CURS 23

ERITROPOIEZA

Este o parte a hematopoiezei ( formarea tuturor elementelor figurate din sânge ) .

Există 6-8 linii distincte hematopoieticece pornesc de la o celulă stem plurifuncţională
: celula stem mieloidă şi celula stem limfoidă .
Eritropoieza este reglată , are un mare grad de autonomie şi o mare complexitate .
Interese majore ale organismului sunt : păstrarea echilibrului acidobazic , transportul
de O2 , apărarea organismului .
Există cooperări între elementele sistemului imun şi sistemul ce reglează echilibrul
acido-bazic .
Reglarea eritropoiezei
Eritropoieza porneşte de la 2 celule stem : CFU şi BFU . Aceste celule dau
proeritroblastul , celulă ce nu este diferenţiantă spre linia eritrocitară . Din el , prin
etape succesive de multiplicare şi diferenţiere ajunge eritrocit în 7 zile .
În hematopoieză şi în alte multiplicări , diferenţiere şi specializări celulare , un rol
important îl are apoptoza . Apoptoza este procesul prin care se diferenţiază celulele .
în urma acestui proces , celula moare foarte rapid . Apoptoza scoate din circulaţie
elementele ratate sau care şi-au îndeplinit funcţia .
În necroză , celulele se alterează începând de la membrană la citoplasmă care se
revarsă în mediul intern . Aceste modificări ale membranei sunt recunoscute de
macrofage ca nobn-self ( celulele sunt considerate antigene ) , determinând reacţia
inflamatoare datorită sosirii imediate a celulelor sistemului imunitar .
În apoptoză , celula începe să moară de la centru ( dinspre nucleu ) , păstrându-şi
membrana intactă ; deci apoptoza nu este însoţită de reacţie inflamatorie . Mai întâi
se distruge nucleul , apoi organitele ce ies din celulă spre a fi fagocitate de
macrofage ; în tot acest timp , membrana rămâne intactă . Procesul durează câteva
zeci de minute , maxim 30 de min .
În eritropoieză asistăm la un proces tipic de apoptoză . Procesul de formare a
hematiei constă într-o încărcare mare cu Hb , rezultată din sinteza proteică . în
hematie iese nucleul , ies organitele celulare , ca şi în apoptoză .
Deci , apoptoza nu este doar un proces programat de moarte celulară , ci şi un proces
de diferenţiere celulară .

Reglarea eritropoiezei prin factori stimulatori ( factori de creştere )

1. NGF ( nerve grow factor ) - este primul factor de creştere descoperit . Este produs
de firboblaşti şi macrofage , fiind indispensabilă dezvoltării ganglionilor simpatici .
2. Eritropoietina - este un factor proteic cu rol de stimulare a eritropoiezei . Are efect
mai puternic pe ultimul progenitor CFU-E , şi mai slab pe BFU-E .
3. Interleukinele : IL1 şi IL3 nu reglează numai eritropoieza ci şi hematopoieza .
Seria limfoidă este stimulată de CSF ( colony stimulated factor ) .
Eritropoieza este stimulată prin factori de stimulare ai seriei mieloide . De asemenea ,
există ş un control inhibitor al eritropoiezei . Dintre factorii inhibitori :
1. TGF 
2. Prostaglandinele E
3. Lactoferina
4. Izoferitinele acide
1,2,3,4 inhibă puternic BFU şi mai puţin CFU .
Eritropoieza durează aproximativ 6 zile , în ziua a 7-a celula stem “ odihnindu-se “ .

1
Un rol important în eritropoieză îl au macrofagele şi stroma în care se formează .
Macrofagele reprezintă depozit de materii prime : Fe , aminoacizi pe baza cărora se
formează Hb .
Există anemii în care concentraţia de Hb şi numărul hematiilor scad prin eritropoieză
ineficientă .
În eritropoieza ineficientă hematiile nou formate sunt distruse de macrofage , efortul
de încărcare cu Hb a hematiei fiind zadarnic .
Hematia poate să nu fie complet distrusă , de exemplu , odată cu expulzarea
nucleului să se expulzeze o parte din citoplasma ce înconjură nucleul , pierzându-se
astfel o cantitate de Hb .
Dintre hormonii care stimulează eritropoieza , amintim :
1. STH
2. Tiroxina
3. Testosteronul
4. Catecolaminele
Există şi hormoni care inhibă eritropoieza : estrogenii .
Eritropoieza este stimulată şi de aportul de hrană , Fe , vitamine ( acidul folic,
vitamina B6 , B1 , C sunt vitamine antianemice ) .Inelul porfirinic nu se poate sintetiza
în carenţă de vitamina B6 , iar sinteza hemului are drept coenzimă vitamina C . La
subnutriţi apar carenţe de Fe , vitamine , proteine , ce duc la anemii .
Există şi anemii prin hipoproducţie : celula stem este inactivă , datorită factorilor
inhibitori ce acţionează asupra sa .
De reţinut că în anemia prin hipoproducţie nu de adminitrează vitamina B 12 . Această
vitamină stimulează sinteza de ADN şi intervine în refacerea mucoasei digestive şi a
celulelor din piele . Deci în carenţa de vitamina B 12 apar sindroame cutanate ,
digestive , nervoase , predominând sindromul anemic ( aceasta datorită faptului că
această vitamină este factorul de maturare al hematiilor ) .

Structura hematiei
Eritrocitul , datorită formei sale are un raport mare suprafaţă / volum , de aceea
hematia se poate deforma uşor .
Sferocitoza = boală în care forma hematiei este sferică ; fiind sferică , se va sparge
pentru că nu poate suporta tensiunea la care este supusă .
Membrana hematiei are o compoziţie ce diferă cu vârsta : hematiile tinere au o
membrană diferită de cele bătrâne . Printre proteinele de pe membrană există şi
antigene : Ag A , Ag B , dar în schimb nu există molecule ale complexului major de
histocompatibilitate ( CMH ) . CMH lipseşte de pe hematie , sprematozoid , neuroni .
în bistratul extern al membranei există lecitină , iar în bistratul intern se găsesc
cefaline . Hematiile tinere au multe lecitine multe la exterior , deoarece are o enzimă
numită translocază ce captează şi transportă spre interior cefalinele . Cu timpul
translocaza se uzează şi spre bătrâneţe creşte procentul de cefaline la exterior .
între cele 2 bistraturi de lipide se găseşte colesterol ; scăderea concentraţiei de
colesterol duce la schimbarea formei hematiei ( sferocitoză + hemoliză ) ; acest
colesterol există în variantă liberă , neesterificată . Dacă în plasmă există o enzimă
care esterifică colesterolul din plasmă , nu se mai poate face schimb între coletsrolul
din hematiei şi cel din plasmă .
Dacă în membrană există translocază insuficientă , hematiile stau în circulaţie numai
30 de zile .
În membrana hematiei există şi proteine :
- pompa de schimb Cl / HCo3

2
 - pompa Na / K
- glicoforina - proteină integrală , ce poartă pe partea sa exterioară antigenele M şi
N
Citoplasma - este formată din 34 % reziduu uscat şi 65 % apă .
Din 100 g reziduu uscat , 95 g este reprezentat de Hb , 3-4 g este reprezentat de alte
proteine şi 1-2 g de minerale . La 1 dl de hematii avem 34 g Hb .
Resursele energetice : energia este produsă prin glicoliză . Citoplasma este bogată în
sisteme antioxidante : O2 coroziv şi Fe corodabil .Deci hematia transportă O2 , dar nu-
l consumă .
Structurile anticorozive biochimice :
- diaforazele de tip NADP : glutation reductaza
- daiforazele de tip NADH : methemoglobin reductaza , SOD
Sistemele anticorozive structurale :
- franjurile hemului asigură o protecţie anticorozivă asupra Fe
- separarea hem -urilor
- histidina proximală F8 acceptă 1 electron de la Fe , iar ce distală E 7 cedează 1
electron ionului de Fe Rolurile eritrocitului :
1. Transportul gazelor
2. în echilibrul acido-bazic
3. Rol de clearence al complexelor Ag-Ac . Hematiile încărcate cu complexele
imune , se duc în splină unde sunt curăţate de aceste de aceste complexe .Această
funcţie este foarte importantă pentru a proteja rinichiul de blocare cu complexe Ag-Ac
ce sunt reţinute la acest nivel .

Hemoliza fiziologică
Este procesul normal de distrugere a hematiei . Hematia îmbătrâneşte pentru că nu
are nucleu şi ribozomi , şi trăìeşte atâta timp cât există translocază şi hemoglobină .
Hematia bătrână devine tot mai mică , mai sferică , mai rapidă , mai bogată în acid
sialic . Scad enzimele antioxidante şi creşte cantitatea de methemoglobină . Cefalina
creşte procentual în stratul extern al membranei , constituind un sistem antigen
pentru macrofage . Aceste modificări de la suprafaţa membranei sunt semnale pentru
macrofage , ce declanşează distrugerea hematiei .
Hematia poate fi distrusă şi prin spargere .
Hematiile trec prin capilare înguste în al căror perete există macrofage ce “ văd “
dacă hematia este bătrână sau tânără . în splină există macrofage care distrug
hematiile bătrâne şi repară pe cele tinere cu defecte mici . în ficat , există macrofage
ce distrug doar hematiile cu defecte foarte mari . în capilarele înguste hematiile cu
defecte se sparg .
Hemolizele pot fi :osmotice sau mecanice .
În anemiile hemolitice , măduva galbenă devine roşie , iar în tratament nu se
administrează vitamina B12 . Cauzele acestor anemii ţin fie de calitatea hematiei , fie
de splină ( în special ) - splinesplenism . în urma hemolizei se pune în libertate Hb .
Dacă se hemolizează pre mult sânge , proteina transportoare de Hb se blochează şi
nu mai transportă Hb , aceasta ajungând să se filtreze în urină . Urina devine astfel
roşie ( hemoglobinurie ) . Dacă Hb ce se filtrează este în cantitate mare , Hb precipită
în tubii uriniferi producând insuficienţa renală . Dacă urina este roşie , dar limpede ,
este vorba de hemoglobinurie , iar dacă este roşie şi tulbure , avem de-a face cu
hematurie . Există hemoglobinurie de efort ( apare la oamenii sănătoşi ) .
Catabolismul Hb  vezi biochimie .

3
 ECHILIBRUL FLUIDO-COAGULANT

Este un sistem de balanţe suprapus între hemostază şi fibrinoliză . Un rol foarte

important îl joacă plachetele sanguine . în organism există 8-10 g de plachete
sanguine
Trombocitopoieza
Pleacă de la progenitori ca CFU şi BFU din care se diferenţiază megacarioblastul . Face
parte din seria mieloidă . Megacarioblastul nu produce celule , ci produce citoplasmă
cu granule , ce se fragmentează continuu . Megacariocitul este o celulă cu nucleu
gigant .
Reglarea trombocitopoiezei se face prin interleukine şi trombopoietina ( factorul
specific ) .
Membrana plachetelor
Are 3 zone :
1. O zonă de suprafaţă = atmosfera plasmatică
2. O zonă mijlocie
3. O zonă submembranară = citoschelet
În prima zonă există molecule de adeziune celulară , factori ai coagulării ( fibrinogen ,
Ca , factorul V = F V , F VII= protrombina ) .şi foarte mulţi receptori pentru factorul
Willebrand ( glicoproteine de tip 1B ) şi alte glicoproteine ( de exemplu integrinele ) .
De glicoproteina 1B se fixează cu unul din poli factorul von Willenbrand , având rol în
adezivitatea plachetară .
Mai există receptori pentru :
- trombină = glicoproteina 1S având rol în activarea plachetară
- fibrinogenul = glicoproteine 2B şi 3A având rol în agregare .
- ATP
- ADP
- serotonină
- catecolamine
- ADH
Ultimii 5 receptori enumeraţi sunt receptori pentru inductori slabi . Există 3 receptori
pentru inductori puternici .
La suprafaţa plachetei mai există o serie de enzime : glicozil transferaza .
În zona mijlocie , în bistratul lipidic există factorul III plachetar ; bistratul lipidic are
aceeaşi compoziţie şi aceeaşi distribuţie ca în hematie . Excesul de colesterol creşte
reactivitatea receptorilor plachetari .
În zona submembranară există o serie de proteine , microtubuli , microfilamente
( trombostenina ) .
În citoplasmă există granule  clare , granule foarte dense ( se găsesc central în
placheta în repaus formând granulomeri ) şi incluziuni .
Granulele  sunt bogate în factori plachetari de natură peptidică :
- F IV plachetar - conţine PDGF
- F von Willebrand - este produs de endoteliu şi transportat de plachete .
- substanţe antifibrinolitice : PAI 1 şi PAI 2 ( PAI = plasminogen activators
inhibitor )
- substanţe ce acţionează cu receptorii pentru fibrinogen : trombospondina ,
fibronectina , trombostenina .
Granulele foarte dense conţin : Ca , ADP, ATP , serotonină .

4
În interiorul plachetei are loc un intens metabolism al acidului arahidonic , din care se
sintetizează tromboxan A1 ( substanţă vasoconstrictoare şi proagregantă foarte
puternică )
În endoteliu , pe calea ciclooxigenazei se sintetizează substanţe antiagregante şi
vasodilatatoare : prostaglandine I2 .

Factorii plachetari ai coagulării

Factorii I ( protrombina ce se transformă în trombină ) şi II ( firbrinogen ce se
transformă în firbină ) sunt accelerine plachetare .
Factorul III ( F III ) - ajută la formarea tromboplastinei intrinseci
F IV - este antiheparina
F V - este serotonina din granulele foarte dense
F VI - este fibrinogen plachetar ce este aderent la suprafaţa plachetelor .
F VII - este trombostenina din granulele clare
F VIII - este antifibrinolizina
F IX - este factorul de stabilitate a fibrinei
Tromboxanul plachetar , prostaglandinele I2 şi PDGF participă la agregare .

Hemostaza
Reprezintă oprirea hemoragiei .
Poate fi spontană ( cuprinde totalitate mecanismelor ce duc la oprirea sângelui ) sau
intervenţională ( în care intervin medicii ) .
Hemostaza are 2 etape : hemostaza primară şi hemostaza definitivă .
Hemostaza primară - se realizează în aproximativ 2 minute ; este formată din 2
timpi : timpul vascular şi timpul plachetar ( sau vaculoplachetar ) .
1. Timpul vascular
Se realizează doar în vasele mici pentru că numai ele pot opri spontan circulaţia .
Acest timp realizeză o vasoconstricţie în teritoriul anterior zonei lezate ce opreşte
pătrunderea sângelui în zona lezată , şi o vasodilataţie a vaselor colaterale . Aceste
procese se realizează prin reflexe vasculare :
- reflexe simpatice vasoconstrictoare
- reflexe chimice prin : substanţe vasoconstrictoare ( serotonină, catecolamine
, tromboxan A2 ) şi vasodilatatoare ( prostaglandine I2 , adenozină ) .
În timpul vascular , un rol foarte important îl au plachetele , ele intervenind în mai
multe etape :
a. Aderare prin factor von Willebrand
b. Activare
c. Agreagare
d. Eliberare masivă de factori plachetari
e. Metamorfoză vâscoasă - formarea cheagului plachetar
a. Aderarea prin factor von Willebrand ( F VW ) este o interacţiune ligand - receptor .
Glicoproteina 1B plachetară interacţionează cu un pol al F VW ; celălalt pol al acestui
factor recunoaşte polipeptidul Cb4 din fibra de colagen de tip III . Deci fenomenul de
aderare al plachetei este mediat de o piesă intermediară ( F VW ) .
Lipsa congenitală a receptorilor plachetari , a sintezei de F VW şi colagen blochează
timpul vascular încă din prima etapă .
b. Activarea este determinată de aderarea F VW . în această etapă apar urme fine de
trombină ce interacţionează cu glicoproteinele 1S pe care le activează puternic .
c. Agregarea se face prin interacţiunea fibrinogen - fibronectină - trombospondinină .
d. După agregare , granulele se sparg şi se eliberează foarte mulţi factori .

5
e. Ca urmare a etapelor c şi d , plachetele emit pseudopode , formează joncţiuni
interplachetare , se solidifică între ele şi formează cheagul alb plachetar . La acest
proces de metamorfoză participă proteinele contractile din citoschelet .

La început , în etapa c , are loc agregarea reversibilă când au fost activaţi receptorii
pentru inductori slabi . Acest fenomen se întâmplă în accidentul ischemic tranzitoriu
cerebral când pe moment vasul cerebral se astupă , omul se modifică la faţă , apoi îşi
revine .
În momentul în care intervine firbinogenul , agregarea este ireversibilă .
Protecţia faţă de agregare este dată de substanţele antiagregante , cu mecanism de
acţiune diferit :
- aspirina în doze mici scade activitatea ciclooxigenazei  scade sinteza de
tromboxan .
- blocanţii de receptori pentru fibrinogen de pe plachete
- anumite integrine cu rol de factori antiagreganţi ( există în veninul unor şerpi ,
muşcătura de şarpe producând hemoragie ) .
Reacţia de activare - agregare are loc prin feed-back pozitiv . Fenomenul de activare
este o autoactivare prin feed-back pozitiv : activarea duce la eliberarea de factori ce
stimulează şi mai puternic procesul de activare .
Receptorii de fibrinogen nu se pot activa decât după ce a fost agregată , iar aceasta a
fost activată de către trombină .
Alimentele care conţin substanţe anticoagulante : uleiul de peşte , uleiul de germeni
de porumb , uleiul de arahide , laptele .

Hemostaza definitivă
Se face în 2 timpi : timpul plasmatic şi timpul trombodinamic .
1. Timpul plasmatic
Se realizează prin cooperarea factorilor plasmatici , plachetari şi tisulari .
a. Factorii plasmatici :
- F I - este fibrinogenul . Acesta are concentraţie plasmatică de 0,3 g / dl .
împreună cu F VW formează proteina de fază acută ce apare în ser în fazele
acute ale diverselor boli . F I , împreună cu F VW , F VII , F VIII , F IX , F X apar foarte
crescute în ultimul trimestru de sarcină .
- F II - este protrombina ; este produsă de ficat în prezenţa vitaminei K . împreună
cu alţi factori ai coagulării : F VII , F IX , F X , F XI ( grupul protrombinei ) , proteinele
C şi S , necesită prezenţa vitaminei K pentru a participa la coagulare .
În timpul coagulării se consumă şi se transformă în trombină .
- F III este protrombinaza . Aceasta este componenta proteică a tromboplastinei .
Tromboplastina există doar ca precursor inactiv , având origine dublă :
- plasmatică ( intrinsecă ) - neconsolidată,
- tisulară ( extrinsecă ) - este preformată în ţesuturi şi este inactivă ; se
activează în prezenţa F VII .
Tromboplastina are 2 componente :
- proteică - reprezentată de F III
- fosfolipidică - reprezentată de fosfolipide tisulare .
- F IV - este Ca . Ionii de Ca sunt indispensabili pentru toate fazele hemostazei ,
excepţie făcând aderarea plachetară şi activarea F XII şi F XI , care nu necesită
prezenţa Ca .
Nu există tulburări de hemostază din deficit de Ca .