Sinteza și activitatea antispastica a derivaților de lidocaină

înzestrati cu acțiune anestezică locală redusă

Studiile sugerează că lidocaina are și alte proprietăți clinice pe langa actiunea anestezica
locală și antiaritmica. De exemplu, lidocaina inhibă funcția leucocitelor, incluzând
eozinofilele, celulele mastocitare și limfocitele TH2, și previne contracția musculaturii
netede. Aceste efecte sugerează eventuala posibilitate a aplicațiilor clinice alternative, de
exemplu, ca inhibitori ai bolilor cronice inflamatorii și ale căilor aeriene obstructive. Mai
multe studii clinice au arătat că lidocaina nebulizată are proprietăți de reducere a
glucocorticoizilor la pacienții cu astm bronșic.

Lidocaina și majoritatea anestezelor locale cu aplicații clinice posedă un inel aromatic

hidrofob legat de o amină terțiară hidrofilă printr-un lanț alchil intermediar mic. Grupul
aromatic este principalul contributor al proprietăților hidrofobe ale anestezicelor locale,
deoarece este regiunea moleculară primară în transportul membranelor transversale în celulele
nervoase și, astfel, direct legată de eficacitatea anestezicului local. Legatura alchil-amidă a
fost descris ca o cerință esențială pentru activitatea anestezică locală . Am sintetizat printr-o
metoda care consta intr-o singura, derivați de lidocaină prin realizarea de substituții în inelul
2,3-dimetil-fenil și în legaturile amido-alchilice. Un obiectiv major a fost evaluarea
proprietăților antispastice și antialergice presupuse ale derivaților de lidocaină sintetizați
pentru a obține o activitate anestezică locală redusă.
Sinteza lidocainei a fost efectuata pentru prima dată în 1948 de către Lofgren și colaboratori
utilizând 2,6-xilidină, dietil-amină, clorură de 2-cloracetil și acid acetic, având benzen ca
solvent. Cu toate acestea, am folosit toluen in locul benzenului ca solvent,pentru a putea
efectua sinteza intr-un singur vas. Un astfel de procedeu a fost realizat într-un reactor
calorimetric RC1, care a permis sinteza cantităților industriale de lidocaină și analogii
acesteia.

În această lucrare, activitatea anestezică locală a lidocainei și a analogilor a fost evaluată pe

șobolani .Sobolanilor li s-au administrat doze din ce in ce mai mari din substanta test prin
injectare intradermica. Apoi s-a observat modul in care pielea sobolanului revine la starea
initiala, la ciupirea zonei in care s-a facut administrarea substantei . După cum era de așteptat,
injectarea intradermică a lidocainei a indus o blocadă dependentă de doză a raspunsului la
durere/aplicarea stimulului extern.

Un unghi de torsiune (h = 44 L) între inelul aromatic și planul legaturii alifatice a fost

dovedit a fi esențial pentru activitatea anestezică a lidocainei. Lidocaina prezintă o legătură
hidrogen intramoleculară între atomul de hidrogen de la xilidină și atomul de azot al grupării
amidice din laterală care ajută la înghețarea conformației dorite.Acest lucru poate facilita
interacțiunea sa cu locul de legare al canalului de sodiu. Constatările noastre au arătat că
modelul de substituție din inelul aromatic a determinat în mod clar activitatea anestezică, în
conformitate cu rapoartele de literatură.
Studiile de modelare moleculară au arătat că îndepărtarea unei singure grupări metil în inelul
aromatic al lidocainei scade bariera energetică la rotație, astfel încât unghiul critic de torsiune
în compus (compusul nr.2) este în esență h=0L.

Cercetările anterioare au sugerat că un numar de 3-7 atomi din lanțul lateral favorizează
activitatea anestezică, în timp ce lanturile mai mari sau mai mici ar reduce-o.1 Compușii, care
au un carbon în plus (n=2) arătat o activitate anestezică locală mai ridicatăfata de cei cu mai
putini atomi de carbon (n=1). S-a observat că o creștere a lungimii lanțului lateral facilitează
formarea interacțiunii cu canalul de sodiu.

Multe studii au arătat că lidocaină inhibă direct contracția musculaturii netede intestinale și
respiratorii evocate de diverși stimuli de contractare, incluzând histamina, acetilcolina și
depolarizarea cauzată de concentrațiile crescute de potasiu extracelular.
Mecanismul de acțiune se bazează pe scăderea nivelurilor intracelulare de calciu prin blocarea
influxului și mobilizării stocurilor intracelulare în celulele musculare netede. În consecință,
am constatat că contracția ileonului la porcusorii de guineea declanșată fie de alergen, fie de
histamină a fost inhibată de lidocaina într-o manieră comparabilă care sugerează că inhibarea
spasmelor anafilactice de lidocaină poate rezulta dintr-un efect directe asupra funcției
contractile a celulelor musculare netede. În mod remarcabil, în ciuda potenței anestezice
reduse, analogii A, B, C, D si E au fost în mod clar mai puternici decât lidocaină în blocarea
contracției ileumului de cobai izolat declanșat fie de provocare cu alergen, fie cu histamină

În plus, recent studiile efectuate de grupul nostru au demonstrat că E a fost de 28 de ori mai
puternic decât lidocaină în inhibarea eliberării histaminei cutanate provocată de alergen,
sugerând că proprietățile de stabilizare a celulelor mastocite ale acestui compus contribuie, de
asemenea, la eficiența sa terapeutică împotriva alergenului.

În concordanță cu această interpretare, am observat că analogii B și E au fost mai puternici în

inhibarea alergenului decât contracția indusă de histamină, în timp ce analogii A,C si D s-au
dovedit a fi echivalenți împotriva ambilor stimuli.
În concluzie, s-a descoperit că diferiți analogi de lidocaină prezintă activități anestezice locale
reduse, dar potențe superioare de a inhiba contracția intestinală provocată de alergeni și
histamină decât lidocaină în sine. Schimbările în substituția inelului aromatic al lidocainei au
dus la creșterea potenței și a activității antispastice selective. Schimbările în unghiurile de
torsiune dintre inelul aromatic și planul lanțului lateral alifatic și lipofilia crescută a acestor
compuși sunt susceptibile de a explica rezultatele observate. Aceste constatări întăresc
conceptul că activitățile anestezice și antispastice ale lidocainei sunt disociate. Analogii
selectați obținuți în acest studiu pot fi considerați ca noi modele în descoperirea de
medicamente pentru tulburări ale mușchilor netezi, cu mai puține efecte secundare așteptate
asupra excitabilității cardiace și neuronale.