UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA

DEPARTAMENTO DE PARASITOLOGIA, MICROBIOLOGIA E

IMUNOLOGIA

Drogas antifúngicas

Analice Azevedo

Outubro- 2017
 Antifúngicos

• As drogas antifúngicas tiveram um avanço quantitativo e qualitativo

menor que as drogas antibacterianas:
Fungos são eucariotos como o hospedeiro (efeitos colaterais)
• Busca-se agentes antimicóticos mais específicos.
• Aumento a partir da década de 80:
 Incremento dos métodos diagnósticos
↑Infecções fúngicas  Uso de procedimentos invasivos
sistêmicas  Surgimento de novas doenças
imunossupressoras (Ex: HIV)

 Pressão sobre a indústria farmacêutica para descoberta de novos

fármacos antifúngicos
 Histórico dos Antifúngicos
Ravuconazol
Fluconazol Posaconazol
Caspofungina

Flucitosina Itraconazol
Voriconazol
Streptomyces nodus Cetoconazol

Anfotericina B

1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Formulações
Nistatina Micafungina
lipídicas da
anfotericina B Anidulafungina
Streptomyces noursei
 Classificação dos antifúngicos

Naturais: Sintéticos ou semi-sintéticos:

Antibióticos Quimioterápicos
Produzido por microrganismos, Sintetizados em laboratório.
que inibem ou matam outros
 Flucitosina
microrganismos.  Derivados azólicos
 Alilaminas
 Polienos  Derivados Morfolínicos
 Griseofulvina  Equinocandinas
 Nicomicinas
 Sordarinas
 Ciclopirox olamina
Classificação dos Antifúngicos
Mecanismo de Ação
1. Antifúngicos que interferem na membrana celular

Polienos
(Anfotericina B, Nistatina)

Azóis
(Fluconazol, Cetoconzol, Miconazol)

Alilaminas
(Terbenafina)
Polienos – Estrutura Geral
 Antibióticos Polienos

Streptomyces noursei
Streptomyces nodosus

Streptomyces natalensis Streptomyces griseus

 Polienos – Mecanismo de Ação
• Ligam-se ao ergosterol da membrana celular fúngica –
alteração da permeabilidade

• Mecanismo adicional: dano direto a membrana – cascata

reações oxidativas (geração de radicais livres tóxicos)
Polienos – Mecanismo de Ação

Ligação ao Ergosterol – Formação de Poros

 Polienos
Anfotericina B: isolada de Streptomyces nodosus
- Difícil administração e efeitos colaterais (nefrotoxicidade)
- 1990: Formulações lipídicas (alto custo)
- Tratamento de micoses profundas (C. albicans, H. capsulatum, C.
neoformans, Coccidioides immitis, B. dermatitidis , Aspergillus spp. e etc)
- Uso sistêmico
- Em associação com Flucitosina (diminuição qtde)
 Polienos
• Nistatina: isolada de Streptomyces noursei
- Atividade contra Candida spp. (via tópica e oral)
- De uso tópico: encontra-se disponível principalmente na
forma de pomadas e cremes vaginais
- Efeitos adversos: raros (dermatite e distúrbios
gastrointestinais)
 Derivados Azólicos
A classe pode ser dividida estruturalmente:
1) Imidazóis (2 N no anel azol):
 Imidazóis
Cetoconazol:
• Fungicida ou fungistático (dependendo [ ]);
• Histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose;
• Espécies de Candida spp. e dermatófitos;
• Resistência: Candida albicans e Candida tropicalis;
• Toxicidade: gástrica e hepática

Miconazol: potente atividade contra Candida spp.

(Candida albicans) e dermatófitos

Imidazóis tópicos: micoses superficiais

(dermatomicoses, candidíase e ptiríase versicolor)
 Derivados Azólicos
2) Triazóis (3 N no anel azol):
 Triazóis
Fluconazol:
• Candida spp. (exceto C. glabrata e C. krusei), C. neoformans, H.
capsulatum, C. immitis, P. brasiliensis e dermatófitos
• Sem atividade contra Aspergillus spp., Fusarium spp. e zigomicetos
• Administração oral ou intravenosa
• Baixa toxicidade
• Atividade fungistática contra a maioria dos fungos leveduriformes

Itraconazol:
• Administração oral ou intravenosa
• Amplo espectro: Candida spp., C. neoformans, Aspergillus spp., S.
schenkii, dermatófitos, fungos dematiáceos e dimórficos
• Resistência: Fusarium, zigomicetos e algumas amostras de Aspergillus
fumigatus
• Efeitos tóxicos raros
 Triazóis

Voriconazol:
• Novo triazol de amplo espectro
• Atividade contra: Candida spp., C. neoformans,
Trichosporon spp., Aspergillus spp., Fusarium spp.,
fungos dematiáceos e dimórficos
• Resistência: zigomicetos
• Indicado no tratamento de pacientes intolerantes ou
com infecção refratária a outros antifúngicos
• Baixa toxicidade
 Azóis – Mecanismo de Ação
Inibição da síntese do Ergosterol :
Inibe a citocromo P450 ( lanosterol 14α-demetilase)
Dano à membrana plasmática de levedura
causado por Miconazol
 Alilaminas

Naftifina

Tópico
Butenafina

Sistêmico

• Utilizadas no tratamento de dermatomicoses (principalmente

onicomicoses)
• Uso tópico e oral
• Poucos efeitos tóxicos
Alilaminas- Mecanismo de Ação
 Derivados Morfilínicos

Amorolfina

• Amorolfina: tratamento tópico das dermatomicoses

(cremes e esmaltes)
• Atividade fungicida
• Poucos efeitos adversos
Amorolfina – Mecanismo de Ação

• Inibição da síntese de
ergosterol em 2 processos
enzimáticos suscessivos:
(redutase e isomerase)

• Inibição em vias diferentes

das alilaminas e derivados
azólicos
2. Antifúngicos que interferem na parede celular

Equinocandina
Micafungina

Caspofungina

Anidulafungina
 Equinocandina – Mecanismo de Ação

Inibição da síntese de B-(1-3) glicano sintase, essencial para a

integridade da parede – lise da célula
 Polioxinas e Nicomicinas
• Peptídeos nucleosilados
• Atuam como análogos competitivos do substrato da enzima quitina
sintase
• Baixa atividade antifúngica contra fungos filamentosos
oportunistas
• Melhor ação contra leveduras
 3. Antifúngicos que interferem na mitose

Griseofulvina

• Isolada a partir do Penicilium griseofulvum

• Uso oral para tratamento de dermatofitoses
• Atividade fungistática – Trichophyton, Microsporum e
Epidermophyton
• Efeitos adversos: mais comuns distúrbios gastrointestinais,
relatos de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos.
 Griseofulvina – Mecanismo de Ação

Mecansimo de ação: Interage com os microtúbulos impedindo

formação do fuso mitótico (inibição da multiplicação do fungo).
4. Antifúngicos que interferem na síntese do ácido nucléico

Flucitosina

• Atua como um antimetabólito

• Análogo da pirimidina fluorada
• Via oral
• Espectro limitado: Candida spp., C. neoformans e alguns fungos
dematiáceos (cromoblastomicoses)
• Utilizada em associação com Anfotericina B ou Fluconazol
• Monoterapia – resistência: Candida spp. e C. neoformans
(alterações na enzima citosina desaminase)
• Efeitos adversos: raros (altas concentrações séricas)
Flucitosina – Mecanismo de Ação

↓dTTP
 5. Antifúngicos que interferem na síntese proteica

Sordarinas

• Inibe seletivamente o fator de elongação EF2

(responsável pela translocação do ribossomo ao
longo da cadeia polipeptídica durante a síntese
proteica)
• Atividade in vitro contra: C. albicans e
Cryptococcus neoformans
 Ciclopirox olamina

• Uso tópico;
• Mecanismo de ação: quelante de íons di e
trivalentes necessários para as atividades
enzimáticas e da cadeia respiratória das céls
fúngicas – inibe a síntese da parede (deficiência na
captação de aminoácidos e nutrientes
• Tratamento de micoses cutâneas: dermatófitos e
leveduras
 Resistência às drogas antifúngicas

• Estudos com C. albicans e outras espécies

• Pouco conhecido para Aspergillus spp. e C. neoformans
• Não há evidências de que os fungos são capazes de destruir
ou modificar os agentes antifúngicos
• Genes de resistência antifúngica não são transferidos entre as
células
• Formação de biofilmes
 Mecanismos de
Resistência às drogas
antifúngicas
Resistência aos Azóis
Alteração do alvo
Fluconazol : C. albicans e C. krusei
Itraconazol: A. fumigatus
Mutação no gene ERG11:
- Síntese de uma lanosterol 14-alfa
demetilase alterada
- Superexpressão de ERG11
 Resistência aos Azóis
Bomba de efluxo
Fluconazol: C. albicans, C. glabrata e C. krusei
Itraconazol: A. fumigatus

A indução da expressão da principal bomba de

efluxo do tipo facilitador (MDR-multidrogas)
 Resistência aos derivados poliênicos

Alteração ou diminuição no conteúdo de

ergosterol
• C. albicans
• C. glabrata
• C. krusei
• C. lusitaniae
 Resistência a fluocitocina

Perda da atividade da permease, citosina desaminase ou da

uracil fosforribosiltransferase
• C. albicans e C. glabrata
 Testes de Susceptibilidade
• Fornecem uma estimativa confiável da atividade relativa de
dois ou mais fármacos contra o organismo testado

• Correlação com a atividade antifúngica in vivo

• Monitoramento de resistência entre uma população

normalmente susceptível

• Avaliação de novas drogas antifúngicas

• Métodos qualitativos e quantitativos (CIM)

Antifungigrama realizado a Candida
albicans en agar de Shadomy.
Se observan los halos de inhibición
generados frente a 9 antifúngicos
diferentes.
Para fins de padronização, o método aceito
internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and
Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National
Committee for Clinical Laboratory Standards) é a diluição em
meio líquido, tanto em tubos quanto em microplacas.

Diluição em caldo - Macrométodo Diluição em caldo - Micrométodo