Cell Biology, Histology and Embryology

Allgemeines:

http://www.netdoktor.at/familie/schwange
rschaft/medikamente-in-der-
Erkrankungen die traditionell mit besonderer
schwangerschaft-5670
Stigmatisierung verbunden sind:
• Angeborene Anomalien, Erbkrankheiten
• Geistige Behinderung
• Psychiatrische Erkrankungen
• Unfruchtbarkeit
• Krebs
Klinische Teratologie Sie wurden (und werden!) quer durch die Kulturen
Aspekte der Medikamenteneinnahme in und die Menschheitsgeschichte als „Bestrafung“
der Schwangerschaft empfunden und mit „Sünde“ und „Schuld“
From the DHSS Limb Fitting Centre at Roehampton, London. WiKipedia 2013

Dr. Herbert Juch assoziiert

Eine Tragödie als Beginn der modernen Teratologie

Thalidomid Die „Schuldfrage“ historisch:

Indikationen: (1957)
• Nervosität
• klimakterische Beschwerden
• Verstärkte sexuelle 1958: 24 Fälle
Erregbarkeit der Frau
• Schlafstörung 1961: 1515 Fälle
• Affektlabilität Insgesamt:
• Kontaktschwäche ~5000 Fälle in DE
• Angst
ärzteblatt.de/archiv/57224

REZEPTFREI !

Diskussionsbemerkung von Privatdozent Dr. Widukind Lenz, Hamburg

zum Vortrag von R. A. Pfeiffer und K. Kosenow:
Zur Frage der exogenen Entstehung schwerer Extremitätenmißbildungen.
Tagung der Rheinisch-Westfälischen Kinderärztevereinigung in Düsseldorf am 19.11.1961. BA Koblenz B 189-11733

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 Die „Schuldfrage“ heute Irrtümer und Trugschlüsse Fallbeispiel

Patientin 141, 7.SSW

• In der Schwangerschaft nimmt man am
besten KEINE Medikamente ein
– sofort alles absetzen
– oder nur in geringster Dosis weiter einnehmen
• schwere Asthmaerkrankung, Inhalative Corticosteroide
(Budesonid), regelmäßig auch systemisch Prednisolon,
Langwirksames ß2 Sympathomimetikum (Formoterol),
Antileukotrien (Montelukast), ungeplante Schwangerschaft,
Risiko?

Irrtum: Fallbeispiele Fallbeispiel / Info

4.6 Schwangerschaft und Stillzeit

• Besser rasch eine Abbruchsindikation
stellen, als eventuell wegen Anomalie
beim Kind verklagt werden…
Patientin 132, 7.SSW
• low dose MTX- Einnahme nicht 3 Monate vor Beginn der
Schwangerschaft beendet (Einnahmestopp LMP 1)
Rheumatologie: Abbruch indiziert, embryonaltoxikologisches
Risiko sehr hoch.
Schwangerschaft
Methotrexat sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da Hinweise auf ein teratogenes Risiko
(kraniofaciale, kardiovaskuläre und Extremitäten-Fehlbildungen) beim Menschen vorliegen. Die Verabreichung von
Methotrexat an schwangere Frauen kann den Tod des Föten verursachen, zu Embryotoxizität
und Abortus führen. Methotrexat ist kontraindiziert bei schwangeren Frauen mit Psoriasis oder rheumatoider
Arthritis und sollte bei neoplastischen Erkrankungen nur dann angewendet werden, wenn der Nutzen das Risiko für das
ungeborene Kind überwiegt. Bei Frauen im gebährfähigen Alter muss vor Beginn der Methotrexat-Therapie eine
Schwangerschaft ausgeschlossen und die Patientin über die große Gefahr für das Kind im Falle eines
Schwangerschaftseintritts während der Behandlung mit Methotrexat genau aufgeklärt werden. Eine Schwangerschaft soll
auch dann vermieden werden, wenn der männliche Partner mit Methotrexat behandelt wird. Frauen sollten 6 Monate
vor, während und mindestens 6 Monate nach der Therapie mit Methotrexat nicht schwanger
werden. Auf eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist zu achten!
Das optimale Intervall zwischen Beendigung der Methotrexat-Therapie eines Elternteils und Eintritt einer
Schwangerschaft konnte bislang nicht eindeutig ermittelt werden. Diesbezügliche Empfehlungen in der Literatur variieren
zwischen 3 Monaten und 1 Jahr.

Aktuellere Version:
…. Wurde Methotrexat vor der Empfängnis abgesetzt, kam es zu normalen Schwangerschaften.
…sowohl sexuell aktive Männer als auch Frauen sollten während (und bis zu 6 Monate nach) der Behandlung mit
Ebetrexat zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sollte es in dieser Zeit dennoch
zu einer Schwangerschaft kommen, sollte medizinische Beratung bezüglich des Risikos von
schädlichen Auswirkungen auf das Kind in Folge der Behandlung erfolgen.
Da Methotrexat genotoxische Wirkungen haben kann, sollten Frauen, die eine Schwangerschaft planen, wenn
möglich schon vor Beginn der Therapie, eine genetische Beratungsstelle aufsuchen. Männer sollten
sich bezüglich der Möglichkeit der Spermakonservierung beraten lassen, bevor sie mit der Therapie beginnen.

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 Fallbeispiel / Info Fallbeispiel / Info Fallbeispiel
Arthritis Rheumatol. 2014 Jan 27. doi: 10.1002/art.38368. [Epub ahead of print]
Pregnancy outcome after rheumatologic methotrexate (MTX) treatment prior to or
during early pregnancy: A prospective multicenter cohort study.
Weber-Schoendorfer C, Chambers C, Wacker E, Beghin D, Bernard N; on behalf of the network of French pharmacovigilance
Patientin 132, 9.SSW
centers, Shechtman S, Johnson D, Cuppers-Maarschalkerweerd B, Pistelli A, Clementi M, Winterfeld U, Eleftheriou G, Pupco A,
Kao K, Malm H, Elefant E, Koren G, Vial T, Ornoy A, Meister R, Schaefer C. • low dose MTX- Einnahme nicht 3 Monate vor Beginn der
Abstract
Objective: High-dose methotrexate (MTX) exposure in pregnancy is associated with the MTX embryopathy. There is uncertainty about
Schwangerschaft beendet (Einnahmestopp LMP 1)
the teratogenic potential of rheumatologic doses of MTX. Methods: Pregnancy outcome of women on MTX (≤30mg/week) either in the
post-conception period or within 12 weeks before conception was evaluated in a prospective observational multicenter cohort study.
Rheumatologe: Abbruch indiziert, embryonaltoxikologisches
Pregnancy outcomes in the MTX group were compared to a group of disease-matched women and to a group of comparison women
without autoimmune disease (non-AD), neither group exposed to MTX. Outcomes evaluated were spontaneous abortion, major birth
Risiko stark erhöht.
defects, elective termination of pregnancy (ETOP), gestational age at delivery and birth weight. Results: The sample included 324
MTX-exposed pregnancies (188 post-conception, 136 pre-conception exposed), 459 disease-matched and 1,107 non-AD comparison
women. In the post-conception cohort, the cumulative incidence of spontaneous abortion was 42.5% (95% CI 29.2-58.7), significantly
higher than both comparison groups. The risk of major birth defects (7/106; 6.6%) was elevated compared to both the cohort of non-AD During the abortion, the uterus was perforated laterally, and the
women (29/1,001; 2.9%; AOR 3.1; 95% CI 1.03-9.5) and the disease-matched cohort (14/393; 3.6%; AOR 1.8; 95% CI 0.6-5.7). No
Neither the cumulative incidence of
malformations were clearly consistent with the MTX embryopathy.
resulting uterine artery laceration resulted in hysterectomy.
spontaneous abortion (14.4%; 95% CI 8.0-25.3) nor the risk of major birth defects The woman sued the abortion clinic for negligent performance of the
(4/114; 3.5%) was increased in the pre-conception cohort. Rates of ETOPs were increased in both procedure, and also sued her obstetrician for giving her erroneous
MTX-exposed cohorts. There were no significant differences on other study endpoints. Conclusions: Post-conception use of
rheumatologic doses of MTX was associated with an increased risk of major birth defects and spontaneous abortion. Such evidence was
not found for pre-conception use. © 2014 American College of Rheumatology.
information. Scialli A., reprotox in a nutshell 2005
Copyright © 2014 American College of Rheumatology.

Irrtum: Hilfreiche Infoquellen Irrtum:

www.reprotox.org • In der Schwangerschaft darf nicht geröntgt

(kostenpflichtig)
• Im „Austria Codex“ finde ich alle werden
relevanten Infos zur Einnahme in der – auch MRT ist irgendwie verdächtig
Schwangerschaft – Nur Ultraschall ist immer sicher völlig
– „Nicht empfohlen,“ „soll nicht angewendet www.embryotox.de unbedenklich
werden“ = teratogen (gratis)

Teratologie Info Services:

zB. “Teratologische Sprechstunde”
Histo/Embryologie und Humangenetik, MUG
(gratis / Ü-Schein)

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 Fallbeispiel
Patientin 172, 24.SSW
• Plötzlich auftretende starke Zahnschmerzen,
?Wurzelspitzenabszeß; „ … aber ich kann doch eine
Schwangere nicht röntgen! …
Dosis-Effektkurve für Strahleneffekte
stochastisch
Vergleich Eintrittshäufigkeit, Schwere des Schadens
(Kiefer / Koelzer, Strahlen und Strahlenschutz, S 113, Springer Verlag 1992)
Exkurs: Radiologie
•Strahleninduzierte Anomalien:
deterministischer Strahlenschaden
ab 200 mSv schwere ZNS Fehlbildungen zw. Tag 18-36.
zw. 250 und 500 mSv bleibende
Wachstumsretardierungen
Nach Dosen > 200 mSv zw. 10. und 17. SSW:
Mikrocephalie und mentale Retardierung.
Unter 50 mSv ist NICHT mit einen
nennenswerten Anstieg des
Fehlbildungsrisikos zu rechnen!
Irrtümer:
deterministisch
• Alle neuen Studien müssen direkt der
schwangeren Patientin kommuniziert
werden
– Schwangere interessieren sich für jeden
Tierversuch
Exkurs: Radiologie
Uterusdosis ist relevant:
Sämtliche routinediagnostischen radiolog
Untersuchungen inkl. Spiral CT führen nicht
zu einer teratologisch relevanten Dosis
• Abdomen, Becken LWS Aufnahmen meist < 2mSv
• Streustrahlung bei Thorax, Extremitäten oder Zahn
Rö: weit unter 1mSv (gelegentlich <0.01mSv!)
• Bei diagnostischer Isotopenanwendung (PET,
Szintigraphie) liegt die Uterusdosis normalerweise
unter 10mSv
Fallbeispiele
Patientin 7, 6.SSW
• Paracetamol über 7 Tage, 1500mg/ Tag wegen Fieber,
Kopfschmerz (grippaler Infekt)
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Epidemiologische Daten zur oralen Anwendung therapeutischer Dosen von
Paracetamol geben keinen Hinweis auf mögliche unerwünschte Nebenwirkungen auf
die Schwangerschaft oder die Gesundheit des Feten/Neugeborenen. Prospektive Daten
zur Überdosierung während der Schwangerschaft zeigten keinen Anstieg des Risikos von Fehlbildungen.
Reproduktionsstudien zur oralen Anwendung ergaben keinen Hinweis auf das Auftreten von
Fehlbildungen oder Fetotoxizität.
Paracetamol kann während der gesamten Schwangerschaft nach Abwägung des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses eingenommen werden – allerdings nicht über einen längeren
Zeitraum, in höheren Dosen oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln, da eine Sicherheit der
Anwendung für diese Fälle nicht belegt ist.
Stillzeit
Nach der oralen Anwendung wird Paracetamol in geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden.
Bislang sind keine unerwünschten Wirkungen oder Nebenwirkungen während des Stillens bekannt. Die
Dosierung sollte jedoch möglichst niedrig und die Anwendungsdauer möglichst kurz gehalten werden.
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 Fallbeispiel / Info Fallbeispiel / Info Schwangerenberatung

>80% der Schwangeren nehmen in der Schwangerschaft

Medikamente (3-8 verschiedene!) ein

Zu unterscheidende Situationen für die Bewertung:

1. Präkonzeptionell, Auswahl einer optimalen Therapie für
die Schwangerschaft
2. Postkonzeptionell: die Einnahme in der Schwangerschaft
hat bereits stattgefunden (Fragen Sie Ihren Arzt oder
Apotheker wenn Sie schwanger sind…)
3. Retrospektiv: Bewertung eines möglichen kausalen
Zusammenhangs zwischen einer Medikamentenexposition
und einer angeborenen Anomalie beim Kind

Konzept Basisrisiko Basisrisikointerpretation Risikointerpretation

Grippeimpfung in der Schwangerschaft Grippeimpfung in der Schwangerschaft
• Das Basisrisiko für angeborene
Anomalien:
3 - 6%
– Bezieht sich auf das 1. Lebensjahr
• Unmittelbar postnatal werden niedrigere Werte
angegeben
– Ist Abhängig von der Genauigkeit der Untersuchung
der Kinder
– Verschiedene Risikofaktoren können diese
Basisrisiko erhöhen
– Gilt für ALLE Schwangerschaften!

• Das Basisrisiko für Aborte beträgt 15%

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Risikointerpretation, 3 Perspektiven: Aktueller Nachtrag Präkonzeptionelle Beratung

Annahme Paroxetin erhöht Bei Planung einer Arzneitherapie für Frauen in

die Herzfehlbildungsrate um 20 %, (RR 1.2); der fruchtbaren Lebensphase ist die
Basisrisiko (Inzidenz) für Herzfehler: 1%
Möglichkeit einer (ungewollten)
Schwangerschaft zu berücksichtigen
1. Wenn 1000 Frauen Paroxetin im 1.Trimenon • Thema ansprechen!
einnehmen: 2 zusätzliche Kinder mit
• Nichtmedikamentöse Behandlungsoptionen
Herzfehlbildung
maximal ausschöpfen
2. Wenn eine Schwangere im 1. Trimenon exponiert
war: Herzfehlbildungsrisiko 1,2% anstelle von 1% • Nutzen/ Risikoabwägung
3. Herzfehler beim Kind nach Exposition im 1. • Gefährdet die Erkrankung die Patientin/ die
Schwangerschaft/ das Ungeborene
Trimenon: Wahrscheinlichkeit für Kausalität 1:5

Risikobeurteilung einer stattgefundenen

Präkonzeptionelle Beratung Exkurs Kombinationstherapie Arzneimitteltherapie

• Primär schwangerschaftsverträgliche Bei ungeplanter Schwangerschaft während

Präparate bevorzugen einer Arzneitherapie
• für länger etablierte Medika (Generika!) gibt es • Individuelle Risikoabschätzung (ev.
häufig Daten zur
Schwangerschaftsverträglichkeit Monotherapie
+ = Spezialisierte Einrichtung, TIS)
anstreben
• Häufig unnötig große Sorgen, KEINE
• Dosis so niedrig wie möglich, jedoch so
unklaren Fachinformationen kommunizieren
hoch wie nötig
• Klassifikation als unzureichend untersucht /
• Ggf. Kontrazeption erläutern! tierexperimetell verdächtig / kontraindiziert in der
• Ev. Gehäuft ungewollte Schwangerschaften?! Schwangerschaft führt oft zu tragischen
• Austria Codex als Info meist wenig hilfreich Fehlentscheidungen

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 Risikobeurteilung einer stattgefundenen
Arzneimitteltherapie
• Embryonaltoxikologische Indikation für
einen Abbruch der Schwangerschaft nur
bei ganz wenigen Medikamenten
• Kritische Prüfung der Indikation!
• Gelegentlich Umstellung auf besser
verträgliche Medikation nötig
• Fetales Organscreening bei unzureichend
untersuchten Expositionen
• Grobstrukturelle Anomalien können
ausgeschlossen werden
Fallbeispiel Fallbeispiel Info
Patientin 25, 7.SSW 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft
Es liegen begrenzte klinische Daten zur Anwendung von Humira bei schwangeren Frauen vor.
• Morbus Crohn, letzter Schub vor 3 Monaten, Adalimumab, Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität
zuletzt vor 2 Wochen. Ungeplante Schwangerschaft, Risiko?
oder Teratogenität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Adalimumab sowie seinen Auswirkungen auf
die Fertilität liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).
Bei Anwendung von Adalimumab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNF-α-Hemmung die
Alternativen? normalen Immunantworten des Neugeborenen beeinflusst werden. Die Gabe von Adalimumab während
der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter wird
nachdrücklich empfohlen, zur Vermeidung einer Schwangerschaft geeignete
Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden und diese mindestens fünf Monate nach der
letzten Gabe von Humira fortzuführen. Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Adalimumab
behandelt wurden, gelangt Adalimumab möglicherweise über die Plazenta in das Serum von Säuglingen.
Infolgedessen haben diese Säuglinge eventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Verabreichung von
Lebendimpfstoffen an Säuglinge, die im Uterus Adalimumab ausgesetzt waren, ist für mindestens 5
Monate nach der letzten Gabe von Adalimumab bei der Mutter während der Schwangerschaft, nicht
empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Adalimumab in die Muttermilch übergeht oder nach Aufnahme mit der Nahrung
systemisch resorbiert wird. Da humane Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, dürfen Frauen nach der
letzten Gabe von Humira mindestens fünf Monate lang nicht stillen.
Retrospektive Beurteilung einer Exposition
Plazentarer IgG Transfer, 1. Trim. Kausalzusammenhang zu Angeborener Anomalie?
maternal IgG in
1st trim. villus (green)
• Vorsicht bei Interpretation der Daten
• „kontraindizierte“ Medikamente sind nicht
automatisch kausal für Angeborene
Anomalien
• Vorschnelle Urteile führen zu lang anhaltenden
Schuldgefühlen
• Oder zu aussichtslose Rechtsstreitigkeiten
Bright et al. J Anat. 1994
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 Medikamente mit besonderem
Fallbeispiel Beratungsbedarf
www.entis-org.eu

Reproductive Toxicology 43 (2014) 26– 29

• Psychopharmaka
– Anpassungsstörungen beim Neugeborenen
• Antiepileptika
• Zytostatika
• ACE Hemmer, AT2 Rezeptor Antagonisten
• Orale Antikoagulantien
• neue, und wenig erprobte Medikamente
– mAbs, Antirheumatika…

DD: FGFR- Mutation, Crouzon syndrome !

Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

Formaler Ablauf
einer
Teratologischen
Beratung unter
Berücksichtigung
der
Expositionsdaten-
Erfassung bei einem

Teratologie
Informations
Service

herbert.juch@medunigraz.at