Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1
Persistă însă, încă de la începutul anilor 1940, o continuă dezbatere în ceea ce priveşte
alegerea unei “soluţii ideale” pentru resuscitarea volemică (5)- soluţii cristaloide sau coloide,
iar dintre coloizi, ce preparat trebuie ales. Este cunoscută poziţia nord-americanilor, care
utilizează strict cristaloizi pentru resuscitarea volemică, alături de derivate de sânge, faţă de
cea a europenilor, ce preferă o atitudine mai nuanţată, utilizând atât cristaloizi, cât şi coloizi.
Pentru fiecare din cele două grupe se pot aduce argumente pro şi contra, nuanţându-se astfel
controversa.
Substituentul ideal al plasmei, pentru tratamentul hipovolemiei nu trebuie privit doar prin
prisma unor efecte hemodinamice simple: creşterea presiunii arteriale, a presiunii venoase
centrale etc., ci trebuie să influenţeze microcirculatia şi perfuzia organelor. (6) Volemia este un
element esenţial în mentinerea echilibrului hemodinamic şi a oxigenării tisulare. Volumul
intravascular este menţinut în limite adecvate prin mecanisme stricte şi complexe de reglare,
ce intră în acţiune în momente diferite. În anumite situaţii (sângerări acute sau sepsis)
modificarile rapide ale volemiei nu pot fi compensate imediat, scopul repleţiei volemice fiind
creşterea temporară a volumului plasmatic, până la intrarea în funcţie a mecanismelor
compensatorii.
Soluţiile cristaloide izotone- serul fiziologic, soluţia Ringer, Ringer lactat sunt folosite
pe scara largă ca soluţii de repleţie volemică.
Teoretic, acestea ar trebui să aibă o compozitie cât mai apropiată de cea a plasmei, în ceea
ce priveşte conţinutul de electroliţi, pH- ul, osmolaritatea- vezi figura nr. 3
Privită din acest punct de vedere soluţia de NaCl 0.9% nu este nici pe de parte fiziologică,
având conţinut excesiv de Na+ şi mai ales de Cl-, nu conţine alţi electroliţi, nu conţine sisteme
tampon, este hiperosmolară şi are pH acid în comparaţie cu plasma. Administrarea excesivă
de ser fiziologic poate induce acidoză metabolică hipercloremică şi hipernatriemie, iar
hipercloremia se accentuează după administrarea de bicarbonat de sodiu.
Dintre soluţiile balansate, cea mai utilizată este soluţia Ringer lactat, care are un conţinut
electrolitic apropiat de cel al plasmei, are aciditate mai redusă, are soluţie tampon. Ringerul
lactat este însă o soluţie hipoosmolară comparativ cu plasma: 273 mosm/l faţă de aproximativ
290 mosm/l (osmolaritatea plasmei), iar dacă ne referim la osmolalitate diferenţa este de la
254 mosm/kg la 290 mosm/kg. Consecinţa va fi creşterea volumului de apă intracelular, cu
posibilitatea creşterii presiunii intracraniene şi edem cerebral. În figura nr. 4 este prezentat
comparativ efectul diferitelor soluţii de repleţie volemică asupra presiunii intracraniene:
Ringer lactat şi Hydroxyethyl Starch (HES) 6%, în raport cu valoarea de bază, atunci când se
administrează o cantitate de trei ori mai mare decât cantitatea de sânge pierdută.
2
Figura nr. 4 - Efectul comparativ al Ringerului lactat şi
HES- ului 6% asupra presiunii intracraniene(11)
3
Figura nr. 5 - Efectul asupra volemiei (în timp) al diverselor soluţii perfuzabile, 500ml
(Kröll et al., 1993).
Din acest motiv eficacitatea cristaloizilor este limitată în anumite situaţii. S-a demonstrat
experimental că necesarul de cristaloizi pentru a menţine normovolemia în caz de sângerare
este de cinci ori mai mare, pentru o pierdere de sânge între 15 şi 40% din volumul sanguin
circulant. Dacă pierderea depăşeşte 40%, atunci necesarul de cristaloizi creşte exponenţial,
fiind practic imposibilă compensarea-vezi figura nr. 6.
Pentru o resuscitare volemică eficientă sunt necesare cantităţi atât de mari de cristaloizi
deoarece acumularea de fluide în spaţiul interstiţial nu poate fi complet drenată prin circulaţia
limfatică, în momentul în care se ating limitele acesteia. În plus, chiar dacă s-ar folosi cantităţi
masive de cristaloizi nu s-ar putea restabili perfuzia la nivelul microcirculaţiei. Există mai
multe studii experimentale care au arătat că deşi presiunea arterială poate fi menţinută prin
administrarea unei cantităţi de soluţie Ringer lactat de patru ori mai mare decât volumul de
sânge pierdut, totuşi perfuzia tisulară nu este restabilită, numărul de capilare perfuzate şi
presiunea parţială de oxigen la nivel tisular rămânând reduse.(8)
Practic parametrii hemodinamici monitorizaţi în mod curent nu reflectă modificările la
nivelul microcirculaţiei, ca atare nu sunt adecvaţi pentru aprecierea calităţii unei resuscitări
volemice.
Administrare de cristaloizi în ideea refacerii volemiei presupune riscul unor edeme
tisulare importante. Pot astfel să apară edeme periferice, edem pulmonar acut, mai ales la
pacienţii cu funcţie cardiacă alterată anterior, edem cerebral în cazul administrării unor
volume mari de soluţii hipoosmolare, edem masiv al mucoasei gastro- intestinale, al
mezenterului şi peritoneului, cu risc de sindrom de compartiment abdominal, în special la cei
cu şoc sever.
4
Soluţiile cristaloide pot induce şi tulburări ale hemostazei. Astfel poate să apară un status
hipercoagulant, prin reducerea nivelului de antitrombina III, independent de tipul de cristaloid
folosit.(1) În condiţiile unei sângerări acute, repleţia volemică excesivă cu soluţii cristaloide
poate accentua coagulopatia de diluţie şi poate duce la creşterea pierderilor sanguine.(9)
Soluţiile saline hipertone sunt fie soluţii de NaCl 3%- 7.5%, fie amestec de soluţii
cristaloide şi coloide. Un exemplu de astfel de amestec ar fi Hyperhaes- ul, ce conţine NaCl
7.2% şi HES 200 6%, având o osmolaritate calculată de 2464 mosm/l. Efectele soluţiilor
hipertone sunt: mobilizarea apei extravasculare în vas, cu posibila ameliorare a
microcirculaţiei şi creşterea perfuziei tisulare, efect vasodilatator direct pe circulaţia sistemică
şi pulmonară, efect inotrop pozitiv. Soluţiile saline hipertone trebuiesc utilizate doar pentru
resuscitarea volemică precoce, de obicei în teren, şi pe o perioadă scurtă de timp, având în
vedere încărcarea osmotică excesivă şi riscul de hipernatremie. Practic s-au conturat un număr
limitat de indicaţii ale acestui tip de soluţii: în traumatismul cranio-cerebral sever, în perioada
iniţială, în şocul hipovolemic refractar, în resuscitarea volemică precoce. (7)
Soluţiile coloide se pot împărţi în coloizi naturali şi coloizi artificiali. Principalul coloid
natural este albumina umană, în concentraţie de 4%, 5% sau 20%, iar coloizii artificiali sunt:
dextranii, gelatinele şi derivaţii de amidon- HES.
Plasma proaspătă congelată nu mai trebuie considerată ca o soluţie de repleţie volemică,
ci folosită doar în scopul corectării eventualelor tulburări de coagulare.
În ceea ce priveşte utilizarea albuminei umane ca soluţie de repleţie volemică, există
deasemenea numeroase semne de întrebare. Recent au fost publicate în New England Journal
of Medicine, în anul 2004, rezultatele unui studiu multicentric amplu, desfăşurat în Australia
şi Noua Zeelandă, ce a inclus peste 6000 de pacienţi, studiu randomizat, dublu- orb, ce a
comparat resuscitarea volemică cu albumină versus ser fiziologic la pacienţii critici - Saline
versus Albumin Fluid Evaluation Study - SAFE. În acest studiu au fost introduşi pacienţi cu
patologie diversă, atât chirurgicală cât şi medicală, pacienţii fiind împărţiţi în şaşe grupuri
predefinite în funcţie de prezenţa sau absenţa traumei, sepsisului sau sindromului de detresă
respiratorie acută- ARDS. Resuscitarea volemică s-a făcut fie cu ser fiziologic, fie cu
albumină umană 4%, iar monitorizarea hemodinamică a presupus folosirea unui cateter venos
central/ cateter arterial pulmonar. Rezultatele studiului sunt ilustrate în figura nr. 7, iar
concluzia finală a fost că resuscitarea volemică cu albumină nu are avantaje faţă de serul
fiziologic, dar presupune costuri mult mai mari, astfel încât este greu de justificat în prezent
utilizarea sa ca soluţie de repleţie volemică.
5
grupurilor de patologie medicală sau chirurgicală, s-a facut sau nu o resuscitare eficientă în
cazul în care s-a folosit doar ser fiziologic?, ce tip de medicaţie adiţională s-a folosit?.
Deasemenea, pentru a se putea trage o concluzie sunt necesare studii adiţionale, în care să se
facă o comparaţie a coloizilor artificiali cu soluţiile cristaloide.
Din anul 2001 a fost iniţiat un studiu multicentric, multinaţional, care are ca obiectiv principal
compararea soluţiilor cristaloide cu cele coloidale, din punct de vedere al eficacităţii şi
siguranţei, în resuscitarea volemică la pacienţii critici- denumit generic CRISTAL. Ca design,
este un studiu controlat, randomizat, dublu- orb, în care sunt incluşi pacienţi critici, împarţiţi
în trei categorii: traumatici, septici şi alte cauze. Criteriile de includere sunt: pacienţi critici,
cu hipovolemie, ce necesită resuscitare volemică (decizia aparţine medicului). Criterii de
excludere: alergie cunoscută la gelatină, albumină sau HES, tulburări ale coagulării,
insuficienţa renală cronică ce necesită terapie de substituţie, insuficienţă hepatică severă, în
aşteptarea transplantului hepatic, arsuri>20% din suprafaţa corporală, sarcină, terapie
volemică în cadrul actului anestezico-chirurgical, şocului anafilactic sau pentru deshidratare,
moarte cerebrală, indicaţie de retragere a suportului terapeutic pe criterii etico- medicale.
Obiectivul primar este reprezentat de mortalitatea la 28 zile, iar obiectivele secundare:
mortalitatea în terapie intensivă şi în spital, numărul de zile de ventilaţie mecanică, presiunea
arterială medie înregistrată in primele 24 ore, greutatea, aspectul radiologic pulmonar,
hemostaza, necesarul de fluide şi de transfuzie. Pacienţii sunt împărţiţi în două “ramuri”-
ramura coloizilor, care primesc HES, gelatine sau albumină umană 4, 5 sau 20% şi ramura
cristaloizilor, care primesc NaCl soluţie izo sau hipertonă sau Ringer lactat. În acest studiu
sunt implicate aproximativ 100 de centre de terapie intensivă din Europa, estimându- se că se
vor înrola 3010 pacienţi. Nu s-au publicat încă rezultate preliminare ale acestui studiu
multicentric.
Dextrani sunt polizaharide de origine bacteriană. Există doua tipuri de dextrani: Dextran
40, cu masă moleculară de 40 KD şi concentraţie de 10% şi Dextran 70, cu masă moleculară
de 70 KD şi concentraţie de 6%. Dextranul 40% este hiperosmotic, are efect de expansiune
volemică de 200%, iar Dextranul 70% este izoosmotic, având un efect de expansiune
volemică de 100%. Preparatele de dextran au reacţii adverse importante. În primul rând dau
reacţii anafilactice severe, interferă cu hemostaza, crescând riscul de sângerare, afectează
funcţia renală. Practic toate reacţiile adverse ale coloizilor apar cel mai frecvent în cazul
folosirii dextranilor, aceştia fiind prohibiţi în resuscitarea volemică.
Gelatinele sunt polipeptide extrase din colagen de origine animala (os, sinoviale etc.), cu
masă moleculară de 30–35 KD (sub pragul renal, cu eliminare rapidă), sunt soluţii cu
concentraţie de 3.0% - 5.5%, hipoosmotice, au efect de expansiune volemicǎ de aproximativ
70%, mai mare decât al soluţiilor cristaloide, dar au persistenţă intravasculară redusă, mai
mică chiar decât a Ringerului lactat- vezi figura nr.5. Dau reacţii alergice frecvent, uneori
chiar letale, fiind preparate de origine animală, prin eliberare de histamină. Sunt preparate cu
stabilitate redusă, putând precipita la rece. Practic, datorită profilului de siguranţa redus, din
anul 1976, FDA a retras de pe piaţă preparatele de gelatină.
Derivaţii de amidon- Hydroxyethyl Starch (HES) sunt molecule derivate din
amilopectina de origine vegetală. Exista mai multe tipuri diferite de molecule de HES,
diferenţele fiind legate de masa moleculară, gradul de substituţie, pattern-ul de substituţie,
toate aceste elemente influenţând farmacodinamica preparatului. Cu cât masa moleculară este
mai mare, depăşind pragul renal de 60000- 70000 D, cu atât moleculele respective persistă
mai mult în circulaţie. Însă, acest lucru nu reprezintă întotdeauna un avantaj, deoarece cu căt
masa moleculară este mai mare, numărul de molecule este mai mic, iar efectul osmotic mai
redus ; există, în plus, risc de acumulare şi de reacţii adverse mai numeroase. Gradul de
substituţie se referă la raportul dintre numărul de molecule de glucoză substituite, cu radical
hidroxietil şi numărul total de molecule de glucoză. Cu cât gradul de substituţie este mai mare
cu atât creşte capacitatea de legare a apei, dar este întârziata şi degradarea enzimatica a
moleculei. Pattern- ul de substituţie se referă la poziţia radicalilor hidroxietil în molecula de
6
glucoză- mai precis la raportul dintre numărul de substituienţi la C2 şi numărul de
substituienţi la C6. Cu cât raportul C2/ C6 este mai mare cu atât degradarea enzimatică este
mai lentă. Cu alte cuvinte metabolizarea enzimatică a moleculelor de HES depinde de gradul
de substituţie şi de pattern- ul de substituţie, mai puţin de masa moleculară, în măsura în care
aceasta nu depăseşte pragul renal. Ca nomenclatură în denumirea preparatului sunt prescurtate
în ordine concentraţia, greutatea moleculară, gradul de substituţie şi pattern- ul de substituţie.
De exemplu: 10% HES 200/ 0.5/13 sau 6% HES 130/ 0.4/ 9.
Practic se vorbeşte de trei generaţii de HES, ce au fost dezvoltate de- a lungul timpului,
începând din anii ’60. Prima generaţie a fost reprezentată de preparatele de HES cu greutate
moleculară mare- 450-480 KD, cea de- a doua generaţie este reprezentată de moleculele de
HES cu greutate moleculară medie- în jur de 200 KD şi de cele cu valoare foarte apropiată de
pragul renal- 70 KD (greutate moleculară mică). În fine, ultima generaţie este reprezentată de
HES 130 KD/ 0.4. Gradul de substituţie se consideră mare la valori de 0.6- 0.7 şi mic la valori
de 0.4- 0.5. Raportul C2/ C6 se consideră mare la valori >8 şi mic la valori< 8.
Diferenţele legate de efectul de volum, durata efectului, doza maximă admisă, între
diverse preparate de HES sunt ilustate în figura nr. 8
Datorită riscului de acumulare, în cazul administrării repetate, există limitări ale dozei
maxime admise. Astfel, pentru preparatele cu greutate moleculară mare (450KD), a căror
utilizare s-a redus drastic în ultimul timp, doză maximă admisă este de 20 ml/kgc/24h, pentru
HES 6% 200/0.5 - 33 ml/kgc/24h, iar pentru HES 6% 130/ 0.4 - 50 ml/kgc/24h ( cu alte
cuvinte 4000 ml pentru un adult de 80 kg în 24 ore).
Reacţiile adverse ale coloizilor sunt legate de impactul pe sistemul coagulării, pe
functia renală, reacţii alergice, acumulararea în ţesuturi şi pruritul, incidenţa acestor reacţii
adverse variind în funcţie de caracteristicile moleculare ale preparatului de HES.
Coloizii au impact marcat asupra sistemului coagularii, dintre preparatele de HES
fiind vorba în special de cele cu masă moleculară mare, folosite în doze mari. Astfel, aceste
preparate cresc timpul de sângerare, alterează agregarea trombocitară, scad concentratia de
factor WIII/ vW, alterează fibrinoliza. HES 6% 130/ 0.4 are impact minim pe coagulare.
În ceea ce priveşte funcţia renală, riscul de insuficienţă renală acută a fost descris
prima dată pentru administrarea de Dextran 40, ulterior fiind incriminate şi celelalte preparate
coloidale. Mecanismele implicate sunt: toxicitatea directă asupra tubulilor renali a fracţiunilor
acumulate, leziuni caracteristice de vacuolizare ale nefronilor prin mecanism osmotic,
insuficienţa renală prin mecanism hiperoncotic. Fracţiunile cu masă moleculară redusă se pot
acumula în tubuli şi pot determina obstrucţia acestora; posibilitatea preluării de catre
tubulocite, cu toxicitate directă a fost descrisă doar pentru dextrani. Insuficienţa renală prin
mecanism hiperoncotic a fost descrisă pentru toate preparatele hiperosmolare şi apare la
pacienţii hipovolemici la care se administrează doar soluţii hiperosmotice, în cantitate mare,
fără a fi asociate cu cristaloizi ; prin filtrarea glomerulară a acestor molecule, se va produce o
urină vâscoasă, cu risc de stază şi obstrucţie tubulară. În cazul preparatele de HES, mai ales
HES 130/ 0.4, riscul de afectare al funcţiei renale este semnificativ doar în cazul preexistenţei
unei disfuncţii renale, dacă nu se administrează simultan şi cristaloizi şi dacă se depăşesc
dozele maxime admise.
7
Reacţiile alergice au fost descrise în special în cazul utilizării de gelatine, dextrani şi
albumină, mai rar în cazul administrării de HES. Pruritul apare în cazul folosirii pe perioade
îndelungate, în doze mari.
În ultimii ani se remarcă tendinţa preferării preparatelor de HES, dintre coloizi, în
defavoarea în special a gelatinelor, datorită efectului bun de refacere al volemiei şi incidenţei
reduse a reacţiilor adverse serioase, iar dintre preparatele de HES, HES 130/ 0.4 pare să se
apropie cel mai mult de caracteristicile coloidului ideal, enunţate încă din 1969 de către
Academia Naţională de Ştiinţă din SUA. Astfel, coloidul ideal nu se acumulează în ţesuturi,
nu se acumulează în plasmă, nu influenţează hemostaza, nu influenţează sistemul imun, nu
este antigenic, nu are potenţial alergic, nu este proinflamator, nu este toxic, teratogen,
mutagen, nu influenţează testele de diagnostic, are interferenţă redusǎ cu alte droguri, are
toleranţă bună, se elimină complet. În sprijinul acestei afirmaţii se ilustrează în figura nr. 9
schimbarea de strategie în terapia volemică în Suedia, în ultimii ani, bazată pe reducerea
incidenţei reacţiilor adverse. (15)
8
Figura nr. 10 - Rezultate globale
9
10
BIBLIOGRAFIE
11