Bases Moleculares de La Herencia

Bases Moleculares de la
Herencia
Copyright © 2005 Pearson Education, Inc. publishing as Benjamin Cummings

• En 1953, James Watson y Francis Crick
propusieron un elegante modelo de doble helice
para explicar la estructura del DNA
• EL DNA es la molecula de la herencia
• La informaciòn hereditaria es codificada en el
DNA y reproducida en todas las celulas del cuerpo
• El programa en el DNA dirige el desarrollo de
rasgos bioquìmicos, anatòmicos, fisiològicos y
hasta cierto punto tambièn comportamentales

El DNA es el material genètico
• Desde comienzos del siglo 20 la identificaciòn de

molèculas de la herencia fuè un desafìo para los
biòlogos

La bùsqueda del material genètico
• Cuando el grupo de Morgan mostrò que los genes

estan localizados en los cromosomas, los 2
componentes de los cromosomas, DNA y
proteìnas, se convirtieron en candidatos para el
material genètico
• El factor clave para la determinaciòn del material
genètico fuè la elecciòn del organismo
experimental
• El rol del DNA en la herencia fue primero

descubierto al estudiar bacterias y virus que
infectan a estas
Evidencia de que el DNA puede Transformar
Bacterias
• El descubrimento del rol genètico del DNA comienza con
las investigaciones de Frederick Griffith en 1928
• Griffith trabajò con 2 cepas de una bacteria, una
patogènica, cepa “S”, y una no patogènica, cepa “R”
• Cuando el mezclò restos de la cepa patogènica matada
por calor con bacterias vivas de la cepa no patogènica
algunas bacterias no patogènicas se convirtieron en
patogènicas
• El llamò a este fenòmeno “transformaciòn”, ahora definido
como un cambio en el genotipo y fenotipo debido a la
asimilaciòn de DNA foràneo

LE 16-2
Mixture of heat-killed
Living S cells Living R cells Heat-killed S cells and living
(control) (control) S cells (control) R cells
RESULTS
Mouse dies Mouse healthy Mouse healthy Mouse dies
Living S cells
are found in
blood sample
• En 1944, Oswald Avery, Maclyn McCarty y Colin
MacLeod anunciaron que la substancia
transformante era DNA
• Su conclusiòn se basò en evidencia experimental
que mostraba que solo el DNA era funcional en la
transformaciòn de bacterias no patogènicas en
bacterias patogènicas
• Muchos biòlogos permanecieron excèpticos,
fundamentalmente por lo poco que se conocìa
sobre el DNA

Copyright
Figure © 2005 Pearson
4-2 Molecular Education,
Biology of theInc.
Cellpublishing
(© Garlandas Benjamin
ScienceCummings
2008)
Evidencia de que el DNA viral puede programar a
las cèlulas
• Màs evidencia de que el DNA es el material

genètico proviene de estudios sobre virus que
infectan bacterias
• Tales virus, llamados bacteriòfagos (o fagos) son
ampliamente utilizados en la investigaciòn en
genètica molecular

LE 16-3
Phage
head
Tail
Tail fiber
DNA
100 nm
Bacterial
cell
• En 1952, Alfred Hershey y Martha Chase
realizaron experimentos que mostraron que el
DNA es el material genètico del fago T2
• Para determinar la fuente del material genètico en
el fago ellos diseñaron un experimento mostrando
que solo 1 de los 2 componentes del fago T2
(DNA o proteìnas) entra en la cèlula de
Escherichia coli durante la infecciòn
• Ellos concluyeron que el DNA del fago inyectado
es el que provee la informaciòn genètica

LE 16-4
Empty
Radioactive protein shell Radioactivity
Phage
protein (phage protein)
in liquid
Bacterial cell
Batch 1: DNA
Sulfur (35S)
Phage
DNA
Centrifuge
Radioactive Pellet (bacterial

DNA cells and contents)
Batch 2:
Phosphorus (32P)
Centrifuge
Radioactivity
Pellet (phage DNA)
in pellet
Evidencia adicional de que el DNA es el material
genètico
• In 1947, Erwin Chargaff reportò que la

composiciòn del DNA varìa de una especie a la
otra
• Esta evidencia de la diversidad hizo del DNA un
candidato del material genètico mas creible
• En los años 1950s, ya era conocido que el DNA
era un polìmero de nucleòtidos, y que cada uno
de los cuàles consistìa de una base nitrogenada,
del azucar pentosa desoxirribosa y de un grupo
fosfato
LE 16-5
Sugar–phosphate Nitrogenous
backbone bases
5 end
Thymine (T)
Adenine (A)
Cytosine (C)
Phosphate DNA nucleotide
Sugar (deoxyribose)
3 end
Guanine (G)
Construcciòn del Modelo Estructural del DNA
• Luego de que la mayorìa de los biòlogos se

convencieron de que el DNA era el material
genètico, el desafìo fue determinar su estructura y
como esta es responsable de su rol
• Maurice Wilkins y Rosalind Franklin trabajaban en
el estudio de la estructura molecular del DNA por
medio de cristalografìa de rayos X
• Franklin produjo una figura de la molècula de DNA
utilizando esta tècnica

LE 16-6
Rosalind Franklin Franklin’s X-ray diffraction

photograph of DNA
• Las imàgenes de cristalografìa de rayos X del
DNA de Franklin permitieron a Watson y Crick
deducir que el DNA era helicoidal
• Las imàgenes de cristalografìa de rayos X
tambièn permitieron a Watson y Crick deducir el
ancho de la hèlice y el espaciamiento de bases
nitrogenadas
• El ancho sugerìa que la molècula de DNA estaba
formada por 2 cadenas, formando una doble
hèlice
LE 16-7
5 end
Hydrogen bond
3 end
1 nm
3.4 nm
3 end
0.34 nm
5 end
Key features of DNA structure Partial chemical structure Space-filling model

• Watson y Crick construyeron modelos de doble hèlice que
fueran compatibles con los resultados de cristalografìa de
rayos X
• Franklin habìa concluido que existian 2 esqueletos de
azùcar-fosfato antiparalelos, con las bases nitrogenadas
apareadas en el interior de la molècula
• Al principio Watson y Crick pensaron que las bases se
apareaban con bases del mismo tipo (A con A, etc.), pero
dichos apareamientos no resultan en un ancho uniforme
• En su lugar, el apareamiento de una purina con una
pirimidina resulta en un ancho uniforme y consistente con
los resultados de cristalografìa de rayos X
LE 16-UN298
Purine + purine: too wide
Pyrimidine + pyrimidine: too narrow
Purine + pyrimidine: width

consistent with X-ray data
• Watson y Crick razonaron que el apareamiento era màs
especìfico y dictado por la estructura de las bases
nitrogeneadas
• Ellos propusieron que la A se aparea solo con T y la G solo
con C (en base a las reglas de Chargaff)
• Chargaff's rules state that DNA from any cell of all organisms should have a 1:1 ratio (base Pair Rule) of pyrimidine
and purine bases and, more specifically, that the amount of guanine is equal to cytosine and the amount of adenine is
equal to thymine. This pattern is found in both strands of the DNA. They were discovered by Austrian chemist Erwin
Chargaff.
• Chargaff Parity Rule 1

• The first rule holds that a double-stranded DNA molecule globally has percentage base pair
equality: %A = %T and %G = %C. The rigorous validation of the rule constitutes the basis of Watson-
Crick pairs in the DNA double helix.
• Chargaff Parity Rule 2
• The second rule holds that both %A ~ %T and %G ~ %C are valid for each of the two DNA strands.
This describes only a global feature of the base composition in a single DNA strand.
LE 16-8
Sugar
Sugar
Adenine (A) Thymine (T)
Sugar
Sugar
Guanine (G) Cytosine (C)

Distintas proteìnas trabajan juntas en la
replicaciòn y reparaciòn del DNA
• La relaciòn entre estructura y funciòn es

manifiesta en la doble hèlice
• Watson y Crick notaron que el apareamiento de
bases especìfico sugerìa un posible mecanismo
de copiado del material genètico

El principio bàsico: apareamiento de bases a una cadena
templado
• Debido a que las 2 cadenas de DNA son

complementarias cada cadena actua como
templado para la formaciòn de una nueva cadena
durante la replicaciòn
• En la replicaciòn del DNA la molècula parental se
desenrrolla y 2 nuevas cadenas hijas son
formadas de acuerdo a las reglas del
apareamiento de bases

LE 16-9_1
The parent molecule has

two complementary
strands of DNA. Each base
is paired by hydrogen
bonding with its specific
partner, A with T and G with
C.
LE 16-9_2
The parent molecule has The first step in replication

two complementary is separation of the two
strands of DNA. Each base DNA strands.
is paired by hydrogen
bonding with its specific
partner, A with T and G with
C.
LE 16-9_3
The parent molecule has The first step in replication Each parental strand now
two complementary is separation of the two serves as a template that
strands of DNA. Each base DNA strands. determines the order of
is paired by hydrogen nucleotides along a new,
bonding with its specific complementary strand.
partner, A with T and G
with C.
LE 16-9_4
The parent molecule has The first step in replication Each parental strand now The nucleotides are
two complementary is separation of the two serves as a template that connected to form the
strands of DNA. Each base DNA strands. determines the order of sugar-phosphate back-
is paired by hydrogen nucleotides along a new, bones of the new strands.
bonding with its specific complementary strand. Each “daughter” DNA
partner, A with T and G molecule consists of one
with C. parental strand and one
new strand.
• El modelo de replicaciòn semiconservativo
predice que cuando una doble hèlice de DNA se
replica cada molècula hija estarà formada por una
cadena vieja (derivada o “conservada” de la
molècula parental) y una cadena nueva
(recientemente sintetizada)
• Modelos competidores era el conservativo y el
dispersivo

LE 16-10
First Second
Parent cell replication replication
Conservative
model. The two
parental strands
reassociate after
acting as
templates for
new strands,
thus restoring
the parental
double helix.
Semiconservative
model. The two
strands of the
parental
molecule
separate, and
each functions as
a template for
synthesis of a
new, comple-
mentary strand.
Dispersive model.
Each strand of
both daughter
molecules
contains
a mixture of
old and newly
synthesized
DNA.
• Los experimentos de Meselson y Stahl apoyaron
el modelo semiconservativo
• Ellos marcaron los nucleòtidos de las cadenas
viejas con un isòtopo pesado de N, mientras que
los nuevos nucleòtidos fueron marcados con un
isòtopo liviano de N
• La primera replicaciòn produjo una banda de DNA
hìbrido, eliminando el modelo conservativo
• Una segunda replicaciòn produjo ambos, DNA
hìbrido y DNA liviano, eliminando el modelo
dispersivo y apoyando el modelo
semiconservativo
LE 16-11
Bacteria Bacteria
cultured in transferred to
medium medium
containing containing
15N 14N
DNA sample DNA sample Less

centrifuged centrifuged dense
after 20 min after 40 min
(after first (after second
replication) replication) More
dense
First replication Second replication
Conservative
model
Semiconservative
model
Dispersive
model
Replicaciòn del DNA
• El copiado del DNA es remarcable en cuanto a su

velocidad y precisiòn
• Mas de una docena de enzimas y otras proteìnas
participan en la replicaciòn del DNA

Orìgenes de Replicaciòn
• La replicaciòn comienza en lugares especiales

denominados orìgenes de replicaciòn, donde las 2
cadenas de DNA se separan abriendo una “burbuja” de
replicaciòn
• Un cromosoma eucariòtico puede poseer cientos o a
veces miles de orìgenes de replicaciòn
• La replicaciòn procede en ambas direcciones a partir de
cada origen hasta que la molècula de DNA completa es
copiada
• Al finàl de cada “burbuja” de replicaciòn hay un
“tenedor de replicaciòn”, una regiòn con forma de “Y”
donde las nuevas cadenas de DNA se estàn elongando
LE 16-12
Parental (template) strand

Origin of replication 0.25 µm
Daughter (new) strand
Bubble Replication fork
Two daughter DNA molecules
In eukaryotes, DNA replication begins at may sites In this micrograph, three replication
along the giant DNA molecule of each chromosome. bubbles are visible along the DNA
of a cultured Chinese hamster cell
(TEM).
Elongaciòn de las nuevas cadenas de DNA
• Enzimas denominadas DNA polimerasas catalizan

la elongaciòn de nuevas cadenas de DNA en los
tenedores de replicaciòn
• Cada nucleòtido que es adicionado a una cadena
de DNA creciente es un nucleòsido trifosfato
• La velocidad de elongaciòn es de
aproximadamente 500 nucleòtidos por segundo
en bacterias y de 50 nucleòtidos por segundo en
cèlulas humanas

LE 16-13
New strand Template strand

5 end 3 end 5 end 3 end
Sugar
Base
Phosphate
DNA polymerase
3 end
3 end
Pyrophosphate
Nucleoside
triphosphate 5 end 5 end
Elongaciòn antiparalela
• La estructura antiparalela de la doble hèlice (2

cadenas orientadas en direcciones opuestas)
afecta a la replicaciòn
• Las DNA polimerasas adicionan nucleòtidos solo
a los extremos 3 libres de una cadena
creciente; por lo tanto, una nueva cadena de DNA
puede elongarse solo en la direcciòn 5 a 3

• A lo largo de una cadena de DNA templado la
DNA polimerasa puede sintetizar una cadena de
DNA complementaria de forma contìnua (cadena
lider)
• Para elongar la otra cadena de DNA nuevo,
denominada cadena retrasada, la DNA
polimerasa debe trabajar alejàndose del tenedor
de replicaciòn
• La cadena retrasada es sintetizada en una serie
de fragmentos denominados fragmentos de
Okazaki, los que luego son unidos por la enzima
DNA ligasa
LE 16-14
3
Parental DNA 5
Leading strand
5
3
Okazaki
fragments
Lagging strand
3
5
DNA pol III
Template
strand
Leading strand
Lagging strand
Template
strand DNA ligase
Overall direction of replication

Inicio de la replicaciòn del DNA
• Las DNA polimerasas no pueden iniciar la sìntesis

de un polinucleòtido; ellas solo pueden elongarlo
adicionando nucleòtidos al extremo 3
• La cadena nucleotìdica inicial es una corta cadena
denominada cebador (primer) de RNA
• Una enzima denominada primasa es la encargada
de sintetizar el primer de RNA utilizando DNA
como templado
• Solo 1 primer de RNA es necesario para sintetizar
la cadena lider, pero para la cadena retrasada cada
fragmento de Okazaki posee su propio primer de
RNA
LE 16-15_1
Primase joins RNA
nucleotides into a primer.
3 5
5 3
Template
strand

LE 16-15_2
Primase joins RNA
3 5
5 3
Template
strand DNA pol III adds
DNA nucleotides to
the primer, forming
an Okazaki fragment.
3 5
RNA primer 3
5

LE 16-15_3
Primase joins RNA
3 5
5 3
Template
DNA nucleotides to
the primer, forming
3 5
RNA primer 3
5
After reaching the

next RNA primer (not
shown), DNA pol III Okazaki
falls off. fragment 3
3
5
5

LE 16-15_4
Primase joins RNA
3 5
5 3
Template
DNA nucleotides to
the primer, forming
3 5
RNA primer 3
5
After reaching the

3
5
5
After the second fragment is

primed, DNA pol III adds DNA
nucleotides until it reaches the
first primer and falls off.
5 3
3
5

LE 16-15_5
Primase joins RNA
3 5
5 3
Template
DNA nucleotides to
the primer, forming
3 5
RNA primer 3
5
After reaching the

3
5
5

5 3
3
5
DNA pol I replaces

the RNA with DNA,
adding to the 3 end
5 of fragment 2. 3
3
5

LE 16-15_6
Primase joins RNA
3 5
5 3
Template
DNA nucleotides to
the primer, forming
3 5
RNA primer 3
5
After reaching the

3
5
5

5 3
3
5
DNA pol I replaces

the RNA with DNA,
adding to the 3 end
5 of fragment 2. 3
3
5
DNA ligase forms a

bond between the newest The lagging
DNA and the adjacent DNA strand in the region
of fragment 1. is now complete.
5 3
3 5

Otras proteinas que participan de la replicaciòn del
DNA
• La Helicasa desenrrolla la doble hèlice de DNA y

separa las cadenas de DNA templado en el
tenedor de replicaciòn
• Proteìnas de uniòn a DNA de simple cadena se
unen y estabilizan el DNA de simple cadena para
que pueda ser utilizado como templado
• La Topoisomerasa corrige el sobreenrrollamiento
mas allà de los tenedores de replicaciòn al romper
y religar las cadenas de DNA

• La Primasa sintetiza un primer de RNA en el extremo 5
de la cadena lider y de los fragmentos de Okazaki
• La DNA pol III continua sintetizando (elongado) la cadena
lider y los fragmentos de Okazaki
• La DNA pol I remueve el primer de RNA a partir del
extremo 5 de la cadena lider y de los fragmentos de
Okazaki, reemplazando al primer de RNA por DNA
adicionando nucleòtidos al extremo 3 de fragmentos de
DNA adyacentes
• La DNA ligasa une los extremos 3 del DNA que
reemplazo al primer de RNA al resto de la cadena lider y
tambièn une los fragmentos de Okazaki de la cadena
retrasada
LE 16-16
Overall direction of replication Leading Lagging

Origin of replication
strand strand
Lagging Leading
strand OVERVIEW strand
DNA pol III
Leading
strand
DNA ligase
5 Replication fork
3 DNA pol I
Primase
Parental DNA DNA pol III Lagging
Primer strand
3
5
Lectura de prueba y reparaciòn del DNA
• Las DNA polimerasas “leen o analizan” al DNA

recientemente sintetizado y reemplazan
nucleòtidos incorrectos
• En la reparaciòn por mismatch las enzimas de
reparaciòn corrigen los errores eliminando los
nucleòtidos incorrecto e incorporando los
correctos
• En la reparaciòn por esciciòn las enzimas de
reparaciòn cortan y reemplazan los fragmento de
DNA dañados
LE 16-17
A thymine dimer
distorts the DNA molecule.
A nuclease enzyme cuts

the damaged DNA strand
at two points and the
damaged section is
removed.
Nuclease
DNA Repair synthesis by

polymerase a DNA polymerase
fills in the missing
nucleotides.
DNA
ligase
DNA ligase seals the
free end of the new DNA
to the old DNA, making the
strand complete.
Replicaciòn de los extremos de las molèculas de
DNA
• Limitaciones de la DNA polimerasa crean

problemas para la replicaciòn del DNA lineal de
los cromosomas eucarioticos
• La maquinaria de replicacion normal no permite
completar los extremos 5, por lo que rondas
repetidas de replicaciòn producen molèculas de
DNA mas cortas

LE 16-18
5
End of parental Leading strand
DNA strands Lagging strand
3
Last fragment Previous fragment
RNA primer
Lagging strand 5
3
Primer removed but Removal of primers and

cannot be replaced replacement with DNA
with DNA because where a 3 end is available
no 3 end available
for DNA polymerase
5
3
Second round
of replication
5
New leading strand 3
New lagging strand 5
3
Further rounds
of replication
Shorter and shorter

daughter molecules
• Las molèculas de DNA de los cromosomas
eucariòticos poseen en sus extremos secuencias
nucleotìdicas denominadas telòmeros
• Los telòmeros no previenen el acortamiento de las
molèculas de DNA pero postponen la erosiòn de
genes cercanos a los extremos de las molèculas
de DNA

LE 16-19
1 µm
• Si los cromosomas de las cèlulas germinales se
acortaran en cada ciclo celular genes esenciales
se perderìan en la gametas que estas cèlulas
producen
• Una enzima denominada telomerasa cataliza el
alargamiento de los telòmeros en las cèlulas
germinales, restaurando la longitud original y
compensando el acortamiento que ocurre durante
la replicaciòn

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• Desde comienzos del siglo 20 la identificaciòn de

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• Cuando el grupo de Morgan mostrò que los genes

• El rol del DNA en la herencia fue primero

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Mouse dies Mouse healthy Mouse healthy Mouse dies

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• Màs evidencia de que el DNA es el material

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Radioactive Pellet (bacterial

• In 1947, Erwin Chargaff reportò que la

Phosphate DNA nucleotide

• Luego de que la mayorìa de los biòlogos se

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Rosalind Franklin Franklin’s X-ray diffraction

Key features of DNA structure Partial chemical structure Space-filling model

Purine + purine: too wide

Pyrimidine + pyrimidine: too narrow

Purine + pyrimidine: width

• Chargaff Parity Rule 1

Guanine (G) Cytosine (C)

• La relaciòn entre estructura y funciòn es

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• Debido a que las 2 cadenas de DNA son

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The parent molecule has

The parent molecule has The first step in replication

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DNA sample DNA sample Less

• El copiado del DNA es remarcable en cuanto a su

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• La replicaciòn comienza en lugares especiales

Parental (template) strand

Bubble Replication fork

Two daughter DNA molecules

• Enzimas denominadas DNA polimerasas catalizan

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New strand Template strand

• La estructura antiparalela de la doble hèlice (2

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Overall direction of replication

• Las DNA polimerasas no pueden iniciar la sìntesis

Overall direction of replication

Overall direction of replication

After reaching the

Overall direction of replication

After reaching the

After the second fragment is

Overall direction of replication

After reaching the

After the second fragment is

DNA pol I replaces

Overall direction of replication

After reaching the

After the second fragment is

DNA pol I replaces

DNA ligase forms a

Overall direction of replication

• La Helicasa desenrrolla la doble hèlice de DNA y

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