Fisiopatología

Ahora se entiende que muchos casos de TRALI, incluidos los casos más graves, se deben a una
interacción anticuerpo-antígeno entre el donante y la donación. Otros mecanismos se han
postulado y pueden contribuir a casos relacionados con anticuerpos u otras causas de daño
pulmonar. Se ha sugerido, y es una distinción útil, que TRALI debe dividirse claramente en daño
pulmonar relacionado con anticuerpos y no relacionado con anticuerpos.

Lesión pulmonar aguda

La ALI es el resultado de una fuga endotelial capilar que permite que el líquido pase de los vasos
pulmonares, inicialmente al espacio intersticial y posteriormente al espacio alveolar. Debido a que
este edema es distinto del edema hidrostático causado por insuficiencia cardíaca o sobrecarga de
volumen, a veces se lo conoce como edema no hidrostático. Se ha sugerido que numerosos
estímulos contribuyen a la probabilidad de desarrollar edema pulmonar no hidrostático, incluida la
sepsis, el traumatismo, la aspiración de los contenidos gástricos, la coagulación intravascular
diseminada y la ventilación con alto volumen tidal. En algunos casos de TRALI, la transfusión
parece ser la única causa probable de la lesión pulmonar, mientras que en otros casos puede ser
solo uno de los varios factores posibles presentes. La histopatología, los hallazgos clínicos y el
trabajo experimental han ayudado a dilucidar la naturaleza del estímulo de la sangre transfundida
y el mecanismo del daño pulmonar.

Histopatología
Los hallazgos histopatológicos de los casos fatales de TRALI son consistentes con los del ARDS
temprano, mostrando edema intersticial e intra-alveolar y extravasación de neutrófilos en los
espacios intersticial y aéreo (Figura 59.2). Se han reportado membranas hialinas y destrucción de
la arquitectura pulmonar. Un hallazgo constante en TRALI es la presencia de un mayor número de
neutrófilos dentro de la vasculatura capilar pulmonar y los pequeños vasos pulmonares. En las
imágenes de microscopía electrónica, los neutrófilos se desgranularon y enfocaron en contacto
directo con tramos desnudos de la pared capilar. Se ha informado una correlación positiva entre la
leucostasis capilar y las células epiteliales descamadas, y entre el grado de leucostasis capilar y la
cantidad de líquido proteináceo dentro de los espacios aéreos alveolares.
A partir de estas observaciones, parece que el neutrófilo es fundamental para la aparición de daño
pulmonar. Después del secuestro en las primeras etapas de TRALI, los neutrófilos y las células
endoteliales de la microvasculatura pulmonar establecen un contacto cercano. La activación de los
neutrófilos conduce al daño endotelial y la fuga capilar. El tránsito de líquido proteínico desde los
vasos hacia los espacios aéreos produce un edema pulmonar agudo. En la etapa posterior,
especialmente de TRALI grave, los neutrófilos extravasan desde el capilar hasta los alvéolos e
inducen una lesión pulmonar adicional.

Evidencia de una etiología relacionada con anticuerpos.

La relación entre TRALI y los anticuerpos leucocitarios en el plasma del donante se observó por
primera vez en Brittingham, quien informó que las leucoaglutininas presentes en el plasma de un
paciente multitransfundido indujeron una reacción pulmonar aguda cuando se transfundieron a
un voluntario. El edema pulmonar severo se indujo de manera similar en un voluntario sano que
recibió un concentrado de gammaglobulina experimental, preparado deliberadamente a partir de
plasma que contenía leucocitos y, en particular, anticuerpos reactivos a los monocitos.
Es probable que esta preparación contenga altos niveles de anticuerpos HLA de clase II. Además
de estos casos de TRALI resultantes de la transfusión experimental de plasma que contiene
anticuerpos de leucocitos, existen numerosos informes de casos de TRALI en los que se ha
encontrado que una unidad transfundida contiene anticuerpos reactivos con los leucocitos
receptores.
En dos grandes series de TRALI, donde los infiltrados pulmonares eran evidentes en las
radiografías de tórax, se detectaron anticuerpos leucocitarios en el donante de un componente
sanguíneo transfundido en 61 a 89% de los casos.
Los modelos animales han proporcionado confirmación de este mecanismo mediado por
anticuerpos de TRALI. La fuga vascular grave se reprodujo en pulmones de conejo aislados
mediante la aplicación de anticuerpos HNA-3a en un modelo de pulmón de conejo ex vivo. A partir
de este experimento, se llegó a la conclusión de que los anticuerpos leucoaglutinantes y la
activación concomitante del complemento son capaces de causar TRALI. Otros experimentos con
animales han confirmado que los anticuerpos son capaces de causar TRALI, pero sugieren que el
complemento no es un requisito previo para TRALI inducido por anticuerpos contra CD177 (HNA-
2), porque se encontró que la inducción de TRALI depende de la densidad del antígeno cognado y
ocurrió en un entorno sin complemento. Los mecanismos alternativos que conducen a TRALI se
han propuesto y se discuten en este capítulo, pero la evidencia disponible demuestra que los
anticuerpos de leucocitos de los donantes que reaccionan con los antígenos receptores son el
mecanismo predominante. Los grandes estudios clínicos pudieron corroborar estos hallazgos
experimentales, al igual que los datos de hemovigilancia obtenidos en países en los que el plasma
de donantes femeninas (o donantes con antecedentes de embarazo) ya no se utilizó para la
transfusión clínica.

Especificidades de los anticuerpos identificados como causantes de TRALI

Los anticuerpos contra los antígenos HLA de clase I y II y los antígenos de neutrófilos se han
implicado claramente como causantes de TRALI. La evidencia de los esquemas de hemovigilancia y
los laboratorios especializados en la investigación de TRALI ha demostrado que la mayoría de los
casos (75-90%) están asociados con anticuerpos HLA, y que con técnicas de detección mejoradas,
aproximadamente el 50% de estos están dirigidos contra antígenos HLA de clase II. Los antígenos
de neutrófilos se encuentran en aproximadamente el 10-25% de los casos. Curiosamente, en tres
grandes estudios clínicos que investigaron los factores de riesgo relacionados con el donante para
los pacientes con TRALI, los anticuerpos HLA de clase I no se identificaron como factores de riesgo.
En contraste, dos de los tres estudios calcularon una razón de probabilidades de 3.08-3.2 para
unidades positivas HLA clase II y de 1.71-4.85 para unidades de donantes que produjeron una
prueba positiva con granulocitos en el laboratorio.

Mecanismos de daño pulmonar en TRALI.

Cebado y activación de neutrófilos.
El dogma de que TRALI está mediada por neutrófilos activados ha perdido parte de su sentido en
los últimos años, principalmente porque TRALI aún podría precipitarse en animales sin neutrófilos.
Parece razonable considerar a los neutrófilos como mediadores principales, pero no únicos, en un
proceso que también incluye los monocitos y el endotelio. Los neutrófilos activados por agentes
dañinos responderán mediante la síntesis de novo de un rango de especies reactivas de oxígeno
altamente tóxicas (ROS) y la liberación de enzimas granulares preformadas, proteínas y trampas
extracelulares de neutrófilos (NET). Los neutrófilos pueden activarse directamente mediante un
estímulo suficientemente fuerte, pero el proceso a menudo requiere dos o más estímulos. El
primer estímulo o "cebado" potenciará la respuesta a un segundo estímulo o "activador". Un gran
porcentaje de pacientes que desarrollan TRALI están enfermos, y existe evidencia in vivo de que
los procedimientos quirúrgicos y las infecciones activas inducen el cebado de neutrófilos. En
respuesta a los agentes de cebado, los neutrófilos experimentan polarización, un proceso que
conduce a la "rigidez" de la célula. Esta "rigidez" aumenta la retención mecánica de los neutrófilos
en el lecho capilar pulmonar y prolonga su paso a través de los pulmones (que se analiza más
adelante en este capítulo). El contacto prolongado y cercano entre los neutrófilos y el endotelio
proporciona un microambiente en el que los receptores transmembrana y los mediadores
liberados de cada tipo de célula pueden interactuar estrechamente. Los neutrófilos secuestrados,
que se han cebado en la circulación, y las células endoteliales pueden activarse por estímulos
exógenos presentes en la bolsa de sangre.
Estos estímulos transfundidos incluyen anticuerpos, citoquinas y lípidos bioactivos (también se
analizan más adelante).
Los anticuerpos contra los antígenos de neutrófilos involucrados en los casos de TRALI son capaces
de cebar y activar los neutrófilos en algunos casos sin estímulos adicionales, 14,31–33 explicando
por qué incluso los individuos completamente sanos pueden desarrollar TRALI si el estímulo de
anticuerpos es suficiente

Aspectos del paso de neutrófilos a través de la microvasculatura pulmonar.

El lecho capilar alveolar es una compleja red de interconexión de segmentos capilares cortos. La
ruta de un neutrófilo desde la arteriola a la vénula cruza hasta ocho o más paredes alveolares y
encuentra más de 50 segmentos capilares. Aproximadamente la mitad de estos capilares
pulmonares son más estrechos que el diámetro de un neutrófilo de forma esférica (Figura 59.3).
Esto obliga a los neutrófilos a disminuir y deformarse antes de pasar a través del segmento capilar
estrecho. El tiempo de tránsito de los neutrófilos a través de la microvasculatura pulmonar se ve
afectado principalmente por su tiempo de deformación, y el tránsito lento explica la acumulación
significativa de neutrófilos en los pulmones. La circulación pulmonar normalmente contiene
alrededor del 30%, el "conjunto marginado" del total de neutrófilos en la sangre. La disminución
en la capacidad de deformación inducida por el estímulo parece ser más importante que la
rodadura mediada por selectina, un mecanismo clave de la adhesión de neutrófilos dentro de
otros lechos capilares, pero los cambios en los receptores de superficie en los neutrófilos cebados
también conducirán a la adhesión molecular a las células endoteliales. En condiciones fisiológicas,
los neutrófilos cebados y atrapados localmente migran de los capilares a los alvéolos como parte
de una reacción inflamatoria local. En TRALI, el neutrófilo cebado y atrapado encuentra una señal
de activación adicional en forma de anticuerpo transfundido u otro estímulo de transfusión, activa
su arsenal microbicida e induce daño endotelial.

Activación de células endoteliales pulmonares.

TRALI también puede ser activado por endotelio pulmonar activado. Además de los receptores de
superficie expresados de forma constitutiva, las células endoteliales activadas regulan al alza los
receptores de membrana de superficie que facilitan la adhesión y el cebado de los neutrófilos. Se
ha sugerido la activación primaria de células endoteliales como el mecanismo responsable de la
inducción de TRALI después de la infusión de lípidos bioactivos. Más recientemente, se demostró
que los anticuerpos que reconocen las proteínas presentes en la superficie endotelial (es decir,
HNA-3a) interfieren directamente con la función endotelial, lo que indica que la ruptura de la
barrera que conduce al edema pulmonar no implica necesariamente la activación de los
neutrófilos.
Estos datos experimentales están en línea con una observación clínica en la que un paciente con
HLA-B44 negativo transfundido con sangre que contiene anticuerpos anti-HLA-B44 desarrolló un
TRALI de "lado parcial" en su pulmón positivo para HLA-B44 recientemente trasplantado. Estos
anticuerpos deben haber reaccionado con endotelio de trasplante o, posiblemente, con
macrófagos de tipo donante (alveolar).
Activación de monocitos
La pregunta sobre si los glóbulos blancos distintos de los neutrófilos podrían contribuir al TRALI se
planteó cuando los investigadores intentaron desentrañar el mecanismo detrás del TRALI inducido
por HLA clase II. A diferencia de HNA y HLA clase I, los antígenos HLA clase II generalmente no
están presentes en los neutrófilos (o células endoteliales), pero sí en los monocitos. Kopko et al.
sugirió un mecanismo dependiente de los monocitos, donde los anticuerpos HLA de clase II se
unen a los monocitos, inducen la liberación de mediadores activadores de neutrófilos y finalmente
inducen la activación de los neutrófilos y TRALI. Utilizando plasma humano con especificidad
antiHLA-DR7 y -DR52 y neutrófilos y monocitos humanos en un modelo de pulmón de rata ex vivo,
Sachs et al. mostró que los anticuerpos HLA de clase II pueden inducir TRALI a través de una vía
multietapa de este tipo, incluida la activación inicial de monocitos y la liberación de interleucina-8
(IL8). Posteriormente, los experimentos en ratones demostraron que los monocitos también
pueden participar en el TRALI mediado por HLA clase I, porque el agotamiento de estas células
suprimió el TRALI mediado por el anticuerpo HLA clase I, al igual que el bloqueo de los receptores
MIP2, el análogo murino de IL8.

Plaquetas y TRALI
El grado de participación de las plaquetas en TRALI aún no está resuelto. Tanto el bloqueo de la
función plaquetaria por la aspirina como el agotamiento plaquetario mediado por el sistema
inmune se registraron para suprimir TRALI en un modelo murino, pero otros experimentos que
utilizan diferentes métodos de agotamiento de plaquetas no han podido confirmar esto, lo que
indica que el proceso de eliminación en sí mismo en lugar de la ausencia de Las plaquetas podrían
mediar la protección. También hay datos contradictorios sobre la participación de las plaquetas en
la formación de la trampa extracelular de neutrófilos. Tampoco está resuelto si las plaquetas están
presentes en las lesiones de la pared capilar alveolar (por ejemplo, como agregados de neutrófilos-
plaquetas)

Interacción de los neutrófilos, los monocitos y las células endoteliales.

La interacción entre los neutrófilos, los monocitos, las células endoteliales y, posiblemente, las
plaquetas, independientemente de si se ha iniciado principalmente por la activación de los
neutrófilos, los monocitos o las células endoteliales, contribuye en gran medida al daño pulmonar.
Los neutrófilos responden a mediadores derivados de células monocíticas y / o endoteliales
activando y expresando integrinas y liberando mediadores proinflamatorios y contenidos de
gránulos. Los mediadores liberados activan las células endoteliales, que, a su vez, movilizan
selectinas, regulan al alza las proteínas de adhesión y producen mediadores inflamatorios; por lo
tanto, mejoran la adhesión de neutrófilos y plaquetas y la activación de neutrófilos, plaquetas y
monocitos. Es dentro de esta interacción que la barrera pulmonar se rompe y permite el tránsito
del fluido proteínico y, más tarde, de los neutrófilos en el espacio alveolar. Al menos en el entorno
experimental, otras células sanguíneas parecen actuar como atenuadores en este complejo
proceso.

Mecanismos de lesión pulmonar por diferentes mediadores en componentes sanguíneos

transfundidos.
La ruta exacta que conduce al daño pulmonar asociado con la transfusión depende de la
naturaleza del anticuerpo u otro estímulo y la interacción entre este y los componentes celulares.
Anticuerpos contra los antígenos de los neutrófilos humanos.
El estudio serológico de los pacientes con TRALI identificó anticuerpos contra antígenos de
neutrófilos humanos en varios casos. En los esquemas de hemovigilancia, se detectaron en
aproximadamente el 10% de los casos antes de que se instalaran las medidas preventivas. Como
se discutió anteriormente, la capacidad de estos anticuerpos para inducir TRALI se ha demostrado
en modelos ex vivo de lesión pulmonar. Los anticuerpos HNA, particularmente aquellos de
especificidad HNA-2 y HNA-4a, son capaces de activar directamente los neutrófilos, que aparece
para ser el mecanismo por el cual inducen TRALI. Como dato, los anticuerpos contra HNA-3a
pueden interactuar directamente con las células endoteliales, porque su antígeno afín CTL-2 se
expresa no solo en los neutrófilos sino también en las células endoteliales de los pulmones. La
unión de anti-HNA-3a a las células endoteliales conduce a la producción de ROS dentro del
endotelio, como consecuencia de lo cual las células endoteliales aflojan sus contactos y permiten
que el líquido se desplace hacia los espacios alveolares.
Se sugiere que este mecanismo directo de la inducción de TRALI explica la alta tasa de casos
fatales de TRALI asociados con los anticuerpos HNA-3ª. La activación de células endoteliales por la
unión directa de los anticuerpos HNA-3a también conduce a la activación celular y al
reclutamiento de neutrófilos, indicado por el hecho de que estos anticuerpos pueden inducir (más
leve) TRALI en un modelo murino en ausencia de neutrófilos, pero inducir TRALI más grave cuando
hay neutrófilos, 22 corroborando la idea de que una vez que se inicia el proceso, múltiples
jugadores se involucran.

Figura 59.4 Mecanismos propuestos de

TRALI.
La activación de los neutrófilos y la
posterior liberación de agentes tóxicos que
dañan el endotelio, predominantemente
ROS, son mecanismos clave en TRALI. Los
datos epidemiológicos, clínicos y
experimentales muestran que la mayoría
de las reacciones TRALI son inducidas por
anticuerpos presentes en un componente
sanguíneo transfundido. Estos anticuerpos
pueden reconocer epítopos en la superficie
de (A, B) los neutrófilos, (C) los monocitos
o (D, E) células endoteliales. La unión de
los anticuerpos HNA o HLA de clase I a los
neutrófilos provoca la activación directa de
la célula. (C) Se ha propuesto la unión de
anticuerpos, especialmente de anticuerpos
HLA de clase II, a monocitos para inducir la
liberación de mediadores que activan el
neutrófilo. (D) Los datos experimentales
demuestran que los neutrófilos también pueden activarse indirectamente cuando los anticuerpos HLA de
clase I se unen al endotelio del pulmón, donde pueden reclutar neutrófilos a través de sus receptores Fc que
se unen a las partes Fc de estos anticuerpos. (E) Evidencia adicional indica también efectos endoteliales
directos de anticuerpos, como Anti-HNA-3a. (F, G) Se cree que las sustancias biológicamente activas distintas
de los anticuerpos (por ejemplo, lípidos bioactivos y CD40L derivados de componentes celulares de la sangre)
causan algunos casos de TRALI. Estas sustancias suelen ser demasiado débiles para activar los neutrófilos
directamente, pero pueden inducir TRALI en concierto con otros factores que activan las células endoteliales
o los neutrófilos.
Anticuerpos contra los antígenos HLA de clase I
Los anticuerpos HLA de clase I son frecuentes en la población donante, y se puede anticipar que la
presencia de tales anticuerpos en el plasma transfundido es una causa común de TRALI. Los
antígenos afines se expresan en todos los tipos de células que se discuten para jugar un papel en
TRALI. Está bien documentado que los anticuerpos HLA de clase I pueden unirse directamente a
los neutrófilos y las oxidasas principales tanto en humanos como en ratas.52,53 En línea con esto,
hay numerosos informes anecdóticos de TRALI asociados con los anticuerpos HLA de clase I,
especialmente de antiHLA-A2 Especificidad, que se dirige contra un antígeno frecuente HLA. Sin
embargo, los anticuerpos HLA de clase I no se asociaron con un mayor riesgo de TRALI en varios
estudios observacionales.
La mayoría de los experimentos de TRALI en animales se realizaron con anticuerpos clase I anti-
MHC (complejo de histocompatibilidad principal). Es de destacar que solo uno de los varios
anticuerpos monoclonales de clase I del MHC inducidos induce TRALI en ratones cuando se
administra con infusión (anti-H2Kd, clon 34.1.2s), y los resultados obtenidos con estos
experimentos, aunque altamente informativos, deben interpretarse con cuidado, especialmente
cuando llega a su impacto en la medicina de transfusión. Un elegante estudio realizado en ratones
por Looney y colaboradores presentó datos in vivo sobre el mecanismo de TRALI dependiente de
células endoteliales (Figura 59.4D). Transfusión de un anticuerpo monoclonal MHC de clase I a
ratones que expresan el antígeno cognado inducido por TRALI y neutropenia aguda de sangre
periférica. Los ratones que carecen de neutrófilos y los ratones que carecen del receptor Fcγ
fueron resistentes al TRALI inducido por anticuerpos de clase I del MHC. La transferencia de
neutrófilos de tipo salvaje a ratones FcRγ restauró TRALI después de la infusión de anticuerpos.
Este modelo es consistente con la unión del anticuerpo directamente a las células endoteliales, en
el primer lecho vascular encontrado después de la inyección, y el reclutamiento de neutrófilos a
través de la unión de la porción Fc de la inmunoglobulina al receptor Fcγ de los neutrófilos. La
protección observada en ratones FcRγ argumenta contra la activación directa de neutrófilos por el
anticuerpo. La idea de la captura dependiente del receptor Fc ha sido cuestionada por numerosos
hallazgos de otros investigadores, todos realizados con el mismo anticuerpo monoclonal como
inductor de TRALI. Un aspecto importante es que el agotamiento de los monocitos anula el TRALI
en este modelo, lo que indica que la activación de los monocitos debe considerarse como un paso
crucial en el TRALI murino inducido por anti-MHC de clase I.
Como se describió anteriormente, se demostró la unión directa a neutrófilos de los anticuerpos
HLA de clase I para humanos y ratas, y la evidencia de que los anticuerpos HLA de clase I también
pueden causar TRALI por la unión directa a antígenos de neutrófilos proviene de informes de casos
de "TRALI inverso". En un caso bien documentado, la infusión de granulocitos humanos causó una
lesión pulmonar grave en un paciente que tenía anticuerpos de clase I.
Los anticuerpos no pueden haber reaccionado con las células endoteliales nativas, pero sí
reaccionaron in vivo con los granulocitos donantes, de acuerdo con un mecanismo de TRALI por
activación directa de neutrófilos. En resumen, los diferentes hallazgos experimentales informados
para los anticuerpos HLA de clase I hacen que sea muy probable que, en general, deban unirse
numerosos pasos de activación antes de que comience la reacción en un paciente. Esto puede
implicar la unión de anticuerpos a neutrófilos, células endoteliales y monocitos. El hecho de que
los anticuerpos humanos, a diferencia de los monoclonales utilizados en estudios con animales,
son policlonales y difieren en sus características de unión y la avidez puede explicar la falta de una
asociación clara de anticuerpos HLA de clase I y TRALI en estudios de factores de riesgo de
donantes.
Anticuerpos contra los antígenos HLA clase II
A diferencia de HNA y HLA clase I, los antígenos HLA clase II generalmente no están presentes en
los neutrófilos (o células endoteliales), sino en los monocitos. Los neutrófilos y las células
endoteliales pueden expresar HLA clase II después de la estimulación, pero no se encontró
expresión de antígeno HLA clase II en el endotelio vascular de los capilares pulmonares o los
neutrófilos intravasculares en un paciente que experimentó TRALI fatal causado por un anticuerpo
HLA clase II. Aunque no se puede excluir formalmente un mecanismo directo entre los anticuerpos
HLA de clase II y los otros dos tipos de células, los monocitos aparecen actualmente como células
diana principales para este tipo de anticuerpos (Figura 59.4C). Es poco probable que los
anticuerpos transfundidos tengan acceso directo al espacio alveolar a través de un endotelio
intacto en una concentración suficiente para inducir la liberación de citoquinas y la posterior
activación de neutrófilos y / o células endoteliales, pero donde ya existe algún daño en el
endotelio pulmonar, como La reacción puede exacerbar la ALI.
Sigue siendo posible que la detección de anticuerpos contra HNA y HLA puedan ser sustitutos de
anticuerpos para antígenos aún desconocidos en otros tipos de células (por ejemplo, en
monocitos). Los aloanticuerpos contra estas u otras células podrían explicar algunos casos
aparentemente negativos de anticuerpos.

TRALI inverso: transfusión de neutrófilos

En la mayoría de los casos de TRALI, los anticuerpos o los agentes de cebado de neutrófilos
presentes en el componente sanguíneo son causantes de la reacción pulmonar. Sin embargo,
TRALI, como se describió anteriormente, también se ha informado en pacientes aloinmunizados
que reciben componentes sanguíneos que contienen neutrófilos. Los neutrófilos viables aún
pueden estar presentes en otros componentes de la sangre, y Popovsky y Moore estimaron que el
6% de los casos observados de TRALI fueron causados por anticuerpos presentes en el receptor.
Como la reducción universal de leucocitos se ha introducido en muchos países, el TRALI inverso
causado por los leucocitos en concentrados de plaquetas (PC) y glóbulos rojos (RBC) debe
considerarse hoy en día como una constelación rara; seguirá siendo de particular importancia para
los pacientes que reciben transfusiones de granulocitos.

Mediadores no anticuerpos de TRALI.

Lípidos bioactivos
Los componentes sanguíneos pueden acumular productos metabólicos intermedios, como los
lípidos bioactivos, durante el almacenamiento. Estas sustancias son productos de degradación de
los lípidos de la membrana, incluidas las liso-fosfatidilcolinas (lisoPC), que pueden provocar
reacciones de estallido respiratorio de los neutrófilos. Debido a que estos agentes de cebado de
neutrófilos no se desarrollan en el plasma acelular almacenado, su generación depende de la
presencia de células sanguíneas. Se sabe que los glóbulos rojos se alteran significativamente
durante su vida útil (ver también el Capítulo 9), y este componente de la sangre es un mediador
candidato del TRALI con anticuerpos negativos. De hecho, la administración de sobrenadante a
partir de glóbulos rojos humanos almacenados (pero no de frescos) causó TRALI en un modelo
animal in vivo y más tarde también en TRALI (Figura 59.4F y 59.4G) .37,52 Sin embargo, en una
rata singénica modelo de transfusiones de eritrocitos de Vlaar et al., estos hallazgos no pudieron
reproducirse: los eritrocitos se prepararon a partir de ratas donantes y se transfundieron después
del almacenamiento. Cuando las ratas se pretrataron con LPS, no hubo diferencias en la
puntuación de histopatología ni en los niveles de citoquinas después de la transfusión de glóbulos
rojos frescos (día 0) y viejos (día 14). Cuando los glóbulos rojos y el sobrenadante se
transfundieron por separado, el sobrenadante indujo inflamación pulmonar pero no edema
pulmonar, y la lisoPC no estuvo involucrada en la reacción inflamatoria.
Los productos de degradación biológicamente activos también se investigaron en el contexto de
las transfusiones de plaquetas. En un estudio de especies cruzadas, el sobrenadante de plaquetas
humanas envejecidas, pero no de plaquetas frescas, causó ALI en un modelo ex vivo de pulmón de
rata.38 En un modelo de rata singénica, las suspensiones de plaquetas de rata envejecidas
completas, pero no las frescas, condujeron a neutrófilos Adherencia y algún edema en pulmón. Sin
embargo, cuando se utilizó el LPS para imitar los factores de riesgo relacionados con el paciente,
las plaquetas almacenadas ya no inducían TRALI a pesar del aumento del contenido de lysoPC.
En resumen, actualmente no hay evidencia clara de si las lisoPC (u otros lípidos bioactivos60) están
involucrados en TRALI o no. Se debe tener en cuenta que los datos acumulados de tres grandes
ensayos clínicos no respaldan el papel del tiempo de almacenamiento de RBC y / o el contenido de
lysoPC como factores de riesgo relevantes para TRALI.

Ligando CD40 (CD40L)

CD40L es otro producto de descomposición de cebado de neutrófilos. Es un mediador
proinflamatorio derivado de las plaquetas que se encuentra en las formas solubles y asociadas a
las células (sCD40L). Se puede encontrar en las PC y se acumula durante el almacenamiento.61
sCD40L se une a CD40, que está presente en la superficie de los monocitos, macrófagos y
neutrófilos. 62 Esta interacción CD40L-CD40 induce el cebado de neutrófilos, que se sospechó que
estaba asociado con TRALI después de las transfusiones de plaquetas debido a que su
concentración en las PC transfundidas que estaban involucradas en los casos de TRALI fue
significativamente mayor que en las unidades de control. In vitro, las células endoteliales
microvasculares humanas preincubadas con LPS experimentaron daños severos cuando se
agregaron los neutrófilos estimulados con sCD40L, mientras que los neutrófilos no imprimados no
indujeron tal daño.62 En un experimento murino bastante complicado, otros han cuestionado el
papel de CD40L en TRALI.63 En línea con estos experimentos con animales y en contraste con
otros informes de casos, los pacientes con TRALI después de la cirugía cardíaca no difirieron en sus
niveles de sCD40L de los controles64. En resumen, la contribución de CD40L a TRALI aún no está
completamente definida.

Inmunoglobulinas
Se ha postulado que la IgG normal activa los neutrófilos en un paciente con osteopetrosis que está
siendo tratada con interferón gamma y factor estimulante de colonias de granulocitos y
monocitos. El paciente tenía niveles muy bajos de IgG1 e IgG2 endógenos y desarrolló una lesión
pulmonar grave poco después de la transfusión de plaquetas de un donante masculino no
transfundido. No se pudieron encontrar anticuerpos contra leucocitos ni en el donante ni en el
receptor. Se sugiere que la unión de IgG transfundida a los neutrófilos, que ya estaban cebados
por el interferón y el factor estimulante, fue suficiente para causar la activación de los neutrófilos
y la lesión pulmonar. Este caso se puede considerar un buen ejemplo de TRALI de "varias veces".
Los informes de lesión pulmonar después de la infusión intravenosa de IgG son poco frecuentes y
parecen estar asociados con altas dosis o concentrados preparados intencionalmente con un alto
nivel de anticuerpos leucocitarios. Es posible que los anticuerpos se diluyan y neutralicen durante
la preparación del producto combinado, como se sugiere para el plasma combinado tratado con
viricida.
ALI y transfusión en pacientes críticos.
La evidencia clínica de la teoría de que los "múltiples aciertos" pueden dar lugar a TRALI ha sido
proporcionada por estudios con pacientes en estado crítico que se sabe que son susceptibles a la
ALI. Numerosos estudios retrospectivos han sugerido una relación entre la cantidad de sangre
transfundida y la morbilidad y la mortalidad. Todos estos estudios se ven acosados por la dificultad
de tener en cuenta el factor de confusión de cuánta sangre requirió el paciente, además de ser un
marcador de la gravedad de la enfermedad. El ensayo de Requerimientos de Transfusión en
Cuidados Críticos (TRICC, por sus siglas en inglés) de activadores de transfusión fue tanto
prospectivo como aleatorio, y encontró una incidencia significativamente mayor de edema
pulmonar y una mayor incidencia de ALI en pacientes que recibieron más transfusiones donde el
componente estándar era relativamente rico en plasma75. Gajic et al.76 estudiaron las
asociaciones clínicas con ALI que se desarrollaban en pacientes durante la ventilación mecánica
que se requería para el tratamiento de enfermedades críticas. Encontraron una fuerte asociación
con la transfusión de plasma, pero no con la transfusión de glóbulos rojos, la edad de los glóbulos
rojos transfundidos, el contenido de leucocitos de los glóbulos rojos transfundidos o la transfusión
de plaquetas. Otros estudios identificaron que la transfusión de plasma femenino estaba
particularmente asociada con el desarrollo de ALI en función de un mecanismo de tipo de
anticuerpo. Un estudio prospectivo en pacientes de cuidados intensivos que compararon el
donante masculino y el plasma femenino paroso arrojó resultados similares. La incidencia de ALI
asociada con la transfusión en estos estudios fue del orden de 1 en 50 a 200 unidades de plasma
femenino transfundido, una incidencia mucho más alta que la incidencia informada de TRALI en
otras circunstancias. Estos hallazgos coinciden con el modelo de umbral de Bux-Sachs de TRALI en
el que pacientes altamente susceptibles sometidos a múltiples ataques tóxicos a los neutrófilos y
las células endoteliales desarrollan daño pulmonar después de un estímulo adicional
relativamente suave de la transfusión.

Diagnóstico y diagnóstico diferencial.

Disfunción respiratoria
El desarrollo de una nueva disfunción respiratoria causada por un edema pulmonar en asociación
con una transfusión reciente debe considerarse como evidencia de un posible TRALI. Una
disfunción respiratoria significativa compatible con ALI se puede definir como una disminución de
la saturación de oxígeno transcutáneo a menos del 90% o una pO2 arterial de menos de 60 mmHg
mientras se respira aire de la habitación, o una relación PaO2-FiO2 de menos de 300 mmHg.
El edema pulmonar se puede demostrar mediante examen clínico y radiografía de tórax. Las
causas alternativas de la disfunción respiratoria repentina, sin edema, incluyen problemas
relacionados con la transfusión, como reacciones alérgicas con broncoespasmo, shock asociado
con una unidad con infección bacteriana o con incompatibilidad ABO, y causas no relacionadas con
la transfusión, como arritmias cardíacas, infección y embolia pulmonar

Distinción entre el edema pulmonar hidrostático y no hidrostático.

Una vez que se demuestra el edema pulmonar, es necesario determinar si es cardiogénico
(hidrostático) o causado por el aumento de la permeabilidad capilar como en TRALI y otras formas
de ALI (no hidrostático).
El edema pulmonar cardiogénico puede ser causado por TACO o por factores no relacionados con
la transfusión, como la sobrehidratación simple, especialmente en la insuficiencia renal.
Radiología
Las apariciones radiológicas de edema por el aumento de la permeabilidad capilar pulmonar son a
menudo características con sombreado parcheado o nodular; Son principalmente periféricos, pero
ahorran los vértices y los ángulos costofrénicos, y tienen la apariencia de broncogramas de aire.
Este patrón a veces se compara con el ala de un murciélago.
En contraste, el edema cardiogénico típicamente muestra distensión venosa del lóbulo superior y
edema en las áreas perihiliar y basal. El edema en la sobrehidratación o la insuficiencia renal suele
ser perihiliar y no muestra broncogramas de aire. En TRALI grave o en etapas posteriores, las
apariencias radiológicas pueden progresar a una completa extinción de los campos pulmonares.

Mediciones fisiológicas
Las mediciones fisiológicas están dirigidas principalmente a evaluar el estado cardíaco. La
medición de la presión o el volumen de la aurícula izquierda puede realizarse mediante la presión
en cuña de la arteria pulmonar a través de un catéter Swan-Ganz, mediante ecografía Doppler
esofágica o mediante ecocardiografía transtorácica. La presión de llenado o volumen de la aurícula
izquierda alta sugiere
Edema pulmonar cardiogénico o sobrecarga de líquidos. La presión o el volumen normal o bajo se
corresponden con el edema pulmonar no cardiogénico. Los niveles bajos indican hipovolemia, un
hallazgo común en TRALI. La electrocardiografía también puede ser útil para detectar
Patrones de tensión cardíaca o evidencia de infarto.
La insuficiencia cardíaca anterior o nueva no excluye la posibilidad de TRALI, ya que ambos pueden
estar presentes en el mismo paciente. Sin embargo, la insuficiencia cardíaca indica que el uso de
diuréticos, que de otra manera están contraindicados en TRALI, puede ser beneficioso.

Pruebas de laboratorio
Un nivel sérico de péptido natriurético de tipo B (BNP) de <250 pg / mL es consistente con ALI en
lugar de insuficiencia cardíaca, mientras que un nivel de> 250 pg / mL o un doble aumento de un
nivel previo es consistente con insuficiencia cardíaca. Un nivel bajo no es completamente
específico para ALI ni muy sensible, ya que muchos pacientes con ALI también tienen disfunción
cardíaca. Un alto nivel también se puede ver en la insuficiencia renal. Una concentración de
proteína en el edema pulmonar de más del 70% de la proteína sérica es una fuerte evidencia a
favor de una fuga capilar a alveolar como se observa en la LPA por cualquier causa.

Gestión y resultado
Manejo del paciente
El pilar del tratamiento es la asistencia respiratoria, ya sea con oxígeno solo o con oxígeno y
presión positiva continua en la vía aérea mediante mascarilla o ventilación mecánica. En los casos
graves con hipovolemia sistémica, debe haber un reemplazo adecuado de líquidos además de la
ventilación con presión positiva. Esto a menudo requerirá una presión venosa central o un control
del volumen auricular izquierdo. Estrategias adicionales como la ventilación de alta frecuencia y la
ventilación prona pueden ser valiosas. Los diuréticos están contraindicados, ya que se ha
informado claramente que empeoran la hipovolemia y la hipotensión en varios casos. Solo donde
hay una sobrecarga de líquido concomitante por insuficiencia cardíaca u otras causas están
indicados los diuréticos. El uso de corticosteroides después del ataque es de valor incierto. Cuando
el diagnóstico se realiza dentro de las seis horas y el daño pulmonar es grave, el uso de esteroides
en dosis altas en teoría podría limitar el daño adicional por inhibición de la activación de los
neutrófilos. Se han usado prednisolona, metilprednisolona y dexametasona, pero no hay evidencia
clínica útil con respecto a la eficacia. Cuando el diagnóstico se hace más tarde, es poco probable
que tengan valor. En casos intratables en los que la ventilación máxima es insuficiente, se ha
utilizado la oxigenación con membrana extracorpórea para ayudar al paciente hasta su
recuperación.
Se ha informado el uso de plasmaféresis con la intención de eliminar el anticuerpo causante. Se
deben administrar más transfusiones si están indicadas clínicamente, pero se deben evitar los
productos ricos en plasma de donantes femeninos.

Curso clínico y resultados

La mayoría de los pacientes comienzan a mejorar 24 horas después de la lesión inicial.
Los casos más leves mejoran tan pronto como seis horas. Las radiografías de tórax por lo general
muestran una depuración del edema de 48 a 96 horas. Casi todos los pacientes que se recuperan
lo hacen sin daño pulmonar a largo plazo. Otros daños a los órganos, como la insuficiencia renal
aguda, se observan en casos más graves, aunque no está claro si todo esto se debe a la hipoxia y la
hipovolemia o si existe daño a los lechos capilares en órganos distintos de los pulmones.80
Mortalidad en diferentes series publicadas Varía entre el 5% y el 30%. Esto depende en parte de
cómo se determinan los casos. Cuando los pacientes que recibieron transfusión se evaluaron
prospectivamente para la complicación, la incidencia fue mayor, probablemente debido al
reconocimiento de casos más leves, pero la mortalidad fue baja (6%). Cuando los informes
dependen de que un médico reconozca y notifique la condición, la incidencia es menor, pero la
mortalidad es mayor. Como ejemplo, el esquema de hemovigilancia en el Reino Unido informó
siete muertes de los 28 casos posibles, probables o probables registrados en 2002, una mortalidad
del 25% . La mortalidad es más probable en pacientes que reciben mayores volúmenes de plasma
de un solo donante ( incluye plasma fresco congelado [FFP]) en lugar de glóbulos rojos y es más
probable en pacientes con más comorbilidades.

TRALI en neonatos y niños

Se ha informado TRALI en niños con las mismas características que las observadas en adultos,
como leucopenia, edema pulmonar no hidrostático e hipovolemia. Algunos de los informes
publicados atribuyen la muerte del niño en parte o en su totalidad debido a la reacción a la
transfusión. El rango de casos de edad es de 0 meses a 16 años, pero solo se han notificado unos
pocos casos neonatales y no se han notificado casos neonatales a Esquema de hemovigilancia del
Reino Unido durante 10 años. El uso de componentes sanguíneos es más común en los neonatos
que en los niños mayores, y los neonatos también reciben grandes volúmenes de plasma de un
solo donante en relación con su peso. Es posible que los neonatos sean de alguna manera menos
susceptibles a TRALI.

Donaciones dirigidas y TRALI.

Una característica particular del TRALI pediátrico es su aparición después del uso de donaciones
dirigidas por la madre. Se ha documentado que esta práctica causa TRALI y se puede esperar que
tenga un alto riesgo en virtud de la alta probabilidad de que la madre tenga anticuerpos contra
leucocitos que coincidan con la especificidad de antígeno de su hijo. Por la misma razón, las
donaciones dirigidas de una esposa a un marido, o de un componente que contiene leucocitos de
un hijo a una madre o un marido a una mujer, serán particularmente propensas a causar TRALI.

Investigación del donante

Las estrategias de investigación de los donantes varían entre los centros de sangre. El doble
objetivo de la investigación es ayudar a establecer el diagnóstico y permitir el manejo adecuado de
los donantes implicados. Un esquema típico adaptado de Su y Kamel90 se muestra en la Figura
59.7. La investigación de donantes se realiza solo cuando un diagnóstico de TRALI se considera
probable o posible. Las donaciones transfundidas dentro de las seis horas anteriores al desarrollo
de la lesión pulmonar se consideran sospechosas. Cuando el número de donantes posiblemente
implicados es pequeño (cuatro o menos), todos los donantes deben ser investigados. Cuando el
número de donantes posiblemente implicados es mayor, los donantes de alto riesgo con
antecedentes de embarazo o transfusión se investigan inicialmente. Si se encuentra un donante o
donadores con un anticuerpo que coincide con un antígeno afín, no se realizan investigaciones de
los donantes de menor riesgo. Si no hay un donante involucrado en la investigación inicial, se
puede evaluar a los donantes de menor riesgo en aquellos casos que se consideran probables
como TRALI. Otra política de selección es investigar inicialmente solo aquellos donantes de
componentes ricos en plasma. Las investigaciones se llevan a cabo en un laboratorio calificado con
sensibilidad adecuada para los anticuerpos HLA de clase I y II, y los anticuerpos HNA. La tipificación
de HLA y HNA del receptor se puede realizar de forma prospectiva o solo cuando se encuentra un
anticuerpo donante. Se pueden realizar pruebas para detectar anticuerpos del receptor cuando la
lesión pulmonar fue posterior a la transfusión de concentrado de granulocitos, o después de una
transfusión de componentes no reducidos en leucocitos, en la que no se puede identificar la
compatibilidad donante-anticuerpo receptor-antígeno. Cuando se sospecha de un mecanismo de
no anticuerpo, o si se ha excluido en gran medida una etiología relacionada con el anticuerpo, se
pueden realizar pruebas sobre la donación residual de lípidos anormales u otras sustancias
bioactivas en un centro de investigación o de referencia.