LES ANTIBIOTIQUES AMINOSIDIQUES 1

GENERALITES

Les aminosides sont des hétérosides naturels formés par l’union d’une génine
du groupe des aminocyclitols avec plusieurs oses.
On peut les considérer comme des pseudo-oligosaccharides.
La streptomycine est le premier antibiotique aminosidique découvert (1943
par un microbiologiste américain Selman Abraham WAKSMAN prix Nobel
de médecine 1952 il a accrédité le terme « antibiotique »).
Cette découverte était alors très importante car la streptomycine était active
sur les germe à Gram- que ne pouvait guère atteindre la pénicilline (1928).
D'autre part, la streptomycine inhibait le bacille de Koch et constituait le
premier médicament efficace contre la tuberculose.
Ultérieurement, sont apparues: 2

La Néomycine 1949

La Kanamycine 1957

La Gentamycine 1964

La Tobramycine, La Sisomycine et les aminosides d’hémisynthése (les

années 1970).
Au total, plus de cinquante aminosides ont été isolés dont une douzaine est
actuellement utilisée.
 STRUCTURE ET CLASSIFICATION
Les Génines: 3

Elles sont représentées par des polyols cycliques ( cyclitols) dans lesquels deux
hydroxyles sont remplacés par des fonctions amine ou guanidine.
Les génines des aminosides actuellemnt utilisés sont au nombre de trois:

 La streptidine

La désoxy-2 streptamine

La streptamine
Les Oses:
4
 Le Streptose

La N-méthylglucosamine

l’amino-6 désoxy-6 D-glucose

La sisosamine

La garosamine
 LA STREPTOMYCINE
5

Hydrolyse complète

STREPTIDINE STREPOSE N-METHYLGLUCOSAMINE

 STREPTIDINE 6

cyclohexane Inositol Streptidine

 STREPOSE
7
C’est un sucre le méthyle tétrose (tétrose méthylé), il possède la particularité de
porter sur le carbone trois un groupe aldéhydique supplémentaire.
O H
H
HO OH OH
H O
H OH H OH -H2O
HC=O H
O=CH OH O=CH OH
CH3 H
HO H HO H
OH OH
CH3 CH3
Forme hydratée Forme cyclique
 N-METHYLGLUCOSAMINE
8
C’est une molécule du L-glucose dans laquelle l’hydroxyle en 2 est
remplacé par une fonction amine méthylée.

O H
H HO OH H
HO H OH OH
CH3NH H -H2O O
H OH H OH
OHCH2 CH3NH
H
HO H HO H H H
HO H HO H OH H
CH2OH CH2OH
Forme hydratée Forme cyclique
La structure complète de la streptomycine montre donc que, la streptidine est
reliée au streptose par un hydroxyle voisin d’un groupe guanidyle.
Le streptose est relié à la streptidine par son hydroxyle pseudo-aldéhydique et 9
la N-méthylglucosamine est reliée au streptose par son hydroxyle pseudo-aldéhydique.

STRUCTURE
DE LA
STREPTOMYCINE
 PRINCIPAUX ANTIBIOTIQUES AMINOSIDIQUES
10
Les Aminosides à Génine Streptridine:
1) La Streptomycine.
2) La dihydroStreptomycine.(reduction de la fonction aldéhyde du streptose
en alcool).
Les Aminosides à Génine Streptamine substituée en 4,6: (streptomycinoides)

HO H HO H 2H2O

Streptidine
Streptamine
 11

4
6

La Kanamycine
1) La Kanamycine (Kamycine N.D). 12
2) La Gentamycine (Gentalline N.D).
3) La Tobramycine (Nebcine N.D). Hétéroside naturels
4) La Sisomycine (Sisoline N.D).
5) L’Apramycine (Ambylan N.D).

1) Amikacine (Amiklin N.D).

2) Nétilmicine (Netromicine N.D).
3) Dibékacine (Debekacyl N.D). Hétéroside Hémisynthétiques
4) Arbécacyne (Habékacine N.D).
5) Tobramycine.
Les Aminosides à Génine Streptamine substituée en 4,5: (streptomycinoides)
13

4 5

La Néomycine
 14

1) La Néomycine.

2) La Framycetine (Soframycine N.D).

3) La Paramomycine (Humatin N.D et Humagel N.D).

4) La Lividomycine.

5) La Butirosines .
 SPECTRE D’ACTIVITE ANTIBIOTIQUES
15

Le spectre antibactérien des aminosides est large il concerne essentiellement

les bactéries à gram- aérobies, notamment les entérobactéries et les bacilles
à gram+ (corynebacterium, Listeria).

La streptomycine est specialement active sur les mycobactéries (bacilles de

Koch et de Hansen).

L’activité antibiotique s’observe à des CMI généralement basses inferieur à

10µg/ml.
MECANISME D’ACTION Absorption sur la membrane externe
(ionique, charge positive (+)) 16

Ouverture des pores membranaires (G-)

Fixation sur les transporteurs

Transporteur actif

Fixation sur les sites ribosomaux

Inhibition de la synthèse protéique Inhibition des enzymes respiratoires

Erreurs de traduction
Effet bactériostatique
 RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITE
17

Les fonctions amines sont indispensables et doivent participer activement à

l’interaction avec les récepteurs, en particulier l’amine en 3.

Les hydroxydes jouent plutôt un rôle dans le spectre antibactérien en modulant

la pénétration de l’antibiotique.
 LES SULFAMIDES 18

Les sulfamides ou les sulfonamides, dérivent du

para amino phénylsulfamide ou
amino-4 benzène sulfonamide ou encore
Sulfanilamide.

H
 19
Les sulfamides et la majorité de leurs dérivés sont:
 des sulfamides bactériostatiques, les restes sont
des hypoglycémiants
et des diurétiques.

H
 LES SULFAMIDES BACTÉRIOSTATIQUES
20
Ils sont obtenus par substitution dans la molécule de sulfanilamide

sur le groupe sulfamoyle (N1) R

sur le groupe amino (N4)

H
R
Par fois elles se font en meme temps R
en (N1) et en (N4).
R’
 21
Les sulfamides substitués trouvent un usage médical comme bactériostatiques
dans une très grande variété d’infections microbiennes.
Les principaux germes microbiens sensibles aux sulfamides sont le :
Le Streptocoque,

le Staphylocoque,

le Méningocoque,

le Gonocoque,

ils n’ont pas d’action sur la typhoïde et la tuberculose.

Le chef de file des sulfamides bactériostatiques est la sulfanilamide. 22

H
Sulfanilamide (D.C)
Exoseptoplix (N.D)
Tablamide (N.D)

Antiseptique des plaies superficielles, de un à quatre pulvérisations par jour

directement sur la plaie.
 LES SULFAMIDES SUBSTITUÉS EN N4 23

Le substituant R est un groupe benzyle

H5C6-H2C
p-benzyl amino phényl sulfamide (N.C)
Septazine (N.D)
Bactériostatique à spectre antibactérien assez limité
(streptocoques et méningocoque).
 Préparation de la Septazine
24
C’est l’action du chlorure de benzyle sur la sulfanilamide

CH3 CH2-Cl
Cl2 H
H
Toluène Sulfanilamide
Chlorure de
benzyle

H5C6-H2C
p-benzyl amino phényl sulfamide (N.C)
Septazine (N.D)
 LES SULFAMIDES SUBSTITUÉS EN N1
25
Le Se sont les plus nombreux et les plus intéressants. C’est la substitution
d’une pyrimidine substituée.
R
N

H R’
Pyrimidine
substituée
R et R’ peuvent être soit des hydrogènes soit
des radicaux aliphatiques donc c’est le groupe des
(amino-4 bénzène sulfamido)-2 pyrimidine.
*Si R et R’ =H
C’est l’(amino-4 bénzène sulfamido)-2 pyrimidine(N.C) 26
Sulfadiazine (D.C)
Adiazine (N.D)
*Si R= CH3 et R’ =H
C’est l’(amino-4 bénzène sulfamido)méthyl-6 pyrimidine(N.C)
Sulfamérazine (D.C)
Sumédine (N.D)
Solumédine (N.D) sel sodique
*Si R et R’ =CH3
C’est l’(amino-4 bénzène sulfamido)-2 diméthyl-4,6 pyrimidine(N.C)
Sulfadimérazine (D.C)
Vertolan (N.D)
C’est trois sulfamides sont polyvalents,
ils sont actifs surtout sur le streptocoque, le pneumocoque, le staphylocoque et
le pneumo bacille.
En plus de ces trois dérivés il existe un quatrième sulfamide substitué d’un thiazole.
27

H Thiazole
Amino-4 benzène sulfamido) -2 thiazole (N.C)
Sulfathiazol (D.C)
Thiazomide (N.D)

Le thiazomide est un bactériostatique polyvalent mais plus efficace contre

le staphylocoque et le gonocoque.
Les quatre sulfamides précédant sont appelés sulfamides bactériostatiques classiques.
On peut aussi citer un autre sulfamide de structure suivante :
28

-OCH3

H
(Amino-4 benzène sulfamido)-3 méthoxy-6 pyridiazine (N.C)
Sulfaméthoxypyridiazine (D.C)
Sultirène (N.D)

Le sultirène est un sulfamide bactériostatique retard,

son activité polyvalente, qui peut se prolonger plusieurs jours,
est donc supérieur à celle des sulfamides classiques.
Il est utilisée dans les infections des voies respiratoires et urinaires.
On plus des sulfamides classiques et retard, on a synthétisé des sulfamides semi-retard,
qui sont eux aussi, polyvalents et intermédiaires entre les deux.
On peut citer deux molécules. 29

-CH3

-CH3
-CH3
H Oxazole
H
Isoxazole
(Amino-4 benzène sulfamido) -2 diméthyl-4,5 oxazole (N.C) (Amino-4 benzène sulfamido) -3 méthyl-5 isoxazole (N.C)
Sulfamoxol (D.C) Sulfaméthoxazol (D.C)
Justamil (N.D) Gantanol (N.D)

Les sulfamides semi-retard sont utilisés dans les même cas que les sulfamides retard.
A coté des sulfamides précédant, classiques, semi-retard et retard et qui sont tous polyvalents,
on peut citer des sulfamides à action plus sélective.
30

CO-CH3

H
Amino-4( acetyl sulfamoyl) -1 bénzène (N.C)
Sulfacétamide (D.C)
Albucid (N.D)

On utilise aussi le sel de sodium qui se forme très facilement à cause de l’acidité du sulfacétamide.
En effet le groupement –NH situé entre -SO2 et –CO- laisse partir facilement son hydrogène qui peut être remplacé
par Na. L’albucid peut être utilisé dans le traitement des infections urinaires, oculaire et de la peau.
 31

-CH3

(Amino-4 benzène sulfamido) -2 méthyl-5 thiadiazole-1,3,4 (N.C)

Sulfaméthizol (D.C)
Rufol (N.D)

C’est un sulfamide de choix dans les infections à colibacilles.

Un sulfamide assez intéressant de part sa fréquence d’utilisation en thérapeutique :
32

Amino-4 bénzène sulfonylguanidine (N.C)

Sulfaguanidine (D.C)
Ganidan (N.D)

C’est un bactériostatique intestinal utilisé dans les dysenteries bacillaires, les collibaciloses,
les diarrhées provoquées par les antibiotiques.
 LES SULFAMIDES SUBSTITUÉS EN N1 ET N4
33
La pharmacopée donne deux molécules :

HOOC-CH2-CH2-CO

Fraction acide succinique Fraction sulfathiazol

(Succinylamino-4 benzène sulfamido) -2 thiazole (N.C)

Sulfasuccithiazol (D.C)
Thiacyl (N.D)
 34

-CO
-COOH

Fraction sulfathiazol
Acide ortho phtalique
(Phtalylamino-4 benzène sulfamido) -2 thiazole (N.C)
PhtalylSulfathiazol (D.C)
Talidine (N.D)

Ces deux composés agissent comme la Sulfaguanidine