FARMACOGENOMICA

Farmacogenomica și farmacogenetica studiază factorii genetici care stau la baza

variațiilor individuale ale răspunsului la tratament. Termenii se suprapun în mare măsură,
farmacogenomica fiind o ramură dezvoltată mai recent, odată cu apariția datelor din Proiectul
Genom Uman. S-au diferențiat astfel genomica, având ca obiect de studiu genomul uman, de
genetica, știința care studiază genele izolate. În domeniul farmacologiei, răspunsul individual la
un medicament este determinat de multe ori de mai mult de o genă, iar farmacogenomica utilizează
progresele tehnologiei pentru cercetarea întregului genom, cu scopul de a stabili determinanții
multigenici ai răspunsului la tratament.
În urmă cu câteva decade, persoane cu răspuns neobișnuit la tratament erau investigate în
comparație cu cele cu răspuns normal, iar studiile de farmacogenetică au fost cele care au furnizat
date despre componenta genetică a acestor diferențe, așa numită abordare de la fenotip la genotip.
În acest mod, în prima jumătate a secolului XX, reacții adverse de tip idiosincrazic precum apneea
toxică la suxametoniu sau neurotoxicitatea indusă de izoniazidă, au fost explicate prin
particularități ale enzimelor care metabolizează medicamentele, determinate genetic. În aceeași
perioadă anemia hemolitică indusă la unele persoane fie prin ingestia unor medicamente (de
exemplu, primachina) fie prin ingestia de bob, observată de Pitagora încă din Antichitate, a fost
explicată printr-un deficit al enzimei glucozo 6-fosfat dehidrogenază. Odată cu progresele
tehnologice în domeniul genomicii a devenit posibilă o abordare inversă, de la genotip la fenotip.
Studiul polimorfismelor genetice servește ca punct de plecare pentru a investiga impactul
variabilității genomice asupra variabilității fenotipice. Ramură în plină dezvoltare în prezent,
farmacogenomica, utilizând date din Proiectul Genomul Uman, precum și progresele tehnologice
din domeniul biologiei moleculare și cel al bioinformaticii, a permis analiza extensivă a sute de
mii de variante genetice identificate la nivelul genomului și a posibilelor asocieri ale acestora cu
răspunsul la tratament. Un exemplu în acest sens sunt studiile de asociere la nivelul întregului
genom (Genome Wide Association Study - GWAS), prin care în ultimii 15-20 de ani s-au
identificat multiple polimorfisme genetice care stau la baza variațiilor individuale, atât în răspunsul
terapeutic, cât și în profilul reacțiilor adverse la medicamente.
Farmacogenomica deschide noi orizonturi în practica medicală, către așa-numita
“medicină personalizată” sau “medicina de precizie” în care informația genetică poate fi utilizată
pentru ghidarea selecției individualizate a medicamentului și a dozelor administrate. Conceptul de
medicină personalizată aduce cu sine o schimbare de paradigmă față de aceea a medicinei bazate
pe dovezi, în care rezultate medii obținute prin experiența globală sunt extrapolate prin algoritmi
la populații mai largi și aplicate apoi la nivelul individului. Este in prezent recunoscut faptul că
există variații individuale considerabile în răspunsul la tratament, fie ca urmare a diferențelor
farmacocinetice rezultate din polimorfisme ale genelor implicate în absorbție, distribuție,
metabolizare sau eliminare (ADME) sau a celor farmacodinamice, rezultând în variații între
indivizi sau între rase. Odată cu extinderea înțelegerii diversității genetice a devenit din ce în ce
mai evident că în multiple situații modelul de tratament aplicabil pentru toți pacienții nu este
relevant. Un exemplu concret de acceptare a conceptului de terapie personalizată l-a constituit
aprobarea de către Food and Drug Administration (FDA) în anul 2005 a combinației hidralazină –
izosorbit dinitrat (Bidil®) având ca indicație insuficiența cardiacă la pacienți de origine afro-
americană – primul medicament introdus specific pentru o anumită populație etnică. Prin utilizarea
informațiilor furnizate de tehnicile genomice multiple aspecte ale terapiei ar putea fi îmbunătățite:
creșterea eficacității, reducerea riscului de toxicitate, reducerea variabilității farmacocinetice sau

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

farmacodinamice, sau evitarea tratamentelor care nu sunt necesare. Progresele în tehnologia și
analiza genomică au dus la apariția de noi strategii în căutarea de ținte terapeutice și dezvoltarea
de noi medicamente.

I. Noțiuni de genetică moleculară

Informația genetică este stocată la nivelul ADN-ului sub formă de gene. Istoric, genele
erau considerate structuri de ADN din lungimea cromozomului care codificau informația pentru
sinteza unei proteine. Ulterior s-a arătat că există și gene cu alte funcții, precum codificarea unor
diferite specii de ARN, sau de reglare a expresiei altor gene de la nivelul cromozomului. ADN-ul
este alcătuit din molecule glucidice și grupări fosfat sub forma a două lanțuri spiralate (structură
dublu helicoidală) unite prin perechi de baze nucleotidice: adenina (A), guanina (G), timina (T) și
citozina (C). Ordinea acestor baze nucleotidice constituie secvența ADN.
O genă este alcătuită din porțiunea centrală al cărei mesaj este copiat de către ARN, zonă
numită de citire și 2 capete, inițial și terminal, cu rol reglator. Zona de citire este alcătuită din
exoni, care conțin informația care va fi transcrisă în ARN-ul matur și introni, secvențe
nucleotidice non-infomaționale care vor fi înlăturate în cursul procesului de maturare a ARN-ului.
Succesiunea de baze azotate de la nivelul ARN va fi aceeași cu cea de la nivelul zonei de citire a
ADN-ului, cu excepția timinei (T), care va fi înlocuită de uracil (U). O secvență de 3 baze azotate
consecutive din zona de citire a genelor codifică un anumit aminoacid și poartă denumirea de
codon. Cei 20 de aminoacizi sunt codificați prin combinații de câte 3 baze azotate din 4, în total
64 (43) de combinații posibile. Un anumit aminoacid poate fi codificat de mai mulți codoni
(combinații de 3 baze azotate), dar un codon nu poate codifica mai mulți aminoacizi.
Alelele sunt diferitele versiuni ale unei gene cu o anumită localizare pe cromozom,
incluzând atât forma de referință sau forma obișnuită pentru o anumită specie (numită în limba
engleză de tip sălbatic „wild type”) și forme care includ polimorfisme sau mutații ale secvenței
ADN. Termenul de polimorfism se utilizează atunci când o anumită variație a unei secvențe de
ADN (mutație) este prezentă la cel puțin 1% din populație. Polimorfismele sunt, în majoritatea
cazurilor, rezultatul unor mutații la nivelul unei singure baze azotate din secvența de ADN și se
numesc polimorfisme la nivelul unui singur nucleotid (Single Nucleotide Polymorphism în
engleză, abreviat SNP și pronunțat snip) sau, mai rar, la nivelul mai multor nucleotide.

Fiind organisme diploide, oamenii au două copii pentru fiecare genă, o alelă de la mama
biologică și una de la tatăl biologic. Setul de două alele constituie genotipul individului. Fenotipul
este grupul de caracteristici clinice, rezultate dintr-un anumit genotip. În cazul medicamentelor,
variații ale genelor care codifică enzime din sistemul citocrom P450 pot duce la fenotipurile
diferite, de metabolizatori rapizi sau lenți pentru anumite medicamente. Totalitatea mutațiilor sub
formă de seturi de alele care coexistă în mai multe locusuri învecinate pe același cromozom poartă
numele de haplotip. Acestea se pot găsi pe locusuri ale unei singure gene, sau pe gene alăturate,
dar sunt de obicei moștenite ca set, legăturile lor pe cromozom împiedicând separarea în procesul
de transfer de la o generație la alta. Un individ moștenește două copii ale unui haplotip, unul matern
și unul patern.

I.1 Nomenclatura utilizată în farmacogenomică

Variantele de alele și haplotipuri ale genelor implicate în efectele medicamentelor au
fost descrise prin diferite sisteme:

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 A. Nomenclatura SNP (polimorfisme la nivelul unui singur nucleotid)
Sistemul este utilizat pentru denumirea polimorfismelor uninucleotidice și evidențiază
modificarea față de varianta normală, obișnuită (wild type). Spre exemplu, denumirea ABCB1
3435 C>T identifică gena prin primul grup de litere și cifre (ABCB1 – gena care codifică
glicoproteina 1), poziția nucleotidului la nivelul genei prin următorul grup de cifre (3435) urmate
de înlocuirea de baze azotate, marcată prin semnul > care leagă două litere - prima literă
corespunde nucleotidului din poziția 3435 corespunzător variantei normale, iar cea de a doua literă
nucleotidul care l-a înlocuit pe cel original. În exemplul menționat, așadar, denumirea ABCB1
3435 C>T identifică varianta de genă ABCB1 la care în poziția 3435 citozina a fost înlocuită cu
timina:
- Alela de referință (wild type) ABCB1 3435: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATC
- Alela ABCB1 3435 C>T: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATT

B. Nomenclatura SNP de referință – cunoscută și ca nomenclatura în sistem „rs”

este nomenclatura utilizată de baza de date a SNP (dbSNP) public disponibilă la nivel international,
către care sunt raportate toate polimorfismele nou identificate și, consecutiv, mutației i se alocă un
număr de identificare „rs”. Utilizarea numărului „rs” este recomandată de către diferite societăți
de specialitate ca sistem comun de identificare a unei variante genetice. Acest număr nu furnizează
nicio informație despre mutația survenită și, în unele cazuri, numărul „rs” corespunde mai mult
decât unui singur haplotip, facând necesară și utilizarea unui alt sistem de numire, pentru a furniza
informații exacte.
C. Nomenclatura în sistem (*) („ star”) a fost implementată în anii 1990 și este larg
utilizată în prezent. În majoritatea cazurilor forma *1 identifică varianta normală și pe deplin
funcțională (spre exemplu, gena CYP2C19 *1 codifică enzima CYP2C19 cu activitate normală),
în timp ce alele sau haplotipuri *2 sau *3 definesc alte variante de alele. Întrucât varianta etichetată
*1 a fost în general prima identificată, există și situații de excepție față de regula generală
exprimată mai sus, în care forma *1 nu este varianta de referință, sau cea mai frecvent întâlnită
într-o populație. Spre exemplu, în cazul genelor care codifică N-acetil-trasferazele 1 și 2 (NAT1
și, respectiv NAT2), formele de referință, cel mai frecvent întâlnite la om, sunt NAT1*4 și,
respectiv NAT2*4. În funcție de gena specifică sau de proteina codificată, nume (*numere)
identice ale alelelor pot duce la modificări funcționale complet diferite. Spre exemplu, alela *2 a
genei CYP2C19 (notată CYP2C19*2) va duce la lipsa/abolirea activității enzimatice a enzimei
CYP2C19, în timp ce alela *2 a genei CYP2C9 (notată CYP2C9*2) va duce la sinteza unei enzime
CYP2C9 cu activitate redusă.
D. Denumirea genotipului descrie ambele alele sau haplotipuri ale unei persoane,
moștenite pentru o anumită genă. Genotipul unei persoane poate furniza informații despre
activitatea enzimatică probabilă a enzimei codate. În cazul exemplului de mai sus și a existenței a
3 alele (*1, 2* și *3) pentru gena CYP2C9, pot exista variantele:
- Genotipul CYP2C9 *1/*1 – în care ambele alele sunt cele normale (wild type) și
deci activitatea enzimei CYP2C9 este de așteptat să fie normală
- Genotipurile CYP2C9 *1/2* și *1/3* - pentru care activitatea enzimei CYP2C9 va
fi probabil redusă
- Genotipurile care conțin combinații de alele mutante CYP2C9 *2/*2, *2/*3, sau
*3/*3 – pentru care se poate anticipa că activitatea enzimei CYP2C9 va fi absentă
E. Denumirea haplotipului – în care o denumire unică descrie simultan un grup de
polimorfisme de tip SNP diferite legate, moștenite ca set, care constituie haplotipul. Un exemplu
este gena VKORC1, care codifică subunitatea 1 a complexului enzimatic VKORC (complexul
Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament
vitamina K epoxid reductaza), implicat în reducerea vitaminei K din forma 2,3-epoxid în forma sa
activă. La nivelul genei VKORC1 există mutații de tip SNP în cel puțin 10 poziții separate, iar
aceste mutații pot avea efecte funcționale diferite. Denumirea haplotipului este utilizată pentru a
identifica seturi de mutații. În cazul VKORC1, mai multe mutații SNP în aceleași poziții pe
cromozom au fost grupate în două haplotipuri, VKORC1 haplotip A, asociat cu o expresie redusă
a ARN și doze de întreținere de anticoagulante de tip cumarinic mai mici, comparativ cu VKORC1
haplotipul B, în care alte multații SNP se găsesc pe aceleași poziții.

I.2 Tipuri de mutații/polimorfisme

Mutațiile genetice reprezintă modificări în secvența nucleotidelor de la nivelul ADN, fie
prin substituții sau înlocuiri ale unor baze azotate (translocații), fie prin eliminări ale unor baze
(deleții), sau prin inserări de baze azotate noi (inserții). Delețiile sau inserțiile pot modifica
secvențele de citire a codonilor în procesul de translație, aminoacidul codificat și eventual sinteza
de proteine. Cel mai frecvent mutațiile interesează un singur nucleotid, dar numărul nucleotidelor
implicate este variabil, de la câteva, până la mii de nucleotide.

A. Mutații la nivelul unui singur nucleotid (uninucleotidice, SNP) – sunt cele mai
frecvent întâlnite tipuri de variații ale ADN, până în prezent fiind identificate aproximativ trei
milioane de astfel de mutații. Ele pot fi situate înafara zonei codante a unei gene și pot modifica
nivelul de expresie genei, sau în zone codante, situație în care pot să modifice sau nu sinteza de
proteine. Cele din zonele codante (de citire) includ: polimorfisme sinonime, non-sinonime sau de
tip stop-codon prematur.
a. Mutațiile sinonime sunt cele în care o nucleotidă din zona codantă este înlocuită
cu altă nucleotidă, dar această substituție nu duce la o modificare a aminoacidului sintetizat
(același aminoacid poate fi codificat de mai mulți codoni). În cele mai multe cazuri având în
vedere că se sintetizează aceeași proteină cu aceeași funcție, nu există consecințe ale mutației.
Este posibil însă ca schimbarea nucleotidei să afecteze capacitatea ARNm de a forma proteine și
astfel cantitatea de proteină produsă să fie mai mică.
Este cazul polimorfismului genei ABCB1 care codifică glicoproteina 1, cu alela sa
ABCB1 3435 C>T (rs 1045642). Înlocuirea citozinei cu timina în poziția 3435 nu duce la o
schimbare a aminoacidului codificat de secvența de referință, acesta rămânând izoleucina (Ile) atât
în cazul alelei de referință, cât și în varianta modificată:
- Alela de referință (wild type) ABCB1 3435: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATC
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Val/Ser/Glu/Glu/Glu/Glu/Ile
- Alela ABCB1 3435 C>T: GTC/TCA/CAG/GAA/GAG/ATT
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Val/Ser/Glu/Glu/Glu/Glu/Ile
În ce măsură acest tip de polimorfism influențează sau nu funcția sau expresia
glicoproteinei P, chiar dacă aminoacidul sintetizat rămâne același (izoleucina), rămâne a fi
elucidat. Medicamente substrat al glicoproteinei P, al căror efect ar putea fi afectat includ, printre
altele, ciclosporina, antiretrovirale precum efavirenz, sau unele antidepresive.
b. Mutațiile non-sinonime sunt cele în care înlocuirea unei baza azotate prin SNP
are ca urmare sinteza unui alt aminoacid și afectează funcția proteinei codate.
Astfel de polimorfisme non-sinonime sunt cele incluse în haplotipurile TPMT*2A,*3A
sau *3C ale genei TPMT care codifică tiopurin metiltransferaza. Dintre acestea, haplotipul
TPMT*3A conține două mutații de tip SNP, TPMT 615 G>A în care guanina din poziția 615 este
înlocuită cu adenina și TPMT 874 A>G, ambele modificări rezultând în schimbări ale

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

aminoacizilor corespunzători, din alanină (Ala) în treonină (Thr), respectiv din tirozină (Tyr) în
cisteină (Cis):
- Alela de referință (wild type) TPMT: GCA/TTA/AAG/TTA/TAT/CTA
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Ala/Leu/Lis/Leu/Tyr/Leu
- Alela TPMT*3A: ACA/TTA/AAG/TTA/TGT/CTA
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Thr/Leu/Lis/Leu/Cis/Leu
Modificările în sinteza enzimei tiopurin metiltransferaza rezultate prin înlocuirile de
aminoacizi anterior menționate duc la scăderea activității acesteia la persoanele cu haplotip
TPMT*3A și la creșterea consecutivă a toxicității la doze standard a medicamentelor metabolizate
de către această enzimă, precum azatioprina sau 6-mercaptopurina.
c. Mutații de tip codon de stop prematur prin care, în urma înlocuirii unei baze
azotate, codonul care în varianta de referință codifica un aminoacid se transformă în codon care
codifică informația de stop (stop codon), prin urmare sinteza proteică va fi oprită prematur,
rezultând o proteină cu un număr mai mic de aminoacizi.
Un exemplu este alela CYP2C19*3 (636G>A) (Tabel 3) în care înlocuirea guaninei cu
adenină transformă codonul pentru triptofan în codon STOP și consecutiv sinteza proteică este
oprită prematur:
- Alela de referință (wild type) CYP2C19: GCA/TTA/AAG/TTA/TAT/CTA
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Thr /Pro/Trp/Ile/Gln
- Alela CYP2C19*3: ACC/CCC/TAG/ATC/CAG
Secvența de aminoacizi corespunzătoare este: Thr /Pro/STOP/-/-
Efectul la nivel funcțional va fi abolirea activității enzimatice a CYP2C19, componentă a
sistemului enzimatic citocrom P450, implicată în metabolizarea a multiple medicamente printre
care și inhibitori ai pompei protonice omeprazol, pantoprazol, sau lansoprazol. Genotipul
CYP2C19 afectează semnificativ expunerea la omeprazol. Expuneri medii de până la 14 ori mai
mari au fost găsite la persoane cu variante ale CYP2C19 (genotipuri CYP2C19*2/*2,
CYP2C19*2/*3, CYP2C19*3/*3), fără activitate enzimatică, comparativ cu indivizi cu varianta
de referință a genei, CYP2C19*1/*1. Fenotipul CYP2C19 a fost demonstrat ca factor predictiv
pentru rata de vindecare a infecției cu H. Pylori și a ulcerului gastric, la pacienți tratați cu
omeprazol și amoxicilina.
B. La nivelul mai multor nucleotide:
a. secvenţe repetate în tandem de un număr variabil de ori (VNTR, “variable
number tandem repeat”)
O astfel de modificare este cea care apare la alela UGT1A1*28 a genei UGT1A1, care
codifică UDP (uridin difosfat) glucuronil transferaza (UDPGT). Creșterea numărului de repetări a
dinucleotidului TA de la 6 la 7 în regiunea promotor a genei (o secvență TA în plus) duce la
scăderea transcripției UGT1A1 și a activității enzimatice a glucuroniltransferazei. Expunerea la
medicamente inactivate în mod normal prin metabolizare de către glucuroniltransferază va fi în
acest caz mai mare și riscul de toxicitate crescut. Un astfel de medicamente este irinotecanul,
citostatic utilizat în cancerul de colon. La pacienți homozigoți cu genotip UGT1A1*28*28, entitate
clinică ce este cunoscută sub numele de sindrom Gilbert, riscul de toxicitate (neutropenie, diaree)
este semnificativ mai mare și face necesară ajustarea dozelor.
b. variații ale numărului de copii ale unei gene (CNV - Copy Number Variation)
sunt polimorfisme rezultate prin deleții sau duplicări ale unor segmente cromozomiale și a genelor
cuprinse în acele segmente. Acest tip de mutații reprezintă, împreună cu SNP, cele mai frecvente
surse de variabilitate genetică a răspunsului la medicamente. Unul dintre cele mai studiate

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

polimorfisme de acest tip este cel al CYP2D6, genă care codifică o altă enzimă a sistemului
citocrom P450. Deleții și multiplicări ale CYP2D6 au ca efect funcțional multiplicarea de ordinul
sutelor de ori a ratei de metabolizare a medicamentelor prin această enzimă și stau la baza împărțirii
în categoriile fenotipice: metabolizatori lenți (ML), intermediari (MI), extensivi (ME) sau ultra-
rapizi (MU).
- Alela CYP2D6*5 presupune excluderea a mii de baze azotate reprezentând
întreaga genă care va fi deci inexistentă, având ca urmare pierderea funcției enzimei CYP2D6.
Fenotipul rezultat este cel al metabolizatorilor lenți, la care capacitatea de metabolizare a
medicamentului prin enzima CYP2D6 este absentă.
- Alelele CYP2D6*2xN presupun multiplicări de N ori ale numărului de copii. Copii
suplimentare ale genei CYP2D6 sunt prezente la nivelul unui singur cromozom, fenomen cunoscut
și sub numele de amplificare. Numărul de multiplicări este variabil, în cazul CYP2D6 poate fi
2,3,4,5 sau 13 și este cel care conferă statusul de metabolizator rapid sau ultra-rapid.

II. Variabilitatea răspunsului la medicamente

Fiecare individ dintr-o populație răspunde diferit la un tratament; un medicament care s-
a dovedit eficace la un grup de pacienți poate să nu inducă răspunsul terapeutic așteptat la un alți
pacienți. Se estimează că cea mai mare parte a medicamentelor sunt eficiente doar la 25-60% dintre
pacienți. În multiple afecțiuni (depresia, diabetul zaharat, artrita, sau diferite tipuri de cancer sunt
doar câteva exemple) o mare parte dintre persoanle tratate, între 38 și 75 %, nu răspund la
tratamentul inițial. Doze dovedite eficiente la grupuri de pacienți pot fi la alte grupuri, fie
insuficiente, conducând la eșec terapeutic, fie toxice, inducând reacții adverse grave. În cazul unor
medicamente cu indice terapeutic îngust și potențial de a induce reacții adverse severe este bine
cunoscută necesitatea monitorizării concentrației plasmatice, pentru a evita riscul de sub sau
supradozări.
Variabilitatea interindividuală a răspunsului la medicamente este determinată de factori
multipli între care pot exista interacțiuni complexe cu consecințe directe sau indirecte: fiziologici
și patologici (vârstă, sex, funcția hepatică și renală, sarcina), factori de mediu (expunere la toxine,
fumat, alcool, dietă) și factori genetici. S-a arătat că variabilitatea interindividuală la tratament este
de multe ori mult mai mare decât cea intraindividuală, în diferite perioade în timp, la același
individ. Factorii genetici pot contribui la variabilitatea interindividuală a răspunsului la tratament
în proporții cuprinse între 20 și 90% și ocupă un loc aparte printre alți factori și prin aceea că
efectul lor este constant în timp și nemodificabil.
Variabilitatea genetică, de cele mai multe ori sub forma unor mutații la nivelul unui singur
nucleotid, de tip SNP, poate influența semnificativ efectul unui medicament. Astfel de mutații pot
duce la alterarea expresiei genelor și a structurii proteice, modificând sinteza proteică fie cantitativ,
fie calitativ. Polimorfismul genetic poate influența farmacocinetica unui medicament, prin
afectarea enzimelor sau a proteinelor implicate în procesele de absorbție, distribuție, metabolizare
sau eliminare, farmacodinamica, prin modificări ale receptorilor, canalelor ionice sau a altor
componente implicate în mecanismul de acțiune, sau ambele componente.

II.1 Influența variabilității genetice asupra farmacocineticii

medicamentelor
II.1.1 Metabolizarea medicamentelor

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 In fiecare dintre cele două faze ale metabolizării medicamentelor intervin grupuri de
enzime codificate de gene multiple. Fiecare dintre acestea sunt supuse variabilității genetice, cu
posibile influențe asupra răspunsului la tratament.
Enzimele citocrom P450 (CYP) constituie o superfamilie (18 familii CYP) de proteine
implicate în metabolizarea oxidativă medicamentelor. Cele mai frecvent implicate sunt cele din
familiile 1-3. Enzimele CYP3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 1A2, și CYP 2B6
catalizează aproximativ trei sferturi din reacțiile de metabolizare de fază I ale medicamentelor,
reprezentând aproximativ 60% din procesele de biotransformare a medicamentelor. Există o mare
variabilitate genetică în cadrul acestei superfamilii, codificată la om de aproximativ 57 de gene.
Diferitele variante genetice generează fenotipuri distincte în cadrul populației în funcție de
capacitatea variabilă de metabolizare a enzimelor implicate și sutn asociate cu modificări ale
concentrației medicamentelor metabolizate, ale amplitudinii sau duratei efectelor, sau ale
răspunsului la tratament (Tabel 1).
Unul dintre cele mai studiate exemple este cel al variațiilor CYP2D6, genă localizată pe
cromozomul 22q13.1 și care este constituită din 9 exoni și 8 introni. Deși reprezintă doar 2-4% din
totalul enzimelor CYP de la nivelul ficatului, CYP2D6 metabolizează activ între 20 și 25% dintre
medicamente. Printre acestea se numără antidepresivele triciclice și inhibitori selectivi ai recaptării
serotoninei, antiaritmice, antipsihotice, beta-blocante, codeina, tamoxifenul, tramadolul, sau
dextrometorfanul, utilizat ca medicament de probă în studiile de fenotipare. Până în prezent au fost
descrise mai mult de 100 de variante genetice ale CYP2D6, rezultate din translocații, duplicări,
inserții sau deleții ale unui singur nucleotid sau ale mai multor nucleotide, sau chiar deleția întregii
gene. Au fost descrise anterior alelele CYP2D6*5, caracterizată prin deleții prin care este eliminată
întreaga genă, sau alele de tip CYP2D6*2xN, prin care este multiplicat numărul de copii, până la
de 13 ori. Din punct de vedere fenotipic, în funcție de variantele alelice ale CYP2D6 de la nivelul
genotipului, indivizii sunt grupați în 4 categorii: metabolizatori lenți, intermediari, extensivi
(rapizi) și ultra-rapizi. La populația caucaziană grupul de metabolizatori extensivi reprezintă 65-
80% din populație, urmat de cel al metabolizatorilor intermediari (10-15%), metabolizatorii lenți
și ultra-rapizi reprezentând fiecare câte 5-10 % din populație. Distribuția celor patru categorii
prezintă variații mari în diferite categorii populaționale, între rase, sau categorii etnice. Fenotipul
de metabolizatori ultra-rapizi este mai frecvent în Etiopia și Arabia Saudită, fiind întâlnit la
aproximativ o treime dintre indivizi.
Fenotipul CYP2D6 este un element esențial în analgezia de tip opioid. Intens studiată a
fost legătura dintre polimorfismul CYP2D6 și codeină. Analgezic de tip opioid, codeina se
transformă prin metabolizare în metabolitul său activ, morfina. Afinitatea morfinei pentru
receptorii opioizi de tip  este de 200 de ori mai mare decât afinitatea codeinei, iar transformarea
codeinei în morfină contribuie semnificativ la efectul analgezic al codeinei. La indivizii cu varianta
normală a genei CYP2D6 (metabolizatori extensivi) aproximativ 5-10% din codeina administrată
este transformată în morfină, nivel suficient pentru obținerea efectului analgezic așteptat. La
metabolizatorii lenți și intermediari această transformare se produce în procente mult mai mici, în
timp ce la metabolizatorii ultra-rapizi transformarea se produce în proporție de 40-50%. Astfel, la
indivizi cu alela CYP2D6*5, la care activitatea enzimei este absentă (metabolizatori lenți) codeina
nu va fi eficientă ca analgezic. În schimb, un risc mai mare de toxicitate (depresie respiratorie) va
fi înregistrat la indivizi cu alela CYP2D6*2xN, metabolizatori ultra-rapizi, ca urmare a
transformării rapide și în proporție mare a codeinei în morfină. Situația poate fi periculoasă în
cazul mamelor cu fenotip MU care alăptează și care primesc tratament analgezic cu codeină după
naștere. La acestea doze obișnuite de codeină pot deveni toxice pentru nou-născut. Ghidul CPIC

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) recomandă monitorizarea efectelor la
doze standard de codeină la metabolizatorii rapizi și intermediari și utilizarea unui alt analgezic la
metabolizatorii lenți și la cei ultrarapizi. Analgezice recomandate în aceste situații sunt fie opioizi
care nu sunt metabolizate de CYP2D6 (morfină, oximorfonă, buprenorfină, fentanil, metadonă,
hidromorfonă), fie analgezice non-opioide. Este de remarcat faptul că efectele de tip central
(sedare) nu diferă între metabolizatorii lenți și cei rapizi. Efectele antitusive ale codeinei nu sunt
afectate de activitatea CYP2D6.
Un alt exemplu, intens studiat, este cel al legăturii dintre polimorfismul CYP2D6 și riscul
de recurență la pacientele cu cancer mamar tratate cu tamoxifen. Eficacitatea tamoxifenului
depinde de metabolizarea acestuia CYP2D6-dependentă în metabolitul activ, endoxifen. Fenotipul
metabolizatorilor lenți a fost corelat cu un risc mai mare de recădere la paciente cu cancer mamar
tratate cu tamoxifen.
Genotiparea CYP2D6 înainte de începerea tratamentului este recomandată în prezent în
cazul tratamentului cu tamoxifen, antidepresive și antipsihotice.
In cazul enzimei CYP2C19, pentru gena situată pe cromozomul 10q24 au fost raportate
până în prezent mai mult de 35 de variante alelice și aproximativ 2000 de SNP. Printre acestea,
cele mai frecvente și studiate sunt variantele CYP2C19*2 și CYP2C19*3, rezultate prin mutații
de tip codon prematur care determină grupul fenotipic al metabolizatorilor lenți. Varianta
CYP2C19*17 determintă creșterea activității enzimatice, respectiv, fenotipul metabolizatorilor
ultra-rapizi.
Distribuția în populație a acestor categorii fenotipice este diferită în funcție de rasă.
Aproximativ 3% din populația caucaziană și 15-20 % din populația asiatică au fost încadrați ca
metabolizatori lenți. La aceștia, doze standard de omeprazol duc la o expunere crescută la
medicament și o rată mai bună de răspuns, în timp ce la metabolizatorii ultra-rapizi medicamentul
este inactivat mai rapid și răspunsul la tratament va fi insuficient. La această ultimă categorie poate
fi necesară creșterea dozelor de omeprazol cu până la 100-200% pentru obținerea răspunsului
terapeutic. CYP2C19 este implicată în metabolizarea a numeroase medicamente, în special cele
cu caracter slab acid: inhibitori ai pompei protonice, antidepresive, antiepileptice, antimalarice
(proguanil), warfarina, ciclofosfamida, diazepam, clopidogrel, antivirale (nelfinavir).
Pentru cea mai mare parte a medicamentelor, în urma metabolizării sub acțiunea
oxidazelor microzomiale hepatice rezultă compuși inactivi. Pentru aceste medicamente, este de
așteptat ca la metabolizatorii lenți expunerea la medicament să fie mai mare la doze obișnuite,
având drept consecință fie o eficacitate mai mare a medicamentului, fie risc crescut de reacții de
tip toxic, iar la metabolizatorii rapizi/ultra-rapizi expunerea la medicament să fie redusă și
eficacitatea limitată, sau riscul mai mare de eșec terapeutic.
Consecințele clinice ale statusului de metabolizator pentru aceeași enzimă sunt însă
diametral opuse în situația în care medicamentul este un prodrog, transformat în compus activ prin
metabolizare. Este cazul clopidogrelului, compus inactiv, care sub influența enzimelor sistemului
citocrom P450, printre care și CYP2C19, se transformă, aproximativ 15% din doza administrată,
într-un metabolit de tip tiol, responsabil pentru activitatea antiagregantă. În acest caz, la purtători
ai alelelor CYP2C19*2 sau *3, cu activitate enzimatică redusă/absentă (metabolizatorii lenți),
formarea de compus activ antiagregant va fi redusă și eficacitatea clopidogrelului limitată. La
pacienți cu sindroame coronariene acute tratate prin intervenţie coronariană percutană care au
primit clopidogrel, riscul de tromboză de stent a fost găsit semnificativ mai mare în cazul în care
pacienții erau purtători de alelă CYP2C19*2. Recomandările CPIC sunt de utilizare a altui
antiagregant pentru această indicație (prasugrel sau ticagrelor) la metabolizatorii lenți sau

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

intermediari. La polul opus, la persoane purtătoare ale alelei 2C19*17, prezentă la aproximativ
40% din populația caucaziană și care conferă statutul fenotipic de metabolizatori rapizi-ultrarapizi,
clopidogrelul a fost asociat cu o reducere a riscului de evenimente cardio-vasculare, dar și cu un
risc mai mare de sângerări.

Tabel I Exemple de variante genetice și recomandări corespunzătoare variațiilor

răspunsului la medicamente
Medicament Gena Fenotip/varianta Variații ale răspunsului la tratament/
alelică Recomandări
Codeina CYP2D6 Metabolizatori Metabolizare la morfină crescută, crește
ultrarapizi riscul de toxicitate (prin efectele morfinei).
Monitorizarea efectului terapeutic la doze
Metabolizatori standard, înlocuirea cu alt analgezic
intermendiari (morfina sau non-opioid*) în lipsa
efectului terapeutic
Metabolizatori lenți Efect analgezic insuficient, se recomandă
alt analgezic. Administrarea de doze mai
mari crește riscul de reacții adverse de tip
toxic ale codeinei
Nortriptilina CYP2D6 Metabolizatori Sunt necesare doze de 2-3 ori mai mari
ultrarapizi pentru efectul antidepresiv
Metabolizatori lenți Risc crescut toxicitate
Antipsihotice CYP2D6 Metabolizatori lenți Risc crescut de diskinezie tardivă
Tamoxifen CYP2D6 Metabolizatori lenți Risc crescut de recurențe ale cancerului
mamar
Omeprazol CYP2C19 Metabolizatori lenți Creșterea timpului de înjumătățire și rată
Lansoprazol mai mare de vindecare a ulcerului
Clopidogrel CYP2C19 Metabolizatori Eficacitate limitată. Se recomandă alt
(prodrog) lenți/intermediari antiagregant plachetar (prasugrel,
(CYP2C19*2 si *3) ticagrelor)

Metabolizatori MU eficacitate mai mare, risc posibil

ultrarapizi crescut de sângerări
(CYP2C19*17):
Diazepam CYP2C19 Metabolizatori lenți Prelungirea efectului
Celecoxib CYP2C9 CYP2C9*3 Metabolizare redusă
Izoniazida NAT2 Acetilatori lenți Risc crescut nevrită periferică
Irinotecan UGT1A1 Homozigoți pentru Reducerea dozei inițiale cu cel puțin un
alela UGT1A1*28/28 nivel la indivizi (în prospect)
Tiopurine TPMT *2A,*3A, *3B sau Risc de hematotoxicitate
*3C Indivizi cu o alelă mutantă: doze inițiale
reduse cu 30-70% și monitorizare
hemoleucogramă și funcție hepatică la 2-4
săptămâni
Indivizi cu două alele mutante: utilizarea
altui agent imunosupresor sau reducerea

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 drastică a dozelor, în cazul citostaticelor
anticanceroase.
Simvastatin SLCO1B1 SLCO1B1*5 Risc de miotoxicitate, reducerea dozelor,
monitorizarea creatin kinazei, sau
utilizarea unei alte statine
Creșterea concentrației plasmatice a
SLCO1B1*15 pravastatinei

Irinotecan UGT1A1 Toxicitate irinotecan

Enzima CYP2C9 este o altă componentă importantă a sistemului citocrom P450,

reprezentând aproximativ 18% dintre componentele sistemului la om. Pentru gena CYP2C9,
situată pe cromozomul 10q24.2, au fost identificate până în prezent aproximativ 60 de alele. Între
acestea, variantele CYP2C9*2 și CYP2C9*3 sunt asociate cu scăderea marcată a activității
enzimatice. CYP2C9 metabolizează aproximativ 25% dintre medicamentele administrate, printre
care: antiinflamatoare, antidiabeticele orale glipizida și tolbutamida, anticoagulante oralem
antivitamina K și fenitoina. Studii multiple au arătat că genotipurile CYP2C9*2/2, *3/3, sau *2/3
sunt asociate cu reducerea metabolismului medicamentelor substrat al enzimei, precum fenitoina,
losartan, sau tolbutamida.
Dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) codificată de gena DPYD este enzima
limitantă în catabolismul pirimidinei și principala enzimă implicată în epurarea chimioterapicelor
de tip fluoropirimidinic, precum 5-fluorouracil. Deși cu o frecvență mult mai mică în diferite
populații, 3 variante alelice non-funcționale ale genei au fost identificate până în prezent,
DPYD*2A, *13, și rs67376798. Deficitul enzimatic DPD poate duce la scăderea marcată a
clearance-ului 5-FU și creșterea toxicității (mielosupresie, mucozită, neurotoxicitate, diaree).
Enzimele implicate în faza a II a metabolizării medicamentelor catalizează reacții de
conjugare cu molecule endogene (acid sulfuric, acid glucuronic, acid acetic) în urma cărora rezultă
compuși cu o polaritate crescută, carepot fi eliminate renal. Polimorfisme ale acestor enzime pot
scădea eliminarea medicamentelor și pot crește riscul de toxicitate a acestora.
Deficitul genetic de pseudocolinesterază, sau butirilcolinesteraza, este cunoscut de
mult timp prin efectul pe care îl are asupra metabolizării succinilcolinei (suxametoniu).
Metabolizarea suxametoniului este realizată de două ori mai lent la pacienții cu deficit de
pseudocolinesterază și poate duce la paralizie prelungită a musculaturii respiratorii intraoperator,
fenomen cunoscut sub numele de apnee toxică la suxametoniu.
Variante alelice ale genei care codifică N-acetil-trasferazele 1 și 2 (NAT1 și NAT2)
determină cele două fenotipuri, acetilatori lenți și acetilatori rapizi. Ca urmare a sintezei unor
cantități mai mici de enzimă NAT2, la acetilatorii lenți metabolizarea redusă a izoniazidei crește
riscul de apariție a nevritei periferice izoniazid-induse. La această categorie fenotipică au fost
semnalate de asemenea incidențe crescute ale afecțiunilor auto-imune induse medicamentos și a
cancerului vezical indus de amine aromatice. Fenotipul acetilatorilor lenți apare la aproximativ
jumătate din populația din USA, Europa, este mai frecvent la europenii din latitudinea nordică și
mai puțin frecvent la populația asiatică și la eschimoși.
Uridin 5′-Difosfoglucuronil Transferaza 1 (UGT1A1) sau UDP glucuronil
transferaza este implicată în glucuronoconjugarea bilirubinei și a multor medicamente lipofile,
pe care le transformă în compuși care pot fi eliminați biliar. Au fost descrise peste 30 de variante
alelice pentru gena UGT1A1, dintre care alela *28, rezultată printr-o repetare a secvenței
Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament
nucleotidice TA și asociată cu scăderea funcției enzimei, este cea mai frecvent întâlnită. Indivizii
homozigoți, cu genotip UGT1A1 *28/28 (sindrom Gilbert) au risc crescut de toxicitate la
administrarea de irinotecan, un citostatic inhibitor al topoizomerazei I, indicat în combinație
chimioterapică cu 5-FU și leucovorina în tratamentul carcinomului de colon sau rect. Metabolitul
activ al irinotecanului, SN-38, este responsabil atât de efectul citotoxic terapeutic cât și de
toxicitatea irinotecanului. SN-38 este inactivat prin intermediul enzimei UGT1A1. Prin scăderea
clearance-ului SN-38, la persoanele cu genotip UGT1A1 *28/28, riscul de hematotoxicitate și
toxicitate gastro-intestinală severe este mai mare.
Tiopurin S-Metiltransferaza (TPMT) este implicată în conjugarea prin legătură
covalentă a unei grupări metil pe compuși aromatici și heterociclici care conțin grupări –SH.
Mutații non-sinonime precum cele incluse în haplotipurile TPMT*2A,*3A, *3B sau *3C duc la
sinteza de enzime nefuncționale și, corespunzător, în funcție de genotipul care conține una sau
două astfel de alele, activitatea TPMT va fi normală, intermediară sau redusă. Aproximativ 10%
din populația europeană și cea africană au o singură alelă non-funcțională și activitate enzimatică
intermediară (deficitară, în comparație cu indivizi cu varianta normală a genei), în timp ce
aproximativ 0,3% dintre europeni au ambele alele non-funcționale și activitate enzimatică redusă
la minimum sau absentă. În absența S-metilării necesare detoxifierii medicamentelor de tip
tiopurinic (6-mercaptopurină, tioguanină, sau azatioprină) riscul hematotoxicității tiopurin-induse,
posibil fatale, va fi mai mare. Testarea pentru varianta TPMT este indicată în prezent înaintea
începerii tratamentului cu 6-mercaptopurină sau azatioprină.
Există multiple alte enzime ale căror variante genetice au fost asociate cu variații ale
răspunsului la tratament sunt: glutation S-transferaza (GST – mutații nul sunt asociate cu
insuficiența hepatică indusă de troglitazonă), catecol-O-metiltransferaza (COMT, ale cărei
mutații de tip SNP cunt asociate cu necesar crescut de morfină), și altele.

II.I.2 Variabilitatea genetică la nivelul transportorilor

Proteinele transportoare sau transportorii sunt componente transmembranare care
controlează trecerea medicamentelor sau a metaboliților lor activi sau inactivi la nivelul
membranei celulare, influențând pătrunderea (importeri) sau ieșirea medicamentelor din celule
(exporteri). Transportorii pot interveni în acest mod la nivelul oricăruia dintre procesele
farmacocineticii, absorbție, distribuție sau eliminare. În funcție de modalitatea de obținere a
energiei necesare transportului, se diferențiază 2 superfamilii de transportori, cei cuplați direct cu
o moleculă de ATP, numiți transportori ABC (ATP Binding Cassette), sau transportori care
utilizează energie obținută indirect, de tip SLC (Solute Carries Trasnsporter). Au fost identificate
49 de gene care codifică proteine din superfamilia transportorilor ABC, împărțite în subfamilii, de
la ABCA la ABCG. Aproximativ 360 de gene codifică superfamilia de transportori SLC, împărțite
la rândul lor în aproximativ 50 de subfamilii. Între acestea, subfamiliile de transportori de anioni
organici (OAT) și transportori de cationi organici (OCT) au o importanță deosebită în
farmacocinetica medicamentelor.
ABCB1
Grupurile de transportori ABCB1/MDR1, ABCC2/MRP2 și ABCG2/BCRP sunt grupuri
de transportori implicate cel mai frecvent în dispoziția generală a medicamentelor în organism.
Gena ABCB1 este cunoscută și sub numele de gena multirezistenței la medicamente
(MDR1, multi drug resistance) și codifică glicoproteina P (Pgp), transportor implicat în efluxul a
numeroase medicamente din celule. Acest mecanism de eflux explică rezistența sau polirezistența
celulelor la tratament, spre exemplu în cazul chimioterapicelor anticanceroase. Ca transportor

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

implicat în efluxul celular (exporter), glicoproteina P are funcții multiple în organism: împiedică
absorbția intestinală la suprafața celulelor epiteliale, are rol protector cerebral sau al fătului prin
împiedicarea traversării de către xenobiotice a barierei hemato-encefalice, respectiv placentare,
sau facilitează excreția biliară sau renală. Pentru gena ABCB1 au fost descrise polimorfisme
multiple, cu răspândire diferită în diverse populații. Spre exemplu, se știe că SNP 3435C > T apare
la 60-72 % din populația asiatică și mult mai rar la caucazieni (34%–42%). Rolul acestor
polimorfisme în variabilitatea farmacocinetică și/sau farmacodinamică a diferitelor medicamente
nu este deocamdată elucidat. Medicamente substrat al glicoproteinei P, al căror efect ar putea fi
afectat, includ, printre altele, ciclosporina, antiretrovirale precum efavirenz, sau unele
antidepresive.
ABCG2
Proteina transportoare ABCG2, descoperită pentru prima dată în linii celulare canceroase
multirezistente la tratament, este cunoscută sub mai multe denumiri: proteina de rezistență în
cancerul mamar (BCRP, breast cancer resistance protein), MXR (mitoxantrone resistance
protein) sau proteina ABC specifică placentei (ABCP). Proteina este esențială pentru absorbția
intestinală și excreția biliară a medicamentelor și xenobioticelor. Printre cele peste 80 de
polimorfisme identificate pentru gena ABCG2, varianta SNP C421 C>A a fost asociată cu scăderea
expresiei proteinei și scăderea specificității pentru substrat. Varianta are o distribuție de 27-35%
la populația asiatică și 9-14% la caucazieni Substrat pentru această proteină sunt, printre altele,
inhibitorii tirozinkinazei receptorului factorului de creştere epidermal (EGRF) (gefitinib) și alte
chimioterapice utilizate în cancer. La pacienții cu varianta C421 C>A tratați cu gefitinib a fost
semnalată o acumulare mai mare a medicamentului și o prevalență mai mare a reacțiilor adverse
(diaree). La pacienții caucazieni și chinezi varianta SNP C421 C>A a fost asociată cu modificarea
farmacocineticii și efectului terapeutic al rosuvastatinei.

TRANSPORTORI SLC
POLIPEPTIDELE TRANSPORTORI DE ANIONI ORGANICI (OATP) constituie
o familie largă de importeri legați de membrană, responsabili de captarea intracelulară a unei game
variate de substanțe endogene și exogene precum sărurile biliare, hormoni și medicamente
(statine, metotrexat, antibiotice, glicozide cardiace, sau chimioterapice anticanceroase). Dintre cei
11 transportori OATP identificați la om, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 și OATPC
sunt implicați în farmacocinetica medicamentelor.
Transportorul de anioni organici OATP1B1, codificat de gena SLCO1B1 este
localizat la nivelul membranei sinusoidale a hepatocitelor și este implicat în captarea hepatică a
medicamentelor și compușilor endogeni cu caracter slab acid precum acid simvastatinic,
metabolitul activ al simvastatinei, metotrexat, sau bilirubină. Au fost identificate peste 40 de
polimorfisme SNP non-sinonime ale genei, unele dintre ele rezultând în afectarea funcției de
transport a OATP1B1. Varianta SLCO1B1*5 (rs4149056, 521T > C), cu o frecvență de
aproximativ 1% în populație, a fost asociată cu scăderea activității OATP1B1 și concentrații
sangvine mai mari de acid simvastatinic, cu creșterea riscului de miotoxicitate a acestuia. Alte
variante alelice sunt întâlnite cu frecvențe mai mari, între 5 și 15%, la populațiile europeană și
asiatică. Varianta SLCO1B1*15 a fost asociată cu creșterea concentrației plasmatice a
pravastatinei și a unui metabolit activ al irinotecanului.
Variante alelice OATPC*5 și OATPC*9 ale transportorului OATPC sunt asociate cu
reducerea captării medicamentelor substrat ale acestuia, rezultând în concentrații plasmatice mai
mari ale medicamentelor, așa cum s-au găsit la purtători ai alelei OATPC*5 pentru repaglinida și
pravastatină.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

 TRANSPORTORI OCT
Transportorii pentru cationi organici OCT sunt proteine codificate de familia de gene
SLC22A prin intermediul cărora se realizează pătrunderea intracelulară a substratelor lor, cationi
organici. La om au fost identificate 3 izoforme, OCT1, OCT2 și OCT3, dintre care OCT1 este
exprimată predominent la nivelul hepatocitului și OCT2 este exprimată marcat la nivel renal.
Variante genetice ale acestor transportori pot avea influență atât asupra farmacocineticii, cât și
asupra farmacodinamiei medicamentelor.
OCT1 este principalul transportor al cationilor organici la nivelul ficatului, fiind
responsabil de captarea compușilor în hepatocite. Traversarea membranei hepatocitului OCT1-
mediată este esențială pentru realizarea efectelor farmacodinamice ale metforminului, agent
antidiabetic oral. Acesta acționează asupra proteinkinazei intracelulare AMP-activate din
interiorul hepatocitului pentru a inhiba producția de glucoză. Variante alelice ale genei OCT1 au
fost asociate scăderea activității transportorului și reducerea efectului hipoglicemiant al
metforminului la subiecți sănătoși. Studii ulterioare au arătat că efectul redus al metfominului nu
este urmarea reducerii expunerii sistemice la metformin, ci a afectării distribuției intracelulare a
acestuia și, în consecință, a efectelor sale farmacodinamice. Variante genetice asociate cu
reducerea funcției OCT1 pot avea consecințe similare și în cazul altor medicamente cu molecule
cationice a căror principală țintă a efectului terapeutic este hepatocitul. În cazul lamivudinei,
interacțiunea cu virusul în replicare din interiorul hepatocitului este esențială pentru efectul
terapeutic în hepatita B. Afectarea pătrunderii în celule țintă prin variabilitatea genetică a
transportorilor poate avea consecințe asupra răspunsului terapeutic și a toxicității și la nivelul altor
celule.
OCT2 este implicat, împreună cu transportori de eflux, precum MATE (transportor de
expulzare a toxinelor și multidrog - Multidrug and Toxin Extrusion) din familia SLC47, în secreția
tubulară activă a medicamentelor la nivel renal. Substrat al OCT2 la acest nivel sunt metforminul,
atenololul, sau procainamida. Alterări ale funcției transportorului pot duce fie la scăderea
eliminării renale a medicamentelor, fie la acumularea acestora în celulele tubulare, având ca
rezultat creșterea nefrotoxicității lor. Varianta OCT2 270S a fost asociată cu scăderea activității
transportorului, în timp ce varianta OCT2 270A cu creșterea acestei activități. Acumularea la
nivelul celulelor tubulare renale în cazul unor variante de OCT2 cu funcție redusă ar putea explica
nefrotoxicitatea variabilă a cisplatinei. La pacienți cu diabet zaharat tratați cu metformin
homozigoți pentru varianta OCT2 270A clearance-ul renal al metforminului este crescut și
concentrația plasmatică a medicamentului scăzută, comparativ cu pacienții homozigoți pentru
varianta 270S.
Pe lângă transportorii OCT1-3, o serie de alți transportori SLC pentru cationi organici au
fost identificați, precum transportorii de expulzare a toxinelor și multidrog (MATE) din familia de
gene SLC47 și transportori pentru monoamine plasmatice (PMAT) din familia de gene SLC29. O
gamă largă de medicamente au fost identificate ca substrat pentru acești transportori și pot fi deci
susceptibile la a fi influențate farmacocinetic sau farmacodinamic prin variabilitatea genetică a
genelor codante.
În ultimele două decenii progresele marcate în caracterizarea transportorilor fiziologici
au dus la înțelegerea rolului acestora în distribuția medicamentelor și răspunsul la tratament.
Exprimarea locală a transportorilor poate avea un impact major asupra nivelului tisular și
intracelular de medicament, influențând direct efectele farmacologice și toxicologice ale acestora.
Atunci când sunt implicați transportorii, concentrația medicamentului în țesuturile țintă nu este

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

întotdeauna corelată cu concentrația plasmatică. Modificări ale activității transportorilor prin
polimorfisme genetice pot modifica marcat concentrația medicamentului în țesuturi sau
intracelular, fără a afecta semnificativ concentrația plasmatică sau expunerea sistemică la
medicament. Elucidarea rolului și impactului clinic al transportorilor asupra modulării
concentrației intracelulare a medicamentelor in vivo este o provocare în prezent, întrucât factori
multipli intervin în aceste procese complexe.

II.2 Variabilitatea genetică la nivelul receptorilor sau al structurilor

țintă
Ținte ale acțiunii medicamentelor precum receptori, enzime sau proteine reglatoare pot fi
obiectul variabilității genetice, cu urmări asupra răspunsului la tratament. Au fost descrise variante
genetice ale diferitelor tipuri de receptori. Polimorfisme ale receptorilor serotoninergici au fost
implicate atât în anticiparea răspunsului la tratament, cât și a riscului pentru depresie. Polimorfisme
ale receptorilor adrenergici beta au fost asociate cu variabilitatea eficacității la tratament a
antiastmaticelor de tip beta agonist, cu efecte variabile asupra funcției renale în urma administrării
de inhibitori ai enzimei de conversie, sau cu scăderea variabilă a frecvenței cardiace în urma
administrării de beta blocante.
Variante genetice ale genei care codifică HMG-CoA reductaza pot influența gradul de
reducere a nivelului de lipide de către statine, inhibitori ai enzimei:
- mutații la nivelul genei metilentetrahidrofolat reductazei (MTHFR) pot avea
consecințe funcționale foarte diferite, de la fenotipuri cu patologii severe, până la fenotipuri
nepatologice, la care apar însă variații ale răspunsului la medicamente care interferă calea de
sinteză a folaților;
- polimorfisme relativ frecvent întâlnite ale genei care codifică timidilat sintetazei
(TYMS), țintă a acțiunii unor agenți chimioterapici (fluorouracil, metotrexat) utilizați în diferite
forme de cancer pot influența atât eficacitatea, cât și toxicitatea acestora.

II.3 Influențe complexe ale variabilității genetice asupra răspunsului

terapeutic
Datele despre genomul uman și studiile care au urmat au adus date importante despre
variațiile răspunsului la tratament apărute în urma unor modificări ale diferitelor gene, precum în
exemplele prezentate anterior. Răspunsul individual la tratament este însă rezultatul efectului
combinat al unor factori multipli, inclusiv influențe poligenice. Variante ale mai multor gene, care
codifică proteine implicate în farmacocinetica și/sau farmacodinamia unui medicament, pot avea
efecte combinate asupra răspunsului la tratament. Unul dintre cele mai studiate exemple este cel
al warfarinei și a altor anticoagulante orale antivitamina K și a influențelor pe care variații ale
CYP2C9 și VKORC1 le au asupra efectului acestora. Indicele terapeutic îngust și variațiile
intraindividuale și interindividuale mari ale dozelor necesare, determinate de factori multipli, fac
dificilă administrarea anticoagulantelor orale antivitamina K. Este necesară o monitorizare atentă
pentru a preveni complicațiile ce pot apărea ca urmare a supradozărilor (hemoragii) sau
subdozărilor (tromboze). Utilizarea unor algoritmi de dozare care să includă informații genetice,
precum cele legate de polimorfismele CYP2C9 și VKORC1 pot reduce semnificativ riscul acestor
complicații.
Metotrexatul este un alt exemplu de medicament în cazul căruia influențe genetice
multiple asupra țintelor acțiunii (enzime) sau asupra transportorilor pot modifica în mod
substanțial răspunsul la tratament. Metotrexatul este substrat pentru transportori și enzime

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

anabolizante care afectează farmacocinetica intracelulară, fiecare dintre ele întâlnite în diferite
variante genetice, în timp ce câteva dintre țintele directe ale efectelor farmacodinamice ale
metotrexatului, precum dihidrofolat reductaza, purin transformilaza și timidilat sintetaza) sunt și
ele în mod curent subiect al polimorfismelor genetice. Contribuția pe care fiecare dintre aceste
polimorfisme o poate avea asupra farmacocineticii, farmacodinamicii și în final asupra efectelor
clinice ale metotrexatului nu poate fi elucidată decât prin studierea genomului în ansamblul său.
Polimorfismele genetice și interacțiunile între medicamente
Polimorfismul genetic al genelor care codifică enzimele metabolizante sau proteinele
transportoare constituie un factor de risc pentru interacțiunile medicamentoase și variații ale
răspunsului individual la tratament. Polimorfismele asociate cu scăderea nivelului de enzime
metabolizante la un individ pot fi cauză de reacții adverse de tip toxic la medicamentul metabolizat,
iar acestea pot fi mai severe în cazul coadministrării de medicamente inhibitoare enzimatice.
Dintre enzimele sistemului citocrom P450, CYP2C9, CYP2C19 și CYP2D6 sunt implicate în
metabolizarea a aproximativ 40% dintre medicamentele administrate uzual. Diferitele variante
alelice influențează semnificativ susceptibilitatea individuală la interacțiuni medicamentoase și
capacitatea de metabolizare a medicamentelor. Unele medicamente sunt metabolizate specific de
o anumită enzimă a sistemului, așa cum este cazul metoprololului, metabolizat de către CYP2D6,
în timp ce alte medicamente, precum anticoagulantele orale, pot fi metabolizate simultan de mai
multe enzime. Atunci când medicamentul este metabolizat de mai multe enzime, urmarea unui
polimorfism genetic poate fi devierea metabolizării spre către altă cale de metabolizare, prin altă
enzimă a sistemului, neafectată de polimorfism. Interacțiuni medicamentoase complexe cu
consecințe foarte variabile intervin atunci când, în plus față de influențele polimorfismelor
enzimatice, unul dintre medicamentele coadministrate este inductor sau inhibitor enzimatic. Un
astfel de exemplu este clopidogrelul care este activat prin oxidare prin intermediul CYP1A2,
CYP2B6 și CYP2C19 la metabolitul său activ ca antiagregant plachetar. Polimorfisme ale
enzimelor CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6 și CYP3A5 au fost asociate cu multiple și variate
interacțiuni medicamentoase, farmacocinetica complexă a clopidogrelului explicând variațiile
mari ale răspunsului individual, comparativ cu alte antiagregante plachetare.
În mod similar, interacțiuni medicamentoase la nivelul proteinelor transportoare pot avea
un efect clinic mai marcat în prezența polimorfismelor genelor care codifică transportorii. Statine
precum atorvastatina, rosuvastatina și pravastatina sunt transportate activ de către OATP1B1 și
ABCG2. Coadministrarea de ciclosporină, inhibitor al acestor transportori, la subiecți cu variante
alelice asociate cu alterarea funcției OATP1B1, precum SLCO1B1*5 sau SLCO1B1*15, va duce
la creșteri extreme ale concentrației statinelor în circulație, cu risc de rabdomioliză.
Variabilitatea genetică și răspunsul terapeutic în cancer
Farmacogenomica joacă un rol aparte în tratamentul bolii canceroase. Particularitatea
provine din faptul că celulele tumorale sunt rezultatul unor mutații genetice ale diferitelor tipuri
de gene -prooncogene, gene supresoare de tumori, gene care codifică ARN necodant de mici
dimensiuni. În plus, medicamentele utilizate acționează de multe ori asupra ADN-ului celular și
au, la rândul lor potențial mutagen și cancerigen. Răspunsul terapeutic în cancer va fi influențat
deci atât de variabilitatea genetică a factorilor care țin de gazdă și care pot modifica procese
farmacocinetice sau farmacodinamice, dar și de variabilitatea genetică de la nivel tumoral.
Exemple de fenotipuri enzimatice implicate în variabilitatea răspunsului la tratamentul
cu chimioterapice anticanceroase au fost anterior prezentate: TPMT care afectează detoxifierea
prin metabolizare (S-metilare) a 6-mercaptopurinei, tioguaninei și azatioprinei, sau DPD, enzima

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

limitantă în catabolismul pirimidinei și principala enzimă implicată în epurarea chimioterapicelor
de tip fluoropirimidinic, precum 5-fluorouracil.
Particularități ale celulelor tumorale, ca rezultat al mutațiilor genetice, fac posibilă, în
unele cazuri, utilizarea de medicamente care acționează specific asupra acestor celule. Deficitul
genetic al receptorilor pentru acid retinoic din leucemia acută promielocitară este cauza acumulării
de promielocite, a căror maturare este dependentă de acidul retinoic. Aceeași mutație genetică
explică și eficacitatea administrării acidului retinoic în diferențierea promielocitelor și remiterea
afecțiunii. Eficacitatea asparaginazei în distrugerea selectivă a celulelor tumorale din leucemia
acută limfoblastică este explicată prin incapacitatea acestor celule mutante de a sintetiza L-
asparagina. Diferite variante genetice ale unor tumori pot duce la diferențierea unor subtipuri de
cancere, cu răspuns diferit la anumite tratamente. Este cazul cancerului pulmonar fără celule mici,
tratat cu inhibitori ai receptorilor pentru factorul de creștere epidermală EGRF, gefitinib. Pacienții
ale căror tumori prezintă mutații activatoare la nivelul domeniului tirozin kinazei de pe receptorul
EGRF răspund mai bine la tratamentul cu gefitinib decât cei fără mutații, iar afecțiunea poate fi
considerată în acest caz un subtip particular de cancer pulmonar fără celule mici. În mod similar,
cancerul mamar în care tumora exprimă antigenul Her2, ca modificare genetică dobândită, este în
prezent un subtip de cancer în care terapia cu trastuzumab aduce beneficii mai mari, comparativ
cu pacienții cu tumori Her2 negativ. Terapia țintită Her2, în prezent în cercetare pentru dezvoltare
de noi agenți, este în prezent un exemplu de terapie țintită în funcție de genetica tumorii.

III. Variabilitatea genetică și reacțiile adverse la medicamente

Variantele genetice ale enzimelor metabolizante sau ale transportorilor pot influența, prin
modificarea concentrației plasmatice a medicamentelor, reacțiile adverse de tip toxic, dependente
de doză. Pentru medicamente inactivate prin metabolizare riscul este la metabolizatorii lenți, la
care, în special în cazul medicamentelor cu indice terapeutic îngust, reacțiile adverse de tip toxic
pot apărea chiar și după administrarea de doze relativ mici.
În plus, unele reacții adverse independente de doză, neobișnuite, clasificate ca reacții
adverse idiosincrazice, au fost explicate prin identificarea de variante genetice ale unor enzime sau
alte structuri care interferă cu efectele medicamentelor. Unul dintre exemplele clasice în acest sens
este este cel al anemiei hemolitice apărute în urma administrării unor medicamente la persoane cu
deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Polimorfisme ale unor canale ionice precum receptorul
de tip canal de calciu ryanodinic (RyR) au explicat hipertermia malignă declanșată de
administrarea unor medicamente precum unele anestezice generale, ca urmare a eliberării masive
de calciu. Un exemplu relativ mai recent este cel al polimorfismelor genetice ale unor canale de
potasiu implicate în riscul de prelungire a intervalului QT și în potențialul aritmogen al multor
medicamente atât antiaritmice, precum chinidina, cât și din multe alte clase: prokinetice
(cisaprida), antibiotice macrolide (eritromicina, claritromicina), antipsihotice și altele. O variantă
genetică rară a genei pentru canalul de potasiu responsabil de producerea curentului de potasiu IKr,
curent rapid de repolarizare întârziată la nivel cardiac, gena hERG este responsabilă de blocarea
acestui curent de către anumite medicamente, întârzierea repolarizării și risc de producere a unor
aritmii severe, potențial letale, precum torsada vârfurilor.
Predispoziția genetică pentru anumite reacții adverse la medicamente poate rezulta nu
numai din variabilitatea genetică legată de procese farmacocinetice (enzime, sau transportori) sau
farmacodinamică (receptori sau ținte ale acțiunii medicamentelor), ci și din variabilitatea altor
componente. Polimorfisme ale genelor HLA, complexul major de histocompatibilitate, sunt
implicate în reacțiile adverse de hipersensibilitate, imun mediate. Prevalențe variabile ale acestui

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

tip de reacții în diferite populații etnice sau rasiale au fost atribuite polimorfismelor sistemului
HLA. Variante genetice ale HLA-B, HLA-DQ, HLA-DR au fost asociate cel mai frecvent cu
reacții de hipersensibilitate la multiple medicamente, precum abacavir, alopurinol, amoxicilină-
clavulanat, carbamazepină, flucloxacilină, sau ximelagatran. Printre cele mai studiate sunt cele
legate de formele grave ale acestui tip de reacții, precum afectarea hepatică, sindromul Stevens-
Johnson, sau epidermoliza toxică. În cazul abacavirului, antiviral inhibitor nucleozidic de revers
transcriptază, au fost semnalate reacții adverse de hipersensibilitate, în special sindrom Stevens-
Johnson, considerat mult timp reacție adversă de tip idiosincrazic, cu mecanism necunoscut.
Apariția acestui sindrom a fost ulterior asociată cu un anumit polimorfism ale HLA-B, varianta
HLA-B*57:01. Forma HLA-B*57:01 determină modificarea situsului de legare a antigenului de
pe molecula HLA, ceea ce va face ca anumite peptide legate abacavir, de fapt de forma activată
(carbovir trifosfat) a abacavirului care este un prodrog, să fie selectiv recunoscute de HLA, să
activeze celulele T CD8 citotoxice și să genereze reacții de hipersensibilitate. Testarea genetică cu
biomarkeri pentru varianta HLA-B*57:01 este în prezent recomandată înaintea inițierii
tratamentului cu abacavir și a redus semnificativ incidența apariției reacțiilor de hipersensibilitate.
O altă asociere demonstrată în multiple studii, initial la populații asiatice, este aceea dintre
apariția sindromului Stevens-Johnson sau a epidermolizei toxice la tratamentul cu carbamazepină
și alela HLA-B*1502. Reacții de hipersensibilitate încrucișate au fost semnalate între
antiepileptice aromatice înrudite structural. Alela HLA-B*1502 ar putea avea un rol și în apariția
sindromului Stevens-Johnson la fenitoină, lamotrigină, sau oxcarbazepină.
Pe măsură ce datele de farmacogenomică a reacțiilor de hipersensibilitate vor fi mai
robuste, vor putea fi dezvoltate teste diagnostice utile în selectarea (evitarea) unor medicamente
sau în diagnosticul diferențial al reacțiilor adverse apărute, sau vor servi ca strategii în dezvoltarea
de noi medicamente.

IV. Farmacogenetica în cercetare și direcții viitoare în practica

medicală
Farmacogenomica va influența dezvoltarea de medicamente în multiple direcții. Una
dintre direcțiile de dezvoltare s-a conturat odată cu dezvoltarea tehnicilor genetice moderne,
precum aceea a ADN-ului recombinat. Multiple medicamente sunt produse în prezent pe scară
largă (eritropoietină, interferon, factori de creștere) prin utilizarea acestei tehnologii, unele similare
produselor biologice, altele cu structură modificată și activitate îmbunătățită față de
corespondentul lor endogen. Prin aceleași tehnologii genetice s-au obținut și categorii speciale de
medicamente, în plină dezvoltare, precum aceea a anticorpilor monoclonali, îndreptați împotriva
unor structuri implicate în patogenia bolilor, sau proteinelor de fuziune, sintetizate și ele prin
expresia unor gene combinate. Aceste proteine, alcătuite dintr-o zonă receptoare pentru o substanță
endogenă și fracțiunea Fc a unui anticorp uman, fixează substanțele biologice endogene și le
împiedică legarea de receptorii lor funcționali, așa cum este cazul medicamentelor indicate în
afecțiuni autoimune, precum etarnecept, care împiedică efectele TNF.
Prin studiile de asociere utilizând întregul genom (GWAS) va fi posibilă identificarea de
noi ținte de tratament și consecutiv de noi medicamente. Identificarea de gene a căror expresie este
implicată în diferite procese patologice va duce la căutarea de compuși care să modifice expresia
acelei gene. Pornind de la mutațiile descoperite prin analiza genomului pacienților, în ultimele
decade s-au făcut progrese importante în înțelegerea patogeniei la nivel molecular a diferitelor
tipuri de leucemii. În prezent sunt în dezvoltare, în diferite faze de studiu, o multitudine de posibili
agenți terapeutici care să acționeze țintit asupra anomaliilor moleculare identificate în leucemii sau

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

alte tipuri de cancere: inhibitori de tirozinkinaze, inhibitori de puncte de control, agenți
proapoptotici, etc.
Oncologia este una dintre cele mai promițătoare arii în ceea ce privește dezvoltarea
conceptului de medicină personalizată, oferind perspectiva individualizării tratamentului în funcție
de profilul molecular al tumorii. Descoperirea de mutații care stau la baza expansiunii celulare în
cancer poate fi exploatată pentru dezvoltare de terapii țintite, lipsite de toxicitatea terapiilor
convenționale. Screening-ul tumorii pentru o paletă de biomarkeri genetici cu valoare predictivă
este inclus în regimurile terapeutice din unele tipuri de cancere. Unul dintre cele mai sugestive
exemple în acest sens este acela al cancerului pulmonar fără celule mici, pentru care au fost
dezvoltate terapii țintite în funcție de mutațiile identificate, precum mutații inhibitori ai EGFR
(gefitimib, afatinib, ș.a) în cancerele cu mutații EGFR, sau inhibitori ALK (crizotinib, ceritinib
ș.a) pentru cancerele ALK+, cu mutații ale genei care codifică proteina numită kinaza limfomului
anaplastic. Există studii care sugerează că supraviețuirea la pacienți cu tumori cu anomalii genetice
detectabile ar fi mai mare decât la cei la care aceste anomalii nu sunt detectate. O nouă abordare
este aceea ca în studii clinice viitoare înrolarea pacienților să se facă în funcție de caracterizarea
moleculară și genetică a tumorii și nu numai în funcție de celularitatea acesteia, astfel putând fi
crescute șansele de remisiune și supraviețuire ale participanților. Există fundații și organizații prin
care prestatorilor de servicii medicale le este facilitată îndrumarea pacienților interesați către trialul
clinic adecvat, în funcție de profilul clinic și genomic.
Vor apărea noi explicații pentru variabilitatea interindividuală a răspunsului terapeutic,
ceea ce va duce la dezvoltarea de medicamente cu specificitate genetică și la regimuri de dozare
cu specificitate în funcție de genotip. Din punct de vedere al reglementărilor, există deja multiple
medicamente pentru care FDA, EMA și alte agenții de reglementare au modificat informațiile
cuprinse în prospectul medicamentelor pentru a include aspecte de farmacogenomică și markerii
genetici corespunzători, iar numărul acestora va fi din ce în ce mai mare. În prezent aproximativ
15% dintre medicamentele evaluate de EMA au inserat în prospect informații farmacogenomice
cu impact direact asupra tratamentului pacientului. Rezumatul caracteristicilor produsului conține
informații farmacogenomice marcate fie ca obligatoriu a fi obținute pentru utilizarea
medicamentului, fie ca importante pentru utilizare, fie cu caracter pur informativ. Ariile terapeutice
în care există cele mai multe informații farmacogenetice în prospectul medicamentelor sunt
oncologia, psihiatria și bolile infecțioase.
Identificarea de subseturi de pacienți la care probabilitatea de a răspunde la un
medicament este mai mare, sau la care riscul de apariției unor reacții adverse grave este maxim va
duce și la modificarea modului de proiectare al trialurilor clinice. Testarea substanțelor studiate
doar la categoriile de pacienți la care răspunsul terapeutic este de așteptat va permite, pe de o parte,
evitarea apariției de reacții adverse la subiecți la care beneficiul este anticipat a fi minim sau absent,
pe de altă parte, o mai bună definire a ceea ce înseamnă răspuns terapeutic. Riscul de apariție a
reacțiilor adverse grave va putea fi evitat prin excluderea de la testare a subseturilor de pacienți
identificate ca predispuse genetic sau prin stabilirea de regimuri de dozare speciale, în funcție de
date farmacogenomice. Analiza ADN la participanții la trialuri clinice a permis identificarea unor
markeri biologici de siguranță. Unul dintre exemplele cele mai cunoscute pentru care o astfel de
strategie este implementată în practica medicală este cel al abacavirului, pentru care testarea
farmacogenetică înaintea inițierii tratamentului a redus semnificativ incidența apariției reacțiilor
de hipersensibilitate. Teoretic, prin astfel de strategii raportul risc:beneficiu pentru substanțe a
căror introducere pe piață ca medicamente nu a fost aprobată ar putea fi reevaluat, anumite

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

substanțe ar putea fi aprobate sau administrarea lor ar putea fi continuată în siguranță exclusiv la
anumite categorii de pacienți.
Regimuri de dozare speciale ar putea fi stabilite prin studii inițiale de farmacocinetică
realizate pe grupuri de metabolizatori lenți, în cazul în care acest status este asociat cu risc mai
mare de reacții adverse. Mai mult, pentru substanțe cu indice terapeutic îngust metabolizatorii lenți
ar putea fi excluși din studiile clinice de fază I, pe voluntari sănătoși, sau din studiile de stabilire a
dozelor, astfel încât să nu influențeze stabilirea dozelor maxime tolerate. Doze speciale pentru
aceste categorii ar putea fi stabilite ulterior, în studii de faza II sau III. Pe măsura acumulării de
informații ar putea fi proiectate studii prospective de farmacocinetică-farmacogenomică pentru
validarea relației farmacogenomică-farmacocinetică și stabilirea dozajului adecvat pentru
subpopulații genetice, așa cum în prezent există, pentru multe medicamente, scheme de dozare
speciale pentru pacienți cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică. O astfel de abordare ar fi
condiționată însă de disponibilitatea pe scară largă și ar impune ulterior utilizarea testelor genetice,
în practica medicală curentă. Scopul final al abordării farmacogenomice în dezvoltarea
medicamentelor ar fi tratamentul adecvat al subpopulațiilor de pacienți pentru creșterea eficacității
și reducerea la minimum a toxicității. Există în prezent recomandări ca pentru participanții la
trialuri clinice controlate în toate fazele dezvoltării medicamentului să se recolteze și să se stocheze
ADN pentru un timp nedefinit, pentru posibile studii farmacogenomice retrospective. Strategii de
analiză a întregului genom uman s-au dovedit eficiente atunci când nu există biomarkeri candidați
sau când mecanismul de apariție a unor efecte adverse nu era cunoscut. În viitor, extinderea
capacității de utilizare a datelor genetice colectate prin recoltarea de biospecimene din populații
largi și corelarea lor cu bazele de date ale înregistrărilor medicale ar putea fi incluse în programele
de farmacovigilență, de supraveghere a siguranței administrării medicamentelor după introducerea
pe piață. Există diferențe interregionale în ceea ce privește posibilitatea aplicării acestor
recomandări, limitele fiind legate în general de aspecte etice și de resursele materiale.
Lărgirea ariei de cunoștințe referitoare la rolul diferitelor variante genetice în terapie și
progresele tehnologice care permit evaluarea rapidă a acestor variante la scară largă au deschis
calea către utilizarea informației genomice în practica medicală curentă. Deocamdată aplicarea în
practică întâmpină diferite bariere și provocări, în principal de natură economică, dar și de natură
etică. Utilizarea inadecvată a informației genetice ar putea genera anxietate, discriminare, creșterea
costului îngrijirilor medicale, sau utilizarea inadecvată a resurselor. Rămâne de văzut în ce măsură
și prin ce mijloace aceste bariere vor fi depășite pe măsură ce informația genetică va deveni mai
ușor accesibilă și indicația de testare sau nu a pacienților nu va mai reprezenta o dilemă pentru
medic.
Farmacogenomica are potențialul de a transforma modul în care este practicată medicina,
prin înlocuirea metodelor ample de screening și tratament cu o abordare personalizată, care să ia
în calcul atât factorii clinici, cât și cei genetici, ai pacientului. Medicii ar putea utiliza
farmacogenomica împreună cu metodele tradiționale de practică medicală pentru a anticipa care
medicament este mai probabil să fie mai eficient, care sunt dozele cele mai adecvate pentru
obținerea răspunsului terapeutic și care medicamente ar trebui evitate, în funcție de efectele
adverse asociate.
Având în vedere variabilitatea interindividuală obișnuită a răspunsului la medicamente și
factorii multipli de care depinde aceasta, optimizarea regimurilor de dozare la nivel individual este
o sarcină dificilă. Evaluarea comprehensivă a factorilor care contribuie la diferențele
interindividuale este indispensabilă pentru dezvoltarea medicinei de precizie și pentru a ajuta

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

furnizorii de servicii medicale să recomande tratamentul adecvat, cu beneficii terapeutice maxime
și reducerea la minimum a efectelor adverse.
Pentru implementarea în practica uzuală este de dorit ca informații de farmacogenomică,
legate de biomarkeri genetici, precum și informații despre datele demografice, comorbidități,
medicație concomitentă să poată fi integrate în modele predictive, ușor de utilizat de către medicul
care prescrie tratamentul. Modificările în prospectele medicamentelor și ghidurile elaborate de
consorții internaționale de specialitate precum CPIC ® (Clinical Pharmacogenetics
Implementation Consortium https://cpicpgx.org/, Dutch Pharmacogenetics Working Group)
contribuie în mod esențial la implementarea în practică a descoperirilor în domeniu.

Bibliografie selectivă

 Ahmed, S., Zhou, Z., Zhou, J., & Chen, S. Q. Pharmacogenomics of drug metabolizing
enzymes and transporters: relevance to precision medicine. Genomics, proteomics &
bioinformatics 2016;14(5), 298-313.
 Altman, Russ B., David Flockhart, and David B. Goldstein, eds. Principles of
pharmacogenetics and pharmacogenomics. Cambridge University Press, 2012.
 Alving AS, Carson PE, Flanagan CL, Ickes CE. Clin Pharmacol Ther. 2016; 99(2): 172–
185.
 Brunton, L. L., Chabner, B. A., & Knollmann, B. C. Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: The Mac Graw Hill
Company,2011.
 Dickmann LJ, Ware JA. Pharmacogenomics in the age of personalized medicine. Drug
Discovery Today: Technologies. 2016;21–22:11-16.
 Ehmann F, Caneva L, Prasad K, Paulmichl M, Maliepaard M, Llerena A, și colab.
Pharmacogenomic information in drug labels: European Medicines Agency perspective.
Pharmacogenomics J 2015;15(3):201–10.
 Fulga I (Red). Farmacologie. Ediția a II-a revizuită și adăugită. Editura medicală,
București 2017.
 Jurado-Escobar R, Perkins JR, García-Martín E, Isidoro-García M, Doña I, Torres MJ,
Cornejo-García JA. Update on the Genetic Basis of Drug Hypersensitivity Reactions. J
Investig Allergol Clin Immunol. 2017;27(6):336-345. doi: 10.18176/jiaci.0199.
 Kalman, L. V., Agúndez, J. A., Appell, M. L., Black, J. L., Bell, G. C., Boukouvala, S., și
colab.. Pharmacogenetic allele nomenclature: International workgroup recommendations
for test result reporting. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2016; 99(2), 172-185.
 Katzung BG, Trevor AJ.Basic and clinical pharmacology 13th ed. New York: The Mac
Graw Hill Education, 2015
 Lambert D. Pharmacogenomics. Anaesthesia And Intensive Care Medicine 2013;
14(4):166–168.
 Langman, L. J., & Dasgupta, A. (Ed.). Pharmacogenomics in clinical therapeutics. John
Wiley & Sons, New York, 2012.
 Pacanowski MA, Zineh I. Pharmacogenomic strategies in drug safety. Drug Discovery
Today. 2012;9(2–3) e67-74.
 Padmanabhan, Sandosh. Handbook of Pharmacogenomics and Stratified Medicine.
Academic Press, 2014, 1037–1059.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament

  Pop TR, Vesa Ş, Trifa AP, Crişan S, Buzoianu AD. An acenocoumarol dose algorithm
based on a South-Eastern European population. Eur J Clin Pharmacol. 2013;69(11):1901-
7.
 Zdanowicz MM. Concepts in Pharmacogenomics. American Society of Health-System
Pharmacists2010, Bethesda, United States, pg 29-30. ISBN 1585282340.

Dima Lorena. Farmacogenomica. Variabilitatea raspunsului la tratament