INTRODUCERE

Inflamatia cronica sistemica este un factor de risc pentru aparitia aterosclerozei prin inducerea
difunctiei endoteliale, promovrea agregarii plachetare si formarea placilor de aterom. Studiile anterioare
au demonstrat existenta riscului crescut pentru bolile cardiovasculare la pacientii cu afectiuni cronice
inflamatorii precum artrita reumatoida sau lupusul eritematos sistemic. O meta-analiza recenta a pus in
evidenta prezenta atersoclerozei subclinice la pacientii cu boli inflamatorii intestinale, dovedindu-se
faptul ca exista multiple modificari subclinice in ceea ce priveste rigiditatea arteriala la acesti pacienti,
comparativ cu lotul de control.

Bolile inflamatorii intestinale reprezinta afectuni inflamatorii cronice ale tractului digestiv,
caracterizate prin perioade de activitate alternand cu perioade de remisiune, cu etiopatogenie
incomplet explicata, in care substratul patogenic imun interactioneaza cu microbiota si cu factorii de
mediu la personanele predispuse genetic. Intestinul este un imens organ limfatic. Tesutul limfatic asociat
intestinului are doua functii importante: toleranta orala si controlul inflamatiei. Indiferent de triggerul
inflamatiei intestinale, veriga patogenica finala o reprezinta raspunsul inadecvat, persistent si
autointretinut al celulelor imune din peretele intestinal. Caracteristica pentru BC este diferentierea
limfocitelor T naive in limfocite efectorii de tip Th1 si Th17, facilitata de prezenta IL12, IL23, TGF-B, IL6
secretate de celulele prezentatoare de antigen, limfocite care perpetueaza inflamatia determinand
aparitia bolii. In cazul RCUH, predomina raspunsul umoral (Th2) cu producere de IL5 si IL13, precum si
citokine secretate de celulele prezentatoare de antigen (TNF-a, IL6), care determina recrutarea a
numeroase celule circulante (mononucleare, granulocite), la locul inflamatiei, cu eliberarea de
prostaglandine, leucotriene, proteaze, radicali liberi de oxigen, oxid nitric, ce va amplifica distrugerea
tisulara.

In ceea ce priveste IM, in cele mai multe cazuri, tromboza survine la nivelul unei placi de aterom
instabile, la care analiza histopatologica evidentiaza existenta unui proces de inflamatie activa, la nivelul
coronarelor implicate, inflamatie care poate fi pusa in evidenta prin nivelele crescute ale markerilor
serici de inflamatie (PCR, IL6). In cazul IC cu FE pastrata s-a identificat un status proinflamator sistemic
indus de comorbiditatile existente ce sta la baza inflamatiei endoteliale microvasculare. In IC cu FE
scazuta, afectarea cardiomiocitelor indusa de aparitia IM sau a ischemiei ar putea reprezenta sursa
inflamatiei ce va duce la remodelarea cardiaca excentrica si disfunctie.

Exista date contradictorii in ceea ce priveste relatia dintre bolile inflamatorii intestinale si riscul
de infarct miocardic si insuficienta cardiaca. Scopul actualului studiu a fost acela de a confirma sau
infirma prezenta acestei relatii, prin examinarea riscului de IM/IC la pacientii cunoscuti cu boli
inflamatorii intestinale comparativ cu cei care nu prezentau aceasta afectiune.

METODA

Studiul realizat este unul de tip cohorta, retrospectiv longitudinal. Lotul de pacienti cu boli
inflamatorii intestinale a fost reprezentat de pacientii centrelor medicale Mayo si Olmsted din Statele
Unite ale Americii care au fost diagnosticatii cu BII intre 1980 si 2010. Data index a fost reprezentata de
data primului diagnostic de BII. Pentru fiecare pacient cu BII au fost selectate aleator cate 2 persoane
care nu sufereau de aceasta afectiune dar care corespundeau din punct de vedere al varstei, al sexului
si al datei punerii diagnosticului. Atat pacientii diagnosticati cu BII cat si lotul martor au fost urmariti de
la data diagnosticarii pana la primul eveniment coronarian/ diagnostic de insuficienta cardiaca, deces,
modificare a domiciliului sau pana la sfarsitul studiului.

In ceea ce priveste diagnosticul de IM, acesta a fost definit in cadrul studiului folosindu-se unul
din urmatoarele criterii: 1) cresterea enzimelor miocardice asociata cu cel putin unul dintre urmatoarele
a) simptome de ischemie miocardica; b) supra/subdenivelare de segment ST sau BRS nou aparut; c)
unde Q patologice pe electrocardiograma; d) dovezi imagistice a unei pierderi recente de miocard viabil
sau a unei modificari reginoale a kineticii miocardice; e) identificarea unui tromb intracoronarian in
cadrul cateterismului cardiac sau a autopsiei; sau 2) stop cardiac asociat cu simptome de ischemie
miocardica sau modificari ECG sugestive, inainte ca biomarkerii sa fie obtinuti sau sa apara o crestere a
acestora. Enzimele cardiace utilizate au fost CK, CK-MB pana in anul 2000, ulterior fiind masurate si
troponinele.

Conform Framingham Heart Study criteria, diagnosticul de insuficienta cardiaca a fost stabilit pe
baza a 2 criterii majore sau a unui criteriu major si 2 criterii minore. Criteriile majore au inclus: dispnee
paroxistica nocturna sau ortopnee, jugulare turgescente, raluri pulmonare, cardiomegalie, edem
pulmonar acut, zgomot 3 de galop, presiune venoasa jugulara crescuta peste 16 cm H2O, reflux
hepatojugular. Criteriile minore au inclus: edeme perimaleolare, tuse nocturna, dispnee la efort,
hepatomegalie, revarsat pleural, scaderea capacitatii vitale sau taxicardie (HR>=120/min).

Datele referitoare la boala inflamatorie intestinala au fost colectate la 3 luni dupa diagnostic
(date pentru realizarea clasificarii Montreal, date referitoare la tratament). Informatiile referitoare la
factorii de risc cardio-vasculari au fost obtinute cu ocazia primului eveniment coronarian/diagnosticului
de IC, cu ocazia decesului, schimbarii domiciliului sau finalizarii studiului. Tratamentul bolilor inflamatorii
intestinale a fost impartit dupa cum urmeaza: a) pacienti care utilizeaza corticosteroizi sistemici; b)
terapie imunosupresoare; c) terapie biologica; d)interventie chirurgicala.

Factorii de risc cardio-vasculari luati in considerare au fost reprezentati de varsta, sex, prezenta
hipertensiunii arteriale, a diabetului zaharat, prezenta dislipidemiei, AHC de boala coronariana, fumatul
si indexul de masa corporala.

REZULTATE

Caracteristici demografice: Populatia de studiu a fost cuprinsa din 736 de pacienti diagnosticati
cu BII dintre care 339 cu Boala Crohn si 397 cu Recto-colita ulcero-hemoragica si 1472 de pacienti ce au
reprezentat lotul control. Acestia au fost urmariti pe parcursul a 30 de ani.

Riscul de IMA: Un total de 134 de evenimente coronariene primare au avut loc pe parcursul studiului, la
75 de pacienti cu boli inflamatorii intestinale si 59 de pacienti din lotul de control, ce a corespuns unei
valori a raportului ratelor de incidenta pentru IM de 1.99. Probabilitatea cumulativa de a dezvolta un
prim IM de la momentul punerii diagnosticului de BII a fost de 3,2% la 5 ani, 6,4% la 10 ani, 12,3% la 20
ani. Incidenta cumulata a fost semnificativ mai mare in randul pacientilor cu BII fata de lotul control
(p>0.001).

Stratificarea in functie de subtipul de BII a evidentiat faptul ca 55 de evenimente coronariene

primare au avut loc la pacienti cu Boala Crohn si lotul de control corespunzator si 79 de evenimente
coronariene primare au avut loc la pacienti cu RCUH si lotul de control corespunzator. Incidenta si riscul
relativ de a dezvolta un IM a fost semnificativ crescut atat pentru pacientii cu BC cat si la cei cu RCUH.
Corspunator clasificarii Montreal, un risc crescut de IM a fost observat la pacientii cu BC cu localizarea
ileala/ileo-colonica cat si pentru cei cu forme non-stenozante si non-fistulizante. In ceea ce priveste
pacientii cu RCUH, un risc crescut de IM s-a observat atat la cei cu proctita/colita stanga cat si la cei cu
pancolita. Indiferent de varsta la diagnostic si de sex, riscul de IM s-a mentinut semnificativ crescut.

Tratamentul BII si riscul de IMA: S-a observat un risc crescut de IM la pacientii tratati cu corticoterapie
sistemica, riscul find ma mic la cei care nu foloseau corticosteroizi. Atat cei care au beneficiat de
tratament chirurgical cat si cei care nu au suferit interventii chirurgicale pentru BII au avut risc crescut de
IMA. In ceea ce priveste terapia imunosupresoare si cea biologica, riscul a fost crescut in ambele cazuri,
fiind semnificativ mai mare in randul pacientilor care au primit tratament imunosupresor.

Riscul de IC: Un total de 105 cazuri de IC ( cauzate in 60% din cazuri de cardiopatia ischemica, in 23% din
cazuri de disfunctia diastolica si de cardiomiopatia dilatativa in 17% din cazuri), au fost decelate pe
parcursul studiului. Primul eveniment de insuficienta cardiaca a fost evdentiat la 53 dintre pacientii cu
BII si la 52 de pacienti din lotul de control ceea ce a corespuns unui raport al ratelor de incidenta de
1.56. Probabiliteatea cumulata de a dezvolta IC de la diagnosticarea cu BII a fost de 2,2% la 5 ani, 4,4% la
10 ani si de 8,5 % la 20 de ani. Incidenta cumulata pentru IC a fost semnificativ mai mare pentru
pacientii diagnosticatii cu BII comparativ cu lotul control (p=0.02).

Stratificarea in functie de subtipul de BII a evidentiat faptul ca 51 de cazuri de IC au fost

identificate la pacienti cu BC si lotul de control corespunzator, respectiv 44 de cazuri de IC au fost
identificate la cei cu RCUH. Desi nu prezinta semnificatie statistica, atat pacientii cu BC cat si cei cu RCUH
au avut o rata a incidentei IC mai crescuta comparativ cu lotul control. Analiza multivariata a datelor a
evidentiat faptul ca pacientii cu RCUH au avut un risc relativ semnificativ mai crescut pentru IC dar nu si
cei cu BC. Analiza pe subgrupe a subliniat faptul ca exista un risc crescut de IC la pacientii cu RCUH si
forma extensiva, de sex feminin si cu varsta peste 40 de ani.

Tratamentul BII si riscul de IC: Riscul de IC a fost semnificativ mai mare in randul pacientilor care au
primit corticoterapie sistemica comparativ cu cei care nu au utilizat acest tip de tratament, Un risc
crescut de IC a fost observat si la pacientii care nu au necesitat tratament chirurgical. Riscul relativ de IC
pentru tratamentul cu imunosupresoare a fost mai crescut decat in cazul tratamentului biologic.

DISCUTII

In populatia inclusa in studiu, pacientii cu BII au fost de 3 ori mai susceptibili de a dezvolta IM si
de aproximativ 2 ori mai susceptibili de a fi diagnosticati cu IC comparativ cu lotul control. In randul
pacientilor care au primit corticoterapie sistemica, riscul de IM a crescut de 5 ori comparativ cu lotul
control, in timp de riscul de IC a fost de doar 2,5 ori mai mare sugerand o asociere intre activitatea bolii
si riscul de a dezvolta IM/IC. Indiferent de subtipul de BII, pacientii din aceasta categorie au un risc
crescut pentru IM. In ceea ce priveste IC, pacientii cu RCUH au un risc mai mare.

In populatia generala, factorii cardiovasculari contribuie la aparitia IM si dezvoltarea IC. Cu toate

acestea, am demonstrat faptul ca pacientii cu BII au avut o prevalenta mai mica a cestor factori de risc
cardiovasculari. Prin urmare, riscul crescut pentru IM/IC la aceasta categorie de pacienti poate fi cauzat
de inflamatia sistemica cronica ce determina aparitia aterosclerozei.

In cadrul studiului de fata, a fost alese IM si IC ca boli cardiovasculare reprezentative, criteriile

de diagnostic ale acestora bazandu-se pe date obiective care au putut fi clar identificate in documentele
medicale. Au fost utilizate electrocardiograma, biomarkerii cardiaci, metodele imagistice si
histopatologice pentru diagnosticul IM si elementele identificate in cadrul examenului clinic pentru IC.

Am demonstrat nu numai o puternica asociere intre BII si dezvoltarea IM/IC dar si o asociere
intre o severitate mai mare a BII si un risc mai crescut pentru IM/IC. Corticoterapia sistemica a
determinat cresterea riscului de IM de 5 ori fata de lotul control, comparativ cu 1,8 la cei care nu au
utilizat corticosteroizi. In plus, am demonstrat existenta unui risc de 4 ori mai mare de IM la pacientii cu
BII care au suferit interventii chirurgicale fata de lotul control, comparativ cu o crestere de 2,5 ori a
riscului relativ pentru IM la pacientii care nu au necesitat tratament chirurgical.

Rezultatele sugereaza o asociere intre gradul de extensie al inflamatiei si riscul dezvoltarii IM/IC.
Pacientii cu BC, cu forme ileale/ileo-cecale si cei cu RCUH cu colita extensiva au prezentat un risc de 3 ori
mai mare de a dezvolta IM comparativ cu lotul control. Chiar daca s-a observat un risc crescut de IM la
pacientii cu BC si forme non-stenozante, non-fistulizante, nu au fost obtinute rezultate semnificativ
statistice in cazul asocierii cu formele stenozante/fistulizante. Cu toate acestea, rezultatele ar trebui
interpretate cu prudenta. A existat un numar mic de pacienti cu forme fistulizante/stenozante la
momentul diagnosticului BC. Progresia de la stadiul de inflamatie la cel fistulizant/stenozant pe
parcursul studiului ar fi putut contribui la rezultatele obtinute.

In ceea ce priveste subgrupele de pacienti cu BII, ambele subtipuri, ambele sexe si toate varstele
la momentul diagnosticului BII au avut risc de a dezvolta IM sau IC. Cu toate acestea, riscul relativ a fost
mai mare de a dezvolta IC la pacientii cu RCUH, de sex feminin, cu varsta >40 de ani la momentul
diagnosticului comparativ cu lotul control. Rezultatele ar trebui interpretate cu precautie in acest caz,
avand in vedere numarul mic de cazuri de IC in aceste subgrupe.

In ceea ce priveste factorii de risc cardiovasculari, cu o varsta medie de 34 de ani la momentul

inceperii studiului, mai putin de 10% din populatia inclusa a suferit de diabet zaharat si doar o treime au
prezentat alti factori de risc cardio-vasculari.

In cadrul studiului au existat anumite limitari. In primul rand, nu a fost evaluat riscul de boli
cerebrovasculare si boala vasculara periferica. Ateroscleroza este cel mai comun factor in patogeneza
acestor afectiuni. Totusi, alti factori, precum embolii cardiaci ar putea juca un rol in patogeneza
acestora. In al doilea rand, nu a existat o clasificare a activitatii bolilor conform indexului de activitate.
Deoarece cursul BII este variabil in functie de perioada de remisiune pana la perioada de activitate si
formele severe, ajustarea rezultatelor in functie de activitatea bolii ar fi fost dificil de realizat. O a treia
limitare a constat in natura retrospectiva a studiului astfel incat orice informatiie ce u a fost inregistrata
in rapoartele medicale ar fi putut fi omisa. De asemenea, diversitatea etnica a populatiei incluse in
studiu a fost mult mai mica, 85% din persoane fiind albe. Generalizarea rezultatelor in cadrul unei
populatii cu o mai mare diversitate etnica ar putea fi imposibila. In ultimul rand, numarul relativ mic al
cazurilor de IM/IC din cadrul subgrupurilor ar putea contribui la gradul scazut al semnificatiei statistice.

In concluzie, BII sunt asociate cu un risc crescut pentru IM si IC in cadrul populatiei incluse in studiu
comparativ cu lotul control, in ciuda prevalentei scazute a factorilor de risc cardio-vasculari la pacientii
cu BII. Aceste rezultate sustin rolul inflamatiei cronice in ceea ce priveste asocierea dintre BII si bolile
cardio-vasculare. Aceasta confirmare a riscului crescut pentru IM si IC in randul pacientilor cu BII ar
trebui sa creasca vigilenta medicilor. Studii ulterioare referitoare la prevenirea IM si IC prin controlul
inflamatiei sistemice sunt necesare.

CORTICOSTEROIZII: dislipidemie, obezitate, diabet zaharat, hipertensiune arteriala, cresc incidenta

rupturii peretului liber al VS dupa IM prin intarzierea cicatrizarii miocardice in perioada post-IM.

MA:

Hipertensiune - hipercortizolism, cresterea rezistentei vasculare sistemice, cresterea volumului

extracelular, cresterea contractilitatii cardiace.

Dislipidemie - capabili sa stimuleze lipaza tisulara hormon-sensibila posibil prin potentarea efectului
catecolminelor ducand la o crestere a disponibilitatii si circulatiei acizilor grasi, afectarea catabolismului
lipidelor - cresterea LDL-colesterolului si a VLDL - colesterolului, cresterea particulelor de Col ce contin
apolipoproteina B, cresterea productiei hepatice de lipide.

Diabet zaharat - cresterea rezistentei la insulina prin modificarea afinitatii receptorilor pentru insulina -
hiperglicemie si hiperinsulinism.

Obesitate - alterarea distributiei tesutului adipos ceea ce determina predominanta acestuia in partea
superioara a corpului - posibil impact cardiovascular.

Hipercoagulabilitate - manifestata prin scaderea timpului de tromboplastina partial activata, poate fi

produsa prin cresterea sintezei hepatice de fibrinogen, blocarea productiei celulare de activator al
plasminogenului, inhibarea sintezei fosolipazei A2 si scaderea disponibilitatii acidului arahidonic pentru
sinteza prostaciclinei la nivelul peretelui vascular.
Imunosupresie - inhibarea raspunsului macrofagelor tisulare la activitatea citokinelor, scad activitatea
bactericida si previn procesul normal de chemotaxie.

(Multiple studii anatomice ale circulatiei coronariene au fost efectuate. Necropsiile a 36 de pacienti ce
au urmat tratament cu corticosteroizi au fost comparate cu rezultatele obtinute anterior initierii
tratamentulului cu CCS. S-a observat faptul ca lumenul a cel putin unui vas coronar major s-a ingustat cu
cel putin 50% prin aparitia placilor aterosclerotice in aproape jumatate din cazurile ce au primit CCS
pentru cel putin un an.)

IMUNOMODULATOARELE (Ciclosporina, Azatioprina, Metotrexat): hipertensiune, dislipidemie.

MA:

Hipertensiune: activarea vasoconstrictoarelor neurohormonale, alterarea reactivitatii vasculare,

cresterea reabsorbtiei tubulare renale de sodiu cu cresterea consecutiva a volumului ec, alterarea
reglarii concentratiei de ioni de Ca intracelulari, producerea in exces de substante vasoconstrictoare
(prostaglandina, tromboxan, endotelina), scaderea productiei de prostaglandine vasodilatatoare,
stimularea sistemului renin-angiotensina-aldosteron (in special Ciclosporina!).

Dislipidemie