintre celulele
epiteliale şi corion. Este o structură fenestrată, cu grosime de 3-5 μm, alcătuită din elemente
ale MEC (colagen, laminină, proteoglicani, alte proteine structurale sau de adeziune). Are
roluri complexe, în susţinerea, migrarea şi diferenţierea structurală şi funcţională a celulelor
epiteliale, precum şi în transportul de apă şi ioni). Este implicată în imunitatea locală atât prin
permeabilitatea selectivă la limfocite cât şi prin activităţi de modulare a prezentării
antigenice. [2; 192]
Au fost identificate modificări ale membranei bazale la pacienţii cu CU, în special
reducerea expresiei lamininei şi creşterea expresiei colagenului IV şi V, modificări
proporţionale cu severitatea inflamaţiei. Aceste modificări morfologice sunt însoţite de
creşterea expresiei plasmatice a lamininei şi scăderea concentraţiei colagenului IV. [192; 193]

21
3.6. Vascularizaţia laminei propria colonice
Vascularizaţia prezentă în corionul mucoasei este reprezentată de capilare şi venule
terminale, precum şi de vase limfatice mici dispuse predominant la limita cu musculara
mucoasei. [2]
O creştere a vascularizaţiei din lamina propria în CU este raportată de numeroase
studii, deşi majoritatea conchid că acest fenomen nu reprezintă un eveniment central al
etiopatogeniei bolii, ci este o modificare inflamatorie nespecifică. [194; 195] Responsabile de
modificarea vascularizaţiei în CU ulcerativă sunt numeroase citokine inflamatorii
(leucotriene, prostaglandine, tromboxani) cu roluri variabile, uneori opuse (prostaglandinele
sunt vasodilatatoare, pe când tromboxanii au rol vasoconstrictor). Studii de reconstrucţie
stereografică au arătat că inflamaţia cronică la pacienţii cu CU determină modificări
semnificative ale arhitecturii capilarelor care devin dezordonate, cu variaţii de diametru şi îşi
pierd dispoziţia normală paralelă cu criptele. [196]

3.7. Inervaţia laminei propria colonice este asigurată de terminaţii nervoase care provin din
submucoasă, unele dintre ele venind în intim contact cu celulele epiteliale.
În colita ulcerativă, inervaţia laminei propria colonice suferă atât modificări
structurale (hipertrofie şi hiperplazie a fibrelor nervoase cu leziuni ale corpilor neuronali şi
ale celulelor gliale) cât şi funcţionale. [197; 198]

3.8. Alte componente ale micromediului mezenchimal al mucoasei colonice cu rol în

patogeneza colitei ulcerative:
CD105 (endoglina) este un marker de angiogeneză a cărui sinteză este stimulată de
hipoxie şi care este exprimată în celulele endoteliale angiogenetice. Este un receptor pentru
TGFβ şi este utilizat în practică în special pentru evaluarea angiogenezei intratumorale. [199;
200] Angiogeneza este considerată un eveniment fundamental în patogeneza colitei
ulcerative, fiind strâns legată de răspunsul inflamator cronic, unele studii sugerând că
remodelarea vasculară şi angiogeneza preced leziunile inflamatorii, modulează inflamaţia şi
participă activ în remodelarea matricei extracelulare şi în regenerarea epitelială. [201; 202]
VEGF (factorul de creştere al endoteliului vascular) este o glicoproteină care leagă
heparina care determină, la nivelul celulelor endoteliale activitate mitotică şi angiogenetică şi
favorizează permeabilitatea vasculară. Expresia lui este crescută în procesele inflamatorii,
considerându-se chiar că joacă un rol important în patogeneza din bolile inflamatorii
intestinale, stimulând şi întreţinând angiogeneza patologică şi intervenind în procesele
22
ischemice în context inflamator. În CU, nivelurile serice şi tisulare de VEGF sunt crescute,
iar administrarea experimentală de agenţi anti-VEGF ameliorează colita pe modele animale.
[203; 204; 205]
TGFβ (factorul de creştere şi transformare β) este o citokină inhibitoare cu rol în
reglarea răspunsului inflamator şi angiogenetic care prezintă valori semnificativ crescute în
serul şi în compartimentul stromal al mucoasei colonice la pacienţii cu CU (fiind propus ca
marker seric de evaluare în dinamică a activităţii bolii şi al severităţii inflamaţiei). Unele
studii au identificat diferenţe semnificative între expresia TGFβ la pacienţii cu CU şi boală
Crohn, legând variaţiile TGF de polarizarea diferită a limfocitelor T helper. [203; 206]

23
 CAPITOLUL 4
Aspecte clinice, endoscopice, serologice şi imagistice în colita ulcerativă

4.1. Manifestări clinice

4.1.1. Manifestări intestinale
Debutul bolii este de obicei marcat de apariţia de scaune diareice care conţin sânge şi
mucus însoţite de dureri abdominale, meteorism, tenesme, febră, anorexie şi scădere
ponderală. Severitatea acestor simptome este variabilă, de obicei este moderată la prezentare.
Se poate întâlni o formă acută severă, numită fulminantă care se manifestă prin peste 10
scaune pe zi însoţite de anemie, febră, tahicardie şi risc crescut de megacolon toxic. Numărul
de scaune pe zi este un indicator bun al gravităţii bolii şi al scăderii calităţii vieţii pacientului
şi este cuprins în mai multe scoruri ed evaluare clinică a severităţii bolii. [207; 208]
4.1.2. Manifestări extraintestinale în colita ulcerativă
Până la 36% din pacienţii cu BII au manifestări extraintestinale, ele fiind mai rare în
CU şi mai frecvent întâlnite în boala Crohn şi, mai ales, în forma cu afectare perianală a
acesteia. Cele mai frecvente manifestări extraintestinale sunt reprezentate de afecţiuni
musculoscheletale (artropatii, osteoporoză, osteopenie), dermatologice (eritem nodos,
pyoderma gangrenosum, sindrom Sweet) şi oculare (uveită, episclerită), alături de acestea
fiind consemnate tulburări hepatobiliare (colangită sclerozantă primară, litiază biliară), renale
(litiază renală), metabolice (amiloidoză), enocrinologice, cardiace şi pulmonare.
Patogeneza afectării extraintestinale în CU este complexă, incluzând atât factori
autoimuni cât şi complicaţii ale malabsorbţiei şi ale tulburărilor florei intestinale, precum şi
efecte adverse ale tratamentului. [209; 210]

4.2. Aspecte endoscopice

Suspiciunea clinică de boală inflamatorie intestinală duce la necesitatea efectuării unei
colonoscopii. Consensul european recomandă în toate cazurile efectuarea unei ileo-
colonoscopii şi renunţarea la rectoscopie. [211; 212] Colonoscopia permite vizualizarea
directă a mucoasei colonice cu prelevarea de biopsii. De obicei, pacienţii au afectare
continuă, circumferenţială a mucoasei colonice, care începe în rect, la marginea anală şi
continuă neîntrerupt pe o lungime variabilă din colon. Afectarea de tip pancolită (a întregului
colon) se opreşte de obicei brusc la nivelul valvei ileo-cecale. Leziunile ileale sunt foarte
restrânse, nespecifice şi difuze şi se consideră a fi reactive focarului inflamator de vecinătate.
Inflamaţia periapendiceală a fost raportată la majoritatea pacienţilor cu CU cu afectare
24
distală, în special la cei cu activitate inflamatorie înaltă. [213] Pot exista prezentări
colonoscopice atipice, cu afectare cecală izolată, despărţită de leziunile colonice prin
mucoasă de aspect normal (cecal patch). Afectarea duodenală sau gastrică sunt foarte rare în
colita ulcerativă şi ridică probleme de diagnostic diferenţial cu boala Crohn (care afectează
mai frecvent diferite segmente ale tractului digestiv). [214] Colita ulcerativă tratată poate
îmbrăca aspecte macroscopice specifice, cu vindecarea leziunilor rectale şi aspect discontinuu
al leziunilor colonice.
Primele modificări întâlnite în CU sunt eritemul, edemul şi prezenţa unui model
vascular anormal al mucoasei. Ulterior apar eroziunile, ulceraţiile, sângerarea la traumatism
minim (atingerea cu endoscopul) şi aspect granular al mucoasei. Confluarea mai multor
leziuni erozive duce la formarea unui aspect caracteristic, de ulceraţii liniare („în gheare de
urs”) înconjurate de mucoasă cu aspect inflamator. În formele severe de boală, mucoasa
sângerează cu uşurinţă la atingere, este friabilă, ulcerată, acoperită de detritus gălbui şi
mucus. Pot apărea pseudopolipii inflamatori ca urmare a vindecării defectuoase a ulceraţiilor.
Pseudopolipii inflamatori sunt de obicei filiformi, multipli, de mici dimensiuni şi se întâlnesc
mai ales în colonul sigmoid şi în descendent. Aceştia nu dispar complet în perioadele de
remisiune şi sunt dificil de diferenţiat macroscopic de polipii de tip adenomatos, neoplazici,
necesitând întotdeauna confirmare histopatologică. În perioadele de inactivitate, mucoasa îşi
recapătă aspectul endoscopic normal, menţinându-se doar modificările de vascularizaţie.
[208; 211; 212]

Imaginea 1 Aspecte endoscopice de colită ulcerativă severă. În imaginea din dreapta se

observă sângerare spontană a mucoasei

25
 La pacienţii cu CU de lungă durată, după numeroase remisiuni şi recăderi, mucoasa
colonică apare palidă, atrofică, colonul îşi pierde haustrele, se scurtează şi îşi diminuează
lumenul. [211; 212]

Indicaţiile colonoscopiei în bolile inflamatorii intestinale: [211; 215; 216; 217; 218;
219]
- evaluarea iniţială şi formularea diagnosticului de boală inflamatorie intestinală;
- diagnosticul diferenţial între CU şi boala Crohn (ratele raportate de succes în
efectuarea acestui diagnostic diferenţial pe baze strict endoscopice fiind de până la 89%);
- excluderea altor cauze de inflamaţie colonică (infecţioase, medicamentoase,
vasculare);
- evaluarea extensiei bolii – până la 20% dintre pacienţi au boală extensivă, aceştia
purtând cel mai mare risc de progresie şi de apariţie a cancerului colo-rectal;
- evaluarea gradului de activitate şi a severităţii bolii – se face de obicei prin utilizarea
unor scoruri colonoscopice, cele mai folosite fiind indexul colonoscopic de severitate în CU
(UCEIS), indexul colonoscopic de severitate în colita ulcerativă (UCCIS), scorul Baron;
- evaluarea eficacităţii tratamentului, deşi studiile raportează corelaţii reduse ale
vindecării clinice şi histologice, mai ales în forme uşoare şi moderate de CU;
- reîncadrarea colitelor nedeterminate (după câţiva ani de evoluţie, până la 33% din
pacienţii cu colită indeterminată pot fi reîncadraţi ca având CU);
- screeningul pentru displazie, carcinom colo-rectal sau limfom. Displazia în CU poate
fi unifocală sau multifocală şi poate să aibă, sau nu expresie macroscopică. De aceea, se
recomandă endoscopii de screening la interval de 1-2 ani, de preferat în perioade de
remisiune, cu prelevarea de biopsii multiple, atât din ariile suspecte, cât şi din arii de aspect
normal. Pentru o sensibilitate de 90% în decelarea biopsiei, studiile recomandă prelevarea a
minim 33 de biopsii.

Noile tehnici de endoscopie şi rolul lor în evaluarea CU

Cromoendoscopia, endoscopia cu bandă îngustă şi microendoscopia confocală laser
sunt tehnici noi de endoscopie, al căror rol este să identifice modificări ale mucoasei
sugestive pentru displazie şi malignitate, acolo unde endoscopia clasică eşuează. Astfel, se
creşte sensibilitatea diagnosticului şi se reduce necesarul de biopsii endoscopice. [220] Cu
ajutorul acestor tehnici, a fost descris un pattern al criptelor colonice care poate prezice, cu
mare acurateţe, leziunile identificate la examenul microscopic şi poate ajuta endoscopistul în
26
prelevarea celor mai concludente fragmente biopsice. [220; 221] Aceste tehnici au
îmbunătăţit diagnosticul şi supravegherea pacienţilor cu CU, în special în perioadele de
activitate redusă a bolii, precum şi în boala de lungă durată în care există risc semnificativ de
apariţie a displaziei şi a leziunilor neoplazice invazive. Utilizarea lor pe scară tot mai largă
creşte capacitatea examinatorului de a identifica ariile suspecte şi de a corela aspectele
endoscopice cu diagnosticul histopatologic, îmbunătăţind managementul pacienţilor cu CU
şi, în final, reducând costurile supravegherii pe termen lung a acestor pacienţi. [222; 223]

4.3. Scoruri clinice şi endoscopice în CU

Necesitatea evaluării semicantitative a afectării la pacienţii cu CU a apărut în
contextul dorinţei de stratificare a pacienţilor în scop de cercetare şi de formulare a unor
prognostice. Există numeroase scoruri, unele clinice, altele endoscopice, altele compozite,
care au valoare variabilă în practica medicală, precum şi reproductibilitate variabilă. Cele mai
folosite sunt următoarele:
- indexul endoscopic de severitate în colita ulcerativă (UCEIS) este un scor endoscopic
care evaluează doar trei variabile şi are o reproductibilitate bună, corelându-se cu scoruri mai
complexe, cum ar fi scorul endoscopic Mayo. [224]

Tabelul 3 Indexul endoscopic de severitate în colita ulcerativă [224]

Caracteristică (cea Scor Definiţie
mai severă leziune)
Normal – 0 Aspect vascular normal, cu arborizare
capilară clar definită sau pierderea focală a
Aspect vascular capilarelor marginale
Obliterare focală – 1 Obliterare focală vasculară
Obliterare – 2 Obliterare vasculară completă
Absentă - 0 Fără sânge vizibil
Mucozală – 1 Câteva pete sau striaţii de sânge coagulat
pe suprafaţa mucoasei, în faţa
endoscopului, care pot fi spălate
Sângerare Luminală uşoară – 2 Puţin sânge liber intraluminal
Luminală moderată Sânge în lumen în faţa endoscopului sau
sau severă – 3 sângerare activă din mucoasă după spălare

27
 sau sângerare activă dintr-o zonă
hemoragică a mucoasei
Absente – 0 Mucoasă normală, fără eroziuni sau
ulceraţii
Eroziuni – 1 Mici defecte ale mucoasei (≤ 5 mm),
albicios-gălbui, cu margini plane
Eroziuni şi ulceraţii Ulceraţii superficiale Defecte mai mari ale mucoasei (> 5 mm),
–2 care sunt ulcere mici, acoperite cu fibrină,
superficiale
Ulceraţii profunde – Defecte profunde ale mucoasei cu margini
3 uşor elevate

- indexul de activitate al bolii – scorul Mayo este un scor compozit care asociază
elemente clinice şi endoscopice. Prezintă un grad înalt de subiectivism, deoarece include un
criteriu care trebuie apreciat de pacient (numărul de scaune în plus faţă de numărul normal de
scaune) şi o evaluare globală a medicului. [224; 225]

Tabelul 4. Indexul de activitate al colitei ulcerative [225]

Caracteristică Scor Definiţie
0 Număr normal de scaune pentru acest pacient
Numărul de scaune pe 1 Cu 1-2 scaune mai mult decât normalul
zi 2 Cu 3-4 scaune mai mult decât normalul
3 Cu 5 sau mai multe scaune mai mult decât normalul
Fiecare pacient reprezintă propriul său control pentru numărul normal de scaune pe zi.
0 Absentă
1 Striaţii de sânge în scaun în mai puţin de timp
Sângerare rectală 2 Sânge evident în scaun în peste jumătate din timp
3 Eliminarea de sânge fără materii fecale
Se apreciază în ziua cu cea mai severă sângerare
0 Aspect normal sau boală inactivă
Aspecte 1 Boală uşoară (eritem, scăderea vascularizaţiei,
proctosigmoidoscopice friabilitate uşoară)

28
 2 Boală moderată (eritem marcat, absenţa vascularizaţiei,
friabilitate marcată, eroziuni)
3 Boală severă (sângerare spontană, ulceraţii)
0 Normal (fără simptome de colită, pacientul se simte
bine, scorul endoscopic este 0 (frecvenţa scaunelor 0,
sângerare rectală 0, evaluarea funcţională a pacientului
0, aspect endoscopic 0)
Evaluarea globală a 1 Boală uşoară (simptome uşoare şi aspecte
clinicianului proctoscopice uşor anormale) (fiecare subscor trebuie
sa fie maxim 1: frecvenţa scaunelor 0 sau 1, sângerare
rectală 0 sau 1, evaluarea funcţională a pacientului 0
sau 1, aspect endoscopic 0 sau 1)
2 Boală moderată (anomalii proctoscopice mai severe şi
scoruri pentru simptome de 1 sau 2) (fiecare subscor
trebuie sa fie maxim 2: frecvenţa scaunelor 1 sau 2,
sângerare rectală 1 sau 2, evaluarea funcţională a
pacientului 1 sau 2, aspect endoscopic 1 sau 2)
3 Boală severă (scorurile proctoscopice şi simptomatice
sunt 2 sau 3, iar pacientul necesită corticoterapie sau,
posibil, spitalizare) (fiecare subscor trebuie sa fie
maxim 3: frecvenţa scaunelor 2 sau 3, sângerare rectală
2 sau 3, evaluarea funcţională a pacientului 2 sau 3,
aspect endoscopic 2 sau 3)
Evaluarea globală a clinicianului ţine cont de alte trei criterii: relatările pacientului despre
disconfortul abdominal din fiecare zi şi despre starea sa generală de bine şi alte observaţii,
cum ar fi examenul obiectiv şi statusul de performanţă al pacientului.
Evaluarea funcţională a pacientului (această variabilă nu este inclusă în scorul care poate
avea valoare maximă de 12 puncte dar este considerată ca un indicator al stării generale de
bine în stabilirea evaluării globale a pacientului).
În general bine 0
Acceptabil 1
Rău 2
Foarte rău 3

29
4.4. Markeri serici la pacienţii cu CU
În perioadele de activitate a bolii pacienţii prezintă un sindrom inflamator evidenţiabil
serologic, valorile diferiţilor indicatori ai inflamaţiei putând fi utilizaţi pentru supravegherea
evoluţiei bolii şi a răspunsului la tratament. Importanţa markerilor de laborator în
diagnosticul şi supravegherea CU este susţinută de caracterul lor minim invaziv, de costurile
reduse şi uşurinţa repetării investigaţiei. În absenţa unui „standard de aur” pentru diagnosticul
şi prognosticul evoluţiei în CU; investigaţiile de laborator sunt utilizate alături de aspectele
clinice (adesea subiective), endoscopice şi histologice pentru stabilirea diagnosticului,
evaluarea severitţii bolii şi stabilirea unui prognostic. [226] Pacienţii cu boală activă prezintă
de obicei leucocitoză moderată, anemie variabilă, de obicei medie şi trombocitoză uşoară. De
asemenea, pot prezenta hipoalbuminemie, hipopotasemie, hipomagneziemie şi valori crescute
ale fosfatazei alcaline serice (valori ale acesteia de peste 3 ori mai mari decât limita maximă
admisă sunt înalt sugestive pentru asocierea unei colangite sclerozante). Viteza de
sedimentare a hematiilor şi valorile proteinei C reactive sunt crescute şi se corelează cu
gradul de activitate şi extensia al bolii. [227; 228]
Proteina C reactivă este considerată în prezent cel mai valoros marker seric în
episoadele acute de CU. Această proteină pentamerică sintetizată de ficat face parte din
reactanţii de fază acută, aşa încât valorile ei cresc rapid în contextul inflamator şi are o durată
scurtă de viaţă (cam 19 ore), astfel că este un martor fidel al diminuării răspunsului
inflamator. [226] Valorile proteinei C reactive sunt utilizate, de asemenea, ca factor de
prognostic, considerându-se că valorile foarte mari ale acesteia se corelează cu un risc crescut
de evoluţie rezervată şi de necesitate a colectomiei. [228] La pacienţii care primesc
corticoterapie ca tratament de primă intenţie a primului episod acut de colită ulcerativă,
persistenţa valorilor crescute ale proteinei C reactive în a treia zi de tratament, asociată cu
persistenţa febrei şi a diareii sanghinolente este un indicator foarte fidel al corticorezistenţei
şi prezintă o importanţă semnificativă pentru decizia terapeutică de a apela la terapia de
salvare cu anticorpi monoclonali anti-TNFα. [229]
Puţin folosite în practică, valorile serice ale citokinelor proinflamatorii TNFα, IL-1β,
IL-6 şi IL-8 se corelează cu gradul de activitate al leziunilor în CU. [230]
Introducerea anticorpilor monoclonali anti-TNFα în tratamentul pacienţilor cu CU a
adus în atenţie valorile serice ale TNF şi ale receptorilor pentru TNF, mai multe studii
identificând valori foarte crescute ale acestora la pacienţii cu BII, comparativ cu donatorii
sănătoşi. Totuşi, studiile au eşuat să demonstreze valoarea în dinamică a determinărilor TNF
seric ca marker al inflamaţiei. [231; 232]
30
 Unele studii au identificat şi validat un cuplu de analize serologice care pot ajuta şi
confirma diagnosticul diferenţial între CU şi boala Crohn. Astfel, pacienţii cu CU au adesea
anticorpi plasmatici anti-neutrofilici de tip pANCA (anticorpi atipici perinucleari anti-
citoplasma neutrofilelor), în timp ce pacienţii cu boală Crohn au anticorpi de tip IgA sau IgG
împotriva tulpinii Su1 a Saccharomyces cerevisiae. [233]
Markerii fecali - lactoferina, calprotectina şi elastaza neutrofilică – au o importanţă
deosebită în BII pentru că cei serici pot fi crescuţi şi în alte afecţiuni inflamatorii fără legătură
cu tractul intestinal. Markerii fecali de inflamaţie prezintă diferenţe semnificative în
perioadele de activitate ale bolii comparativ cu perioadele de remisiune clinică şi
endoscopică, iar corelaţia lor cu valoarea serică a proteinei C reactive poate reprezenta o
alternativă neinvazivă şi ieftină la colonoscopie pentru evaluarea răspunsului la terapie. De
asemenea, pot reprezenta un substitut al investigaţiei colonoscopice când aceasta este
contraindicată sarcină, intervenţii chirurgicale recente, tulburări de coagulare severe, stări
post-transplant. [232; 234] Calprotectina fecală (o proteină produsă de polimorfonuclearele
neutrofile, cu rol antimicrobian şi antiproliferativ), cel mai studiat şi mai promiţător dintre
aceşti markeri, este considerată a avea valoare predictivă pentru riscul de recădere în CU,
nivelurile crescute la pacienţii aflaţi în remisiune clinică fiind asociate cu recădere într-un
interval mai mic de 12 luni; în aceste condiţii, calprotectina fecală este un martor al
persistenţei inflamaţiei colonice chiar în absenţa semnelor clinice şi endoscopice (al
disjuncţiei dintre vindecarea clinică şi vindecarea microscopică. [235; 236]

4.5. Aspecte imagistice în colita ulcerativă

Investigaţiile imagistice moderne sunt foarte utile în CU, mai ales în ceea ce priveşte
evaluarea corectă a extensiei bolii, stabilirea complicaţiilor şi diagnosticul diferenţial cu boala
Crohn în cazurile dificil de diagnostic pe baze endoscopice şi imagistice.
Investigaţiile utilizate de rutină sunt: ecografia abdominală, radiografia cu substanţă
de contrast administrată prin clismă (clisma baritată cu dublu contrast), tomografia
computerizată cu substanţă de contrast şi rezonanţa magnetică intestinală (colonoscopia prin
rezonanţă magnetică). Cele mai frecvente modificări imagistice în CU sunt: aspectul fin
granular al mucoasei, ulceraţii „în buton” sau transversale, prezenţa de pseudopolipi, semnul
ţintei (edem disproporţionat al tunicilor peretelui intestinal vizibil la tomografie
computerizată cu contrast intravenos), îngroşarea peretelui colonic, pierderea haustrelor
colonului stâng, prezenţa de polipi filiformi, prezenţa ileitei de reflux, absenţa fistulelor,
prezenţa de îngustări fibroase sau neoplazice ale lumenului colonic. [237; 238]
31
4.6. Aspecte histopatologice în colita ulcerativă
Recomandările actuale impun prelevarea de biopsii multiple din mucoasa colonică a
pacienţilor cu colită ulcerativă, atât la momentul diagnosticului, cât şi în timpul endoscopiilor
de supraveghere ulterioare. Aspectele microscopice trebuie interpretate în context clinic şi
endoscopic, diagnosticul în colita ulcerativă fiind un efort de echipă care necesită abordare
mutidisciplinară. Examenul histopatologic este cu atât mai util cu cât se prelevă biopsii
multiple, incluzând obligatorii mucoasă rectală şi mucoasă ileală. [211; 212]

Rolul examenului histopatologic în colita ulcerativă: [211; 212; 217]

1. stabilirea diagnosticului pozitiv;
2. evaluarea activităţii bolii şi raportarea semicantitativă a leziunilor inflamatorii
sub forma unor scoruri histologice;
3. excluderea unor alte colite;
4. diagnosticul diferenţial cu boala Crohn;
5. evaluarea extensiei reale a bolii;
6. stabilirea vindecării histologice;
7. stabilirea unor factori de prognostic histologici;
8. diagnosticul leziunilor displazice în CU cu evoluţie îndelungată;
9. diagnosticul neoplaziilor maligne apărute în cadrul CU (carcinomul colo-
rectal, limfomul malign);
10. supravegherea răspunsului la tratament.

Fiecare dintre aceste roluri este detaliat în cele ce urmează:

1. Stabilirea diagnosticului pozitiv de colită ulcerativă:
Modificările microscopice întâlnite în colita ulcerativă pot fi sintetizate astfel:
- modificări arhitecturale epiteliale. Mucoasa colonică normală are cripte egal
distanţiate, paralele, uniform distribuite, cu lungime şi lărgime aproximativ constante, fără
ramificaţii. De asemenea, grosimea laminei propria dispuse între criptele colonice este relativ
constantă. Epiteliul de suprafaţă este plan. Aceste caracteristici pot fi optim evaluate pe
biopsii corect orientate, în care secţiunea să cuprindă întreaga grosime a mucoasei şi, dacă
este posibil, musculara mucoasei. În colita ulcerativă, episoadele repetate de inflamaţie,
ulceraţie, reepitelizare şi regenerare duc la distorsionarea arhitecturii epiteliale şi remodelarea
mucoasei. Astfel, se observă inegalitatea distanţei între cripte prin variabilitatea cantităţii
laminei propria dintre acestea. Matricea extracelulară suferă remodelări extensive în CU, cu
32
acumularea variabilă de proteine matriceale, colagen şi infiltrat inflamator. Prezenţa unui
infiltrat inflamator abundent în corion determină o lărgire a acestuia, ceea ce extinde
suplimentar spaţiul dintre două cripte adiacente. Criptele sunt inegale, ramificate,
distorsionate, iar după o evoluţie mai îndelungată a bolii devin rare, scurte, cu atrofie vizibilă.
Aceste aspecte sunt determinate atât de modificările compartimentului stromal, cât şi de
leziunile epiteliale intrinseci, fiind demonstrat că celulele epiteliului colonic în CU au
anomalii genetice şi structurale chiar în zonele fără leziuni inflamatorii active. Epiteliul de
suprafaţă are un aspect ondulat, viliform, neregulat, cu arii retracţionate de fibroza subiacentă
şi arii protruzive prin expansiunea compartimentului corionului ca urmare a prezenţei
infiltratului inflamator şi a acumulării altor substanţe matriceale. În ariile cu inflamaţie severă
şi modificări cronice importante, aspectul viliform al epiteliului superficial este pregnant,
fiind accentuat de distorsionarea criptelor. Aceste distorsionări arhitecturale prezintă
importanţă deosebită în diagnosticul CU, fiind semnul unei afectări cronice, care susţine
diagnosticul diferenţial cu colitele acute infecţioase, medicamentoase sau toxice. De
asemenea, sunt importante pentru evaluarea prognosticului pacienţilor, deoarece modificările
arhitecturii epiteliale în CU sunt asociate cu riscul de tumorigeneză.[140; 239]
- modificări ale componenţei epiteliului. Acestea apar în urma evoluţiei îndelungate şi
sunt semne de cronicitate a leziunilor. Cele mai frecvent întâlnite sunt metaplazia cu celule
Paneth şi depleţia mucipară. Metaplazia cu celule Paneth este definită ca prezenţa de celule
Paneth distal de colonul ascendent şi este semn de inflamaţie şi regenerare cronică. raportarea
metaplaziei cu celule Paneth trebuie să ţină cont de localizarea biopsiei, deoarece prezenţa
acestora în colonul proximal este fiziologică şi nu poartă semnificaţia mai sus menţionată.
[240] Depleţia mucipară, definită ca pierderea celulelor caliciforme, este considerată, de
asemenea, urmarea episoadelor recurente de inflamaţie şi vindecare, deşi există studii care au
demonstrat implicarea unor tulburări de diferenţiere a celulelor caliciforme în patogenia
bolilor inflamatorii intestinale. Reducerea numărului de celule caliciforme se corelează cu
severitatea inflamaţiei. De asemenea, la pacienţii cu CU severă, cantitatea de mucus din
celulele caliciforme este redusă, iar eficienţa mecanismului protector al mucusului asupra
mucoasei este scăzută ca urmare a glicozilării deficitare a mucinei. Această caracteristică are
implicaţii multiple: prezenţa depleţiei mucipare pare a fi atât rezultat cât şi parte componentă
a agresiunii asupra epiteliului. În plus, alterările morfologice şi funcţionale ale celulelor
caliciforme pot reprezenta modificări semnificative în calea spre displazie epitelială şi
tumorigeneză la pacienţii cu CU. Privită iniţial ca un simplu efect al inflamaţiei şi al
regenerării cronice, degradarea şi pierderea celulelor caliciforme din mucoasa colonică în CU
33
reprezintă un efect mai complex al bolii, fiind rezultatul unor modificări genetice induse atât
de stresul oxidativ cât şi de anumite particularităţi genetice ale acestor pacienţi. [241; 242]
- modificări regenerative epiteliale. Celule epiteliale sunt cubice sau cilindrice joase,
hipertrofice, cu tahicromazie nucleo-citoplasmatică. Regenerarea epitelială este însoţită de
reacţie inflamatorie acută de vecinătate, ceea ce ajută diagnosticul diferenţial între
modificările regenerative şi neoplazia intraepitelială de grad jos. Studii recente consideră că
modificările regenerative epiteliale sunt un pas necesar pe calea vindecării histologice şi,
deci, reprezintă un factor de prognostic pozitiv în CU. Această ipoteză este una inovatoare,
modificările regenerative fiind considerate anterior, o leziune cu potenţial de evoluţie către
displazie, fără ca dimensiunile riscului lor de evoluţie să fie cunoscut. Prezenţa modificărilor
regenerative epiteliale este un marker histologic important atât al prezenţei inflamaţiei şi al
efectului acesteia asupra componentei epiteliale, cât şi al prezenţei vindecării concomitente a
epiteliului lezat. Persistenţa lor după diminuarea inflamaţiei ridică probleme de diagnostic
diferenţial cu o displazie epitelială simplă, probleme de diagnostic care adeseori trebuie
tranşate prin supraveghere clinică şi endoscopică. [140; 243; 244]
- eroziunile şi ulceraţiile mucoasei, de obicei difuze, sunt frecvente în CU. Ele sunt
determinate de distrucţia epiteliului superficial şi a corionului sub acţiunea stresului oxidativ
de cauză inflamatorie. De obicei, ariile de eroziune şi ulceraţie apar în regiunile cu inflamaţie
severă şi activă şi determină, prin vindecare, remodelarea mucoasei. [140; 212; 244]
- răspunsul inflamator. În CU se observă o creştere semnificativă a infiltratului
inflamator din lamina propria, precum şi o modificare importantă a componenţei acestuia.
Inflamaţia cronică cu puseuri de activitate este leziunea primordială în CU. Caracteristic, în
CU infiltratul inflamator este transmucozal, interesând întreaga grosime a laminei propria.
Cea mai mare parte a infiltratului inflamator este alcătuită din limfocite, predominant
limfocite T din subsetul T helper, monocite, plasmocite. [10] Polimorfonuclearele neutrofile
reprezintă markerul activităţii bolii. De obicei, în perioadele de activitate a bolii, în corion se
găsesc numeroase polimorfonucleare neutrofile care se extind intraepitelial asociindu-se cu
leziuni de criptită (prezenţa de polimorfonucleare neutrofile în grosimea epiteliului criptic) şi
cu abcese criptice (distrucţia criptei de infiltratul neutrofilic, cu acumularea acestuia în
lumenul criptei). [212] Eozinofilele sunt numeroase în infiltratul inflamator din colita
ulcerativă, mai ales după tratament şi în boala cu activitate minimă. Uneori, prezenţa a
numeroase eozinofile poate pune probleme de diagnostic diferenţial cu o colită cu eozinofile,
elementele-cheie ale diagnosticului fiind prezenţa istoricului de CU, aspectul endoscopic
caracteristic şi asocierea cu leziuni de criptită şi cu abcese criptice neutrofilice. [243]
34
Plasmocitele se acumulează de obicei în compartimentul profund al corionului, deasupra
muscularei mucoasei. Acest aspect poartă numele de plasmocitoză bazală, este o
caracteristică care se păstrează îndelungat în CU şi este cel mai semnificativ factor de
prognostic histologic identificat. Prezenţa unei plasmocitoze bazale la un pacient cu
simptome sugestive pentru CU apărute recent, chiar în absenţa inflamaţiei acute sau a
distorsionării arhitecturale, ridică suspiciunea de CU şi impune reevaluarea biopsică după un
interval de 6 luni. [212; 243]
- inflamaţia granulomatoasă nu este de obicei prezentă în CU, dar ocazional, pot fi
identificate celule gigante multinucleate de „corp străin” sau colecţii de histiocite în
vecinătatea unor cripte rupte. Aceste leziuni numite granuloame de mucină sau leziuni
criptolitice pun probleme de diagnostic diferenţial cu boala Crohn pe de o parte şi cu
tuberculoza intestinală (apărută sau nu la un pacient cu CU) pe de altă parte. De obicei,
granuloamele de mucină sunt slab formate, fără necroză centrală şi sunt situate în imediata
vecinătate a unei cripte cu leziuni inflamatorii evidente sau chiar la care este vizibilă zona de
disrupţie şi eliberare de mucină în corion.
- îngroşarea difuză a muscularei mucoasei, deşi nespecifică, este frecvent întâlnită în
CU, în special la pacienţii cu evoluţie îndelungată a bolii şi reprezintă, cel mai probabil, un
simplu răspuns compensator la tulburările de inervaţie, vascularizaţie şi motilitate întâlnite în
CU. [243]

2. Evaluarea activităţii bolii şi raportarea semicantitativă a leziunilor inflamatorii sub

forma unor scoruri histologice
Încă din anii 1950 s-a afirmat utilitatea histologiei ca metodă de cuantificare a
inflamaţiei în CU. Pentru activitatea diagnostică de rutină, se recomandă încadrarea leziunilor
inflamatorii în una din următoarele trei categorii: boală activă, boală minim activă, boală
inactivă. Vindecarea histologică reprezintă normalizarea aspectului mucoasei (vezi mai jos) şi
trebuie raportată ca atare. Boala activă este definită prin prezenţa concomitentă a leziunilor
epiteliale şi a infiltratului inflamator cu polimorfonucleare neutrofile. Boala minim activă este
definită prin prezenţa modificărilor arhitecturale epiteliale cronice însoţite de creşterea
infiltratului inflamator din lamina propria pe seama celulelor mononucleare (limfocite,
monocite, plasmocite). Boala inactivă este definită prin prezenţa modificărilor arhitecturale
epiteliale cronice cu menţinerea unei celularităţi normale a laminei propria. Activitatea
histologică se corelează cu aspectul clinic şi endoscopic, deşi uneori poate releva leziuni
microscopice care nu au răsunet macroscopic. Necesitatea unei cuantificări semicantitative a
35
gradului inflamaţiei a dus la formularea unor scoruri histopatologice de activitate în CU, cel
mai utilizat datorită reproductibilităţii sale şi a validării ca factor de prognostic, fiind scorul
Geboes. [245]

Tabelul 5 Scorul histologic Geboes pentru colita ulcerativă [245]

Grad 0 Modificări arhitecturale (structurale)
Subgrade
0.0 Fără anomalii
0.1 Anomalii uşoare
0.2 Anomalii uşoare sau moderate, difuze sau multifocale
0.3 Anomalii severe difuze sau multifocale
Grad 1 Infiltrat inflamator cronic
Subgrade
1.0 Normal
1.1 Uşor crescut, inechivoc
1.2 Moderat crescut
1.3 Marcat crescut
Grad 2 Neutrofile şi eozinofile în lamina propria
2A Eozinofile
2A.0 În număr normal
2A.1 Uşor crescute, inechivoc
2A.2 Moderat crescute
2A.3 Marcat crescute
2B Neutrofile
2B.0 În număr normal
2B.1 Uşor crescute, inechivoc
2B.2 Moderat crescute
2B.3 Marcat crescute
Grad 3 Neutrofile intraepitelial
Subgrade
3.0 Absente
3.1 <5% cripte afectate
3.2 <50% cripte afectate

36
3.3 >50% cripte afectate
Grad 4 Distrucţia criptelor
Subgrade
4.0 Absentă
4.1 Probabilă — numeroase neutrofile intracriptic
4.2 Probabilă — atenuare marcată
4.3 Distrucţie criptică inechivocă
Grad 5 Eroziuni sau ulceraţii
Subgrade
5.0 Fără eroziuni, ulceraţii sau ţesut de granulaţie
5.1 Reepitelizare + inflamaţie adiacentă
5.2 Eroziuni probabile – denudări focale
5.3 Eroziuni evidente
5.4 Ulceraţie sau ţesut de granulaţie

3. Excluderea unor alte colite

Diagnosticul diferenţial al colitei ulcerative include în primul rând excluderea altor
colite care nu fac parte din grupul bolilor inflamatorii intestinale. Cele mai frecvente afecţiuni
care trebuie excluse sunt colitele infecţioase, colita ischemică şi colita medicamentoasă. [12;
16, 246; 247]

Tabelul 6 Diagnosticul diferenţial histopatologic al colitelor

Caracteristică Colită ulcerativă Colită ischemică Colită infecţioasă
Leziuni ale epiteliului + ++ +++
superficial
Distorsionarea arhitecturii +++ + -
criptice
Eroziuni şi ulceraţii ++ +++ +
Pseudomembrane - + -
Criptită +++ + +
Abcese criptice + - -
Infiltrat inflamator cronic în +++ + +
corion

37
Polimorfonucleare neutrofile +++ ++ ++
în corion
Plasmocitoză bazală + - -
Hiperemie, edem ,extravazări + ++ +++
hematice
Leziuni vasculare + +++ -

Totuşi, deşi există diferenţe semnificative histopatologice, diagnosticul diferenţial

poate fi adesea dificil, în formele necaracteristice de boală şi necesită corelaţii clinico-
patologice şi imagistice complexe (vezi mai jos).

4. Diagnosticul diferenţial cu boala Crohn este una dintre cele mai dificile şi importante
deziderate ale examinării microscopice. În multe situaţii, diagnosticul nu este posibil pe baze
strict histopatologice, necesitând corelaţii clinico-patologice, serologice şi imagistice. (vezi
mai jos).

5. Evaluarea extensiei reale a bolii se face cel mai corect prin examinarea microscopică
a biopsiilor prelevate din 10 în 10 cm din mucoasa colonică. CU este o boală cu afectare
progresivă a colonului, inflamaţia extinzându-se de la nivelul rectului spre segmentele
colonice proximale. Cunoaşterea extensiei bolii prezintă o importanţă clinică deosebită,
deoarece influenţează alegerea tratamentului şi modulează răspunsul la acesta şi modifică
riscul de evoluţie negativă, de colectomie şi de malignizare, precum şi mortalitatea asociată
CU, fiind considerată unul dintre cei mai importanţi factori de prognostic în CU. [212; 248;
249]
Se consideră că 27-54% din pacienţii cu CU vor prezenta o extensie ulterioară a
inflamaţiei către segmentele proximale ale colonului. [250; 251; 252] Studiile au arătat că
extinderea proximală a inflamaţiei după o perioadă relativ stabilă de proctită sau afectare
colonică stângă poartă un prognostic foarte rezervat. [250] Se consideră ca extensie reală a
bolii cea mai proximală localizare la care inflamaţia poate fi demonstrată microscopic, iar
concordanţa între endoscopie şi microscopie în ceea ce priveşte evaluarea extensiei bolii nu
depăşeşte 78%. [253; 254] Stabilirea extensiei histologice a bolii poate necesita numeroase
biopsii şi prezintă dificultăţi tehnice reale. Totuşi, prezenţa unei extinderi proximale a

38
afectării clinice impune o evaluarea minuţioasă a extensiei reale a inflamaţiei, fiind cunoscut
riscul crescut de evoluţie nefavorabilă şi de apariţie a malignităţilor la aceşti pacienţi.

6. Stabilirea vindecării histologice: vindecarea histologică este definită ca dispariţia

completă a leziunilor mucoasei, demonstrată atât endoscopic cât şi microscopic. Vindecarea
microscopică a mucoasei reprezintă cel mai important factor de prognostic pe termen lung
pentru pacienţii cu CU. Prezenţa acesteia se corelează cu un risc mic de recădere şi de
necesitate a intervenţiei chirurgicale, fiind folosit în prezent ca indicator de prognostic în
locul remisiunii clinice a simptomelor deoarece este un marker cu sensibilitate mai înaltă.
[255; 256; 257] Trebuie menţionată o eroare posibilă de diagnostic, şi anume afirmarea
vindecării histologice după examinarea strict a biopsiilor prelevate din rect. La pacienţii cu
istoric îndelungat de CU, leziunile rectale se pot vindeca (rectal sparring), dar boala persista
în segmentele proximale ale colonului. Pentru evitarea acestei capcane, este necesară
examinarea de către anatomopatolog a fragmentelor biopsice prelevate din mai multe locuri,
inclusiv rectul dar şi segmentele colonice superioare, precum şi corelarea aspectului
microscopic cu durata de evoluţie a bolii. Prin urmare, afirmarea vindecării histologice se
face numai în prezenţa remisiunii clinice şi endoscopice complete, în condiţiile examinării de
biopsii colonice multiple, prelevate atât din rect cât şi din alte segmente colonice, preferabil
din zone care aveau leziuni inflamatorii evidente endoscopic la examinările anterioare. [258]

7. Stabilirea unor factori de prognostic histologici reprezintă o provocare relativ nouă

pentru anatomopatolog. Au fost căutaţi, analizaţi şi supuşi validării mai mulţi factori
histologici de prognostic, dar prea puţini dintre ei au reuşit să îmbine calităţile necesare
(semnificaţie prognostică dovedită, concordanţă inter- şi intraobservator ridicată,
aplicabilitate largă). Cele mai importante modificări histologice cu rol prognostic în CU sunt
următoarele:
a. plasmocitoza bazală rectală este cu siguranţă cel mai util marker histologic de
prognostic. A fost propus şi apoi validat prin mai multe studii, prezintă o reproductibilitate
bună şi este relativ uşor de evaluat pe secţiuni colorate de rutină hematoxilină-eozină. În
prezent este considerat ca fiind singurul marker histologic cu valoare incontestabilă pentru
stabilirea riscului de recădere, alături de vârsta la debut şi prezenţa antecedentelor multiple de
recădere. [260; 261] Pacienţii care prezintă plasmocitoză bazală în ciuda aspectului
endoscopic de remisiune au un risc de 4,5 ori mai mare de recădere în primele 12 luni de la
stabilirea remisiunii clinice şi endoscopice. [259]
39
b. activitatea microscopică relevată prin scorul Geboes este un alt factor reproductibil
care a fost validat ca având valoare prognostică în CU. Totuşi, studiile au arătat o sensibilitate
mai mică a acestuia în stabilirea riscului de morbiditate şi mortalitate la pacienţii cu CU. Deşi
relativ uşor de evaluat pe secţiuni standard colorate hematoxilină-eozină şi cu o
reproductibilitate buna inter- şi intra-observator, scorul Geboes este utilizat limitat în
practică, în special pentru scopuri de cercetare. Cea mai mare problemă a acestuia raportată
de studii este o slabă corelaţie cu aspectul endoscopic al mucoasei. [245]
c. severitatea inflamaţiei pe durate lungi de timp este considerată a fi un factor de risc
pentru apariţia displaziei şi a neoplasmelor invazive colorectale la pacienţii cu CU,
mecanismul validat al acestei evoluţii fiind toxicitatea asupra ADN-ului realizată de compuşii
polimorfonuclearelor neutrofile şi de speciile reactive de oxigen formate în prezenţa acestora.
[262]
d. modificările extinderii inflamaţiei în timp cu extinderea acesteia spre segmentele
proximale prezintă un prognostic rezervat indicând un risc mare de rezistenţă la tratament,
necesitate de intervenţie chirurgicală şi mortalitate prin CU şi complicaţiile sale. [263]
e. vindecarea histologică este un important factor de prognostic pozitiv, lipsa acesteia
fiind un indicator puternic al posibilităţii de recădere. [257] De asemenea, ea este şi un factor
de stabilire a eficienţei tratamentului, apariţia vindecării histologice precoce, după 8
săptămâni de tratament cu infliximab fiind un factor de prognostic pozitiv în CU, iar absenţa
vindecării după corticoterapie indică un risc crescut de evoluţie severă. [264; 265]
f. displazia reprezintă un factor de prognostic rezervat la pacienţii cu CU. Este
considerat cel mai exact factor de predicţie a riscului de malignitate la aceştia, deşi nu toţi
pacienţii cu displazie de grad jos vor evolua spre neoplazie invazivă, chiar în absenţa
rezecţiei leziunilor displazice. [212; 266]
g. ileita de reflux este asociată de unele studii cu un risc crescut de carcinom colorectal,
în special la pacienţii care suferă rezecţii colonice întinse pentru CU. Alte studii au eşuat să
confirme acest risc. Ileita de reflux este definită ca prezenţa inflamaţiei active la nivelul
ultimelor anse ileale, fără ca severitatea leziunilor inflamatorii să fie comparabilă cu cea
întâlnită în boala Crohn. Prezenţa unor leziuni severe în ileon pune probleme de diagnostic
diferenţial cu aceasta şi trebuie raportată în dinamică la pacienţii cu BII. Aceste aspecte susţin
necesitatea prelevării de rutină a biopsiilor ileale la pacienţii cu boli inflamatorii intestinale,
cel puţin în etapa de diagnostic sau la apariţia unor modificări endoscopice relevante. [267;
268]

40
h. pozitivitatea intensă şi difuză pentru p53 şi negativitatea pentru β-catenină sunt sigurii
factori imunohistochimici corelaţi cu un prognostic mai prost în CU (risc crescut de displazie
şi carcinom). [269]

8. Distorsionarea arhitecturii criptice, numărul mare de neutrofile şi eozinofile în

lamina propria, depleţia mucipară, abcesele criptice şi criptita au fost, de asemenea,
raportate ca având valoare prognostică pentru riscul de recădere. [212; 270]

9. Diagnosticul leziunilor displazice în CU cu evoluţie îndelungată reprezintă una

din provocările managementului pacienţilor cu CU, deoarece leziunile displazice au potenţial
mare de evoluţie spre carcinom invaziv, principala cauză de deces în CU şi factorul cel mai
frecvent implicat în reducerea speranţei de viaţă a pacienţilor cu CU. Una dintre cele mai
dificile probleme în CU este diferenţierea displaziei de modificările regenerative epiteliale
(vezi mai sus). Pentru pacienţii cu CU raportările privind displazia trebuie să se încadreze în
una din următoarele clase: negativ pentru displazie, leziune displazică de grad jos, leziune
dispazică de grad înalt şi indeterminat pentru displazie (în cazul în care nu se poate tranşa
diferenţa între regenerare şi neoplazie intraepitelială). Mai multe studii au arătat că displazia
poate apărea în zone ale mucoasei neremarcabile macroscopic în cursul endoscopiei clasice,
de aceea se recomandă, la pacienţii cu risc crescut de displazie (peste 8 ani de evoluţie a CU),
fie prelevarea de biopsii multiple (câte 4 fragmente din fiecare 10 cm ai colonului plus biopsii
din toate ariile suspecte), fie utilizarea tehnicilor moderne de endoscopie (cromoendoscopie,
endomicroscopie confocală, etc). Displazia în CU este multifocală şi apare strict în ariile cu
inflamaţie cronică. Trebuie diferenţiată de displazia apărută în cadrul adenoamelor sporadice
care nu este corelată cu CU şi nu prezintă semnificaţie prognostică în cadrul bolii.[212; 271;
272]

10. Diagnosticul neoplaziilor maligne apărute în cadrul CU (carcinomul colo-rectal,

limfomul malign) nu prezintă dificultăţi semnificative de diagnostic histopatologic, dar
reprezintă un eşec al supravegherii şi al managementului pacienţilor cu CU. Incidenţa
carcinomului rectal la pacienţii cu CU este mică, de aproximativ 4/1000 persoane/1 an de
boală. Riscul este maxim la pacienţii cu boală de lungă durată (peste 8-10 ani), cu afectare de
tip pancolită severă, cu debut precoce. [212; 271]

41
11. Supravegherea răspunsului la tratament este din ce în ce mai importantă, odată cu
apariţia mai multor opţiuni de tratament şi posibilitatea convertirii pacienţilor cu răspuns
suboptimal la alte terapii. Prezintă o mare importanţă cunoaşterea de către anatomopatolog a
tratamentului efectuat de către pacient, precum şi a modificărilor pe care acesta le induce în
mucoasa colonică. Astfel, ciclosporina şterge inflamaţia, dar păstrează, cel puţin o vreme,
distorsionarea arhitecturală şi modificările reactive intestinale – în absenţa datelor clinice,
acest aspect poate fi interpretat ca displazie. Anticorpii anti-TNF-α pot avea efecte rapide de
reducere a inflamaţiei, dar nu opresc evoluţia leziunilor displazice epiteliale. [273; 274; 275;
276]

4.7. Diagnosticul diferenţial în colita ulcerativă

Mai multe afecţiuni colonice, caracterizate prin diaree, leziuni variabile vizibile la
endoscopie şi inflamaţie evidenţiabilă microscopic intră în diagnosticul diferenţial al CU.
În primul rând, colita ulcerativă trebuie diferenţiată de boala Crohn. Pe lângă aceste
două entităţi, în grupul bolilor inflamatorii intestinale mai intră colita nedeterminată care este
definită ca acea afectare colonică cronică inflamatorie care nu îndeplineşte criteriile de
diagnostic pentru colită ulcerativă sau boală Crohn, chiar după examinarea microscopică a
piesei chirurgicale de colectomie. Restul bolilor inflamatorii intestinale care nu pot fi
diagnosticate iniţial cu certitudine ca fiind CU sau boală Crohn trebuie supravegheate clinic,
endoscopic şi histologic cu atenţie până la stabilirea unui diagnostic cert. [212]

Diagnosticul diferenţial cu boala Crohn:

Se formulează pe baza unei corelaţii bune între aspectul clinic şi endoscopic şi cel
histologic. Pe fragmentele recoltate prin biopsie endoscopică este dificil de susţinut
diagnosticul diferenţial, mai ales în absenţa modificărilor specifice bolii Crohn (granuloame,
traiecte fisurare, leziuni discontinue vizibile pe fragmentul biopsic). Prin urmare, diagnosticul
histologic de boală inflamatorie intestinală poate fi suficient în contextul clinic şi endoscopic
adecvat pentru formularea unui diagnostic de certitudine. [212]
Diagnosticul diferenţial complex dintre colita ulcerativă şi boala Crohn este rezumat
în tabelul următor:

42
Tabelul 7 Diagnosticul diferenţial între colita ulcerativă şi boala Crohn [212; 271; 277; 278;
279]
Caracteristică Colita ulcerativă Boala Crohn
MANIFESTĂRI CLINICE ŞI ENDOSCOPICE
Durere abdominală Variabilă Frecventă
Diaree Severă Moderată, rareori severă
Distribuţia leziunilor Difuză, se extind prin Segmentară, cu arii de
contiguitate de la nivelul mucoasă normală intercalate
rectului între ariile inflamate (skip
lesions), afectare rectală mai
rară.
Fistule Rare Frecvente
Afectarea colonului drept Ocazională Frecventă
Afectarea rectului Obligatorie Frecventă, nu obligatorie
Afectarea ileonului Minimă Frecventă, semnificativă
Gradient de severitate Leziuni distale mai severe Severitate variabilă
Boala perianală Foarte rară Frecventă
Afectarea tractului digestiv Absentă Relativ frecventă
superior
Aspect de pietre de pavaj Absent Prezent
Aspect granular al mucoasei Prezent Absent
Ulceraţii Superficiale Profunde, cu aspect de ulcere
aftoide, confluente
Pseudopolipi Frecvenţi Rari
Fisuri profunde Absente cu excepţia formelor Prezente
fulminante
Atrofia mucoasei Marcată Minimă
Stricturi Rare Prezente
MODIFICĂRI IMAGISTICE
Grosimea peretelui colonic Uşor mărită Mult mărită
Acumularea de grăsime în Frecventă Rară
submucoasă
Abcese intraabdominale Absente Prezente

43
Profunzimea inflamaţiei Mucoasă şi partea Transmurală
superficială a submucoasei
TESTE DE LABORATOR
pANCA Pozitivi Negativi
Anticorpi anti- Negativi Pozitivi
Saccharomyces cerevisiae
MODIFICĂRI MICROSCOPICE
Distorsionare arhitecturală Difuză, semnificativă Focală, minimă
Metaplazie cu celul Paneth Frecventă Rară
Metaplazie de tip piloric Absentă Prezentă
Depleţie mucipară Frecventă, severă Ocazională, moderată
Inflamaţie cronică Difuză, continuă Discontinuă, segmentară
Inflamaţie acută Difuză, continuă Discontinuă, segmentară
Gradient de inflamaţie Scade proximal Variabilă
Localizare Transmucozală sau Transmurală
superficială, uneori afectând
parţial submucoasa
Infiltrate nodulare limfoide Frecvente, limitate în Frecvente, transmurale
mucoasă şi submucoasă
Granuloame Absente, cu excepţia celor Prezente
din vecinătatea criptelor
rupte
Abcese criptice Frecvente Rare
Hiperplazie neuronală Rară Frecventă
Hipertrofia muscularei Rară Prezentă
mucoasei şi a muscularei
propria

Diagnosticul diferenţial cu alte colite:

În afară de grupul bolilor inflamatorii intestinale, în practica medicală se întâlnesc şi
alte afecţiuni caracterizate clinic prin diaree şi având ca substrat leziuni inflamatorii colonice.
Cele mai importante sunt următoarele:

44
 Colita infecţioasă (cel mai adesea determinată de Clostridium difficile, Yersinia
enterocolitica, Campylobacter jejuni, Enatmoeba histolytica, Salmonella) pune probleme de
diagnostic diferenţial cu CU cu debut acut. Prezenţa de puroi şi mucus în materiile fecale,
însoţită de febră, dureri abdominale şi tenesme rectale este mai frecvent întâlnită în colitele
infecţioase. Aspectul histologic al leziunilor infecţioase este variabil în funcţie de agentul
etiologic, dar de obicei se caracterizează prin prezenţa unui infiltrat inflamator abundent fără
modificări arhitecturale. Eroziunile sunt frecvente, infiltratul inflamator conţine predominant
polimorfonucleare care sunt concentrate în special în compartimentul superficial al
corionului, iar extensia polimorfonuclearelor neutrofile intraepitelial interesează mai ales
epiteliul superficial şi mai rar epiteliul criptic. Plasmocitoza bazală este absentă. Testele
bacteriologice orientează diagnosticul şi trebuie utilizate de rutină în evaluarea pacienţilor cu
diaree. [280; 281]
O menţiune specială trebuie făcută pentru colita cu CMV şi tuberculoza colonică,
afecţiuni infecţioase care intră în diagnosticul diferenţial, dar reprezintă şi complicaţii ale
unei colite ulcerative tratate, situaţie în care se pune problema diagnosticului diferenţial între
o exacerbare a colitei deja diagnosticate sau apariţia unei astfel de complicaţii.
Colita primitivă cu CMV este foarte rară şi apare în special la pacienţii cu boli
imunosupresive la primul contact cu virusul citomegalic (copii cu boală HIV/SIDA în stadiu
avansat). De cele mai multe ori colita cu CMV este o reactivare a unei infecţii latente la
pacienţi cu imunosupresie severă (SIDA, transplant de organe solide, chimioterapie,
tratament imunosupresor pentru boli autoimune). Pacienţii cu colită cu CMV prezintă diaree
apoasă, sau sanghinolentă, asociată cu dureri abdominale. Endoscopic aceştia prezintă leziuni
inflamatorii şi ulceraţii ale mucoasei colonice, iar microscopic se evidenţiază incluziile
nucleare specifice infecţiei CMV, atât în celulele epiteliului colonic cât şi în celulele
endoteliale, macrofage, fibre musculare netede, fibroblaste. Pentru excluderea cu certitudine a
unei colite cu CMV se poate folosi coloraţia imunohistochimică pentru CMV. [282]
Tuberculoza intestinală, primară sau secundară, afectează cel mai adesea ileonul şi
colonul drept şi mult mai rar colonul stâng. pacienţii prezintă simptome nespecifice: scădere
ponderală, febră, diaree, hematochezie şi durere abdominală. Aspectul colonoscopic este
adesea înalt sugestiv, fiind evidenţiate ulceraţii liniare cu dispoziţie transversală, leziuni
inflamatori proeminente în lumen şi afectarea severă a valvei ileocecale. Din punct de vedere
microscopic, leziunile de tuberculoză sunt reprezentate de focare de ulceraţie şi inflamaţie
cronică granulomatoasă centrate de arii de necroză de cazeificare. Uneori, în ariile de
inflamaţie şi necroză pot fi identificaţi bacili acid-alcoolo-rezistenţi (coloraţia Ziehl-Neelsen).
45
O sensibilitate mai mare în depistarea agentului etiologic (Mycobacterium tuberculosis sau
bovis) o au imunomarcajul pentru mycobacterii, respectiv testele PCR din ţesutul lezional.
[283; 284]
Colita cu eozinofile este o afecţiune rară a colonului, caracaterizată prin prezenţa
selectivă a unui infiltrat inflamator bogat în eozinofile în colon, în absenţa oricărei cauze
cunoscute de eozinofilie. Este mai frecventă la copii şi se manifestă prin diaree
sanghinolentă, durere abdominală, scădere ponderală şi anorexie). Aspectul colonoscopic este
nespecific, mucoasa fiind eritematoasă, friabilă, edemaţiată. Examinarea microscopică relevă
prezenţa în lamina propria a numeroase eozinofile (cel mai utilizat consens consideră ca fiind
suficiente peste 20 de eozinofile/HPF), pe alocuri cu formarea de grupuri mari (abcese
eozinofilice) şi extensie intraepitelială. Arhitectura criptică este în general păstrată.
Diagnosticul de colită cu eozinofile este unul de excludere, pe baza unor riguroase corelaţii
clinico-patologice şi anamnestice, deoarece prezenţa a numeroase eozinofile în mucoasa
colonică este nespecifică, ea fiind întâlnită atât în colita ulcerativă (mai ales după tratament,
dar adesea şi la debut, înaintea constituirii tabloului histopatologic complet), cât şi în alte
afecţiuni: alergiile alimentare şi medicamentoase, gastroenterita eozinofilică, sindromul
hipereozinofilic, bolile parazitare, boala Churg-Strauss, colita radică sau boala grefă-contra-
gazdă. [246; 285]
Colita medicamentoasă poate uneori simula un debut de CU. O atentă anamneză
pune în evidenţă administrarea topică sau sistemică de medicamente care determină colită:
antiinflamatoare nesteroidiene, săruri de aur, penicilamină, izotretinoin, contraceptive orale.
Cel mai adesea, examinarea microscopică relevă modificări arhitecturale severe în absenţa
unui infiltrat inflamator semnificativ. [247; 286; 287]
Colita din boala diverticulară este o leziune controversată care poate precede uneori
instalarea unei CU. leziunile sunt de obicei focale, interesând zone limitate din colonul
sigmoid şi descendent şi se caracterizează prin distorsionare arhitecturală şi plasmocitoză
bazală, fără semne evidente de activitate. [288]
Colita ischemică este determinată de scăderea critică a fluxului sanguin colonic.
Afecţiunea apare în mai multe contexte clinice, cel mai frecvent întâlnite fiind boala ocluzivă
a vaselor mari, tromboza venoasă, boala obstructivă a vaselor mici, şocul şi tulburările de
coagulare însoţite de hipercoagulabilitate. Endoscopic, mucoasa colonică, cel mai adesea de
la nivelul colonului stâng, este palidă, friabilă, cu peteşii şi ulceraţii şi prezintă noduli
violacei care corespund unor hemoragii în submucoasă. Microscopic, se constată
dezorganizare arhitecturală importantă, cu atrofie criptică şi hialinizarea corionului, ulceraţii
46
cu ţesut de granulaţie care de cele mai multe ori interesează partea superficială a mucoasei,
lăsând baza criptelor integră şi, uneori, detritus necrotic cu aspect pseudomembranos, dar o
cantitate redusă de infiltrat inflamator polimorf, fără extensie intraepitelială. Se pot observa
trombi în vasele mici din corionul profund. [289; 290]
Colita microscopică: este o inflamaţie colonică care determină diaree apoasă, în
condiţiile unui aspect endoscopic normal. Diagnosticul este strict microscopic şi se bazează
pe identificarea unui infiltrat inflamator limfocitar în corion cu semnificativă extensie
intraepitelială (varianta limfocitică) sau pe evidenţierea îngroşării membranei bazale
subepiteliale prin depunerea de colagen (varianta colagenică). Polimorfonuclearele neutrofile
sunt absente din infiltratul inflamator, iar distorsionarea arhitecturală este minimă sau
absentă. [291; 292]
Colita după by-pass: numită şi colită de diversie apare în contextul clinic clar al
pacienţilor care au suferit anterior o intervenţie chirurgicală cu excluderea unui segment
colonic. Mucoasa segmentului afectat este friabilă, eritematoasă, cu aspect granular.
Microscopic se observă infiltrate limfoide nodulare hipertrofice, cu centri germinativi mari,
proeminenţi. Uneori se poate observa un infiltrat inflamator polimorf semnificativ, cu
extensie intarepitelială care face dificil diagnosticul în absenţa datelor clinice corecte. [293]
Colita radică: apare după radioterapie abdominală şi este determinată de expunerea la o
doză totală de radiaţii care adesea poate fi sub 40 Gy, dar de obicei depăşeşte 50 Gy. [246]
Afectarea radică a colonului îmbracă două forme: colita radică acută, cu debut în primele
două săptămâni de la iradiere şi colita cronică care apare la 6-60 de luni de la momentul
iradierii. În forma acută, pacienţii se prezintă cu diaree cu mucus şi sânge, tenesme rectale şi
incontinenţă, iar endoscopia relevă un aspect palid, edemaţiat, granular, friabil al mucoasei cu
pierderea desenului vascular şi apariţia de hemoragii şi ulceraţii. Examinarea microscopică
evidenţiază distorsionare criptică minoră, cu modificări celulare care mimează atipia, depleţie
mucipară, abcese criptice şi ulceraţii. Infiltratul inflamator este de obicei moderat, cu relativ
frecvente polimorfonucleare neutrofile şi foarte frecvente eozinofile care se extind în lumenul
şi în epiteliul criptic. În forma cronică, apare atrofia criptică, cu hiperplazie limfoidă marcată,
minim infiltrat inflamator cu polimorfonucleare, hialinizări ale pereţilor vasculari şi fibroză a
corionului. Diagnosticul diferenţial cu BII se face de obicei pe prezenţa antecedentelor de
iradiere şi pe asocierea dintre distorsionare arhitecturală minimă, atipii ale celulelor epiteliale
şi hiperplazie limfoidă. [246]

47
4.8. Evoluţia naturală a colitei ulcerative
În mod obişnuit, pacienţii cu CU evoluează ondulant, cu perioade lungi de remisiune
indusă terapeutic şi perioade de exacerbare. Predicţia riscului de recădere este una din
principalele preocupări ale echipei multidisciplinare clinico-patologice.
Principalele evenimente negative care pot complica evoluţia pacienţilor cu CU:
- necesitatea unei colectomii chirurgicale: apare la până la 40% din pacienţii cu
CU. Indicaţiile colectomiei în colita ulcerativă sunt împărţite în două mari categorii: indicaţii
de urgenţă: unele cazuri de colită severă acută, megacolonul toxic, sângerările severe,
respectiv indicaţiile de chirurgie electivă în boala cu evoluţie cronică: eşecul terapiei
medicamentoase maximale, apariţia displaziei şi a riscului de evoluţie spre carcinom invaziv.
Există numeroase controverse privind momentul optim şi stabilirea necesităţii intervenţiei
chirurgicale. [294] Deşi uneori pacienţii privesc colectomia ca un eşec al terapiei
medicamentoase, ea este de fapt doar o altă metodă terapeutică care îndepărtează organul
bolnav (colonul) şi, în marea majoritate a cazurilor, îmbunătăţeşte calitatea vieţii, rezultatele
pe termen lung fiind foarte bune. [295; 296] Cel mai bun predictor al necesităţii de chirurgie
la pacienţii cu CU este scorul Oxford care identifică 85% din pacienţii care vor avea nevoie
de colectomie. Astfel, se consideră că pacienţii care prezintă, în a treia zi de tratament corect
condus peste 8 scaune sau 3-8 scaune asociate cu o valoare a proteinei C reactive de peste 45
mg/l, vor avea, cel mai probabil nevoie de colectomie chirurgicală în viitor. [296; 297] În CU
cu debut sever acut (forma fulminantă), chirurgia pare a fi cea mai buna alternativă de
tratament, scăzând rata de mortalitate sub 1% (pacienţii netrataţi au o rată estimată a
mortalităţii de 24%, iar cei trataţi cu corticosteroizi intravenos au o rată maximă a mortalităţii
de 7%). Succesiunea preferată de tratament chirurgical în CU acută este: colectomie
subtotatlă cu ileostomă terminală, urmată, în timpul doi, de rezecţie a rectului restant cu
rezervor ileo-anal şi închiderea ileostomei. Această variantă are multiple avantaje:
îndepărtează colonul septic şi majoritatea sursei suferinţei, nu include timpi dificili cum ar fi
disecţia de pelvis, nu include anastomoze (care la un pacient malnutrit, cu sindrom inflamator
şi eventual cu tratament corticoid prezintă risc crescut de morbiditate şi mortalitate), permite
excluderea histologică a bolii Crohn, are risc minim de deces şi păstrează rectul permiţând în
timpul doi, când pacientul nu mai este operat în urgenţă şi are o stare generală mult mai bună,
realizarea unui rezervor ileo-anal. Până la 95% din pacienţi vor putea beneficia, după o durată
medie de 4 luni, de restaurarea continuităţii şi suprimarea ileostomei. [298; 299]
Chirurgia electivă în CU cronică se utilizează în următoarele situaţii:
- Eșecul terapiei medicamentoase
48
 o Evoluție nefavorabilă sub tratament medicamentos;
o Simptome persistente, severe – alterarea calității vieții;
o Efecte adverse ale tratamentului medicamentos, în special al steroizilor
administraţi cronic;
- Retard de creștere la copii;
- Transformarea malignă.
Cea mai folosită intervenţie chirurgicală la aceşti pacienţi este proctocolectomia totală
restaurativă cu ileo-ano-anastomoză cu rezervor. Aceasta îndepărtează stimulul antigenic
reprezentat de mucoasa colonului; păstrează aparatul sfincterian anal; evită neplăcerile unei
ileostome; prin asocierea rezervorului asigură o frecvență acceptabilă a scaunelor. Efectuarea
intervenţiei prin abord laparoscopic are avantaje suplimentare (e.g. aspect estetic îmbunătățit,
scăderea riscului de infertilitate), dar creşte timpul operator şi prezintă dificultăţi tehnice
suplimentare. Dezavantajele acestei intervenţii chirurgicale sunt reprezentate de prezervarea
unui segment de mucoasă colonică care poartă risc de recidivă a inflamaţiei (cufită,
rezervorită), precum şi de displazie şi cancer. [300] Avantajele chirurgiei elective în CU sunt
următoarele: continenţă bună, calitate a vieţii destul de apropiată de normal, rată redusă de
complicaţii. Dezavantajele sunt legate de persistenţa inflamaţiei rectale şi riscul de
malignizare (studiile estimează un risc de 8% pentru o supraveghere de 9 ani). Pacienţii
rămân în supraveghere endoscopică anuală. [301]
- colitele infecţioase cele mai frecvente ale pacienţilor cu CU sunt:
o colita cu Clostridium difficile apare în contextul scăderii imunităţii pacienţilor ca
urmare a bolii şi a tratamentului, precum şi al necesităţii crescute a acestor pacienţi de
spitalizare şi investigaţii invazive (colonoscopii). Din acest motiv, incidenţa colitei cu
Clostridium difficile este mai mare la pacienţii cu CU decât la restul populaţiei şi urmează
tendinţa generală de creştere înregistrată în ultimii ani. Implicaţiile unei infecţii cu C. difficile
la un pacient cu CU sunt foarte mari: aceşti pacienţi necesită spitalizări mai multe şi mai
îndelungate, au rate semnificativ crescute de colectomie, răspunsuri mai reduse la terapie şi
un prognostic global mai rezervat. Din cauza incidenţei crescute a infecţiei cu C. difficile la
pacienţii cu CU şi a aspectului său clinic şi endoscopic similar al exacerbărilor acute ale bolii,
în toate episoadele acute de CU este necesară examinarea microbiologică a materiilor fecale
pentru excluderea unei colite infecţioase. [302; 303]
o colita cu citomegalovirus apre în contextul reactivării infecţiei cu citomegalovirus
(CMV). Aceasta este frecventă la pacienţii cu CU reprezentând o provocare de diagnostic,
mai ales că mai multe studii au corelat infecţia cu rezistenţa la corticosteroizi. [304] CMV
49
este un herpesvirus care se transmite interuman prin contact direct cu fluidele corporale,
incluzând salivă, urină, lapte, spermă şi organe de transplant. Infecţia cu CMV este aproape
ubicuă în România, majoritatea a populaţiei trecând printr-o primoinfecţie în copilărie şi
adolescenţă. La pacienţii cu imunosupresie (e.g. pacienţi cu SIDA, primitori de transplant de
celule stem), primoinfecţia poate fi agresivă cu manifestări pluriorganice severe. Pacienţii
imunocompetenţi dezvoltă arareori simptome ale primoinfecţiei, care atunci când apar se
manifestă prin colită, encefalită sau miocardită. După acest episod, virusul rămâne în
organism, de obicei în celulele endoteliale şi în precursorii mieloizi, într-o formă latentă, non-
replicativă care evită sistemul imun şi care nu creşte morbiditatea şi mortalitatea pacienţilor.
[305] Această infecţie latentă se poate reactiva în condiţii de scădere a imunităţii, cum ar fi
după un transplant medular sau de organ solid, în cursul chimioterapiei sau al tratamentului
imunosupresiv sau în caz de infecţie HIV/SIDA. În aceste cazuri, boala este de obicei
extensivă, are manifestări severe şi o mortalitate ridicată. [306]
Prezintă un interes deosebit reactivarea infecţiei latente cu CMV în context
inflamator, deoarece TNFα şi IFNγ, implicate şi în patogeneza CU, pot stimula diferenţierea
macrofagică a monocitelor infectate şi migrarea lor în focarul inflamator, unde virusurile
latente se pot replica. La declanşarea suprainfecţiei cu CMV la pacienţii cu CU contribuie şi
statusul imun al acestora, pacienţii fiind imunosupresaţi atât din cauza bolii cât şi din cauza
tratamentelor imunosupresive pe care le primesc. Există numeroase studii, pe pacienţi cu CU
sau cu alte afecţiuni, care demonstrează că tratamentul cu corticoizi este implicat în
reactivarea infecţiei cu CMV, riscul fiind dependent de durata corticoterapiei. [307] Prin
urmare, riscul acestora de reactivare a infecţiei CMV este mare, iar cheia diagnosticului este
atenţia crescută a clinicianului şi efectuarea de teste imunohistochimice pentru CMV în
cadrul pacienţilor cu suspiciunea clinică înaltă. Între pacienţii cu CU, prezintă un risc crescut
cei cu boală cortico-rezistentă (unele studii indică o creştere a riscului de 10 ori la aceştia,
comparativ cu pacienţii cu CU responsivă la corticoterapie. Este posibil ca rezistenţa la
corticoterapie să fie doar un semn indirect al severităţii activităţii inflamatorii şi nu un factor
de risc în sine, iar riscul de infecţie cu CMV să fie corelat cu nivelul inflamaţiei. De altfel,
severitatea bolii şi anume prezenţa pancolitei şi a activităţii histologice severe se corelează cu
riscul de reactivare a infecţiei CMV. [304; 308]
Tratamentele administrate în CU sunt, ele însele, imunosupresoare şi reprezintă un
factor de risc suplimentar pentru infecţia cu CMV. Studiile au demonstrat că tratamentul cu
ciclosporină, chiar de scurtă durată, reprezintă un factor important de risc pentru reactivarea

50
infecţiei cu CMV. Există rezultate contradictorii privind impactul pe care îl au tratamentul cu
agenţi anti-TNFα şi imunomodulatori de tip azatioprină. [307; 309; 310]
Diagnosticul infecţiei CMV la pacienţii cu CU este relativ dificil, deoarece colita cu
CMV poate avea aceleaşi simptome cu un puseu al bolii. De obicei, pacienţii se prezintă cu
febră, durere abdominală, anorexie, diaree cu hematochezie şi alterarea stării generale. Nu
există semne clinice sau endoscopice utile în diagnosticul colitei cu CMV, iar testele
serologice sunt inutile într-o populaţie care a fost expusă anterior la infecţia CMV. În prezent,
singura metodă eficientă de diagnostic a colitei cu CU este examinarea histologică a
biopsiilor colonice multiple.
Modificările histopatologice întâlnite în reactivarea infecţiei CMV sunt: prezenţa de
celule epiteliale şi endoteliale cu nuclei hipertrofici, tahicromi, cu incluzii granulare
citoplasmatice şi, uneori, o incluzie mare, bazofilă intranucleară cu halou clar şi aspect
caracteristic „în ochi de bufniţă”. Pentru a mări sensibilizarea testării este necesară efectuarea
imunomarcajului pentru CMV, care creşte sensibilitatea examinării histopatologice până la
93%. [311]
Tratamentul colitei CMV constă în terapie antivirală administrată intravenos şi
determină scăderea morbidităţii şi a mortalităţii la aceşti pacienţi şi evitarea colectomiei.
[309]

o tuberculoza intestinală: reprezintă o problemă serioasă la pacienţii cu CU, deoarece

este un factor de prognostic rezervat şi îngreunează mult terapia acestora. Majoritatea
pacienţilor cu CU care fac tuberculoză intestinală suferă de fapt o reactivare a unei
tuberculoze latente în urma unei primoinfecţii anterioare. O mică parte din pacienţi, cu debut
tardiv al tuberculozei, par a suferi o nouă infecţie în cursul evoluţiei CU. Riscul de
tuberculoză intestinală a pacienţilor cu CU este determinat de imunosupresia determinată de
boală în sine, precum şi de cea indusă de tratament. Corticoizii scad imunitatea generală şi
celulară, predispunând la reactivarea infecţiei latente cu Mycobacterium tuberculosis. Noile
terapii folosite, cu agenţi anti-TNFα prezintă un risc suplimentar, deoarece TNFα are rol in
activarea macrofagelor, activarea fagozomilor, diferenţierea monocitelor în macrofage,
recrutarea de neutrofile şi macrofage, formarea granuloamelor şi menţinerea integrităţii
granuloamelor. Astfel, administrarea de anti-TNFα poate duce la liza granuloamelor
pulmonare restante după primoinfecţie şi eliberarea bacililor dormanţi din acestea, permiţând
replicarea bacilară şi reactivarea bolii. [283]

51
 Astfel, toţi pacienţii cu CU care sunt candidaţi pentru tratamentul cu anticorpi
monoclonali anti-TNFα au recomandare de screening împotriva tuberculozei latente şi
tratament în caz de rezultat pozitiv al screeningului. Aplicarea largă a acestei măsuri din 2003
a dus la o scădere a incidenţei tuberculozei la pacienţii aflaţi în tratament cu anti-TNFα până
la valori apropiate de cele ale populaţiei sănătoase (o scădere a riscului relativ de la 19% la
1,8% la pacienţii cu complianţă completă la screening şi tratament). [312]
Tuberculoza la pacienţii cu CU este de obicei diseminată, extrapulmonară, fără
manifestări respiratorii sau cu manifestări respiratorii minime şi nespecifice. De obicei
pacienţii acuză febră, stare generală alterată, scădere ponderală, transpirații nocturne, tuse şi
prezintă adenopatii superficiale şi profunde. Diagnosticul se face pe baza explorării
imagistice pulmonare şi pe aspectul microscopic al leziunilor intestinale care este
caracteristic: inflamaţie cronică granulomatoasă cu histiocite epitelioide, celule gigante
multinucleate Langhans şi arii de necroză de cazeificare. În cazul diagnosticării tuberculozei
active la pacienţii aflaţi în tratament cu anticorpi anti-TNFα, se recomandă întreruperea
tratamentului până la obiectivarea evoluţiei favorabile a leziunilor tuberculoase şi iniţierea
terapiei tuberculostatice. [313]
- colangita sclerozantă este o afecţiune distructivă a căilor biliare, idiopatică,
care se asociază cu colita ulcerativă (2-4% din pacienţii cu CU au şi colangită sclerozantă, dar
71% din pacienţii cu colangită au CU), fiind corelată în toate studiile cu un risc crescut de
displazie şi carcinom colo-rectal, comparativ cu pacienţii care au doar CU. Boala are o
evoluţie progresivă, cu colestază, icter şi insuficienţă hepato-celulară fiind fatală. [314; 315]
Pacienţii cu CU şi colangită sclerozantă trebuie identificaţi deoarece pentru ei există
un tratament de elecţie, acidul ursodeoxicolic, care scade incidenţa displaziei şi a cancerului
şi reduce mortalitatea, atât prin carcinom colo-rectal cât mai ales prin boală hepatică
terminală. [317; 318] Prin urmare, se recomandă efectuarea unui bilanţ hepatic periodic la
pacienţii cu CU şi, la cei cu modificarea probelor hepatice, asocierea unei colangiografii. În
caz de colangită sclerozantă, aceasta va evidenţia stricturi biliare alternând cu zone dilatate
ale căilor biliare (aspect moniliform). Leziunile sunt difuze, multifocale şi afectează atât căile
biliare intrahepatice cât şi pe cele extrahepatice.
Cauza şi mecanismele carcinogenezei în asocierea CU-colangită sclerozantă sunt
necunoscute, dar incidenţa crescută a cancerului de colon drept la aceşti pacienţi susţine
ipoteza toxcităţii directe exercitate de acizii biliari secundari. Această ipoteză explică şi
eficienţa acidului ursodeoxicolic care reduce concentraţia colonică de acizi graşi secundari.
[317; 318]
52
 - cancerul colo-rectal
Pacienţii cu evoluţie lungă a bolii (peste 8 ani) au risc crescut de a dezvolta carcinom
colo-rectal (CRC). Factori suplimentari de risc sunt: debutul precoce, boala extensivă, gradul
mare de activitate, prezenţa ileitei de reflux, istoricul de pseudopolipi inflmatori (posibil ca
răsunet al unei boli active), prezenţa concomitentă a colangitei sclerozante şi antecedentele
heredo-colaterale de cancer colonic. Prevalenţa medie a CRC la pacienţii cu CU este de
aproximativ 3,7%, iar riscul cumulativ de malignizare la pacienţii cu CU este de 2% la 10
ani; 8% la 20 ani; 18% la 30 ani, corespunzând unui risc relativ de aproximativ 10 ori mai
mare decât cel al populaţiei generale. Supravieţuirea pacienţilor cu CRC şi CU este similară
cu cea a pacienţilor cu CRC de novo. [319; 320; 321]
Deoarece displazia este lipsită de simptome specifice şi, adesea, apare pe zone cu
aspect macroscopic nesemnificativ, screeningul colonoscopic al pacienţilor cu CU a
înregistrat rezultate modeste în diagnosticul precoce al leziunilor preinvazive. Introducerea
cromoendoscopiei şi a endomicroscopiei confocale a determinat o îmbunătăţire semnificativă
a ratei de identificare a zonelor suspecte de displazie şi la rezultate optime ale screeningului
colonoscopic. [322]
Mecanismele prin care inflamaţia cronică din CU determină CRC sunt încă incomplet
cunoscute. Totuşi, analize moleculare detaliate au evidenţiat diferenţe între profilul molecular
al CRC apărut în CU şi cazurile sporadice de CRC. Astfel, deşi mutaţiile genetice apărute în
cele două forme de CRC sunt similare, frecvenţa şi succesiunea apariţiei lor diferă între cele
două grupuri. Studiile au identificat o incidenţă crescută a aneuploidiei atât în celulele
maligne, cât şi în cele din vecinătatea leziunilor, concluzionând că probabil aneuploidia
precede displazia. De asemenea, numeroase studii au demonstrat mutaţii ale genei supresoare
tumorale p53 urmate de supraexpresia şi acumularea proteinei p53 în celulele epiteliale.
Alături de mutaţia p53, un rol important îl are hipermetilarea promoterului genei p16 cu
pierderea funcţiei acesteia în leziunile displazice şi invazive. Mutaţiile p53 şi p16 par a juca
un rol central în carcinogeneza din CU. O semnificaţie mai redusă pare să aibă mutaţia cu
pierderea funcţiei genei retinoblastomului (Rb). [323; 324; 325]
Toate studiile susţin faptul că acumularea mutaţiilor în celulele epiteliale colonice este
efectul stresului oxidativ asupra ADN-ului celular, carcinogeneza fiind susţinută şi de rata
înaltă de regenerare celulară). Cascada acceptată a carcinogenezei în CU este:
Inflamaţie cronică → regenerare şi hiperplazie epitelială → displazie plană →
adenocarcinom. [326; 327]

53
 Genele APC şi K-ras care suferă mutaţii precoce în carcinomgeneza colonică
sporadică prezintă mult mai rar şi mai tardiv mutaţii în CRC asociat CU; aceasta fiind cea
mai importantă diferenţă genetică între cele două tipuri de CRC. Pacienţii cu displazie de
grad înalt dezvoltată pe leziuni cronice de CU sunt candidaţi la colectomie deoarece există o
incidenţă înaltă a CRC sincron. [328; 329]
- limfomul colonic
Limfomul colonic este un eveniment rar în evoluţia pacienţilor cu CU. Prezenţa
acestuia a fost raportată pentru prima oară în 1928 şi, de atunci, au fost raportate peste 60 de
cazuri. Deşi controversată, asocierea limfomului intestinal cu CU este mai mare decât simpla
coincidenţă. [330; 331] Factorii de risc raportaţi de Greenstein et al sunt: vârsta tânără la
debut, prezenţa pancolitei şi a colangitei sclerozante, precum şi evoluţia cronică de lungă
durată a bolii. [332]
Mecanismul de apariţie al limfomului la pacienţii cu CU are la bază pe de o parte
imunosupresia acestor pacienţi (naturală şi indusă terapeutic) şi pe de altă parte inflamaţia
cronică cu răspuns aberant al limfocitelor T. mecanismul genetic demonstrat în apariţia şi
progresia limfoamelor asociate cu CU este mutaţia genei inhibitoare a proliferării p53. Cel
mai frecvent, la pacienţii cu CU se întâlnesc limfoamele cu celule B agresive, cu distribuţie
difuză. Mai rar, apar limfoame cu celule de manta şi celule MALT. [333]

4.9. Tratamentul în colita ulcerativă

Clinicianul are două opţiuni în tratamentul CU: tratamentul chirurgical (vezi mai sus)
şi tratamentul medicamentos.
Tratamentul medicamentos include următoarele clase de medicamente:
a. aminosalicilaţii sunt eficienţi în remiterea simptomelor de CU, atât în administrare
orală cât şi în administrare prin clismă sau sub formă de supozitoare, dar au destul de
multe reacţii adverse digestive, renale şi pancreatice.
b. corticosteroizii sunt folosiţi în general pentru boala moderată sau severă. Se pot
administra oral, intravenos, sub formă de supozitoare sau clismă, în funcţie de
regiunea colonică afectată. Au numeroase efecte adverse, mai ales în terapie cronică,
cele mai importante fiind sindromul Cushing secundar, hipertensiunea, osteoporoza,
cataracta, glaucomul şi riscul ridicat de infecţii.
c. imunosupresoarele includ azatioprina, mercaptopurinele şi ciclosporina. Sunt foarte
eficiente dar au efecte adverse legate de scăderea imunităţii anti-infecţioase şi anti-
tumorale.
54
 d. inhibitorii de TNFα: infliximab, adalimumamb, golimumab se administrează
pacienţilor care nu răspund sau nu tolerează alte terapii. Poartă risc de reactivarea a
infecţiei tuberculoase latente şi cresc riscul de malignitate.
Tratamentul medicamentos este modulat de starea pacientului şi severitatea afectării.
Pacienţii cu CU trebuie să beneficieze de un bilanţ general minuţios înainte de începerea
terapiei (clinic, endoscopic, paraclinic, imagistic şi histologic) care să ofere diagnosticul de
certitudine, stabilirea severităţii bolii şi excluderea unor complicaţii infecţioase.
Tratamentul CU severe include corticoizi oral şi tratament combinat cu
aminosalicilaţi (acid 5-aminosalicilic) în doză mare administrat oral, supozitoare cu corticoizi
sau acid 5-aminosalicilic şi clisme cu corticoizi sau acid 5-aminosalicilic. Pacienţii cu febra şi
leucocitoză severe sau semne de megacolon toxic trebuie să primească antibioterapie
intravenoasă (de preferat ciprofloxacin cu metronidoazol). Pacienţii care nu răspund optim în
7-10 zile trebuie trataţi cu ciclosporină sau anticorpi anti-TNFα. Pacienţii care au răspuns
optim, vor trece la administrare orală de glucocorticoizi după 3-5 zile, iar reducerea dozei de
corticoizi trebuie începută după ce pacientul prezintă 2-4 săptămâni de echilibru clinic. [334;
335]
Tratamentul formelor moderate şi uşoare de CU: se face cu aminosalicilaţi
administraţi topic dacă este posibil, sau în terapie combinată, topic şi oral. pacienţii care nu
răspund la aminosalicilaţi pot primi corticoterapie orală.
Tratamentul de întreţinere în CU: este recomandat pentru menţinerea remisiunii
odată obţinute. Se recomandă fie aminosalicilaţi în administrare orală, fie corticosteroizi.
Alternative eficiente la pacienţii care nu reuşesc să menţină astfel remisiunea sunt
tratamentele imunosupresoare, cel mai eficient fiind azatioprina. Pacienţii care au obţinut
remisiunea prin tratament cu infliximab trebuie să continue cu acesta sau cu azatioprină.
[336; 337]

55