DOI: 10.1002 / chem.

200900710

Un nuevo mecanismo multietapa para la Apertura estereocontrolada del anillo de

Hindered. Sulfamidatos: Suave, Green, y la reactividad eficiente con alcoholes

Gonzalo Jim Nez-OS? S, Alberto Avenoza, Jes * s ffl H. Busto, Fernando Rodriguez, y Jes ffl s M.
Peregrina * [A]
presencia del SO3, una fracción en el
sulfamidato se reveló como un “built- dología con respecto a las condiciones
palabras clave: alcoholes · efectos in activador”. De hecho, la básicas estándar, lo que permite una
neighboringgroup · sustitución nucleófila · espontánea disociación de SO3 tiene mayor compatibilidad con otros grupos
de reacción · sulfamidatos
lugar bajo las condiciones de funcionales. Por otra parte, el grupo
reacción y evita la etapa posterior de carbamato juega un papel clave en
hidrólisis después de la apertura de este mecanismo. Brevemente, se
anillo de los sulfamidatos. Esta es describe un solvólisis formales
otra mejora importante de esta met altamente quimioselectiva y
Abstracto: los sulfamidatos cíclicos stereoespecific de sulfamidatos con
exhibieron un rendimiento impedimento estérico con alcoholes sin
activación adicional. Esta reacción
excepcional en sus reacciones de
tiene lugar exclusivamente en el centro
apertura de anillo con alcoholes y en cuaternario
ausencia de cualquier activador
externo. El mecanismo de esta
precedentes transformación fue
minuciosamente estudiado
experimentalmente y teóricamente.
Como resultado, una vía de paso a
paso no trivial que implica la
conversión inducida por disolvente de
los sulfamidatos a aziridinio activado

ta

Introduccion

La apertura del anillo nucleofílico de estos sistemas son
especialmente importantes para la síntesis de muchos
compuestos biológicamente interesantes, [ 1] tales como
aminoácidos, heterociclos, y alcaloides. Como resultado,
se han reportado varios métodos para la apertura de
anillo regioselectiva de epóxidos y aziridinas con
diversos nucleófilos. [ 2] Por otra parte, la importancia de
cinco miembros sulfatos y sulfamidatos en síntesis orgánica
cíclicos profusamente ha sido descrita en la literatura. [ 3]
Estos sistemas compiten con epóxidos y aziridinas en
términos de reactividad y selectividad
(Esquema 1).

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Esquema 1. Las interconversiones de epóxidos-sulfatos y aziridinas-sulfamidatos. Las posiciones

de reactivos de cada sustrato (aparte de átomo de azufre) se muestran con las flechas.

Aunque la reactividad de los epóxidos, aziridinas, sulfatos y

sulfamidatos hacia azufre, halógeno, nitrógeno, y nucleófilos
de carbono ha sido ampliamente estudiada, los
procedimientos para su apertura con nucleófilos oxigenados (nucleófilos
O) son escasos. [ 1 g, 2] Esto es causado principalmente por el carácter básico de
estos reactivos en su forma aniónica (alcóxidos, fenóxidos, carboxilatos, etc.), Esquema 2. Retrosíntesis de isoserina deriva segundo 2, 2- aminoácidos.
que muy a menudo conduce a reacciones competitivas (es decir, eliminaciones).
Además, O nucleófilos, tales como alcóxidos, son muy duras y, como
consecuencia, incompatible con una amplia gama de grupos funcionales (es
El átomo de carbono cuaternario de estos bloques de construcción quiral (
decir, compuestos de carbonilo). Como alternativa a las condiciones básicas, de
R) - 1a, b se activa por desplazamiento nucleófilo;
apertura de anillo reacciones con nucleófilos de O (es decir, alcoholes o agua)
Por lo tanto, la S N 2 reactividad con varios nucleófilos en un medio básico se
se llevan a menudo a cabo en presencia de activar / ácidos de Brønsted de
exploró y la hidrólisis adicional de los productos de apertura de anillo nos
Lewis, [ 5] que en algunos casos interferir con otros grupos básicos en el sustrato.
permitió obtener compuestos quirales de interés. [ 15] En este contexto, aunque
Sin embargo, recientemente, la apertura de anillo de epóxidos o aziridinas en
son bien conocidos problemas quimioselectividad (eliminación vs. sustitución)
condiciones más suaves (-catalizador libre) con diversos nucleófilos ha recibido
con estos sustratos, hemos publicado recientemente una reacción de apertura
una atención particular.
de anillo altamente quimioselectiva de sulfamidatos ( R) - 1a, b

con nucleófilos S en un medio básico. [ dieciséis] Sin embargo, este método se limita
Las condiciones de reacción (básicas o ácidas) juegan un papel clave en el
a O- arilo o O- acil-sustituido un- methylisoserines (Esquema 2) y el uso de
resultado regio- y estereoquímica de la reacción de apertura de anillo, que
alcoholes como nucleófilos en medios ácidos o neutros aún no se ha explorado
permite la dirección del ataque nucleofílico a cualquiera de las diferentes
en sulfamidatos impedidos. A lo mejor de nuestro conocimiento, sólo hay un
posiciones de reactivos de los sustratos heterocíclicos. [ 1 g] Como un ejemplo, y
precedente en la literatura que trata de la apertura de anillo de un sulfamidato
en relación con los resultados discutidos más adelante en este trabajo, la
prolinol derivado con metanol como disolvente en la presencia de una gota de
apertura del anillo nucleofílico de un derivado de ácido aziridina-2-carboxílicos
ácido trifluoroacético. [ 17] Nuestros resultados anteriores, junto con la falta de
sustituidos en posición 2 se ha realizado de manera regioselectiva, tanto en el
antecedentes sobre la apertura del anillo de los sistemas cíclicos de tres y cinco
secundario y los átomos de carbono cuaternarios en función del entrante
miembros con nucleófilos S en medios neutros, nos animaron a realizar un
nucleófilo y las condiciones de reacción. [ 7] Sin embargo, el uso de alcoholes
estudio sobre el comportamiento de sulfamidatos impedidos ( R) - 1a, b hacia
como nucleófilos S en un medio neutro (sin aditivos ácidos o básicos) aún no se
alcoholes.
ha explorado en estas reacciones. A lo mejor de nuestro conocimiento, sólo un
ejemplo se ha informado, que describe la apertura de anillo regioselectiva en
metanol de dos aziridinas activados por un grupo aceptor de electrones fuerte,
tal como el Notario público- toluenosulfonil) - P- grupo toluenesulfonimidoyl. [ 8]
Sin embargo, no se realizó ningún debate sobre la regioselectividad y el curso
Resultados y discusión
estereoquímico de la reacción con estos dos sustratos.

Reactividad de sulfamidatos impedidos: En primer lugar, y con el objetivo de inspeccionar totalmente

la reactividad de estos sustratos, comenzamos nuestro estudio con la evaluación de los ácidos de

Dada la importancia de los compuestos quirales con estereocentros cuaternario de
carbono [ 9] en el campo de segundo- aminoácidos,[ 10]
particularmente de quiral Automóvil club británico- disustituido segundo- aminoácidos (a
saber, segundo 2, 2- aminoácidos[ 11]), nos hemos centrado nuestra atención en la síntesis de
derivados de isoserina [ 12] debido a sus implicaciones como unidades peptidomiméticos. [ 13]
En este sentido, y siguiendo el protocolo previamente publicado, [ 14] un acceso atractivo
para estos segundo 2, 2- los aminoácidos con el esqueleto de isoserina implica la reacción de
apertura de anillo de sulfamidatos impedidos ( R) - 1a, b con juntas nucleófilos (Esquema
2).
Lewis compatible con el alcohol. Con esto en mente, sulfamidatos ( R) - 1a, b [ 14] se trataron con
cantidades estequiométricas de varios ácidos de Lewis en metanol (esquema 3). con Sm
ACHTUNGTRENNUNG (GGGGGGGG TfO) 3, Ho ACHTUNGTRENNUNG ( TfO) 3, o Yb-
ACHTUNGTRENNUNG ( TfO) 3 sólo se observó la desprotección del grupo carbamato, dando
los compuestos ( R) - 2a, b, mientras que la reacción con Sc ACHTUNGTRENNUNG ( TfO) 3 y
en ACHTUNGTRENNUNG ( TfO) 3 no progresaron y todo el material de partida se recuperó.
Estos resultados son similares a los informados previamente con MeONa como nucleófilo. [
dieciséis] Como se discutirá más adelante, la disociación carbamato en estas condiciones tiene
una influencia decisiva sobre la reactividad observada. Por lo tanto, esta estrategia fue
abandonado debido a que la reacción de apertura de anillo deseado no se observó en
cualquier medida.

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(Esquema 5 e información de apoyo) y verificar la alta estabilidad configuracional

de un- derivados metilisoserina en medio acuoso fuertemente ácido.
Para ampliar el ámbito de aplicación de estas reacciones, varios alcoholes se
sometieron a ensayo, en primer lugar bajo condiciones de temperatura controlada y luego
a temperaturas más altas. Por lo tanto, una piscina de los productos de intercambio de
éster-amida correspondientes ( R) - 1c - k
Esquema 3. La reacción de sulfamidatos ( R) - 1a, b con MeOH mediante el uso de diversos ácidos de Lewis. a)
se obtuvieron buenos rendimientos (Tabla 1, entradas Condiciones A). Ambos, los
MeOH, 68 8 C, 2 h (94-99%).
alcoholes primarios lineales y ramificados dio buenos rendimientos. En el caso de un
alcohol secundario, calentamiento prolongado a 80 8 C era necesario (Tabla 1,
entrada 17). La estructura de ( R) - 1c fue confirmado por análisis de rayos X y la
En la siguiente etapa de nuestro estudio, hemos probado la reacción de ( R) - 1a con
estructura ORTEP se muestra en la Figura 1. Para ampliar esta metodología para
metanol como disolvente en presencia de cantidades variables de los diferentes ácidos de
otros alcoholes de alto punto de ebullición, hemos optimizado la reacción de
Bronsted tales como P- ácido toluenosulfónico ( P TsOH), Dowex 50W-X8, y ácido tríflico
intercambio de éster-amida de ( R) - 1a mediante el uso de tolueno
(TfOH). En todos los casos, las reacciones dieron cuantitativamente, como de-

engendrado y en “one-pot”, el producto ( S) - 3b, derive del intercambio amida-éster, la

apertura del anillo posterior con inversión de la configuración, y las reacciones además
ácido sulfámico solvolisis (Esquema 4). El intercambio de éster-amida para dar ( R) -
1b se produce antes de la reacción de apertura de anillo de este sulfamidato. Este
hecho fue demostrado por llevar a cabo la misma reacción con ( R) - 1a a una
temperatura inferior (40 8 C), que sólo dio ( R) - 1b con buen rendimiento (Esquema
4).

Esquema 4. secuencial y en un solo recipiente de apertura de anillo reacciones de sulfamidato ( R) - Esquema 5. Determinación de la configuración absoluta de ( S) - 3b. a) HCl 9 metro, de reflujo, 12 h
1a (100%); b) i) AcCl, MeOH, reflujo, 10 h; ii) yo Pr 2 EtN, CH 2 Cl 2, 25 8 C, 14 h; iii) la cromatografía en
( condiciones optimizadas). a) MeOH, TfOH (1,5 equiv), 40 8 C, 24 h (98%); b) MeOH, TfOH (1,5 columna (61% de ( S, S) - 6, 32% de ( S, S) - 7); c) y d) las mismas condiciones que b) (91% de ( S, S)
equiv), 68 8 C, 48 h (98%). - 7, 87% de ( S, R) - 7).

La pureza óptica de O- metilo- un- derivado metilisoserina ( S) - 3b se

determinó mediante análisis de GC (> 93% ee), un resultado que es igual a la
medida para el material de partida, sulfamidato ( R) - 1a, por la misma
metodología [ 14] ( ver la información de apoyo). Para demostrar que el ataque
nucleófilo de metanol procedió con inversión de la configuración en el centro
sterogenic cuaternario de la sulfamidato, se llevó a cabo la hidrólisis del
compuesto ( S) - 3b con una solución acuosa de 9 metro HCl a reflujo para dar
una mezcla de compuestos ( S) - 4 y ( S) - 5 ( Esquema 5). Debido a la
imposibilidad de separar esta mezcla de segundo 2, 2- aminoácidos, fueron
derivatizados a los péptidos correspondientes ( S, S) - 6
Figura 1. Estructura de rayos X de sulfamidato ( R) - 1c.

y ( S, S) - 7 por reacción con ( S) -N- (p- tosilo) cloruro de fenilalaninilo, con

esterificación anterior. Una vez que ambos compuestos se separaron por
cromatografía en columna, los datos espectroscópicos y actividad óptica de
dipéptido ( S, S) - 7 se compararon con los medidos para los diastereómeros ( S,
S) - 7 y ( S, R) - 7, preparado por separado de cada enantiómero de un-
Como disolvente y sólo tres equivalentes de alcohol en la presencia de más
práctico P TsOH. Por ejemplo, un buen rendimiento de ( R) - 1k se obtuvo en el
caso de alcohol bencílico (Tabla 1, entrada 19).
Una vez que los sulfamidatos éster ( R) - 1b - k se prepararon, y para evitar

methylisoserine ( S) - 5 y ( R) - 5, que fueron sintetizados por otras posibles productos de transesterificación, que inicialmente se ensayaron la reacción

metodologías publicadas. [ 12c, 14, 16] Esta comparación nos permitió confirmar la de apertura de anillo en estos sustratos con el mismo alcohol que se utilizó para

configuración absoluta de ( S) - 3b obtener el intercambio amida-éster. Sorprendentemente, se encontró que esta

reacción podría lograrse simplemente por calentamiento de cada sustrato en el

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correspondiente alcohol en 68-80 8 C (la reacción progresa sin problemas por encima
de 45 8 C) en ausencia de aditivos de carácter ácido (condiciones B en la Tabla 1);
esto dio limpiamente los productos de apertura de anillo correspondientes ( S) - 3b - j
con ambos alcoholes lineales y ramificados con excelentes rendimientos. Hay que
señalar que incluso un alcohol secundario (isopropanol, Tabla 1, entrada 18) se hace
reaccionar después de un calentamiento prolongado a 80 8 C (5 días) para dar el
producto de apertura de anillo correspondiente en un buen rendimiento (65%) y sin
reacciones secundarias. Además, esta metodología también nos permitió llevar a
cabo las reacciones con alcoholes sensibles a un medio ácido, tales como el alcohol
alílico (Tabla 1, entrada 12). Los valores de pureza enantiomérica de estos apertura
de anillo Pro-

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Tabla 1. Las reacciones de ( R) - 1a, b y ( R) - 1b - j en condiciones ácidas o neutras. [A] condiciones: a) alcohol, TfOH (1,5 equiv), 40 8 C,
24 h; B) alcohol, 68-80 8 C, 48 h; A *) alcohol (3,0
equiv),
P TsOH · H 2 O (1.5 equiv), tolueno, reflujo, 24 h. [B]
Rendimiento determina después de cromatografía en
columna. [C] Para llevar a cabo el intercambio amida-
éster fue necesario calor a 80 8 C durante 48 h. [D] Para
llevar a cabo la reacción de apertura de anillo fue
necesario calor a 80 8 C para 120 h.

Entrada sustrato Alcohol R condiciones [ un] productos Rendimiento [%][

1 ( R) - 1a metanol Yo UN ( R) - 1b 98

2 ( R) - 1b metanol Yo segundo ( S) - 3b 93
3 ( R) - 1a etanol et UN ( R) - 1c 94 ductos fueron los mismos que los obtenidos
4 ( R) - 1c etanol et segundo ( S) - 3c 94 para ( S) - 3b ( ee> 93%), incluso en los
5 Pr UN
transesterificación, la apertura del anillo,
( R) - 1a propanol ( R) - 1d 93
6 ( R) - 1d propanol Pr segundo ( S) - 3d 91 los dos procesos simultáneamente, o
7 ( R) - 1a butanol Bu UN ( R) - 1e 89 desprotección carbamato.
8 ( R) - 1e butanol Bu segundo ( S) - 3e 93
9 Bu ACHTUNGTRENNUNG ( CH 2) - UN ( R) - 1 f
( R) - 1a pentanol 90 Es importante señalar que, a lo mejor
10 ( R) - 1 f pentanol Bu ACHTUNGTRENNUNG ( CH 2) - segundo ( S) - 3 f 88 de nuestro conocimiento, esta es la
11 ( R) - 1a alcohol alílico alilo UN ( R) - 1g 86
primera vez que una reacción de apertura
12 ( R) - 1g alcohol alílico alilo segundo ( S) - 3g 84
de anillo sulfamidatos se ha reportado
13 ( R) - 1a isobutanol yo Bu UN ( R) - 1h 91
con alcoholes como nucleófilos en
14 ( R) - 1h isobutanol yo Bu segundo ( S) - 3h 90
15 yo Bu ACHTUNGTRENNUNG ( CH 2) - UN
condiciones neutras y suaves. Por lo
( R) - 1a isopentanol ( R) - 1 i 93
dieciséis ( R) - 1 i isopentanol yo Bu ACHTUNGTRENNUNG ( CH 2) - segundo ( S) - 3 i 92 tanto, esta metodología es sintéticamente
17 ( R) - 1a isopropanol yo Pr UN ( R) - 1 j 79 [ do] útil y muy respetuoso del medio
18 ( R) - 1 j isopropanol yo Pr segundo ( S) - 3 j sesenta y cinco[ re] ambiente, dado que se consigue una
19 ( R) - 1a alcohol bencílico bn UN* ( R) - 1k 89 economía átomo llena y no disposiciones
segundo]
adicionales, aparte de que el disolvente
alcohólico se generan en la reacción.

Una vez se exploró el alcance sintético

de la reacción de apertura de anillo,
estábamos intrigados por la alta
enantioselectividad logrado en el proceso,
que se confirmó que tendrá lugar con
inversión de la configuración del átomo
de carbono cuaternario. Los alcoholes se
han considerado tradicionalmente como
nucleófilos pobres, sobre todo cuando se
hace reaccionar

casos más problemáticos con alcoholes menos nucleófilos, más voluminoso, o más
ramificados (véase la información de apoyo para un estudio a fondo sobre la
enantioselectividad).
La posibilidad de trazas de ácido presentes en los alcoholes como los verdaderos
activadores se descartó llevando a cabo la reacción con MeOH grado HPLC destilada
sobre CaH 2. En estas condiciones, se obtuvieron los mismos resultados en términos
de rendimiento y la enantioselectividad.
derivados metilisoserina que llevan diferentes grupos en éster o éter
sustituyentes (es decir, evitando de transesterificación). De hecho, el
tratamiento de sulfamidato ( R) - 1b
con propanol como disolvente a 55 8 C dio un buen rendimiento del compuesto ( S)
Esquema 6. quimioselectiva reacción de apertura de anillo de sulfamidato ( R) -
1b. un) N PrOH, 55 8 C, 4 d (82%); b) HCl 6 metro, 90 8 C, 48 h (95%).

Por otra parte, y de acuerdo con nuestros resultados anteriores, [ 14] se confirmó
hacia electrófilos estéricamente impedidos como átomos de carbono cuaternario.
que se requiere la presencia de un grupo éster para llevar a cabo la apertura de anillo
Por lo tanto, y aunque la apertura de anillo de sulfamidatos ( R) - 1a, b se ha
de sulfamidato, ya que la reacción de ( R) - 1a a reflujo en metanol durante 48 h no
demostrado, por ambos estudios experimentales y teóricos, que se realizará por
progresó en absoluto. Por otra parte, se llevó a cabo la reacción en disolventes
medio de una S N 2 proceso con nucleófilos fuertes (RS , N 3 , CN , F ), [ 14, 15a] Tal
diferentes, obteniendo buenos resultados sólo con alcoholes ordenadas. [ 18]
mecanismo es, a priori, muy inviable con alcoholes. A su vez, términos como
“solvólisis” vienen fácilmente a la mente cuando se mira en las condiciones de
Como una importante ventaja sintética, la ausencia de promotores ácidos reacción anteriormente mencionadas. Pero, ¿cómo afecta esto solvólisis
nos permitió la síntesis quimioselectiva de O-sustituido un-
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- 8, que se puede convertir fácilmente en el correspondiente segundo 2, 2- aminoácidos explicar la reacción de apertura de anillo enantioselectiva de sulfamidatos con ( S)
- 9 ( Esquema 6). Así, dependiendo de las condiciones de reacción (presenciaimpedimento estérico con alcoholes. o ausencia de activadores ácidos), la reactividad de
estos sulfamidatos impedidas con alcoholes puede ser completamente dirigido hacia

COMPLETO
realmente ocurrió? ¿Es la formación comúnmente denominado de pares de iones
después de la escisión heterolítica suficiente para explicar la enantioselectividad
observada y la inversión de la configuración? Para arrojar alguna luz sobre estas
papel clave del carbamato en la reacción de
apertura de anillo de ( R) - 1b - k con alcoholes es
un reto y apunta a un mecanismo no trivial. Con
esto en mente, algunos resultados experimentales
deben tenerse en cuenta:
1) El metil carbamato
Figura 2. La reacción de sulfamidato ( R) - 10 con metanol después de 48 h a reflujo. los 1 espectro de H RMN de la mezcla en bruto muestra la se requiere grupo para
conseguir la reacción escisión limpia del grupo carbamato en el sulfamidato junto con una pequeña cantidad del producto de apertura de anillo N-protegido (la isomería de apertura de anillo (es
decir, conformacional del grupo Boc se revela en algunas señales duplicadas).
preguntas, hemos realizado un estudio a fondo la combinación de estudios
experimentales y cálculos teóricos, que nos permitió proponemos confianza un
mecanismo para la apertura de anillo.
A pesar de su pequeño tamaño, un gran número de canales de reacción a partir de
sulfamidatos ( R) - 1a, b se puede esperar debido a su alta funcionalización. De hecho,
los métodos para llevar a cabo muchas de estas reacciones selectivamente (sustitución
nucleófila, interconversiones de eliminación, la desprotección, y de grupos funcionales)
se han descrito anteriormente. [ 14-16] Por otra parte, una gran dependencia de los grupos
vecinos aparentemente embarazadas, tales como los sustituyentes de éster o amida, en
algunas de las reacciones (es decir, S N 2 frente a E2 con nucleófilos básicos) se ha
observado y estudiado. [ 14] En cuanto a la reacción de apertura de anillo de sustratos
( R) - 1a, b
con alcoholes descritos en este trabajo, la presencia tanto de un grupo éster y un
grupo carbamato se ha observado que ser obligatorio para que la reacción tenga
lugar. Dejando a un lado el efecto de activación de los grupos éster hacia la
sustitución nucleófila en la posición cuaternario con respecto a amidas, que se ha
sulfamidato ( R) - 2b
no reacciona en absoluto) y se mantiene inalterada
independientetiva del alcohol utilizado como el
nucleófilo.
2) Cuando la reacción de apertura de anillo se ensayó en el terc butiloxicarbonilo
(Boc) sulfamidato derivada de ( R) - 10,
(Esquema 7 y en la Figura 2), sólo una pequeña cantidad del producto de apertura
de anillo (~ 20%, no aislado) podrían ser detectados por 1 H espectroscopia RMN
en tiempos de reacción cortos (12 h), con el producto de desprotección ( R) - 2b el
producto principal cuando se completó la reacción. Teniendo en cuenta la alta
labilidad del grupo Boc en medios ácidos, estos puntos de resultados a la
generación de “ácido” en cierta medida en las primeras etapas de la reacción. De
hecho, se observó una variación en el pH de la mezcla de reacción
cualitativamente mediante el uso de un papel indicador de neutro a ligeramente
ácido a la finalización de la reacción. Esta acidificación podría ser el resultado de
la reacción de SO 3
(Liberado de alguna manera a lo largo de la ruta de reacción) con metanol para
producir ácido methoxysulfonic y / o sulfato de dimetilo. Desafortunadamente,
cualquier intento de inhibir la reacción de apertura de anillo de sulfamidato ( R) -
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Estereocontroladas apertura de anillo de Obstaculizado
sulfamidatos DOCUMENTO
estudiado ampliamente para ambos sulfatos y sulfamidatos cíclicos en nuestros
trabajos previos, [ 3 h, 14] el inesperado
3) Después de llevar a cabo la reacción de apertura de anillo de sulfamidato (
R) - 1b en [D 4] MeOH, las señales residuales en el 13 espectros C (Figura
3b) se asignó tentativamente a las trazas de [D 6] sulfato de dimetilo o [D 6]
dimetiléter
(multiplete a d = 60 ppm) [ 19] y la [D 3] anión
methoxysulfonate (multi-
Esquema 7. La desprotección / protección de sulfamidatos impedidos en condiciones básicas. a) MeOH,
68 8 C, 48 h (81-93% de conv.); b) Boc 2 O, Et 3 N, CH 2 Cl 2, 25 8 C, 32 h (76%); c) MeOH, 68 8 C, 48 h
(72% de conv.).
1b en presencia de cantidades variables de base (trietilamina o bicarbonato de
sodio) resultaron en una rápida transformación a ( R) - 2b ( Esquema 7).
micropunta en d = 55 ppm), lo que sería de acuerdo con la generación
mencionada anteriormente de especies ácidas de SO 3 y [D 4] MeOH.
4) sulfamidato ( R) - 1b es estable cuando se calienta en no ordenada disolventes
nucleófilos (por ejemplo, tolueno, cloroformo, y acetonitrilo), tanto en
neutro y ácido (estequiométrica
P TsOH) condiciones. Por lo tanto, el papel del ácido generado se ha
mencionado anteriormente no está claro en este punto. A la inversa, la
presencia de un disolvente prótico como metanol, y no una activación
inicial con un “ácido exógeno” parece ser necesario para que la reacción
tenga lugar.
5) marcadamente, el ácido sulfámico (NSO 3 H +) generado después de la
apertura de anillo de sulfamidatos, que debe ser escindida antes de
aislar los productos finales (comúnmente por hidrólisis ácida o
tratamiento con BF 3 · Et 2 O / tiol), parece haberse perdido
espontáneamente sin observar cualquier intermedio a lo largo de toda
la ruta de reacción. Este es un hallazgo sin precedentes que, además
de ser sintéticamente útiles, los puntos a un mecanismo algo diferente
en la que el SO 3 resto se elimina muy rápidamente después de (o tal
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vez al mismo tiempo) se produce la reacción de apertura de anillo. Notablemente, y de acuerdo con los resultados previos reportados para
es una estrategia común en la síntesis orgánica, [
22] que ha sido estudiado experimentalmente y
teóricamente. [ 23] Finalmente, hay
muchos ejemplos en la literatura que describen la
apertura de anillo regioselectiva de oxazolinas
con nucleófilos en la posición 5 en medios ácidos
(en competencia con la reactividad de costumbre
en la posición
2). [ 24]

Por lo tanto, un mecanismo de paso a paso

que implica la contracción del anillo de
sulfamidato ( R) - 1b en el derivado de aziridina
correspondiente y su posterior expansión de anillo
regioselectiva a un oxazolinio, seguido por el
regioselectiva

nucleofílico
ataque en la posición 5 con inversión de
la el cuaternario
átomo de carbono (Esquema 8), es una vía
razonable para ser considerado junto con el
directo S N abertura 2 del anillo del sulfamidato.
Este nuevo mecanismo podría explicar el papel
clave de la vecina
carbamato
grupo en la reacción de apertura de anillo estereoselectiva
de sulfamidatos con impedimento estérico con alcoholes
(es decir,
Figura 3. La reacción de sulfamidato ( R) - 1b con CD 3 OD
monitoreado por espectroscopía de RMN. a) El apilado
mediante la formación de un intermedio
1 Los espectros de H

RMN muestran la conversión limpia y directa de ( R) - 1b dentro ( S) - 3b ' y la desaparición simultánea (pero más rápido) de las señales de ésteres tanto en la

sustancia reaccionante y el producto (CO 2 Yo, d = 3,89 y 3,75 ppm, respectivamente) debido a la transesterificación oxazolinic).

con CD 3 OD (con la posterior evolución de MeOH). Como consecuencia, un ligero crecimiento de la señal de éter (OCH 3, d = 3,31 ppm) derivada de La apertura del anillo nucleófilo la apertura del
anillo competitivo con el MeOH generada también es apreciado. b) La 13 espectro C RMN muestra la presencia de pequeñas regioselectiva de la aziridina sulfamidato
cantidades de éter de dimetilo deuterado y derivados sulfónicos al final de la reacción. derivado es otra posibilidad que debe ser tomado en cuenta. Con esto en mente, 2-
metilaziridina ( R) -12, [ 25] que fue preparado por in-
6) La cinética de pseudo-primer orden de la reacción de apertura de anillo de cierre del anillo tramolecular de bromuro de ( S) - 11 en la presencia de t BuOK ( R) -
1b con metanol (medida por análisis GC) y [D 4] MeOH (medido por 1 espectroscopia como base, se trató con metanol a reflujo bajo diferentes condiciones.

H RMN, la Figura 3a) se estudió a diferentes concentraciones iniciales de
sustrato y eficaz (también llamado “aparente”) se obtuvieron las constantes
cinéticas (ver la información de apoyo). [ 20, 21]
analógicas ácidos 2-aziridinocarboxílico, [ 5i] este sustrato se mantuvo inalterada
en condiciones neutras, pero cuando una cantidad equimolecular de P TsOH se
añadió una conversión completa en ( S) - 3b, como un único regioisómero con
una alta pureza enantiomérica, se observó (Esquema 9). Hay que señalar que,
como se mencionó en la introducción, los derivados del ácido 2methylaziridine-2-
carboxílico se han abierto regioselectivamente tanto en el secundario

En vista de todos estos resultados experimentales, y a pesar de la no detección de (principalmente con nucleófilos duros y / o en condiciones básicas [ 7a-c]) y el

cualquier intermedio a lo largo de la ruta de reacción, se consideró la posibilidad de un cuaternario (en su mayoría con nucleófilos suaves y / o con la activación del

mecanismo de paso a paso. La conversión espontánea de sulfamidatos en aziridinas ácido [ 7c-f]) posiciones. Por lo tanto, estos resultados están en buen acuerdo con

con liberación de SO 3 en medios neutros se ha informado anteriormente, [ 4g, h] siendo los reportados previamente para sustratos similares y refuerzan la posibilidad de

también una reacción secundaria común en la preparación de sulfamidatos. [ 4i, j] aziridina-ácido activado ( R) - 12 ( es decir, su aziridinio relacionada catión) como

Además, la expansión del anillo térmico, nucleófilo, o catalizada por ácido de N- un inter-

acylaziridines en oxazolinas para obtener protegidos 1,2-aminoalcoholes

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Esquema 8. Posible canales de reacción calculados a partir de sulfamidato ( R) - 1b. La vía de energía mínimo se representa en energías rojos y relativos ( re GRAMO, entre paréntesis) se dan en kcalmol
1.
mediar implicados en la reacción de apertura de anillo de sulfamidato ( R) - 1b.
Esquema 9. Síntesis y reacción de apertura de anillo de aziridina sulfamidato derivado ( R) - 12. a) i) Bu
4 NBR, CH 3 CN, 25 8 C, 20 h; ii) 20% H 2 ASI QUE 4 /
CH 2 Cl 2 1: 1, 25 8 C, 8 h (76%); segundo) t BuOK, THF, 0 8 C, 12 h (43%, condiciones no optimizadas);
c) MeOH, 68 8 C, 48 h; d) MeOH, P TsOH · H 2 O (1.0 equiv), 68 8 C, 48 h (86% conv., ee> 93%
determinado por análisis de GC, ver la información de apoyo).
Los cálculos teóricos: Para evaluar la hipótesis mecanicista basado
experimentalmente se mencionó anteriormente, varios caminos de reacción a partir de
sulfamidato ( R) - 1b se calcularon mediante el uso de métodos DFT (ver la información
de apoyo). Se han previsto los efectos del solvente a tener una influencia decisiva
sobre la estabilidad relativa de las especies calculadas, sobre todo de los acusados;
Por lo tanto, se consideraron los efectos del solvente voluminosos para todas las
estructuras a través de la polarización
modelo continuo ble mediante el uso de parámetros de metanol. Además, y
dado que el anión metóxido falló experimentalmente para lograr la apertura
de anillo de sulfamidato ( R) - 1b,
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Estereocontroladas apertura de anillo de Obstaculizado
sulfamidatos DOCUMENTO
todos los desplazamientos nucleofílicos se calcularon mediante el uso de metanol
como el nucleófilo. Aparte del mecanismo de la reacción de apertura de anillo (S N
2 y las vías de paso a paso), otras reacciones posibles (aunque no observado
experimentalmente) fueron explorados teóricamente (Esquema 8 e información
de apoyo). La Figura 4 muestra las características geométricas más notables de
estados seleccionados de transición-energía mínima (TSS) y productos
intermedios, con una descripción detallada de todas las estructuras calculadas
disponibles en la información de apoyo.
En vista de los resultados experimentales, el paso determinante de la
velocidad de la reacción global debería ser la primera persona a partir de
sulfamidato ( R) - 1b. Este punto se confirmó teóricamente mediante la
inspección de todas las barreras de reacción implicados en todo el proceso. Por
lo tanto, la energía de activación calculada para la contracción del anillo de
sulfamidato en aziridina ( tsrc, re G =
42.1 kcalmol 1) fue menor que aquellos asociados con el S N 2 de reacción ( TSS N
2s, re G = 46.3 kcalmol 1), eliminación ( Tse, re G = 44.9 kcalmol 1), y mucho más
baja que la metanólisis de la SO ( tsM1) y SN ( tsM2) (bonos re G =
68,9 y 67,7 kcalmol 1, respectivamente). Esta primera etapa del mecanismo
podría proporcionar una explicación útil para sulfamidato / aziridina contracción
del anillo, una reacción observado durante mucho tiempo, el mecanismo de los
cuales no había sido descrita previamente. [ 4g, h]
Para probar la influencia del grupo carbamato en la energía de activación
tanto de la contracción del anillo y S N 2 proceso-
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mol 1, favorecida) posiciones por medio de una S N 2 mecanismo. Los cálculos teóricos sobre
reacciones de apertura de anillo regioselectiva de sistemas aziridinio han sido ampliamente
estudiados. [ 27] Por lo tanto, y de acuerdo con los estudios teóricos anteriores, [ 24]

la formación del derivado de oxazolinio ( buey) por medio de una S N i mecanismo era
más favorable que la sustitución con un nucleófilo pobre como el metanol en un 3,2
kcalmol 1.
Vale la pena mencionar que ninguna estructura de transición para el anillo de expansión de
este catión aziridinio, por medio de ataque del grupo carbonilo en la menos impedido-
segundo- posición podría ser localizado, lo que significa que este proceso sólo pudo haber
tenido lugar en el más sustituido un- posición. Esta preferencia del nucleófilo entrante para
reaccionar en el átomo de carbono más obstaculizado-podría ser una consecuencia de la
capacidad bien conocida de los átomos de carbono cuaternarios para estabilizar la carga
positiva parcial generado en las estructuras de transición.

Figura 4. Estructuras de energía mínimo más relevante y TSs en la B3LYP / 6-31 + G ACHTUNGTRENNUNG
( d, p) nivel calculado para todos los caminos propuestos a partir de sulfamidato ( R) - 1b. Las
distancias se dan en?.
ES, las barreras de energía de estas vías se calcularon a partir sulfamidato (
R) - 2b (TSRC ' y TSS N 2s ', re G = 41.2 y
47.6 kcalmol 1, respectivamente), y eran muy similares a los calculados a partir
de ( R) - 1b. Por lo tanto, el grupo carbamato no confiere una activación
inductivo adicional a la fracción sulfamidato, aunque la reacción de apertura de
anillo no tiene lugar de forma experimental en ausencia de la primera. Este
resultado indica que un S directa N 2 no es el mecanismo de apertura de anillo
más factible de sulfamidato ( R) - 1b, y nos animaron a explorar más a fondo su
superficie energía para hacerse una idea de todo el mecanismo.
Notablemente, la escisión heterolítica del enlace CO en el proceso de anillo
contracción no dio lugar a ninguna estructura carbocatiónica estable “desnudo”, o
en cualquier par iónico entre el átomo de carbono cuaternario y el NSO 3 Los restos.
En contraste, como se ha demostrado por los cálculos de IRC, los ataques átomo
de N en la posición cuaternario al mismo tiempo que el C enlace O se está
rompiendo para formar la aziridina correspondiente ( Arizona) de manera
concertada.
Un punto a tener en cuenta es que la formación de un carbocatión planar
“desnudo” ( c +) a través de un sin barrera S N 1 proceso también se detectó en
esta región del PES, aunque se encontró que esta estructura a ser mucho
menos estables (27,1 kcalmol 1 más alto en energía) que el catión oxazolinio,
que parecía ser muy estable en los cálculos. El ataque nucleófilo final del
metanol a la posición 5 de este derivado, por medio de una S N 2 mecanismo
( TSS N 2o, re G = 35.1 kcalmol 1)
dirigido al producto final ( S) - 3b como un único regioisómero y con inversión de
la configuración en el átomo de carbono cuaternario.
En resumen, los cálculos teóricos realizadas en este trabajo sugieren un
mecanismo de múltiples etapas para la apertura de anillo de sulfamidato ( R) - 1b con
metanol como el nucleófilo. Por lo tanto, la vía de energía mínimo de este proceso
implica la contracción del anillo de sulfamidato en un aziridine- SO 3 complejo como el
paso determinante de la velocidad (más alta energía de activación), seguido por los
(barreras de activación más bajos) rápida liberación de SO 3 para formar un catión de
aziridinio, su posterior de anillo de expansión en un catión de oxazolinio, y, finalmente,
la abertura regio- y estereoselectiva de este derivado en la posición cuaternario con
inversión de la configuración. En este mecanismo, el SO 3 resto de actos de sulfamidato
como un “depósito de ácido” en presencia de metanol, la producción de cantidades
crecientes de ácido sulfónico (s) en el paso de interconversión sulfamidato-aziridina y
la promoción de la reacción de apertura

de anillo. Estos resultados computacionales están en buen acuerdo con las

Es importante señalar que, después de la formación de la aziridina-SO 3 compleja, observaciones experimentales mencionados. el SO 3 resto yace separa en
gran medida de la molécula ( re NS = 2,23?), Que está de acuerdo con la disociación espontánea experimental del ácido sulfámico. Por lo tanto, el siguiente
paso calculado fue la conversión de la aziridina-SO 3 compleja ( Arizona) en el correspondiente catión aziridinio az + ( 13.1 kcalmol 1 menor energía)
después de protonación con el ácido sulfónico
generado en la reacción de metanol con SO 3 ( TSM3). La energía de activación conclusiones
de este proceso calculado a partir de la aziridina-SO 3 era compleja re G = 34.3
kcalmol 1. El estudio a fondo sobre las reacciones de éster impedido o sulfamidatos
amida derivada con nucleófilos S en medios ácidos y neutros nos ha dado
una mayor comprensión de la reactividad de estos sistemas. Así, es posible
Este aziridinio activado catión [ 26] podría sufrir una reacción de expansión de anillo dirigir plenamente la quimioselectividad de las reacciones hacia la apertura
regioselectiva en el catión correspondiente oxazolinio ( tsRE, re G = 11.7 kcalmol 1)
del anillo, el intercambio amida-éster, o desprotección carbamato
junto con la reacción de apertura de anillo con metanol, tanto en el
dependiendo de las condiciones experimentales. El resultado más importante
secundario ( TSS N 2a segundo, segundo- ataque, re G = 21.8 kcalmol 1, desfavorecido) de este estudio es el desarrollo de un método práctico conceptualmente
y cuaternaria ( TSS N 2a un, un- ataque, re G = 14,9 kcal nuevo, sencillo, y la auto-promovido por la
reacción de apertura de anillo de sulfamidatos impedidos mediante el uso de sulfámico está totalmente suprimida dentro de este protocolo, que permite una mayor
alcoholes como nucleófilos de O, lo que permite la síntesis de enantiopure compatibilidad con otros grupos funcionales presentes en la molécula. Esta reactividad
interesante segundo 2, 2- aminoácidos. Esta metodología supera uno de los observada ha sido explicado por medio de un mecanismo de múltiples etapas que
inconvenientes más reportadas en la química de sulfamidatos cíclicos: la implica aziridinio y oxazolinio intermedios tal como se encuentra por cálculos teóricos.
reacción de apertura de anillo de estos sustratos con alcoholes. Además, esto Creemos que esta nueva estrategia amplía la química de sulfamidatos y será útil para
se lleva a cabo en ausencia de activadores externos y en condiciones suaves, una serie de químicos orgánicos sintéticos en el futuro.
en un átomo de carbono cuaternario y con inversión de la configuración.
Además, la escisión de intermedios de ácido derivado
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seccion experimental orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH 2 Cl 2 ( 3? 30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4),

Los procedimientos generales: Todas las manipulaciones con reactivos sensibles al aire se llevaron
a cabo bajo una atmósfera de argón seco mediante el uso de técnicas estándar de Schlenk. Los
disolventes se purificaron de acuerdo con procedimientos estándar. Los reactivos químicos se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice flash, para dar los

adquirieron de Aldrich Chemical Co. Analytical TLC se realizó utilizando placas de Polychrom SI correspondientes sulfamidatos ( R) - 1b - j. Metilo

F254. La cromatografía en columna se realizó utilizando Kieselgel 60 (malla 230-400). Las
soluciones orgánicas se secaron sobre Na anhidro 2 ASI QUE 4 y, cuando sea necesario, se
concentró bajo presión reducida usando un evaporador rotatorio. Los espectros de RMN se
registraron en Bruker ARX 300 y Bruker Avance 400 espectrómetros a 300 o 400 MHz ( 1 H) y a 75
ó 100 MHz ( 13 C) y las señales se indican en ppm campo abajo de TMS. El valor de las constantes
( R) - 5-etoxicarbonil-5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxathiazolicenar-3-carboxilato de metilo
(( R) - 1c): Compuesto ( R) - 1c ( Se obtuvieron 120 mg, 94%) como un sólido blanco, a partir de
sulfamidato ( R) - 1a ( 135 mg,
0,48 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt 8: 2). pf
72-74 8 DO; [ un] 25
= D 59.1 ( c = 1,33 en CHCl 3); 1 H RMN

de acoplamiento ( J) se informa en Hz. Los espectros de masas se obtuvieron por ionización por
electrospray (ESI). Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de punto de fusión B? chi
B-545 y están sin corregir. Las rotaciones ópticas se midieron en un Perkin-Elmer 341 polarímetro
en una celda de 1 dm de 1 ml de capacidad. Los microanálisis se realizaron en un analizador de
EA-1110 Instrumentos CE y están en buen acuerdo con los valores calculados.
rified por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / AcOEt 7: 3) para dar el compuesto ( R) -
4b ( 74 mg, 99%) como un aceite incoloro. [ un] 25
= D 24.4 ( c = 1.30
(300 MHz, CDCl 3): d = 1,35 (t, 3H, J = 7,2 Hz; CH 2 do H 3), 1,82 (s, 3H; CCH 3), 3,88-3,97 (m, 4H; CH 2 N
+ CO 2 CH 3), 4,27-4,42 (m, 2H; C H 2 CH 3), 4,59 ppm (d, 1H, J = 10,4 Hz; CH 2 N); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3):
d = 13,9 (CH 2 do H 3), 22,7 (C do H 3), 53,0 (CH 2 N), 54,8 (CO 2 do H 3),
63,3 ( do H 2 CH 3), 83.4 ( do CH 3), 150,0 (NCO), 167,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 8 H 13
NO 7 S): C 35,95, H 4,90, N 5,24, S 12,00; Encontrado: C 35,81, H 4,92, N 5,26, S 12,04; ESI +: m / z:
268.3.

en CHCl 3); 1 RMN H (400 MHz, CDCl 3): d = 1,75 (s, 3H; CH 3), 3,44-3,58 (m, 1H; CH 2 N), 3,87 (s, 3H; Metilo ( R) - 5-metil-5- ( N- propoxi) carbonil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidin-3-carboxilato de
CO 2 CH 3), 3,94-4,09 (m, 1H; CH 2 N), metilo (( R) - 1d): Compuesto ( R) - 1d ( se obtuvo 135 mg, 93%) como un aceite incoloro, partiendo de
4,91 ppm (s ancho, 1H; NH); 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3): d = 22,5 (CH 3), sulfamidato ( R) - 1a
52,1 (CH 2 N), 53,7 (CO 2 do H 3), 88.0 ( do CH 3), 169,8 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (145 mg, 0,51 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt
(C 5 H 9 NO 5 S): C 30,77, H 4,65, N 7,18, S 16,43; Encontrado: C 30,89, H 4,63, N 7,16, S 16,45;
8: 2). [ un] 25= D 59.1 ( c = 1,64 en CHCl 3); 1 H RMN
ESI +: m / z: 196.2.
(300 MHz, CDCl 3): d = 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz; CH 2 CH 2 do H 3), 1,67-1,79 (m, 2H; CH 2 do H 2 CH 3), 1,83 (s,
3H; CCH 3), 3,89-3,96 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4.16 a 4.31 (m, 2H; C H 2 CH 2 CH 3), 4,59 ppm (d, 1H, J
Procedimiento general para el intercambio amida-éster en sulfamidatos cíclicos
= 10,4 Hz; CH 2 N);
(condiciones A en la Tabla 1): sulfamidato ( R) - 1a ( 1,0 equiv) se disolvió en el alcohol 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 10,1 (CH 2 CH 2 do H 3), 21.7

correspondiente (20 ml) (véase la Tabla 1) y la solución se enfrió a 0 8 C, a

(CH 2 do H 2 CH 3), 22,8 (C do H 3), 53,0 (CH 2 N), 54,8 (CO 2 do H 3), 68.8 ( do H 2 do H 2 CH 3), 83.5 ( do CH 3), 150,0
continuación, TfOH (1,5 equiv) se añadió gota a gota. La temperatura de la reacción se
(NCO), 167,8 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 9 H 15 NO 7 S): C 38,43, H 5,38, N 4,98, S
aumentó lentamente a 40 8 C y la mezcla se agitó durante 24 h (48 h y 80 8 C en el
caso de yo PrOH). El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH 2 Cl 2 ( 30 ml).
El ácido se neutralizó por adición de una solución saturada de NaHCO 3 ( 20 ml). La fase
( R) - 5-Metil-5- ( N- metoxi- N- metilcarbamoil) -2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidina (( R) - 2a):11,40; Encontrado: C 38,31, H 5,36, N 5,00, S 11,43; ESI +: m / z: 282.3. sm

ACHTUNGTRENNUNG ( TfO) 3 ( se añadió 238 mg, 0,39 mmol) a una solución de sulfamidato ( R)

H RMN
ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de CH 2 Cl 2 ( 15 8: 2). [ un] 25= D 54,5 ( c = 2,43 en CHCl 3); 1

ml) y una solución acuosa 2 metro solución de HCl (10 ml). Entonces, la fase orgánica se separó y (300 MHz, CDCl 3): d = 0,82-1,03 (m, 3H; CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 do H 3), 1.24-
la fase acuosa se extrajo con CH 2 Cl 2 ( 3? 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na 2
1,45 (m, 4H; CH 2 CH 2 do H 2 do H 2 CH 3), 1,61-1,79 (metro, 2H;
ASI QUE 4), concentró, y el residuo se pu-
CH 2 do H 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1,82 (s, 3H; CCH 3), 3,83-4,02 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4,17-4,36 (m, 2H; C H 2
CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 4,58 ppm (d, 1H, J =
C RMN
10,4 Hz; CH 2 N); 13
(75 MHz, CDCl 3): d = 13.8 (Hexano / AcOEt 8: 2), para dar el compuesto ( R) - 1k ( 144 mg, 89%) como un aceite incoloro. [ un] 25
(CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 do H 3), 22,1 (CH 2 CH 2 CH 2 do H 2 CH 3), 22,7 (C do H 3), 27.6, =D 42.3 ( c = 1,11 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3):
27,8 (CH 2 do H 2 do H 2 CH 2 CH 3), 53,0 (CH 2 N), 54,7 (CO 2 do H 3), 67.3 ( do H 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 83.5 (d =do 1,80 (s, 3H; CH CH 3), 3), 3,80-4,00 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4,57 (d, 1H,

- 1a ( 110 mg, 0,39 mmol) en MeOH (10 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2
h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en una mezcla de CH 2 Cl 2 ( 15 ml) y una solución
acuosa 2 metro solución de HCl (10 ml). Entonces, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se
extrajo con CH 2 Cl 2 ( 3? 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4),
concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano /
AcOEt 7: 3) para dar el compuesto ( R) - 2a ( 82 mg, 94%) como un aceite incoloro. [ un] 25
46.3 ( c = 1,04 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 1,77 (s,
=D
3H; CH 3), 3,12-3,42 (m, 4H; CH 2 N + NCH 3), 3,80 (s, 3H; NOCH 3),
4,35-4,51 (m, 1H; CH 2 N), 5,01 ppm (br s, 1H; NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3) d = 21,8 (CH 3), 33,7 (NCH 3),
52,5 (CH 2 N), 61,7 (NOCH 3), 90.7 ( do CH 3), 167,8 ppm (CON); calc análisis elemental (%)
para
(DO 6 H 12 N 2 O 5 S): C 32,14, H 5,39, N 12,49, S 14,30; encontrado: C 32,26, H 5,41, N 12,52, S
14,27; ESI +: m / z: 225.2.
Metilo ( R) - 5- ( N- butoxicarbonil) -5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidin-3-carboxilato de
metilo (( R) - 1e): Compuesto ( R) - 1e ( se obtuvo 118 mg, 89%) como un aceite incoloro, partiendo de
sulfamidato ( R) - 1a
(127 mg, 0,45 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt
8: 2). [ un] 25= D 58,7 ( c = 1,62 en CHCl 3); 1 H RMN
(300 MHz, CDCl 3): d = 0,95 (t, 3H, J = 7,4 Hz; CH 2 CH 2 CH 2 do H 3), 1.331,50
(m, 2H; CH 2 CH 2 do H 2 CH 3), 1,62-1,78 (m, 2H; CH 2 do H 2 CH 2 CH 3),
1,82 (s, 3H; CCH 3), 3,87-3,97 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4,19-4,34 (m, 2H; C H 2 CH 2 CH 2 CH 3), 4,58 ppm
(d, 1H, J = 10,4 Hz; CH 2 N); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 13,5 (CH 2 CH 2 CH 2 do H 3), 18,8
(CH 2 CH 2 do H 2 CH 3),
22,7 (C do H 3), 30,2 (CH 2 do H 2 CH 2 CH 3), 53,0 (CH 2 N), 54,8 (CO 2 do H 3), 67.1 ( do H 2 CH 2 CH 2 CH 3), 83.5 ( do CH
3), 150,0 (NCO), 167,8 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 10 H 17 NO 7 S): C 40,67, H 5,80, N
4,74, S
10,86; Encontrado: C 40,81, H 5,82, N 4,72, S 10,82; ESI +: m / z: 296.3.

Metilo ( R) - 5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidina-5-carboxilato de metilo Metilo ( R) - 5-metil-5- ( N- pentiloxi) carbonil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxa-

(( R) - 2b): sm ACHTUNGTRENNUNG ( TfO) 3 ( se añadió 232 mg, 0,38 mmol) a una solución de tiazolidin-3-carboxilato de metilo (( R) - 1 f): Compuesto ( R) - 1 f ( se obtuvo 130 mg, 90%) como un aceite
sulfamidato ( R) - 1b ( 97 mg, 0,38 mmol) en MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura incoloro, partiendo de sulfamidato ( R) - 1a
(132 mg, 0,47 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt

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149,9 (NCO), 167,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 11 H 19 NO 7 S): C 42,71, H 6,19, N J = 10,5 Hz; CH 2 N), 5,27 (s, 2H; C H 2 Ph), 7,31-7,49 ppm (m, 5H; Ph);

4,53, S 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 22,6 (CH 3), 52,9 (CH 2 N), 54,8 (CO 2 do H 3),

10,37; Encontrado: C 42,59, H 6,16, N 4,56, S 10,41; ESI +: m / z: 310.3. 68,8 (C H 2 Ph), 83,4 ( do CH 3), 128,3, 128,7, 128,8, 134,1 (Ph), 149,9 (NCO), de metilo ( R) - 5-aliloxicarbonil-5-metil-2,2-
dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidina-3-carboxilato de metilo (( R) 167,6 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 13 H 15 NO 7 S): C

- 1g): Compuesto ( R) - 1g ( se obtuvo 101 mg, 86%) como un aceite incoloro, partiendo de sulfamidato ( 47,41, H 4,59, N 4,25, S 9,74; encontrado: C 47,52; H 4,61, N 4,27, S 9,71; ESI +: m / z: 330.3.
R) - 1a ( 119 mg,
0,42 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt 8: 2). [ un] 25 Procedimiento general para la apertura de anillo de sulfamidatos cíclicos con alcoholes
54.7 ( c = 2,52 en CHCl 3); 1 H RMN (300 MHz,
=D (condiciones B en la Tabla 1): El sulfamidato correspondiente ( R) - 1b - j
CDCl 3): d = 1,84 (s, 3H; CCH 3), 3,87-4,00 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), se disolvió en el alcohol correspondiente (véase la Tabla 1) y la solución se calentó a 70-80 8 C
4,59 (d, 1H, J = 10,4 Hz; CH 2 N), 4,76 (ddd, 2H, J = 6,2, 2,6, 1,3 Hz; do H 2 CH = CH 2), 5,29-5,47 (m, 2H; durante 48 h (120 h en el caso de yo PrOH). Las reacciones se monitorizaron por TLC. Después de
CH 2 CH = C H 2), 5,94 ppm (tdd, 1H, J = evaporar el disolvente, los productos de apertura de anillo correspondientes ( S) - 3b - j se obtuvieron
17,6, 10,5, 5,9 Hz; CH 2 do H = CH 2); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 22,7 (C do H 3), 52,9 (CH 2 N), 54,7 (CO limpiamente como aceites incoloros. Además, los productos se purificaron por cromatografía en
2 do H 3), 67.5 ( do H 2 CH = CH 2), 83.4 ( do CH 3), columna de gel de sílice flash.
119,9 (CH 2 CH = do H 2), 130,4 (CH 2 do H = CH 2), 149,9 (NCO), 167,4 ppm (CO 2); calc análisis elemental
(%) para (C 9 H 13 NO 7 S): C 38,71, H 4,69, N
de metilo ( S) - 2-metoxi-2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate (( S) 3b)
5,02, S 11,48; Encontrado: C 38,55, H 4,67, N 5,04, S 11,52; ESI +: m / z: 280.3.
Método 1 (condiciones B en la Tabla 1): Siguiendo el procedimiento general descrito para la
de metilo ( R) - 5-isobutoxicarbonil-5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidina-3-carboxilato de metilo
apertura de anillo de sulfamidatos con alcoholes, el compuesto ( S) 3b ( 97 mg, 93%) se obtuvo
(( R) - 1h): Compuesto ( R) - 1h ( se obtuvo 142 mg, 91%) como un aceite incoloro, partiendo de
partiendo de sulfamidato ( R) - 1b
sulfamidato ( R) - 1a ( 149 mg,
(145 mg, 0,51 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida (hexano /
0,53 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt 8: 2). [ un] 25 AcOEt 7: 3).

=D 56.6 ( c = 2,24 en CHCl 3); 1 H RMN (300 MHz,

Método 2 (en un solo recipiente): se añadió TfOH (0,2 ml, 1,74 mmol) gota a gota toa preenfriada
CDCl 3): d = 0,79-1,00 (m, 6H; CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,75 (s, 3H; CCH 3), 1.872,03
(0 8 C) solución de sulfamidato ( R) - 1a ( 327 mg, 1,16 mmol) en MeOH (10 ml). La temperatura de
(m, 1H; CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 3,76-3,91 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 3.91-

4,05 (m, 2H; C H 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 4,51 ppm (d, 1H, J = 10,4 Hz; CH 2 N);
13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 18,7 (CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 22,8 (C do H 3), 27,5 (CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CHla reacción se aumentó lentamente a 70-80 8 C y la mezcla se agitó durante 48 h. El disolvente se evaporó y
el residuo se disolvió en CH 2 Cl 2 ( 30 ml). El ácido se neutralizó por adición de una
3) 2), 53,0 (CH 2 N), 54,7 (CO 2 do H 3), 73.0 ( do H 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), solución saturada de NaHCO 3 ( 20 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH 2
83.5 ( do CH 3), 149,9 (NCO), 167,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 10 H 17 NO 7 S): C 40,67, Cl 2 ( 3? 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4),
H 5,80, N 4,74, S 10,86; Encontrado: C 40,82, H 5,78, N 4,76, S 10,90; ESI +: m / z: 296.3.

Metilo ( R) - 5-isopentoxycarbonyl-5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidin-3-carboxilato de concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice ultrarrápida
(hexano / AcOEt 7: 3) para dar el compuesto ( S) - 3b como un aceite incoloro (232 mg, 98%). [ un] 25
metilo (( R) - 1 i): Compuesto ( R) - 1 i ( se obtuvo 135 mg, 93%) como un aceite incoloro, partiendo de
sulfamidato ( R) - 1a = D 4.6 ( c = 1,33 en CHCl 3); 1 H RMN

(132 mg, 0,47 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt (300 MHz, CDCl 3): d = 1,37 (s, 3H; CCH 3), 3,28 (s, 3H; COCH 3), 3,38 (dd, 1H, J = 13,9, 5,9 Hz; CH 2 N),
3,52 (dd, 1H, J = 13,8, 6,5 Hz; CH 2 N),
8: 2). [ un] 25= D 56.6 ( c = 1,90 en CHCl 3); 1 H RMN
(300 MHz, CDCl 3): d = 0,77-1,07 (m, 7H; CH 2 CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,50-1,93 (m, 5H; CCH 3+ CH 2 do H3 2,63 (s, 3H; CO 2 CH 3), 3,72 (s, 3H; CO 2 CH 3), 4,87-5,27 ppm (m, 1H; NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d CH
ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 3,80-4,01 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4,02-4,38 (m, 2H; C H 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG = 18,6 (C do H 3), 47,1 (CH 2 N), 52,1,

( CH 3) 2), 4,56 ppm (d, 1H, J = 52,2, 52,3, (CO do H 3+ CO 2 do H 3+ CO 2 do H 3), 79.5 ( do CH 3), 157,0 (NCO),
10,4 Hz; CH 2 N); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 11,1, 16,1 (CH 2 CH 2 CH- 172,8 (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 8 H 15 NO 5): C 46,82, H
ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 22,2 (CH 2 CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 22,7 (C do H 3), 24,9, 25,8, 33,9, 36,8 (CH 2 do H 2 CH7 ACHTUNGTRENNUNG ,37, N 6,83; encontrado: C 47,00, H 7,39, N 6,81; ESI +: m / z: 206.2.

( CH 3) 2), 53,0 (CH 2 N), 54,8 (CO 2 do H 3), 66.0, 71.7 Compuesto ( S) - 3c ( se obtuvieron 96 mg, 94%) como un aceite incoloro, partiendo de sulfamidato (
R) - 1c ( 117 mg, 0,44 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano /
( do H 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 83.5 ( do CH 3), 150,0 (NCO), 167,8 ppm (CO 2); calc
AcOEt 9: 1). [ un] 25
análisis elemental (%) para (C 11 H 19 NO 7 S): C 42,71, H 6,19, N 4,53, S
0.0 ( c = 1,03 en
10,37; Encontrado: C 42,58, H 6,23, N 4,55, S 10,40; ESI +: m / z: 310.3. CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 1,18 (t, 3H, J = 7,0 Hz; =D

Metilo ( R) - 5-isopropoxicarbonilo-5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidin-3-carboxilato de CH 2 do H 3), 1,26 (t, 3H, J = 7,2 Hz; CH 2 do H 3), 1,38 (s, 3H; CCH 3), 3.33-
metilo (( R) - 1 j): Compuesto ( R) - 1 j ( se obtuvo 122 mg, 79%) como un aceite incoloro, partiendo de 3,58 (m, 4H; COCH 2+ CH 2 N), 3,64 (s, 3H; CO 2 CH 3), 4.12 a 4.24 (m, 2H; CO 2 CH 2), 4,82-5,22 ppm (m, 1H;

(m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4,57 (d, 1H, J = 10,2 Hz; CH 2 N), 5.1 a 5.25 ppm (m, 1H; C H ACHTUNGTRENNUNG 172,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 10 H 19 NO 5): C 51,49, H 8,21, N 6,00;

( CH 3) 2); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): encontrado: C 51,62, H 8,18, N 6,02; ESI +: m / z: 234.3.

d = 21,4 (CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 22,7 (C do H 3), 53,0 (CH 2 N), 54,8 (CO 2 do H 3), 71.7 ( do H ACHTUNGTRENNUNG
sulfamidato ( R) - 1a
(155 mg, 0,55 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / AcOEt
8: 2); [ un] 25= D 59,2 ( c = 1,09 en CHCl 3); 1 H RMN
(300 MHz, CDCl 3): d = 1,17-1,48 (m, 6H; CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,79 (s, 3H; CCH 3), 3,80-4,02
de etilo ( S) - 2-etoxi-2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate (( S) - 3c):
( CH 3) 2), 83.4 ( do CH 3), 150,0 (NCO), 167,2 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 9 H 15 NO 7 S): C 38,43, H
5,38, N 4,98, S 11,40; Encontrado: C 38,52, H 5,36, N 4,96, S 11,44; ESI +: m / z: 282.3.
N- propilo ( S) - 2-metoxicarbonilaminometil-2- ( N- propoxi) propanoato
NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d =
14,1 (CH 2 do H 3), 15,6 (CH 2 do H 3), 19,3 (C do H 3), 47,5 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 do H 3), 60,1 (CO do H 2), 61,2 (CO 2 do
H 2), 79.2 ( do CH 3), 157,0 (NCO),
3), 1,39 (s, 3H; CCH 3), 1,50-1,76 (m, 4H; CH 2 do H 2 CH 3+ CH 2 do H 2 CH 3), 3,30-3,46 (m, 3H; COCH 2+ CH 2 N),
3,53 (dd, 1H, J = 13,7, 6,2 Hz; CH 2 N), 3,65 (s, 3H; CO 2 CH 3), 4,08 (t, 2H, J =

de metilo ( R) - 5-benciloxicarbonil-5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1,2,3] oxatiazolidina-3-carboxilato de metilo 6,7 Hz; CO 2 CH 2), 4,81-5,17 ppm (m, 1H; NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 10,3, 10,5 (CH 2 CH 2 do H

(( R) - 1k): TsOH · H 2 O (141 mg, 0,74 mmol) y alcohol bencílico (159 mg, 1,47 mmol) se añadieron a 3+ CH 2 CH 2 do H 3), 19,3 (C do H 3), 21,9,

una solución de sulfamidato ( R) - 1a ( 139 mg, 0,49 mmol) en tolueno (10 ml) y la mezcla se agitó a 23,3 (CH 2 do H 2 CH 3 + CH 2 do H 2 CH 3), 47,6 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 do H 3), 66,2 (CO do H 2), 66,8 (CO 2 do H 2), 79.0

reflujo durante 24 h. Después de evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en CH 2 Cl 2 ( 30 ml) y el ( do CH 3), 157,0 (NCO), 172,8 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 12 H 23 NO 5): C 55,16,

ácido se neutralizó por adición de una solución acuosa saturada de NaHCO 3 ( 20 ml). La fase H 8,87, N 5,36; encontrado: C 55,31, H 8,90, N 5,34; ESI +: m / z: 262.3.

orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH 2 Cl 2 ( 3? 30 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4), concentró, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice

(( S) - 3d): Compuesto ( S) - 3d ( se obtuvo 109 mg, 91%) como un aceite incoloro, partiendo
de sulfamidato ( R) - 1d ( 129 mg, 0,46 mmol), después de la purificación por cromatografía
en columna (hexano / AcOEt 9: 1). [ un] 25
= D 2.3 ( c = 1,19 en

CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = Desde 0,86 hasta 0,99 (m, 6H; CH 2 CH 2 do H 3+ CH 2 CH 2 do H

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 Estereocontroladas apertura de anillo de Obstaculiza
sulfamidatos DOCUMENTO
COMPLETO
N- Butilo ( S) - 2- ( N- butoxi) -2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate CH 2 do H 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2+ CH 2 do H 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 3,04-3,52 (m, 4H; CH 2 N +

(( S) - 3e): Compuesto ( S) - 3e ( se obtuvo 104 mg, 93%) como un aceite incoloro, partiendo de COCH 2), 3,59 (s, 3H; CO 2 CH 3), 3,79-4,19 (m, 2H; CO 2 CH 2), 4.73-
sulfamidato ( R) - 1e ( 114 mg, 0,39 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna 5,13 ppm (m, 1H; NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 11.1, 11.3, 16.3,
(hexano / AcOEt 9: 1). [ un] 25 16,5 (CH 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2 + CH 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 19,2 (C do H 3), 22.3, 22.5,
= D 1.7 ( c =

1,04 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = Desde 0,84 hasta 0,96 (m, 6H; CH 2 CH 2 CH 2 do H 3+ CH 222,6, (CH 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2 + CH 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 24.9, 25.9, 26.1

CH 2 CH 2 do H 3), 1,27-1,44 (m, 7H; CCH 3+ (CH 2 CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2 + CH 2 CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 34,0, 35,3, 37,1, 38,9 (CH 2 do H 2 CH ACHTUNGTRENN

CH 2 CH 2 do H 2 CH 3+ CH 2 CH 2 do H 2 CH 3), 1,46-1,67 (metro, 4H; ( CH 3) 2 + CH 2 do H 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2), 47,6 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 CH 3), CH 2 do H 2 CH 2 CH 3+ CH 2 do H 2 CH 2 CH 3), 3,30-3,44
(m, 3H; COCH 2+ 62,9, 69,3 (CO do H 2), 63,8, 69,7 (CO 2 do H 2), 79.0 ( do CH 3), 157,0 (NCO),

CH 2 N), 3,51 (dd, 1H, J = 13,6, 6,2 Hz; CH 2 N), 3,64 (s, 3H; CO 2 CH 3), 172,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C dieciséis H 31 NO 5): DO, 4,10 (t, 2H, J = 6,6 Hz; CO 2 CH 2), 4,80-
5,15 ppm (m, 1H; NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 13,6, 60,54; H, 9,84; N, 4,41; encontrado: C 60,71, H 9,87, N 4,39; ESI +: m / z: 318,4.

13,9 (CH 2 CH 2 CH 2 do H 3+ CH 2 CH 2 CH 2 do H 3), isopropílico ( S) - 2-isopropoxi-2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate

19,1, 19,2, 19,3 (C do H 3+ CH 2 CH 2 do H 2 CH 3+ CH 2 CH 2 do H 2 CH 3), 30,5, 32,2 (CH 2 do H 2 CH 2 CH 3+ CH 2 do H 2 CH
(( S) - 3 j): Compuesto ( S) - 3 j ( se obtuvieron 71 mg, 65%) como un aceite incoloro, partiendo de
2 CH 3), 47,6 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 do H 3), 64,3 (CO do H 2), 65,0 (CO 2 do H 2), 79.1 ( do CH 3), 157,0 (NCO), 172,8 sulfamidato ( R) - 1j ( 119 mg, 0,42 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna

ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 14 H 27 NO 5): C 58,11, H 9,40, N 4,84; encontrado: (hexano / AcOEt 9: 1); [ un] 25 + 2.6 ( c =
C 58,29, H 9,43, N 4,82; ESI +: m / z: 290.4. D=+

1,13 en CHCl 3); 1 RMN H (400 MHz, CDCl 3): d = 1,08 (d, 3H, J = 6,1 Hz; CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,13 (d, 3H, J =
N- pentilo ( S) - 2-metoxicarbonilaminometil-2- ( N- pentoxi) propanoato 6,1
(( S) - 3 f): Compuesto ( S) - 3 f ( se obtuvo 113 mg, 88%) como un aceite incoloro, partiendo de Hz; CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,19 (d, 6H, J = 6,2 Hz; CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,33 (s, 3H; CCH 3),
sulfamidato ( R) - 1 f ( 125 mg, 0,40 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna 3,28
(hexano / AcOEt 9: 1). [ un] 25 (dd, 1H, J = 13,5, 5,4 Hz; CH 2 N),
= D 1.8 ( c =
3,42 (dd, 1H, J = 13,5, 6,4 Hz; CH 2 N), 3,59 (s, 3H; CO 2 CH 3), 3,69 (sept, 1H, J = 12,2, 6,1 Hz; COCH),
4,75-5,09 ppm (m, 2H; CO 2 CH + NH);
13 C RMN (100 MHz, CDCl 3): d = 20,0 (C do H 3), 21,6, 21,7, 23,9, 24,7 (CH-

1,10 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3) d = 0,75-1,02 (m, 6H; CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 do H 3+ CH 2 CH 2 CHACHTUNGTRENNUNG ( 2 CH do H 3) 2) + ( CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 48,4 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 do H 3), 68,0 (CO
do H),

2 do H 3), 1,16-1,45 (metro, 11H;

68,8 (CO 2 do H), 79,6 ( do CH 3), 157,0 (NCO), 172,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 12 H 23 NO 5): C 55,16,
CH
CCH 3+ CH 2 CH 2 do H 2 do H 2 CH 3+ CH 2 CH 2 do H 2 do H 2 CH 3), 1,46-1,74 (m, 4H; CH 2 do H 2 CH 2 CH 2 H 8,87, N 5,36; encontrado: C 55,05, H 3+ CH 2 do H

2 CH 2 CH 2 CH 3), 3,26-3,43 (metro, 3H; 8,84, N 5,38; ESI +: m / z: 262.3.

COCH 2+ CH 2 N), 3,50 (dd, 1H, J = 13,6, 6,2 Hz; CH 2 N), 3,63 (s, 3H; CO 2 CH 3), 4,09 (t, 2H, J = 6,7 Hz;
( S) -N- ( Tosilo) phenylalaninyl- ( ASI QUE- metilo- un- éster metílico methylisoserine (( S, S) - 6) y ( S) CO 2
CH 2), 4,80-5,13 ppm (m, 1H; NH);
13 C RMN (75 MHz, CDCl 3) d = 13,6, 14,0 (CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 do H 3 + -N- ( tosilo) phenylalaninyl- ( S) - un- éster metílico methylisoserine (( S, S) - 7): Compuesto ( S) - 3b ( 202

CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 do H 3), 19,3 (C do H 3), 22,2, 22,5 (CH 2 CH 2 CH 2 do H 2 CH 3 + mg, 0,98 mmol) se suspendió en una solución acuosa 9 metro HCl (5 ml) y la mezcla se calentó a

CH 2 CH 2 CH 2 do H 2 CH 3), 28,0, 28,2 (CH 2 CH 2 do H 2 CH 2 CH 3 + reflujo durante 12 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en agua (2
ml) y se eluyó a través de un C
CH 2 CH 2 do H 2 CH 2 CH 3), 29,8 (CH 2 do H 2 CH 2 CH 2 CH 3), 47,5 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 do H 3), 64,6 (CO do H 2), 65,3 18 De fase inversa cartucho Sep-pak para dar, después de la

(CO 2 do H 2), 79.1 ( do CH 3), 157,0 (NCO), evaporación, la mezcla correspondiente de segundo- aminoácidos ( ASI QUE- metilo- un- methylisoserine
172,8 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C dieciséis H 31 NO 5): C 60,54, H 9,84, N 4,41; y ( S) - un- methylisoserine como derivados de clorhidrato de ( S) - 4 y ( S) - 5, respectivamente, como

encontrado: C 60,71, H 9,87, N 4,39; ESI +: m / z: 318,4. sólidos blancos. Este residuo se disolvió en una mezcla de MeOH / HCl, previamente preparado por adición de AcCl (4 ml) durante MeOH (16 ml) a 0 8

C. Después de calentar a reflujo durante 10

alilo ( S) - 2-aliloxi-2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate (( S) - 3g): h, se evaporó el disolvente, el residuo se suspendió en CH 2 Cl 2 ( 10 ml) bajo una atmósfera inerte, Compuesto ( S) - 3g ( se obtuvieron
66 mg, 84%) como un aceite incoloro, partiendo de sulfamidato
( R) - 1g ( 85 mg, 0,30 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna (hexano / y ( S) -N- (p- tosilo) cloruro de fenilalaninil (432 mg, 1,26 mmol) y etildiisopropilamina (DIEA) (508 metro

AcOEt 9: 1). [ un] 25 L,

D = ++ 4.9 ( c = 1,01 en

CHCl 3); 1 RMN H (400 MHz, CDCl 3): d = 1,38 (s, 3H; CCH 3), 3,38 (dd, 1H, J = 13,7, 5,6 Hz; CH 2 N),
3,52 (dd, 1H, J = 13,7, 6,3 Hz; CH 2 N), 3,59 (s, 3H; CO 2 CH 3), 3,81-4,04 (m, 2H; COCH 2), 4,46-4,67 se añadieron 2,91 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h.
(m, 2H; CO 2 CH 2), 4,94-5,35, (m, 5H; CH 2 CH = C H 2+ CH 2 CH = C H 2+ NH), 5.72-
La reacción se inactivó por adición de acuosa

(CH 2 N), 52,2 (CO 2 do H 3), 65,8 (CO do H 2), ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4), concentró, y el bruto de reacción
66,0 (CO 2 do H 2), 79.6 ( do CH 3), 116,8, 118,8 (CH 2 CH = do H 2+ CH 2 CH = do H 2), se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / AcOEt 6: 4) para dar dipéptidos (
131,6, 134,5 (CH 2 do H = CH 2+ CH 2 do H = CH 2), 157,0 (NCO), 172,2 ppm (CO 2); calc análisis elemental S, S) - 6 ( 268 mg, 61%) y ( S, S) - 7 ( 156 mg, 32%) como aceites.
(%) para (C 12 H 19 NO 5): C 56,02, H 7,44, N
5,44; encontrado: C 56,20, H 7,42, N 5,46; ESI +: m / z: 258.3.
Compuesto ( S, S) - 6: [ un] 25= D 31.5 ( c = 1,12 en CHCl 3); 1 H RMN
isobutilo ( S) - 2-isobutoxi-2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate
(300 MHz, CDCl 3): d = 1,24 (s, 3H; CCH 3), 2,33 (s, 3H; PhCH H 3), 2.692,94 (m,
(( S) - 3h): Compuesto ( S) - 3h ( se obtuvo 116 mg, 90%) como un aceite incoloro, partiendo de
sulfamidato ( R) - 1h ( 131 mg, 0,44 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna 2H; C H 2 Ph), 3,19 (s, 3H; COCH 3), 3,28-3,50 (m, 2H; CH 2 N),
(hexano / AcOEt 9: 1). [ un] 25 3,64 (s, 3H; CO 2 CH 3), 3,67-3,83 (m, 1H; CH), 4,95-5,11 (m, 1H; NHSO 2), 6,59 (br s, 1H; NHCO),
= D 5.0 ( c = 6,78-6,92 (m, 2H; ph CH 3), 6,95-7,15 (m, 5H; Ph), 7,35-7,52 ppm (m, 2H; ph CH 3); 13 C RMN (75
Cl 2 ( 3? 15
5,97 ppm (m, 2H; CH 2 do H = CH 2+ CH 2 do H = CH 2); 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3): d = 19,3 (C do H 3), 47,6 0.5 metro HCl (4 ml), la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con CH 2

1,18 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 0,72-0,99 (m, 12H; CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2+ CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG MHz, CDCl 3): d = 18,5 (C do H 3), 21.5 (Ph do H 3), 38.4 ( do H 2 Ph), 45,4 (CH 2 N), 52,1
9821
(COCH 3), 52,3 (CO 2 CH

58,0 (CH), 79,2 ( do CH 3), 127,0, 127,1, 128,8,

( do H 3) 2), 1,32 (s, 3H; CCH 3), 1,67-1,97 (m, 2H; CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2+ CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG 3),
( CH 3) 2), 3.2 a 3.21 (m, 2H; COCH 2), 3,45 (dd, 1H, J = 13,6, 5,8 Hz; CH 2 N), 3,47 (dd, 1H, J = 13,6, 6,2 Hz; CH 2 N), 3,59

Chem.
(s, EUR.
3H; CO J. 2009,
2 CH 3), 3,8415,
(d, 9810
2H, J-=9823 2009
6,6 Hz; CO 2 CH 2), 4,76-5,11 ppm (m,Wiley-VCH
1H; NH); 13 Verlag
C RMNGmbH & Co.
(75 MHz, KGaA,
CDCl Weinheim
3) d = www.chemeurj.org
19,0 129,0, 129,7, 135,3, 135,7, 143,6 (Ph), 170,3 (CON), 172,7 ppm (CO2); calc análisis elemental
(CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2+ CH 2 CH- para (C 22 H 28 N 2 O 6 S): C 58,91, H 6,29, N, 6,25, S 7,15; Encontrado: C 58,74, H 6,27, N 6,23, S
7,17; ESI +: m / z: 449,5.

ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 19,3 (C do H 3), 27,6, 28,8 (CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 2+ CH 2 do H ACHTUNGTRENNUNG (Compuesto ( CH S, S) - 7: [ un] 25 =D 23.4 ( c = 1,12 en CHCl 3); 1 H RMN (300 MHz,
 JM Peregrina et al.

3) 2), 47,7 (CH 2 N), 52,1 (CO 2 do H 3), 70,9 (CO do H 2), 71,2 (CO 2 do H 2), 79.0 ( do CH 3), 1,23 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 1,36 (s, 3H; CCH 3),
157,0 (NCO), 172,7 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 14 H 27 NO 5): C 58,11, H 9,40, N 4,84; 2,40 (s, 3H; PhCH H 3), 2,80 (ddd, 1H, J = 8,4, 14,2, 17,3 Hz; do H 2 Ph), 2,98 (ddd, 1H, J = 5,7, 9,7,
encontrado: C 58,02, H 9,43, N 4,82; ESI +: m / z: 290.4. 13,8 Hz; do H 2 Ph), 3,32 (ddd, 1H, J = 5,4, 13,7,
17,0 Hz; CH 2 N), 3,67 (dd, 1H, J = 6,9, 13,7 Hz; CH 2 N), 3,73-3,93 (m, 4H; CO 2 CH 3+ CH), 5,29 (d,

isopentilo ( S) - 2-isopentoxi-2-methoxycarbonylaminomethylpropanoate 1H, J = 6,6 Hz; NHSO 2), 6,84-7,03 (m, 3H; ph CH 3+ NHCO), 07/05 a 07/24 (m;

(( S) - 3 i): Compuesto ( S) - 3 i ( se obtuvo 121 mg, 92%) como un aceite incoloro, partiendo de 5H; Ph), 7,39-7,62 ppm (m, 2H;
sulfamidato ( R) - 1 i ( 128 mg, 0,41 mmol), después de la purificación por cromatografía en columna
otro 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó directamente por cromatografía en columna
(hexano / AcOEt 9: 1). [ un] 25
de gel de sílice (hexano / AcOEt 8: 2) para dar el compuesto ( R) - 10 como un aceite incoloro (104
= D 0.6 ( c =
mg, 76%). [ un] 25
CDCl 3): d = 1,39 (s, 3H; CCH 3), 2,41 (s, 3H; PhCH H 3), 2,79 (dd, 1H, J =
= D 35.2 ( c = 1.34

14,1, 8,6 Hz; do H 2 Ph), 3,01 (dd, 1H, J = 14,1, 5,4 Hz; do H 2 Ph), 3,36 (dd, 1H, J = 13,7, 5,8 Hz; CH 2 N), en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 1,54 (s, 9H; C ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 3), 1,80 (s, 3H;
3,62-3,95 (m, 5H; CH 2 N + CO 2 CH 3+ CH), CCH 3), 3,82-3,93 (m, 4H; CH 2 N + CO 2 CH 3), 4,48 ppm (d, 1H,
5,28 (d, 1H, J = 6,3 Hz; NHSO 2), 6,83-7,03 (m, 3H; ph CH 3+ NHCO), J = 10,2 Hz; CH 2 N); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 23,0 (C do H 3), 27,9,
7.6 a 7.22 (m, 5H; Ph), 7,38-7,55 ppm (m, 2H; ph CH 3); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 21.5 (Ph do H 3), 29,7 (C ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 3), 52,8 (CH 2 N), 53,8 (CO 2 do H 3), 82,7, 86,0 ( do CH 3, do ACHTUNGTRENNUNG ( CH 3) 3),

23,2 (C do H 3), 38.2 ( do H 2 Ph), 47,2 (CH 2 N), 53,1 (CO 2 CH 3), 58,1 (CH), 74,5 ( do CH 3), 127,0, 128,8,
129,0,
129,1, 129,7, 135,2, 135,3, 143,7 (Ph), 171,1 (CON), 175,6 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%)
1,23 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 0,72-0,98 (m, 12H; CH 2 CH 2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2+ CH 2 CHpara
2 CH ACHTUNGTRENNUNG ( do H 3) 2), 1,29-1,71 (m, 9H; CCH 3+
( S) -N- ( Tosilo) phenylalaninyl- ( S) - un- éster metílico methylisoserine (( S, S) - 7):
( S) - un- clorhidrato Methylisoserine ( S) - 5 [ 12c, 14, 16] ( 78 mg, 0,34 mmol) se disolvió en una mezcla de
MeOH / HCl, previamente preparado por adición de AcCl (4 ml) durante MeOH (16 ml) a 0 8 C. Después
de calentar a reflujo durante 10 h, se evaporó el disolvente, el residuo se suspendió en CH 2 Cl 2 ( 10 ml)
bajo una atmósfera inerte, y ( S) -N- (p- tosilo) cloruro de fenilalaninil (150 mg, 0,44 mmol) y DIEA (176
metro se añadieron L, 1,00 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h.
La reacción se inactivó mediante la adición de 0,5 acuosa metro HCl (4 ml), la fase orgánica se separó, y
la fase acuosa se extrajo con CH 2 Cl 2
148,2 (NCO), 168,6 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 10 H 17 NO 7 S): C 40,67, H 5,80, N
4,74, S 10,86; encontrado: C 40,95, H 5,84, N 4,77,
S 10,94; ESI +: m / z: 296.3.
(C 21 H 26 N 2 O 6 S): C 58,05, H 6,03, N 6,45, S de
7,38; Encontrado: C 58,22, H 6,05, N 6,47, S 7,36; ESI +: m / z: 435,5. metilo (
S) - 2-
bromo-3-metoxicarbonilamino-2-metilpropanoato (( S) -
11): et 4 se añadió NBR (404 mg, 1,25 mmol) a una solución de sulfamidato ( R) - 1b ( 289 mg, 1,14
mmol) en CH _ 3 CN (20 ml) y la mezcla se agitó a 25 8 C durante 20 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se disolvió en una mezcla de 20% H 2 ASI QUE 4 / CH 2 Cl 2 1: 1 y se agitó durante 8 h a
hidrolizar el ácido sulfámico intermedio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
AcOEt (3? 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4), concentró, y el
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / AcOEt 8: 2), para dar el
compuesto ( S) - 11 como un aceite incoloro (194 mg, 76%). [ un] 25

(3? 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na 2 ASI QUE 4), concentró, y el bruto de =D 11.0
reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / AcOEt 6: 4), para dar ( c = 1,65 en CHCl 3); 1 RMN H (300 MHz, CDCl 3): d = 1,86 (s, 3H; CCH 3),
dipéptido ( S, S) - 7 ( 134 mg, 91%) como un aceite. [ un] 25 3,54-3,87 (m, 8H; COCH 3+ CH 2 N + COCH 3), 5,10-5,46 ppm (m, 1H; NH); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d
= 25,5 (C do H 3), 49,8 (CH 2 N), 52,3,
24.2 ( c = 1,15 en CHCl 3); datos espectroscópicos RMN
=D

de acuerdo con los descritos anteriormente; calc análisis elemental (%) para (C 21 H 26 N 2 O 6 S): C 53,3, (CO do H 3+ CO 2 do H 3), 58.4 ( do CH 3), 157,0 (NCO), 171,0 ppm (CO 2); calc análisis elemental

58,05, H 6,03, N 6,45, S 7,38; encontrado: C 58,43, H 6,11, N 6,51, S 7,40; ESI +: m / z: 435,5. (%) para (C 7 H 12 BrNO_ 4): C 33,09, H 4,76, N 25,19; encontrado: C 33,32, H 4,79, N 25,37; ESI +: m

ph CH 3); 13 C RMN (75 MHz, CDCl 3): d = 21.5 (Ph do H 3), 23,2, 23,3 (C do H 3), 38.2 ( do H 2 Ph), 47,2, 47,4 terc butóxido de potasio (1 metro en THF, se añadió 0,2 ml, 0,22 mmol) gota a gota a una solución

( S) -N- ( Tosilo) phenylalaninyl- ( R) - un- éster metílico methylisoserine (( S, R) - / z: 255.1.

7): Siguiendo el mismo protocolo descrito para el diastereómero ( S, S) - 7, dipéptido ( S, R) - 7 se
( R) - Dimetil 2-metilaziridina-1,2-dicarboxilato de dimetilo (( R) - 12): Potasio
preparó a partir de ( R) - un- clorhidrato methylisoserine ( R) - 5 [ 12c “16] ( 54 mg, 0,24 mmol) como un aceite
(91 mg, 87%). [ un] 25
= D 32.2 ( c =

(CH 2 N), 53,1 (CO 2 CH 3), 57,9, 58,1 (CH), 74,3, 74,5 ( do CH 3), 127,0, 127,1, 128,4, 128,8, 129,0, del compuesto ( S) - 11 ( 62 mg, 0,24 mmol) en THF (5 ml) bajo una atmósfera de argón a 0 8 C. La
129,5, 129,6, mezcla se agitó a 0 8 C durante 12 h y la suspensión blanca resultante se filtró y se lavó con THF frío
129,7, 135,2, 135,3, 135,4, 143,7 (Ph), 171,2, 171,3 (CON), 175,4, y AcOEt para obtener aziridina ( R) - 12 como un sólido blanco (18 mg, 43%). Los datos
175,5 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 21 H 26 N 2 O 6 S): C espectroscópicos obtenidos para este compuesto están de acuerdo con los reportados en la

58,05, H 6,03, N 6,45, S 7,38; Encontrado: C 58,61, H 6,13, N 6,53, S 7,40; ESI +: m / z: 435,5. literatura. [ 25]

Metilo ( S) - 2-metoxicarbonilaminometil-2- ( N- propoxi) propanoato
(( S) - 8): sulfamidato ( R) - 1b ( 116 mg, 0,46 mmol) se disolvió en N PrOH y la solución se calentó a
55 8 C durante 96 h momento en el que se observó el consumo total del material de partida por TLC.
Después de evaporar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de
sílice (hexano / AcOEt 9: 1) para dar el producto de apertura de anillo ( S) - 8 ( 88 mg, 82%) como un
aceite incoloro. [ un] 25
11,8 ( c = 0,90 en CHCl 3); 1 H RMN (400 MHz,
=D
CDCl 3): d = 0,85 (t, 3H, J = 7,4 Hz; CH 2 CH 2 do H 3), 1,34 (s, 3H; CCH 3),
detalles de cálculo: Todos los cálculos se llevaron a cabo con el [funcional B3LYP híbrido 28] y 6-31 +
G ACHTUNGTRENNUNG ( d, p) conjunto base. optimizaciones de geometría completo y búsquedas
estructura de transición se realizaron con el paquete Gaussian 03. [ 29] La posibilidad de diferentes
conformaciones se tuvo en cuenta para todas las estructuras. Base establecida errores de
superposición (BSSE) se corrigieron por el método contrapeso Boys-Bernardi. [ 30] análisis de
frecuencia se llevaron a cabo al mismo nivel utilizado en las optimizaciones de geometría, y se
determinó la naturaleza de los puntos estacionarios en cada caso de acuerdo con el número
apropiado de valores propios negativos de la matriz de Hesse. frecuencias Scaled no se consideraron

de coordenadas (IRC) cálculos se llevaron a cabo usando el esquema de González y Schlegel [

10,5 (CH 2 CH 2 do H 3), 19,3 (C do H 3), 23,3 (CH 2 do H 2 CH 3), 47,6 (CH 2 N), 52,2 (CO 2 do H 3 + CO 2 do H 3), 66,2
32] para

1,44-1,58 (m, 2H; CH 2 do H 2 CH 3), 3,23-3,40 (m, 3H; COCH 2+ CH 2 N), ya que los errores significativos en las propiedades termodinámicas calculadas no se encuentran en
3,47 (dd, 1H, J = 13,7, 6,5 Hz; CH 2 N), 3,54-3,71 (m, 6H; CO 2 CH 3+ este nivel teórico. [ 31] Cuando sea necesario, la reacción intrínseca masa ponderada
CO 2 CH 3), 4,73-5,07 ppm (m, 1H; NH); 13 C RMN (100 MHz, CDCl 3): d =
(CO do H 2), 79.1 ( do CH 3), 157,1 (NCO),
173,2 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 10 H 19 NO 5): C 51,49, H 8,21, N 6,00; encontrado: C
51,61, H 8,23, N 6,02; ESI +: m / z: 234.3.

( S) - 2-aminometil-2- ( N- propoxi) clorhidrato del ácido propanoico (( S) - 9):

Compuesto ( S) - 8 ( 71 mg, 0,30 mmol) se suspendió en una solución acuosa 6 metro HCl (5 ml) y la
mezcla se calentó a 90 8 C durante 48 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
disolvió en agua (2 ml) y se eluyó a través de un C 18 De fase inversa cartucho Sep-pak para dar,
después de la evaporación, el clorhidrato correspondiente ( S) - 9 como un sólido blanco (57 mg, 95%).
[ un] 25

9822

www.chemeurj.org 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. EUR. J. 2009, 15, 9810 - 9823

COMPLETO
=D 4.8 ( c = 1,01 en H 2 O); 1 RMN H (300 MHz, D 2 O): d = 0,87 (t, 3H,
asegurar que el TSs de hecho conectado los reactivos y productos apropiados. efectos del
disolvente se tuvieron en cuenta a través del modelo continuo polarizado (IEF-PCM) [ 33]
mediante el uso de UAHF radios, como se aplica en Gaussian 03. El se utilizaron parámetros
almacenados internamente para el metanol para calcular las energías libres de solvatación ( re
ClNO 3): C 42,54, H 8,16, N 7,09; encontrado: C 42,71,
H 8,19, N 7,11; ESI +: m / z: 162.2.
terc Butilo ( R) - 5-metoxicarbonil-5-metil-2,2-dioxo-2 l 6- [ 1, 2, 3] oxa-
tiazolidin-3-carboxilato de metilo (( R) - 10): Boc 2 O (123 mg, 0,56 mmol) y Et 3 N (71 metro L, 0,52 mmol) difractómetro Nonius Kappa CCD; q rango = 3.30-
se añadieron a una solución de sulfamidato ( R) - 2b
(91 mg, 0,47 mmol) en CH _ 2 Cl 2 ( 10 ml), y la mezcla se agitó a 25 8 C durante 16 h. Una segunda
porción de Boc 2 O (123 mg, 0,56 mmol) y Et 3 N (71 metro se añadió L, 0,52 mmol) y la mezcla se agitó a 1 = 0,0825, w R 2 = 0.0752 ( R 1 = 0,0731, w R 2 = 0.0830 todos los datos); de bondad de ajuste = 1,084; densidad
25 8 C para
GRAMO SOLV).
Gibbs energías libres ( re GRAMO) se utilizaron para la discusión sobre las estabilidades relativas de las
estructuras consideradas. coordenadas cartesianas, las energías electrónicas, entropías, entalpías, Gibbs
energías libres, y las frecuencias más bajas de las diferentes conformaciones de todas las estructuras
J = 7,4 Hz; CH 2 CH 2 do H 3), 1,49 (s, 3H; CH 3), 1,51-1,66 (m, 2H; CH 2 do H 2 CH 3), 3,11-3,54 ppm (m, 4H;
C RMN
COCH 3+ CH 2 N); 13
(75 MHz, D 2 O): d = 12,0 (CH 2 CH 2 do H 3), 21,3 (CH 3), 25,0 (CH 2 do H 2 CH 3),
46,7 (CH 2 N), 69,1 (CO do H 2), 79.1 ( do CH 3), 177,2 ppm (CO 2); calc análisis elemental (%) para (C 7 H dieciséis(cristal datos para R) - 1c: do 8 H 13 NO 7 S; METRO w = 267.25; prisma incoloro de
se localizaron por métodos mixtos (mapas de densidad electrónica y posiciones teóricas).
CCDC-691 617 contiene los datos cristalográficos suplementarios para este papel. Estos datos se
pueden obtener de forma gratuita desde el Centro de Cambridge cristalográfica de datos a través
www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif.
Expresiones de gratitud
Agradecemos al Ministerio de Ciencia e Innovaci? N (proyecto CTQ2006- 05825 / BQU), el
(contrato-programa JAE-Doc de FR) CSIC y la Universidad de La Rioja (beca de doctorado de GJ-
S.). Agradecemos también a JI García? a por sus útiles comentarios y CESGA y IUCH de soporte
informático.
[1] a) BB Lohray, Síntesis 1992, 1035-1052; b) DM Hodgson,
AR Gibbs, GP Lee, tetraedro 1996, 52, 14361-14384; c) C. Lauret, Tetrahedron: Asymmetry
2001, 12, 2359-2383; d) IM Pastor, M. Yus, Curr. Org. Chem. 2005, 9, 1-29; e) D. Amantini, F.
Fringuelli, O. Piermatti, S. Tortoioli, L. Vaccaro, Arkivoc 2002, 11,
293-311; f) XE Hu, tetraedro 2004, 60, 2701-2743; gramo) Aziridinas y epóxidos en Síntesis
Orgánica ( Ed. : AK Yudin), Wiley-VCH, Weinheim, 2006; h) JG Smith, Síntesis 1984, 629-656.
[2] a) MK Ghoray, K. Das, D. Shukla, J. Org. Chem. 2007, 72, 5859-
5862; b) JS Yadav, BVS Reddy, E. Balanarsaiah, S. Raghavendra, Tetrahedron Lett. 2002, 43,
5105-5107; c) EM Forbeck, CD Evans, JA Gilleran, P. Li, AM Joulli ?, Mermelada. Chem.
Soc. 2007,
129, 14.463 hasta 14.469; d) BAB Prasad, R. Sanghi, VK Singh, tetraedro 2002, 58, 7355-7363;
e) P. Maligres, MM Véase, D. Askin,
PJ Reider, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5253-5256; f) C. Schneider,
Síntesis 2006, 3919 a 3944. [3] a) RE Mel? Ndez, WD Lubell, tetraedro 2003, 59, 2581-2616
y las referencias citadas en el mismo; b) KC Nicolaou, SA Snyder, DA Longbottom, AZ
Nalbandian, X. Huang, Chem. EUR. J. 2004, 10,
5581-5606; c) KC Nicolaou, X. Huang, SA Snyder, PB Rao, M. Bella, MV Reddy, Angew.
Chem. 2002, 114, 862-866; Angew. Chem. En t. Ed. 2002, 41, 834-837; d) JF Bower, J.
Svenda, AJ Williams, JPH Charmant, RM Lawrence, P. Szeto, T. Gallagher,
Org. Letón. 2004, 6, 4727-4730; e) AJ Williams, S. Chakthong, D. Gray, RM Lawrence, T.
Chem. EUR. J. 2009, 15, 9810 - 9823 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
Estereocontroladas apertura de anillo de Obstaculizado
sulfamidatos DOCUMENTO
Gallagher, Org. Letón. 2003, 5, 811-814;
f) JJ Posakony, TJ Tewson, Síntesis 2002, 859-864; g) H.-S. Byun, L. Él, R. Bittman,
tetraedro 2000, 56, 7051-7091; h) A. Avenoza, JH Busto, F. Corzana, JI Garc? a, JM
Peregrina, J. Org. Chem. 2003, 68, 4506-4513; i) F. Galaud, JW Blankenship,
0,40 0,20 0,05 mm??; T = 100 K; ortorrómbico; grupo espacial; P 2 1 2 1 2 1; Z =
4; a = 8,2030 (5), b = 9,3790 (7), c = 14,9320 (10)? ; a = b = g = 90 8; V =
1148.81 (13)? 3; 1 calculado = 1,545 gcm 3; F ACHTUNGTRENNUNG ( 000) = 560; l = 0,71073? (Mes Ka); m = 0,306 mm 1;
27.46 8; 14787 reflexiones recogidas, 2620 única; De matriz completa de mínimos cuadrados (SHELXL97 [ 34]), R
electrónica residual = 0.272- ( 0,320) e?
3; parámetro absoluto estructura (Flack) = 0,04 (10); átomos de hidrógeno
WD Lubell, heterociclos 2008, 76, 1121-1131; j) F. Galaud, WD Lubell, biopolímeros 2005, 80,
665-674; k) M. Atfani, L. Wei, WD Lubell, Org. Letón. 2001, 3, 2965-2968; l) AG Jamieson, N.
Boutard,
K. Beauregard, MS Bodas, H. Ong, C. Quiniou, S. Chemtob, WD Lubell, Mermelada.
Chem. Soc. 2009, 131, 7917 a 7927.
[4] Véase, por ejemplo: a) DF Shellhamer, DT Anstine, KM Gallego,
BR Ganesh, AA Hanson, KA Hanson, RD Henderson, JM Príncipe, VL Heasley, J. Chem.
consideradas están disponibles como información de apoyo.
El análisis de difracción de rayos X
Soc. Perkin Trans. 2 1995, 861-866;
b) A. Nishinaga, S. Wakabayashi, Chem. Letón. 1978, 913-914;
c) CS Poorker, J. Kagan, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 6405-6408;
d) F. Latif, MS Shekhani, WJ Voelter, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 1573-1575; e) SY Ko,
M. Malik, AF Dickinson, J. Org. Chem. 1994, 59, 2570-2576; f) A. Baran, A. G? nel, M. Balci,
Empujoncito. Chem. 2008, 73, 4370-4375; g) AA Bredikhin, AV Pashagin,
ZA Brekikhina, SN Lazarev, AT Gubaidullin, IA Litvinov,
Russ. Chem. Toro. 2000, 109, 1575-1582; h) E. Kuyl-Yeheskiely, M. Lodder, GA van der
Marel, JH van Boom, Tetrahedron Lett.
1992, 33, 3013-3016; i) B. Olofsson, R. Wijtmans, P. Somfai, tetraedro 2002, 58, 5979-5982;
j) NA Khanjin, M. Hesse, Helv. Chim. Acta 2003, 86, 2028-2057; k) M. Pilkington, JD Wallis, J.
Chem. Soc. Chem. Commun. 1993, 1857-1858.
[5] a) MWC Robinson, R. Buckle, I. Mabbett, GM Grant, AE
Graham, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4723-4725; b) BAB Prasad,
R. Sanghi, VK Singh, tetraedro 2002, 58, 7355-7363; c) JS Yadav, BVS Reddy, E.
Balanarsaiah, S. Raghavendra, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 5105-5107; d) PR Likhar, MP
Kumar, AK Bandyopadhyay, Synlett 2001, 836-838; e) H. Fironzabadi, N. Iranpoor,
AA Jafari, S. Makarem, J. Mol. Catal. UN 2006, 250, 237-242;
f) WJ Sanders, LL Kiessling, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7335- 7338; g) DD Manning, CR
Bertozzi, NL Pohl, SD Rosen,
LL Kiessling, J. Org. Chem. 1995, 60, 6254-6255; h) FE McDonald, P. Vadapally,
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 2235-2238; i) K. Nakajima, M. Neya, S. Yamada, K. Okawa,
Toro. Chem. Soc.
Jpn. mil novecientos ochenta y dos,
55, 3049 hasta 3050. [6] a) Z. Wang, Y.-T. Cui, Z.-B. Xu, J. Qu, J. Org. Chem. 2008, 73,
2270-2274; b) S. Bonollo, F. Fringelli, F. Pizzo, L. Vaccaro, Chem Verde. 2006, 8, 960-964;
c) N. Azizi, MR Saidi, Org. Letón. 2005, 7,
3649 a 3651. [7] a) H. Shao, Q. Zhu, M. Goodman, J. Org. Chem. 1995, 60, 790-791;
b) C. Palomo, JM Aizpurua, E. Balentova, A. Jiménez, J. Oyarbide, RM Fratila, JI Miranda, Org.
Letón. 2007, 9, 101-104;
c) BGM Burgaud, DC Horwell, A. Padova, MC Pritchard, tetraedro 1996, 52, 13.035 hasta
13.050; d) BL Kedrowski, CH Heathcock, heterociclos 2000, 58, 601-634; e) Reino Unido
Nadir, A. Singh, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2083-2086; f) P. Dauban, RH Dodd, Tetrahedron
Lett. 1998, 39, 5739-5742; g)?
. Sjçholm-Tim? N, A. Fisch-
er, P. Somfai, Chem. Commun. 2003, 1150-1151; h)? . Sjçholm-
Tim? N, p Somfai, J. Org. Chem. 2003, 68, 9958-9963; i) Reino Unido Nadir,
RV Krishna, A. Singh, Tetrahedron Lett. 2005, 46, 479-482;
9823
www.chemeurj.org

j) ME Tanner, S. Miao, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4.073 a 4.076. [8] PH Di Chenna, F. Robert-
Peillard, P. Dauban, RH Dodd, Org.
Letón. 2004, 6, 4503-4505. [9] a) SF Martin, tetraedro 1980, 36, 419-460; b) K. Fuji, Chem.
Rdo. 1993, 93, 2037-2066; c) EJ Corey, A. Guzmán nP? rez, Angew. Chem. 1998, 110, 2092-
2118;
Angew. Chem. En t. Ed. 1998, 37, 388- 401; d) I. Denissova, L. Barriault, tetraedro 2003, 59,
10105- 10146; e) M. Kimura, T. Yamazaki, T. Kitazume, T. Kubota, Org. Letón. 2004, 6, 4651-
4654; F) Cuaternario estereocentros: Desafíos y Soluciones para la síntesis orgánica ( Eds. : A.
Baro, J. Christoffers), Wiley-VCH, Weinheim, 2005.
[10] a) RP Cheng, SH Gellman, WF DeGrado, Chem. Rdo. 2001,
101, 3219-3232; b) M. Liu, MP Sibi, tetraedro 2002, 58, 7991- 8035; c) D. Seebach, AK Beck,
DJ Bierbaum, Chem. biodiversidad
2004, 1, 1111-1239; d) D. Seebach, T. Kimmerlin, R. Sebesta, MA Campo, AK Beck, tetraedro
2004, 60, 7455-7506; mi) Síntesis enantioselectiva de segundo- Aminoácidos, 2ª ed. (Eds:. E.
Juaristi, V. Soloshonok), Wiley, New Jersey, 2005; f) BR Huck, SH Gellman, J. Org. Chem.
2005, 70, 3353-3362; g) F. F? LCP, TA Martinek, GK T? º, Chem. Soc. Rdo. 2006, 35, 323-
334. [11] S. Abele, D. Seebach, EUR. J. Org. Chem. 2000, 1-15. [12] a) A. Guerrini, G. Varchi,
C. Samori, R. Daniele, B. Arturo, Tetrahe-
Dron Lett. 2007, 48, 5081-5085; b) Y. Huang, YB Zhang, ZC Chen, PF Xu, Tetrahedron:
Asymmetry 2006, 17, 3152-3157; c) A. Avenoza, JH Busto, F. Corzana, G. Jim? nez-Os? s,
M. Par? s, JM Peregrina, D. Sucunza, MM Zurbano, Tetrahedron: Asymmetry
2004, 15, 131-137; d) C. Cativiela, MD D? az de Villegas, JA G lvez, tetraedro 1996, 52, 687-694;
e) R. Pires, K. Burger, Síntesis 1996, 1277-1279.
[13] a) DL Steer, RA Lew, P. Perlmutter, AI Smith, MI Aguilar,
Curr. Medicina. Chem. 2002, 9, 811; b) S. Jaracz, J. Chen, LV Kuznetsova, I. Ojima, Bioorg.
Medicina. Chem. 2005, 13, 5043.
[14] A. Avenoza, JH Busto, F. Corzana, G. jiménez-OS? s, JM Peregrin / A, Chem. Commun. 2004, 980.
[15] a) A. Avenoza, JH Busto, G. Jim? Nez-Os s?, JM Peregrina, J. Org. Chem. 2006, 71, 1692; b)
A. Avenoza, JH Busto, G. Jim? nez-Os? s,
JM Peregrina, Org. Letón. 2006, 8, 2855; c) A. Avenoza, JH Busto,
G. Jim? Nez-Os? S, JM Peregrina, Síntesis 2006, 641; d) A. Avenoza, JH Busto, G. Jim?
nez-Os s?, JM Peregrina, J. Org. Chem.
2005, 70, 5721; e) A. Avenoza, JH Busto, F. Corzana, G. Jim? nez-
Os? S, JM Peregrina, El fósforo Sulfur Silicon Relat. Elem. 2005,
180, 1459.
[16] G. Jim? Nez-Os? S, A. Avenoza, JH Busto, JM Peregrina, TetraheDron: Asimetría 2008, 19, 443.
[17] D. Alker, KJ Doyle, LM Harwood, A. McGregor, tetraedro:
Asimetría 1990, 1, 877.
[18] Se ensayó la reacción de ( R) - 1b con una menor cantidad de metanol
(1:10 en volumen, 25 equiv con respecto a sulfamidato) en otros disolventes no nucleófilos
y nucleófilos a 80 8 C. Como disolventes no nucleófilos, 2,2,2-trifluoroetanol,
1,1,1,3,3,3-hexafluoropropanol, terc
butanol, nitrometano, y se usaron tolueno mientras que el agua, N, N- dimetilformamida, y
dimetilsulfóxido se utilizaron como disolventes nucleófilos. Desafortunadamente, con el
primero, el sulfamidato permaneció sin reaccionar después de 24 h de agitación, y la última
llevado a una mezcla de reacción compleja. Solamente terc butanol nos ha permitido obtener
una conversión discreta de ( S) - 3b ( 16% después de 24 h), pero un calentamiento
prolongado (una semana) descomponen las sustancias reaccionantes para dar una mezcla
bastante compleja. [19] W.
Makulski, J. Mol. Struct. 2005, 744-747, 439446. [20] Z. Syrgiannis, Y. Elemes, Tetrahedron Lett.
2006,
47, 6831-6834. [21] a) HC Brown, GJ McDonald, Mermelada. Chem. Soc. 1966, 88, 2514-
2519; b) HC Brown, ME Azzaro, JG Koelling, GJ McDonald,
Mermelada. Chem. Soc. 1966, 88, 2520-2525; c) PJ Smith, KC Westaway en Usos de
marcado isotópicamente Amino, amonio cuaternario y Nitro Compounds, La Química de
Amino, Nitroso y compuestos nitro y sus derivados ( Ed. : S. Patai), Wiley, 1996;
Pp. 893-948, Suplemento F2; d) KC Westaway en Estructura secundaria de deuterio por
hidrógeno efectos isotópicos y del estado de transición en S N 2 procesos; Isótopos en
9824
www.chemeurj.org 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim
JM Peregrina et al.
Química Orgánica, Vol. 7, Secundaria y disolvente efectos isotópicos ( Eds. : E. Buncel, CC Lee),
Elsevier, 1987,
pp 275-392.; e) I. Lee, Chem. Soc. Rdo. 1995, 24, 223-229; f) I. Mihel, JO Knippe, JK
Coward, RL Schowen, Mermelada. Chem. Soc. 1979, 101, 4.349-4.351.
[22] Véase, por ejemplo: a) G. Cardillo, L. Gentilucci, M. Gianotti, A. ToloMelli, tetraedro 2001, 57, 2807-
2812; b) G. Cardillo, L. Gentilucci, GP Mohr, EUR. J. Org. Chem. 2001, 3545-3551; c) G. Cardillo,
L. Gentilucci, A. Tolomelli, Chem. Commun. 1999, 167-168; d) G. Cardillo, L. Gentilucci, A.
Tolomelli, C. Tomasini, Tetrahedron Lett.
1997, 38, 6953-6956; e) G. Cardillo, L. Gentilucci, A. Tolomelli, Aldrichimica Acta 2003, 36, 39-
50; f) V.-K. Lee, H.-J. Decir ah, Aldrichimica Acta 2003, 36, 57-63.
[23] a) K. Hori, T. Nishiguchi, A. Nabeya, J. Org. Chem. 1997, 62, 3081-
3088; b) D. Ferraris, WJ Drury III, C. Cox, T. Lectka, J. Org. Chem. 1998, 63, 4.508-4509.
[24] Véase, por ejemplo: a) A. Imamura, H. Ando, H. Ishida, M. Kiso, Org.
Letón. 2005, 7, 4415-4418; b) J.-S. Park, Y. Akiyama, FM Winnik,
K. Kataoka, macromoléculas 2004, 37, 6786-6792; c) BS Orlek,
Synlett 1996, 477-478; d) MJ Fazio, J. Org. Chem. 1984, 49, 4889- 4893; e) HL Wehrmeister, J.
Org. Chem. 1963, 28, 2587-2588. [25] FJ Lakner, LP Hager, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3547-
3550.
[26] a) Para un informe muy reciente sobre el aislamiento y la reactividad de aziridi sales
nium, en los que la transposición al catión oxazolinio
fue propuesto como vía mecanicista, véase: HA Song, M. Dadwald, Y. Lee, E. Mick, H.-S.
Chong, Angew. Chem. 2009, 121, 1354- 1356; Angew. Chem. En t. Ed. 2009, 48, 1328-1330; b)
Y. Kim, H.-J. Ha, SY Yun, WK Lee, Chem. Commun. 2008, 4.363-4.365. [27] a) A. Bouyacoub,
Y. Jean, F. Volatron, J. Mol. Struct. 1996, 371, 51-
57; b) MA Silva, JM Goodman, Tetrahedron Lett. 2005, 46,
2067-2069; c) M. D ' hooghe, V. Van Speybroeck, M. Waroquier, N. De Kimpe, Chem.
Commun. 2006, 1554-1556; d) M. D ' hooghe, V. Van Speybroeck, A. Van Nieuwenhove, M.
Waroquier, N. De Kimpe, J. Org. Chem. 2007, 72, 4733 hasta 4.740. [28] a) C. Lee, W. Yang,
R. Parr, Phys. Rev. B 1988, 37, 785-789;
b) AD Becke, J. Chem. Phys. 1993, 98, 5.648-5.652. [29] Gauss 03, Revisión C.01, MJ
Frisch, GW Camiones, HB Schlegel, GE Scuseria, MA Robb, JR Cheeseman, JA Montgomery,
Jr., T. Vreven, KN Kudin, JC Burant, JM Millam, SS Iyengar, J. Tomasi, V. Barone, B.
Mennucci, M. Cossi, G .
Scalmani,
N. Rega, GA Petersson, H. Nakatsuji, M. Hada, M. Ehara, K. Toyota, R. Fukuda, J.
Hasegawa, M. Ishida, T. Nakajima, Y. Honda,
O. Kitao, H. Nakai, M. Klene, X. Li, JE Knox, HP Hratchian,
JB Cruz, C. Adamo, J. Jaramillo, R. Gomperts, RE Stratmann,
O. Yazyev, AJ Austin, R. Cammi, C. Pomelli, JW Ochterski, PY Ayala, K. Morokuma, GA
Voth, P. Salvador, JJ Dannenberg,
VG Zakrzewski, S. Dapprich, AD Daniels, MC Strain, O. Farkas, DK Malick, AD Rabuck, K.
Raghavachari, JB Foresman, JV Ortiz, Q. Cui, AG Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski,
BB Stefanov, G. Liu, A. Liashenko, P. Piskorz, I. Komaromi, RL Martin, DJ Fox, T. Keith,
MA Al-Laham, CY Peng, A. Nanayakkara, M. Challacombe, PMW Gill, B. Johnson, W.
Chen,
MW Wong, C. González, JA Pople, Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2004.
[30] SF Niños, F. Bernardi, J. Mol. Biol. Mol. Phys. 1970, 19, 553. [31] a) CW Bauschlicher, Jr., Chem.
Phys. Letón. 1995, 246, 40- 44;
b) AP Scott, L. Radom, J. Phys. Chem. 1996, 100, 16.502 a 16.513;
c) JP Merrick, D. Moran, L. Radom, J. Phys. Chem. UN 2007, 111,
11.683-11.700. [32] a) C. González, HB Schlegel, J. Chem. Phys. 1989, 90, 2154-2161;
b) C. González, HB Schlegel, J. Chem. Phys. 1990, 92-93, 5523-
5527.
[33] a) M. Cossi, V. Barone, B. Mennucci, J. Tomasi, Chem. Phys. Letón.
1998, 286, 253-260; b) J. Tomasi, B. Mennucci, E. Canc? s, J. Mol. Struct. 1999, 474-515, 211-
226; c) M. Cossi, G. Scalmani, N. Rega,
V. Barone, J. Chem. Phys. 2002, 117, 43-54, y las referencias citadas en la misma; d) J.
Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi, Chem. Rdo. 2005,
Chem. EUR. J. 2009, 15, 9810 - 9823
 Estereocontroladas apertura de anillo de Obstaculizado
sulfamidatos DOCUMENTO
COMPLETO
105, 2999 a 3093. [34] GM Sheldrick, SHELXL97. Programa para el refinamiento de cristal

estructuras, Universidad de Gçttingen, Alemania, 1997.

Recibido: 18 Marzo 2009

Revised: June 23, 2009
Publicado en línea: 13 Agosto 2009

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Chem. EUR. J. 2009, 15, 9810 - 9823 2009 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim www.chemeurj.org