Sunteți pe pagina 1din 6

12/21/2018

TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ


(Trombocitoza hemoragică, trombocitoza primară sau trombocitoza
idiopatică)
 Incidenţa:0,59-2,53:100000; F:B : 2:1

 Vârsta: 18-96 ani (media 55)

Contradicţii şi paradoxuri
Boală mieloproliferativă Ph negativă (neoplazie mieloproliferativă-
WHO):  Boală malignă – speranţă de viaţă populaţia generală
1. Trombocitoză persistentă şi susţinută, în absenţa unei cauze de
trombocitoză reactivă
 Morbiditate ridicată – mortalitate scăzută
2. Hiperplazie megakariocitară
3. Tromboze şi hemoragii
 Tromboze - hemoragii la acelaşi pacient

 Manifestari vasoocluzive cerebrale si oculare:


- cefalee
- parestezii
Date clinice - AIT in circulatia cerebrala anterioara, posterioara
- tulburari vizuale
- manifestari epileptiforme
- dureri de tip migrenos
▲ 2/3 asimptomatice 13 – 37% tulburari hemoragice  dupa detectarea - disfonie, dizartrie
22 – 84% accidente trombotice trombocitozei - scotoame
▲ Simptomele: A. potential fatale: hemoragii, tromboze, transformare leucemica sau - amauroza fugace
MMM - vertij, sincopa
B. simptome microcirculatorii - instabilitate posturala
B. Crizele vasoocluzive microcirculatorii: ischemia microcirculatiei indusa de Tromboze: - Arteriale: - cerebrale
trombocite si microtrombozele din arteriole - cardiace (IMA, angina instabila) – pacienti cu coronorografii
 Eritromelalgia = senzatia de arsura dureroasa si eritroza in extremitati normale
- precedata de parestezii, asimetrica in general, puls normal intotdeauna - distale
- cedeaza la aspirina - endocardita non bacteriana trombotica (embol arterial
periferic)
- acrocianoza  gangrena
- trombocitoza extrema (> 1 milion) - Venoase: - au risc  pentru tromboza vaselor mari abdominale (10% din
pacienti)
- biopsia cutanata: leziuni arteriolare, ingustare lumen, trombi
- flebite superficiale, iliofemurale profunde
trombocitari
- splenice
- mezenterice
- sinusuri venoase cerebrale
- placentare (moartea fatului)
- renale
- suprahepatice (sindrom Budd Chiari)

 TE predispune la avort spontan (infarct prin tromboza placentara ,intarzierea


dezvoltarii fetale, moartea fatului) – 43% din gravidele cu TE fata de 15% populatia
generala)  Priaprismul: rar, “sludge” trombocitar la nivelul corpilor cavernosi
 Hemoragii: - cutanate  Varsta > 60 ani: risc  trombotic
- mucoase  Simptome nespecifice 20%: - subfebrilitati
- postoperatorii - transpiratii
- gastro intestinale (40% tromboza arcadei duodenale, mimeaza ulcerul - prurit
duodenal) - scadere in greutate
- oculare, tract urinar  Obiectiv- splenomegalie discreta 40%, cresterea in timp neobisnuita
 - hepatomegalie 20%
▲Infarct splenic extins  atrofie splenica  hiposplenism castigat (corpi
Howell Jolly hematii “in semn de tras la tinta”)

1
12/21/2018

Anomalii morfologice si functionale ale trombocitelor


Date de laborator
1. modificari de marime: micro, macrotrombocite, gigante
 Trombocitele: - > 450.000/μl (crt. WHO) 2. agregabilitate spontana crescuta a trombocitelor intre ele
- durata de viata normala, usor diminuata
- FS: anizotrombocitoza 3. agregabilitate crescuta cu leucocitele
- functiile plachetare alterate
4. scaderea receptorilor adrenergici si a expresiei GP IIb/IIIa; Ib
 Leucocitele: - moderat crescute (44%: 8000 – 12000 5. boala “rezervorului de stocare” dobandita
22%: 12000 – 20000
8%: 20000 – 29000) granulele : deficit de stocare al β tromboglobulinei
- FS: MC, MMC, bazofilie, eozinofilie
 Eritrocitele: - anemie moderata normocitara, normocroma granulele dense (): deficit de stocare al ADP, ATP, serotonina
- dacriocite: evolutie spre MMM 6. scaderea raspunsului la epinefrina, colagen ADP (datorita  R adrenergici
- hematii “in semn de tras la tinta”, corpi Howell-Jolly: atrofia splenica
pentru epinefrina

 TS:  (20-30%)
 Agregabilitate - prelungita la ADP, colagen
- normala: ristocetina, acid arahidonic
 FAL: N sau 
 Sindrom von Willebrand dobandit (TR > 1 milion/μl): - TS
 Medulograma: - hiperplazie mgk si granulocitara - conc normale F VIII si AgFW
- scaderea cofactor ristocetina
- mgk mari cu nuclei multilobulati  Bioumoral: -  acid uric
-  nivel seric al vitaminei B12
- nu exista maduva hipercelulara  Cariotipul: - normal
- 5% din pacienti la diagnostic: trisomie 8, 9, del brat lung 5; 7, 13, 17, 20
 BOM: - hiperplazie megacariocitara, mgk de dimensiuni mari cu  Prot. C, S↓  risc crescut de tromboza
Microscopia electronica: -  granulelor 
nuclei multilobulati, dispuse in cuiburi de-a lungul sinusoidelor
- dilatarea sistemului canalicular deschis
- fibroza reticulinica: foarte rara la diagnostic: - abundenta anormala a membranelor de demarcatie

Microscopia optica (cu utilizarea mepacrinului care vizualizeaza granulele dense)


confirma raritatea granulelor dense
 producere de tr usoare, concentratie  de ADP
Studii pe culturi de celule progenitoare: ½ au colonii eritroide endogene

CRITERII DE DIAGNOSTIC
● Grupul de studiu al PV
● Criterii OMS
1. Trombocitoza persistenta > 450x109/l
2. Prezenta unui marker de clonalitate (Jak2, MPL)
3. Excluderea altor boli mieloide cu trombocitoza: LGC,
PV, MMM celular, SMD
4. Excluderea cauzelor de trombocitoza reactiva si
prezenta rezervelor N de fier
5. BOM: HPL MGK voluminoase cu nuclei hiperlobulati
Fibroza reticulinica usoara (sub 2)

2
12/21/2018

CLASIFICAREA CATEGORIILOR DE RISC ÎN TE

TRATAMENT
▲ Risc crescut ▼Risc scăzut
● Vârsta ≥ 60 ani ● Vârsta ≤ 60 ani
„Primum non nocere”
● Istoric trombotic ● Absenţa trombozelor în istoric
● Prevenirea şi tratamentul complicaţiilor În practică: tr≥ 1500 x
109 /L se consideră
risc crescut

Algoritm de tratament
▲ Hydroxyuree

Grupa de risc V < 60 ≥ 60 Sarcina


 Inhibitor de ribonucleotid-reductază
Scazut Aspirina* 40-100 mg Aspirina*  Mielosupresie de scurtă durată
Intermediar ** Aspirina* Aspirina*
 Doza 15 - 20 mg/kg/zi (2x500 mg/zi)
Crescut HXU + aspirina HXU+aspirina ITF+aspirina
 Controlul trombocitozei după 2-6 săptămâni de tratament
 Efecte secundare cutanate: ulcer, keratoză solară
 Efect leucemogen redus
*: in absenta contraindicatiilor  Se recomandă la pacienţii peste 60 ani.
**: citoreductie: trombocitoza > 1 milion/µl + diateza hemoragica/lipsa de raspuns la
aspirina

 Tratamentul factorilor de risc reversibili (fumat, HTA, hiperlipidemie, obezitate)

▲ Anagrelid
▲ Interferon  Derivat imidazo-quinazolină, iniţial descoperit ca antiagregant plachetar.
 Metabolitul activ: inhibitor de fosfodiesterază ciclică.
 Acţionează selectiv în faza postmitotică. Inhibă maturarea megacariocitară,
reduce proliferarea de megacariocite.
Agent antiproliferativ, fara efect mutagen  Efect vasodilatator şi inotrop pozitiv
Antagonizeaza proliferarea fibroblastilor indusa de PDGF  Răspuns pozitiv 73-93%.
Indicatie: tineri cu intoleranta la HXU si sarcina risc crescut  10% din pacienţi complet refractari (incapabili să genereze metabolitul
activ).
 Eficienţă 90%  Doza de 0.5 mg/12h timp de 7 zile.
 Doza 3 M U/zi Se creşte cu 0.5mg/zi în fiecare săptămînă până la răspuns.
 Nu traversează bariera feto-placentară Instalarea raspunsului dupa 2,5-4 saptamani
Efecte secundare cunoscute: sdr pseudo-gripal, anorexie,
 Efecte secundare
fatigabilitate, scadere in greutate, depresie, tiroidita autoimuna
- Cefalee
- palpitaţii
- retenţie de fluide
- scăderea Hb
- creşte riscul trombotic arterial, aritmii, cardiomiopatie
- risc hemoragic în asociere cu aspirina
- risc de fibroză medulară

3
12/21/2018

▲ Pipobroman
Trombocitafereza
 Agent alchilant
 1 mg/kg/corp
 Greata, dureri abdominale, mielosupresie
 Nu este aprobat in SUA  În caz de complicaţii acute tromboembolice sau hemoragice amenintatoare de
viata:  TR > 1 milion/μl
 Ischemie cerebrovasculară
 Infarct miocardic
▲ INHIBITORI DE JAK2: In studiu:
- TG101209
 Hemoragii ce pun viaţa bolnavului în pericol. (TE + sindrom von Willebrand
- G06976
dobandit)
- erlotinib
- MK0457
- CEP701
Efect patogenetic si curativ?

METAPLAZIA MIELOIDĂ CU MIELOFIBROZĂ Citogenetica


(MMM) 13q- transformare blastica precoce
20q-
▲ Definitie: Boala mieloproliferativa cronica caracterizata prin mielofibroza, 8 + prognostic defavorabil
hematopoieza extramedulara (metaplazie mieloida) si tablou leuco-eritroblastic Incidenta mai redusa la tineri
Aberatiile genomice mai frecvente decat anomaliile cromozomiale
▲ Epidemiologie 9p+ cel mai frecvent – rol posibil in patogeneza
• Rara In transformarea leucemica 5-/5q-, 7-/7q-
• Incidenta maxima la 60 ani Studii moleculare
Mutatia JAK2 (V 617 F) 49%
▲ Etiologia – Necunoscuta, Rx, benzen Cazurile JAK2+
- L , neutrofile 
▲ Patogenie - mai putine necesitati de transfuzii
Boală clonală a celulei stem hematopoietice pluripotente - supravietuire mai scurta
 proliferarea: granulo şi megacariocitară. Nr. crescut de celule stem in SP (din La 8% din cazurile JAK2 negative: mutatie in domeniul transmembranar al receptorului
maduva si focarele de hematopoieza extramedulara). Sensibilitatea progenitorilor trombopoetinei: (CMPL)  MPL W 515 L sau MPL W 515 K
eritroizi la EPO si a celor megacariocitari la IL3 Mutatia JAK2 V617F favorizeaza eritrocitoza
 fibroză medulară: reactivă; Mutatia MPL favorizeaza trombocitoza
1. Citokine elaborate de megacariocitul displazic: Megacariocitele din MMM prezinta o rezistenta la apoptoza datorita unui factor antiapoptotic: Mgk
– TGF-b Bcl XL
– PDGF-b 50% din cazurile JAK2 si MPL negative prezinta hematopoieza clonala
– IL1
– FGFβ
– F IV P
–  - trombomodulin

MMM MMM
• SEMNE
• SIMPTOME ▲ Date de laborator
– Paloare, subicter
– 1/3 asimptomatici • Hemograma
– Petesii, echimoze
– Astenie – Splenomegalie • Anemie plurifactoriala:
– Subfebrilitati, transpiratii – Hepatomegalie - Productie 
– Dureri osoase – Adenopatii - Displazie
– Simptome de anemie – Alte focare de hematopoieza - Sechestrare
extramedulara (tumori - Hemoliza
– Balonari fibrohematopoietice):
– Infarct splenic • Leucocitoza (75%) <40.000
– Compresiune medulara
– Simptome date de focarele – Exoftalmie • Leucopenie sau numar normal (25%)
de hematopoieza – HT intracraniana • Trombocitoza (30-50%)
extramedulara (diabet – Pleurezie • Trombocitopenie (30%)
insipid) – Ascita • Pancitopenie (10%)
– Tumori renale
– Artrita

4
12/21/2018

Tabloul sanguin
- Anizocitoza, poichilocitoza, hematii BOM
MMM
in lacrima, eritroblasti - Hiperplazie megacariocitara, fibroza
- Deviere la stinga a formulei
leucocitare
- Modificari displazice Anomalii imunologice Anomalii bioumorale
- Sinusuri dilatate, hematopoieza intrasinusala ▲ Autoanticorpi
- Bazofilie • Acidul uric 
- Megalotrombocitoza, nuclei de Anomalii functionale • Antieritrocitari • Histamina 
megacariociti, megacariociti • Antitrombocitari
- Granulocite • LDH 
- Anomalii morfologice granulocitare, - Trombocite • Antinucleari
trombocitare • FAS 
• Antifosfolipide (anticoagulanti • Colesterol, albumina 
Maduva osoasa lupici)
- Punctia alba ▲ Amiloidoza
- BOM: Fibroza, hiperplazie Mgk cu ▲ Gamapatie monoclonala
megacariociti displazici mijlocii/mari ▲ Complexe imune circulante
cu nucleu hipolobulat, bulbos

MMM Cauze de mielofibroza


▲ Criterii de diagnostic
Boli hematologice Nehematologice
 Majore Mieloide Limfoide
1. Proliferare MGK de dimensiuni variate mici si mari. Raport nucleo-citoplasmatic CC metastatic
aberant si fibroza reticulinica si/sau colagenica sau cresterea celularitatii medulare MF autoimuna
MMM HCL LES
cu proliferare granulocitara in absenta fibrozei reticulinice, modificarile MGK LGC BH
descrise mai sus, frecvent reducerea eritropoezei TBC
SMD LNH B Paget
2. Absenta criteriilor OMS de diagnostic: LGC, PV, SMD, sau alte neoplasme LMMoC MM
mieloide HIV
Leucemia cu eozinofile Rahitism
3. Marker de clonalitate: JAK2, MPL sau absenta cauzelor de fibroza reactiva Mastocitoza sistemica Osteodistrofie renala
LAM7 Hiperparatiroidism
 Minore Alte LAM Boala granulelor 
1. Tablou leuco-eritroblastic Histocitoza maligna Boala Gaucher
2. LDH 
3. Anemie
4. Splenomegalie palpabila

Dg: MMM = 3 majore + 2 minore

MMM MMM

▲ Stadii clinice ▲ Tratament


C1. Stadii precoce Nu prelungeste SV, amelioreaza doar simptomele
Hb = N sau anemie moderata (Hb > 12 g%) Factori de prognostic negativ:
 Splenomegalie discreta / moderata (C5, ECO) 1. Hb < 10g%
 Trombocitoza > 450.000 2. Semne generale: febra, transpiratii nocturne, slabire in greutate
C2. Stadiu Intermediar 3. Blasti periferici ≥ 1%
Hb > 10 g% 4. L > 30.000 sau < 4000
 Tablou leucoeritroblastic si/sau hematii in “lacrima” 5. Anomalii citogenetice (altele decat 13q- sau 20q-
 Splenomegalie Supravietuirea mediana
C3. Stadiu avansat 0 factori > 10 ani
Hb < 10 g% 1 factor 5 – 10 ani
 Splenomegalie ≥ 2 factori < 5 ani
 Trombocitopenie, leucopenie, leucocitoza

5
12/21/2018

▲ Tratament  Chirurgia si radioterapia


 Citostatice
 HyU - remite semnele generale Splenectomia. Indicatii:
- reduce splina - Cazuri selectate de hemoliza si/sau trombocitopenie refractara
- scade Tr - Splenomegalie simptomatica
- creste Hb - Infarct splenic masiv
- reduce fibroza - HTP severa
 BUS – risc de citopenii prelungite
Complicatii
 Clordezoxyadenozin – controlul trombocitozei, leucocitozei si a hepatomegaliei post
splenectomie - Morbiditate 31%, mortalitate 9%
 Androgenii – amelioreaza anemia la 40% din pacienti in cazuri cu: - Complicatii: - hemoragie
- absenta splenomegaliei - tromboembolism
- cariotip normal - trombembolism pulmonar
 Danazol – acelasi efect + ameliorarea trombocitopeniei si la unii reducerea splenomegaliei - metaplazie hepatica compensatorie
Durata tratamentului - minimum 6 luni - cresterea ratei de transformare in leucemia acuta
  Ifn
- trombocitoza postsplenectomie cu risc trombotic
In caz de splenomegalie dureroasa amelioreaza durerea
Reduce vol. splinei si trombocitoza Radioterapia
 Talidomida
Amelioreaza anemia, trombocitopenia, splenomegalia in unele cazuri - Alternativa la pacientii care nu beneficiaza de splenectomie
In asoc cu prednison rata de rasp de 50% - Reducerea splenomegaliei cu durata de 6 luni
- Complicatii: citopenii severe cu mortalitate de 13%
- Iradierea focarelor de hematopoieza extramedulara indicatie de electie

 Transplant de celule stem


 Tratament experimental
 Allo – SCT standard
SV 5 ani 47%
Mortalitate 27%  Etanercept
Prognostic defavorabil: - varsta inaintata Inhibitor de TNF mediatorul febrei, casexiei si a altor simptome generale
- Hb < 10g% Dupa un studiu din 2002
- osteoscleroza - 20% reducerea splenomegaliei si a citopeniilor
- anomalii citogenetice - 60% reducerea in severitate a simptomelor generale
 “Minitransplant”  Glivec
Allo-SCT cu conditionare minima Inhiba PDGFR si KIT
- SV la 1 an 54-90% Eficacitate limitata
- SV globala la 3 ani 84%  Inhibitori de farnesyl transferaza
 Auto SCT Amelioreaza anemia si splenomegalia
Optiune paleativa la pacienti in varsta sau fara donor compatibil  Inhibitorul tirozinkinazei VEGF are eficienta minima in MMM
SV actuala la 2 ani 61%  Bortezomib: inhiba fibroza, blocheaza TGFB si inhiba osteoporoza prin inhibitia
osteoprotegerinei.
 Mecanismul raspunsului Reduce leucocitoza si trombocitoza, dar nu influenteaza anemia.
 Inhibitorii de JAK2: dau multe efecte secundare: insuficienta medulara, imunodepresie
 Restaurarea hematopoiezei intramedulare prin reducerea fibrozei
 Reducerea sechestrarii splenice
 Restaurarea hematopoiezei normale secundara reducerii celulelor maligne

Curativ

Transplant
allogenic

Cresterea supravietuirii
Transplant allogenic

Incetinirea progresiei
Autotransplant

Simptomatic
Prurit Organomegalii
Anemie mielosupresoare
(androgeni, steroizi, HXU, ITF, alchilanti
epo, talid, lena) ARA-C
Splenectomie
iradiere
Prevenirea evenimentelor vasculare

Flebotomii in PV Trat. Mielosupresiv


Trat. antiplachetar (HXU, ITF, alkilatin)
(aspirina, clopidogrel) Trombocitoreductor