Sunteți pe pagina 1din 9

Boli cardiovadsculare

• Reprezintă principala cauză a mortalităţii în lume, cu excepţia Africii.


• Sunt în creştere în ţările subdezvoltate şi în descreştere în cele dezvoltate.
• 80% din decese la bărbaţi şi 75% la femei.
• Afectează mai mult populaţia în vârstă.

Clasificare

• Boli cardiace şi coronariene ischemice (implicată ateroscleroza)


• Infarct (implicată ateroscleroza)
• Boala cardiacă determinată de hipertensiune
• Aritmii cardiace
• Boli cardiace inflamatorii (endocardita, miocardita)
• Boală cardiacă reumatică (infecţia cu streptococi)
• Boli cardiace valvulare
• Cardiomiopatia
• Boala cardiacă congenitală
• Anevrisme
• Boli cerebrovasculare
• Boli ale arterelor periferice

Factori de risc

• Vârsta
• Genul
• Tutunul
• Inactivitatea fizică
• Consumul excesiv de alcool
• Dieta nesănătoasă
• Antecendetele familiale de boli cardiovasculare
• Hipertensiunea
• Diabetul zaharat
• Fcatorii psihosociali (sărăcie, lipsa educaţiei)
• Poluarea

Mecanisme implicate în bolile cardiovasculare

• Ischemia
• Hiperlipidemia
• Ateroscleroza
• Transportul ionilor prin membrane
Ischemia
• Ischemia (din limba greacă ischein = reţinere, subţiere, haema = sânge), este un
deficit local de sânge datorat diminuării de sânge arterial în ţesuturile afectate.
• Ischemia se datorează unui obstacol în calea circulaţiei arteriale care are ca efect
un deficit de sânge şi glucoză necesare metabolismului celular.
Cauzele ischemiei
• ateroscleroză
• hipoglicemie
• tahicardie
• hipotensiune
• tromboembolie
• embolie
• anemie cu hematii falciforme
• expunere la frig extrem
• aplicare de garou
• nivel mare al receptorului glutamat
• malformații arteriovenoase
• hemoragie
• anemie
Patofiziologia ischemiei
Ischemia este rezultatul unor procese de distrugere tisulară în cascadă ce cuprind:
• Acumularea de cataboliţi în celule;
• Incapacitatea de menţinere a integrităţii membranelor celulare;
• Disfuncţii mitocondriale;
• Lipsa enzimelor proteolitice autolizante.

Restabilirea aportului sanguin spre ţesuturile ischemice poate cauza distrugeri adiţionale
care pot fi mai dăunătoare decât ischemia iniţială cum sunt:
• Restabilirea fluxului sangvin produce specii de radicali de oxigen care distrug
celulele.
• Aport de Ca în ţesuturi ceea ce poate cauza aritmii cardiace uneori fatale →
autodistrugerea celulelor.
• Iniţierea unor procese inflamatorii accelerate a ţesuturilor distruse→limfocitele
vor distruge celule care ar putea fi viabile.
Cascada ischemiei cerebrale
• Lipsa oxigenului împiedică formarea ATP (energie) în neuroni;
• Celulele îşi comută metabolismul pe calea anerobă→acid lactic;
• Perturbarea sintezei ATP determină disfuncţia pompelor transportoare de ioni
→intrarea ionilor, inclusiv Ca în neuroni →depolarizare;
• Pompele ionice nu pot exporta Ca din celule, care se acumulează intracelular;
• Prezenţa Ca atrage eliberarea neurotransmiţătorului glutamat;
• Glutamatul stimulează receptorii AMPA şi NMDA (receptori pentru glutamat, în
celule nervoase) care permit intrarea suplimentară a Ca în celule;
• Excesul de Ca superexcită celulele → radicali liberi, ROS, şi enzime dependente
de Ca (calpaina, endonucleazele, ATP-azele, fosfolipazele. Procesul se numeşte
exocitotoxicitate;
• Ca determină eliberarea suplimentară de glutamat;
• Fosfolipazele lizează membranele celulare → celulele devin permeabile pentru
ioni şi alţi compuşi toxici;
• Distrugerea mitocondriilor → eliberarea toxinelor şi factori apoptotici în celule;
• Apoptoza celulelor determinată de caspaze;
• Dacă celulele mor prin necroză → eliberarea de glutamat şi alţi compuşi toxici şi
mediul din jurul celulelor moarte; Toxinele otrăvesc neuronii din jur, iar
glutamatul determină superexcitarea lor;
• Dacă creierul este reperfuzat apar efectele ischemiei de reperfuzare;
• Se iniţiază un proces inflamator, celulele fagocitice distrug ţesuturile lezate dar
viabile;
• Compuşii toxici lezează bariera hematoencefalică;
• Bariera hematoencefalică fiind lezată, se produc edeme cerebrale datorită lipsei
unor molecule (albumina) din sânge; Aceste molecule determină intrarea apei în
ţesutul cerebral → edeme cerebrale →lezarea creierului (Freye 2011; Acquired
Mitochondropathy-A New Paradigm in Western Medicine Explaining Chronic
Diseases).
• Întreruperea cascadei ischemiei se poate realiza prin administrarea de blocanţi ai
canalelor de Ca sau antagonişti ai glutamatului.
• În 2003 în SUA a fost aprobat patentul 6630507 "Cannabinoids as Antioxidants
and Neuroprotectants“.
• Canabinoidele pot fi utilizate pentru tratarea şi profilaxia unei mari varietăţi de
boli asociate cu procese de oxidare, cum sunt ischemia, inflamaţiile, bolile
autoimune.
Tratamentul ischemiei
Injectarea de anticoagulaţi, tromboliză, embolectomie, revascularizare chirurgicală,
amputare.
• Terapia cu anticoagulante este iniţiată pentru prevenirea creşterii trombuşilor
(injectarea intravenoasă de heparină).
• Dacă ischemia este stabilizată prin anticoagulante, trombii recent formaţi pot fi
trataţi prin administrare de agenţi trombolitici (activatorul plasminogenului
recombinat, streptokinaza, urokinaza).
În unele cazuri este necesară arteriotomia, pentru îndepărtarea trombilor.
• Amputarea este necesară în situaţii în care salvarea prin metodele anterioare nu
este posibilă.
• Dacă pacientul contrinua să aibă risc de embolie datorită unor cauze sau surse
persistente (fibrilaţie atrială cronică), tratamentul constă în administrarea orală
timp îndelungat de anticoagulante, pentru a preveni episoade ischemice arteriale
acute.

Hiperlipidemia
• Niveluri crescute de lipide sau lipoproteine: plasma lipoprotein particles
cunoscute ca high density (HDL) şi low-density (LDL) lipoproteins.
• Este cea mai cunoscută formă de dislipidemie.
Hiperlipidemia este primară (familială) sau secundară.
• Hiperlipidemia primară are cauze genetice (mutaţii ale genei receptorului LDL).
• Hiperlipidemia secundară apare în diabet, hipotiroidism, disfuncţii renale,
sindrom nefrotic, consum de alcool, boli endocrine şi metabolice, utilizarea de
medicamente ca diureticele, beta blocantele, estrogenii.
• Ambele sunt factori de risc pentru bolile cardivasculare prin influenţa lor asupra
inducerii aterosclerozei.
Tratament
• Hiperlipidemia primară, mai ales cea de tip II (familială), prin administrare de
medicamente hipolipemiante;
• Terapie de înlocuire: furnizarea genei normale ce codifică receptorul LDL (terapie
genică);
• Hiperlipidemia secundară: tratarea cauzelor sau bolilor ce duc la acest defect.

Ateroscloroza
Cunoscută şi ca boala arteriosclerotică vasculară - ASVD) – îngroşarea peretelui
arterial ca rezultat al invaziei şi acumulării de elemente figurate din seria albă, urmată de
procese inflamatorii.
Mecanism
• Este iniţiată de LDL (datorită dezechilibrului HDL/LDL), nu se îndepărtează
adecvat colesterolul şi trigliceridele →invadează endoteliul.
• Particulele de LDL din vasele sangvine sunt susceptibile oxidării.
• Celulele endoteliale răspund prin atragerea monocitelor din circuitul sangvin în
peretele arterial→transformarea lor în macrofage →digerarea LDL oxidate →
declanşarea unei cascade de răspunsuri imune → ateroame dacă HDL nu
îndepărtează eficient lipidele.
• Celulele albe implicate în răspunsul imun (macrofage şi limfocite T) absorb LDL
oxidate → celule spumoase specializate →formarea plăcii ateromatoase
→îngroşarea pereţilor vaselor şi reducerea lumenului.
• Dacă celulele spumoase nu sunt capabile să proceseze LDL oxidate şi să recruteze
particulele HDL pentru a îndepărta lipidele, cresc, se rup şi eliberează în peretele
arterelor compuşi oxidaţi (inclusiv colesterol).
• Sunt atrase tot mai multe celule albe →inflamarea arterelor.
• Prezenţa plăcii ateromatoase induce întinderea celulelor musculare din peretele
vaselor sangvine compensând îngroşarea endotelială →întărirea pereţilor vaselor,
reducerea elasticităţii arteriale, rigiditate la fiecare bătaie a inimii.
• Proliferarea celulelor musculare netede şi migrarea din tunica media spre intima
ca răspuns la secreţia de citokine de către celulele endoteliale lezate → formarea
unei capsule fibroase ce acoperă stratul de lipide. Endoteliul intact poate preveni
proliferarea prin eliberarea de NO.
• Ateroamele produc enzime ce determină lărgirea arterelor pentru a compensa
îngroşarea ateromului, iniţial nu se produce îngustare lumenului.
• Îngustare lumenului – stenoză.
• Porţiuni dilatate alternând cu cele stenozate, cauzează anevrismul.
• La suprafaţa ateroamelor şi printre celulele musculare se produc calcifieri →
depunerea şi cristalizarea Ca → leziuni ale vaselor → vindecări → sclere.
Transportul ionilor prin membrane
• Funcţionarea normală a inimii este asigurată de cele 2 caracteristici ale
muşchiului cardiac: cea de depolarizare şi iniţiere a impulsului de contracţie şi cea
contractilă.
• Este asigurată de transportori ionici: Na, Ca, K.
• Mutaţii ale genelor ce codifică aceşti transportori cauzează boli cardiace.

Sindromul intervalului QT prelungit (LQT)


• Constă în întârzierea repolarizării miocardului după contracţie → prelungirea
intervalului QT→ risc de torsada vârfurilor (o formă de bătăi neregulate cu
originea în ventricule) → fibrilaţie ventriculară → palpitaţii, sicope, moarte
subită.
• În mod normal intervalul QT este de 350-440 ms.
• Prelungirea intervalului QT se poate datora administrării unor medicamente,
malnutriţie, nivel scăzut de K sau Mg.
Mecanism
• Este datorat mutaţiei mai multor gene → prelungesc intervalul QT, datorită
prelungirii duratei potenţialului de acţiune ventricular.
• Se poate moşteni autozomal dominant, sau mai rar autozomal recesiv.
• Se cunosc mai multe tipuri (13) de LQT în funcţie de gena mutantă: KCNQ1
(LQT1), KCNH2 (LQT2), and SCN5A (LQT3).
• LQT1: mutaţia genei KCNQ1 (transportor pentru K);
• LQT2: mutaţia genei KCNH2 (transportor pentru K);
• LQT3: mutaţia genei SCN5A (transportor pentru Na);
• LQT5: mutaţia genei KCNE1 (transportor pentru K);
• LQT8: mutaţia genei CACNA1c (transportor pentru Ca);
Tratament
• Prevenirea aritmiei prin administrarea de beta- blocante.
• Suplimente cu K, numai la administrare medicală şi sub supraveghere.
• Mexiletina (un blocant al transportorului de Na). În LQT3, Canalul de Na nu se
închide bine, iar mexiletina îl închide. Este foarte eficient când alte terapii nu dau
rezultate.

Sindromul Brugada
• Boală genetică în care apar modificări ale ECG şi este cauza morţii cardiace
subite.
• Este cauzată de fibrilaţie ventriculară, aritmie letală.
Mecanism
• 20% din cazuri prezintă mutaţii ale genei SCN5A ce codifică un canal de Na din
membrana miocitelor.
• Mutaţia genei determină pierderea potenţialului de acţiune în anumite regiuni al
ventriculului drept → dispersia repolarizării → extrasistole, tahicardie, moarte
subită.
• Se cunosc peste 160 mutaţii ale genei SCN5A, fiecare având diferite mecanisme şi
efecte asupra funcţionării inimii.
Hipertensiunea

• Este o boală poligenică caracterizată prin disfuncţii ale mecanismelor vasculare,


cardiogene, renale, neurogene şi endocrine.

• Principalele sisteme implicate în homeostazia presiunii sângelui sunt:


- Sistemul renină-angiotensină
- Sistemul peptidic natriuretic
- Endotelinele şi receptorii proprii
- NO-sintetazele

Sistemul renină-angiotensină (RAS)


• Este un sistem hormonal care reglează presiunea sângelui şi balanţa fluidelor.
• Când fluxul de sânge renal este redus, celulele juxtaglomerulare din rinichi
convertesc prorenina (din sânge) → renină şi o va secreta în circulaţie.
• Renina din plasmă determină conversia angiotensinogenului (produs de ficat) în
angiotensină I.
• Angiotensina I este convertită în angiotensină II de către o enzimă din plămâni.
• Angiotensina II determină constricţia vaselor → creşterea presiunii sângelui.
• Angiotensina II stimulează secreţia de aldosteron (în suprarenale) → creşterea
reabsorbţiei Na si apei în sânge → creşte volumul sangvin →creşte presiunea
sangvină.
• Daca sistemul renină – angiotensină – aldosteron nu funcţionează normal →
creşterea presiunii sangvine.
• Există diverse medicamente care intervin în diverse etape ale acestui sistem şi
reglează presiunea sangvină. Acestea reglează şi alte probleme cardiace, renale,
diabet.
RAS local
• Există o exprimare locală a RAS în multe ţesuturi: rinichi, glade suprarenale,
inimă, vase, sistem nervos.
• Are diverse funcţii incluzând reglarea cardiovasculară locală, în asociere sau
independent de RAS sistemic, dar are şi funcţii non-cardiovasculare.
Medicamente ce intervin în RAS
• Inhibitori ai enzimei ce converteşte angiotensina (ACE inhibitors Ex. Captopril):
reduc formarea de angiotensină II.
• Blocanţi ai receptorului angiotensinei: previn legarea angiotensinei II la receptor.
• Inhibitori ai reninei: Ex. Aliskiren, Remikiren.
• Vaccinuri anti angiotensină II, Ex. CYT006-AngQb, în investigare.

Sistemul peptidic natriuretic


Sunt peptide ce induc natriureza (eliminarea Na prin urină.
Include:
• Peptine natriuretice atriale (vasodilatator secretat de celulele musculare cardiace)
• Peptine natriuretice din creier (la om este produs în ventriculele inimii): reduce
rezistenţă vasculară sistemică şi creşte natriureza.
• Peptidul natriuretic de tip C: produce natriureză, diureză, vasodilataţie.
• Urodilatinul: hormon care produce diureză prin creşterea fluxului de sânge la
nivel renal ca răspuns la creşterea presiunii arteriale si volum de sânge crescut în
tubii distali şi colectori.

Endotelinele şi receptorii proprii


• Sunt proteine vasoconstrictoare foarte puternice, formate din 21 aminoacizi,
produse de endotelii.
• Când sunt superexprimate →hipertensiune şi boli cardiace.
• Se cunosc 3 izoforme (ET-1, -2, -3) şi 4 receptori, ETA, ETB1, ETB2 and ETC.
• Distribuţia ubiquitară a endotelinelor şi receptorilor le face să fie implicate în
foarte multe procese din corp.
Disfuncţia lor apare în numeroae boli ca:
• Tipuri severe de cancer
• Vasospasm cerebral, hemoragie subarahnoidală
• Tensiune arterială şi alte boli cardiovasculare
• Medierea durerii
• Febra hemoragică Dengue
• Diabet tip II

NO-sintetazele (NOS)
• Familie de enzime ce catalizează formarea NO din L-arginină.

L-arginină + 3/2 NADPH + H+ + 2O2→citrullină + NO + 3/2 NADP+

• Modulează tonusul vascular, secreţia de insulină, perstaltismul, angiogeneza,


dezvoltarea neuronală.
• NO este modulat la mamifere de izoenzimele eNOS (endotelial NOS) controlată
de Ca-calmodulină şi nNOS (neuronal NOS).
• Izoenzimă inductibilă iNOS, este implicată în răspunsul imun. Leagă calmodulina
şi produce NO ca mecanism de apărare a organismului la infecţii, este prima
cauză a şocului septic şi în unele boli autoimune.

Funcţiile NOS
• La mamifere eNOS este prima moleculă semnal care controlează tonusul vascular,
secreţia de insulină, perstaltismul, angiogeneza. Are rol vasodilatator.
• NO activează guanilat ciclaza → relaxarea musculaturii netede prin:
- Nivelul intracelular crescut de cGMP inhibă intrarea Ca în celule → reducerea
concentraţiei intracelulare a Ca.
- Activarea canalelor de K+ → hiperpolarizare şi relaxare.
- Stimulează o kinază dependentă de cGMP care activează o fosfatază ce
deforforilează lanţurile uşoare ale miozinei → relaxarea musculaturii netede.
• eNOS are rol important în dezvoltarea inimii la embrion şi morfogeneza arterelor
coronare şi a valvelor inimii.
• nNOS este implicată în dezvoltarea sistemului nervos.
• Funcţionează ca neurotransmiţător, are rol în învăţare şi memorie.
• nNOS are şi multe alte funcţii: reglarea funcţiei cardiace şi a peristaltismului,
diferenţierea sexuală.
• nNOS la nivelul inimii protejează împotriva aritmiei cardiace induse de infarctul
miocardic.
• nNOS este implicată în dezvoltarea sistemului nervos.
• Funcţionează ca neurotransmiţător, are rol în invăţare şi memorie.
• nNOS are şi multe alte funcţii: reglarea funcţiei cardiace şi a peristaltismului,
diferenţierea sexuală.
• nNOS la nivelul inimii protejează împotriva aritmiei cardiace inuduse de infarctul
miocardic.

Boala cardiacă congenitală


• Cu toate că s-au făcut progrese semnificative în descifrarea mecanismelor
moleculare ale devoltării sistemului cardiovascular, şi au fost identificate multe
gene implicate în dezvoltarea inimii, etiologia majorităţii bolilor congenitatle este
necunoscută.
• Boala cardiacă congenitală este o boală multifactorială complexă în care factorii
genetici şi de mediu au rol important.
• Mecanismul molecular include:
- mutaţii în unele gene implicate în dezvoltarea inimii, precum şi reglarea
exprimării lor,
- altararea hemodinamicii,
- disfuncţii ale unor mi-ARN,
- modificări epigenetice.
Modificări genetice
• Majoritatea sunt sporadice.
• Modificări cromosomiale majore: trisomia 21, 13, 18 cauzează 5–8% din cazuri.
• Modificări cromosomiale reduse:
- Deleţia braţului lung al cromosomului 22 (Sindromul DiGeorge)
- Deleţia braţului scurt al cromosmului 8
- Mutaţii ale genei ce codifică lanţul greu al α-miozinei, MYH6 (defecte ale
septului atrial).
- Mutaţii ale genelor homeobox (gene implicate în dezvoltare), NKX2-5.

Hipertrofia cardiacă
• Mărirea dimensiunii inimii, datorată hipertrofierii cardiomiocitelor existente, sau
proliferarea lor (hiperplazie).
• Există şi hipertrofie normală: la sportivi (60%) sau în sarcină.
• Cea mai frecventă este hiperplazia ventricului stâng şi se datorează, unor defecte
hemodinamice, volum crescut de sânge, presiune sangvină crescută cronică.
• Simptome: angină, palpitaţii, dispnee, sincopă.

Hipertrofia cardiacă familială


• Este o boală genetică, autozomală dominantă, dar pot apare şi mutaţii de novo.
• Constă în mutaţia uneia din genele ce codifică proteinele sarcomerice.
• 50-60% dintre pacienţi au mutaţii în cel putin 1 din cele 9 gene ce codifică
proteinele sarcomerice.
• 45% din mutaţii apar în gena ce codifică lanţul greu al β-miozinei, iar 35% din
cazuri prezină mutaţii în gena ce codifică proteina C de legare a miozinei.
• Inserţii/deleţii în gena ACE sunt asociate cu această boală.
• Unele mutaţii pot avea potenţial malign (gena ce codifică lanţul greu al β-
miozinei).
• Mutaţii ale genei troponinei T au fost asociate cu 50% din cazurile de deces
înainte de 40 de ani, dar în prezent se cunoaşze un risc similar şi în cazul
mutaţilor altor proteine sarcomerice.

Terapia genică în bolile cardiovasculare

• Cea mai mare problemă este dezvoltarea unor vectori şi a unor metode de
injectare potrivite. Ca vectori se folosesc plasmidele, adenovirusurile sau vectori
nevirali (liposomi). Injectarea este intravasculară sau intramusculară.
• Teraie genică ex vivo cu gena ce codifică receptorul LDL→tratarea
hipercolesterolemiei familiale, ateroscleroză.
• Terapie in vivo: realizarea unor catetere speciale acoperite cu hidrogeluri sau
materiale poroase ce conţin transgena, pentru evitarea sechestrării în ficat.
• Injecţia sistemică a unui adenovirus-apoE în vena cozii la şoareci, în ateroscleoză.
• Tratamentul bolilor vasculare periferice se poate realiza prin injecţia
intramusculară a unui plasmid ce conţine gena ce codifică factorul de creştere
endotelial (VEGF), pentru stimularea dezvoltării colaterale de vase şi perfuzarea
ţesutului muscular, în ischemie.
• Eliberarea locală de eNOS ar putea limita necroza după leziuni prin inhibarea
modificărilor cauzate de inflamaţie şi reducerea hiperplaziei.
• Terapia cu mi-ARN pentru proteine defecte sau superexprimate.