RECEPTORI

Principalul mecanism de control al funcţiilor biologice, fie la nivel celular, fie la nivelul întregului
organism este reprezntat de semnalizarea chimică.

Recunoaşterea semnalelor chimice se face de către receptori care pot fi şi ţinta unor substanţe
terapeutice.

Receptori pentru neurotransmiţători:

Adrenergici
α1A, α1B, α1C, α1D, α2A, α2B, α2C, α2D, β1, β2, β3

Dopaminergici
D1, D2, D3, D4, D5

GABA-ergici
GABAA, GABAB1a, GABAB1γ, GABAb2, GABAC

Glutaminergici
NMDA
AMPA
kainate
mGluR1, mGluR2, mGluR3, mGluR4, mGluR5, mGluR6, mGluR7, mGluR8

Histaminergici
H1, H2, H3, H4

Colinergici
Muscarinici: M1, M2, M3, M4, M5
Nicotinici: muscular, neuronal (α-bungarotoxin-insensibil), neuronal (α-bungarotoxin-sensibil)

Pentru Opioizi
µ1, µ2, µ3, δ1, δ2, κ1, κ2, κ3

Serotoninergici
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E, 5-HT1F, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 5-
HT7

Glicinergici
Glycine

Proprietăţile receptorului
Saturabilitatea
Marea majoritate a receptorilor este la suprafaţa celulei. Există un număr limitat de receptori pe
celulă, astfel că de la o anumită doză, creşterea acesteia nu va determina creşterea efectului.

1
Specificitatea

Reversibilitatea
Legarea de receptor trebuie să fie reversibilă.

Sunt 4 grupe majore de receptori implicaţi în transducerea semnalului chimic din care numai 2
sunt activate de neurotransmiţători (NT).

1. Canale ligand-gated sau canale ionotropice.

Formate din multiple subunităţi grupate în jurul unui por central.

Când e activat se deschide, permiţând trecerea unor ioni (Na+, K+, Ca2+, Cl-), membrana
fiind fie depolarizată, fie hiperpolarizată.

Efectul este foarte rapid, în milisecunde (ex. Receptorul nicotinic pentru ACh).

2. Receptori metabotropici.

Sunt receptori localizaţi la nivelul membranei şi sunt cuplaţi cu proteinele G (GPCR).

Au răspuns lent (secunde-minute).

În general modulează (scad sau întăresc) un semnal biologic.

Exemple: muscarinici, adrenergici, dopaminergici, serotoninergici, glutaminergici).

Proteinele G – familie de proteine ce leagă GTP/GDP – au o structură heterometrică, din

3 subunităţi: α, β, γ. Se cunosc 22 de izoforme de subunităţi α, circa 5 β şi 12 γ.

Proteinele G sunt încadrate în mai multe clase: Gs, Gi, Gq şi G12.

Activarea Gs creşte activitatea adenilatciclazei, deschide canalele de Ca2+, inhibă

canalele de Na+.

Proteinele Gi deschid canalele de K+, închid canalele de C2+, inhibă adenilatciclaza,

stimulează guanozin-monofosfat-ciclic-fosfodiesteraza şi probabil fosfolipaza A2.

Gq cresc fosfolipaza C.

G12 activează Rho (o proteină care leagă GTP) fără a avea altă funcţie cunoscută.

Receptorii cuplaţi cu proteinele G sunt cea mai abundentă clasă de receptori şi sunt
codificaţi de mai mult de 1000 de gene din genomul uman.

3. Receptori pentru hormoni steroizi (tiroidieni, Vit. D, acizi retinoici) – răspunsul apare în
ore.
2
 4. Receptori pentru tirozin-kinază

Localizaţi pe membrana celulară. Sunt activaţi de insulină şi de un număr de factori de

creştere (inclusiv factori de creştere nervoasă).

Receptorii ionotropici
Sunt în general alcătuiţi din proteine multimerice, ale căror subunităţi străbat membrana
plasmatică şi contribuie la formarea unui por care este canalul ionic.

Se mai numesc şi receptori ligand-gated deoarece combină într-o singură moleculă, atât funcţia
de canal cât şi pe cea de receptor. Când neurotransmiţătorul se leagă de receptor, se deschide
canalul ionic şi este iniţiat răspunsul.

Tabel 1. Receptori ionotropici şi metabotropici pentru diferiţi neurotransmiţători.

Neurotransmiţător Receptor ionotropic Receptor metabotropic

Acetilcolină (ACh) Colinergic nicotinic Colinergic muscarinic

Glutamat NMDA, AMPA, kainat mGluR1 – mGluR8

GABA GABAA GABAB

Glicină Receptor stricnin-sensibil -

Dopamină - D1-D5

Norepinefrină - α- şi β-adrenergici

Epinefrină - α- şi β-adrenergici

Serotonină 5-HT3 5-HT1, 5-HT2, 5-HT4 – 5-HT7

Histamină - H1, H2, H3, (H4)

Adenozină - A1-A3

Peptide opioide - Mu (µ), delta (δ), kappa (κ),

ORL1

Receptorul nicotinic pentru acetilcolină (nAChR)

Aceşti receptori sunt localizaţi la nivelul joncţiunii neuromusculare dar şi la nivelul SNC.

3
 Figura 1. Receptorul nicotinic de acetilcolină

Receptorul nicotinic de la nivelul joncţiunii neuomusculare are 5 subunităţi: 2 alfa, 1 beta, 1

gamma şi 1 delta care realizează un por central. Acetilcolina se leagă de subunităţile alfa şi
canalul se deschide permiţând intrarea Na+ şi ieşirea K+. Agonişti: acetilcolina şi nicotina.
Antagonişti: d-tubocurarina.
4
Receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartic Acid)

Figura 2. Componentele receptorului NMDA

Acest receptor pentru glutamat este larg răspândit în SNC. Este constituit din 5 subunităţi.
Activitatea receptorului poate fi modulată de mai multe situri de legare la nivelul receptorului:

1. Sit de legare pentru L-Glutamat şi agonişti care determină deschiderea canalului prin
care intră ioni de Na+ şi Ca2+ şi ies din celulă ioni de K+.

2. O regiune pe care se leagă antagoniştii

3. Un sit modulator stricnin-insensibil pentru glicină care trebuie ocupat de glicină pentru ca
L-Glutamatul să acţioneze eficient. În plus, glicina creşte frecvenţa deschiderilor acestui
canal. La acest sit de legare pentru glicină, stricnina nu acţiuonează ca antagonist, de
aceea este numit stricnin-insensibil. De remarcat că la sinapsele unde
neurotransmiţătoe este glicina, stricnina acţionează ca antagonist.

4. Un sit de legare pentru Mg2+ voltaj-dependent, unde Mg2+ se leagă la potenţialul de

repaus sau când celula este hiperpolarizată, blocând astfel canalul. Din această cauză,
receptorul NMDA nu poate fi activat în la potenţialul de repaus sau când celula este
hiperpolarizată. Când celula este depolarizată, Mg2+ se desprinde de situl de legare din
canal permiţând intrarea prin canal a Na+ şi Ca2+ şi ieşirea K+.

5. Un sit de legare pentru Fenciclidină (PCP, Angel dust) unde aceasta se leagă şi
determină apariţia efectelor asociate utilizării sale.

5
Receptorul kainat
Legarea acidului kainic de acest receptor ionotropic pentru glutamat determină deschiderea
unui canal ionic permiţând influxul de Na+ (dar nu şi de Ca2+) şi efluxul de K+ prin acelaşi canal,
astfel că neuronul se depolarizează.

Receptorul AMPA/Quisqualate
AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionat) şi acidul quisqualicsunt agonişti ai
acestui receptor pentru glutamat. Legarea acestor agonişti deschide un canal ionic permiţând
influxul de Na+ (dar nu şi de Ca2+) şi efluxul de K+, astfel că neuronul se depolarizează.

Receptorul GABAA

Figura 3. Componentele receptorului GABAA

Are o răspândire largă în SNC. Este alcătuit dintr-o combinaţie de 5 subunităţi (2 alfa, 2 beta şi
1 gamma). Fiecare subunitate are 4 domenii transmembranare (TM1-TM4). Cele 5 subunităţi
formează un por (canal ionic) ce poate permite trecerea Cl-. Pe acest receptor sunt 4 situri
majore pentru legarea: (1) agoniştilor (GABA), (2) antagoniştilor (ex: bicuculină), (3)
barbituricelor (ex: fenobarbital) şi (4) benzodiazepinelor (ex: diazepam [Valium}).

Activarea receptorului de către agonişti rezultă în deschiderea canalului de clor, Cl- intră în
celulă pe care o hiperpolarizează şi o inhibă.

Legarea antagoniştilor determină o modificare conformaţională a receptorului, astfel că la

următoarea aplicare a GABA (sau agoniştilor), receptorul nu determină răspuns.

Barbituriceleprelungest deschiderea canalului de Cl-. Benzodiazepinele măresc efectul

electrofiziologic al GABA pe aceşti neuroni.

6
Receptorul pentru glicină
Glicina este implicată ca NT în măduva spinării, trunchiul cerebral şi retină. Activarea
receptorilor pentru glicină determină un influx de Cl- care hiperpolarizează şi inhibă neuronul.
Stricnina blochează receptorul de glicină la sinapsele unde glicina este neurotransmiţător.

Receptorul pentru serotonină

Dintre receptorii pentru serotonină, numai tipul 5-TH3 sunt receptori ionotropici. Sunt localizaţo
atât la nivel SNC cât şi periferic.

Receptori metabotropici
Aceşti receptori nu au un canal ionic ca parte a receptorului. Fluxul ionilor prin canale asociate
cu acest tip de receptori are loc după parcurgerea unei sau a mai multor etape metabolice.
Acesta este motivul pentru care aceşti receptori se numesc metabotropici. Închiderea sau
deschiderea unor canale ionice asociate cu aceşti receptori implică acţiunea unor molecule
intermediare (proteine G).

Receptorii metabotropici sunt proteine monomerice cu 7 domenii transmembranare (I-VII).

Proteina G se leagă de lanţul intracelular dintre domeniile V şi VI şi de porţiunea cu C terminal.
Proteinele G au tri subunităţi (alfa, beta, gamma). Subunitatea alfa leagă GDP sau GTP. Când
GDp este legat de subunitatea alfa, cele 3 subunităţi ale proteinei G formează un trimer inactiv.

Legarea NT de receptor rezultă în înlocuirea GDP cu GTP pe subunitatea alfa. Subunitatea

activată, GTP-α disociază de complexul β-γ. Fiecare din aceste două complexe se poate lega
de molecule efectoare (enzime), le poate stimula (ex: adenilatciclaza) şi genera mesageri
secunzi (ex: AMPc). Mesagerul secund activează enzime (ex: proteinkinaza A) care apoi
fosforilează anumite canale ionice.

În mod obişnuit, fosforilarea unui canal ionic de către proteinkinaze duce la deschiderea lui, ionii
trec prin membrană, aceasta e depolarizată şi amplitudinea potenţialului postsinaptic excitator
(EPSP) creşte. Astfel, neuronul este mai excitabil. Durata răspunsului mediat de receptori
metabotropici este mai mare decât a celui mediat de receptori ionotropici. Defosforilarea unui
canal ionic prin acţiunea proteinfosfatazelor are ca efect închiderea canalului.

7
 Figura 4. Receptori metabotropici

Receptorul colinergic muscarinic

Etapele ce implică legarea ACh de receptor şi evenimentele ce urmează sunt arătate în figura
5(A). Acetilcolina se leagă de receptorul muscarinic; este activată o proteină G; apoieste
activată fosfolipaza C şi sunt produşi doi mesageri secunzi: inozitol trifosfat (IP3) şi diacilglicerol
(DAG).

IP3 eliberează Ca2+ din depozite intracelulare, acesta poate deschide anumite canale pentru K+
şi Cl- numite şi canale Ca2+-activate.

DAG activează proteinkinaza-C care deschide direct canale Ca2+ activate pentru K+.
Deschiderea canalelor Ca2+-activate pentru K+ şi Cl- duce la hiperpolarizarea şi inhibiţia
neuronului.
8
 Figura 5. Mecanismele prin care receptorii metabotropici mediază răspunsul la NT.

Receptori metabotropici pentru glutamat (mGluR)

Au fost identificate 8 subtipuri de receptori metabotropici pentru glutamat (mGluR1-mGluR8.
Toate aceste subtipuri au fost împărţite în 3 grupe:

- Grupul I: include mGluR1 şi mGluR5. Aceştia stimulează fosfolipaza C şi hidroliza

fosfoinozitolului.

- Grupul II: include mGluR2 şi mGluR3.

- Grupul III. include mGluR4, mGluR6, mGluR7 şi mGluR8. Aceste ultime 2 grupe inhibă
adenilatciclaza şi formarea AMPc.
9
Receptorii pentru dopamină
S-au identificat mai multe subtipuri (D1-D5)

Receptori adrenergici
Norepinefrina (noradrenalina) şi epinefrina (adrenalina) îşi mediază acţiunile prin intermediul
acestor receptori. Receptorii adrenergici sunt divizaţi în 2 mari clase: alfa şi beta. Aceste clase
sunt mai departe împărţite în mai multe subtipuri.

Acţiunea norepinefrinei mediată de receptorii β-adrenergici este un exemplu pentru ilustrarea

acţiunii catecolaminelor asupra receptorilor metabotropici (figura 5(B)).

Legarea norepinefrinei de receptorii β-adrenergici determină activarea proteinei G. Este apoi

activată adenilatciclaza care generează AMPc ca mesager secund. Acsta activează
proteinkinaza A care fosforilează anumite canale ionice pe care le deschide. Neuronul este
depolarizat, amplitudinea EPSP creşte şi neuronii devin mai excitabili.

Receptorii GABAB
Aceşti receptori nu sunt cuplaţi cu un canal de clor ci cu un canal de K+ sau de Ca2+ prin
intermediul unui mesager secund. Activarea unor receptori GABAB presinaptici de către
baclofen determină scăderea conductanţei pentru Ca2+ şi reducerea eliberării NT.

Receptorii pentru opioide

Sunt identificate 3 clase majore: µ, δ, κ. Morfina şi opioidele endogene produc efectul analgezic
prin intermediul receptorilor µ prezenţi în substanţa cenuşie periductală, talamus, raphe magnus
(structuri implicate în procesarea senzaţiei dureroase). Leu- şi met-enkefalinele acţionează pe
receptorii δ, β-endorfinele acţionează pe toate cele 3 tipuri de receptori. Endomorfina-1 şi
endomorfina-2 leagă receptorii µ. Un nou receptor, ORL1, are ca ligand endogen nociceptina.
Naloxona nu blochează receptorul ORL1.

Receptori pentru serotonină

Sunt identificate mai multe tipuri

Receptorii pentru histamină

Funcţia lor în SNC rămâne a fi elucidată

Receptori pentru adenozină

S-au identificat cel puţin 3 tipuri: A1-A3.

Desensibilizarea receptorilor
Mecanism intrinsec ce implică o serie de evenimente pentru scăderea răspunsului celular la un
anumit transmiţător.

Sunt două tipuri de asemenea mecanisme:

1. fosforilarea receptorului (secunde – minute)

10
2. îndepărtarea fizică a receptorului prin endocitoză (minute – ore)

Continua administrare a unor agonişti poate duce la desensibilizare.

Modularea transmisiei sinaptice

Transmisia sinaptică poatre fi modulată fie presinaptic, fie postsinaptic.

Modularea presinaptică duce la modificarea cantităţii de neuromediator eliberată.

Modularea postsinaptică duce la modificarea activităţii neuronului postsinaptic (a structurii

postsinaptice – muşchi, glandă, vas de sânge).

Autoreceptor – receptor activat de un neurotransmiţător eliberat de neuronul pe care este

localizat receptorul.

Heteroreceptor – receptor activat de un NT de pe un neuron diferit.

Modulaţia presinaptică
Activarea unor receptori de pe neuronul presinaptic poate determina:

1. O modificare în frecvenţa apariţiei potenţialelor de acţiune pe neuronul presinaptic. Cel

mai comun tip de modulare presinaptică, mai ales în SNC. Frecvenţa potenţialelor de
acţiune determină cantitatea de NT eliberat de neuronul presinaptic.

2. O modificare în transportul sau captarea NT sau a precursorului acestuia, sau în

sinteza, stocarea, eliberarea ori catabolismul neurotransmiţătorului, toate aceste
posibilităţi ducând la modificarea concentraţiei NT eliberat.

3. Un efect asupra conductanţei ionilor (K+, Ca2+, Cl-) la nivel terminal, prin deschiderea sau
blocarea unor canale.

Autoreceptori sau heteroreceptori inhibitori ori facilitatori sunt ţintele a numeroase mijloace
terapeutice.

Modulaţia postsinaptică
1. O modificare de durată în numărul receptorilor. Aceasta nu se observă în condiţii
fiziologice. Se ştie totuşi că o administrare îndelungată a unor agonişti duce la scăderea
numărului receptorilor (downregulation), în timp ce administrarea de lungă durată a unor
antagonişti determină creşterea densităţii receptorilor.

2. O modificare în afinitatea unui ligand pentru un receptor. Un exemplu este la nervul

salivar de pisică, care eliberează atât ACh cât şi VIP (vasoactive intestinal peptide).
Când se eliberează VIP prin stimulare electrică, acesta creşte de 10.000 ori afinitatea
ACh pentru receptorul muscarinic al glandei salivare.

11
 3. O modificare în conductanţa ionică.

Modularea prin mesageri secunzi

Fosforilarea proteinelor
Activitatea mesagerilor secunzi (AMPc sau GMPc) poate fi mediată prin proteinkinaze AMPc-
sau GMPc-dependente ca şi prin proteinkinaza calciu-calmodulin-dependentă sau proteinkinaza
dependentă de calciu-fosfatidil serină sau de calciu-diacilglicerol (DAG).

Grupul hidroxil al serinei, treoninei sau tirozinei este cel ce poate fi fosforilat. Toate
proteinkinazele pot fi autofosforilate, un proces care, în general, le creşte activitatea.

În general, efectul biologic rezultă din fosforilarea unui substrat proteic însă în anumite situaţii,
efectul este dat de către defosforilarea unei proteine (anterior) fosforilate. Au fost identificate 8
fosfoprotein-fosfataze (protein-fosfataza 2B este calcineurina şi este reglată de animute
proteine denumite imunofiline).

Fosfatazele sunt împărţite în 2 clase: fosfoserin-/fosfotreonin-fosfataze şi fosfotirozin-fosfataze.

Încă un nivel de reglare este sugerat de faptul că activitatea fosfatazelor poate fi inhibată de alte
proteine, dintre care DARPP-32, găsită în neuroni dopaminoceptivi D1.

DARPP-32 (dopamine-and-cAMP-regulated phosphoprotein of 32kDa) acţionează ca un

inhibitor al fosfatazelor când este fosforilată şi poate regla efectele postsinaptice ale dopaminei.
DARPP-32 fosforilată este inactivată de protein-fosfataza-2B (calcineurina).

În anumite situaţii, Ca2+ acţionează ca mesager secund fără participarea fosforilării proteinelor.

Sunt extrem de multe semnale cuplate cu fosforilarea proteineor (peste 500). Dintre acestea,
circa 20 sunt legate de transmisia sinaptică. Există un număr foarte mare de proteine (peste
100) ce pot fi fosforilate la nivel cerebral, astfel că fosforilarea este implicată virtual în fiecare
aspect al funcţionării neuronale.

Tabel (4.2).

Hidroliza fosfoinozitolului
În 1953 Hokin şi Hokin au arătat că încorporarea fosforului anorganic în fosfatidilinozitol şi ac
fosfatidic în pancreas a fost stimulată de ACh şi în final a rezultat eliberarea de amilază.

Hidroliza osfatidilinozitolului activată de receptor a fost numită efect fosfatidilinozitol.

Semnalul ce iniţiază procesul în sistemele neuronale include ACh, NA, serotonină, histamină,
glutamat, bradikinine, substanţă P, vasopresină, TRH, neurotensină, VIP, NGF şi angiotensină,
cu acţiune la nivel cerebral, ganglioni simpatici, glande salivare, muşchi netes ciliar, cortex
adrenalian şi celule tumorale neuronale.

Receptorii specifici implicaţi sunt receptori colinergici muscarinici, receptori α1-adrenergici,

receptori H1 histaminergici, receptori pentru substanţa P şi V1 pentru vasopresină.

12
În fiecare caz Ca2+ pare a fi mesagerul secund intracelular care activează hidroliza
fosfatidilinozitolului. Ca şi în cazul proteinelor specifice GTP-binding (proteinele G) care leagă
receptorul de sistemul adenilatciclază, şi aici există o proteină G cuplată cu fosfoesteraza care
catalizează hidroliza fosfatidilinozitolului. În final rezultă 2 mesageri secunzi: inozitol 1,4,5-
trifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG).

Metaboliţi acidului arahidonic

Sunt evidenţe care arată implicarea ac. Arahidonic ca mesager secund. Receptorul cuplat de o
proteină G poate activa sau inhiba fosfolipaza A2. Activarea enzimei duce la eliberarea ac.
Arahidonicce acţionează ca mesager secund intracelular.

Acidul arahidonic şi metaboliţii săi pot părăsi celula şi acţiona extracelular ca primi mesageri
asupra celulelor învecinate.

13