Sintesis Orgánica

Síntesis orgánica Gustavo A.
Escobar P_
Capitulo 1.
El método de la desconexión.
1.1. Introducción.
1.2. El método de la desconexión.
1.3. Sintón y equivalente sintético.
1.4. El orden de los eventos.
1.5. Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas.
1.5.2. Síntesis de éteres.
1.5.3. Síntesis de sulfuros.
1.6. Problemas.
1.1. Introducción.
La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido
de los cursos de orgánica tiene como objetivo sintetizar moléculas.
Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas,
colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos
moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita
dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y
biológicos, miles de drogas potenciales para uso médico, incluso compuestos que
sirvan como intermediarios en síntesis orgánica.
Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio,
grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y
microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por
otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo
unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas
vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que
recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios
causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido
fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de
vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas
hechas por los químicos orgánicos.
Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo

cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la
obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional
y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada,
modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que
se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a
los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que
permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del
químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis.
1
Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_
1.2. El método de la desconexión.

Este curso busca enseñarle como proponer una ruta sintética, empleando la
estrategia de la desconexión, la cual consiste en ir rompiendo enlaces
(desconectando) de la molécula objetivo, hasta llegar a materiales de partida
estructuralmente más simples, que a su vez se pueden seguir desconectando
hasta llegar a reactivos comerciales o fácilmente accesibles. Este método se
conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y está basado en
rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de
realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un éster se realiza
mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio
ácido:
OH O
H+
+
OH
O O
Por tanto, si la molécula objetivo contiene un éster dentro de su estructura,

la retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un
ácido carboxílico:
C-O OH
O ester HO
+
O O
La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido

(pTsOH ó TsOH = ácido p-toluensulfonico, CH3C6H4SO3H)
OH O
HO pTsOH
+
O
O
T.M
Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo,

mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para
diferenciar ambos procesos.
En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales
y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el
ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente
2
pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando

compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se
hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la
síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica.
1.3. Sintón y equivalente sintético

Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y
formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos
denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo
que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente
existencia real, solo sirven para dar una idea de quién debería ser el electrófilo y el
nucleófilo.
En el anterior ejemplo, el éster se puede desconectar en el enlace C-O para
generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón
aniónico (el ion fenoxido).
O C-O O
ester
+
O
O
En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de

ellos existe como tal. Sin embargo son fácilmente generados a partir del fenol y del
ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de
isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los
cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el
papel de los sintones en la reacción.
La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez

desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los
correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro éster,
existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la
primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la
reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:
OH O
HO
O
+ +
O
O
O O
T.M
La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:
3
OH
Cl O
+
+ HCl
O O
T.M
La cuarta es la reacción entre el fenol y el éster de etilo o metilo del ácido

isopropanoico:
OH
O
O
+ OH
+ CH3OH
O
O
T.M
La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro

o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay
inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y
el anión del ácido isopropanoico:
X
O O
+
O
X O
T.M
La sexta posibilidad sería de nuevo la reacción entre el anión del ácido

isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan
fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl =
pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una
amina (piridina, trietilamina, etc.) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que
se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas
cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea
frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir
el carbono que contiene el OTs u OMs se convierte en un buen electrófilo.
4
Cl CH3
S
O CH3
O O S
+ amina-HCl
amina O O
OH
CH3
CH3
Cl
S amina-HCl
O +
O O S
amina O O
El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el

siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo):
OH O
+ +
N
N
H
O O CH3
Cl CH3
S S
+ +
O O - Cl O O
N
Cl
MsCl H
Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a

efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo
se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o mesilato. Estos
aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes:
O CH3 O
O CH3
S
O O
+
O
X O
+
O
S
O
O T.M
La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso por tanto no es adecuado
para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos, en otras palabras es
5
posible determinar cual alcohol se quiere sustituir, simplemente empleando uno de

estos reactivos. Por ejemplo, si en una molécula existen dos hidroxilos, uno
primario y el otro secundario, es posible tosilar únicamente el alcohol primario sin
afectar el secundario (posee mayor impedimento estérico), haciendo que este
sufra la sustitución:
OH OTs Nu
TsCl Nu
Py
OH OH OH
La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de

Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un
mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo.
+ HNu PPh3
R OH DEAD R Nu
N CO2Et
DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C N
2
En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el

carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu).
El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos

no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del
diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado
por uno de los grupo éster.
Mecanismo de la reacción:
1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno

estabilizado por el grupo éster:
Ph3P
PPh3 O PPh3 O
N CO2Et N N
EtO2C N EtO2C N OEt EtO2C N OEt
6
2. El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol:
PPh3 O PPh3 O
N + R O
N
EtO2C N OEt EtO2C N OEt ion alcóxido
H
H
R O
3. El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo

anión del DEAD:
R O O
PPh3 O PPh3 N
R O + EtO2C N OEt
N
EtO2C N OEt H
4. El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero

nucleófilo:
O
H O
N H Nu
N
EtO2C N OEt + Nu
EtO2C N OEt
H
H
5. Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un

mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo
saliente:
Nu
PPh3 Nu R + O PPh3
R O
Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se

adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen
son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que
reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La
síntesis sería la siguiente:
7
O
OH
O
PPh3
+ HO DEAD + Ph3P=O
O
La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución

nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo
cual se demuestra en el siguiente ejemplo:
O O
OH + HO PPh3
O + Ph3P=O
DEAD
Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen

muchas más) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro éster (fenoato
de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de
mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con
más cuidado cada una de ellas.
Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el
cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado
en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado
que el cloruro y el anhídrido son notablemente más costosos, lo que generaría un
éster mucho más caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga
un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de
que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de
otros grupos funcionales.
La cuarta propuesta seria la síntesis de un éster “sacrificando” otro éster, lo
que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en
cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos.
La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es
fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido
o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta
desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría
enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son
posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene
ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide).
8
Br O NO HAY REACCION
Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma

razón, además implican dos reacciones químicas, (economía de átomos) lo que
encarece enormemente el costo final de producción. Sin embargo, las reacciones
de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una
sustitución sobre un carbono que contiene un alcohol y serán empleadas con
frecuencia a lo largo del curso.
Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto

que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el
proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.
1.4. El orden de los eventos.

Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es
importantísimo saber cuál es el orden de las mismas, dado que el éxito depende
de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas
sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética:
O
O
O C-O
OH
ester
+ EtOH
H2N
H2N
Como ya sabemos, el éster se desconecta al ácido p-aminobenzoico y

etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia
prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir
desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo
funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en
un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas, ya
que con H2, Pd/C se reduce un grupo nitro a una amina y con KMnO4 se oxida un
grupo metílico aromático a una acido benzoico.
9
O O
CH3
IGF IGF
OH OH
O2N
H2N O2 N
Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de

bajo costo y que cuyo grupo metilo, que es electrón dador, orienta la sustitución
electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente.
CH3 CH3
C-N
nitración
O2N
Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis podría

comenzar a partir del tolueno.
La síntesis seria:
O
CH3 CH3
HNO3 i. separación
de isomeros OH
H2SO4 ii. KMnO4
O2N
O2N
O O
H2, Pd/C OH EtOH, H+ O
H2N H2N
T.M
Como se puede apreciar, para la obtención de la benzocaína requiere de

varias etapas sintéticas y su éxito depende, entre otras, del orden (secuencia) en
que se realizaron cada paso sintético.
Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el

grupo nitro a la amina (H2, Pd/C) antes de oxidar el metilo al ácido, lo que
posiblemente ocurra cuando oxidemos este es que también se oxide la amina, lo
que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto.
10
O
CH3
KMnO4
OH
H2N
O2N
Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en

lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en
principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones),
sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido
orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático.
O O
HNO3 O2N
OH OH
H2SO4
Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:
OH NH2 NH2
IGF C-Br
bromación
Me Br Me Br Me
NO2
IGF C-N
nitración
Me Me
La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para

sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente,
según el reactivo que se emplee. La síntesis seria:
11
X
CH3 CH3 CH3 CH3
HNO3 i. separación
de isomeros Ac2O i. Br2, AcOH
H2SO4 ii. Sn, HCl
ii. NaOH
NO2 NH2 NHAc

97%
CH3
X = Cl, Br, CN
CuX, KX
CH3 Br CH3
CH3
X
i. NaNO2, HCl EtOH
Br CH3 Br
Br
NH2
N2- H2O
Br
OH
T.M
Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual

adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la
síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en
Europa y empleado como fijador de perfumes.
Análisis retrosintético:
12
Br
O
a +
b O
+
Cl
La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la

reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de
desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta
b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y
orienta a posición para preferentemente.
La síntesis sería la siguiente:
Br O
Cl
AlBr3
AlCl3
86%
La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:
H2N OPr H2N OPr O2N OPr

C-O IGF
O ester OH OH
N
O O O
propoxicaina
Primero se desconecta el éster, luego por intercambio de grupo funcional

sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p)
ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a
una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF),
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necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en

posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y
electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la
del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas).
O2N OPr OPr OPr
AGF IGF
OH OH OH
H2N H2N O2N
O O O
OPr
C-N
nitración OH
O
éter del ácido salicílico
OPr OPr OPr

HNO3 i. H2, Pd/C i. HNO3, H2SO4
OH OH OH
H2SO4 O2N ii. Ac2O AcHN ii. OH-, H2O
O O O
O2N OPr H2N OPr

O2N OPr
i. NaNO2, H+ i. H2, Pd/C
OH ii. EtOH OR
H2N OH ii. esterificación
O O
O
T.M
En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario

acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto
el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda
consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se
puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando
se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.
14
1.5. Desconexiones de un grupo C-X.
1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas

Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La
desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo.
O
O
R OR1 OR1
R
O
O
NR1R2
R NR1R2
R
R = R2 = R3 = H, alquil, aril
Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,

denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es
el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido.
SINTON EQUIVALENTE SINTÉTICO

O O O O
o
R R Cl R O R
De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los

procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal,
basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas.
Sinton Equivalente sintetico
OHR1 R1OH (alcohol)
NR1R2 NHR1R2 (amina)
Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250

mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:
15
O
X
+
NO2
HN NH2
C-N
amida IGF nitración
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl
Síntesis:
NO2 HN
HNO3 i. H2, Pd/C

Cl H2SO4
Cl ii. O Cl
Cl Cl X Cl T.M
La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el

ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona
con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa
el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el
propanil.
La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina
(nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo
expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de
hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando
el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción
(soluble en agua).
16
MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS
Cl
Cl O O
O
H H
NH2 N N
Cl H HN
HCl
Cl NHR3
NR3
Cl Cl Cl
Cl
Cl Cl Cl
Cl
Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido

carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no
está exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele
emplear cloruro de oxálilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades
catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de
que es una reacción mucho más limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia
del SO2 que se genera con cloruro de tiónilo. A continuación se presenta el
mecanismo con fosgeno
O
O Cl O O
Cl O
R OH
O R O R O Cl
Cl
Cl H H
Cl
O O
+
HCl + CO2
R Cl O Cl
cloruro de ácido H
17
Mecanismo con cloruro de oxálilo:
Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl)2
O O O
O Cl
Cl Cl
Cl Cl O
Cl O O
O Me O Me
O O Me H N
O H N H N
Me Cl
Me Me Cl Me
H N
DMF Me
O
CO + CO2
Cl Cl
O O
R OH Cl Me
Me
H N N
Me R H
H N Me
Me
intermedio reactivo Me
O
O O
R O Me +
H N R Cl
Cl Me cloruro de ácido
H N DMF Me
Me
Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos

carboxílicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con
el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando está presente un hidroxilo (o una amina),
este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro
de ácido.
mejor Nu O
O OH O
O O
(COCl)2, DMF
HO O OH
HO
Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la

obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie
18
susceptible de ser atacada por un nucleófilo (alcohol para producir esteres y

aminas para generar amidas) y diciclohexilurea.
Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC.
R2 R2
R2
O O H
BocHN O N
BocHN H BocHN R
O H
O O NR
N C N N C N
R R R R
OP
R1
O OP
NH2 R1
R2 O H H
R2 N N
H NH + R R
O N BocHN
BocHN R O
O
O NR diciclohexilurea
amida
H + R = ciclohexil
Por ejemplo en la síntesis del siguiente éster, la cual no es tan simple como
aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento
problemas de transesterificaciones:
Síntesis:
O O O
HO EtOH, H +
EtO i. DCC, Et3N
EtO
OH OH OtBu
ii. tBuOH
O O O
19
1.5.2. Síntesis de éteres.

La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas
restricciones) de los dos enlaces C-O:
Desconexion de un éter
a
R O R1
a b
O
R R1 b
éter R O R1
Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a

diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón
catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se
genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH,
para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del
carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un
tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).
sintón equivalente sintético
R1 O R1 OH + base
R = R1 R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I
Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol

(capitulo 4), como se muestra a continuación:
TsCl
py R OTs
R OH MsCl
Et3N R OMs
PX3, SOCl2
ó R Br
CX4, PPh3
En donde:
TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl).
py = piridina (C5H5N).
20
MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl).

Et3N = trietil amina
PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P)
Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter,
la retrosíntesis sería:
a
X +
HO
a b
O b
OH +
pentil isopropil éter X
Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del

isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción
entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del
2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el
isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación.
Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con
hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y
por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se
hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la
reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2.
Síntesis del pentil isopropil éter:
1ª etapa: ionización del alcohol
NaH, THF + H2
HO Na O
2ª etapa: formación del 1-cloropentano:
OH PCl3, SOCl2 Cl
3ª etapa: reacción SN2
O
+ THF + NaCl
O Cl
pentil isopropil éter
21
La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato

de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt
(J. Org. Chem., 55, 6000 (1990).
OH
CO2H CO2H
Br CsCO3, Cu(OTf)2 O
+
Ph, AcOEt
1.5.3. Síntesis de sulfuros.

La síntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodología que la de los
éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R1-SH) ioniza más fácilmente que el
del alcohol (pKa más bajos que los respectivos alcoholes…más ácidos!!) por lo
tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo.
En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de
manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga
presente que no es posible la otra desconexión C-S.
Cl S HS
C-S IGF
+ Cl Br Cl OH
sulfuro
Síntesis:
Cl OH CBr4
Cl Br
Ph3P
SH S- K+ Cl S
Cl Br
KOH
T.M
22
Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es

el siguiente éter (isopentil bencil éter):
a OH X
+
b a
O
b X OH
+
De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la

síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un
carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede
generar a productos de eliminación.
Síntesis:
Cl
OH O
NaH O
THF
TM
85%
23
Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de

su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo
alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario
relativamente estable):
C-O
Ph OH +
Ph O eter HO
Síntesis:
i. ácido
Ph OH Ph O
ii.
HO
Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica

en lugar de la arílica.
Cl
Cl
S
S C-S
+
sulfuro
Cl
Cl Cl
Síntesis:
Cl
Cl
SH
+ EtONa
EtOH
S
Cl
Cl
Cl TM
24
Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos

funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el
más reactivo.
Cl NH2
O O NH2 +
O OH
O OH
I
C-O C-O
+
O ester éter
O
OH
Síntesis:
H2N
O O
O O
I
O OH O O
base Cl NH2
O
O
OH O
TM
En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se

obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del
carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato
estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace
reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.
25
Capitulo 2.
Desconexiones de dos grupos C-X
2.1. Selectividad
2.2. Agentes reductores.
2.3. Hidrogenólisis.
2.4. Reducción de carbonilos a metilenos (-CH2)
2.4.1. Reacción de Wolff-Kishner
2.4.2. Reducción de Clemmensen
2.4.3. Reducción con Raney-Niquel
2.5. Reducción de Birch
2.6. Desconexiones de dos grupos C-X
2.6.1. Acetales y cetales
2.6.2. Cianohidrinas
2.6.3. α-hidroxiácidos
2.6.4. α-amino nitrilos.
2.1. Selectividad.
La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo
funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo
que el químico orgánico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde
y como lo hará, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este término
se establecen otros tres:
1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara.

2. Regioselectividad: en donde lo hará.
3. Estereoselectividad: como lo hará (referente a la estereoquímica de los
productos)
Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos términos:

Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitución
electrofílica aromática, los grupos electrón dador presentes en el anillo aromático
(alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitución hacia posiciones
orto y para, es decir que una vez hecha la reacción es de esperarse una mezcla
de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporción, por lo tanto
una reacción es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los
productos sobre el otro.
Por ejemplo en la síntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso
Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en
posición orto:
26
OH O Na OH OH
Na O CH3
CO2 CO2H CO2H
NaOH CO2 H3O Ac2O
Py
Ac. salicilico Aspirina
El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinación

entre el ion sodio y el oxigeno del fenóxido y uno de los oxígenos del CO2:
Na
Na
O O OH
O O Na
C CO2
O
O H
Ahora veamos la siguiente reacción:
O O O
NH2 HN Me HN Me HN Me
Br
Ac2O Br2 / AcOH
Py rt +
Br
84% 8%
Note que la inversión en la regioselectividad, comparada con el anterior

ejemplo, se debe básicamente a efectos estéricos y no a efectos inductivos del par
de electrones sobre el átomo de nitrógeno.
Es importante resaltar que en ausencia de efectos estéricos la posición mas
favorecida para la sustitución es la orto y esto obedece simplemente a que en el
anillo aromático hay dos carbonos en posición orto por uno para.
La reacción de p-aminofenol con 1 equivalente de anhídrido acético en

presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a
que las aminas generalmente son mejores nucleófilos que los alcoholes (el átomo
de nitrógeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas
fácilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con
27
carácter nucleofílico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice

que la reacción es quimioselectiva, y es clave en el diseño y síntesis de
moléculas complejas.
NH2 NHAc
Ac2O
Py
HO HO
Otro ejemplo, relacionado con una reacción quimioselectiva es la síntesis

del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona
quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester:
O
O
Li OMe H3O+
OMe
O HO
En este caso el nucleófilo competiría con dos electrófilos (cetona y ester). Si

se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electrofílica ya que no tiene
posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas
electrofílica y la reacción se dará de forma quimioselectiva:
O O
OMe
OMe
O
O
En términos de reactividad frente a nucleófilos, se cumple la siguiente

secuencia:
28
2.2. Agentes reductores
Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos

(alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH4, NaBH4, DIBAL,
BH3, Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio ácido o
básico.
El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se
quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy útiles para la reducción
de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) es el mas reactivo
por lo que se le suele emplear con carbonilos difíciles de reducir, como los ácidos
y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el
borohidruro de sodio (NaBH4), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza
para obtener alcoholes a partir de aldehídos y cetonas. El DIBAL (hidruro de
isobutil aluminio, (iBu)2AlH) se emplea para obtener aldehídos a partir de esteres o
nitrilos. El borano (BH3) es muy útil para reducir ácidos carboxílicos en presencia
de esteres y cetonas pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H2) en
presencia de un catalizador metálico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con
carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromáticos y grupos nitro.
Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note

que en general todas las reacciones son quimioselectivas.
El salmefamol (Glaxo, antiasma, estrechamente emparentado con el

salbutamol) emplea en su síntesis tres agentes reductores:
Ph Ph
O O O OH
N H2, Pd/C, H+
N NaBH4, MeOH
MeO MeO
O
Ph Ph
HO HO
OMe
O OH H OH H
N N
MeO LiAlH4 HO
THF
HO OMe HO OMe
Salmefamol
Como se ve, cada paso implica una reacción quimioselectiva, inicialmente

el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto,
mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que será visto en el capitulo
4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio
para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reducción de
carbonilos con NaBH4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo así:
29
Na
O H OEt R O H OEt OH
NaBH4
+ EtOBH3- Na+
R R EtOH H3B H R R R
En la síntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamínico, alergias) se

emplea en NaBH4 de manera quimioselectiva, sin afectar el ácido carboxílico:
COOH COOH
N N
NaBH4, NaOH
O OH
H2O, EtOH, rt, 3h
HO HO
El mecanismo de reducción de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el

siguiente:
Li Li
O Li O
O Li AlH3 AlH3
O O OH
R OR R H H+
R OR
H R H R H R H
H H H
H3Al H H3Al H
Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H Θ,

nucleófilo) que ataca el carbonilo del ester (electrófilo) formándose un aldehído,
que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reacción continúa
hasta la formación del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir),
que no es mas que la etapa en donde se detiene la reacción, usualmente con la
adición de un ácido o base diluidos.
El mecanismo para la reducción de una amida es el siguiente:

Li
AlH3
O Li AlH3 O
O NR2 NR2
R NR2 R NR2
R NR2 H R H R H
H H
H3Al H H3Al H
30
Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH3), excelente reactivo

para reducir carbonilos poco electrofílicos como los ácidos carboxílicos y las
amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et2O, THF o DMS
(dimetilsulfoxido, Me2S=O) forma un complejo dimérico (B2H6) de apariencia
liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH4 es que este último es iónico y
reacciona mejor con carbonilos mas electrofílicos, mientras que el BH3 no es
iónico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vacío p lo cual
significa que reduce mas rápidamente carbonilos ricos en electrones (ácidos
carboxílicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de ácidos (carbonilo
muy deficiente en electrones) ni con esteres.
CO2Me CO2Me
BH3.THF
O
N N
Ph Ph
El mecanismo de la reducción con borano es el siguiente:
H B H H
H H
H H
B B
H O O
Me H
O Me
R N R N
Me
R N Me Me
Me
H
B H
H H BH2
Me H2O Me
Me R N
R N R N
Me Me
Me
Veamos más ejemplos:
HO2C CO2Me CO2Me

BH3.THF HO
31
O O
OH BH3.DMS OH
En el siguiente ejemplo se observa la síntesis de dos enantioméros

aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH4 :
Me Me Me Me Me
H LiBH4 BH3 H
CO2H CO2Et CO2H CO2Et

O O OH OH O O
enantiomero R enantiomero S
Es posible obtener aldehídos directamente a partir de esteres o nitrilos con

DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas.
El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en
electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahédrico
estable a -70 oC para esteres y 0 oC para amidas, que solo el work-up acuoso
(proceso de extracción y/o purificación del producto de la síntesis) destruye el
exceso de DIBAL dejando el aldehído y evitando su posterior reducción.
AliBu2
O O O
DIBAL H3O+
Hex. -70 oC
R OR R OR R H
H
intermedio tetrahédrico
estable a -70 oC
El intermedio tetrahédrico es más estable en el caso de las lactonas

(esteres cíclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cíclico) como en la
síntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nóbel de química 1990) de
prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de
la estabilidad del intermedio tetrahédrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de
compuestos:
32
O OH
O OH
O H CHO
H DIBAL H
H Hex. -70 oC H
H
R R
R RO
RO RO
H H
CN CHO
o
i. DIBAL -70 C
ii. H2O, H+
H H
El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) es un agente reductor de

reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy útil para reducir
iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epóxido.
Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y
sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares apróticos (hexametilfosforamida,
C6H18N3PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H).
Por ejemplo en la síntesis de una preproteina presente en la scherichia coli,

se empleo NaCNBH3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997)
323 (661–669)):
O R O R
H
O N O N
H H
N NaCNBH3 NH
HO HO
HO2C HO2C
En la preparación de α-amino ácidos derivados del alcanfor, necesarios

para la síntesis de péptidos no naturales, se empleo NaCNBH3 (J. Chem. Soc.,
Perkin Trans. 1, 2001, 248–260):
33
NaCNBH3 H
H R1 N
MeOH, pH 4 CO2R2
N CO2R2 H R1 H
La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la

reducción de carbonilos y otros grupos funcionales:
reduce
reduce lentamente
usualmente no reduce
R H
DIBAL
NHR O O O O O
R H R H R R R OR1 R NR2 R OH
imina aldehído cetona ester amida Ac carboxilico

NaCNBH3
NaBH4
LiBH4
LiAlH4
BH3
OH
R NHR R OH R R R OH R NR2 R OH
amina alcohol alcohol alcohol amina alcohol
34
2.3. Hidrogenolisis.
Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su

peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comúnmente acompañado por un
catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbón activado
al 5, 10 o 20%), platino, níquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en
presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las
condiciones de reacción (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reacción etc
etc).
Es común que se emplee oxido de platino (PtO2) en lugar de platino

metálico, la razón radica en que este reacciona in situ con el hidrogeno para
formar una esponja de platino metálico, la cual presenta mayor área superficial si
se compara con el metal comercial. El oxido de platino empleado en reducciones
se le conoce como catalizador de Adams.
Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se

aprovecho en la síntesis del compuesto conocido como “cetona de frambuesa” de
gran consumo en la industria alimenticia.
O O
H2, Pd/C
HO HO
Inicialmente se presenta adsorción por parte del hidrogeno sobre la

superficie del catalizador lo que “obliga” a la molécula a coordinarse sobre el
mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido:
Me
Me
Me
Me
Me Me H
H H
H H H H H H
hidrogeno adsorbido en la
superficie del catalizador
Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas

heterogéneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan
las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de átomos de
hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molécula lo que
comúnmente se conoce como una adición sin-selectiva.
35
H2, PtO2, AcOH H

+
H
82% cis 18% trans
La estereoquímica del producto dependerá de la cara del alqueno que

tenga menor impedimento estérico para coordinarse con la superficie del
catalizador y por lo tanto tendrá más favorabilidad para ser reducida.
O
H O
H H2, Pd/C 10% H
rt, 1h H H
O
O
H
H
70 %
Note que hay dos protones (en azul) cuya orientación espacial implica que
la forma tridimensional de la molécula se asemeja a un techo (Λ) donde las caras
externas de los dos alquenos serán las que se coordinen con la superficie del
catalizador y por lo tanto la molécula tendrá una estereoquímica que refleja ese
hecho.
Para el caso que se tenga un carbonilo α,β-insaturado (capitulo 9) en

donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de
un hidruro no suele ser una buena elección ya que estos generalmente también
reducen el alqueno, por lo que se desarrolló un método que utiliza tricloruro de
cerio (CeCl3) que “activa” el carbonilo hacia la reducción, sin afectar el alqueno:
OH O O OH
NaBH4 NaBH4
CeCl3
97 % carbonilo α,β-insaturado 100 %
36
Esta reacción se utilizo en la síntesis de un entremedio de la tetrodoxina

(Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399—406, 1987):
Hasta el momento se han presentado varios métodos para efectuar

reacciones de reducción de manera quimioselectiva, en las que se emplean
hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son
muy útiles a la hora de pensar en una retrosíntesis y por ende, su método
sintético.
Por ejemplo en la síntesis del octano, se podría obtener este a partir de la

reducción con H2 de cualquier isómero del octeno, sin embargo estos no son
comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia
seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo
SN2 sustituirlo por un hidrogeno:
2.4. Reducción de carbonilos a metilenos (-CH2).

En general existen pocos métodos para reducir completamente un carbonilo
a un metileno (-CH2). Veamos los métodos más comunes:
2.4.1. Reacción de Wolff-Kishner.

Esta metodología emplea hidracina en medio básico:
Esta reacción (Wolff-Kishner) se empleo en la síntesis da la saponina

OSW-1 (potente citotóxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae,
37
planta decorativa en África y cuya actividad es entre 10-100 veces más potente
que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de
tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)
OH
O
HO i. NH2NH2.xH2O
OH
HO
ii. t-BuOK, DMSO
OCH3
Aunque en principio no se observa la presencia de ningún carbonilo, la

molécula tiene un hemiacetal (en rojo) que está en equilibrio con el alcohol y el
aldehído quien finalmente sufre la reducción Wolf-Kishner.
OH CHO
O OH
HO HO
Quizás una desventaja de esta reacción, es que se requiere de altas temperaturas

(aprox. 200°C) por lo que no puede ser aplicada a todas las moléculas, y si es
compleja menos.
2.4.2. Reducción de Clemmensen

El segundo método emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en
medio ácido y se le conoce como la reducción de Clemmensen, aunque es fácil
de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir
escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El
mecanismo implica la generación de 2 electrones por parte del metal, lo cuales
reducen los carbonilos a CH2 y el ion H+ a hidrogeno.
Por ejemplo, en la síntesis del acido γ-fenil-butirico, precursor del γ-fenil-

butirato de sodio, medicamento empleado para el tratamiento de desordenes en el
ciclo de la urea se utilizo la reducción de Clemmensen.
38
2.4.3. Reducción Raney-Niquel.

Este es un método indirecto para obtener metilenos, dado que el carbonilo
hay que transformarlo inicialmente a un tioacetal con 1,2-ditioetano en medio acido
(TsOH). Al compuesto así obtenido se le trata con el catalizador de Raney-níquel
(RaNi o Raney Ni), el cual es fácilmente preparado a partir de una aleación de
níquel-aluminio a la que se le adiciona una solución concentrada de hidróxido de
sodio que disuelve el aluminio y precipita el níquel (finamente dividido) sobre el
cual se adsorbe el hidrogeno que también es producido con la adición de la base.
Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S y C-X (X
= Cl, Br, I).
El siguiente ejemplo empleo el método descrito en la síntesis de un

intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa
cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129,
11781-11790):
39
Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en
la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco líquido y un alcohol
(EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se
solvatan en la mezcla de solventes formando una solución intensamente azul, que
-
lentamente desaparece generando el anión NH2 y H2. Se suele emplear para
reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromáticos, en
presencia de alquenos. Se le conoce como reducción de Birch si se utiliza para
reducir anillos aromáticos.
Li, NH3
EtOH, Et2O
El mecanismo de reacción es el siguiente:
rapida lenta
Li + NH3 Li e NH3 n Li NH2 + 1/2 H2
NH3
azul incolora
40
H H H
Li e NH3 n EtOH e
Li EtOLi
H H H H
H H H H
Li
EtOH
Li
H H H H EtOLi H H
La reducción del NH3 a NH2- y H2 es lenta por lo que el anillo aromático,

mejor electrófilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anión
radical, base fuerte que captura el protón del alcohol, formando el radical que de
nuevo acepta otro electrón generando otro anión que tiene la posibilidad de
resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protón del alcohol
generando el dieno como lo establece la figura.
Para el caso de anillos aromáticos sustituidos, la regioselectividad de la

reacción esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el ácido
benzoico (electrón atrayente) el anión de manera favorable se ubicara sobre el
carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido:
CO2H CO2Na CO2H
Na, NH3
H
EtOH
89-95%
El mecanismo implica un anión estabilizado sobre el grupo electrón

atrayente:
41
CO2H CO2Na CO2Na CO2Na
Na e
H H
CO2Na
H CO2Na
EtOH
H H H H
Caso contrario, si el sustituyente es electrón dador (éter, aminas, alcoholes

y radicales alquilo) el anión que se forma estará alejado del carbono que contiene
el sustituyente y por lo tanto no será reducido:
OMe OMe
Na, NH3
EtOH
Mecanismo:
OMe OMe OMe OMe

OMe
H H
H H
e EtOH
H H
H
H H H H
Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a

reflujo en medio ácido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del
dieno conjugado (termodinámicamente más estable) cuando se efectúa la
reducción de Birch:
42
OMe OMe
En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado:
NMe2 NMe2
Na, NH3
EtOH
La reducción de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener

alquenos:
Na, NH3
80-90%
El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anión

vinílico lo suficientemente básico como para abstraer el protón del amoniaco sin
necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinílicos
son geométricamente inestables y producen alquenos de configuración E.
H
H H
e R NH3 e NH3 R
R R R R
R R
R R
H
+ NH2
La inestabilidad del anión vinílico justifica el porque los compuestos

aromáticos son reducidos fácilmente mientras que los alquenos no, hecho
aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencénico
frente al alqueno.
43
2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, α-

hidroxiácidos y α-aminonitrilos).
2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fácilmente

porque dos átomos de oxigeno, tipo éter, están unidos sobre el mismo carbono:
O O O O
O
O
O
O
Su síntesis implica la reacción de dos alcoholes con un carbonilo (aldehído

o cetona) en presencia de un catalizador ácido (p-TsOH). Esta reacción es
reversible y es hidrolizada con tratamiento ácido. Para obtener buenos
rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que
se forma a medida que se da la reacción, lo que se logra con destilación
azeotrópica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa Dean-
Stark o el uso de agentes deshidratantes (Al2O3, silica, Na2SO4 o tamiz molecular).
H2O
H2O
reaccion
Trampa Dean-Stark
44
Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica
como grupo protector ya que resiste medios básicos pero no ácidos (capitulo 4).
Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehído y cetal si

pertenece a una cetona.
O
O
O O O O
OH 2 CH3OH
HO
pTsOH tamiz molecular
2.4.2. Cianohidrinas.
Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas
cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos
hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo).
CN OH
R R
Su desconexión se efectúa sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un

sintón catiónico y al anión cianuro:
CN OH OH
C N
R R R R
El equivalente sintético del anión cianuro es el propio anión. El equivalente

sintético del sintón catiónico es el correspondiente aldehído o cetona.
45
La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin
embargo son importantes intermedios sintéticos, por ejemplo la cianohidrina que
se obtuvo a partir de la amino cetona cíclica en la síntesis de varios agonistas
5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo
tratamiento quimioterapéutico.
O OH
+
NaCN, H CN 5HT3 agonistas
N
N
95%
En la síntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la

cianohidrina del m-fenoxibenzaldehído:
Cl
H
CN O N
otros
reactivos O
CF3
H O CN OH OPh Fluvalinato
NaCN, H+
OPh OPh CN O Cl
otros
reactivos Cl
O
OPh cipermetrina
46
La síntesis implica la generación in situ de HCN, mediante la adición diluida

de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonílico y el cianuro
sódico o potásico.
NaCN + HCl NaCl + HCN
O H CN
OH CN OH
R R R R R R
CN-
Las cianohidrinas revierten fácilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una

base acuosa (NaOH):
CN OH O
NaOH, H2O
R R R R
OH-
CN OH CN O
R R R R
Al igual que en los acetales, la síntesis de cianohidrinas es reversible y el

equilibrio es desplazado hacia los productos con aldehídos y cetonas alifáticas
poco impedidas, en caso contrario se debe utilizar una fuente de cianuro mucho
mas reactiva como por ejemplo (Me3SiCN, synthesis 1986, 1054 o TBSCN, terc-
butil dimetil silil cianuro, J. Org. Chem. 2007, 72, 7980-7991).
O Me3SiO CN HO CN
Me3SiCN
pTsOH
47
OTBS OTBS
R1O H O R1O H R1O H
TBSCN
CN + CN
N CH3CN, rt
N N
O R2
O R2 O R2
sin anti
2.4.3. α-hidroxiácidos. Son también otro tipo de compuestos 1,1-

difuncionalizados (un alcohol y un ácido carboxílico unidos al mismo carbono). Se
desconectan a través del enlace C-CO2H lo que produce el mismo sintón catiónico
anterior y a un sintón nucleofílico (-CO2H), cuyo equivalente sintético es el ión
cianuro. En términos generales, las cianohidrinas son intermedios en la síntesis de
α-hidroxiácidos, compuestos muy apetecidos por la industria cosmética, entre
otras.
O
OH
HO
OH COOH
R R
R R
sinton equivalente sintético
OH
O
R R
R R
COOH CN
Se utiliza el ion cianuro (o nitrilo) como equivalente sintético porque se

puede oxidar eficientemente al respectivo ácido carboxílico en medio ácido
(recuerde que en medio básico revierte fácilmente al respectivo carbonilo y CN-)
aunque es posible emplear bórax (Na2B4O7.10H2O, borato de sodio) para la
H
hidrólisis básica (tetrahedron letters, 1989, 30, 563).
48
Por ejemplo, el análisis retrosintético del ácido 2-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)-

acético lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son el 4-isopropil
benzaldehído y el ión cianuro:
OH OH O
OH
IGF CN H
O
α-hidroxiacido
La síntesis del α-hidroxiácido se efectúa en dos pasos. En el primero se

obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la
cianohidrina por reacción con ácido sulfúrico diluido.
Síntesis:
O OH OH
OH
H NaCN, HCl CN H2SO4, H2O
O
El mecanismo del proceso de hidrólisis se da a continuación:
Mecanismo de la hidrolisis acida de nitrilos
R N + H-A R N H + A-
H
H H
R N H NH
N NH
O H R O
H H R O R OH
O
O H
H H H
H H
H
H NH3
NH H
NH2
O O
R OH + NH4
R OH
O R OH
O R OH
H H
H
ácido carboxilico
49
2.4.4. α-amino nitrilos. Otro interesante grupo que pertenece a las

desconexiones 1,1 son los α-amino nitrilos:
CN NH2
R R
Al igual que en las cianohidrinas, la desconexión conlleva a un carbonilo

(aldehído o cetona) que reacciona con cianuro de (Na, K) y cloruro o carbonato de
amonio:
O CN NH2
+ NaCN + NH4Cl
R R R R
La principal utilidad de los α-amino nitrilos es la síntesis de α-aminoácidos,

síntesis de strecker dada la facilidad para oxidar el nitrilo al ácido carboxílico:
CN NH2 HO2C NH2

H+, H2O
R R R R
El mecanismo es el siguiente:
NH4Cl + NaCN NH3 + HCN + NaCl
H
O H O
O
+ H+
R R R R
R R N
H H
H
NH3
H H
O NH2
CN NH2
R R R R R R
N
H
H CN- α-amino nitrilo
50
Por ejemplo en la síntesis de varios derivados de α-amino nitrilos

(Tetrahedron, 2004, 60, 1767-1771):
1.2 eq, TMSCN

1 g montmorillonita KSF NHR1
RCHO + R1NH2
CH2Cl2, r:t, 3 - 5.5 h R CN
Montmorillonita KSF es una arcilla de estructura compleja, conformada por

alumino silicatos gran área superficial que normalmente se emplean en síntesis
como agentes deshidratantes.
El siguiente aminoácido es un análogo del metabolito “dopa” necesario para

el tratamiento del Parkinson. La desconexión implica la síntesis de strecker:
Retrosíntesis:
HO HO
1,1 diX
H2N CO2H Strecker O
HO HO
Síntesis:
HO HO
i. NH4Cl, KCN
O ii. HCl (conc) H2N CO2H

HO HO
94%
51
Capitulo 3
Síntesis de aminas
3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.

3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.
3.3. Aminas primarias.
3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.
3.3.3. Mediante reducción de azidas.
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias.
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.
3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas.
La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los

compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna
propiedad biológica y/o química importante y la segunda es que la desconexión
del grupo C-X como los éteres y sulfuros, no es la adecuada.
A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que

conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el
carbocatión metilo).
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la

desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La
síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la
especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la
falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al
yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la
amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrón dador, por lo tanto
la amina secundaria formada, competirá con la amina primaria en el ataque al
52
yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra
molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la
reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo.
Síntesis:
CH3 CH3
CH3I R NH CH3I R N CH3I CH3
R NH2 R N I
CH3 CH3 CH3
amina 1a amina 2a amina 3a amina 4ria
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede

utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo
que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la
reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos
en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la
quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la
densidad electrónica o la reacción intramolecular.
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico.

La reacción entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno
es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de
nitrógeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo
con el compuesto bromado.
CH3
Br
CH3
H3C N
+
H3C N
Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega

un papel preponderante es la síntesis del cetaben, medicamento empleado para
bajar los niveles de lípidos en la sangre. En este caso, difícilmente un segundo
grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.
53
OEt
R N
H
R = n-C15H31
Retrosíntesis:
O O
OEt C-N OEt

R Br +
R N H2N
H
O O
C-O
OEt OH
ester + EtOH
H2N H2N
Síntesis:
O O
O
OH
OH R Br EtOH, H+ OEt
R N R N
H2N
H H
cetaben
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico.

La reacción de N-alquilación de la 2-metil-propilamina con el
2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto
electrón-atrayente que ejerce el carbonilo del éster. En el producto de la reacción
el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica
debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta
54
retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del

átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación.
O
O
EtO + H2N
EtO
Br
HN
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular.

La reacción que se indica a continuación es un ejemplo típico de síntesis de
anillos heterocíclicos y se dan por una reacción de N-alquilación intramolecular.
Por ejemplo en síntesis de piperidina:
SN2
+ MsOH
MsO H2N intramolecular N
H
Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por

rodio, aunque los costos del catalizador la harían muy poco competitiva:
H2, Rh/C 10 %
AcOEt
N N
H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis

eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares.
El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción
anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de
la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra
molécula externa tenga tiempo de producirse.
Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que

se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuación:
55
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos
3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas.

El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas
se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de
alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos
alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las
cetonas.
Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida.
Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14).
H O H
base
R2 N R2 N R1
H Cl R1
amina amida O
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de

nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo.
H H
R2 N R1 R2 N R1
O
amida O
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de

quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina
un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en
el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:
El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando

LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30).
Otro método para la reducción de amidas es el que emplea hidruro de
dimetil fenil silano (PhMe2SiH):
56
O H H
PhMe2SiH
NMe2 rt, 75 min NMe2
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas.

Las iminas son el producto de condensación entre un carbonilo de un
aldehído o cetona con una amina.
H O R2 H H R2 H
R2 N + N O N OH H+
H R1 H
R1 H R1 H
amina aldehído o cetona
R2 H H
R2 N R2 N
N OH2
R1 H R1 H R1 H
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro
del tipo NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este reactivo tiene la ventaja de ser un
dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas
condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de
nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de
la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina
debido a la mayor polarización del enlace.
Es importante resaltar que en términos generales, las iminas son

compuestos inestables, por lo que una vez formadas, es necesario que se les
transforme a la respectiva amina antes de intentar otra modificación en la
estructura.
57
mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4
H H
R2 N R2 N R2 N
H+
R1 H R1 H R1 H
H
imina H
amina
NC B H
H
El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un

proceso de hidrogenación análogo al de la reduccion de los enlaces dobles C=C.
A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto
carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de
hidrogenación, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reacción, la imina que
se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina.
mecanismo de reduccion de iminas con H2
H
H R2 N R2 N
O H2, Pd/C
R2 N +
H R1 H AcOEt R1 H
R1 H
H
imina
amina aldehído o cetona amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la

aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la
síntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación:
Retrosíntesis de una amina secundaria
IGF C-N
N N + H
H imina NH2
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del
tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se
interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace
58
C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria

objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina
primaria y a un aldehído.
Síntesis
+ H N H2, Pd/C N
NH2 H
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del

siguiente modo:
Retrosintesis de una amina secundaria
O O
IGF C-N
N N + Cl
H H amida NH2
Según el análisis anterior la síntesis sería:
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que

se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metil-
butan-1-amina.
59
La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos.
3.3. Síntesis de aminas primarias
3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas.

Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas.
Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas,
también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay
que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco
son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción
in situ de las correspondientes iminas:
Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco
O NH NH2
H2, Pd/C
+ NH3
R1 R2 R1 R2 o NaBH3CN R1 R2
aldehído o cetona
amina primaria
Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la

reducción de oximas.
60
Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas
OH
O N NH2
H2, Pd/C
+ NH2OH
R1 R2 R1 R2 o NaBH3CN R1 R2
aldehído o cetona hidroxilamina
amina primaria
Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J.
Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio
básico (piridina):
OH
O N
NH2OH
pyr, 92%
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis

de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias
porque la reducción da bajos rendimientos:
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos.

La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas
primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los
nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y
una sal de cianuro. Note que este método presenta elongación de la cadena en un
carbono.
61
3.3.3. Mediante reducción de azidas.

Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas
de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de
alquilo y azida sódica (NaN3). Al contrario del método anterior, no hay elongación
de la cadena.
Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo
H2, Pd/C
SN 2 N N N + NaBr R NH2
Na N N N R Br o LiAlH4
R
azida de sodio azida de alquilo amina 1aria
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos
3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2-

La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos
sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2 -).
Desconexión directa de una amina primaria
H
C-N H
R N R
H + N
H
amina 1a amiduro
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en

el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como
equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el
ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente
del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo
en reacciones de eliminación y no en reacciones de sustitución.
La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de
aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente
sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la
ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con
un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una N-
alquilftalimida. La reacción se detiene en el proceso de monoalquilación porque la
N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
62
segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con

hidrazina generándose la amina primaria.
Síntesis de Gabriel de aminas primarias
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.

Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de
los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia
con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener
mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en
presencia de una cantidad catalítica de ácido.
El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del

alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario.
El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta
atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una
acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
63
Mecanismo de la reaccion de Ritter
R1 R1 R1
H+
R2 OH R2 OH2 + H2O
R2 R3
R3 R3
CH3 C N
R1 R1 R1 CH3
H
R2 N C CH3 R2 N C CH3 R2 N
R3 R3 O R3 O
H
H2O
azaenol amida
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la

reacción de Ritter:
R1 CH3 R1
H LiOH
R2 N R2 NH2 + CH3COOLi
R3 O R3
amida amina 1aria
Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem.

Res. 2007, 40, 921–930):
OH NHAc
CH3CN, H2SO4
R1 CF2H reflujo R1 CF2H

R2 R2
OH NHAc
CH3CN, H2SO4
R1 CF2SO2Ph reflujo R1 CF2SO2Ph

R2 R2
64
La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se

presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo
(Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):
O O
N OH N O
O O
NHPI (N-HidroxiPhtalimida) PINO (Phtalimida N-Oxido)
65
Capitulo 4.
Grupos protectores.
4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.

4.2. Concepto de grupo ortogonal
4.3. Grupos protectores.
4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos
4.3.3. Protección de alcoholes
4.3.4. Protección de 1,2 y 1,3-dioles
4.3.5. Protección de aminas
4.4. Tabla resumen grupos protectores
4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas.

En el capitulo 2 se trataron los diferentes métodos reductivos frente a
carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones
presentan una quimioselectividad cinética, es decir, un grupo funcional
reacciona mas rápidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al
resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (síntesis del analgésico isobucaina).
En ambos casos se emplea el mismo electrófilo: cloruro de benzoilo, sin embargo
en medio ácido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio básico la
amina para generar la amida:
O
HO
PhCOCl, Et3N HO PhCOCl, H+
Ph N Ph O
HN
HN
O
amino alcohol
Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es

posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratándolos en medio básico
o ácido:
O
HO
base
Ph O Ph N
HN acido
O
Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en

donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la
amida o el ester) y no necesariamente el mas rápido. En medio básico predomina
66
la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir
como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester.
En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico
haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica
respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es
normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va
transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto
termodinámico).
Experimentalmente este hacho se puede observar haciendo placas
cromatograficas a diferentes tiempos de reacción. Por ejemplo a un tiempo 0 solo
se observara el reactivo de partida, sin embargo a los 30 minutos aparece un
compuesto nuevo (azul) con trazas del reactivo de partida. A los 150 minutos solo
se detectan trazas de los productos de partida y del compuesto que revela azul y
una nueva mancha que revela rojo, por lo tanto podemos concluir que el producto
que aparece inicialmente y que revela azul es un producto cinético que se va
transformando al producto termodinámico (rojo) a medida que trascurre el tiempo.
Hay que aclarar que este tipo de comportamientos no siempre es detectable, ya
que en general cuando se hace una reacción se hace bajo condiciones que
favorezcan el producto termodinámico, implicando tiempos de vida muy cortos
para el producto cinético.
Por lo tanto cuando se realizan reacciones químicas es importante

monitorear la reacción (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones óptimas
de formación del producto deseado.
4.2. Concepto de grupo ortogonal

Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminación
se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reacción que no
afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores.
67
Cuando se intenta la transformación del siguiente ceto-aldehído con un

agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinéticas el respectivo ceto-alcohol:
Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un

aldehído y una cetona. Ahora bien, como se haría para reducir la cetona sin
afectar el aldehído?
Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que
recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que:
1º. Proteger quimioselectivamente el aldehído (mas reactivo).
2º. Reducir el carbonilo cetónico.
3º. Desproteger el carbonilo del aldehído.
El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo

funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la
siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido.
En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha
permanecido oculto bajo el grupo protector:
68
4.3. Grupos protectores

La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que
aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia
de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Sin embargo esta estrategia
implica dos reacciones de más por cada grupo protector que se emplee: la
protección y la desprotección, que si bien en términos generales son reacciones
eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo
tanto esta estrategia solo es útil si y solo si, no hay otra posibilidad sintética. Para
conseguir este tipo de transformaciones se procede a:
1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos.
2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre.
3º. Desproteger los grupos funcionales.
Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en

la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones
que debe cumplir un buen grupo protector son:
1. Barato.
2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera
quimioselectiva y de manera fácil y eficiente.
3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación
de nuevos centros estereogénicos.
4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y
purificación por ej. cromatografía.
5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo
funcional libre.
6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente
especificas.
7. Los subproductos de la desprotección deben ser fácilmente
separados del sustrato.
4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas

Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehídos y cetonas se suelen
proteger en forma de acetales. La ecuación muestra un equilibrio químico entre el
aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para
69
favorecer la formación del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a

medida que esta se forma.
Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reacción (tamices

moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41,
cap. 2).
Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante

reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a
cetoalcohol:
La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque

el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del
grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de
síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la
cetona:
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con

etilenglicol en presencia de un catalizador ácido (pTsOH). En la segunda etapa se
70
reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el
alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal
resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las
tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la
reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro.
Los estudios cinéticos de formación de cetales y acetales de ciclohexanona

e hidrólisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad.
Formación:
HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Ruptura:
Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehídos y cetonas)

preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones
típicas de su formación:
Selectividad:
71
Ruptura:
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos
Los ácidos carboxílicos presentan generalmente problemas de reacciones

ácido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrófilo,
eventualmente pudiera reaccionar con nucleófilos fuertes. Por lo tanto, una de las
estrategias de protección son su conversión a esteres, lo que soluciona el
problema de acidez y proporciona un impedimento estérico importante sobre el
carbonilo, cuyo efecto dependerá del tipo de ester que se forme.
72
a). Ésteres de etilo y metilo.

Aunque es una forma de protección bastante corriente, su desprotección
requiere frecuentemente fuertes condiciones de acidez o basicidad
(saponificación), lo que posiblemente tenga consecuencias negativas en
moléculas polifuncionalizadas. Estos ésteres se pueden obtener fácilmente
mediante la reacción de esterificación de Fischer:
b). Ésteres de t-Butilo (pivaloilo)
Este grupo protector es estable al ataque de nucleófilos y puede ser hecho

con isobuteno en ácido sulfúrico:
O O
R OH H2SO4 R O
ácido carboxílico éster de terbutilo
Estos ésteres presentan un fuerte impedimento estérico sobre el carbonilo

lo que los hace resistente a la hidrólisis básica, pero hidrolizan al respectivo ácido
carboxílico, con relativa facilidad, debido a la formación del carbocatión t-butilo.
El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con la

protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica
generando un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que en medio acuso, se
transforma en t-butanol.
73
c). Ésteres de bencilo

Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis
(ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en
condiciones neutras.
O
O H3C
Pd/C
R O + H2 +
R OH
ácido carboxílico tolueno

éster de bencilo
4.3.3. Protección de alcoholes
a). Como acetales

Los alcoholes son quizás uno de los grupos funcionales que mas diversidad
de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta función esta presente
en la mayoría de las moléculas orgánicas, la cual esta asociada a un sinnúmero
de actividades biológicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de
protección de hidroxilos, ya que ocuparía demasiado espacio, solo deseo mostrar
las principales, incluyendo los éteres de silicio, los de mayor aplicabilidad.
El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en

acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se
efectúa mediante hidrólisis ácida.
74
El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la

protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta
reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva
sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol
(ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador
ácido.
Ejemplo:
Ruptura:
Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O.
Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza
metanol o etanol como disolvente.
75
b). Protección como metoximetil éter (MOMO).

Otra forma habitual de proteger un alcohol como un acetal es el metoximetil
éter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil éter (CH3OCH2Cl)
en medio básico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente:
La desprotección se logra bajo condiciones drásticas de acidez (HCl 6 N)

por lo que se debe tener en cuenta esta situación cuando se quiera aplicar como
grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de
reacción.
Veamos algunos ejemplos:
76
c). Como tritil éteres

Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la
protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios
y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman
éteres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo
muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar los grupos hidroxilos presentes en
la misma molécula.
Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la
reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base
nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es
neutralizar el HCl que se genera en la reacción.
Cl
R
O
R OH
+ Piridina-HCl
Pyr
o
alcohol 1
éter de tritilo
La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante hidrólisis

ácida suave.
El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del

éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil
ruptura heterolítica que genera el alcohol y un carbocatión trifenilmetilo muy
estable (elevada deslocalización de la carga positiva), que se convierte en
trifenilmetanol por reacción con el H2O.
77
Desprotección:
Con ácidos próticos:
a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se
alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS.
b) ácido acético 80% a reflujo.
c) HCl 1M en dioxano
d). Como sílil éteres.

La O-sililación se introdujo en lo años 50 para aumentar la volatilidad de los
compuestos polares, facilitando así, su análisis mediante la espectroscopia de
masas y la cromatografía de gases.
El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los años 70, en la
actualidad es uno de los GP más utilizado.
Se sintetizan a partir de la reacción de un alcohol (que se va a proteger) y el
cloruro de trialquil silicio en presencia de una base débil, usualmente imidazol o
trietilamina los cuales también actúan como catalizadores nucleofílicos.
78
O + R'3Si-X base O
R H R SiR'3
si X = Cl, la base: Imidazol ó iPr2NEt ó Et3N, DMP
si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina
El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O,

F y el Cl, por lo tanto los trialquil éteres de silicio son atacados por el grupo OH,
agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas
o a la mayoría de nucleófilos.
Usualmente son removidos con ácidos acuosos o sales de fluoruro,
especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes
orgánicos.
Se forman y se rompen muy fácilmente en condiciones suaves, y su
estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el átomo de Si. La
cual depende básicamente del tamaño del sustituyente y de efectos electrónicos.
La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamaño del
silil eter, así por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fácilmente (tratamiento con
MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son más resistentes (tratamiento
con HF).
Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera:
TMS: trimetilsililéter
TES: trietilsililéter
TBDMS O TBS: terbutildimetilsililéter
TBDPS: terbutildifenilsililéter
TIPS: triisopropilsililéter
TMS
El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas
temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición.
Se suele emplear el TMSCl (más barato) como reactivo de sililación,
aunque también se utilizan algunas variantes mas reactivas como por ejemplo los
79
complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2), TMSI (N-

trimetilsililimidazol), o el TMSOTf (trimetilsililtriflato, más reactivo).
La sililación se hace en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol
o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) en medio acuoso, lo que permite ir
eliminando el clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) a medida que se va
formando.
Sin embargo es posible utilizar solventes como el CH2Cl2, CH3CN, THF ó

DMF (dimetilformamida) en lugar de agua, ya que permiten la producción de sales
insolubles en los mismos, facilitando su eliminación por filtración.
Su desprotección requiere condiciones suaves de acidez o basicidad en
metanol.
TES (Trietisilileteres)
Solo recientemente han sido valorados como GP de importancia. Son lo
suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente
frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos.
El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero
mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro
de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol)
empleando como solvente DMF (dimetilformamida).
80
La protección de β-hidroxialdehídos, β-hidroxicetonas, β-hidroxiesteres se

efectúa con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base.
Se desprotegen en medios ácidos acuosos: AcOH-H2O-THF.
TBDMS ó TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES)

Son estables en cromatografía. Resisten por debajo de 0 ºC frente a bases
no próticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable
frente a bases suaves, pero reaccionan en medio ácido suave en ausencia de un
ácido de Lewis. Estable a hidruros metálicos como el LiAlH4, pero el DIBAL
(iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente.
Su caracterización por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilización. Se
preparan fácilmente por reacción entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con
buenos rendimientos. Más estables que los TMS a la hidrólisis. Son compatibles
con muchos reactivos sintéticos. Son selectivos a la protección y desprotección
debido a sus efectos estéricos.
Se obtienen por la reacción entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales
para alcoholes con poco impedimento estérico.
81
En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en

presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y
luego se protegerían los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales
como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf
se prepara fácilmente a partir de ácido triflico (CF3SO3H) y TBSCl.
Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se

convierten en enolsilileteres (capitulo 9) en las mismas condiciones en las que se
protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehídos y
cetonas) presentes en la molécula.
La desprotección se logra en medio ácido acuoso, al igual que los TES,
condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS
permanecen inertes.
Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin

desproteger el TMS
82
Selectividad
Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP,
simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH
acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido.
HF/MeCN: compatible con éteres, tiocacetales, bueno para TBS de

alcoholes alílicos primarios
Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de

tetrabutilamoniun), el cual se consigue como un hidrato, higroscópico, costoso y
muy básico por lo que a veces genera reacciones de eliminación. Se le suele
emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en
una especie mas reactiva.
83
TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES).
Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable
frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las
reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de
Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se
desprotegen los acetales de bencilideno.
Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las
utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En
general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del
grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común.
TIPS (TRIISOPROPILSILILETER)
Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de
secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y
los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables
que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases
fuertes como el t-BuLi.
84
Generalmente se emplean como reactivos el TIPSCl ó TIPSOT en medio

básico (imidazol, DMAP ó 2,6-lutidina) y DMF ó cloruro de metileno como solvente.
La desprotección se efectúa como con los TBS pero son necesarios tiempos de
reacción más prolongados.
e). Como éteres de bencilo

Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos
no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores.
Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora
de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en
muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por
ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como
protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más
empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn).
La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por
ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2
del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
Ejemplo:
85
Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epóxidos

fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de
bencilo (BnBr) en medio ligeramente ácido.
Selectividad
Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios
Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de
introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa
de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a
temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con
Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
OMe Pd-C, EtOH OMe
OBn OMe H2 OH OMe
86
f). Como metil éteres

Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor
utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones
drásticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente
metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente
con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles.
La desprotección se logra con:

a) TMSI (ioduro), en CHCl3, CH2Cl2 ó CH3CN
b) BBr3/CH2Cl2 (más común)
c) Ácido de Lewis/nucleófilo blando (BBr3/Me2S)
g). Protección como ésteres

Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un método barato y
eficaz para la protección del grupo hidroxilo en reacciones de oxidación,
formación de péptidos y formación de glicósidos (azucares).
87
La desprotección se realiza mediante solvolísis básica.

Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP
(acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc).
Limitaciones por su reactividad frente:
1. a la sustitución por nucleófilos fuertes (ej. reactivos de Grignard)
2. a la reducción (hidruros metálicos) y similares
3. reacciones de hidrólisis.
Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden
ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los
acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH.
Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy
fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc,
en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3.
4.3.4. Protección de dioles.

Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o 1,3) se protegen generalmente en forma
de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La
reacción de un diol 1,2 con una cetona o con 2-metoxipropeno conduce a la
formación de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano.
En algunos casos la formación de dioxolanos o dioxanos conlleva la
formación de un nuevo centro estereogénico, bien con selectividad total o bien
formándose los dos diastereómeros posibles. Puesto que este nuevo centro
desaparece en la desprotección, el uso de estos grupos protectores no debería
constituir un problema.
Otros GP de dioles de interés son: carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos.
88
R3
OH
O R4
O
OH
R1 R3 R4 O
R1
cat. H+
R2
R2
1,3-dioxolano
El mecanismo cuando se emplea de 2-metoxipropeno es el siguiente:
a). Isopropiliden acetales (reacción entre el diol y acetona).

Se emplean para la protección de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fácilmente y
son estables en la mayoría de condiciones de reacción, excepto a medios ácidos
fuertes y ciertos ácidos Lewis.
Formación:
Diol + acetona seca ó 2-metoxipropeno + catalizador ácido
Ácidos típicos: PTSA, TsOH y CSA (ácido camforsulfonico)
O
SO3H
89
Las condiciones de reacción requieren un sistema de deshidratación para

eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una
trampa Dean-stark.
Los acetonidos, se hidrolizan fácilmente mediante cualquiera de las
siguientes opciones:
a) acético-agua
b) trifluoroacético-agua
c) HCl-THF
d) Resina intercambiadora Dowex.
Los 1,2-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos.
Mecanismo de ruptura en medio ácido:
90
b). Como benciliden acetales.

Reacción entre el benzaldehído y el diol. GP típicos en la química de
carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros
metálicos (en ausencia de un ácido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (N-
bromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd ó Pt. Pueden
romperse reductivamente para dar un ROH y un éter bencílico.
Formación:
a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por
ejemplo ZnCl2
b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de

un catalizador ácido.
91
Hidrólisis:
a) La hidrogenolisis catalítica los rompe dando el diol y tolueno. Se

hidrogenan más lentamente que los benziléteres y las olefinas.
b) Hidrólisis catalizada por ácidos:
92
c) Ozonolisis:
4.3.5. Protección de aminas

El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas
es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas
propiedades es su conversión en compuestos en el que el par electrónico del
nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente.
La conversión de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori,
ser una buena solución, sin embargo la hidrólisis de las mismas hay que efectuarla
en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podrían afectar a
otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan
uretanos en lugar de amidas. Los más empleados son el benciloxicarbonilo (CBz)
y el t-butiloxicarbonilo (Boc ó BOC).
Los Boc son muy resistentes a medios básicos gracias al enorme

impedimento estérico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhídrido
del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable.
La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse
quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis.
93
En ambos casos se genera un ácido carbámico inestable que se

descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del
medio de reacción, aumentando drásticamente el rendimiento.
Ejemplo:
En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company,
encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de
la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino
aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®.
Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman
los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor
efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se
esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la
fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica)
(pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.
94
Fmoc
Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea
(resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil
metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es
decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón
de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la
porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25)
95
Desprotección:
La protección de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con

BrBn en medio básico generando una amina terciaria altamente impedida que
resiste bases fuertes que la eventualmente la podrían desprotonar obligándola
actuar como un nucleófilo fuerte. La desprotección se logra mediante
hidrogenolisis.
En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo
protector en la síntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se
observa, existe en la molécula 3 protones ácidos (rojo) que presentarían reacción
ácido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos
no deseados. Por lo que se protegió al menos dos de ellos y el tercero, por
fortuna, no reacciono con el organometálico. La síntesis es una disciplina
netamente experimental, nada esta escrito ¡
Resumen grupos protectores
96
GRUPO PROTECTOR ESTRUCTURA PROTEGE RESISTE REACTIVO DESPROTEC.

Acetal (dioxolano) Aldehídos y Nucleófilos y OH H2O, H+, cat
HO
cetonas bases
, H+
Trialquilsilil Alcoholes Nucleófilos R3SiCl, base H+, H2O, F-

en general bases C o N
Tetrahidropiranil (THP) Alcoholes Bases H+, H2O

en general fuertes
Metoximetil éter Alcoholes Bases Cl O H+, MeOH

CH3
(MOMO) en general fuertes
Bencil éter (OBn) Alcoholes Casi todo NaH, BnBr H2, Pd/C o HBr
en general
Metil éter (ArOMe) fenoles Bases NaH, MeI o BBr3, HBr, HI,
(MeO)2SO2 Me3SiI
1,2-Dioxolano 1,2-dioles Bases 2-metoxi- HCl, H2O,

propeno, MeOH
TsOH, DMF
1,3-Dioxano 1,3-dioles Bases PhCHO, H+, H2O

ZnCl2 calentamiento
Bencil amina (NBn) aminas Bases BnBr, K2CO3 H2, Pd/C

fuertes
Cbz (OCOBn) aminas Electrófilos BnOCOCl HBr, AcOH o

H2,Pd/C
Boc (OCOBu-t) aminas Electrófilos (t-BuOCO)2O, H+, H2O

base
O
Fmoc aminas Electrófilos Fmoc-Cl Base (amina)
R
O N
H H
t-Butil ester (CO2Bu-t)) Ácidos Nucleófilos y Isobuteno, H+ H3O+

carboxílicos bases
Bencil ester (CO2Bn) Ácidos Nucleófilos y BnBr, base H2, Pd/C

carboxílicos bases
97
Capitulo 5.
Estereoquímica.
5.1. Selectividad
5.1.1. Reacciones estereoespecíficas.
5.1.2. Reacciones estereoselectivas.
5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.
Como se observo en el capitulo 2, la reacción entre benzaldehído con el

ion CN- generaría un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin
embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo
presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de
esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habíamos
presupuestado.
O HO H H OH
H CN CN
+ CN
+
(R) (S)
Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de

ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de
estereoisómeros donde un 50% del total producido será para el isómero R y el
otro 50% para el isómero S, generando lo que se conoce como una mezcla
racémica (representada por el signo ±), incapaz de desviar el plano de luz
polarizada, es decir, sin actividad óptica.
Los estereoisómeros son compuestos que presentan la misma secuencia

de átomos, pero con orientación espacial diferente, por ejemplo dos moléculas que
se diferencian por la configuración del doble enlace Z/E.
Como el isómero R es la imagen especular del isómero S se dice que son
un par de enantioméros, los cuales son muy difíciles de resolver (separar), ya
que generalmente presentan iguales propiedades físicas y químicas (puntos de
ebullición, solubilidad, puntos de fusión, densidad etc.) mas no biológicas. Una vez
separados el par de enantioméros, cada uno de ellos desviara el plano de luz
polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al
enantiómero que rota la luz polarizada a la derecha (rotación positiva) como el (+)-
enantiómero (o el enantiómero dextrorotatorio) y el enantiómero que rota la luz
polarizada a la izquierda (rotación negativa) como el (-)-enantiómero (o
levorotatorio).
La dirección de rotación de la luz polarizada no depende si la configuración
es R o S, por lo tanto un compuesto de configuración R puede rotar a la derecha
96
mientras que otro compuesto con igual configuración lo puede hacer hacia la
izquierda, por supuesto, su enantiómero lo hará en sentido contrario.
Este tipo de descripción fue muy empleada antes de la aparición de la

cristalografía de rayos–x debido a que los químicos aun no conocían la actual
configuración de las moléculas y solo podían distinguir el par de enantioméros por
su signo de rotación específica.
Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2-
fenilpropanal.
Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoisómeros, pero

en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que
se conocen como diasteroisómeros o diasteroméros (estereoisómeros que no
son enantioméros), los cuales presentan propiedades físicas, químicas y
biológicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente más fáciles de
separar, usualmente por cromatografía. Para determinar si un par de compuestos
son enantioméros o diasteromeros se suele asignar las respectivas
configuraciones, en donde los enantioméros presentan configuraciones opuestas
mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas)
tengan la misma configuración, por ejemplo, el compuesto cuya configuración es
(2R,3R,6R) su enantiómero será el compuesto que tenga la configuración
(2S,3S,6S) y será diasteroméro de los compuestos cuyas configuraciones sean,
por ejemplo la (2S,3R,6R) o la (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y así sucesivamente.
Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es

que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuración del
carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia
para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion “prefiera” atacar el
carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
diasteroméro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo.
Configuración absoluta y relativa.

La rxn del (R)-2-fenilpropanal con el CN- genera un par de diasteroméros,
como lo vimos en el ejemplo anterior, Ahora supongamos que el químico necesita
solo uno de ellos, el “activo” por lo que efectúa una cromatografía de columna en
donde logra separarlos. El compuesto (2R, 3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo se
representa de la siguiente manera:
97
Este dibujo muestra la estereoquímica relativa de la molécula con

respecto a cualquiera de sus diasteroméros (2S, 3R) ó al (2R, 3S) y la
información que ofrece solo nos dice cómo los centros estereogénicos dentro de
una molécula se relacionan entre sí. Sin embargo si se compara con respecto a su
enantiómero (2S, 3S), estaremos hablando de estereoquímica absoluta, ya que
por cada diasteromero solo existe un enantiómero.
Determinar a simple vista cual diasteromero se obtendrá de manera

mayoritaria resulta difícil, por lo que se emplea el método de Felkin-anh que se
aplica a carbonilos quirales, en este caso se efectúa una proyección de Newman,
en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a
éste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en
este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3
como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la
configuración del carbono quiral.
Una vez establecida la proyección de Newman se gira el carbono adyacente

al carbonilo 60o y se dibuja la molécula resultante y se repite el procedimiento
hasta obtener los seis confórmeros posibles.
98
Se puede observar a partir de los 6 confórmeros que solo dos de ellos

(encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energía, dado
que contienen el grupo más voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del
carbonilo (perpendicular), y por lo tanto serán los que participaran de la reacción
química.
Cuando un nucleófilo ataca un carbonilo, lo hace en un ángulo de 107o
conocido como Bürgui-Dunitz y fue determinado mediante cálculos
computacionales.
De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la más favorable es

la que se señala con la flecha roja, debido a que el nucleófilo (CN-) pasa cerca del
átomo más pequeño (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a
30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el
nucleófilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera
tal, que la cadena mas larga de átomos de carbono quede en el plano y los otros
grupos entren o salgan del mismo según su configuración.
Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con

la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona.
Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación

preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig (capitulo
8) son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:
99
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones

de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de control
cinético:
La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados

de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo
se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es
energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación
de una interacción orbitálica secundaria.
Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la

interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de
transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma
mayoritariamente el producto endo.
100
Queda claro en la reacción de Diels-Alder, que el mecanismo de una

reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías alternativas aunque una de ellas
está claramente favorecida.
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de
bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O-bencilado. La reacción
proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros.
Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es
diastereoselectivo.
La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante el

modelo de Felkin-Anh, pero en términos generales es claro que el Grignard
atacara al aldehído por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el
compuesto sin.
Ahora quiero mostrarles la representación tridimensional de la molécula:
101
Esta imagen nos muestra que realmente quien está ejerciendo el

impedimento estérico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura
bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dará por la cara interna del
aldehído, generando el producto de adición sin:
Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se
habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede
llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica.
Es posible favorecer la estereoquímica del producto con una apropiada

selección del reactivo, como en el siguiente ejemplo, en donde se da una reacción
estereoselectiva sobre la siguiente cetona cíclica, que como sabemos tiene dos
caras susceptibles de ataque nucleofílico (H-) y en principio es de esperarse
mezclas racemicas:
El hidruro proveniente del burohidruro de sodio atacara por la cara axial

favoreciendo la formación del alcohol ecuatorial, termodinámicamente más
estable, a diferencia del ataque ecuatorial que presenta el tri-terc-butoxi hidruro de
litio y aluminio, simplemente por impedimento estérico
Al contrario de una reacción estereoselectiva, la reacción

estereoespecífica es aquella en la que la estereoquímica del reactivo de partida
determina la estereoquímica del producto y esto se da porque el mecanismo no
102
ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un solo estereoisómero. El

ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un
mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del
nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del
carbono atacado.
El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la
reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona
únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el
otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo
SN2 lo impide.
En la siguiente eliminación, la estereoquímica del reactivo determina la

estereoquímica del producto:
Recuerde que para que se genere el alqueno, los grupos a ser eliminados
deben estar en posición anti-periplanar, por lo que en el primer ejemplo, uno de los
carbonos que formaran el doble enlace, debe girar 120° permitiendo la formación
del alqueno Z.
La Bromación de un doble enlace también es estereoespecífica:
103
Br
Me H Me Br H
Me
Br2 Me
H Me H Me
Br dibromo anti
Br
Br
Me Me Me Br Me
Me
Me
Br2
H H H H Br dibromo sin
Br
Veamos algunos ejemplos prácticos, en donde se aplican reacciones

estereoespecíficas:
I I
I2
O O
E OH-
HO O
O O
anti
Los epóxidos son importantísimos intermedios en síntesis orgánica y

pueden ser formados a través de reacciones estereoespecíficas, en donde el
104
alqueno cis genera epóxidos cis ó sin, y el alqueno trans produce epóxidos trans ó
anti:
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser
enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno
genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el
(2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos
compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de
reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica.
La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque

del perácido a las dos caras del doble enlace:
Ar O
O H O
H3C H
O H CH3 +
H CH3 H CH3
H3C H
H3C H O
(2R,3R)-2,3-epoxibutano (2S,3S)-2,3-epoxibutano
O
H O
O Ar
Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de

Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la
reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición
que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y
por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros.
105
La reacción de epoxidación del trans-2-buteno con ácido

m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no es
enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay una
vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro diastereoisómero: el
(2R,3S)-2,3-epoxibutano.
Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de

alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-BuOOH) en
presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de
dietilo (o su enantiómero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de
epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B.
Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha
sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nóbel de
Química del año 2001.
La epoxidación asimétrica de Sharpless es una de las reacciones orgánicas
más importantes de los últimos 30 años. Esta reacción presenta generalmente una
enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). Esta
poderosa reacción puede ser aplicada a la mayoría de los alcoholes vinílicos.
La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de

Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo,
proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-
106
ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3-

difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).
O H CH2OH
H CH2OH a
H CH2OH + Ph Ph
Ph Ph
Ph Ph O
2% 98%
a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo
La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos

pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no
es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica.
Hay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto

ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto
ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de
reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que se genera una
mezcla racémica.
Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa

con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio
(ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un
compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de
quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción.
El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se

puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo.
De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.
107
El estado de transición propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el

sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente
quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidación.
Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son

enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El
proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición
que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la
reacción. La siguiente figura predice la orientación del epóxido a formarse:
108
Capitulo 6
Síntesis de alcoholes.
6.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C

6.1.1. Síntesis del reactivo de Grignard
6.1.2. Síntesis de organolitiados
6.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos
6.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos:
ortolitiacion.
6.1.5. Intercambio halógeno-metal
6.1.6. Transmetalación.
6.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2
Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas
razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo
veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos.
Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.
5.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C

Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtención de
alcoholes a partir de ácidos, esteres, aldehídos y cetonas, es el empleo de
agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo
esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que
implicaría un paso de mas en la síntesis, con la concebida disminución en los
rendimientos y aumento en los costos del producto final (empleo de mayor numero
de reactivos, solventes, mas tiempo para obtener el producto, mas empleo de
equipos etc etc).
Si bien el uso de agentes reductores es una estrategia potente, también lo
es los métodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente.
La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce

a los sintones que se indican a continuación:
El equivalente sintético del sintón catiónico es un carbonilo de un aldehído,

cetona o éster, mientras que el equivalente sintético para el sintón carbaniónico
debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal, ya que los
metales tienden a ser más electropositivos que el carbono, favoreciendo una alta
densidad electrónica sobre este, cumpliendo con lo estipulado para el sintón
aniónico.
109
SINTON EQUIVALENTE SINTETICO

OH
O
R1
R1 H
R2 Metal R2
Por tanto, la síntesis de un alcohol consistira en hacer reaccionar un

aldehído, cetona o ester con un compuesto organometálico. Lo primero es
preguntarnos porque un organometálico es un nucleófilo? como se puede obtener
el compuesto organometálico? y con que tipo de electrófilos reaccionan?
A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electrofílica del carbonilo y su

reactividad es consecuencia directa de la polarización del enlace C-O debido
fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono
susceptible de un ataque nucleofílico. Ahora bien este mismo principio aplica para
los compuestos organometálicos, en donde el carbono esta unido a un metal
menos electronegativo, convirtiéndolo en nucleófilo.
Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes
En el siguiente segmento de tabla periódica se observa la

electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halógenos
(verde).
Li Be B C N O F
1.0 1.6 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0
Na Mg Al Si P S Cl
0.9 1.3 1.6 1.9 2.2 2.6 3.2
K Ca Cu Zn Se Br
0.8 1.0 1.9 1.7 2.6 3.0
Pd Cd I
2.2 1.7 2.5
Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se

convierte en nucleófilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la
polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico
seria mucho mejor nucleófilo que el organocuprato, sin embargo esto también
supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como
eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la práctica solo se trabaja con
unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto
110
intermedio entre nucleofilia y basicidad, además de ser abundantes, fáciles de

manipular y preparar.
A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y
organomagnésicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente
nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la
mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético.
El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad
5.1.1. Reactivos de Grignard.

Se obtienen de hacer reaccionar “virutas” de magnesio con un haluro de
alquilo, vinilo o arilo en éter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o
arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente
no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como
carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometálico
una vez formado. Veamos algunos ejemplos:
Br Mg, THF MgBr Mg, THF
I MgI
Cl MgCl
Mg, THF Mg, Et2O
Cl MgCl
O O
Mg, THF Mg, Et2O
Cl MgCl
O Cl O MgCl
El mecanismo de la formación del grignard no esta completamente

entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidación
de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halógeno, lo que se conoce
como inserción oxidativa o adición oxidativa.
La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar
finamente dividida y limpia, ya que con el tiempo el magnesio se oxida sobre
su superficie, generando una capa de oxido de magnesio que impide el
contacto con el haluro. Este oxido se elimina fácilmente con una solución
diluida de HCl.
Usualmente se suele adicionar al medio de reacción un cristal de yodo o

1,2-diyodoetano como iniciador. El éter es esencial para los Grignard dada su
inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando
un aducto como el que se ilustra a continuación:
111
O O
Mg
R X
5.1.2. Síntesis de reactivos de litio.

Los organolitiados son preparados de manera análoga a los Grignard,
mediante una inserción oxidativa entre el litio metálico y el haluro de alquilo. Cada
inserción requiere de dos átomos de litio para producir un equivalente del
organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es
susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometálico, eso si, no
pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez
formado.
Br Li
Li, Et2O Li, hexano

CH3I CH3Li + LiI + LiBr
Li, THF Li, Et2O

Cl Li + LiCl + LiBr
Br Li
OMe OMe Cl Li
Li, THF Li, pentano
+ LiI + LiCl
I Li
La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas

de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción
debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una
atmósfera constituida por nitrógeno o argón gaseosos secos.
En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se

puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el
segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores
de vapor de agua y de anhídrido carbónico.
112
Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico

reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la
necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte.
El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un

proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los
alcoholes.
R Li
R Li + O O R O O Li 2R O Li
alcóxido
El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard

mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este
tipo de compuestos organometálicos.
O
H H
R Li R H + LiOH
hidrocarburo
En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes

e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los
organometálicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del
reactivo una vez formado.
Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan

con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico. Los compuestos
organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar
lugar a los correspondientes carboxilatos.
113
O
O
C
R Li
O R O Li
carboxilato de litio
Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante (capitulo

7), en la síntesis de ácidos carboxílicos.
A continuación se indica la retrosíntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol

mediante una desconexión 1,1 C-C.
Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol
OH OH
1,1 C-C
MeO MeO
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol

magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio también sería igualmente
válido).
Sinton equivalente sintético

Br
MeO MeO
OH O
La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto

organometálico por reacción entre el bromuro de p-anisol y magnesio metálico.
Para efectos académicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando
hasta llegar al fenol:
114
Br
C-Br C-O
Me eter
MeO O HO
Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el.
La reacción de adición del reactivo de Grignard al propanal daría, después

de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las
etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación:
1º. Preparación del reactivo de Grignard
Br MgBr
Mg, THF
N2
MeO MeO
2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico
O MgBr
MgBr O
THF, -78 oC
MeO
MeO
El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto

carbonílico (aldehído, cetona o ester) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se
acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases
presentes y generar el alcohol. La reacción de hidrólisis se indica a continuación:
3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción
O MgBr OH
H3O+
+ HBr + Mg2+
MeO MeO
115
Una retrosíntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en

una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente:
OH O
1,1 C-C
H +
Br
MeO MeO
En este caso, los equivalentes sintéticos son p-metoxibenzaldehido y el

bromuro de etil litio o magnesio. La síntesis se efectuaría del siguiente modo:
O
OH
H
Li, THF MeO

Br N2 Li
THF, -60 oC
MeO
En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la

mezcla de reacción entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque
desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso.
Para la síntesis de alcoholes terciarios, se emplearía cetonas en lugar de

aldehídos.
Veamos el siguiente ejemplo para la obtención de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol
mediante una desconexión 1,1 C-C:
OH
Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:
1,1 C-C +
Br O
OH
116
1,1 C-C O
+
Br
OH
1,1 C-C O
+ CH3Br
OH
Aunque existen 3 alternativas sintéticas, posiblemente la primera es la mas

atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, además de tener
tamaños moleculares similares.
Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1

C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos
sustituyentes iguales en el átomo de carbono alcohólico. La retrosíntesis de este
tipo de compuestos se indica a continuación:
H3C O
CH3
1,1 C-C
OH CH3 + CH3Br
En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo

grupo R sea el mismo que el del organometálico que se va a adicionar:
La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo

organometálico RLi o RMgBr.
Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la

reacción entre un éster R´COOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o
RMgBr:
H3C O
CH3
1,1 C-C
OH OEt + 2 CH3I
117
Desconexión de un alcohol terciario
O
R R 1,1 C-C
+ 2 R Br
R1 OH R1 OEt
ester
En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en

lugar de cetonas, dado que son mas comerciales.
sintesis de un alcohol terciario
O O
R MgBr R R
R THF, N2 +
refujo 2R MgBr R1 OEt
R1 THF, N2 R1 OH
cetona -78 oC ester
alcohol 3o
Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando

una cetona, más reactiva que el éster, que compite ventajosamente con este por
el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o
RLi) todo el éster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un
alcohol terciario:
Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de ésteres
O OMgBr O R R
H3O+
R1 OEt R1 OH
R1 OEt R1 R
R cetona alcohol 3o
éster
BrMg R BrMg R
5.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos.

Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre
las electronegatividades del carbono y del hidrógeno, lo que provoca una
distribución casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los
átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad.
De hecho, un carbono que presente hibridación sp es más electronegativo que un
carbono con hibridación sp2, que a su vez es más electronegativo que un carbono
con hibridación sp3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno.
118
Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del

átomo de carbono se explica del siguiente modo:
La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de
mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los
electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre
un electrón 2s y el núcleo atómico es menor que la distancia media entre un
electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que
contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos de promedio, al
núcleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter s.
siguiendo el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca
del núcleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia,
cuánto mayor sea el carácter s de los orbítales híbridos de un átomo de carbono
mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de
electronegatividad relativa será:
sp sp2 sp3
disminución de la electronegatividad
Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que
uno que está unido a un alqueno y mucho más que el protón unido a un alcano.
De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, los alquenos ~ 44 y los alcanos
alrededor de 50.
pKa de hidrocarburos
HC CH H2C CH2 H3C CH3
pKa = 25 pKa = 44 pKa = 50
Para abstraer el protón acetilénico se requieren bases muy fuertes. Estas

bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil
magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente ácidos como para ser
desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio (NH2Li o
NH2Na), que se prepara fácilmente haciendo reaccionar sodio o litio metálico con
amoniaco líquido.
La formación del acetiluro es altamente favorable, ya que se genera un gas
que sale del medio de reacción, además de no ser lo suficientemente ácido como
para protonar la base formada.
Esta reacción es muy útil en la síntesis de alquenos (capitulo 8).
119
THF
+ nBuLi + nBu-H
-78 oC
H Li
butano (pKa = 50)
THF
Me H + Et MgBr Me MgBr + Et H
20 oC
etano
THF
H H + Na NH2 -78 oC H Na + NH3
acetileno acetiluro de sodio (pKa = 35)
Esta estrategia fue la que se empleo en la síntesis del etiniloestradiol,

hormona anti-ovulación presente en la mayoría de las pastillas anticonceptivas.
Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con oestrona (hormona
sexual femenina).
O
Me OH
Me
i. Li
ii. H3O+
HO HO
oestrona
etiniloestrona
Igual estrategia se siguió en la síntesis del farnesol (producto natural)
i. CH2O
EtMgBr, Et2O
40 oC ii. H2O
H MgBr
OH
120
5.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos:

ortolitiación.
Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridación
sp2 son más ácidos que los que están unidos a carbonos sp3. Este principio aplica
también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos
ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de
abstraerlos y formar un arillitio.
Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con
grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno
(aminas terciarias y amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón
adyacente a estos, formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo
tanto solo los protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos,
reacción conocida como ortolitiacion.
OMe OMe
H Li
o
+ nBuLi 20 C + nBuH
El mecanismo podría implicar el ataque del átomo de oxigeno (o nitrógeno)

al litio del nBuLi, generando el anión butilo que captura el protón orto al grupo
funcional:
Ortolitiacion es un método útil para obtener arillitio sin necesidad de

halógenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no
reaccionen con el nBuLi.
121
Veamos una de las primeras síntesis reportadas de la fredericamicina,

compuesto con fuerte actividad antibiótica y antitumoral, aislado de la bacteria
Streptomyces griseus.
O O O O NMe2 O O
H Li
Li O
ortolitiacion
H
ortolitiacion Li
NMe2 O O NMe2 O O
NMe2 O O
O LDA O
O
litiacion H
Li
H H Li
H H
O
HO
O O O
OMe
O OH HO
HN
O O
EtO O
O OH
OEt MeO2C OH
OH
fredericamicina
En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como

para extraer el protón orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto
más básico que el nBuLi. La razón del aumento de la basicidad estriba en que el
carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrónica, ya que esta
unido a dos grupos electrón dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en
donde solo esta unido a un propil.
En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi será el que mayor
basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con
halógenos. Sin embargo este compuesto es el más inestable y espontáneamente
se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulación se recomienda
solo a personal calificado.
122
C C
Li C Li
Li
nBuLi sec-BuLi terc-BuLi
En la síntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural

aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad
antifúngica, se aplico esta estrategia:
Me
Me
i. nBuLi, THF, 25 oC
ii. H
MOMO OMOM
MOMO OMOM
O
HO
5.1.5. Intercambio halógeno-metal.

La desprotonación empleando un alquillitio es una de las posibilidades
sintéticas que se tienen a la hora de generar un organometálico más útil. Sin
embargo esta no es la única posibilidad sintética, ya que los alquillitio también se
pueden emplear para remover halógenos de alquil o aril haluros en una reacción
conocida como intercambio halógeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo:
Br Li
nBuLi
+ nBuBr
Br
Li
Bu
Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo

y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque
nucleofílico del butillitio sobre el carbono halogenado.
El equilibrio de la reacción favorece a los productos y la explicación esta
relacionada con los pKa de las bases allí presentes. Por ejemplo, una vez
123
reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43),
base mas débil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.
Br Li
Br Li
nBuLi terc-BuLi
NR2 NR2
terc-BuLi
I Li
Aunque la reacción se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo

es mucho mas rápida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC,
temperaturas que permiten la reacción de intercambio halógeno-metal, sin afectar
otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas
reaccionarían con el nBuLi.
Br Li Br Li
nBuLi nBuLi
-100 oC -100 oC
NO2 NO2
CO2Me CO2Me
5.1.6. Reacciones de transmetalación.

Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometálicos
mediante una reacción conocida como transmetalación (cambio de metal)
simplemente tratándolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce,
Zn). El litio más electropositivo va a la solución como una sal iónica, mientras que
el metal menos electropositivo lo reemplaza.
MgBr2 CeCl3
LiBr + R MgBr R Li R CeCl2 + LiCl
THF Et2O
Las reacciones de transmetalación buscan obtener un organometálico

menos básico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones
ácidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan
con el organolitiado, reacciones ácido-base en lugar de sufrir ataques
nucleofílicos.
124
En la síntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina

(potentes anticancerígenos) se buscaba el ataque nucleofílico del acetiluro de litio
(base fuerte) a la cetona allí presente, sin embargo esté reacciono con un protón
particularmente ácido (alfa al carbonilo y al anillo aromático) presente en el
sustrato, por lo tanto fue necesaria la reacción de transmetalación para obtener la
molécula objetivo.
OMe
O OMe
H H
OMe
THF
H H + nBuLi H Li
-78 oC
O
CeCl3 H OMe
H CeCl2
OMe OMe
O OH
H2O
OMe OMe
85%
125
5.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2 C-C:

En las paginas precedentes se sentaron las bases para la síntesis de
alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometálicos. Sin
embargo esta no es la única alternativa, dado que se han desarrollado métodos
que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C.
Desconexion 1,2 C-C de un alcohol
OH OH
1, 2 C-C
R1 R1 +
1 R2 R2
2
Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la

C2, queda claro el porque se le denomina desconexión 1,2 C-C. Igual situación se
presentó en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes.
Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico,

cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico
cuyo equivalente sintético es un epóxido.
Sinton equivalente sintetico
R1 R1 Met
OH
O
R2 R2
El empleo de epóxidos es una estrategia muy potente en síntesis orgánica,

debido a que son fáciles de obtener y generalmente presentan reacciones
regioselectivas de manera eficiente y rápida.
La manera mas común de obtener un epóxido (oxirano) en el laboratorio es

oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun,
con un perácido o peroxi-ácido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y
difícil de transportar por lo que se le suele reemplazar con perácidos mas estables
y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA
(meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un sólido cristalino
bastante seguro de manipular.
126
H O
O Cl
O
O
mCPBA Cl
O + HO
El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico del alqueno al oxigeno

electrofílico del perácido (flechas en verde):
H O
O Cl
O
R H H O
R H
O + Ar
O
R H
R H
Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del
alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del
epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos
trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.
O
mCPBA
CH2Cl2
trans-estilbeno oxido de trans-estilbeno
mCPBA
CH2Cl2
cis-estilbeno oxido de cis-estilbeno
Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendrá

(efecto inductivo) y las reacciones de epoxidación serán mas rápidas.
127
mCPBA
O
A continuación, se indica la retrosíntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante

una desconexión 1,2 C-C (la numeración de los carbonos para efectos de
nomenclatura es diferente a la numeración de las desconexiones)
OH
1, 2 C-C O
Met
1 +
2 CH3 CH3
Met Br + Met
O
CH3 + oxidante
CH3
El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio

metálico. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación del
propeno con una solución del ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad
en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico
atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis
se formularía del siguiente modo:
Síntesis
1º. Generación del reactivo organometálico (reacción de intercambio halógeno-

metal o reacción con litio metálico, aunque el Grignard es igualmente viable)
Br terc-BuLi Li
-78 oC
2º. Epoxidación de la olefina:

mCPBA O
H3C
CH2Cl2 H3C
128
3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico (reacción regioselectiva):
O O
OH
H3C
H3C H3O+
H3C
Li
Veamos la retrosíntesis y síntesis del feniramidol (relajante muscular):
OH H2N N
+
H O
N N 1,2 C-C
alcohol epoxido
feniramidol
Síntesis:
OH
O H
N N
H2N N
mCPBA
CH2Cl2 ii. H3O+
feniramidol
El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para

el control de la hipertensión arterial y actualmente ha llamado poderosamente la
atención debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos
recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de
medicamentos:
O N
H
OH
propranolol
129
+ H2N
O N O OH
H O
OH 1,2 C-C C-O
alcohol éter
+ Cl
O
propranolol α-naftol epiclorhidrina
Síntesis:
OH O O N
O H
OH
i. Na2CO3 H2N
ii.
Cl ii. H3O+
O
propranolol
El mecanismo de ataque nucleofílico del α-naftoxido a la epiclorhidrina, vía

SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molécula el carbono primario del
epóxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al
cloro:
O
Cl
OH O O
O
i. Na2CO3
A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta

metodología en la síntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2-
ol:
130
Retrosíntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol
Ph Ph
H3C CH3 1, 2 C-C H3C CH3
OH OH
El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El

equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido.
sinton equivalente sintético
Ph Ph Li
CH3 CH3
H3C
H3C CH3 CH3

O
OH
Además, la estereoquímica del epóxido debe de ser la adecuada para que

la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la
configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este
epóxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil-
2,3-epoxipentano como podría suponerse:
H3C CH3 H3C CH3

epox.
CH3 H3C
O
(2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano
CH3 H3C CH3
epox.
H3C CH3
O
(2R, 3R)-4-metil-2,3-epoxipentano. CH3
La selección del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:
131
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3

Ph CH3
mCPBA Ph Li
CH2Cl2 Ph
H3O+ H3C CH3
OH
O
CH3 H3C CH3 OH
(2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
trans (2R,3S)
H3C CH3 Ph CH3

H3C CH3
H3C CH3
Ph Li
mCPBA H3O+ H3C H3C CH3
CH2Cl2 H3C OH
H3C
O OH
Ph
cis (2S,3R) (2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
Hay que señalar que la reacción de epoxidación genera en realidad un

mezcla de dos epóxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto
cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantioméros en
la misma proporción (mezcla racémica) sin activad óptica:
H3C CH3
H3C CH3 Ph CH3
H3C CH3
mCPBA Ph Li
H3C
CH2Cl2 H3C H3O+ H3C CH3
H3C OH
O OH
Ph
cis (2R,3S) (2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
132
Capitulo 7.
Síntesis de carbonilos.
7.1. Agentes oxidantes.

7.1.1. Oxidación de alcoholes secundarios a cetonas
7.1.1.1. Reactivo de Jones
7.1.2. Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos
7.1.2.1. Oxidación con PDC y PCC
7.1.2.2. Dess-Martin periodinano (DMP)
7.1.2.3. Oxidación de Swern
7.1.2.4. Oxidación con NMO-TPAP
7.2. Síntesis de aldehídos y cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C y 1,2 C-C
7.3. Síntesis de ácidos carboxílicos.
7.1. Agentes oxidantes.

La oxidación de alcoholes proporciona aldehídos o cetonas, dependiendo
del tipo de alcohol a oxidar. Alcoholes primarios generan aldehídos que pueden
seguir oxidándose al respectivo ácido carboxílico, dependiendo del agente
oxidante que se emplee.
Los alcoholes secundarios oxidan a cetonas, mientras que los alcoholes
terciarios son difíciles de oxidar y si lo hacen, normalmente implica rompimientos
C-C para generar productos de descomposición.
H OH
Ox Ox
R OH
R O R O
alcohol 1o aldehído ácido carboxílico
R2 R2
Ox
R OH R O
alcohol 2o cetona
R2
R3 Ox
productos de descomposición
R OH
alcohol 3o
133
Este tipo de reacciones son completamente contrarias a las reducciones,

como se vio en el capitulo 2.
Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes
consideraciones:
1. los alcoholes primarios son generalmente más reactivos que los

secundarios y en algunas ocasiones pueden ser oxidados selectivamente.
2. la oxidación de alcoholes primarios requiere control (rxn quimioselectiva) ya
que hay dos posibles productos: el ácido carboxílico y el aldehído. Los
aldehídos son extremadamente importantes en síntesis orgánica, por lo que
controlar la oxidación, evitando la sobre oxidación es casi una obligación,
salvo que se quiera lo contrario.
3. tanto los aldehídos como las cetonas son buenos electrófilos y reaccionan
en presencia de nucleófilos presentes en el medio de reacción, llevando a
la formación de subproductos.
4. otros grupos funcionales presentes en la molécula pueden ser también
oxidados.
5. no existe un agente oxidante genérico.
Dedicamos buena parte del capitulo 2 al empleo de agentes reductores,

ahora nos concentraremos en su contraparte: los agentes oxidantes.
En el capítulo 6 se empleo un perácido (mCPBA) como agente oxidante
para obtener un epóxido a partir de un alqueno. Sin embargo este agente oxidante
es quimioselectivo para oxidar alquenos y no alcoholes (aunque se puede emplear
en la oxidación de algunas aminas, sulfuros, tioles, etc), por lo que en este
capítulo trabajaremos con los principales agentes oxidantes que actúan sobre
alcoholes.
7.2.1. Oxidación de alcoholes secundarios

En el repertorio sintético de la química orgánica se dispone de muchos
reactivos con los que se puede conseguir la oxidación de alcoholes a cetonas.
Uno de los más comunes es el trióxido de cromo (CrO3) o el dicromato de sodio
(K) en medio ácido (reactivo de Jones).
OH O
Na2Cr2O7
H2SO4
3-metil-ciclohexanol 3-metil-ciclohexanona
El mecanismo comienza con la reacción del ion dicromato con agua para
generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio ácido genera el trióxido de cromo
(CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se
134
descomponen por eliminación del Cr (VI) HCrO3-, el cual reacciona con otra
especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el
alcohol y se descomponen en Cr (III).
O
O
+
H Cr Cr III
OH Cr
+ O OH HO OH
H O
Cr2O72- + H2O
Cr O
O O Cr O
O O O R H
R1
R R1
OH
cetona
R H
R1
alcohol 2o
El Cr (VI) es de color azul, mientras que el Cr (III) es de color verde, hecho

que facilita el seguimiento de la reacción. Este principio es aplicado en las pruebas
de alcoholemia a conductores que se sospecha han ingerido alcohol.
El reactivo de Jones no se emplea sobre sustratos sensibles, es decir los
que presentan varios grupos funcionales (la gran mayoría) ya que existe el PCC
(Pyridinium chlorochromate, siglas en ingles) el cual es un agente oxidante mas
suave y será discutido en la siguiente pagina.
7.2.2. Oxidación de alcoholes primarios

Métodos acuosos como el reactivo de Jones, no son útiles para oxidar
alcoholes primarios a aldehídos, ya que una vez se forma éste, continúa
oxidándose al correspondiente ácido carboxílico:
H OH O
K2Cr2O7 H2O
R OH H2SO4 (dil)
R O R OH R OH
alcohol 1o aldehído hidrato ácido carboxílico
El alcohol bencílico es oxidado por el reactivo de Jones al ácido benzoico

sin que haya posibilidad de aislar el benzaldehído.
135
OH
OH K2Cr2O7
O
H2SO4 (dil)
alcohol bencílico ácido benzoico
Afortunadamente se han reportado varios métodos que emplean reactivos

específicos para la oxidación de alcoholes primarios a aldehídos sin que éste se
siga oxidando al correspondiente ácido carboxílico.
La clave radica en evitar oxidantes en medios acuosos (reactivo de Jones),
por lo que en lugar de dicromato de sodio (K) se emplean dos reactivos salinos del
anhídrido crómico y piridina en diclorometano como solvente. El primero de ellos
es el reactivo de Collins o PDC (Pyridinium DiChromate, siglas en ingles) y el
segundo es el PCC (Pyridinium ChloroChromate), ambos buenos oxidantes para
la obtención de aldehídos:
PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble
en diclorometano y por tanto requiere de cantidades sólo ligeramente superiores a
las estequiométricas en el proceso de oxidación.
Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el elevado
rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos
anteriores.
OH PCC, CH2Cl2
O
92%
H
O
PDC, CH2Cl2 O
C11H15 OH
C11H15 O
84%
136
El PCC y el PDC no oxidan exclusivamente alcoholes primarios, pueden

también reaccionar con alcoholes secundarios para formar la respectiva cetona:
PCC, CH2Cl2
HO HO
OH O
La gran desventaja del uso de este par de oxidantes es su elevada

toxicidad y acidez, por lo que se han desarrollado otros reactivos que cumplen la
misma función, sin ser tan tóxicos o nocivos para el medio ambiente.
Veamos los principales agentes oxidantes para la obtención de aldehídos a
partir de alcoholes primarios:
Dess-Martin periodinano (DMP). Descubierto en 1983, este reactivo se

obtiene a partir de la oxidación del ácido 2-iodobenzoico con KBrO3 u ozono y
posterior acetilación con anhídrido acético en ácido acético como solvente:
I (I) I (V) I (V)

O OAc
OH AcO OAc
I I I
KBrO3 Ac2O
O O
CO2H
O O
Dess-Martin periodinano
El mecanismo implica un ataque nucleofílico del hidroxilo al átomo de yodo

con eliminación de dos moléculas de ácido acético (V):
El DMP siempre se usa y se mantiene en solución, ya que seco es

altamente explosivo. Sin embargo su virtud radica en que puede oxidar alcoholes
137
muy sensibles, como por ejemplo el alcohol vinílico cis, sin afectar la configuración
del alqueno, hecho que pocos agentes oxidantes pueden hacer.
OAc
H
HO I
Dess-Martin
O + O + 2 AcOH
R
R
O
Veamos otros ejemplos:
O
O
O
O HN HN
DMP DMP
O
OH MeO
MeO
H OH O
OTES OTBS OTES OTBS

H H
O O
OH DMP O
MeO MeO
O O
TESO H TESO
OTBS OTES OBPS OTBS OTES OBPS
Oxidación de Swern. Este reactivo también evita el uso del Cr y se lleva a

cabo bajo condiciones suaves de reacción. El reactivo consiste en un sulfóxido [S
(IV)] generado in situ con cloruro de oxálilo, como agente oxidante en medio
básico. El sulfóxido es reducido a sulfuro mientras que el alcohol es oxidado al
aldehído:
O
O H
Cl Et3N
R OH + + + Me2S + CO + CO2 + HCl
S Cl
Me Me R O
O
El mecanismo implica inicialmente la formación del ion del DMSO (dimetil

sulfóxido) que reacciona con el cloruro de oxálilo para generar un clorodimetil
sulfuro altamente electrofílico:
138
Cl
Cl O
O O O Cl Cl
O
S S S + CO + CO2
Me Me Me Me S O Me Me
Me Me
Cl
Cl
S
Me Me R O Me Et3N R O Me H
S S S
+ Me Me
R OH
H Me H CH2 R O
Es claro que la generación de gases favorece la entropía de la reacción, sin

embargo el dimetil sulfuro tiene por característica un olor insoportable (detectable
por el olfato humano a concentraciones tan bajas como ppb), por lo que la
reacción debe hacerse en campanas o mejor aun, los gases generados se deben
burbujear sobre una solución de hipoclorito de sodio, que oxida el dimetilsulfuro a
dimetilsulfoxido, eliminando el olor. Veamos algunos ejemplos:
OBn
OBn
o
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 C O
ii. Et3N
CH2OH
H
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -78 oC

ii. Et3N
CH2OH
CHO
Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada día más importancia ya que
puede ser empleado en la obtención de aldehídos “sensibles” que seguramente no
se obtendrían con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en
ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reacción en la
que normalmente se le utiliza, además de ser soluble en agua. Presenta una
reactividad característica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizás el
más conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en
ingles).
El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalíticas y la reacción
requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va
generando.
139
O
R OH R O
tamiz molec 4A
+ + RuO4 Pr4N
N
H TPAP H
H3C O
NMO
Veamos algunos ejemplos:
CH2OH CHO THPO THPO
TPAP (1% mol) OH TPAP (cat) CHO

NMO 2.4 eq NMO
N N
Boc Boc TBDMSO TBDMSO
Sin embargo en medio acuoso y sin tamiz molecular es posible obtener

directamente el ácido carboxílico:
10% mol TPAP

3 eq. NMO, 2 eq H2O
OH CH3CN, 22 oC, 5h CO2H
7.2. Síntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C

Aunque han sido reportados otros reactivos para la oxidación de alcoholes,
a lo largo de este capitulo emplearemos el PCC, PDC, DMP, Swern y NMO/TPAP
como agentes oxidantes ya que son los que habitualmente se emplean a escala
laboratorio.
Los aldehídos y las cetonas se pueden analizar en primer lugar, haciendo

una etapa de interconversión de grupo funcional (IGF) de carbonilo a alcohol,
desconectándose este ultimo mediante la estrategia 1,1 C-C o 1,2 C-C (capitulo
6):
140
Desconexion de un aldehído
O O
IGF 1,1 C-C
R R R Met
H 1 +
OH H H
2
aldehído alcohol 1o formaldehído
1,2 C-C
O
R Met +
oxirano
Desconexion de una cetona
O OH O
IGF 1,1 C-C
R R R Met
R2 1 +
R2 H R2
2
cetona alcohol 2o
1,2 C-C
O
R Met +
R2
La secuencia sintética basada en las anteriores desconexiones exige el

empleo de un reactivo de oxidación que permita la conversión del alcohol primario
o secundario en el aldehído o la cetona.
A continuación se indica la retrosíntesis del 2-etilbutanal mediante una

estrategia de Interconversión de Grupo Funcional a alcohol, que finalmente se
desconecta 1,1 C-C o 1,2 C-C:
141
O
IGF 1,1 C-C
O +
OH H H Met
H
IGF 1,2 C-C

O O
+ Met
OH
H
La síntesis según la desconexión 1,1 C-C seria la siguiente:
O
i.
Mg, THF H H
PCC O
Br ii. H3O+ CH2Cl2
OH
MgBr
H
Y según la desconexión 1,2 C-C:
OH O
mCPBA O MgBr Swern
CH2Cl2
H3O+
Como podemos ver, no se obtuvo el alcohol deseado y la razón radica en

que el Grignard atacaría preferentemente al epóxido en el carbono menos
impedido (reacción regioselectiva), generando el alcohol secundario que una vez
oxidado produce la cetona. Al menos para esta molécula no es viable la
desconexión 1,2 C-C
Para la síntesis del 3-ceto-3-fenilpropanal, son posibles varias alternativas

sintéticas, sin embargo solo veremos 2 de ellas:
Análisis retrosintético 1:
142
IGF O
O OH 1,1 C-C
+
Br
H H
O H OH OH
IGF epox
Br
O
OH
La retrosíntesis parte del estireno (comercial y barato) el cual se epoxída y

se hace reaccionar con Br- para posteriormente intentar generar el
organometálico:
mCPBA Br
CH2Cl2 Mg NO HAY
H3O+ THF REACCION
Br
O
OH
Es claro que no podemos generar el Grignard en presencia de un alcohol

(reacción ácido-base) lo que si podemos hacer es proteger el alcohol antes de
formar el organometálico:
TBDMSCl Mg
Et3N THF
Br Br MgBr
OH OTBDMS OTBDMS
El Grignard reacciona con formaldehído y la mezcla de reacción se somete

a hidrólisis acida con HF que también desprotege el alcohol. Finalmente se oxidan
ambos hidroxilos con PCC:
O
H
i. H H PCC
OH
MgBr ii. HF CH2Cl2 O
OTBDMS OH O
La segunda retrosíntesis seria la siguiente:
143
IGF H OH
O OH 1,1 C-C
+
O H OH Br O
3-ceto-3-fenilpropanal
H OH IGF OH
O OH
propilenglicol
En este caso se parte del propilenglicol (comercial y barato) el cual se

oxida con 1 equivalente de Dess-Martin periodinano (DMP) para generar el
hidroxi-aldehído que reacciona con el Grignard de benceno para finalmente ser
oxidado con PCC:
OH
H OH
DMP MgBr
OH PCC
OH CH2Cl2 T.M
O
propilenglicol
OH
Al comparar ambas rutas sintéticas, es claro que la segunda es mucho más

ventajosa, dado que implica menos pasos sintéticos lo que ahorra tiempo y
reactivos (economía de átomos).
7.3. Síntesis de ácidos carboxílicos.

Previamente vimos que un ácido carboxílico puede ser obtenido a partir de
la oxidación de un alcohol primario (reactivo de Jones). Frecuentemente se
emplea otro reactivo que actúa de manera similar al Cr(VI) y es el KMnO4, Mn(VII)
que puede ser usado en solución acuosa en medio ácido o básico.
O O
O
Mn O
O O O Mn Mn (VII)
OH + OH2+ O O
H2O H 3O O
O
+ Mn (V) Mn
R H R OH R OH R OH HO
R H O
OH
Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el
hidroxilo (o aldehído) resultara oxidado, hecho que no se da en moléculas
complejas (varios grupos funcionales).
144
Por lo tanto se han desarrollado otras formas de obtener ácidos

carboxílicos, mediante una desconexión 1,1 del enlace C-C como indica a
continuación:
Desconexión de un ácido carboxílico
O
O
1,1 C-C
R R +
OH
OH
El equivalente sintético del sintón aniónico es el reactivo organometálico

RMgBr o RLi y el equivalente sintético del sintón catiónico es el CO2.
R R Met
CO2
OH
La síntesis de ácidos carboxílicos se lleva a cabo preparando el

correspondiente reactivo de Grignard u organolítico, al cual se le adiciona CO2 en
forma de vapor. Este se puede generar a partir de CO2 sólido dentro de un
erlenmeyer con desprendimiento lateral de manera que los vapores del monóxido
de carbono pasen a la solución del Grignard u organolítico:
CO2 (s)
Grignard
La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico implica una desconexión 1,1 C-C y

aunque se podría hacer una interconvención de grupo funcional al alcohol, esta no
se recomienda porque el reactivo de Jones posiblemente oxide el alqueno:
145
O
1,1 C-C
Br + CO2
OH
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
terc-BuLi
i. CO2
Br THF Li ii. H3O+ CO2H
Un análisis alternativo de los ácidos carboxílicos consiste en la desconexión

1,1 del enlace C-C de forma que el sintón que contiene la función de ácido
carboxílico sea aniónico y el fragmento hidrocarbonado sea catiónico (se invierten
las polaridades de los sintones):
Desconexión alternativa de un ácido carboxílico
O
O
1,1 C-C
R +
R OH
OH
En el capitulo 2 se ha visto cómo la hidrólisis de nitrilos proporciona ácidos

carboxílicos. Por tanto, el equivalente sintético del sintón aniónico podría ser el ión
cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que sería el
equivalente sintético del sintón catiónico.
R R Br
O
CN
OH
La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico también se pudo analizar de la

siguiente manera:
146
O
1,1 C-C
Br + CN-
OH
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
SN2 CN
Br + CN- CO2H
H3O+
Aunque el mecanismo parece claro, en realidad esta ocurriendo lo

siguiente:
Br NC
CN-
Esta desconexión implica un ataque nucleofílico del ion cianuro al carbono

electrofílico (C-X ; X = Br, Cl, I, OTs, OMs) mediante un mecanismo SN2. Por lo
que hay que tener especial cuidado con sustratos que no permiten este tipo de
mecanismos, por ejemplo anillos aromáticos y terc-butilos:
La reacción entre el ión cianuro y el bromuro terc-butilo o el bromo benceno

no es adecuada para la síntesis del ácido 2,2-dimetilpropanoico o del ácido
benzoico respectivamente, ya que este tipo de sustratos no reaccionan mediante
mecanismos SN2:
CN
X
X
CN no hay reaccion
147
Una tercera alternativa seria mediante interconversión de grupo funcional a

un alcohol, el cual se desconecta via 1,1 o 1,2 C-C (capitulo 6). La síntesis
requiere de la oxidación del alcohol al respectivo ácido carboxílico:
Síntesis:
O
terc-BuLi i. CH2O Jones
Br THF Li ii. H3O+
OH OH
Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo
es muy útil en ocasiones donde no se puede obtener el organometálico
directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de protección de
grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda
reaccionar con otros electrófilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).
148
Capitulo 8.
Síntesis de alquenos.
8.1. Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y haluros.

8.2. Síntesis de dienos
8.3. Olefinación de Julia.
8.4. Reacción de Wittig.
8.4.1. Estereoselectividad en la reacción de Wittig.
8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.
8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis.
8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.
8.7. La reacción de Diels-Alder.
8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la
reacción de Diels-Alder.
8.8. Problemas.
Los alquenos juegan un papel fundamental en la síntesis orgánica, gracias

a que son un grupo funcional versátil, sobre el cual pueden hacerse múltiples
transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), además de que presentan
isomería geométrica, lo que les transfiere diferentes propiedades físicas, químicas
y biológicas. Sin embargo, separar isómeros (cromatografía y destilación) de
alquenos es frecuentemente difícil, por lo que se han desarrollado varios métodos
que favorecen la formación de uno de ellos.
Este capítulo esta dirigido a las principales reacciones químicas para su
obtención.
8.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros.

Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas de
ácidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos
casos un alqueno y agua:
Este método es particularmente útil para alcoholes cíclicos o muy

sustituidos (terciarios). Los ácidos que se suelen emplear son el KHSO4 (sólido de
más fácil manipulación que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos ácido).
148
Para los alcoholes, la protonación presenta un equilibrio entre los reactivos

(el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua).
Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno
o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilación
del alqueno, más volátil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrógeno), o
mediante la adición de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que
ésta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del
ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un
sistema de destilación. Como el ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol se
va eliminando de la mezcla de reacción y de este modo el equilibrio del proceso se
va desplazando hacia la derecha.
En general la deshidratación de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por

tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del
carbocatión. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratación de
alcoholes en medio ácido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los
carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan más fácilmente que los
secundarios y a su vez, que los primarios:
Los alcoholes pueden ser convertidos a olefinas en medio básico,

simplemente formando el tosilato (Ts) o mesilato (Ms) y calentándolos. En estos
casos la reacción de deshidratación sigue un mecanismo E2.
149
Una de las estrategias de desconexión de un alqueno implica la

interconversión de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario.
Veamos la retrosíntesis y síntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:
La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupo

funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizar
mediante la estrategia de desconexión explicada en el capitulo 6, lo que conduce
a un sintón aniónico pMePh(-), cuyo equivalente sintético es un reactivo
orgametálico pMePh-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es la
ciclohexanona.
La síntesis se formularía del siguiente modo:
La otra estrategia es la eliminación de haluros de alquilo, el cual es

sintetizado a partir de un alcohol. La eliminación de haluros primarios se realiza de
una forma más eficiente con bases que por medio de una catálisis ácida.
La retrosíntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodología seria así:
Síntesis:
150
Es claro que esta metodología implica mas reacciones químicas, aunque es

útil para la obtención de alquenos poco sustituidos o terminales que no se podrían
obtener por deshidratación de alcoholes.
8.2. Síntesis de dienos.

Los dienos pueden ser hechos con un organometálico vinílico (capitulo 6),
debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratación en un solo sentido y hace la
eliminación E1 mucho más rápida, (formación de un catión alílico estable). Un
interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:
Síntesis:
El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muy

regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con
independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la
reacción de deshidratación.
151
Por ejemplo, supongamos que se deseé proponer una secuencia sintética

para el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la
siguiente:
La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1-

bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:
La deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol generaría tres productos:
Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción de

deshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Este
intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en
α respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión elimina
el protón H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la
pérdida del protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno.
152
En consecuencia, la síntesis proporciona una mezcla de alquenos

isoméricos que carece de interés preparativo.
Veamos otro ejemplo:
Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminación de

alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las
limitaciones que presenta este método: alcoholes terciarios que no generen
mezclas de isómeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sería deseable un
método de síntesis de alquenos que no diera lugar a la formación de mezclas de
olefinas.
En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la
cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuación
8.3. Olefinación de Julia.

También conocida como olefinación de Julia-Lythgoe, esta reacción elimina
un bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) para
generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y
se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminación es
promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metálico
disuelto en mercurio):
El reactivo se obtiene fácilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl,

comercial y barato) con Zn metálico:
153
Una vez formada la sulfona, se abstrae el protón alfa a esta con una base
fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez
(el anión formado se estabiliza por resonancia con el sulfóxido (S=O),
comportamiento característico de la mayoría de los compuestos azufrados),
generando un anión que reacciona nucleofilicamente con el aldehído:
El alcóxido reacciona con anhidro acético (Ac2O) o cloruro de benzoilo

(BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:
La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E,

veamos algunos ejemplos:
154
El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación de

un anión radical que reacciona con otro electrón del sodio para formar un dianión
que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:
De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración del

alqueno (E/Z), por lo tanto esta reacción es regioselectiva pero no esteroespecifica
(la estereoquímica del producto no depende de la estereoquímica del reactivo de
partida)
Veamos ahora la desconexión del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la

olefinación de Julia:
La cetona se puede seguir desconectando:
155
La síntesis seria de la siguiente manera:
Se puede emplear benzotiazol o tetrazol (Julia-Kocienski) en lugar de fenil-

sulfonas para obtener el doble enlace:
156
Un ejemplo con el tetrazol:
La olefinación de Julia no es la única reacción para la síntesis de alquenos.

Existen otras reacciones con el mismo propósito, quizás la más ampliamente
utilizada es la reacción de Wittig.
8.4. Reacción de Wittig.

La reacción de Wittig, al igual que la olefinación de Julia, permite un control
total sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre la
estereoquímica del mismo.
El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de
iluros de fósforo con aldehídos o algunas cetonas.
Los iluros de fósforo se obtienen por reacción de sales de fosfonio con

bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el
carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rápidamente descompone al
alqueno y a la trifenilfosfita:
157
La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig se

indica a continuación:
Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a

partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la
síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se
puede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el
bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del (E)-3-etil-3-
hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación:
1. Síntesis del bromuro:
2. Síntesis de la sal de fosfonio.
2º. Generación del iluro de fósforo.

El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal de
fosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi
tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece
el equilibrio hacia la formación del iluro de fosforo.
158
3º. Reacción de Wittig.

El iluro normalmente no se aísla sino que se añade a la mezcla de reacción
que lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el proceso de
formación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos ocupa, el
compuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3-pentanona.
El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando una

betaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente
transformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la
olefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con una
energía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la
transformación del oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina.
8.4.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en
muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en
función del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos
algunos ejemplos:
159
El iluro una vez generado, solo puede resonar con el átomo de fósforo, por
lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar
olefinas de configuración Z.
Ahora vemos otros ejemplos:
En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no

solo con el fósforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro
estabilizado que genera olefinas de configuración E
Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromático, y

genera olefinas de configuración E
160
Veamos el siguiente ejemplo:
La amida se puede seguir desconectando:
La síntesis seria:
1. Protección de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidación del
hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio ácido. Síntesis de la
amida a partir del cloruro de ácido.
2. desprotección y oxidación del alcohol a aldehído:
3. formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído:
161
Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:
La síntesis seria:
Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehído. La

clave de la desconexión de la reacción de Wittig es saber asignar quien es el
aldehído y quien el iluro de fósforo. Esto se resuelve fácilmente con solo mirar la
configuración del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuración E el
iluro de fósforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuración de la
olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado.
Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis de

isómeros de la capsaicina (principal componente del ají picante) en donde la
162
reacción de Wittig con iluro no estabilizado genera predominantemente la olefina Z

(91:9), mientras que por medio de la olefinación de Julia se obtiene un iluro
estabilizado (resuena con el sulfonato, pg. 154) el cual forma un alqueno de
configuración predominantemente E:
O
i. t-BuOK
Br Ph3P
ii. MeO2C
CHO MeO2C 91:9 Z/E
O
i. nBuLi
PhO2S
ii. MeO2C MeO2C
CHO
iii. PhCOCl 90:10 E/Z
iv. Na/Hg
8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.

Una de las principales desventajas que tiene la reacción de Wittig es que el
iluro de fósforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser
aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la
reacción de Wittig esta limitada, en la mayoría de los casos, a reaccionar con
aldehídos y no con cetonas.
En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o
Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de
trifenilfosfina (PPh3), la razón radica en que los iluros de fosfonato son más
reactivos y pueden reaccionar con cetonas también.
Estos iluros de fosfonato pueden ser fácilmente generados con alcóxidos o
con hidruro de sodio.
Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el

respectivo haluro de alquilo, mediante la reacción de Arbuzov:
163
El mecanismo de la reacción es similar a la reacción de Wittig y muestra

una gran preferencia por la formación de olefinas E. Otra ventaja de la
modificación de Horner-Wadsworth-Emmons es la generación de un ion fosfato
como subproducto, el cual es soluble en agua.
Por lo tanto, la desconexión de un doble enlace que genere una cetona

y un iluro estabilizado sería una mala desconexión y en consecuencia se
debería desconectar a cetona y fosfonato.
No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces

dobles se indicarán, cuando proceda, como desconexiones Wittig,
independientemente de que en el proceso de síntesis se emplee la propia reacción
de Wittig o su modificación (Horner- Wadsworth-Emmons).
Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reacción de

Wittig, así como su modificación.
El siguiente ejemplo emplea la reacción de Horner- Wadsworth-Emmons en

la síntesis del blanqueador óptico Palanil (más blanco que el blanco):
164
El iluro es estabilizado por el grupo electrón-atrayente (CN), al igual que el

anillo aromático, por lo que la reacción es fuertemente selectiva en la formación
del doble enlace de configuración E.
Síntesis:
Problema 1: Síntesis de la -lactona α, -insaturada.
165
La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce al

compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3.
La desconexión del enlace C-O lleva al ácido α-halogenoacetico y a la α-
halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+,

temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo.
La reacción de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la

α-bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reacción de este compuesto con ácido
bromoacético en presencia de Et3N no proporcionó el compuesto 3. La síntesis se
efectuó desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+.
Finalmente, el doble enlace C=C se formó empleando la reacción de
Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en
benceno a reflujo.
Problema 2: Síntesis de la -lactona 7.

La función lactónica aparece en multitud de productos naturales con amplia
actividad biológica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la
isoiridomirmecina es un constituyente de la secreción defensiva de ciertas
especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una función lactónica
estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.
166
El doble enlace de la lactona 7 se podría obtener mediante una reacción de

Wittig intramolecular. Siguiendo esta táctica se accede a la sal de fosfonio 8 que
seria el precursor del fosforano necesario para la reacción de Wittig
intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento
nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halógeno) con Ph3P.
La desconexión del enlace C-O del éster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de
ácido 11. El cetol 10 se puede obtener medíante síntesis acetilacética a través del
intermedio 12.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii.

LiAlH4, éter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P,
tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.
167
Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación del

kijanólido. Este compuesto es el aglicón de un antibiótico antitumoral denominado
kijanamicina.
La desconexión de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al

iluro 21 y al aldehído 22. El aldehído se puede obtener por oxidación del alcohol
23 que, a su vez, previa protección, se puede desconectar mediante una reacción
de Wittig a la enona 25. Otra desconexión Wittig sobre el compuesto 25 conduce
al hidroxiacetaldehído protegido 26 y al compuesto 27.
168
Síntesis:
La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28.
La utilización del compuesto 28 permitió controlar la estereoquímica del doble
enlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones de
reacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E en el doble
enlace. A continuación, la reacción de Wittig entre el compuesto 29 y el
etilidentrifenilfosforano generó exclusivamente el doble enlace de configuración Z.
La desprotección del dieno 30 seguida de oxidación de tipo Swern del hidroxilo
alílico llevó al aldehído 22.
OTBS
OTBS
O
O
MeO P a b
O
OMe H
H
OBn
28 29 OBn
OBn
30
O MeOOC
H
H
c d
H
H
OBn
22 OBn
20
Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO;

b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO,
Et3N, CH2Cl2, -60°C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2.
Finalmente, la reacción de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano

(Ph3P)=C(CH3)COOMe generó el trienoato 20. En realidad, la reacción originó una
mezcla de isómeros geométricos en relación 94:6 a favor del compuesto 20.
8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis.

Esta importantísima reacción genera alquenos (olefinas) a partir de
alquenos, mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos
metálicos de transición. Quizás los más empleados son los complejos de rutenio,
los cuales de obtienen descomponiendo fenildiazometano en presencia de un
complejo de rutenio II, lo cual genera un carbeno lo suficientemente estable como
para ser almacenado por meses. El más conocido y empleado es el catalizador de
Grubb de primera y segunda generación (premio nobel de química en el 2005).
169
Estos complejos catalizan la reacción conocida como alqueno u olefina metátesis

o simplemente metátesis:
Veamos el siguiente ejemplo, en el cual un simple dieno reacciona con una

pequeña cantidad del catalizador (entre 1 y 10% mol) produciendo una reacción
de ciclización que contiene un alqueno como producto:
El producto de reacción no contiene átomos de carbono provenientes del

catalizador, de hecho a perdido dos átomos de carbono, los cuales finalmente
formaron etileno.
El mecanismo de reacción comienza con la adición del carbeno (catalizador
de Grubb) a uno de los alquenos (cicloadición [2+2]) para generar un anillo de
cuatro miembros conocido como metal ciclobutano:
El segundo paso implica el rompimiento de dos de los enlaces del metal

ciclobutano formado, que en caso de ser los mismos que se acaban de crear, dará
los reactivos de partida (en principio todos las cicloadiciones son reversibles) si no
es el caso, entonces se generara un nuevo complejo de rutenio y estireno:
170
Una vez formado este complejo, presenta una nueva cicloadición [2+2]
intramolecular con el otro doble enlace (en rojo) para dar un anillo de cinco
miembros y un segundo metal ciclobutano, el cual se descompone de la misma
forma que se acaba de explicar:
El nuevo carbeno formado reacciona con otra molécula del material de

partida, repitiendo el mismo ciclo, excepto que se genera etileno en lugar de
estireno:
Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reacción de metátesis:
171
La reacción de metátesis tiene varias ventajas, la primera es la facilidad de

formación de anillos de más de 6 miembros, es compatible con muchos grupos
funcionales (esteres, éteres, aminas, alcoholes, epóxidos y carbonilos), no afecta
los estereocentros y es E-selectiva, es decir genera alquenos cuya configuración
predominantemente es E.
La reacción de metátesis se puede dar también sobre carbonilos, en

ausencia de otro doble enlace:
Veamos otro ejemplo:
172
8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos.

Como se vio en el capítulo 6 (pg 117) el protón unido al carbono acetilénico
es relativamente ácido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o
NaNH2 son capaces de abstraerlo y generar un acetiluro que funciona bastante
bien como nucleófilo ante carbonilos electrófilos.
Veamos la síntesis del antibiótico eritronolido A:
En la síntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida)

el primer eq. se consume con el protón del acetilénico y el segundo con el que le
sigue en acidez (protón alfa a este) que reacciona vía SN2 con el carbono clorado
(electrófilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reacción de
transmetalación entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de
reactividad dada su alta basicidad:
Ahora bien, lo que nos interesa es la síntesis de olefinas a partir de

acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos métodos para obtenerlas,
el primero es la hidrogenación con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3,
Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuración Z:
173
En el capitulo 2 (pg 34) se vio la reacción de reducción de alquenos a

alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reacción para
reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el
hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un
alqueno de configuración Z.
La razón de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido
sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:
Este método se utilizo para mejorar la síntesis de la feromona de un

escarabajo japonés, ya que la reacción de Wittig generaba entre un 10-15% del
isómero E, mientras que la hidrogenación con el catalizador de Lindlar, solo
generaba el isómero Z:
La otra alternativa para obtener alquenos de configuración E a partir de

alquinos, es la reducción de Birch (sodio o litio metálico en amoniaco líquido y un
alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):
Otra buena manera de obtener alquenos de configuración E es la que

emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay átomos de oxigeno (éteres, hidroxilos) cerca
del acetileno:
174
OEt
OEt
O LiAlH4
THF O
OH
OH
85% rendimiento, 98% isómero E
Finalmente la síntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos

ventajas si lo comparamos con la reacción de Julia y Wittig, la primera es que no
es una reacción conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite
fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la
segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z.
esta razón fue la que emplearon químicos suizos en la síntesis de isómeros de
esfingosina (constituyente de la membrana celular):
Problema 4. Síntesis del compuesto 16. Intermedio sintético en la preparación de

las desoxihexosas olivosa y boivinosa.
175
La desconexión del anillo oxiránico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol

alílico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenación controlada
del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede
ser el compuesto acetilénico 18. Finalmente, la desconexión del enlace C-C se
puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces
terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol propargílico 19.
Síntesis:
CH3 HO CH3
HO CH3 HO CH3
a b c
OH H
O
H
19 18 17
16
Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120
o
C; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC.
La reacción del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en

MeOH acuoso y en presencia de una cantidad catalítica de CuCl originó el
compuesto 18. La hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar
provocó la hidrogenación parcial del doble enlace terminal. Este problema se
evitó efectuando la hidrogenación del triple enlace por calentamiento en MeOH a
120 oC en presencia del par Zn-Cu.
Finalmente, la configuración relativa eritro del epoxialcohol 16 se
consiguió epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia de
Ti(O-i-Pr)4.
Problema No 5. Síntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la

preparación del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.
176
OH
OBOM
HO O
O
OTBDPS
Br
31
asperdiol
En la síntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con

un carbanión en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo
de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonación del
carbanión:
177
El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La

desconexión del anillo oxiránico conduce al alcohol alílico 33, que se puede
obtener por oxidación álilica de la olefina 34. La interconversión de grupo funcional
en el compuesto 34 conduce al sistema del éster -alquil-α, -insaturado 35 que
permite la desconexión del enlace C-C mediante una adición conjugada tipo
Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexión son el compuesto
organometálico 37, fácilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el
ácido hidroxitetrólico 38.
178
Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4,
THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii.
TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl,
Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona.
Como equivalente sintético del sintón organometálico 37 se empleó el

bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se preparó a partir del 4-metil-3-penten-1-
ol por sustitución del grupo hidroxilo por bromo seguida de reacción con magnesio.
La adición conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39
al ácido tetrólico 38 se efectuó en presencia de Li2CuCl4. La reacción permitió el
aislamiento del hidroxiácido 40 con configuración E en el doble enlace.
Probablemente la adición del reactivo organometálico genera las dos olefinas
estereoisoméricas, pero la olefina Z se eliminó durante el proceso de purificación
al formar el butenólido 41.
La reacción del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegió el hidroxilo primario

libre y la reducción del ácido carboxílico con LiAlH4, y la subsiguiente protección
del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidación alílica del
compuesto 34 con SeO2 originó el alcohol alílico 33. La epoxidación selectiva del
179
doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción con
t-BuOOH y VO(acac)2.
Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción del
correspondiente mesilato con LiBr.
El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite la
epoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin que
tenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la
reacción es el siguiente:
tBu tBu
O
OR R OH RO O
t-BuOOH O RHO O
O V OR + V V
O R O R
OR R O R O R
42
43 H H
tBu tBu
O O O
RHO RHO
V O V O HO R
O O R
R R
O O
R R H
45
H 44 H
La transesterificación de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol

alílico y t-BuOOH genera el complejo 43. A través de los intermedios indicados se
produce la transferencia intramolecular de oxígeno para formar el compuesto 44,
que finalmente conduce al epoxialcohol 45.
180
8.6. La reacción de Diels-Alder
En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el

ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, que
ahora se sabe que es el compuesto 1.
En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la

reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y
determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y el
anhídrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con
rendimientos prácticamente cuantitativos
El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos
enlaces (dos σ y uno π) de la manera que se observa en la figura:
Esta reacción se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un

estado de transición que lo pudiéramos interpretar del siguiente modo:
181
El estado de transición presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo

aromático, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razón
por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien.
De igual modo, la reacción entre el butanodieno y la acroleína en éter a
reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el
sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).
Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas

con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nóbel de
Química en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno y un alqueno para
generar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de reacción de Diels-
Alder. Al producto de la reacción se le denomina también producto de cicloadición
[4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno) reacciona con un sistema de
dos electrones π (el dienófilo).
El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclica
y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debe
ser capaz de adquirir la conformación mostrada en el mecanismo. El butadieno
normalmente prefiere la conformación s-trans en lugar de la s-cis ya que esta
conformación es termodinámicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces
alejados uno del otro), esto por motivos estéricos, por lo tanto las reacciones con
dienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, son
normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformación cíclica de
seis miembros tipo anillo aromático.
182
O O
OMe OMe
conformación conformación
s-trans s-cis
Por el contrario los ciclodienos con conformación s-cis, como el

ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reacción Diels-Alder, por
ejemplo:
Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformación s-cis y por lo

tanto no reaccionan vía Diels-alder:
El dienófilo (que actúa como electrófilo) debe tener un grupo electrón

atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reacción, por
ejemplo el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a presión a
200ºC y a 5800 psi, para dar, después de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de
rendimiento. Por otra parte, la reacción entre el ciclopentadieno y el acetato de
vinilo sólo se consigue en un reactor a presión a 190ºC durante 10 horas y
proporciona sólo un 25% del aducto 5.
183
Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos

electrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan con
ciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia de
comportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con los
alquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o el
anhídrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de los
orbítales frontera del dieno y del dienófilo, tema que escapa del objetivo de este
curso.
El producto formado mediante una reacción Diels-Alder se reconoce fácilmente

dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo “conjugante” ubicado al
lado opuesto del doble enlace:
8.6.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder.

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que la estereoquímica
del dienófilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienófilo son cis, el
producto será cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones
que se dan a continuación:
184
De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por

debajo o por encima del dienófilo:
De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total

fidelidad al producto de la reacción aunque de una manera un poco mas
complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener
configuración cis-cis, cis-trans o trans-trans.
Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienófilo será el
acetildicarboxilato (sin estereoquímica) el cual se hará reaccionar con diferentes
dienos:
185
La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada:

todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la
estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente a los productos de la
reacción.
8.6.2. La regla endo para la reacción Diels-Alder (estereoselectividad).

Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhídrido maléico (compuestos
cíclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendrá los dos
hidrógenos en posición cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento
entre el dieno y el dienófilo, dando la posibilidad a la formación de una mezcla de
enantioméros, denominados endo y exo:
Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente, el aducto es el

endo. Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacción
se denomina exo.
186
Al menos para esta reacción el compuesto exo no se forma, hecho

sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razón radica en la
configuración del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla
(termodinámicamente más favorable), mientras que en el aducto endo la forma es
de bote (desfavorable termodinámicamente).
La formación del aducto endo se explica por la interacción orbitálica
secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del
dienófilo, situación que no se presenta en la formación del producto exo:
Lo anterior significa que el aducto endo se forma más rápidamente

(producto cinético) que el exo (producto termodinámico) siempre y cuando las
condiciones de reacción favorezcan el producto cinético (bajas temperaturas y
tiempos cortos de reacción). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:
187
Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienófilos, por lo tanto la

regla endo establece que el dieno se acerca al dienófilo de manera tal que se
produzca una interacción orbitálica secundaria entre el carbonilo y el nuevo enlace
π a formarse.
Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:
Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos
establecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la regla
endo.
Para establecer cual producto se formara, se debe dibujar el dienófilo por
debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se
formara el nuevo enlace π (interacción orbitálica secundaria), por lo que son
posibles dos situaciones:
Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes a los dobles enlaces que van a
formar estereocentros:
H H
H H H
y
H H H
Establezca la reacción Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se

conserve la estereoquímica de la molécula formada:
188
veamos el siguiente ejemplo:
En este caso solo se formo (bajo estas condiciones) un solo estereoisómero

con un altísimo rendimiento
8.6.3. Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder

Observe el siguiente esquema:
189
La reacción Diels-Alder es una cicloadición con un estado de transición

aromático y es orto y para directora.
Veamos los siguientes ejemplos:
El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar,

mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienófilo que se indican en el
esquema:
190
El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1)

que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo
electrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder el
rendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Una
alternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídrido
maleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2,
porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de regioselectividad.
Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno,

se puede analizar del modo que se indica a continuación:
191
La síntesis de este compuesto sería:
La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido maleico,

en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al producto
endo tal y como se describe a continuación:
La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres

nuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sintética de
esta reacción hay que tener en cuenta que en una reacción en la que se originen
tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoisómeros (23).
El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reducción

con LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación catalizada
por ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:
192
Problema 4. Síntesis del δ-ambrinol 36. El ámbar gris es una secreción generada
en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumería. El
α-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha
comprobado que el δ-ambrinol posee un olor similar al del ámbar gris.
α-ambrinol δ-ambrinol
X
OH OH
O
D-A 1,1
+
38
C-C
36 37 39
193
El análisis del anillo ciclohexenico del δ-ambrinol mediante una reacción de

Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexión de enlace C-C en el
compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF,
reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp.
amb.
El equivalente sintético del fragmento organometálico 38 se preparó por

reacción del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adición del
reactivo organometálico 38 (Met=MgCl) al aldehído 39 no produje
compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la
posición alílica del reactivo organometálico:
La transposición de 41 al sistema triénico necesario para realizar la

ciclación de Diels-Alder se consiguió mediante la reacción de 41 con n-BuLi.
Esta reacción transcurre mediante una transposición [l,3]-sigmatrópica, cuyo
mecanismo se indica a continuación:
194
El alcóxido generado en la reacción de transposición se O-sililó con TMSCl,

obteniéndose el compuesto 42. Finalmente, el δ-ambrinol se obtuvo por
calentamiento del trieno 42 seguido de hidrólisis del trimetilsilil éter con HCl.
Problema 5: Síntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparación de

paeonilactonas, compuestos monoterpénicos aislados de la planta Paeonia
albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las
peonías se han empleado tradicionalmente en China y Japón para tratar
afecciones provocadas por dolores musculares.
La primera desconexión convierte el sistema del epoxialcohol en un

sistema de alcohol alílico y genera el hidroxiéster 55. La reconexión de este
compuesto conduce a la lactona bicíclica 56. El paso clave en la retrosíntesis
es el de la desconexión del compuesto bicíclico 56. La estrategia a seguir para
la desconexión de este compuesto es emplear el método de lactonización
electrofílica. En el esquema retrosintético se indica el proceso de formación y
ruptura de enlaces que conduce al ácido insaturado 57, teniendo siempre
195
presente que este proceso se aplica a la retrosíntesis. Es decir, en la síntesis

el proceso de formación y ruptura de enlaces es el inverso, como también lo
es la polaridad de X:
El ácido 57 se puede obtener por homologación del éster 58.

Finalmente, la desconexión Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3-
butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii.

NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la
mezcla de reacción anterior en vacío; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0°C.
La síntesis se inició mediante la ciclación Diels-Alder entre el 2-metil-l,3-

butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologación de la cadena lateral
para obtener el compuesto 57. La reacción de lactonización se efectuó
empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electrofílico y generó
estereoespecíficamente el compuesto bicíclico 62:
196
O O
H
O O
H3C H3C
H H
I I
62
La deshidroyodación en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por

calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono
regioselectivamente el compuesto 56. La metanólisis de la lactona 56 condujo al
hidroxiéster 55. Finalmente, la epoxidación dirigida por el grupo hidroxilo genero
el sistema de epoxialcohol 54.
197
Capitulo 9.
Compuestos 1,3 difuncionalizados
9.1. Formación de enoles y enolatos

9.2. Naturaleza de la base.
9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados.
9.4. Reacciones de autocondensación.
9.5. Control en las condensaciones carbonílicas.
9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas
9.5.2. Sílil enol éter en reacciones aldólicas
9.5.3. Reacción de Knoevenagel
9.5.4. Reacción de Refortmatsky
9.5.5. Enoles de aldehídos
9.5.6. Enoles de cetonas
9.5.7. Reacción de Cannizzaro
9.5.8. Reacción de Manich
9.5.9. Reacciones aldolícas intramoleculares
9.6. Problemas
A lo largo del curso, se ha tratado el grupo carbonilo como un electrófilo frente a

diferentes nucleófilos:
Sin embargo en este capítulo, aprovecharemos la relativamente alta acidez

de los protones alfa (α) al carbonilo y los extraeremos con una base o un acido
para generar lo que se conoce como enoles o iones enolatos.
9.1. Formación de enoles y enolatos.

Cuando se hace reaccionar un carbonilo con un acido, se obtiene lo que se
conoce como un enol, que es un compuesto inestable (no aislable) en donde el
carbono alfa al carbonilo, queda con una alta densidad electrónica, capaz de
actuar como nucleófilo frente a diferentes electrófilos, incluyendo otros carbonilos.
196
Los iones enolatos actúan químicamente de manera similar a los enoles, la

diferencia estriba en que se emplean bases para generarlos. En algunas
ocasiones presentan comportamiento básico, favoreciendo las reacciones de
eliminación:
Los enoles e iones enolatos son la clave para la desconexiones 1,3 de

compuestos difuncionalizados.
En principio cualquier compuesto orgánico con un grupo electrón atrayente,

con al menos un enlace π unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un
protón α a este, pueden enolizar en medio básico y acido:
Compuesto Medio básico Medio ácido (enol)

(enolato)
H
O
OH
OMe
197
O O
H N N
O O
N
Ph
aza-enolato
OH
OH
Los ácidos carboxílicos no forman enolatos en medio básico, ya que

inicialmente se produce una reacción ácido-base para generar un ion carboxilato
que disminuye ostensiblemente el carácter acido de su protón α, por lo que se
requeriría de una base supremamente fuerte para poder abstraerlo y formar el
enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (ene-
diol)
Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados
de ácido, si bien tienen un protón α al carbonilo, este es normalmente menos ácido
que el protón unido al nitrógeno, por lo que una base fuerte captura este proton y
no el α al carbonilo. La enolización en medio acido genera productos de hidrólisis
en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones
aldólicas:
198
9.2. Naturaleza de la base.
Bases como los alcóxidos (MeO-, EtO-) e hidróxidos, no son lo

suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su ion enolato, de
hecho la cantidad de enolato en solución es muy baja.
Los valores de pKa para un protón α al un carbonilo está entre 20 y 25
dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehídos el pKa tiene un
valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se
intenta abstraer un protón α a un aldehído con un alcóxido cuyo pKa es 16, la
constante de equilibrio para esta reacción seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que
significa que por cada 10000 moléculas solo una es del enol y el resto son del
aldehído.
Más dramática seria la proporción si se intenta abstraer el protón α de un
ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con
valores de pKa superiores a 25.
En ese sentido, quizás la base mas utilizada es el LDA (Lithium Di-isopropyl
Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35, que para el caso de emplearse con un
aldehído, la constante de equilibrio sería del orden de 1013, es decir todo el
aldehído estará en forma de su ion enolato
El LDA es fácilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin

embargo se consigue comercialmente. Además tiene la ventaja de que actúa solo
como base y no como nucleófilo
Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo
suficientemente reactivos:
Después de los enolatos de litio, los sílil enol éteres son los que mas se
emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera
enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos.
199
Se obtienen de hacer reaccionar un carbonilo con cloruro de trimetilsilano

(TMSCl) en medio básico, Et3N:
Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro
de trimetilsilano (TMSCl):
El uso de enoles e iones enolatos es clave en síntesis orgánica, y los

emplearemos frecuentemente en esté y en los capítulos siguientes, por lo que su
función y entendimiento deben quedar perfectamente claros, por lo tanto dedicare
varias páginas a la química de este tipo de compuestos, que iré retomando a su
debido momento.
Veamos ahora lo que nos atañe en este capitulo, cual es las desconexiones
1,3 de compuestos difuncionalizados.
9.3. Compuestos 1,3-difuncionalizados
La síntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente

desconexión:
El sintón catiónico puede ser un aldehído, cetona, ester o cloruro de acido

dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintón aniónico es un enol.
200
9.4. Reacciones de autocondensación.
Las reacciones de autocondensación se dan cuando una molécula

reacciona consigo mismo, es decir cuando el enol o ion enolato reacciona con el
carbonilo de otra molécula de su misma especie. Esto se logra teniendo en
solución tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base
relativamente débil, como los alcóxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido
(pg. 199):
Supongamos que adicionamos una pequeña cantidad de hidróxido de sodio

acuoso al acetaldehído, el cual forma su ion enolato:
Como sabemos, la constante de equilibrio para esta reacción sería del

orden de 10-4, lo que implica que 1 de cada 10.000 moléculas estará en forma de
ion enolato y en solución, este ion estará rodeado por moléculas de acetaldehído
que no fueron enolizadas:
201
Por lo tanto, el enolato atacara a otra molécula de acetaldehído y generara

su producto de autocondensación, el cual finalmente será protonado por el agua,
para producir mas base:
Formalmente el producto de reacción entre un enol y un carbonilo se le

conoce como aldol y la reacción que lo produce se le conoce como reacción
aldólica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo se
requiere de cantidades catalíticas.
Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un
nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en síntesis orgánica.
Las reacciones de autocondensación se presentan de igual manera con
cetonas, y frecuentemente se utiliza hidróxido de bario (Ba(OH)2) (insoluble en
solventes orgánicos) en lugar de hidróxido de sodio o potasio, ya que puede ser
eliminado fácilmente después de terminada la reacción:
El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la

concentración de está, produce reacciones de eliminación, generando el carbonilo
α,β-insaturado:
202
El mecanismo que sigue esta reacción de eliminación se le conoce como

E1cB (eliminación unimolecular de la base conjugada):
Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminación

dependerá fundamentalmente de las condiciones de reacción. Bases fuertes, altas
temperaturas y tiempos prolongados de reacción favorecen el producto de
eliminación.
Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios ácidos y el
mecanismo implica la protonación de uno de los carbonilos, aumentando la
electrofilia del carbono:
203
Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fácilmente en medio

ácido (capitulo 8).
Los esteres también sufren reacciones de autocondensación:
La síntesis comienza con la preparación del etoxido de sodio (pKa ~ 16), el

cual se obtiene fácilmente mezclando sodio metálico y etanol anhidro. Este
compuesto, junto con el éster genera un ion enolato, capaz de reaccionar con otra
molécula del mismo ester (autocondensación) para dar el compuesto 1,3-
difuncionalizado. Esta reacción en particular se le conoce como condensación de
Claisen, y formalmente produce un β-cetoester.
Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya

que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de
evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificación, es decir,
se intercambian los alcóxidos. Por ejemplo, si la anterior reacción se hace con
metóxido de sodio (MeONa) en lugar de etóxido de sodio, el producto de
autocondensación seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo:
Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable:
204
O
O
O Me OH O
Me H Me
enolización Me Me Me Me
Me
Me Me Me Me
Me Me Me
solo enoliza aca
O
O O O OH
H
enolización
Hasta el momento solo se han considerado reacciones de

autocondensación, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los
cuales uno actúa como nucleófilo y el otro como electrófilo. Este tipo de
reacciones se les conoce como condensaciones aldólicas cruzadas y desde el
punto de vista sintético son más interesantes que las autocondensaciones, porque
implican un mayor análisis químico.
Veamos el primer ejemplo:
De los dos compuestos, solo la cetona presenta protón en α, por lo tanto es

la única capaz de enolizar, asi que una vez forma el ion enolato este tendría dos
posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o con el aldehído. En
este caso la cetona no compite con el aldehído (mejor electrófilo) por lo que el
producto de reacción será una condensación aldólica cruzada.
Veamos otra posibilidad:
205
En este caso, el único carbonilo enolizable es el del aldehído, pero una vez
se forma su ion enolato, presentara reacción de autondensación. La razón sigue
siendo la misma, el aldehído es mejor electrófilo que la cetona, además de que
esta presenta un alto impedimento estérico, por lo que en esta reacción no juega
ningún papel.
El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3
entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rápidamente lleva a
materiales de partida fácilmente asequibles.
206
Síntesis:
La síntesis resultó más sencilla de lo esperada, ya que la ciclización de 10

se dio bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto 1,3
dicetonico es decir no se necesito de otra base para impulsar el proceso de
ciclización.
En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldólicas
cruzadas:
1. Cuando hay la presencia de dos carbonilos diferentes, solo uno de ellos
debe ser enolizable.
2. El carbonilo no enolizable debe ser mejor electrófilo que el enolizable.
Veamos una serie de compuestos no enolizables:
207
Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el

producto es predecible. Pero qué pasa cuando se mezclan dos aldehídos
enolizables? Sin duda alguna es de esperar que se obtengan mezclas complejas
de productos, lo que carece de utilidad sintética.
Veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo):
El compuesto A y D son productos de autocondensación (A del propanal y

D del 2-metil-butanal), mientras que B y C se obtienen por reacción aldólica
crazada entre el enolato del propanal y el 2-metil-butanal (B) y el enolato del 2-
metil-butanal y el propanal (D). Note que en C y D no generan los alquenos como
podría esperarse, esto se debe a la ausencia del protón en α al carbonilo del aldol,
lo que impide la deshidratación:
208
Es de esperarse experimentalmente la favorabilidad hacia la obtención de

los compuestos A y B dado que las enonas (carbonilos α,β-insaturados) son desde
el punto de vista termodinámico, más favorecidos que las β-Hidroxicetonas, esto
simplemente por la posibilidad de resonar.
9.5. Control en las condensaciones carbonílicas.
Previamente (pg. 199-200) se discutió la síntesis de enolatos de litio y

silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel
protagónico en las reacciones aldólicas cruzadas, evitando la formación de
productos no deseados.
El éxito de la reacción aldólica cruzada depende de la cuidadosa selección
del enol. Los sílil enol éteres se comportan como verdaderos enoles, es decir no
son básicos aunque son menos reactivos, mientras que los enolatos de litio son
iones básicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado según las
circunstancias.
9.5.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas.

Estos iones enolatos usualmente se obtienen con LDA a -78 oC,
temperaturas en la cual es relativamente estable por 1 ó 2 horas, gracias al enlace
fuerte O-Li.
Esta reacción es tan rápida y eficiente (constante de equilibrio del orden de

9
10 ) que no hay oportunidad de que el enolato una vez formado, reaccione con su
propio carbonilo, así que experimentalmente se adiciona el LDA y se espera entre
209
15 minutos y 1 hora para adicionarse el otro carbonilo que efectuará la reacción

aldólica cruzada:
El estado de transición cíclico de 6 miembros claramente favorece las

reacciones aldolícas. Finalmente se produce un alcóxido de litio, el cual es
facilmente hidratado en el proceso de work-up. Esta reacción funciona bastante
bien, incluso con aldehídos enolizables:
Como vemos la reacción aldólica es útil para obtener carbonilos 1,3-

difuncionalizados.
9.5.2. Sílil enol éteres en reacciones aldólicas.

Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de
trimetilsilano (TMSCl) y una base débil que puede ser una amina terciaria (Et3N):
Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar,
lo que implica una baja reactividad, por lo tanto se requieren catalizadores como el
TiCl4 (más empleado) para poder acoplar el silil enol éter con un aldehído o
cetona.
210
El TiCl4 actúa como acido lewis y mejora aun más el carácter electrofílico
del carbono carbonílico del aldehído o cetona para que sea atacado por el enolato
de silicio:
Mecanismo de reacción es el siguiente:
Esta estrategia se empleo en la síntesis del manicone, compuesto liberado

por las hormigas para señalar el camino hacia la comida:
9.5.3. Reacción de Knoevenagel

Esta antigua reacción (siglo XIX) sigue utilizándose hoy en día de manera
habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el
malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de
compuestos forman fácilmente su enolato (proton α “muy” acido), con la ventaja de
que no autocondensa, dado que sus carbonilos son malos electrófilos,
especialmente en el caso del malonato de dietilo (el más comercial de todos):
211
Si se desea hacer la reacción aldólica cruzada simplemente se mezclan el

malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) el carbonilo (aldehído ó cetona) y una
base u ácido débil:
En este caso la amina es lo suficientemente básica (pKa = 10) como para

abstraer el proton α al malonato de dietilo (pKa = 13) o del acetoacetato de etilo
(pKa = 11) pero no como para enolizar al aldehído. El ácido carboxílico tiene una
acción dual, ya que puede actuar como buffer neutralizando el producto una vez
formado y también ayuda a evitar la enolización del aldehído.
Cuando se emplea el malonato de dietilo o el acetoacetato de etilo siempre

el producto de reacción contiene una función éster, la cual puede ser eliminada
simplemente saponificándola (KOH, LiOH), hidrólizandola en medio acido para
generar un β-ceto-ácido que descarboxila espontáneamente:
O O CO2 O
i. KOH
ii. H+
CO2Et CO2H
-ceto-ácido
CO2Et CO2
i. KOH CO2H
CO2H
ii. H+
CO2Et
CO2H
-ceto-ácido
En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-diácido en lugar del

malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de
212
saponificación e hidrólisis. Se emplean bases un poco más fuertes como la piridina

(pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el ácido α,β-
insaturado:
El mecanismo de reacción es el siguiente:
Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reacción es

una cetona α,β-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido
malónico) el producto de reacción es el ácido α,β-insaturado.
9.5.4. Reacción de Refortmatsky.

Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un éster con un
aldehído (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensación del
aldehído (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en
algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de
deshidratación:
213
Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida
como reacción de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reacción entre
Zn metálico y el bromuro del éster:
Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no

reaccionar consigo mismo (no auto-condensan) y una vez formados reaccionan
bastante bien con aldehídos y cetonas. Por esta misma razón no tiene sentido
generar enolatos de zinc de aldehídos o cetonas, salvo que se requieran
productos de autocondensación.
9.5.5. Enoles de aldehídos.

Como vimos en la pagina 208 cuando se mezclan dos aldehídos que
puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de
autocondensación y de reacciones aldólicas cruzadas, obviamente sin interés
sintético.
Ahora bien, si lo que se desea es una reacción aldólica cruzada entre dos
aldehídos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero
sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehído para obtener el
producto aldólico:
214
Inicialmente se podría pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos

son tan reactivos que generan productos de autocondensación incluso a -78 oC,
por lo que en este caso se debe trabajar con los sílil enol éter, lo cuales no
presentan reacciones de autondensación:
Por lo tanto los sílil enol éter son, quizás, la mejor manera de hacer una
reacción aldólica cruzada entre aldehídos analizables. Veamos el siguiente
ejemplo:
Para este ejemplo, se obtiene primero el sílil enol éter del isopropanal
(azul), al cual se le adiciona el 3-fenil-propanal (rojo) en presencia de TiCl4 como
catalizador.
Los sílil enol éter de aldehídos no son la única posibilidad de hacer

reacciones aldólicas cruzadas, existe también los aza-enolatos con este mismo
propósito (pg. 198). Estos compuestos se obtienen de hacer reaccionar un
aldehído con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual
reacciona con LDA para generar el aza-enolato:
215
Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehídos y cetonas

para dar productos aldolicos:
Como conclusión, para reacciones aldólicas cruzadas en donde es

necesario que el enol de un aldehído reaccione con otro aldehído o cetona, sin
que se formen productos de autocondensación, es necesario emplear los sílil enol
éter o los aza-enolatos de litio.
9.5.6. Enoles de cetonas.

Las cetonas, a menos que sean simétricas, presentan una doble posibilidad
de enolización, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones α ácidos:
216
Como se trato previamente, cuando se mezclan dos aldehídos enolizables

se pueden generar al menos 4 compuestos aldolícos (autocondensaciones y
reacciones aldólicas cruzadas) eso sin contar con los posibles isómeros
geométricos y estereoisómeros, ahora bien, trate de imaginar cuantos posibles
compuestos se podrían obtener cuando se hacen reaccionar dos cetonas no
simétricas…….es claro que se obtendría una “orgía” de compuestos sin interés
sintético.
El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por
el lado del metilo. Este enolato se forma mas rápido que el otro posible enolato,
por lo tanto se le conoce como enolato cinético y su formación se justifica por
tres razones:
1. Los protones del metilo (H1) son más ácidos que los protones alquilicos
(H2).
2. Hay mas protones en el metilo (CH3) que en el metileno (CH2) (3 vs. 2)
3. El grupo alquilo unido al metileno puede presentar algún impedimento
estérico para el ataque del LDA (voluminoso)
Como ya lo habíamos comentado, los enolato de litio son solo estables a -

78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser transformados a los respectivos sílil
enol éter, los cuales son usualmente estables a temperatura ambiente:
Las reacciones aldólicas con cetonas pueden ser hechas tanto con el
enolato de litio como el sílil enol éter. Veamos la síntesis del gingerol, principal
componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos:
217
OH O
OCH3
3 1
gingerol OH
Síntesis:
218
Como previamente se determino, una base fuerte como el LDA genera el

enolato cinético a -78 oC, sin embargo con Me3SiCl y temperaturas más altas
(desde 0 °C) es posible obtener el enolato termodinámico (alqueno más sustituido,
H2), aunque es justo reconocer que estos enolatos son poco empleados en
reacciones aldolícas, ya que se caracterizan por tener una muy baja reactividad
como nucleófilos, debido fundamentalmente al alto impedimento estérico.
El siguiente ejemplo emplea el sílil enol éter termodinámico y el éxito de la

síntesis se debió a la enorme electrofilia que presenta el aldehído, compensando
la baja nucleofilia del sílil enol éter, de todos modos es necesario el catalizador de
titanio:
9.5.7. Reacción de Cannizzaro

El formaldehído o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldólicas
cruzadas, fundamentalmente por dos motivos: no es enolizable y es un súper
aldehído (el más reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva
a reaccionar más de una vez, generando productos no deseados. Veamos la
siguiente reacción aldólica entre el acetaldehído (rojo) y el formaldehído (azul):
La reacción comienza con la enolización del acetaldehído (entre los dos

aldehídos es el único enolizable) el cual reacciona con el formaldehído (mejor
electrófilo que el acetaldehído) generando un β-hidroxi-aldehído, compuesto que
está en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con otras dos
moléculas de formaldehido, para producir un aldehído trihidroxilado. Este aldehído
puede reaccionar con una cuarta molécula de formaldehído mediante la reacción
de Cannizzaro y formar un compuesto conocido como pentaeritritol (usado como
resinas alquidílicas y de ésteres de aceite de bogol, ésteres de ácidos grasos, en
la manufactura de retardantes de flama, recubrimientos de uretano, pinturas
estabilizadores de cloruro de polivinilo, olefinas antioxidantes, etc.):
219
La reacción de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-redlucción,

ya que el aldehído del formaldehído termina oxidado al ion carboxilato (azu),
mientras que el aldehído del acetaldehído termina reducido al respectivo alcohol.
Esta reacción se presenta siempre que se trabaja con formaldehído.
9.5.8. La reacción de Munich

Para evitar la reacción de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehído
se recurre a la reacción de Munich, la cual emplea un aldehído o cetona
enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y
formaldehído en medio acido (HCl). La reacción comienza con la mezcla de
formaldehído, dimetilamina y acido clorhídrico diluido:
El carbono de la imina es un excelente electrófilo y reacciona con el

aldehído o cetona enolizado (nucleófilo) para formar una amina, usualmente
conocida como base de Manich:
220
Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona α,β-
insaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo
saliente) con CH3I y en medio básico se da la eliminación mediante un mecanismo
E1cB, similar a la deshidratación de aldoles, con la ventaja de tener un mejor
grupo saliente:
Este tipo de enonas, con un metileno exo cíclicos, son por norma
inestables y por ende no se recomienda su almacenamiento. Por lo tanto la
estrategia acá es producirlas y utilizarlas inmediatamente (comúnmente mediante
una reacción de adición tipo Michael 1,4, capitulo 13), pero si este no es el caso, lo
que se suele hacer es formar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en
lugar de dimetilamina (menos olorosas) que son lo suficientemente estables como
para ser guardadas en nevera por tiempos prolongados y una vez que se requiera
la enona, simplemente se cuaterniza y elimina.
9.5.9. Reacciones aldólicas intramoleculares.

Las reacciones aldólicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6
miembros fundamentalmente. Por lo tanto en moléculas con al menos dos
carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinéticos y termodinámicos), solo
reaccionaran aquellos que impliquen la formación de este tipo de anillos (5 o 6
miembros). Solo se necesita ácidos o bases débiles ya que las reacciones
intramoleculares son más rápidas que las intermoleculares:
221
La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos
producirá un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinámico es
quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimétrica, en donde son
posibles 4 enolatos:
Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos

de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con
un 90% de rendimiento:
El enolato en verde también tendría la posibilidad de generar un anillo de 6

miembros:
Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molécula no puede

deshidratarse debido a que se generaría una enona no planar (carbonos en negro)
demasiada tensionada.
222
Por lo tanto, y para este caso, solo es posible la formación de un solo

compuesto.
Veamos otro ejemplo de reacciones aldólicas intramoleculares con cetonas

asimétricas:
Teóricamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion

carboxilato no se formaría dada la baja acidez del protón α a este, comparada con
los protones α a las 2 cetonas. De los 4 enolatos restantes, los señalados en azul
generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde
producen anillos de 5 miembros:
El enolato cinético (verde) formaría el siguiente compuesto:
Mientras que el enolato termodinámico (azul) produce el siguiente

compuesto:
223
Si bien, ambas rutas formarían anillos de 5 miembros, existen dos razones

que justifican el porque solo se formo el segundo compuesto: la primera tiene que
ver con las condiciones de reacción, las cuales favorecen el enolato
termodinámico y no el cinético como podría pensarse inicialmente y la segunda es
la formación de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido).
Para resumir acerca de las reacciones aldólicas intramoleculares: se

favorecen la formación de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar
generando el alqueno mas sustituido.
Resumen de la reacciones aldólicas:
TIPO DE REACCION CONDICIONES EJEMPLO

Autocondensación de NaOH 2%, etanol
aldehídos acuoso
Autocondensación de HCl, Al(OR)3,

cetonas NaOH o KOH
Condensación KOH, NaOH,

cruzada entre una Na2CO3, HCl o
cetona enolizable y un H2SO4
aldehído no enolizable
Condensación HCl o NaOH diluido
cruzada entre una aril-
metil-cetona y un
aldehído no enolizable
Reacciones de NaOH 2% etanol CHO CHO CHO
ciclización acuoso o HCl o
H2SO4 X = C, N, O, S
X X
Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizás la

única diferencia es que se necesitan bases o ácidos débiles, capaces de formar
completamente el enol o enolato
1,3-dicarbonilos CONDICIONES EJEMPLO

Ácido malónico Piperidina, DMSO
Ester malónico AcO-NH4+
224
acetoacetatos Piperidina, EtOH, rt
nitrocompuestos NaOH, H2O
Reacciones aldólicas directas
Enol especifico CONDICIONES EJEMPLO

Enolato de litio 1. LDA, THF, -78 oC.
2. aldehido
3. NH4Cl, H2O
Sílil enol éter TiCl4, CH2Cl2, -78 oC
enamina
N
H , calor
Aza-enolato 1. RNH2
2. LDA
3. Cetona
4. H2SO4 diluido
Enolato de Zinc 1. Zn
2. aldehído o cetona
La extensión de este capitulo indica la importancia de las reacciones

aldólicas que junto con los organometálicos son quizás unas de las reacciones
mas importantes en síntesis orgánica y el completo entendimiento de las mismas
será clave en los capítulos siguientes.
225
Problema 1: Síntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la síntesis

de alcaloides indólicos tipo aspidospermina.
COOEt OH
COOEt COOEt
O acetal
IGF
O O O
13
O
O
COOEt
H H
1,3-diCO 1,5-diCO + 1,3-diCO
COOEt
O 16
O
COOEt O
+
H OEt
El compuesto 13 se puede obtener por cetalización de la enona 14. La

desconexión del sistema carbonílico α,β–insaturado del compuesto 14
conduce al cetoaldehido 15. La desconexión del sistema 1,5-dicarbonilico
genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta
al butirato de etilo.
226
Síntesis:
La condensación de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de
etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la
metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensación aldólica
intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente
se cetalizó por reacción con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para
dar el compuesto 13.
Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, éter; b) metil vinil cetona,

t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol,
PPTS, benceno, reflujo.
Problema 2: síntesis del compuesto 18, intermedio en la preparación del

olivetol 17.
La elucidación estructural completa de algunos componentes de la
marihuana, con una potente actividad analgésica, ha incrementado el
interés en la síntesis de este tipo de compuestos. La obtención depende en
gran medida de la posibilidad de conseguir el intermedio sintético olivetol (5-
n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el
olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenación-desprotección.
227
El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilación de la

forma enólica de la dicetona 19. La relación 1,3-dicarbonilica de este
compuesto permite la desconexión al cetoéster 20, que a su vez se
desconecta a la cetona α,β-insaturada 21, aprovechando su relación 1,5-
dicarbonílica. El compuesto 21 es el producto formal de condensación
aldólica entre la acetona y el aldehído 22.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b)

malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%,
reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH,
temp. amb.; f) piridina. HClO4.
La síntesis de la cetona α,β-insaturada 21 se efectuó mediante la

reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (capitulo 8) entre el anión del fosfonato
(EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehído 22. La adición conjugada del malonato de
dimetilo a la cetona insaturada 21 generó la dicetona 24 a través del
intermedio aciclico 23. La saponificación del compuesto 24 seguida de
228
descarboxilación del β-cetoácido generado llevó a la dicetona 19. La O-

alquilación de la forma enólica de 19 se efectuó por reacción con MeOH en
presencia de HBr. La aromatización del compuesto 18 por reacción con CuBr2
en MeOH provocó también la eterificación del hidroxilo proporcionando el
compuesto 25, que finalmente se desmetiló por reacción con HClO4 en
piridina proporcionando el olívelol 17.
Problema 3: Síntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen

natural cuya estructura se muestra a continuación.
ar-turmerona 26
La adición de un grupo hidroxilo en la posición bencílica del compuesto

26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensación aldólica, a
las cetonas 28 y 29.
Síntesis:
La condensación aldólica se efectuó mediante la enolización cinética del
óxido de mesitilo 28 con LDA y transmetalación del enolato lítico 30 con CeCl3.
El enolato de cerio 31 se adicionó a la p-metilacetofenona 29 generando el
cetol 27. La eliminación reductiva del hidroxilo bencílico se efectuó con TMSCl
y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adición conjugada
229
de yoduro al sistema enónico, proporcionando el yodocompuesto 32.

Finalmente, la deshidroyodación de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF
generó la ar-turmerona 26.
Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c)

Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb.
Problema 4: síntesis del compuesto 33 y del compuesto bicíclico 34,

intermedios sintéticos empleados en la preparación del alcaloide gelsemina,
compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido
aislado de Gelsemium sempervirens.
230
La desconexión del enlace C-O del sistema acetálico conduce al

hidroxiéster 103. Mediante una IGF el éster 103 se puede convertir en el
diéster 104. Este compuesto presenta una relación 1.5-dicarbonilica pero la
presencia del doble enlace y la situación de los grupos éster en el anillo
ciclopentánico no permite su desconexión en este punto. Sin embargo, una
interconversión del grupo funcional transforma el diéster 104 en la
ciclopentanona 105, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión
según se indica en el esquema retrosintético. El compuesto resultante de la
desconexión es el triéster 106 que finalmente, se podría obtener mediante una
síntesis malónica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente
sintético.
Síntesis:
231
Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. iií. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2;
e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil éter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno.
La síntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110

como equivalente sintético del fragmento 108 que surge en el análisis
retrosintético. El anión del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo
ciclopropánico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la
ciclación tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111:
La reducción quimioselectiva del carbonilo cetónico con NaBH4 seguida de

mesilación del hidroxilo resultante y eliminación del mesilato con DBU generó el
diéster insaturado 112. La reducción selectiva del grupo ester no conjugado se
efectuó de un modo indirecto: la reducción del compuesto 112 con LiAlH4 llevó al
232
diol 113 y a continuación la oxidación quimioselectiva del hidroxilo alílico con

MnO2 condujo al hidroxialdehido 114.
La oxidación quimioselectiva de la función aldehído se llevó a cabo
empleando un método desarrollado por E.J. Corey (químico norteamericano,
cuyo trabajo en teoría y metodología de la síntesis orgánica le mereció el
premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehídos
α,β-insaturados en esteres metílicos mediante la reacción con NaCN y MnO2
en ácido acético y MeOH. El hidroxiéster resultante, mediante la reacción con
etil vinil éter en presencia de NBS proporcionó el bromoacetal 101.
Finalmente, la conversión del compuesto 101 en el compuesto bicíclico
102 se consiguió mediante una reacción de ciclación radicalaria empleando
Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso
radicalario.
Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena

con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los
radicales a partir de átomos o especies neutras. La segunda etapa,
denominada etapa de propagación, implica la reacción en cadena de los
radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa,
denominada de terminación, los radicales se destruyen mediante reacciones
de acoplamiento radical-radical, desproporcionación. etc.
El mecanismo de la reacción de ciclación radicalaria intramolecular es

el siguiente:
Iniciación:
Propagación:
233
En la reacción radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie

radicalaria 115 por termólisis o fotólisis del azonitrilo y, a continuación, la
reacción de este radical con el hidruro de estaño genera el radical tributilestaño
y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagación el radical tributilestaño
reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a
continuación, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la
especie radicalaria bicíclica 117. Este radical se reduce por reacción con
Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestaño
que inicia de nuevo el ciclo radicalario.
Problema 5: Síntesis de! compuesto bicíclico 129, que se ha preparado en una

aproximación sintética al sistema cíclico de taxanos 128 que aparece
representado a continuación.
234
La desconexión del enlace C-O del ester genera el hidroxiácido 130 que
mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno
132. La cadena de ácido butanoico se podría desconectar mediante adición
conjugada a un sistema enónico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintón
nucleofílico 134. El compuesto 133 se podría obtener por deshidrogenación de
la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona,
al sintón electrofílico CH3X y al sintón nucleofílico 137.
C-O IGF
O O O OH
O O
éster
COOH oxidación
O
129 130
HO IGF adición
O OH O
COOH COOH conjugada
131 132
CH3X Met
+ + 137
O O
O
133
+ 135
COOH 136
134
La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenación

catalizada por ácido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de
esta reacción al final del problema). La adición conjugada del bromuro de
3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136,
seguida de captura in situ del enolato metálico con Mel proporcionó el
compuesto 135 que se deshidrogenó de nuevo por reacción con DDQ para
generar el compuesto 133.
La introducción de la cadena de ácido butanoico se efectuó
indirectamente por adición conjugada del reactivo de Grignard derivado del
2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalización del doble
enlace en el compuesto 139, se consiguió mediante epoxidación con MCPBA
seguida de apertura del anillo oxiránico con LiCl y AcOH para generar la
clorhidrina 140.
235
La elección de una clorhidrina como funcionalización del doble enlace, en

vez del glicol, tiene su explicación en la subsiguiente etapa oxidativa. La
clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidación del
hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidación del hidroxilo secundario en
presencia del primario requiere etapas de protección y desprotección que
disminuyen la eficiencia de la síntesis. Además, la oxidación del hidroxilo
secundario con CrO3 y H2SO4 provocó la desprotección del acetal y la oxidación
del aldehído generado, proporcionando el ácido carboxílico 141. Finalmente, la
lactonización se consiguió calentando el cloroácido 141 en DMSO en presencia
de NaOH acuosa a 100°C.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i.

o
CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, éter, - 40 C, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH,
1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -
78°C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH
o
(ac), DMSO, 100 C.
El mecanismo de la reacción de deshidrogenación de enonas con DDQ implica la

transferencia de hidruro desde la forma enólica de la correspondiente enona (en este
caso desde la forma enólica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ.
Finalmente, la dienona protonada cede un protón al medio generando la dienona neutra.
236
1. Protonación de la DDQ:
2. Transferencia de hidruro a la forma protónica de la DDQ:
3. Generación de la dienona neutra:
Problema 6. Síntesis del compuesto 152, intermedio sintético empleado en la

preparación de la ptaquilosina.
La ptaquilosina es un aglicón de la ptaquilisida, un compuesto
carcinogénico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones básicas o
neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que actúa
como agente alquilante de aminoácidos, nucleósidos y nucleótidos y que causa la
escisión de las cadenas de ADN.
237
El compuesto bicíclico 152 puede obtenerse mediante alquilación

intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del
alcohol protegido 154. La desconexión del sistema de cetona α,β-insaturada
conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de
olefinas terminales por diversos métodos sintéticos: hidratación-oxidación,
reacción de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonílico 155 se podría
preparar a partir del dieno 156. La reconexión de las cadenas oxigenadas del
intermedio 156 conduce a la α,α-dialquil lactona 157 que se puede
desconectar a la δ-valerolactona.
Síntesis:
La dialquilación de la δ-valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA

como base, proporcionó la dialil lactona 157. La reducción del anillo lactónico
con LiAlH4 generó un diol que se protegió como t-butildimetilsililéter para
proporcionar el compuesto 156. Las metil cetonas pueden obtenerse
directamente a partir de olefinas terminales utilizando el método de Wacker.
238
Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75°C. ii. CH2=CHCH2Br, 5°C; b) i. LiAlH4,

THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF,
H2O, 50°C; d) i. K2CO3 MeOH, 50°C; ii. TsCl, piridina. 0°C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e)
LDA, HMPA. THF.
El mecanismo de la reacción de Wacker muestra la formación de un

complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleofílico del ion hidróxido para dar
el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se
descompone dando la metilcetona y Pd° que se reoxida a PdCl2 por acción del
CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo catalítico.
239
La aplicación del método de Wacker a la diolefina 156 proporcionó la

dicetona 155, produciéndose también la desprotección de uno de los grupos
sililéter debido al HCl que se genera en el seno de la reacción. La condensación
aldólica intramolecular del compuesto 155, seguida de conversión del hidroxilo
primario libre en bromuro, lo que generó el compuesto 154. Finalmente, el
enolato cinético de este compuesto provocó el desplazamiento intramolecular
del bromuro para proporcionar el compuesto bicíclico 152.
240
CAPITULO 10.
Compuestos 1,5-difuncionalizados
10.1. Reacción de adición de Michael.

10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros
10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem)
10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados
10.3. Síntesis de anillos ciclohexanonicos
10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos
10.3.2. Reacción de anelación de Robinson.
10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos.
10.5. Problemas
10.1. Reacción de adición tipo Michael.

La metil vinil cetona (but-3-en-2-ona), puede generar con el mismo reactivo,
dos compuestos completamente diferentes, dependiendo de las condiciones de
reacción:
A bajas temperaturas se da la adición directa o adición 1,2, mientras que a

temperaturas más elevadas se da la adición conjugada o adición 1,4, conocida
como adición de Michael. Los mecanismos de reacción son los siguientes:
Mecanismo de la adición directa o adición 1,2

H
O NC O NC OH
Me Me Me
CN
Mecanismo de la adición conjugada o adición 1,4

O O
CN O
Me Me CN Me CN
240
La reacción entre el ion cianuro y el carbonilo es rápida, generando el

producto cinético (adición 1,2), sin embargo a altas temperaturas se forma el
producto termodinámico (adición conjugada 1,4 o adición tipo Michael) tema
previamente visto en el capítulo 4.
La adición conjugada solo es posible cuando hay dobles enlaces

adyacentes a grupos electrón atrayentes (carbonilos, nitrilos y nitros). Un carbonilo
con un doble enlace adyacente se le conoce como carbonilos α,β-insaturados y en
general se les llama enonas o enal, dependiendo si es cetona o aldehído y
algunos de ellos tienen nombres triviales:
En el capítulo 8 tratamos los alquenos como nucleófilos, sin embargo

cuando están adyacentes de un grupo electrón atrayente como lo es un carbonilo,
la reactividad cambia drásticamente y se convierten en electrófilos, reaccionando
con diferentes nucleófilos (ion cianuro, alcoholes, aminas, sulfuros, HBr, HCl):
241
Ahora bien, supongamos que a iguales condiciones de reacción

(temperatura y tiempo) el nucleófilo atacara a la enona de manara directa o
conjugada dependiendo del carácter electrofílico del carbonilo. Los aldehídos y
cetonas reaccionan de forma directa (1,2), mientras que los esteres y amidas lo
hacen de manera conjugada (1,4):
En estos casos se habla de electrófilos duros, es decir aquellos que tiene

una muy baja densidad electrónica sobre el carbono del carbonilo, por ejemplo los
haluros de ácido, aldehídos y cetonas y electrófilos blandos, cuya densidad
electrónica es un poco más alta, como los carbonilos de ácidos, esteres, amidas.
10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros

El concepto de nucleófilo duro y nucleófilo suave, se introdujo como
consecuencia de que algunos nucleófilos reaccionan directamente con el carbonilo
(adición 1,2), mientras que otros lo hacen de manera conjugada 1,4.
Al igual que con los carbonilos, la naturaleza dura o suave tiene que ver con
la densidad electrónica sobre el átomo nucleofílico, por ejemplo los nucleófilos
duros son los que tiene una alta densidad electrónica y tienden a reaccionar con
carbonilos duros (baja densidad electrónica), mientras que los nucleófilos
suaves presentan una menor densidad electrónica y tienden a reaccionar con
electrófilos suaves. Veamos la siguiente tabla (los nucleófilos más utilizados en
negrita):
Nucleófilos duros Nucleófilos intermedios Nucleófilos suaves

F-, OH-, RO-, SO42-, Cl-, N3-, CN-, RNH2, RR’NH, I-, RS-, RSe-, S2-, RSH,
H2O, ROH, ROR’, RCOR’, Br- RSR’, R3P, alquenos,
NH3, RMgBr, RLi anillos aromaticos
Tabla No 1.
El agua (nucleófilo duro) reacciona con aldehídos (electrófilo duro) para

formar hidratos o hemiacetales, mientras que no tiende a reaccionar con el ion
242
bromuro (nucleófilo suave), sin embargo este si reacciona con alquenos (nucleófilo
suave).
Las reacciones entre especies “duras” son dominadas por cargas y efectos
electrostáticos, mientras que reacciones entre especies “suaves” son dominadas
por efectos orbitalarios.
En cuanto a la adición conjugada, los nucleófilos duros tienden a reaccionar
con el carbonilo (duro), mientras que los nucleófilos suaves lo hacen con el
carbono β (adición conjugada).
Un interesante ejemplo de adición conjugada se presenta en algunos de los

medicamentos empleados contra el cáncer, los cuales contienen dentro de su
estructura un carbonilo α,β-insaturado, como la vernoleptina. Este compuesto
inactiva la DNA polimerasa, enzima usada por las células cancerígenas para su
proliferación. El mecanismo implica un ataque nucleofílico de un tiol (nucleófilo
blando) presente en la enzima, con el carbonilo α,β-insaturado del medicamento:
Como previamente se ha establecido (tabla No 1) los organometálicos de

Mg y Li (nucleófilos fuertes) se adicionan de manera directa a carbonilos α,β-
insaturados para generar alcoholes, sin embargo cuando se adiciona al medio de
reacción una pequeña cantidad de una sal de cobre (I) la reactividad cambia de
manera dramática y lo que se observa es la formación del producto de adición
conjugada:
243
El cobre reacciona con el Grignard mediante una reacción de

transmetalación para generar un organocuprato. Estos compuestos son nucleófilos
suaves, ya que el cobre es más electronegativo que el magnesio y el litio,
disminuyendo la densidad electrónica del nucleófilo, favoreciendo la adición
conjugada. Solo se requieren cantidades catalíticas de cobre, ya que una vez
reacciona el organocuprato con el carbonilo α,β-insaturado se libera sal de cobre
que nuevamente reacciona con el Grignard.
Realmente la estructura del organocuprato que se forma de la reacción

entre el cobre y el Mg (Grignard) no está bien establecida, a diferencia de la que
se forma entre el cobre y un organolitiado, ya que se necesitan dos moles del
litiado por mol de cobre.
Frecuentemente se adiciona cloruro de trimetilsilano (Me3SiCl) para atrapar

el enolato que se forma una vez ha reaccionado el organocuprato, mejorando el
rendimiento hacia la adición conjugada:
244

Un compuesto carbonílico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del
modo que se indica a continuación:
Desconexion de un compuesto 1,5-difuncionalizado
O O O O
1,5-diCO
1 3 5 1 3 5
R1 R2 R1 R2
2 4 2 4
Los respectivos equivalentes sintéticos serian:
La desconexión se basa en la adición conjugada tipo Michael de un anión

enolato a una enona (carbonílicos α,β-insaturados).
O O O O
OH + H-OH
R1 R1 R1 R2
anión enolato
adición Michael
O O O O
5 3 1
+ OH
R1 R2 R1 R2
4 2
H-OH nuevo enlace
Los enoles son nucleófilos suaves y por lo tanto generan productos de

adición conjugada.
245
El capitulo 9 dedicó buena parte a la síntesis de enoles, enolatos, enaminas

y aza-enolatos, los cuales serán indispensables en este capítulo.
A continuación se indica la desconexión de un compuesto 1,5-dicarbonílico:
Una de las ventajas de emplear ester malónicos (malonato de dietilo) es

que una vez adicionados pueden modificarse vía hidrólisis y descarboxilación:
Los β-ceto-ácidos (1,3) que para este caso es un 1,3-diácido, descarboxilan

(pierden CO2) fácilmente (página 212):
El mecanismo de deshidratación, para generar el anhídrido es el siguiente:
246
Veamos la retrosíntesis de la siguiente tricetona, clave en la síntesis de esteroles:
Esta desconexión genera la metil-vinil-cetona comercial y la 2-metil-

ciclohexa-1,3-diona que se puede seguir desconectando a la 1,3-ciclohexadiona,
la cual de nuevo se desconecta via 1,3-diCO para generar un éster que
desconecta 1,5-diCO.
247
Una síntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la

reacción de Refortmasky:
Las enaminas (capitulo 9) se adicionan de manera conjugada (1,4), lo que

implica que son nucleófilos suaves, aunque se les considera mejor nucleófilos que
los enoles. Otra ventaja es que se obtienen de manera cuantitativa, simplemente
calentando los reactivos:
248
Los sílil enol éter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de
manera conjugada a los carbonilos α,β-insaturados:
Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula, mediante el uso de sílil

enol éteres:
La síntesis comienza por la formación del sílil enol éter de la acetofenona, la

cual reacciona con acetona en presencia de tetracloruro de titanio:
Recuerde que los esteres también generan enoles con Me3SiCl en medio
básico, conocidos como sílil cetena acetal, los cuales adicionan de manera
conjugada a carbonilos α,β-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:
249
MeO
O OH O O
+
IGF 1,5-diCO
MeO MeO O
O OH O Br
IGF 1,1 C-C
+
H
La síntesis comienza entre el Grignard de isopropilo y el acronal. Tenga en

cuenta que los Grignard son nucleófilos duros que reaccionan con el aldehído
(electrófilo duro) de manera directa (1,2) y no conjugada, luego se oxida el alcohol
a cetona (Swern o PCC) el cual finalmente reacciona con en sílil cetena acetal:
250
10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem)

La reacción de un sílil cetena acetal en una adición conjugada genera otro
sílil enol éter, el cual puede ser aprovechado en una nueva reacción aldólica.
Usualmente se emplea tritilperclorato (Ph3C+ClO4-) como catalizador, en lugar de
un ácido Lewis, ya que es una buena fuente de cationes PhC+:
El mecanismo comienza con la adición conjugada del sílil cetena acetal a la

ciclohexenona, generando un sílil enol éter el cual presenta una reacción aldólica
con el benzaldehído por la cara menos impedida (trans):
O Me3Si OH
Me3SiO O O
O O
SiMe3
O Ph H3O+ Ph
Ph
MeO2C MeO2C
MeO MeO2C
De manera alternativa y con varias modificaciones se pudo sintetizar este

compuesto utilizando el correspondiente organocuprato en lugar de la sílil cetena
acetal, sin embargo la síntesis plantea muchas desventajas y no compite, ni en lo
económico ni en lo intelectual con la anterior propuesta:
251
Si bien el organocuprato no fue útil para esta reacción, existen otros casos
en donde resulta completamente necesario, por ejemplo cuando se desea una
adición conjugada de una molécula no enolizable (compuestos aromáticos,
cadenas alquilicas, vinílicas, acetilenos etc.) como en el anterior ejemplo en donde
se adiciono con un alcohol protegido.
De nuevo, la molécula objetivo “selecciona” los reactivos y los métodos de
síntesis.
10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados.

Los carbonilos α,β-insaturados no son los únicos compuestos adicionan de
manera conjugada, ya que los nitrilos α,β-insaturados también presentan este
tipo de reacciones, con la enorme ventaja de que el nitrilo puede ser oxidado a
ácidos carboxílicos (capitulo 2) (o esteres) o ser reducidos a una amina (capitulo
4):
252
La síntesis comienza con la mezcla entre el Grignard de fenilo y el oxido de

propilo, seguida de la oxidación (Swern o Dess-Martin Periodinano) del alcohol
formado y generación del enol termodinámico para que reaccione con el
acrilonitrilo y posterior etanolisis:
El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente:
253
mecanismo de etanolisis de nitrilos

H
H EtO
EtO Et O
R C Et
R C O
N R C R C H
N NH2
H NH
H+
OEt
O O OEt R C
R C Et R C Et R C
H2N O Et Et O
H3N O O
Et +
H
EtNH2 + H+
NH3
Las fuertes condiciones de reacción (temperatura y tiempos prolongados)

para la esterificación de nitrilos, limitan su uso sobre moléculas complejas.
Los nitros α,β-insaturados son mas reactivos frente a la adición conjugada

que los nitrilos y carbonilos, por lo tanto se dedicara un capitulo a la química de los
nitrocompuestos ya que han recobrado vigencia como herramienta útil en síntesis
orgánica. Veamos el siguiente ejemplo:
Este interesante ejemplo presenta dos posibilidades de adición conjugada

de la enamina al grupo nitro o al éster. La reacción genero un solo producto,
indicando el fuerte efecto electrón atrayente que ejerce el grupo nitro, muy
superior al que pudiera tener el carbonilo de un éster.
La coccinelline (9), es un compuesto exudado en las articulaciones de la

mariquita (Epilachna varivestris) como mecanismo de defensa contra otros
insectos. La desconexión implica la formación de una amina primaria que proviene
de una cetona (11) en donde probablemente sea mejor dejar los grupos
protectores acetalicos durante las manipulaciones. La cetona (11) es simétrica de
tal manera que se puede emplear en una desconexión 1,3 diCO (12) a la cual
sigue la adición de un grupo activante CO2Et.
254
Esta estrategia se basa en una autocondensación del material de partida

(13).
Si se remueve los grupos acetalicos, podemos efectuar una desconexión
1,5 diCO (14) lo que conducirá al malonato de dietilo y a la acroleína como
materiales de partida.
O
N N
N N
IGF IGF wittig
(9) CH3 CH2 O

CH3
AGF
1,3 diO NH2 IGF NH2
CHO CH(OMe)2
CO2Et CO2Me
CHO CH(OMe)2
O (10)
CO2Me
CO2Et
CO2Et
C-N
AGF 1,3 diO
O CH(OMe)2 CH(OMe)2
O
CH(OMe)2 CH(OMe)2
CH(OMe)2
(12) (13)
CO2Et O
C-O CO2Et
1,5 diCO
(14) +
acetal CH2
CHO H
255
Síntesis:
Los químicos orgánicos sintéticos decidieron proteger el aldehído
inmediatamente después de la reacción de Michael, para evitar reacciones
colaterales, dada la alta reactividad de este grupo, y obtuvieron la amina por
medio de una aminación reductiva (tema 3) empleando cianoborohidruro de sodio
(NaCNBH3) como agente reductor. Note la facilidad con la que se efectúa las
descarboxilaciones (NaCl, DMF húmeda) cuando el éster es necesario.
256
El producto de la adición conjugada de un enol a un carbonilo α,β-

insaturado es un compuestos 1,5 dicarbonílico. Sin embargo en ocasiones es
posible que uno de estos carbonilos vuelva a enolizar para reaccionar con el otro
carbonilo formando un anillo de seis miembros.
10.3. Síntesis de anillos ciclohexánicos:
El producto de reacción depende de la naturaleza del grupo R, si es un

buen grupo saliente (OR, Cl etc), el producto que se forma es un anillo 1,3-
dicetonico. Por el contrario si R no es un grupo saliente (alquil o aril) el producto
de reacción es un anillo cetónico α,β-insaturado, es decir se da la deshidratación:
10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos.

Como acabamos de observar la síntesis de anillos de seis miembros con
1,3-dicarbonilos, conocidos como dimedonas, dependen del grupo R. En general
se suele trabajar con malonatos o acetoacetatos de etilo (reacción de
257
Knoevenagel) a los cuales finalmente se suele descarboxilar uno de sus grupos

éster:
El mecanismo comienza con la formación del enolato del malonato de

dietilo, el cual adiciona de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada:
La segunda etapa es el ataque de la base al protón mas acido (α al diéster),

el cual podría atacar intramolecularmente a la cetona formando un ciclo de 4
miembros totalmente inestable, revertiendo al enolato original. La base entonces
captura el protón que le sigue en acidez: el protón α a la cetona, favoreciendo la
formación del enolato cinético:
El enolato ataca intramolecularmente a cualquiera de los dos esteres

formando la dimedona (anillo 1,3-dicetonico):
258
Finalmente solo resta hidrolizar el éster para obtener un β-ceto-éster que

descarboxila fácilmente:
10.3.2. Reacción de anelación de Robinsón

La formación de anillos se le conoce como anelación o anulación. La
anelación de Robinsón consiste en una reacción de adición de un enol o enolato
a una enona de manera conjugada (Michael 1,4) seguida de una reacción aldólica
intramolecular para formar un anillo ciclohexenónico.
El mecanismo combina dos importantes reacciones (adición conjugada y

aldólica intramolecular) e implica tres etapas claramente diferenciables:
1. Formación del enolato estable y adición conjugada:
259
Note que el enolato que se forma de la adición conjugada puede atacar uno
de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual
revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el
ácido conjugado de la base.
2. Formación del enolato cinético y reacción intramolecular:
3. reacción de deshidratación:
La deshidratación se da mediante un mecanismo E1cB y es quien

finalmente decanta todos los equilibrios anteriores, ya que un carbonilo α,β-
insaturado es termodinámicamente más estable que una β-hidroxi-cetona.
Las enaminas también se emplean de manera satisfactoria en la anelación

de Robinsón.
260
Por ultimo veamos la síntesis de un importante medicamento descrito como

un antagonista dopa-minergico:
10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos

El siguiente es el resumen de las reacciones que se han visto hasta ahora
en el curso y que permiten la síntesis de anillos ciclohexánicos:
1º Reacción de Diels-Alder
2º. Reacción de anelación de Robinson
3º. Adición Michael/condensación de Claisen
261
La reacción de reducción de Birch (pagina 39) estrictamente no crea el

anillo ciclohexánico como los otros tres métodos anteriores. Sin embargo, puede
ser un método muy útil para la preparación de determinados compuestos
ciclohexanónicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema.
4º Reducción de Birch
Problema 10.1: Síntesis del compuesto bicíclico 33.

El compuesto 33 se ha empleado en una aproximación sintética al
precapnelladieno. Este compuesto esta considerado como el precursor
biogenético de las estructuras tricíclicas de capnellenos y capnellenoles. Los
cuales son productos de origen marino aislados del coral Capnella imbricata.
Presentan una estructura de cicloocteno poco común en productos naturales, que
también se ha observado en otros productos sesquiterpénicos como el dactilol.
H HO
33
precapnelladieno dactilol
O O O OH
Wittig C-O COOMe
éster
33 34 35
O O
COOMe
1,1 COOMe 1,5 diCO
+
C-C
36
262
La desconexión del doble enlace en el compuesto 33, conduce a la

lactona 34, que por desconexión del enlace lactónico proporciona el
hidroxiéster 35. La desconexión de la cadena vinílica lleva al cetoéster 36,
que presenta una relación 1,5-dicarbonílica que permite su desconexión a
la ciclopentanona y al acrilato de metilo.
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) LDA, THF, -78 °C; b) bromuro de vinilmagnesio, -78°C;

c) Cp2TiCH2AlClMe2, -15°C a temperatura ambiente.
La adición de Michael de la ciclopentanona al acrilato de metilo

proporcionó el cetoéster 36. La adición quimioselectiva de bromuro de vinil
magnesio al carbonilo cetónico generó el correspondiente alcóxido, que
ataco intramolecularmente al grupo metoxicarbonilo para formar in situ la
lactona 34. La reacción de metilenación empleando el reactivo de Tebbe6
permitió la obtención del compuesto 33.
Problema 10.2: síntesis del tricetoéster 42.
El compuesto 42 se podría obtener por oxidación del sistema de
β-hidroxiéster presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un
sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reacción
de tipo aldólico, al aldehído 44. La desconexión del doble enlace en el aldehído
α,β-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonílico 45 cuya relación 1,5-
dicarbonílica permite su desconexión a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la
acroleína.
263
Síntesis:
Reactivos y condiciones: a) acroleína, H2O, temp. amb.; b) Ph3P=CHCHO,

benceno, reflujo; c) Zn, BrCH2COOtBu, THF, reflujo; d) MnO2, CH2Cl2, temp. amb.
La adición de Michael de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona a la acroleína

proporcionó el compuesto tricarbonílico 45. El aldehído α,β-insaturado presente en
el compuesto 44 se consiguió mediante reacción Wittig entre el compuesto 45 y el
fosforano Ph3P=CHCHO. La adición nucleofílica del acetato de t-butilo al aldehído
44 se efectuó mediante la reacción de Reformatsky. Para ello se trató el
bromoacetato de t-butilo con Zn, y el aldehído 44 se añadió a la disolución que
contenía el reactivo organometálico generando el β-hidroxiéster 43.
Finalmente, la oxidación del hidroxilo alílico del compuesto 43 con MnO2 produjo el
tricetoéster 42.
264
Problema 10.3. Síntesis del compuesto bicíclico 56.

El compuesto 56 es un intermedio en la preparación de la
ptilocaulina, guanidina cíclica con potente actividad antimicrobiana y
citotóxica, que ha sido aislada de la esponja del caribe Ptilocaulis aff. P.
spiculifer
La desconexión del sistema enónico del compuesto 56 conduce al

cetoaldehído 57. La funcionalidad de este compuesto es similar a la del
compuesto 52 del problema anterior. Por tanto aplicando la misma
estrategia de desconexión se accede a la enona 58 y al sintón
organometálico 54. La desconexión del sistema enónico del compuesto 58
proporciona el cetoaldehído 59, que mediante su relación 1,5-dicarbonílica
se desconecta a la cetona 60 y al crotonaldehído 61.
Síntesis:
El equivalente sintético de la cetona 60 se obtuvo mediante la
síntesis acetilacética, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de n-
butilo como agente alquilante. El (3-cetoéster 62 resultante de la reacción
anterior se adicionó de forma conjugada al crotonaldehído para
proporcionar el compuesto tricarbonílico 63. La condensación aldólica
265
intramolecular, la hidrólisis y la descarboxilación del compuesto 63 se

consiguió en una sola etapa sintética mediante la reacción de este
compuesto en una mezcla de AcOH-H2O-HCl (100:1:10). En estas
condiciones se obtuvo una mezcla inseparable de cetonas epiméricas 58.
Como equivalente sintético del fragmento organometálico 54 se

empleó el reactivo de Grignard derivado del 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano. La
adición conjugada del reactivo organometálico al sistema enónico de 58 se
consiguió en presencia de CuBr-SMe2 y proporcionó el compuesto 64.
Finalmente, la reacción del compuesto 64 con HCl acuoso provocó la

desprotección del acetal y la condensación aldólica intramolecular
proporcionando la enona bicíclica 56 como mezcla de epímeros, fácilmente
separables por cromatografía.
Reactivos y condiciones: a) Na (M), n-BuI, dioxano; b) MeONa, acronal, 0°C,

temp. amb.; c) AcOH-H2O-HCl (100:1:10), 25°C; d) bromuro de 2-(1,3-dioxan-2-
il)etilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; HCl 5N, DME, 45°C.
266
Problema 10.4. Síntesis del epoxicompuesto 75.

Este compuesto intermedio en la preparación de los merosesquiterpenos
zonarol e isozonarol, productos naturales de origen marino con una importante
actividad antifúngica.
La desconexión del anillo oxiránico del compuesto 75, conduce compuesto

olefínico 76. El doble enlace se podría generar mediante deshidratación del
alcohol terciario 77, que a su vez se podría obtener mediante la adición de un
reactivo de tipo metil-metálico a la cetona 78. Este compuesto se podría obtener a
partir de la enona 79, que desconecta, mediante una anelación de Robinson a la
2-metil-l,3-ciclohexanodiona y a la metil vinil cetona.
Síntesis:
267
Reactivos y condiciones: a) i. KOH, MeOH, ii. pirrolidina, H2O; b) i. NaBH4,

EtOH, ii. Ac2O, piridina; c) i. t-BuOK, t-BuOH, CH3I, ii. KOH, EtOH; d) H2, Pd/C,
EtOH; e) NH2NH2, KOH, dietilenglicol, calefacción; f) CrO3, H2SO4, H2O, acetona;
g) CH3Li, éter, 0°C; h) DMSO, 155°C; i) mCPBA, Na2HPO4, CHCl3.
La anelación de Robinson entre la 2-metil-1,3-ciclohexanodiona y la metil

vinil cetona proporcionó el compuesto 79. En este punto de la síntesis se protegió
el carbonilo de la cetona no conjugada mediante reducción quimioselectiva con
NaBH4 y esterificación subsiguiente del hidroxilo secundario con Ac2O. La
enolización termodinámica del compuesto 80 con t-BuOK generó un dienolato
potásico que por alquilación con exceso de Mel y saponificación del acetato
proporcionó el compuesto 81.
La fusión trans de los anillos se consiguió mediante la hidrogenación
estereoselectiva del compuesto 81. El hidrógeno se aproxima al doble enlace
desde la cara opuesta al metilo angular y al metilo axial del sistema gem-
dimetílico. La reducción de Wolff-Kishner transformó la hidroxicetona 82 en el
compuesto 83, que se oxidó con CrO3 a la octalona 78.
La adición de MeLi al carbonilo cetónico genero el alcohol terciario 77, que se
deshidrató regioselectivamente por calentamiento en DMSO anhidro para dar la
olefina trisustituida 76.
El empleo de reactivos como SOCl2 en piridina, POCl3 en piridina, yodo en
benceno o H2SO4 en pentano a fin de efectuar la deshidratación, provocó, en
268
todos los casos, la generación de la olefina tetrasustituida resultante del proceso

de transposición catiónica:
Finalmente, la epoxidación del doble enlace con mCPBA proporcionó el

compuesto 75.
269
Capitulo 11.
Grupo Nitro en síntesis orgánica
11.1. Introducción.
11.2. Nitración de compuestos aromáticos
11.3. El empleo de nitrocompuestos en síntesis.
11.3.1. Reacción de Henry
11.3.2. Reacción de Nef
11.3.3. Reacción tipo Diels-alder con nitrocompuestos
11.4 Problemas
11.1. Introducción.
Desde principios de la década de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo
nitro se empleo fundamentalmente el la exploración de nuevos explosivos y
colorantes. Recientemente, la búsqueda de este tipo de compuestos se ha
enfocado en la obtención de intermedios sintéticos, dada la fácil transformación a
otros grupos funcionales, por lo que hoy en día es común encontrar en la síntesis
de moléculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparación y
reacción de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2.
Tabla No 1. Preparación de nitrocompuestos.
271
adición Michael
R-NH2
ciclo adición Ar-NH2
R-H
R-NO2
reaccion nitro-aldólica
Ar-NO2
R-Nu, alquenos
R'CHO
R'CNO
R'CO2H
Tabla No 2. Reacción de nitrocompuestos.
Aunque históricamente, la síntesis de nitrocompuestos se ha visto como un

proceso no-selectivo y peligroso, en la actualidad se han desarrollado métodos
que la convierten en una síntesis limpia (green chemistry)1, que emplea agua
como solvente o incluso sin solventes, generando reacciones altamente selectivas
y con un mínimo de desechos, lo que la hace en una herramienta sintética
sumamente atractiva 2,3.
11.2. Compuestos aromáticos.

La nitración de compuestos aromáticos es un proceso de enorme
importancia industrial, pues se obtienen explosivos, colorantes, farmacéuticos,
perfumes y plásticos, por lo tanto es una de las reacciones orgánicas mas
estudiadas4. El método clásico emplea un exceso de acido nítrico mezclado con
un acido fuerte como el acido sulfúrico concentrado. Sin embargo este método,
aunque sigue siendo popular, es un proceso notoriamente contaminante, pues se
generan óxidos de nitrógeno (NOx) y grandes cantidades de desechos de ácidos,
por lo que existe una apremiante necesidad para desarrollar nuevas y mejores
técnicas de nitración de compuestos aromaticos4, algunas de ellas son las
siguientes: a) HNO3 + catalizador acido (H2SO4, H2PO4, ácido polifosfórico,
HClO4, HF, BF3, CH3SO3H, FSO3H, Nafion-H, Ac2O); b) RONO2 + catalizador
ácido (H2SO4, AlCl3, SnCl4, BF3 ); c) RCO2NO2; d) NO2Cl + catalizador ácido
(AlCl3, TiCl4); e) N2O5 o N2O4 + catalizador ácido (H2SO4, HNO3, AlCl3); f)
NO2+BF4-, NO2+PF6-; g) sales de N-nitropiridina.
El empleo de catalizadores sólidos (zeolita β, K-10, Yb(TfO)3, VO(NO3)3) ha

ganado notaria importancia, debido a que son fáciles de remover, reciclar y
presentan altas selectividades.
Los capítulos precedentes dedicaron buena parte de su contenido a la

formación de enoles y enolatos, dada la relativa acidez del protón α al carbonilo.
272
Estos enoles y enolatos actúan como nucleófilos en reacciones aldólicas y

adición conjugada (Michael 1,4).
Los protones α al grupo nitro se caracterizan por ser particularmente ácidos,
por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es más ácido que el agua y que los
alcoholes, como el metanol y etanol (pKa ~ 16), incluso es más ácido que el
malonato de dietilo (pKa ~ 13). Por lo tanto, es claro que el efecto inductivo que
ejerce el grupo nitro sobre estos protones es claramente mucho más fuerte que el
que ejerce dos carbonilos en posición relativa 1,3, por lo tanto, bases como los
hidróxidos (Na, K) y los alcóxidos son capaces de abstraer completamente este
protón.
La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalización
de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrón-atrayente que
posee el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolución acuosa de
NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.
11.3.1. Reacción de Henry.

Los aniones de los nitrocompuestos se pueden utilizar en una adición
directa (1,2) con carbonilos para generar un nitro-alcohol, conocida como reacción
de Henry:
273
El producto de reacción depende del tipo y la cantidad de base que se

emplee. Bases como los alcóxidos, aminas terciarias y el DBU (1,8-
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) generan nitroalcoholes, mientras que bases como
los hidróxidos generan productos de deshidratación para dar el nitroestireno.
Veamos los siguientes ejemplos:
Los nitroalquenos (producto de deshidratación) tiene la posibilidad de

reaccionar de manera conjugada 1,4 con diferentes nucleófilos:
O O2N
O
N
Me
Me O
O S CO2Me
CO2Me
HS
Ph ONa
Ph O
HO NO2 HO NO2
HO HO
274
Otra posibilidad frecuentemente utilizada, es que el anión del nitroalcano

reaccione de manera conjugada a un carbonilo α,β-insaturado:
En este caso, el enolato formado de la adición conjugada es capaz de

capturar el protón α de otro nitroalcano, por lo que se requieren cantidades
catalíticas de base. Veamos otro ejemplo:
La retrosíntesis del siguiente compuesto implica la adición conjugada del

anión del nitrometano, y una sustitución nucleofílica para generar un anillo de seis
miembros:
Síntesis:
NO2
NO2 NO2
I CH3 OMe
Cs2CO3, DMF I OMe OMe
20 oC
O
O O
275
11.3.2. Reacción de Nef.

Realmente la mayor utilidad de los nitrocompuestos es que pueden ser
convertidos a cetonas o aminas, esta ultima conocida como reacción de Nef.
Este es un buen método para las desconexiones 1,4, el cual trabajaremos

en el capitulo 13.
A continuación, se indica la retrosíntesis de una lactama empleando, entre

otras, una desconexión basada en la adición conjugada de aniones de nitroalcano.
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del enlace C-N de la función

lactama. Esto lleva a una aminoéster acíclico que mediante una interconversión de
grupo funcional proporciona un nitroéster. Este compuesto se puede desconectar
a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es el acrilato de etilo y a un sintón
aniónico cuyo equivalente sintético se obtiene por reacción del propio
nitrocompuesto con una base adecuada.
La síntesis se podría plantear del siguiente modo:
276
La retrosíntesis de la siguiente molécula, se basa, entre otras, en dos

adiciones conjugadas y una reacción de Nef:
Síntesis:
11.3.3. Reacciones tipo Diels-Alder con nitrocompuestos.

Los nitro-alcanos pueden ser empleados de manera eficiente en la reacción
Diels-Alder. El siguiente esquema nos muestra las diferentes alternativas que se
tienen una vez se ha efectuado la reacción:
277
Veamos la siguiente retrosíntesis:
La retrosíntesis se puede iniciar mediante la adición de un grupo funcional,

concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexánico del sistema bicíclico.
Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una
reacción retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada
(el dienófilo).
El problema de esta retrosíntesis es que conduce a un mal dienófilo, que
seguramente no funcionará en la reacción de Diles-Alder, por lo tanto se deben
utilizar dienófilos que contengan grupos electrón-atrayentes unidos al doble
enlace.
El grupo amino no es un grupo electrón-.atrayente sino todo lo contrario, un
grupo electrón-dador (efecto resonante). Este problema se resuelve sustituyendo
el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es fuertemente electrón-
atrayente proporcionará un excelente dienófilo para la reacción de Diels-Alder.
Además el nitrocompuesto α,β-insaturado se podrá obtener fácilmente mediante
una reacción de tipo nitroaldólico:
Retrosíntesis del dienófilo:
278
La reacción nitroaldólica entre el benzaldehído y el anión del nitrometano

proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuración E. Esta configuración
es necesaria ya que la reacción Diels-Alder es estereoespecífica y la molécula
objetivo presenta los grupos fenilo y amino en posición relativa trans.
La reacción de hidrogenación catalítica de este compuesto convierte el
grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el
producto deseado.
Ahora bien, una vez obtenido el nitrocompuesto a través de la reacción de

Diels-Alder, este se puede transformar en otros dos compuestos diferentes: el
primero implica la transformación del grupo nitro a una cetona mediante la
reacción de Nef y posterior reducción (H2, Pd/C) y el segundo compuesto se
obtendría mediante la eliminación del grupo nitro con hidruro de tributil estaño
(Bu3SnH) en AIBN (azobisisobutilo nitrilo, CN-C-(CH3)2N=N-C-(CH3)2-CN) y
reducción con hidrogeno. En ambos casos, el orden de los eventos es clave, ya
que si se reduce primero el nitro-compuesto es muy posible que también se
obtenga la amina, lo que imposibilitaría la obtención del par de compuestos
anteriormente señalados:
279
Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del
nitro compuesto (8). La mejor desconexión es a través de un haluro de bencilo (9)
y 2-nitropropano (10).
Síntesis:
280
Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria, como monómero, para la síntesis
de poliamida (nylon). La desconexión comienza con la cadena más corta, para
generar el amino-aldehído (14). El otro grupo -NH2 puede interconvertir a un grupo
ciano o nitrilo, haciendo posible una desconexión 1,5.
IGF
H2N H2N
NH2 reduccion NO2
(13)
IGF 1,5-dICO
H2N
CHO reduccion NC +
CHO NC
(14) CHO
+ (15)
NO2
Síntesis:
NC MeNO2
NaOH NC CHO NC NO2
(15) Et3N
CHO
67% OH
80%
P2O5 H2
H2N
NH2
NC NO2 Co, Ni (13)
T.M
O O
HO2C(CH2)nCO2H
H2N
N (CH2)n OH
H x
nylon
281
Problema 11.3. El siguiente compuesto resulta imposible desconectarlo mediante

una retro Diels-Alder, sin embargo una simple interconversión de la cetona por el
grupo nitro resuelve el problema.
Síntesis:
Al2O3
NO2 + HCHO Diels-Alder
+
O2N NO2
i. MeONa
ii. O3, MeOH
O
11.4. Bibliografía.
1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b).
ibid, ,107, 2169-2173 (2007).
2. Houben-Weyl: Methoden der Organische chemie, edited by E. Muller and
George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992).
3. Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986).
4. Olah, G. A., R. Malhotra, and S. C. Narang. Nitration: Methods and
mechanism, VCH, New York, 1989.
5. Olah, G. A., P. Ramaish, C. B. Rao, G. Sandfold, R. Golam, N.J. trivedi, and
A. Olah. J. Am. Chem. Soc., 115, 7246 (1993).
6. Millar, R. W. and Philbin, S. P., Tetrahedron, Vol 53, 4371-4386 (1997).
7. Ischia, M. Tetrahedron Lett., 37, 5773 (1996).
8. McMurray, J. E., J. H. Musser, I. Fleming, J. Fortunak and C. Nubling. Org.
Synth. Coll. 6, 799 (1988).
282
Tema 12.
Compuestos 1,2-difuncionalizados.
12.1. Compuestos α-hidroxi-carbonilos. Métodos que emplean equivalentes de

anión acilo.
12.2. Condensación benzoínica.
12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos.
12.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos.
12.5. Adición de grupo funcional.
La síntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea más problemas

que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una
estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo
de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso
particular.
12.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos. Métodos que emplean equivalentes

de anión acilo.
Los compuestos del tipo α-hidroxi-metilcetonas se desconectan en el enlace C-C
que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico
(el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico).
O
O
R R
CH3
CH3
OH OH
α-hidroxi-metilcetona
El equivalente sintético del sintón catiónico es un compuesto carbonílico, un

aldehído o una cetona. El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser el ion
acetiluro.
Síntesis
283
La síntesis se lleva a cabo mediante la ionización del acetileno (capitulo 6) y

reacción subsiguiente del anión acetiluro con el aldehído, lo que proporciona un
alcohol acetilénico que por hidratación del triple enlace conduce a la α-hidroxi-
metilcetona.
H R O Li
nBuLi, THF H3O+

H H H Li R
OH
OH
Hg(AcO)2 H3C
R
R
H2O
H
O
α-hidroxi-metilcetona
La reacción de hidratación de los enlaces triples está catalizada por sales

mercúricas. El mecanismo de este proceso se da a continuación:
OH
H OH H OH
R AcO
Hg R R
H Hg
AcO
Hg
AcO OAc ion mercuronio
El ataque nucleofílico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de

Markovnikov: el electrófilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma el
carbocatión más estable. La adición alternativa no tiene lugar porque conduciría a
un carbocatión primario, mucho menos estable que el secundario:
OH
H OH
R
R
H
Hg
Hg AcO
AcO OAc
carbocatión 1o inestable
284
El mecanismo continúa con el ataque del agua al carbocatión secundario,

formando un enol que reacciona con H+. Finalmente el anión acetato, ataca al
mercurio generando un nuevo enol que reacciona con otro protón H+:
H+
H OH H OH OH
H H
AcO AcO AcO
Hg R + Hg R Hg R
-H
OH OH
O AcO
H H enol
H+
OH
H OH
H3C
R
H R
O
OH
enol α-hidroxi-metilcetona
+
Hg
AcO OAc
Veamos la retrosíntesis para la antraciclinona, compuesto antitumoral:
H H
O OH O
OH +
OH
O
IGF 1,1 C-C
alcohol
OCH3 O OH
antraciclinona
Síntesis:
O
OH
H H nBuLi H HgO
THF Li antraciclinona
H2SO4
285
La metodología anterior, que basa la síntesis de α-hidroxi-metilcetonas en

la hidratación de enlaces triples, está restringida a alquinos terminales o a alquinos
simétricos porque en estos casos la hidratación del triple enlace proporciona una
única cetona:
H3CO HO
O OCH3 C-O
IGF eter
H3CO
OCH3 OH
alquino simétrico
1,1C-C O
alcohol
H H +
H H
Síntesis:
En la segunda desprotonación del alquino, se forman dos nucleófilos, el

anión acetiluro y el alcóxido. Si bien es posible una reacción competitiva entre
ambos por la otra molécula de metanal, esto realmente no ocurre, ya que el
acetiluro es mejor nucleófilo dado que el carbono es menos electronegativo que el
oxigeno. Note que no hay necesidad de protonar los dos alcóxidos, pues se
pueden aprovechar para crear la función metil-éter in situ por adición de yoduro de
metilo a la mezcla de reacción.
Si se aplica esta metodología sobre alquinos no terminales, se genera una
mezcla de cetonas sin utilidad sintética:
286
OH OH
O OH
i. NaNH2, NH3
H3C HgO, H2SO4
H3C H ii. +
H
O
O
12.2. Condensación benzoínica.

Un caso especial de α-hidroxi-cetonas son las benzoínas o
diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son anillos aromáticos o
heterociclos:
OH
Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado

condensación benzoínica, en el que un aldehído aromático (ArCHO) auto
condensa en un proceso catalizado por el anión cianuro.
El mecanismo de la reacción de condensación benzoínica para el
benzaldehído se inicia con el ataque nucleofílico del ión cianuro al carbonilo. El
alcóxido resultante se transforma en un carbanión mediante un proceso de
transferencia intramolecular de protón.
O O Na OH
H CN CN
+ NaCN H
Este proceso es posible porque el protón que se transfiere al oxígeno

alcóxídico es anormalmente ácido. De hecho, el carbanión resultante está
relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo
ciano y sobre el anillo aromático, como se pone de manifiesto en sus estructuras
resonantes:
287
OH OH
OH
C C
C N
etc N
N
A continuación, el carbanión ataca a una nueva molécula de benzaldehído y

el alcóxido generado en este proceso, mediante transferencia de protón y
expulsión del ion cianuro, se transforma en la benzoína:
OH O
OH
CN
CN CN
O Na OH
+ NaCN
OH
benzoína
Las benzoinas no necesariamente son simétricas, ya que una vez se

genera la sal de la cianidrina, es posible hacerla reaccionar con otro aldehído
diferente:
OH O N
N
CN H
+
OH
O
Cl Cl benzoína
12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos

Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2-
difuncionalizados. Por ejemplo, la reacción de halogenación de olefinas
proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilación con tetróxido de osmio
288
(OsO4) conduce a 1,2-dioles, Otro método que permite obtener compuestos 1,2-
difuncionalizados es la reacción de epoxidación seguida de apertura nucleofílica
del anillo oxiránico. En el siguiente esquema se resumen estos tres métodos:
OH
Br
NR2
R2NH
OH O Br
Br Br
RO mCPBA Br2
Br
OsO4 RO
OR
RMgX OH
OH OR
OH
R
La reacción de dihidroxilacion con tetroxido de osmio es estereoespecífica

(capitulo 5), ya que el OsO4 se adiciona por la misma cara del doble enlace
(adición sin), generando un diol cis a diferencia de lo que ocurre cuando el
hidroxilo ataca un epóxido (vía SN2).
La reacción entre el OsO4 y el alqueno trans o cis sigue siendo
estereoespecífica, así el producto de reacción con el alqueno cis sea engañoso:
O O O O
Os Os (VIII) Os Os (VI)
O O
O O HO OH
Os OH
R R O O HO OH
H2O R
R R
trans R R R
R R
OH
redibujado
cadena en el plano
O O O O
Os Os
O O OH
O O HO
Os OH
O O HO OH
R H2O R
R
R R R R R R
R
OH
redibujado
cadena en el plano
Ahora compare el diol que se obtiene cuando se trabaja vía epóxido:
289
La reacción de dihidroxilacion se puede hacer empleando cantidades

catalíticas de tetroxido de osmio (costoso, toxico y de alto impacto ambiental)
introduciendo un agente que oxide el Os (VI) a Os (VIII) para que de nuevo
reaccione con otro alqueno. Usualmente se emplea NMO (N-metil-morfolina-N-
oxido, capitulo 6) o Fe (III):
O O
OH OH
OsO4 (cat), NMO OsO4 (cat), FeCl3
tBuOH, H2O tBuOH, H2O
OH OH
Por ejemplo, en la retrosíntesis del siguiente 1,2 di-tosilo:
OTs OH
S-O
tosilo IGF Wittig
Ar Ar
OTs OH
1,1 C-C O Br
H IGF alcohol
+ HO +
Br H H
O
Síntesis:
290
O
i. Mg, THF Swern
ii. HCHO HO
Br iii. H3O+
H
i. Ph3P O
ii. nBuLi, THF +
Br PPh3 Ar
H
iluro estabilizado
OH OTs
OsO4, NMO
TsCl
tBuOH, H2O Et3N
Ar Ar
OH OTs
12.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos

La reacción de halogenación de cetonas permite la obtención de
compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el átomo de halógeno es un buen grupo
saliente se puede aprovechar para su sustitución mediante la reacción con
especies nucleofílicas.
O O
O
R R
AcOH + Br
R + Br2 R R
R
cetona Br Nu
Nu
El mecanismo de reacción implica la formación de un enol termodinámico,

el cual reacciona con el bromo:
Br
AcOH
H OH
O O OH O
R
R R R R
R
R R R R
Br Br Br Br
H
AcO
291
La α-halogenación de ácidos carboxílicos y esteres se hace vía cloruro de

acido:
Si en lugar de metanol se adiciona agua se genera el α-bromo acido,

aunque en términos generales se prefiere trabajar con esteres y no con ácidos
para evitar problemas asociados a la acidez.
O O
R R
Cl H2O OH
Br Br
Este método no es apto para halógenar en posición α a un aldehído, ya que

una vez se forma el enol, este tiende a autocondensar antes de que haya
oportunidad de reaccionar con el bromo. Sin embargo existe un método que
emplea el derivado di bromado del acido de Meldrum:
O O
O O O O
Br2 éter
R R
NaOH +
H H
O O O O
Br Br Br
ácido de Meldrum
En términos generales los carbonilos son mejores electrófilos que los

carbonos halogenados, sin embargo cuando se presenta la reacción con
nucleófilos blandos como aminas y alcoholes, la posición que resulta atacada es la
del carbono halogenado.
La síntesis del difefanol (antiespasmódico) aplica esta estrategia:
292
+ PhMgBr
Ph O
Ph O
H3C H3C O
OH C-C H3C
OMe OMe 1,2 diCX H C
alcohol 3o 1,2 diCX 3
N N OH
+ Br
H
N
difefanol
Síntesis:
O
O O
O
H3C
i. (COCl)2, DMF H3C MeOH H3C SN2 OMe
H3C ii. Br2 Cl OMe
OH Py
H N
Br Br
N
Ph Ph
H3C
OH
PhMgBr (exc)
N
difefanol
En esta reacción es importantísimo el orden de los eventos, ya que si se

forma primero el alcohol 3º antes del ataque de la piperidina, cuando se intente el
ataque de esta al carbono bromado, posiblemente los rendimientos sean muy
bajos por el enorme impedimento estérico y una fuerte disminución de la
electrofilia del C-Br:
N
H
O Ph Ph
H3C PhMgBr (exc) H3C
OMe OH ??????
Br Br
alto impedimento esterico
Varios medicamentos emplean esta estrategia para su síntesis, ya que los

compuestos 1,2-difuncionalizados muchos de ellos han demostrado tener
importantes actividades biológicas:
293
NO2 O N
O CHO N
tromboxano antagonista nafimidona (anticonvulsionante)
Síntesis de ambos compuestos:
NO2
OH NO2
H O H O
O O O CHO
+
base
O O
Br Br Br
O N
O O
N
N
HN
Br2
AcOH
Br
12.5. Adición de grupo funcional (AGF)

La adición de un grupo funcional (AGF) es una operación retrosintética que
en algunos sustratos facilita su desconexión, por ejemplo en moléculas carentes
de grupos funcionales. Los hidrocarburos saturados, puesto que carecen de
funciones, son los candidatos más obvios a ser analizados mediante la adición de
un grupo funcional, por ejemplo un doble enlace.
La molécula objetivo es el siguiente hidrocarburo (4-etil-2,3-dimetil-

heptano):
294
4-etil-2,3-dimetil-heptano
Es claro que la retrosíntesis requiere de la adición de un grupo funcional
(AGF), en este caso un doble enlace, a partir del cual se puede hacer las
siguientes desconexiones:
OH O
AGF IGF 1,1 C-C

alcohol + Br
La retrosíntesis de este compuesto comienza con la adición de un doble

enlace en una de las zonas de mayor ramificación. La olefina resultante de la
operación AGF se obtiene de la deshidratación de un alcohol. El alcohol se podría
desconectar a un reactivo organometálico, preparado a partir del 2-bromo-3metil-
butano que reacciona con la 3-hexanona.
Estos compuestos pueden seguir desconectándose, como se indica a
continuación:
O OH O
1,2 C-C
IGF alcohol epox
+
Br
1,1 C-C O Br
IGF alcohol
+
Br HO
H
Síntesis:
295
O
mCPBA
CH2Cl2
OH O
O
Mg, THF
Br MgBr + PCC
ii. H3O+ CH2Cl2
O
Br
i. Mg, THF i. PBr3, SOCl2
ii. CH3CHO BrMg +
HO ii. Mg, THF ii. H3O+
iii. H3O+
OH
H3PO4
80 oC + +
mayoritario
H2, Pd/C
un solo producto
La síntesis se iniciaría con la formación del epóxido a partir del buteno con
mCPBA. Aparte se genera el bromuro de etil magnesio el cual reacciona con el
epóxido generando el correspondiente alcohol, el cual finalmente es oxidado a la
cetona (3-hexanona) mediante PCC, aunque el Na2Cr2O7 también cumpliría con
este propósito.
En otro recipiente se genera el bromuro de isopropilmagnesio que
reacciona con acetaldehído, produciendo un alcohol, el cual se halógena con
PBr3/SOCl2 y el producto obtenido se transforma al respectivo Grignard.
Este organometálico reacciona con la 3-hexanona produciendo el alcohol
respectivo, que se deshidrata en ácido fosfórico o sulfúrico, generando
posiblemente tres compuestos, donde la molécula con el alqueno mas sustituido
seguramente será el mayoritario. Realmente esto no importa ya que la mezcla de
los tres alquenos será sometida a una reducción con hidrogeno produciéndose un
solo compuesto: nuestra molécula objetivo.
296
La estrategia de adición de grupo funcional (AGF) no se emplea solo con

alquenos, igualmente puede ser aplicada con alcoholes (mediante tosilos o
mesilos), carbonilos etc. Veamos el siguiente ejemplo:
O O
friedel
AGF crafts HO IGF
+
HO
O O
O O O O
1,5 C-C
+
RO 1 5 OR RO OR
Síntesis:
O O Na O O O i. LiOH
EtONa ii. H3O+
EtOH
EtO iii. (COCl)2, DMF
EtO OR EtO OEt
O O Zn, Hg
AlCl3 HCl (conc)
+
clemmensen
Cl Cl
La síntesis comienza con la reacción de adición conjugada del enolato del

acetato de etilo y el etil acrilato (capitulo 10) formando el diéster, que se saponifica
e hidroliza para generar el diácido. A partir de este compuesto se obtiene el
correspondiente cloruro de ácido con (COCl)2 en DMF el cual, mediante la
reaccion de Friel-Crafts forma la dicetona que finalmente es reducida con una
amalgama de Zn/Hg en HCl concentrado, reacción de Clemmensen (capitulo 2,
pag 38).
297
Capitulo 13.
13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales.

13.2. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales.
13.3. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la
AGF.
13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.
13.5. Problemas.
Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual

que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a un
sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el análisis
de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales

La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el
sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico.
Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico
O
O R2
4 R2 1,4-diCO
1
R1
R1 O
O
El equivalente sintético del sintón aniónico es enol o enolato del compuesto

carbonílico (capitulo 9) y el equivalente sintético del sintón catiónico es α-bromo-
carbonilo (capitulo 12)
Sintón equivalente sintético

O OH O
o
R1
R1 R1
enol enolato
O O
Br
R2 R2
298
Por ejemplo, el siguiente cetoéster es un compuesto 1,4-dicarbonílico que

puede presentar dos desconexiones:
Síntesis No1:
O O O
i. (COCl)2, DMF EtOH
ii. Br2 Br Br
OH Cl OEt
O OSiMe3 O
O
OEt
Et3N
+ Br
Me3SiCl TiCl4
OEt
O
Síntesis No2:
299
Ambas síntesis son viables, pero la segunda emplea menos reactivos.

Esta estrategia se aplicó en la síntesis de la metilenomicina (antibiótico):
CO2H
metilenomicina
O O O O
epox IGF
O
OH
CO2Et CO2Et CO2Et CO2Et
O O
O
α,β 1,4-diCO +
O Br
CO2Et
CO2Et
Síntesis:
300
O O
O O O
NaH Br
+ O EtONa
EtOH
CO2Et CO2Et O
CO2Et CO2Et CO2Et
no se forma
O O O O
NaH i. HCHO mCPBA O

ii. H3O+, refl CH2Cl2
CO2Et CO2Et
CO2Et CO2Et
13.2. Mediante el empleo de sintones nucleofílicos no naturales

Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la
que se indica a continuación:
El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su

equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,β-insaturado.
El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo
carbonilo es positiva en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para este
sintón puede ser un anión de nitroalcano (capitulo 11).

O O
R1 R1
O NO2
+ base
R2 R2
301
Por ejemplo la retrosíntesis de 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona:
Síntesis:
O
NO2 NaOH
H2O N
O
O
N
O N O O
O
+ +
N H+ H H H3O+
H
O Na O O
i. MeONa
H2O ii. O3, MeOH
NO2 NO2 O
La síntesis comienza preparando la enamina que luego reacciona con el

formaldehido, que en medio acido genera el carbonilo α,β-insaturado, el cual
inmediatamente se hace reaccionar (doble enlace exociclico inestable, capitulo 9)
con el anión del nitrometano.
El uso de nitro-alcanos genera cetonas, por lo tanto esta metodología solo
aplica para compuestos que tengan una cetona en posición 1,4 (γ−ceto-esteres,
302
γ−ceto-cetonas o γ−ceto-aldehídos) y no sirve para compuestos con

desconexiones 1,4 en donde no esté presente la función cetona, por ejemplo: 1,4-
dialdehidos, 1,4-diesteres, 1,4-diácidos o sus combinaciones.
Estos últimos se pueden desconectar de una manera análoga, pero en este

caso el sintón aniónico es el cianuro, el cual puede ser oxidado a un acido
carboxílico (capitulo 2) que posteriormente se transforma en un ester, alcohol o
aldehído.
Los equivalentes sintéticos para este par de sintones serian:
O O
R1 R1
CN
OR2
Veamos la retrosíntesis del 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo:
O O
OEt
1,4-diCO
+ CN
O
2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo
Síntesis:
303
O O O
O
OH OEt
NaCN, H+ CN H2SO4 Na2CO3
50 oC H2O Et-I
O O
Es necesario tener mucho cuidado con la selección del equivalente sintético

aniónico, ya que los nitro-alcanos aplican para la síntesis de cetonas, mientras que
el CN- para ácidos, esteres, aldehídos y alcoholes. Por ejemplo en la anterior
molécula si se emplea un nitroalcano, se hubiese obtenido otra molécula diferente
a la molécula objetivo.
Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula:
1,4-diCO + CN
O O BuO
O IGF H
BuO BuO
O O
H
1,4-diCO + CN
Síntesis No1:
O O O
H+ NaCN, H+
+ nBuOH
50 oC
HO BuO CN
BuO
O O
o
i. DIBAL -70 C OH
H HO O
ii. H2O, H+ BuO BuO
TsOH
O O
Esta síntesis parte de la esterificación del acido acrílico con butanol para
generar el ester α,β−insaturado que reacciona con el CN- generando el ester-
nitrilo. Mediante una reducción con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al
aldehído, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano.
304
Síntesis No2:
O O
OH O
NaCN, H+ HO
50 oC +
H H CN TsOH HO
O CN
OBu
H+ O
La reacción entre el anión cianuro y el acronal, posiblemente genere el

nitrilo, sin embargo el éxito de la síntesis depende del tipo de acido que se emplee
ya que es posible que también se oxide el aldehído, por lo que este debe estar
protegido para poder hacer la reacción de butanolisis con el nitrilo (capitulo 10,
pagina 253).
13.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos

La desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico proporciona un sintón
aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico.
Desconexión de un compuesto γ-hidroxi-carbonílico
O R2
O
4 R2 1,4-diCO
1
R1 OH
R1
OH
Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido, mientras

que para el sintón catiónico es el enol o enolato:

O OH O
o
R1
R1 R1
enol enolato
OH
O
R2 R2
305
El γ−hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de compuesto

1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodología
acaba de explicar. La retrosíntesis sería:
O O
O epox
1,4-diCO
+
OH
2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone
La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La

reacción de este compuesto con una base formaría el enolato que reaccionaria
con el epóxido el cual se forma a partir de la oxidación del propeno:
mCPBA O
CH2Cl2
O OSiMe3 O
Et3N O i. TiCl4
+
Me3SiCl ii. H3O+
OH
Veamos otro ejemplo relacionado con la síntesis de un γ-hidroxi-carbonilo:
Síntesis:
306
13.4. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización

de la AGF.
La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa 1,4,
puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones acetiluro
(capitulo 8). Por ejemplo, el 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol se puede analizar
mediante la estrategia de adición del grupo funcional con un triple enlace (AGF)
entre los alcoholes. Esto permite desconectarlo en dos aldehídos y el acetileno.
O
OH HO OH
1,1 C-C O
AGF alcohol
+ +
OH
5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con butil-
litio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de una
nueva adición de butil-litio mas benzaldehído e hidrólisis ácida de la mezcla de
reacción, daría lugar al diol acetilénico. Finalmente la reducción del acetileno
produce la molécula objetivo:
H
O O
H H i. nBuLi, THF nBuLi, THF
ii. H
CHO
O O HO OH OH
+
H3O H2, Pd/C
OH
Recuerde que el anión acetilénico es mejor nucleófilo que el alcóxido.
Las γ-lactonas pueden ser sintetizadas de manera análoga:
C-O
lactona CO2H HO O
AGF
CO2H + + CO2
R O
O
R OH R R
γ-lactona
307
Síntesis:
13.5. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones.

Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados
consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante
reacciones de ozonolisis:
O H R2
R2 i. O3 +
R1 ii. Me2S
R1 H O
O HO R2
R2 i. O3
R1 +
ii. H2O2
R1 OH O
R2 i. O3 HO R2
R1 ii. NaBH4 R1 OH +
El ozono reacciona con las instauraciones para generar dos carbonilos. El

tipo de carbonilo viene determinado por la estructura del alqueno y por las
condiciones de reacción. El dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, el peroxido
de hidrogeno (H2O2) ácidos y el borohidruro de sodio (NaBH4) alcoholes.
En términos retrosinteticos, la estrategia es de reconexión de los carbonos
oxigenados (ácidos, aldehídos, cetonas o alcoholes) a un alqueno. Esta
metodología sere de gran utilidad en el capitulo 14.
Por ejemplo en la síntesis del benciloxiacetaldehído, el grupo carbonilo se
puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como
la que se ha representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización
308
del proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la

molécula objetivo. El doble enlace cis se podría obtener en la hidrogenación del
correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el análisis
retrosintético:
reconexión H O
O
aldehído O Ph IGF
Ph Ph
O Ph
O Ph
H O
H
Ph
C-O Br 1,1-CC
HO
éter alcohol
+ 2 HCHO
OH Ph
Br
Síntesis:
H O
H H i. nBuLi, THF H i. nBuLi, THF
+ 2 PhCH2Br
ii. HCHO ii. HCHO
O O
O H O
H2 O Ph i. O3
Ph Ph 2X O Ph
Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 ii. Me2S
O Ph H
O lindlar H
Otro compuesto que se puede analizar mediante un proceso AGF es la

siguiente molécula:
309
O reconexión H
ácido IGF
O O
OH
H
O
O
C-O
éter IGF C-C
HO OH O O
O
+
De nuevo la síntesis comenzaría a partir del acetiluro de litio que adiciona

de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada. Posterior reducción al alcohol y
formación del éter acetilénico. Reduccion de Birch al triple y oxidación del alqueno
con ozono en peroxido de hidrogeno para generar dos moléculas del ácido:
H O
i. nBuli, THF i. NaBH4, MeOH H O
H H
ii. O ii. NaH
iii. CH3I
iii. H3O+
H O i. nBuli, THF i. NaBH4, MeOH

ii. O O O ii. NaH
iii. CH3I
iii. H3O+
O O
O O Na, NH i. O3 OH
3
ii. H2O2
O O
En este caso, el rendimiento claramente será bajo y por lo tanto es

necesario buscar otra estrategia
310
Problema 1: síntesis de la ciclopentanona 11.
11
O O
X 14
α,β IGF C-C
+
CHO CHO CHO
11 12 13
La desconexión del sistema carbonílico α,β-insaturado de la

ciclopentenona 11 conduce al cetoaldehído 12. Este compuesto presenta un
sistema 1.4-dicarbonílico que se podría generar mediante oxidación
regioselectiva del compuesto olefínico 13. Finalmente, la desconexión del
enlace C-C conduce al isobutiraldehído y al sintón electrofílico 14 (X= grupo
saliente).
Síntesis:
O O
CHO
a b c
CHO CHO
13 12 11
Reactivos y condiciones: a) CH2=CHCH2OH, TsOH; b) PdCl2, CuCl2, O2, DMF. H2O;

c) KOH ac., THF-éter etílico, reflujo.
La reacción del isobutiraldehído con el alcohol alílico en presencia de

TsOH proporcionó el compuesto 13, que por oxidación de tipo Wacker condujo
directamente al cetoaldehído 12 (véase el mecanismo de la oxidación de Wacker
311
en el capitulo 2.19). Finalmente, la condensación aldólica intramolecular del

compuesto 12 originó la ciclopentenona 11.
Problema No 2. Síntesis de la lactona bicíclica 15.

El compuesto 15 se ha empleado como intermedio en la síntesis del
tricodieno. El tricodieno es un sesquiterpeno aislado de extractos de micelios
del hongo Trichothecium roseum, y se considera que es el precursor
biogenético del resto de componentes de la familia de sesquiterpenos con
esqueleto de tricotecano, entre los que se encuentra el metabolito citotóxico
tricodermina. Algunos de los tricotecanos poseen amplia actividad biológica
pues son antifúngicos, antitumorales, citotóxicos y fitotóxicos debido a que son
potentes inhibidores de la síntesis de proteínas y de ADN en células
eucarióticas.
H
O H
O
O
O
OAc
tricodieno tricodermina 15
La desconexión de la función lactónica del compuesto 15 conduce al
hidroxiéster 16, que se podría preparar mediante la reducción estereoselectiva
del cetoéster 17. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 17 permite su
desconexión a la cetona 18 y al sintón electrofílico 19.
312
Síntesis:
O O O
a b c
COOEt
20 21 22
H
O O O
d e O
COOEt COOH
23 24 15
Reactivos y condiciones: a) NaH, BrCH2CH=CH2, DME; b) i. RuCl3, NalO4. H2O,

t-BuOH, ii. EtI, K2CO3, acetona; c) i. Br2, AcOH, ii. CaCO3, DMA; d) i. KOH, EtOH, H2O,
ii. H3O+; e) i. DIBAL, benceno, CH2Cl2, ii. H2SO4 acuoso al 10%.
La síntesis del compuesto 15 se inició con la alquilación regioselectiva de

la 2.5-dimetilciclohexanona 20 con bromuro de alilo. La ruptura oxidativa del
doble enlace del compuesto 21 llevó a un cetoácido que se esterificó con EtI,
proporcionando el cetoéster 22. El bromuro de alilo es, en esta síntesis, el
equivalente sintético del sintón electrofílico 19. En este punto de la secuencia
sintética se efectuó la deshidrogenación del anillo ciclohexanónico mediante la
secuencia bromación-deshidrobromación. La ciclohexenona 23 obtenida se
saponificó al cetoácido 24, cuya reducción con DIBAL generó el correspondiente
hidroxiácido que lactonizó en medio ácido para proporcionar el compuesto
bicíclico 15.
La diastereoselectividad en la reducción del cetoácido 24 se explica
mediante la aproximación del reductor al carbonilo cetónico desde la cara
opuesta a la cadena lateral de ácido acético.
Problema 3: Síntesis de la ciclohexenona 25.

El compuesto 25 es un intermedio empleado en la síntesis de las
lactonas sesquiterpénicas vernolepina y vernomenina, productos aislados de
Vernonia hymenolepsis, que presentan una importante citotoxicidad in vitro y
actividad antitumoral ín vivo contra el carcinosarcoma intramuscular de Walker
en ratas.
313
OH
O EtOOC OMe
O
O
O
O
H O
O H
OH O
O
25
vernolepina vernomenina
El sistema de enol éter del compuesto 25 se podría generar a partir de la
dicetona 26, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión al
cetodiéster 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4-
dicarbonílico. La primera desconexión conduce al cetoéster 28 y al sintón
electrofílico 19. La desconexión 1,4-dicarbonílica del compuesto 28 proporciona
el éster 29 y el sintón electrofílico 30.
EtOOC OMe EtOOC O EtOOC

IGF 1,3-diCO COOR
O O O
25 26 27
EtOOC EtOOC 29
1,4-diCO
1,4-diCO
+ COOR +
O O
28 30
Síntesis:
314
EtOOC EtOOC
a b COOEt c
EtOOC
31
32 32
EtOOC EtOOC O EtOOC OMe

COOEt d e
34
O O 26 O
25
Reactivos y condiciones: a) LDA, bromuro de propargilo, HMPA; b) LDA, HMPA,

bromoacetato de etilo; c) HgSO4, H2O, H+; d) t-BuOK, t-BuOH; e) ortoformiato de
trimetilo, TsOH, MeOH.
El primer paso de la secuencia sintética se llevó a cabo empleando el

crotonato de etilo 31 como equivalente sintético del éster 29, y el bromuro de
propargilo como equivalente sintético del sintón electrofílico 30. La
desprotonación del crotonato de etilo, empleando una mezcla de LDA/HMPA,
generó el correspondiente anión que se alquiló con bromuro de propargilo
proporcionando el compuesto acetilénico 32.
La posterior alquilación de 32 se efectuó por desprotonación del
carbono adyacente al éster con LDA/HMPA, seguida de reacción con
bromoacetato de etilo que es, en esta síntesis, el equivalente sintético del sintón
electrofílico 19. La hidratación del triple enlace terminal generó el cetodiéster 34
que por condensación de Claisen intramolecular llevó al dicetoéster 26.
Finalmente, la reacción de la 1.3-dicetona 26 con ortoformiato de trimetilo en
presencia de TsOH proporcionó el enoléter 25.
Como se ha indicado anteriormente, el bromuro de propargilo es el

equivalente sintético del sintón electrofílico 30. Dada la importancia de este
sintón se han preparado una gran variedad de equivalentes sintéticos del
mismo. A continuación, se detallan algunos de los más importantes junto con un
comentario sobre su reactividad.
315
X Sólo es útil para compuestos muy ácidos
Br Tiene el inconveniente de la formación de alenos.
La conversión al grupo acetonilo requiere ozonólisis o tratamiento

Cl
con OsO4/NaIO4.
Cl
Cl Requiere condiciones vigorosas para desenmascarar el cloruro de vinilo.
Br
Requiere condiciones drásticas para convertir el alquino sililado
Me3Si en el grupo acetonilo.
SiMe3
I
Hay que emplear epoxidación y tratamiento ácido fuerte para
desenmascarar el grupo acetonilo.
H3CO OCH3
Br Agente alquilante muy poco reactivo.
OCH3
Br Se desenmascara con ácido oxálico-THF acuoso.
OCH3
(MeO)2P(O) Br El grupo acetonilo se desenmascara mediante hidrólisis acida suave.
I
El grupo acetonilo se desenmascara con hidrólisis en presencia de
(MeO)2P(O) sales mercúricas
316
Problema 4. Síntesis de la lactona 35.

El compuesto 35 es un intermedio sintético en la preparación de la
dugesialactona, un sesquiterpeno aislado de Dugesia mexicana Gray.
O O
O O
dugesialactona 35
La desconexión del enlace C-O lactónico del compuesto 35 conduce al
hidroxiéster 36, que se puede obtener mediante la reducción del cetoéster 37. La
relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 37 permite su desconexión a la octalona
38 y al sintón electrofílico 19. La desconexión del sistema enónico α,β−insaturado
del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona
40 y a la metil vinil cetona.
OR OR
C-O IGF
O O O
ester
O OH
O
35 36 37
19
COOR
1,4-diCO α,β 1,5-diCO
+ +
O
O O O O
38 39 40
Síntesis:
OMe
a b c
O
O
O O O O
40 38 35
41
317
Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe,
MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF.
La anelación de Robinson entre la 2,3-dimetilciclohexanona 40 y la metil

vinil cetona proporcionó la octalona 38. La anelación de Robinson genera una
mezcla de octalonas epiméricas en la que la relación octalona 38-octalona
epimérica (metilos en posición relativa trans) es de >9:1. Como equivalente
sintético del sintón 19 se empleó el bromoacetato de metilo. La enolización
cinética del compuesto 38 con LDA y alquilación con bromoacetato de metilo
llevó al cetoéster 41. La reducción estereoselectiva del cetoéster 41 con L-
selectride y lactonización in situ del hidroxiéster formado condujo al compuesto
35. La estereoselectividad en la reducción del cetoéster 41 viene determinada
por la proximidad espacial de la cadena lateral. Como el agente reductor
empleado es voluminoso, la adición de hidruro al carbonilo cetónico tiene lugar
desde la cara opuesta a esta cadena lateral.
Problema 5: Síntesis de la dicetona bicíclica 42, empleada como intermedio en

la preparación de la pentalenolactona.
La pentalenolactona es un antibiótico de carácter ácido y lipófilo, aislado
por fermentación de cepas UC5319 de Streptomyces, que exhibe actividad
inhibitoria en la síntesis de ácidos nucleicos de células bacterianas.
H H
COOH
O O O
COOMe
O
O
42
pentalenolactona
318
H
1,4-diCO 1,3-diCO
COOR
O O O O O
COOMe 45
43
COOMe
42 44
O O
IGF 1,5-diCO
COOR
RO RO O
46 47 48
La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 42 conduce por desconexión

a la dicetona bicíclica 43 y al sintón no natural 44. La relación 1.3-dicarbonílica
del compuesto 43 lleva al cetoéster 45. Aunque este compuesto presenta una
relación 1.6-dicarbonílica no es posible en este caso aplicar una estrategia de
reconexión. Sin embargo, el compuesto 45 contiene un sistema de cetona β,γ-
dialquil-α,β-insaturada. El compuesto 46 presenta una relación 1,5-
dicarbonílica que conduce, por desconexión, al compuesto 47, que es
fácilmente derivable a la 1,3-dicetona 48.
Síntesis:
La reacción de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de
MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequeña cantidad de ácido sulfúrico
proporcionó el metil enoléter 49. La desprotonación cinética del compuesto
49, con LDA a -78°C, generó el enolato lítico 50 que reaccionó con acrilato de
metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponificó al ácido
51. El proceso de saponificación se llevó a cabo a fin de separar por
cristalización el producto 51 de subproductos generados durante el proceso
Michael. La reacción del ácido 51 con MeLi generó el sistema de alcohol
terciario 52, que por tratamiento ácido, seguido de esterificación con
diazometano, llevó al éster 53.
319
O O LiO O
a b c
COOH
O MeO MeO MeO

48
47 50 51
OH
d e e f
42
COOH COOMe
MeO O O O
51
53 43
Reactivos y condiciones: a) ortoformiato de trimetilo, MeOH, H2SO4, reflujo; b) LDA,

THF, -78 0C; c) i. CH2=CHCOOMe, ii. KOH, MeOH, H2O, de 0 0C a temp. amb.; d) MeLi,
THF, -78 0C; e) i. HCl 3N, ii. CH2N2; f) NaOMe, benceno, temp. amb.; g) i. KHMDS, THF,
-78 0C, ii. yodoacetato de metilo.
La reacción de condensación de Claisen intramolecular del compuesto 53

se efectuó con NaOMe disuelto en benceno. En estas condiciones tuvo lugar
una rápida reacción de condensación (4 min.) que proporcionó la dicetona
biclíca 43. Finalmente, la alquilación del enolato potásico derivado de la
dicetona 43 con yodoacetato de metilo permitió la obtención del compuesto 42.
320
Capitulo 14.
14.1. Compuestos 1,6-difuncionalizados

14.2. Empleo de la reacción de Baeyer-Villiger.
14.3. Rearreglo de Beckmann.
La estrategia más común en el análisis de compuestos 1,6-

difuncionalizados es la reconexión entre los carbonos en posición relativa 1,6 en
forma de un anillo de 6 miembros con un doble enlace:
O
R1
R2 reconexión
1 6
R1
O R2
Esta estrategia de reconexión se basa en las reacciones de ozonólisis

(capitulo 13, página 308):
O H R2
R2 i. O3 +
R1 ii. Me2S
R1 H O
O HO R2
R2 i. O3
R1 +
ii. H2O2
R1 OH O
R2 i. O3 HO R2
R1 ii. NaBH4 R1 OH +
Los anillos ciclohexénicos necesarios para ruptura oxidativa son fácilmente

sintetizados. Por ejemplo el ácido adipico, el cual se obtiene a partir del
ciclohexeno:
O3 COOH
H2O2 COOH
321
Ciclohexenos con sustituyentes en la posición 1, obtenidos a partir de la

reacción entre la ciclohexanona y un reactivo de Grignard, se rompen para dar un
ceto-ácido o ceto-aldehído de acuerdo a las condiciones de reacción:
O3 OH
NaBH4
OH
R
O R OH R
RMgBr H+ O
O3
Me2S
CHO
O3 O
H2O2
COOH
Por ejemplo, 6-hidroxi-octanoato de metilo es un compuesto 1,6-

difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexión:
OH OH
C-O
ester IGF
6
O OH
1
6-hidroxi-octanoato de metilo O O
OH
O
OH reconexión IGF
1,1C-C O
alcohol
+ Br
Si bien la molécula tiene dos carbonos oxigenados en posiciones relativas

1,6, antes de reconectar es necesario hacer las modificaciones pertinentes.
322
La síntesis se podría formular del siguiente modo:

O
OH
Mg, THF H3PO4

Br MgBr ii. H3O+ 80 oC
O
O
O3
H2O2 OH i. NaCO
3 O
ii. CH3I
O
O
OH
NaBH4
MeOH O
T.M O
La reacción entre el bromuro de etilmagnesio y la ciclohexanona daría lugar

al 1-etilciclohexan-1-ol. La deshidratación de este compuesto, por reacción con un
ácido no nucleofílico, como el H3PO4 (o PPA, acido polifosforico), conduciría al 1-
etilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del ozónido con H2O2
permitiría la obtención del ácido 6-oxo-octanoico, que mediante un proceso de
esterificación en medio básico proporcionaría el cetoéster, el cual finalmente es
reducido al alcohol-ester deseado.
La reconexión de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos

ciclohexénicos. Un método que permite la obtención de este tipo de sistemas es la
reacción de Diels-Alder (capitulo 8). A continuación, se propone un esquema
retrosintético para un compuesto lactónico bicíclico que presenta en su análisis
una relación 1,6-difuncionalizada.
323
La desconexión del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidiéster que,

mediante la reconexión 1,6, lleva a un compuesto bicíclico que contiene un anillo
ciclohexénico. Este sustrato se puede analizar mediante la reacción de Diels-
Alder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol alílico (CH2=CHCH2OH), que
debería ser el dienófilo de la reacción. Sin embargo, este compuesto no es un
buen dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-
atrayente. Un equivalente sintético para el dienófilo podría ser la acroleína. De
acuerdo con estas ideas, el esquema sintético sería:
Síntesis:
H (CH2OH)2
+ TsOH
H
O O
O CHO
O
HO2C
MeO2C
HO2C MeO2C
i. O3 i. Na2CO3 MeO2C
ii. H2O2 TsOH
ii. MeI H2O MeO2C
O
O
O CHO
O
MeO2C
H
MeO2C MeO2C
NaBH4 H2O, H+
MeOH MeO2C
O O
OH H
O
O
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el

ciclopentadieno y la acroleína. Los tres estereocentros que presenta el producto
final de la síntesis se crearían de forma estereocontrolada en la reacción de Diels-
Alder merced a la aproximación endo entre el dieno y el dienófilo. Antes de
proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sería
conveniente proteger la función aldehído para evitar su posible oxidación. Esta
protección se podría llevar a cabo mediante la reacción con etilenglicol, bajo
catálisis ácida, lo que convertiría al aldehído en un acetal.
A continuación, se sometería el compuesto protegido a la reacción de
ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto daría un diácido
que se podría convertir en el diéster metílico mediante reacción con carbonato
sódico y yoduro de metilo. Este método de esterificación evitaría la desprotección
324
del acetal puesto que se lleva a cabo en condiciones básicas. A continuación, se

procedería a la desprotección del acetal por hidrólisis acuosa. Por último, la
reducción de aldehído a alcohol y la reacción de lactonización proporcionarían la
lactona bicíclica.
La reacción de esterificación por tratamiento de los correspondientes ácidos

carboxílicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional
método de esterificación de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el
sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a ácidos.
El mecanismo de la esterificación con base y haluros de alquilo es muy

simple. En primer lugar se produce la reacción entre el ácido carboxílico y la base,
lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie
nucleofílica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo
primarios para dar el éster.
Mecanismo de esterificacion en medio básico

O
O O
+ Na2CO3
+ I
R OH
R O R OCH3
ácido carboxilíco éster
H3C I
Problema No 1.
La síntesis del antibiótico pentalenolactona requiere del diéster 11, el cual
por reconexión de el ciclohexeno simétrico 12, con la sustitución apropiada para
un aducto Diels-Alder. Ajustes menores en el nivel de oxidación sugieren el
anhídrido 13 como material de partida en el cual la estereoquímica será la correcta
si se usa anhídrido maleico en la reacción Diels-Alder.
325
OMe OMe OH
H H H
MeO2C reconexión C-O
MeO2C eter
H H H
OMe OMe OH
11 12
O O
IGF retro D-A

O + O
13 O O
La reducción del anhídrido 13 se logra con LiAlH4. La etapa de rompimiento

se hace con ozono en medio oxidante y en el mismo paso de reacción se genera
el diéster 11 con diazometano:
Síntesis:
OH OCH3
O O
LiAlH4 i. NaH
+ O O
ii. MeI
THF
O 13 O
OH 12 OCH3
OCH3
OCH3
HO2C
i. O3 MeO2C
ii. H2O2 MeOH, H+
HO2C
MeO2C
OCH3
11 OCH3
Problema No 2.
La dilactona bicíclica 14, fue empleada como precursor para los cuatro
anillos heterocíclicos en la síntesis de la vitamina B12. La desconexión de ambas
lactonas produce la cetona 15.
326
CO2H CO2H CO2H
2C-O H H
O O lactonas HO2C CO2H HO2C CO2H
HO OH O
O O
14 15
El ceto triácido 15, contiene relaciones 1,4-, 1,5- y 1,6-dicarbonilicas.

Reconectando cuidadosamente la 1,6 para evitar la pérdida de la estereoquímica
encontramos un aducto Diels-Alder 16.
HO2C
HO2C 6 1 2
H + CO2H
5 3 reconexion D-A
4
CO2H CO2H
trans
O O
O
15a 16 17
El dienófilo desconecta α,β de dos maneras. La ruta (a) necesita control

para que solo reaccione una vez, lo cual puede ser difícil, mientras que la ruta (b)
no tiene ese problema.
O
(a)
+ CH2CO2H
O
HO2C O
(b) CHO
+
17 CO2H
En condiciones ácidas se formara el enol mas sustituido (producto

termodinámico) dando el isomero E. El reporte proclama que el rompimiento
oxidativo del alqueno bajo condiciones ácidas llevo a la formación espontánea de
la lactona sin aislamiento de 15.
327
Síntesis:
O O
H
CHO H3PO4
+ HO2C CO2H
80 oC SnCl4
CO2H
17, 82% O 16, 73%
OH
O OH COO2H
O
H
CrO3, H+
O O
CO2H
O O
HO OH
14 (TM)
Otro ejemplo es la síntesis de la cetona 5, la cual fue necesaria para

obtener la cetona bicíclica 4. La desconexión α, β produce un compuesto 1,6-
dicarbonílico 6 y su reconexión da ciclohexeno 7 el cual se obtiene de la reacción
entre el Grignard y la cetona 8.
la síntesis del compuesto 5 comienza a partir del compuesto 8, el cual

reacciona con metil litio y el alcohol obtenido allí se deshidrata en medio ácido
328
para generar el alqueno, el cual reacciona con ozono en medio reductivo (Me2S)
generando el ceto-aldehído 6 que se cicla para proporcionar el doble enlace mas
sustituido.
Síntesis:
14.2. La reacción de Baeyer-Villiger

En 1899 los químicos alemanes A. Baeyer y V. Villiger encontraron que
tratando una cetona con un perácido se producía un ester. Técnicamente un
átomo de oxigeno se “inserta” al lado del carbonilo.
Este proceso oxidativo se conoce como reacción de Baeyer-Villiger.
El mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger se inicia con la adición

nucleofílica del perácido al compuesto carbonílico. A continuación, se produce la
etapa clave del proceso que es la transposición que experimenta el intermedio
tetraédrico para formar el éster y el ácido carboxílico que es la forma reducida del
perácido.
329
Cuando la reacción de Baeyer-Villiger se efectúa sobre cetonas simétricas

sólo es posible la formación de un éster:
Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo sobre cetonas asimétricamente

sustituidas se pueden formar, a priori, dos ésteres, puesto que los grupos R que
pueden migrar son diferentes:
Esta falta de regioselectividad en la migración de los grupos R puede ser un

inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de
la 2-metil-3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud
migratoria:
La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reacción de Baeyer-Villiger

es la siguiente:
terc-alquil > sec-alquil > Ph > Et > Me
El orden con el cual los grupos R pueden migrar coincide con la capacidad
de estos grupos a soportar una carga positiva.
330
En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de

Baeyer-Villiger regioselectivas:
Los perácidos oxidan los alquenos mas rápidamente que a las cetonas, por
tanto las enonas (carbonilos α,β-insaturados) no son buenos sustratos para la
reacción Baeyer-Villeger. Sin embargo hay casos en donde la cetona es mucho
más susceptible a la oxidación que el alqueno, como en los dos siguientes
ejemplos:
El grupo protector Bn “oculta” el alqueno por lo tanto se da la Baeyer-

Villeger sobre la cetona.
La cetona es mas reactiva que el alqueno por estar en un anillo altamente

tensionado.
331
A continuación, se indica la retrosíntesis de un diol mediante la aplicación,

entre otras estrategias, de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger.
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del sistema de alcohol terciario

a un éster. El compuesto resultante de este análisis, un hidroxiéster, se puede
reconectar a una lactona, que se podría obtener mediante la reacción de Baeyer-
Villiger de una cetona bicíclica. Este compuesto, mediante la adición de un doble
enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente
sintético puede ser el nitroetileno.
La síntesis se formularia del siguiente modo:
NO2 i. NaOMe H2, Pd/C

+
ii. O3, MeOH
NO2 O O
HO
mCPBA CH3MgI exc
O THF
OH OH
O
OH
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el 1.4-

ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sintético de la cetena. La conversión
del grupo nitro en cetona, mediante la reacción de Nef (capitulo 11), seguida de
hidrogenación del doble enlace llevaría a una cetona bicíclica. La reacción de
332
Baeyer-Villiger de este compuesto daría lugar, de forma regioselectiva a una

lactona bicíclica. La reacción de la lactona con un exceso de un reactivo
metilmetálico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionaría la hidroxi-
cetona.
La siguiente secuencia sintética empleo, ente otras, la reacción de Baeyer-

Villiger para la obtención de la feromona (2R,3R,7S)-diprionol producida por
especies de la mosca Neodiprion sertifer (Geoffrey) (Hymenoptera: Diprionidae)
una importante plaga en bosques de pino en Europa, Asia y norte América (J.
Braz. Chem. Soc. Vol.11 (6), 2000).
Secuencia sintética:
333
B2H6 NaH PCC

H2O2, NaOH BnBr CH2Cl2
OH 84% OH 83% OH 93% O
H H H
OH OBn OBn
O O
OMe OMe
mCPBA MeOH, H+ TsCl, Py
NaHCO3 O 93% OH 72% OTs
75% H O
OBn OBn
OBn
LiAlH4 OH OTs
THF TsCl, Py nHexMgBr, H2, Pd/C
67% 72% Li2CuCl4 MeOH
THF, -78°C 73%
90%
OBn OBn
OBn
PCC CH3MgI
CH2Cl2 THF, -100°C
81% 69%, dr = 4:1
O
OH
H OH
(2R,3R,7S)-diprionol
La espiro cetona simétrica (28) desconecta a un compuesto

1,6-dicarbonílico (29), el cual podría venir de (30), sin embargo una aproximación
alternativa es la desconexión del anillo para dar la cadena (31) la cual se obtiene
fácilmente de la butirolactona (32).
334
reconexión
3 4
C-C
2 (30)
1,3-diCO 5
1
CO2Et Br
6
O O O
C-C
(29)
(28) +
O CO2Et
(31)
Síntesis:
La síntesis del ceto ester (33) fue discutida en el capitulo 8. La ciclizacion

final fue efectuada con el acido (34) y acido polifosforico, PPA, un poderoso
agente deshidratante.
PPA =
335
14.3. Rearreglo de Beckmann.
Esta reacción relacionada mecanísticamente con la oxidación Baeyer-

Villeger se presenta con oximas en medio acido. Por ejemplo en la síntesis
industrial del Nylon:
OH
O N
H O
N
O
NH2OH H2SO4 base H
rearreglo de N
Beckmann * *
nylon
oxima
La aptitud migratoria es similar a la reacción de Baeyer-Villiger:
La retrosíntesis de la siguiente molécula implica el rearreglo de Beckmann:
336
Síntesis:
337

Sintesis Orgánica

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Síntesis orgánica Gustavo A.

Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo

1.2. El método de la desconexión.

Por tanto, si la molécula objetivo contiene un éster dentro de su estructura,

La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido

Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo,

pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando

1.3. Sintón y equivalente sintético

En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de

La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez

La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:

La cuarta es la reacción entre el fenol y el éster de etilo o metilo del ácido

La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro

La sexta posibilidad sería de nuevo la reacción entre el anión del ácido

El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el

Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a

La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su

posible determinar cual alcohol se quiere sustituir, simplemente empleando uno de

La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de

En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el

El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos

1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno

2. El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol:

3. El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo

4. El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero

5. Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un

Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se

La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución

Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen

Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma

Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto

1.4. El orden de los eventos.

Como ya sabemos, el éster se desconecta al ácido p-aminobenzoico y

Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de

Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis podría

H2, Pd/C OH EtOH, H+ O

Como se puede apreciar, para la obtención de la benzocaína requiere de

Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el

Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en

Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:

La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para

NO2 NH2 NHAc

Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual

La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la

La síntesis sería la siguiente:

La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:

H2N OPr H2N OPr O2N OPr

Primero se desconecta el éster, luego por intercambio de grupo funcional

necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en

La síntesis sería la siguiente:

OPr OPr OPr

O2N OPr H2N OPr

En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario

1.5. Desconexiones de un grupo C-X.

1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas

Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico,

SINTON EQUIVALENTE SINTÉTICO

De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los

Sinton Equivalente sintetico

OHR1 R1OH (alcohol)

NR1R2 NHR1R2 (amina)

Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250

HNO3 i. H2, Pd/C

La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el