ESTUDO DIRIGIDO PROVA 1 – PROLIFERAÇÃO CELULAR (PROFª. Dra.

Istefani Luciene
Dayse da Silva) UFOB – Respostas por: Fernando Granzotto.

1 – Quais são os fatores limitantes do processo de tumorigênese? Explique-os.

R- Os fatores limitantes são: a falta de nutrientes, falta de O2, falta de fatores de crescimento, acúmulo
de metabólitos tóxicos, e resposta imune tumoral (detecta célula tumoral e destrói ela).
Se não houver angiogênese adequada, o tumor para de crescer por falta de nutrientes.e O2.
Se não houver fatores de crescimento, o tumor perde o estímulo para proliferar, geralmente o próprio
tumor produz fatores de crescimento, ou ativa permanentemente os receptores desses fatores.
A medida que a célula vai se dividindo, vai produzindo metabólitos que não são removidos
adequadamente daquele local, e são tóxicos para as próprias células, gerando necrose tumoral.

2 – O que é alongamento alternativo dos telômeros? Explique.

R- Conforme a célula se divide regiões de DNA nas extremidades de cromossomos (telômeros) são encurtadas,
e para que a replicação celular continue a enzima telomerase alonga os telômeros dessa célula. Porém, chega
um momento que esse alongamento não é mais possível devido ao grande desgaste dos telômeros. Mas, em
estudos com células tumorais foi visto que mesmo sem a enzima telomerase essas células continuavam
alongando seus telômeros e não paravam de se dividir. Os cientistas fizeram ensaios com células imortalizadas
inserindo sequências específicas de DNA em telômeros de alguns cromossomos, e após dezenas de divisões
observaram que essas sequências estavam presentes em telômeros de outros cromossomos, sugerindo que há
interação entre esses durante o processo replicativo devido a sua proximidade, permitindo que telômeros mais
conservados sejam usados de molde para reparar telômeros mais desgastados, desse modo, a divisão celular
pode continuar.

3 – Por que o processo de formação tumoral pode levar anos e quais evidências temos
deste processo?
R- Pode levar anos pois várias etapas são necessárias para o surgimento de um câncer (tumor benigno
se transformar em maligno), porém alguns tumores pulam etapas e o câncer surge mais rápido. A
medida que a célula é exposta à um agente carcinogênico, passa por uma alteração celular e vai
perdendo a diferenciação, começa com uma hiperplasia e depois displasia, até uma anaplasia (câncer).
No começo ainda parece o tecido original:
-Hiperplasia típica;
-Hiperplasia atípica (inibição de contato: células se empilham, não respeitam delimitações).
-Displasia leve à moderada (perca da uniformidade celular e orientação arquitetônica);
Depois adquire características malignas:
-Carcinoma in situ (em local fixo, s/ ultrapassar a membrana basal do tecido – displasia severa);
-Carcinoma invasivo (invade os tecidos – anaplasia: atipia acentuada, perda completa das
características da célula; diagnóstico de neoplasia maligna);
-Carcinoma metastático (o que faz metástase).
 4 – Quais as duas principais teorias para explicar o surgimento neoplásico? Explique-as.
R-
1. Teoria das células tronco:
As células-tronco têm a capacidade de autorrenovação e podem proliferar indefinidamente. O fenótipo das
células tronco é influenciado por fatores microambientais que controlam a substituição de células senescentes a
partir de células-tronco indiferenciadas.
Células tronco cancerígenas têm sido definidas como “células de um tumor que possuem capacidade de
autorrenovação e de formar linhagens heterogêneas de células cancerígenas que compõem o tumor”. A hipótese
Talvez ambas
situações
das células tronco cancerígenas propõe que é a célula tronco o alvo da carcinogênese e não as células somáticas
ocorram . adultas.
Durante muito tempo acreditou-se que a célula original de um tumor poderia ser qualquer célula madura de
um tecido que havia sofrido uma “desdiferenciação” devido às alterações fenotípicas e bioquímicas acumuladas
por subsequentes mutações. Entretanto, pelo que se sabe dificilmente uma célula somática madura vive tempo
o sufici-ente para acumular mutações determinantes para a carcinogênese. Essa ainda é uma questão que é
discutida e provavelmente
provavel-mente esse ponto da tumorigênese deve ser determinado individualmente para cada tipo
tumoral.
2. Teoria monoclonal:
Essa teoria diz que uma única célula sofre uma transformação maligna e forma um clone tumoral que
prolifera e dá origem a diferentes subclones.
A aquisição sequencial de mutações durante a evolução clonal não apenas promove uma pressão de seleção
positiva, mas também gera um grau de instabilidade no genoma que leva a mutações celulares individuais dentro
de um mesmo clone. Assim é possível compreender a variabilidade fenotípica e funcional das células em um
mesmo foco tumoral.

5 – O câncer não deve ser considerado uma doença da atualidade”. Explique a afirmação.
R- O câncer
câncer éé uma
resultado
doençadevelha,
muitas
já desordens quehaviam
em 2500 a.c. compartilham
relatos deuma profunda
câncer, desregulação
em 460 no ciclo
a.c. percebeu-se que ocelular
câncer
quesepromovem
espalha peloumcorpo, e em 200
crescimento d.c percebeu-se
descontrolado. que câncer
Algumas de mama
neoplasias é comum
malignas, em omulheres.
como linfoma de Hodgkin,
sãoDesde 1761
curáveis, já se sabe
enquanto que existe
outras, como relação entre o tabagismo
o adenocarcinoma e o desenvolvimento
pancreático, apresentam umadealtacâncer de pulmão.
mortalidade. A única
1775: crianças
esperança eramdo
de controle responsáveis
câncer está por
em limpar as mais
aprender chaminés
sobredevido ao seu
sua causa pequeno tamanho,
e patogenia, e grandesessas tinham
avanços contato
foram
com
feitos noasentendimento
cinzas, isso causava
de suas uma
basescarcinogênese
moleculares. química e várias dessas desenvolveram câncer de escroto.

6 – Conceitue neoplasias e carcinogênese.

R-
 Neoplasia: massa anormal de tecido, de excessivo crescimento e sem coordenação com os tecidos
normais, persistindo em seu crescimento, mesmo após a interrupção do estímulo que o originou.
Ocorre desvio da diferenciação para proliferação no metabolismo celular. As neoplasias são
multifatoriais: possuem fator genético e ambiental, e são resultado de agressões ambientais em um
indivíduo geneticamente suscetível.
 Carcinogênese: Estudo que correlaciona a etiologia (causa) e a formação (iniciação, promoção e
progressão) das neoplasias. A carcinogênese é um processo que ocorre em várias etapas com a
aquisição de mutações sequenciais no genoma.
ge-noma. As mudanças no genoma de uma célula em
particular que levam à carcinogênese podem ser de diversos tipos, entre eles:
1. Mutações pontuais que levam a substituições de aminoácidos;
2. Mutações tipo frame-shift ou em “stop” códons que podem levar a proteína truncada ou
desorganizar a sua sequência, respectivamente;
3. Descontrole ou instabilidade cromossômica resultando em amplificação, super-expressão
ou expressão inapropriada de um gene em particular;
4. Perda de um gene ou sua fusão com outro gene como resultado de uma quebra
cromossômica e rearranjo resultando em uma proteína quimérica com função alterada;
5. Modificações epigenéticas do DNA, onde a mais importante é a metilação da citosina nas
ilhas CpG levando ao silenciamento gênico.
7 – Quais são as etapas da carcinogênese? Explique o que ocorre em cada uma delas.
R-
1. Alteração (iniciação): a célula sofre uma alteração genética, ou seja, uma mutação. Pode ser
devido a agentes químicos, físicos ou biológicos, ou a erros não reparados durante a replicação do
DNA. Nessa etapa a célula pode sofrer reversão na carcinogênese, pois genes supressores de tumor
podem reparar o DNA danificado ou caso não consigam, promover apoptose.
2. Proliferação (promoção): se a célula alterada não for eliminada e tiver estímulos constantes, ela
começa a se replicar e aumenta o número de cópias dessa mesma mutação, e ao longo das gerações
novas mutações podem surgir, criando um acúmulo dessas na célula. Nessa etapa, a proliferação
pode parar se o sistema combater essas células (interrompe o processo de tumoração).
3. Progressão: se esse processo todo persistir, as células começam a adquirir novas mutações e
ganham novas características, como: aumento de motilidade, desenvolvimento rápido,
angiogênese, evasão ao sistema imune, entre outras, que são qualidades para infiltrar e metástizar
(heterogeneidade tumoral).

8 – Exemplifique dois carcinógenos químicos, físicos e biológicos e explique como eles

desencadeiam o processo de formação neoplásica.
R-
Químicos: hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, aflatoxinas e nitrosaminas.
 Churrasco: hidrocarbonetos produzidos pela quebra do carvão, interagem diretamente com
o DNA e favorecem o desenvolvimento de neoplasias (câncer gástrico).
 Amendoim, cereais, maçã, pão mofado: aflatoxinas produzidas por fungos da espécie
Aspergillus flavus são metabolizadas no fígado e depois tem capacidade de interagir com o
DNA gerando mutação.
Físicos: radiação UV e ionizante. Causam danos no DNA, quebram ligações das bases nitrogenadas
devido à alta energia que dissipam.
Biológicos: HPV, HTLV, HCV, H. pylori.
 HPV: dentro da célula, o vírus pode ficar na forma epissomal (circular, com material genético
solto - baixo risco) ou pode se integrar ao DNA (alto risco). Quando ele se integra, precisa
quebrar o plasmídeo em uma região chamada E2. O problema é que E2 regula a produção de
outros genes: E6 e E7, que quando em excesso começam a interagir com pRB e p53, que são
proteínas relacionadas com o ciclo celular, deixando-as incapazes. Devido a isso, pRB e p53
deixam de controlar o ciclo celular, e assim a célula começa a se proliferar de maneira
desordenada. Por isso o HPV está relacionado com o desenvolvimento de câncer de colo de
útero. Os subtipos HPV-8 e HPV-16 são os que mais têm risco de quebrar o plasmídeo em E2
e causar esses problemas.
Resumo: para se integrar ao DNA, o vírus quebra a região E2, aumentando a produção de E6
e E7 que vão interagir com pRB e p53, prejudicando suas funções de controladores do ciclo
celular, desse modo, a célula começa a se proliferar de maneira desordenada.

 HTLV e HCV: também estão relacionados com a integração e interagem com as proteínas
reguladoras do ciclo celular. Podem originar o Linfoma de Burkitt (infecta linfocitos B).

 H. pylori: Estímulo persistente irritativo. Forma ERO (espécies reativas de oxigênio)

promovendo uma carcinogênese indireta, devido a inflamação que causa no estômago. Essa
inflamação, quando persistente, pode danificar o DNA, porque gera muitos radicais livres, e
isso pode levar a alterações no DNA que promovem uma neoplasia.
 9 – Como os tumores podem ser nomeados quanto a sua origem (epitelial e mesenquimal)
e seu comportamento clínico (benigno e maligno)?

Benigno Origem Maligno

Origem embrionária + sufixo oma Origem Epitelial Origem embrionária + sufixo carcinoma
Papiloma Epitélio de revestimento Carcinoma
Adenoma Epitélio glandular Adenocarcinoma
Origem embrionária + sufixo oma Origem Mesenquimal Origem embrionária + sufixo sarcoma
Lipoma Tecido adiposo Lipossarcoma
Osteoma Tecido ósseo Osteossarcoma
Condroma Tecido cartilaginoso Condrossarcoma
Fibroma Tecido fibroso Fibrossarcoma
Leiomioma Tecido muscular liso Leiomiossarcoma
Rabdomioma Tecido muscular estriado Rabdomiossarcoma
Nevo Sistema melanógeo Melanoma maligno
Linfangioma Vasos linfáticos Linfangiossarcoma
Órgãos linfóides Linfoma
Células do sangue Leucemia
*Acrecenta-se também a topografia onde o tumor foi encontrado, ex: adenocarcinoma de pulmão, osteossarcoma de fêmur.
10 – Quais as características diferenciam os tumores benignos dos malignos?
R- Tumores benignos não infiltram ou sofrem metástase, tem sua evolução mais lenta e geralmente
não comprometem a vida, as células são mais diferenciadas que aquelas de tumores malignos,
geralmente os benignos tem bordas regulares e são encapsulados, ao contrário dos malignos que
possuem margens irregulares.

*O carcinoma basocelular é um tumor maligno mas que NÃO SE METASTATISA.

 *Tumores pleomórficos: tem células malignas e benignas misturadas. É diferente de um tumor misto porque, no tumor
misto, as células benignas ficam de um lado e as malignas ficam de outro.
*Um tumor benigno pode comprometer a vida: em alguns casos, ele pode comprimir estruturas, ou produzir
hormônios, isso pode matar uma pessoa, como a compressão de um nervo craniano, ou a produção de um hormônio em
excesso como a insulina, que pode levar a hipoglicemia e morte.

11 – Como é realizado o estadiamento das neoplasias? Explique.

R- É realizado com base na análise das alterações do tecido que favorecem a disseminação celular,
como indiferenciação celular, vascularização e angiogênese, perda de junções celulares, relação com
relação com a o estroma subjacente, e presença de células anaplásicas ectópicas evidenciando disseminação local.
membrana basal Na medicina utiliza-se o sistema TNM, que avalia as características do tumor primário (T) – grau de
invasão do tumor naquele tecido ou outros órgãos; as características dos linfonodos das cadeias de
drenagem linfática do órgão em que o tumor se localiza (N) – número de metástase nesses; e a presença
ou ausência de metástases à distância (M).
Estes parâmetros recebem graduações, geralmente de T0 a T4, de N0 a N3 e de M0 a M1,
respectivamente. Além disso, há o sufixo X indica inacessividade do tumor, linfonodo, ou metástase,
e o sufixo 0 indica que não há evidencia de tumor, linfonodo afetado, ou metástases.

12 – Como os tumores podem se manifestar macroscopicamente? R- Podem se manifestar em tumores císticos e sólidos.
1. Císticos:
R- As formações cavitárias com
células tumorais material
não param líquido
deousegelatinoso,
dividir,predominante
por exemplo, em neoplasias glandulares,
se células normaisex.: adenoma de tireóide,
cultivadas em umaadenoma sebáceo.
2. Sólidos: formação de massas compactas, pode ser do tipo:
placa de Petri
-Nodular: Acometeestão cheias
geralmente de sólidos,
órgãos vizinhoscomopor
fígado,todos
pulmãoos lados,
e rins. Pode elas nãobenigno
ser tumor vão ou mais se dividir.
maligno. Forma umaAs células
massa expansiva -
cancerosas,
esférica. . Ex.: no entanto,
carcinoma renal,continuam se dividindo e se empilhando umas sobre as outras em camadas
adenoma hepático.
-Vegetante: Maligno ou benigno. Cresce em superfícies - pele ou mucosa. Forma massa exofitica - poliposa, papilomatosa ou couve-flor, podendo
irregulares. O ambiente
ulcerar. Ex.: papiloma cutâneoem uma
- HPV; placaintestinal.
polipose de Petri é diferente do ambiente no organismo humano, mas os
cientistas pensam
-Infiltrativo: Maligno;que a aperda
infiltra região dede inibição
surgimento sem formarem
de contato
do tumor células
nódulos cancerosas
ou vegetações, cultivadas
tornando o órgão maisem placasPode
espessado. deestenosar
órgãos ocos ou anulares. Ex.: carcinoma gástrico, carcinoma mamário.
Petri refleteO tumor
-Ulcerado: a perda
sofrede um mecanismo
ulceração precoce. Lesão que
infiltranormalmente
tecidos adjacentesmantém
e úlcera no o equilíbrio
centro, formandodoumatecido no bordas
cratera com corpo. .
endurecidas,
elevadas e irregulares. Ex.: carcinoma epidermóide.
13 – Quais são os fatores que regulam o ciclo celular? Descreva-os.
R- Inibidores do ciclo celular (genes supressores de tumor – genes de reparo do DNA e genes
ativadores da apoptose, como: p53 e pRB) e reguladores positivos (proto-oncogenes, como: RAS e
MYC).
Além desses há as ciclinas, CDKs (quinases dependentes de ciclinas), inibidores de CDKs (CKIs),
APC/C (complexo promotor da anáfase/ciclossomo), MPF, e SCF (ligases de ubequitina).
As ciclinas regulam a atividade das CDKs, ativando-as e enviando-as para alvos específicos. Há 4
classes de ciclinas: G1, G1/S (promove replicação DNA na fase S), S, M (promove rompimento da
membrana celular na fase M).
As CDKs fosforilam moléculas específicas quando ativadas por ciclinas (complexo CDK-ciclina).
As CKIs inibem CDKs inativando o complexo CDK-ciclina.
A APC/C é ativada pelo MPF (CDK-ciclinaM) e destrói ciclinasM a partir da anáfase para que célula
saia da mitose a fim de permitir que as células filhas entrem em G1. Causa destruição das proteínas
(coesinas) que seguram as cromátides irmãs juntas para que ocorra separação desses em polos opostos
da célula, permitindo que haja a citocinese.

14 – Quais são os pontos de checagem do ciclo celular? O que é verificado em cada um?
R- São:
1. Checkpoint M (metáfase para anáfase): verifica se os cromossomos estão alinhados
corretamente na placa metafásica.(fuso mitótico).
2. Checkpoint G1 (G1 p/ S): verifica se o tamanho celular está adequado, se há nutrientes suficientes,
se fatores de crescimento estão presentes, e se DNA está íntegro.
3. Checkpoint G2 (G2 p/ M): verifica se DNA foi duplicado corretamente, e se as condições
ambientais são favoráveis.

15 – Explique como os seguintes produtos gênicos atuam no controle do ciclo celular:

15 – Explique como os seguintes produtos gênicos atuam no controle do ciclo celular:
a) p53: é um gene supressor tumoral que atua na fase G1 de 3 maneiras:

1. Interrompe o ciclo celular na ocorrência de erros no DNA pela ativação de WAF1, que por sua vez
ativa a p21, uma CKIs (inibidores de CDK – cinase dependente de ciclina).
2. Ativa enzimas de reparo de DNA.
3. Ativa apoptose caso reparo do DNA seja malsucedido.
*Se um alelo parar de produzir p53, isso tem efeito negativo, significa que o outro alelo não vai
produzir também (o produz tudo ou não produz nada).
* O papilomavírus humano pode levar ao câncer cervical. Este vírus codifica uma proteína chamada
E6, que se liga a p53 e marca-a para sofrer degradação (destruição).

b) pRB: é um gene supressor de tumor que atua na fase S. Produz uma fosfoproteína nuclear (ausente no
retinoblastoma) que quando ativa (desfosforilada)
hipo funciona inibindo as proteínas reguladoras de genes da
família E2F, que são necessárias para transcrever genes codificadores de proteínas que ativam a fase S. A
ligação entre pRB e E2F é desfeita em G1 pela fosforilação promovida pelos complexos D-Cdk4, D-Cdk6 e
E-Cdk2, permitindo que E2F se ligue a p300 para que ocorra progressão da fase S no ciclo celular. A pRB
forma complexos com antígenos do adenovírus-SV40 (sequestra pRB e p53 permitindo que a célula se
multiplique indefinidamente) e E7 do HPV.
*Esse gene é disfuncional em vários tipos de cânceres comuns, como: carcinoma de pulmão, mama e bexiga.

c) APC (Complexo promotor da anáfase/ciclossomo): é uma enzima que a partir da anáfase marca ciclinas
M com ubequitina para que sejam degradadas nos proteossomos, fazendo com que célula mãe saia da mitose
e células filhas entrem em G1. Além disso, realiza ubequitinação das securinas do complexo securina-
separase, então as coesinas que mantém as cromátides irmãs juntas são desligadas, promovendo a separação
dessas em polos opostos da célula, permitindo que ocorra a citocinese.
separase, então as coesinas que mantém as cromátides irmãs juntas são desligadas, promovendo a
separação dessas em polos opostos da célula, permitindo que ocorra a citocinese.

d) SCF (ligases de ubiquitina): ubiquitina certas CKIs no final de G1, ajudando a controlar a ativação de S-
Cdks e da replicação do DNA. A atividade da SCF depende das subunidades F-box, que auxilia na
identificação das proteínas-alvo especificamente fosforiladas.

e) RAS: é uma proteína G que atua como reguladora positivo do ciclo celular, responsável pela transdução
de sinal que ativa a proliferação celular. Ela alterna entre uma forma inativa (ligada a uma pequena molécula
de GDP) e uma forma ativa (ligada a uma molécula parecida, GTP), que sinaliza para que ocorra divisão e
proliferação celular na presença de fatores de crescimento. Mutações cancerígenas frequentemente mudam a
estrutura da RAS de modo que ela não mais possa mudar para a forma inativa, ou então o faz muito lentamente,
deixando a proteína presa em um estado "ligado", mesmo na ausência de fatores de crescimento.
Sinal extracelular (Fator de crescimento) -> RAS (GDP) + Pi -> RAS (GTP) ->
1. Via Raf-1 -> MEK -> ERK/MAPK + Pi -> MYC (bloqueia fosforilação Thr58 impedindo degradação do MYC).
2. Via PI3K -> AKT -> GSK-3 -> + Pi -> MYC (fosforila Ser62 e amplia a meia vida de MYC).
estrutura da Ras de modo que ela não mais possa mudar para a forma inativa, ou então o faz muito lentamente,
deixando
*A ativação a proteína
de RAS presa
culmina naem um estadode"ligado",
transcrição MYC que mesmo
leva anaprodução
ausência de fatores de crescimento.
E2F e fosforilação de pRB, resultando em
ativação de genes importantes para a entrada na fase S do ciclo celular.

f) Beta-catenina:

g) MYC: é um proto-oncogene, pertence aos genes de resposta imediata precoce, que são rapidamente
induzidos quando as células quiescentes recebem um sinal para se dividirem. Como ocorre com muitos fatores
de transcrição, acredita-se que o MYC esteja envolvido na carcinogênese através da ativação de genes que
estão envolvidos na proliferação. A gama de atividades modulada pelo MYC é muito ampla e inclui a
acetilação das histonas, a redução da adesão celular, o aumento da motilidade celular, o aumento da atividade
da telomerase, o aumento da síntese de proteínas, a diminuição da atividade de proteinase e outras alterações
no metabolismo celular que permitem uma alta taxa de divisão celular. O MYC representa um dos poucos
fatores de transcrição que podem agir em consonância para reprogramar as células somáticas em células
tronco multipotentes; o MYC também pode aumentar a autorrenovação, bloquear a diferenciação, ou ambos.
A desregulação da expressão do MYC resultante da translocação do gene ocorre no linfoma de Burkitt, um
tumor de células B. O MYC está amplificado em alguns casos de carcinomas de mama, do cólon, de pulmão
e de diversos outros carcinomas. Os genes relacionados N-MYC e L-MYC estão amplificados nos
neuroblastomas e nos carcinomas de pequenas células do pulmão, respectivamente.

16 – Explique como os telômeros podem ser responsáveis pelo fim do ciclo celular.
R- Com os telômeros muito curtos (após 50-70 divisões celulares) a telomerase não consegue mais
desempenhar seu papel estendendo-os. Desse modo, a divisão celular para e a célula entra no estado
de senescência (para de metabolizar).

17 – Explique a ativação da via intrínseca e extrínseca da apoptose.

R- A via extrínseca corresponde a interação ligante-receptor (de morte), que são 2: FAS e rTNF.
Quando uma célula T ou NK se liga pelo FASL ao FAS da célula doente que o expressou, há a ativação
de caspases desencadeantes que irão ativar caspases executoras do processo de apoptose, culminando
em morte celular programada. Esse processo pode ser inibido por FLIP, produzido pela própria célula,
induzido por vírus ou no caso de tumores.
Quando TNF liberado por leucócitos se liga ao rTNF de uma célula, também é disparado um sinal para
que ocorra apoptose, assim como descrito acima.

A via intrínseca da apoptose ocorre por outros estímulos na membrana citoplasmática:

1. Radicais livres e radiações podem provocar apoptose quando atuam na membrana citoplasmática
e ativam a esfingomielinase, que libera ceramida. Esta induz apoptose por:
(a) inativação de inibidores das caspases 8 e 9, ativando-as;
(b) ativação de p38 e JNK, que ativam fatores de transcrição de genes BCL pró-apoptóticos.

2. Apoptose intrínseca por agressão à membrana mitocondral:

Em inúmeras situações, a membrana mitocondrial pode tornar-se permeável a moléculas
existentes no espaço intermembranoso. Tal ocorre por:
(a) ação de substâncias que interferem na integridade da camada lipídica (p. ex., hipóxia,
radicais livres, aumento de Ca++, ácidos biliares apolares, ésteres de etanol com ácidos graxos
e alguns medicamentos quimioterápicos);
(b) agressão ao DNA (p. ex., radiações ionizantes, luz ultravioleta, radicais livres, agentes
genotóxicos etc.);
(c) estresse do retículo endoplasmático;
(d) excitoxicidade por estimulação excessiva de receptores para glutamato em neurônios.
Nessas situações, sensores especiais captam os sinais de perigo e ativam BAX, criando poros
na membrana mitocondrial que permitem a saída de moléculas ativadoras de caspases
(citocromo c, SMAC e AIF), essas se ligam ao fator ativador de apoptose-1 (Apaf-1) do
complexo APOPTOSSÔMICO multimérico, ativando as caspases desencadeantes e
promovendo a apoptose.

3. Danos ao DNA e apoptose:

• Falha do processo de reparo: acúmulo da proteína p53 induz apoptose através do aumento da
transcrição de vários membros pró-apoptóticos da família Bcl.
• Ausência/Mutação p53 (certos tipos de Câncer) reduz a apoptose, favorecendo a sobrevida
celular mesmo com dano significativo ao DNA.

4. Privação em fatores de crescimento induzem apoptose:

Células sensíveis a hormônios (privadas do hormônio relevante):
• Linfócitos não estimulados por Ag/citocinas;
• Neurônios privados de fator de crescimento de nervos;
• Via intrínseca: atribuída a um excesso de membros pró-apoptóticos da família Bcl em relação
aos membros antiapoptóticos.

5. Resposta às proteínas desdobradas:

Se a demanda de dobramento de proteínas no RE for maior que a capacidade, há ativação de
caspases. Ocorre em doenças neurodegenerativas.

Fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência estimulam a produção de proteínas

antiapoptóticas,daprincipalmente
família Bcl. Bcl-2, Bcl-x e Mcl-1. Essas proteínas residem normalmente no
citoplasma e nas membranas mitocondriais, onde controlam a permeabilidade mitocondrial e impedem
o extravasamento de proteínas mitocondriais que possuam capacidade de disparar a morte celular.
 Quando as células são privadas de sinais de sobrevivência ou seu DNA é lesado (acúmulo da proteína
p53 induz apoptose através do aumento da transcrição de vários membros pró-apoptóticos da família
Bcl), ou proteínas anormalmente dobradas induzem ao estresse do retículo endoplasmático, os sensores
de lesão ou estresse são ativados. Esses sensores também são membros da família Bcl e incluem as
proteínas denominadas Bim, Bid e Bad. Os sensores, por sua vez, ativam dois efetores críticos (pró-
apoptóticos), Bax e Bak, que formam oligômeros que se inserem na membrana mitocondrial e criam
canais permitindo que as proteínas da membrana mitocondrial interna extravasem para o citoplasma.
As proteínas BH3 também podem se ligar a Bcl-2 e Bcl-x e bloquear suas funções, declinando, ao
mesmo tempo, a síntese de ambas. O resultado final da ativação Bax-Bak, em conjunto com a perda
das funções protetoras dos membros antiapoptóticos, ocorre a liberação do citocromo C e outras
proteínas pró-apoptóticas no citoplasma, e a consequente ativação das caspases desencadeantes, que
por sua vez ativam as caspases executoras, promovendo a apoptose.

18 – Qual a importância clínica de se conhecer e avaliar o ciclo celular?

R- A maior importância clínica de se conhecer e avaliar o ciclo celular é o diagnóstico e tratamento
dos cânceres e outros tumores. O câncer é, basicamente, uma doença causada por divisão e proliferação
celular descontroladas e ilimitadas (imortalidade replicativa). Seu desenvolvimento e progressão
estão normalmente ligados a uma série de alterações na atividade dos reguladores do ciclo celular. Por
exemplo, os inibidores do ciclo celular (genes supressores de tumor) impedem que as células se
dividam quando as condições não são as corretas, por isso a baixa ação desses inibidores pode causar
câncer. Da mesma forma, os reguladores positivos da divisão celular (proto-oncogenes) podem causar
câncer se estiverem muito ativos. Na maioria dos casos, essas alterações na atividade ocorrem devido
a mutações nos genes que codificam as proteínas reguladoras do ciclo celular (p53, pRB, RAS,
APC/C, SCF, B-catenina...).
19 – De quais maneiras os protooncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo
de DNA e os genes reguladores da apoptose podem favorecer o desenvolvimento e a
progressão dos tumores?
R-
 19 – De quais maneiras os protooncogenes, genes supressores de tumor, genes de reparo de DNA e os genes
reguladores da apoptose podem favorecer o desenvolvimento e a progressão dos tumores?
 Proto-oncogenes: pode ocorrer uma mutação superativando esses genes, ou mantendo-os
constantemente ativos (como na família RAS), assim haverá descontrole na divisão e proliferação celular,
aumentando o número de divisões dessa célula, e consequentemente haverá perca da diferenciação daquele
tipo celular.
 Genes supressores de tumor: se houver dano ou mutação nesse tipo de gene, checkpoints do ciclo celular
serão desconsiderados, a divisão prosseguirá mesmo que a célula não possua os elementos (nutrientes,
tamanho, fatores de crescimento) adequados para continuar a divisão celular, ou DNA íntegro.
 Genes de reparo do DNA: caso ocorra algum problema com esse tipo de gene os danos no DNA durante
o ciclo de divisão celular serão ignorados ao invés de reparados, desse modo, ao longo de gerações os
sucessores dessa célula irão acumular defeitos no DNA, gerando perca de função naquele tipo celular,
proliferação descontrolada, entre outras características de células tumorais.
 Genes reguladores da apoptose: caso esse gene sofra algum dano ou mutação, não ocorrerá apoptose na
célula, mesmo que essa esteja doente, ou que seu DNA esteja danificado. Ocorrerá o fenômeno da
imortalidade replicativa, a célula tumoral continuará a dividir-se infinitamente.

Skp2 é um inibidor dos CKIs: se o Skp2

estiver aumentado, vai inativas as CKIs, que
não vão conseguir inibir os complexos
ciclina-CDKs, dai ciclo celular não interrompe.

Câncer de próstata: Skp2 pode estar aumentado.

PET SCAN: utiliza-se glicose ligada a um elemento radioactivo (normalmente flúor radioactivo)
e injecta-se no paciente. As regiões que estão metabolizando essa glicose em excesso, tais como
tumores ou regiões do cérebro em intensa actividade aparecerão em vermelho na imagem criada
pelo computador.