PA RTE XV  Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina

78
Hematología del desarrollo embrionario
SANDRA E. JUUL Y ROBERT D. CHRISTENSEN

PUNTOS CLAVE entonces cambia de puesto al hígado y finalmente a la médula ósea

(Song et al., 2016). Cada linaje de células sufre cambios de desarrollo
• Las células madre pluripotentes sustentan la función hematopoyética que son únicos y específicos (Yoder, 2014). Los detalles de estos sis-
durante toda la vida de la persona; el destino de las células temas y el efecto clínico resultante de estos cambios se revisan en los
en desarrollo está influenciado por el microambiente. capítulos siguientes.
• El sitio de la eritropoyesis cambia durante el desarrollo, progresando
del saco vitelino a la región aorta-gonadal-mesonefros, al hígado
y, posteriormente, a la médula ósea. La eritropoyetina (Epo) es el factor Biología de las células madre
principal que regula la eritropoyesis secundaria.
• Los tetrámeros de hemoglobina cambian durante el desarrollo
Las células madre pluripotentes mantienen la función medular durante
embrionario. La afinidad por el oxígeno disminuye a medida toda la vida de una persona. Una característica única de estas células es
que las hemoglobinas cambian de formas embrionarias a adultas. que su descendencia directa incluye al menos una célula hija idéntica,
• El nivel de hematocrito óptimo para la transfusión en los neonatos sigue perpetuando así la población. En cambio, las células progenitoras son
siendo desconocido, porque los beneficios y riesgos de la transfusión más especializadas y solo dan lugar a células más diferenciadas que
en un hematocrito determinado no están probados. ellas mismas. El destino de cualquier célula particular en desarrollo es
• La necesidad de transfusiones en la unidad de cuidados intensivos determinado en gran parte por su microambiente.
neonatales puede reducirse mediante el pinzamiento tardío del cordón Los cambios de desarrollo en el número, la función y la localización
umbilical o el ordeño del cordón, reduciendo las pérdidas relacionadas de las HSC son de gran interés para los biólogos del trasplante y para los
con la flebotomía y con el uso de agentes estimulantes genetistas. La capacidad proliferativa de las HSC difiere con la fuente
de la eritropoyesis (Epo o darbepoetina). anatómica de las células y con la edad a la que se obtienen las células.
• La mayoría de las transfusiones de plaquetas que se administran La sensibilidad de estas células a las citocinas recombinantes también
en la unidad de cuidados intensivos neonatales son profilácticas, cambia con la edad. Mejorar la comprensión de la ontogenia de estas
lo que significa que son transfusiones en neonatos con recuento células puede ser útil para optimizar su uso clínico.
plaquetario bajo que no sangran. El recuento plaquetario en el cual Las HSC embrionarias y fetales son capaces de repoblar los organis-
los beneficios de la transfusión plaquetaria superan los riesgos es mos adultos (Easterbrook et al., 2016). Por el contrario, las células
incierto. La «masa plaquetaria» (combinación de recuento plaquetario madre adultas trasplantadas tienen una menor capacidad de auto-
con el volumen plaquetario) puede proporcionar un mejor criterio de rrenovación, que a veces provoca un rechazo tardío del trasplante.
transfusión que el recuento plaquetario solo. En general, 10-20 ml
Esto podría deberse a que las células madre obtenidas de los adultos
de plaquetas de donante único por kilogramo deben aumentar el
continúan expresando el programa de diferenciación adulta, incluso
recuento plaquetario en más de 100.000/µl. El uso de concentrados
de plaquetas debe evitarse, debido a que el procesamiento da como
si se trasplantan en un ambiente neonatal, lo que indica un cambio
resultado la activación plaquetaria y a la disminución de su función. irreversible en la expresión génica (Dziadosz et al., 2016). Otras expli-
caciones para la disminución del potencial proliferativo pueden tener
que ver con el daño del ADN con el tiempo y el acortamiento de los
telómeros que supone cada división de células madre, limitando el
potencial replicativo (Warren y Rossi, 2009).
Introducción a la hematopoyesis embrionaria Las investigaciones en curso se centran en optimizar las técnicas de
recolección de células madre. Los marcadores de la superficie celular,
La hematopoyesis es el proceso mediante el cual las células madre que son dependientes de la madurez de la célula y la edad gestacional,
multipotentes que se autorregeneran dan lugar a todas las células se utilizan a menudo para identificar y separar HSC con el uso de
sanguíneas diferenciadas (fig. 78.1). Este proceso implica la expresión los anticuerpos monoclonales y análisis de clasificación de células
coordinada de los factores de crecimiento, algunos de los cuales actúan activadas por fluorescencia. Por ejemplo, CD34, un sialomucina de
sobre progenitores primitivos que pueden dar lugar a múltiples linajes superficie celular, es un antígeno usado comúnmente para seleccionar
celulares y otros que apoyan la maduración clonal de células madre HSC y células progenitoras eritropoyéticas tempranas. Combinar la
hematopoyéticas (HSC, hematopoietic stem cells) multipotentes com- positividad de CD34 con la ausencia de marcadores específicos del
prometidas con el linaje. La hematopoyesis comienza en el embrión, linaje permite la selección de una población altamente enriquecida de
con los primeros progenitores linfoides que emergen en el embrión células deseadas para el trasplante. La investigación también se enfoca
y en el saco vitelino antes de la detección de células madre en el día en optimizar los sitios de obtención de células madre. Tanto la médula
embrionario 7,5 (Lin y Yoder et al., 2014). Hacia el día 10, las HSC ósea como la sangre del cordón umbilical son ricas en células madre
están presentes en la región aorta-gónadas-mesonefros, y la actividad y se han utilizado durante mucho tiempo como fuentes de células

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• Figura 78.1  Descripción general de la hematopoyesis. Los linajes hematopoyéticos se describen en

esta revisión simplificada de la hematopoyesis. BFU-E, unidad formadora de brotes eritroides; BFU-MK,
unidad formadora de brotes de megacariocitos; CFU-E, unidad formadora de colonias eritroides;
CFU-Eos, unidad formadora de colonias de eosinófilos; CFU-MK, unidad formadora de colonias de
megacariocitos; CFU-GM, unidad formadora de colonias de granulocitos-macrófagos; NK, natural
killer (citolítico natural); PMN, leucocitos polimorfonucleares. (Por cortesía de Alexander R. Vermillion.)

progenitoras. La recolección de células madre de la sangre periférica por
aféresis estimulada, con expansión ex vivo de poblaciones seleccionadas,
es también una opción actualmente (Brugger et al., 2000).
La sangre del cordón umbilical (SCU) se puede obtener como fuen-
te de HSC y se utiliza para el trasplante en pacientes con fallo medular,
enfermedades malignas o inmunodeficiencias (Alfraih et al., 2016;
Kekre y Autin, 2016). Las células progenitoras hematopoyéticas en la
SCU tienden a tener un alto índice de proliferación en comparación
con las células obtenidas a partir de la médula adulta (Schoemans
et al., 2006). Debido a la inmadurez de las células SCU, la compati-
bilidad del sistema HLA es menos estricta para la SCU, permitiendo
una identificación de la unidad donante más eficiente en comparación
con un registro de donantes de médula ósea (Barker et al., 2002). Esta
característica también permite mejorar la capacidad de emparejar a los
pacientes en poblaciones étnicas minoritarias, puesto que los registros
de médula ósea son con frecuencia escasos. Las estrategias prometedoras
para aumentar las células disponibles para el trasplante incluyen la
combinación de múltiples unidades de SCU (Barker et al., 2005) y la
expansión ex vivo de las unidades de SCU.
El primer uso exitoso de la SCU para los propósitos del trasplante
de HSC se realizó 1989, entre hermanos HLA idénticos, para la ane-
mia aplásica grave de la anemia de Fanconi (Gluckman et al., 1989).
Desde entonces se han realizado miles de trasplantes de SCU para
tratar neoplasias malignas como la leucemia linfoblástica aguda, la
leucemia mieloide aguda y la leucemia mieloide crónica; trastornos de
la médula ósea, como la anemia Fanconi; inmunodeficiencias, como
la deficiencia inmunitaria combinada grave; trastornos metabólicos, y
hemoglobinopatías (Kekre y Antin, 2016).
La SCU puede ser almacenada en bancos comerciales públicos o
privados. La donación de células cultivadas a bancos de SCU públicos
permite el almacenamiento en un banco central disponible para todos
los individuos que necesitan trasplante. Los bancos privados hacen que
la SCU almacenada esté disponible a un coste para el uso futuro de
individuos o de una familia. Sin embargo, existe una baja probabilidad
de que un individuo necesite un trasplante autólogo de SCU (Roura
et al., 2015).
Retrasar 60 s el pinzamiento del cordón umbilical aumenta el
volumen sanguíneo del neonato y aumenta la dotación de hierro.
En teoría, esta práctica podría provocar insuficientes SCU restantes
para los bancos. La Canadian Task Force on Preventive Health
Care sugiere que el pinzamiento tardío del cordón tiene beneficios
significativos para el neonato, y que permanece suficiente sangre
típicamente en el cordón umbilical y la placenta después de un
pinzamiento retrasado para los bancos de SCU. El grupo de trabajo
canadiense sugiere que se pueden lograr generalmente ambas técnicas
(Armson et al., 2015).
Aspectos de la eritropoyesis
durante el desarrollo embrionario
La eritropoyesis es el proceso de producción perpetua de eritrocitos.
Diversas adaptaciones ocurren a través del desarrollo para solucionar
las demandas cambiantes de oxígeno del embrión, del feto y del recién
nacido. El tipo de células producidas, los lugares en los que se producen, e
incluso los microambientes dentro de estos lugares cambian a medida que
avanza el desarrollo (fig. 78.2). Los mecanismos moleculares implicados
en iniciar, regular y mantener estas adaptaciones son complejos.
Eritropoyesis primitiva y definitiva
Durante el desarrollo se forman dos tipos de eritrocitos: los eritrocitos
primitivos y los definitivos. El hígado es el órgano primario de la
hematopoyesis durante la vida fetal, pero los eritrocitos primitivos se

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 CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1115

• Figura 78.2  Sitios cambiantes de la hematopoyesis durante la gestación humana. La gestación

fetal se muestra en meses a lo largo de la flecha horizontal central. Se muestra la sincronización de
acontecimientos significativos durante la hematopoyesis, comenzando con la eritropoyesis primitiva y
la megacariocitopoyesis en el saco vitelino, y terminando con la hematopoyesis definitiva en la médula
ósea durante el final de la gestación. AGM, aorta-gónadas-mesonefros.

forman por primera vez en el saco vitelino (Yoshimoto y Yoder, 2009).
Los eritrocitos primitivos grandes se producen en las islas sanguíneas del
saco vitelino días después de la implantación del embrión. Estas células
entran en la vasculatura recién formada del embrión, donde continúan
dividiéndose y diferenciándose durante varios días. Este proceso solo
es mínimamente sensible a la eritropoyetina (Epo) (Palis, 2014). Los
eritroblastos primitivos son grandes (> 20 µm), CD34 negativos, y
contienen hemoglobina predominantemente embrionaria. La síntesis
de la hemoglobina continúa hasta que cesa la replicación celular (Bous-
sios y Bertles, 1988). En ratones ocurre una transición a la eritropoyesis
definitiva en el día embrionario 13,5 (la gestación completa es 21
días). La eritropoyesis definitiva se caracteriza por eritroblastos más
pequeños (< 20 µm), CD34 positivos, que producen hemoglobinas
fetales y adultas, con la extrusión de sus núcleos cuando son maduros.
A diferencia de la eritropoyesis primitiva, este proceso depende de la
transducción de señales de cinasa Janus y de la estimulación de la Epo
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hepática, que expresa cinasa 1 (Flk-1) (Lancrin et al., 2009). Entre el día
embrionario 8 y el día embrionario 11,5 se requiere factor de transcrip-
ción relacionado con runt (RUNTX1) para la formación de HSC y sus
progenitores. Las células progenitoras primitivas se desarrollan primero
en el saco vitelino, seguido por la aparición de progenitores definitivos,
también en el saco vitelino (Palis, 2008). Otra fuente de los progenitores
precoces definitivos es la región ventral de la aorta embrionaria (Tavian
y Peault, 2005; Palis, 2008). Una vez que se establece la circulación, los
progenitores de todas las líneas se detectan en la sangre, después en el
hígado y, finalmente, en la médula (Tavian et al., 2001).
Saco vitelino
El saco vitelino es una estructura extraembrionaria que se puede
subdividir en saco vitelino primario y secundario. El saco vitelino
primario es transitorio y no tiene ninguna función hematopoyética
conocida. En los seres humanos se forma por la proliferación y la

(Neubauer et al., 1998). Los eritroblastos primitivos normalmente
sufren apoptosis, y llegan a extinguirse durante la vida fetal, mien-
tras que los eritroblastos definitivos son capaces de autorrenovarse
(Dieterlen-Lievre, 1997).
Cambio del sitio primario de la eritropoyesis
Los seres humanos tienen cuatro sitios principales de eritropoyesis
embrionarias y fetales: saco vitelino, aorta (región ventral), hígado y
médula ósea. En los roedores, el bazo es también un sitio importante de
la hematopoyesis, pero no hay evidencia para esto en los seres humanos
sanos (Calhoun et al., 1996). Los estudios que utilizaron un sistema de
diferenciación de células madre embrionarias in vitro mostraron que las
células endoteliales, las células hematopoyéticas primitivas y las colonias
de células sanguíneas definitivas surgen de una célula progenitora común
diferenciación de las células endodérmicas primitivas 7-8 días después
de la concepción. Estas células endodérmicas dan lugar a precursores
mesodérmicos (células intermedias). El saco vitelino primario entonces
se deshace en pequeñas vesículas, y el saco vitelino secundario se forma
de sus remanentes entre los 12 y los 15 días siguientes a la concepción.
Hacia los 16-19 días, la eritropoyesis primitiva se produce en el saco
vitelino humano (Kelemen y Janossa, 1980; Kennedy et al., 1997).
El saco vitelino secundario es un sitio activo en la síntesis de proteí-
nas, en el transporte de nutrientes y en la hematopoyesis (Enders y
King 1993). Las células hematopoyéticas primitivas, adheridas a las
células endoteliales circundantes, se observan por primera vez en el día
16 en la capa mesodérmica. Estas masas de células hematopoyéticas-
endoteliales han sido descritas como islas de la sangre. A medida que se
produce la maduración, estas islas de sangre migran unas hacia las otras,
mezclándose y formando una red de capilares. En los pequeños vasos

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presentes en esta etapa de desarrollo se observan pequeños racimos de
células no diferenciadas, los hemangioblastos, y racimos de eritroblastos
primitivos (Enders y King, 1993). Cuando avanza la diferenciación,
emergen los linajes celulares endoteliales y hematopoyéticos. Estos tipos
de células comparten marcadores moleculares comunes y la capacidad
de respuesta a un grupo de factores de crecimiento y, dependiendo del
microambiente, pueden derivar de una célula madre común en cultivo
(Eichmann et al., 1997; Lux et al., 2008; Lancrin et al., 2009).
Después de la sexta semana después de la concepción, los eritroblas-
tos definitivos se encuentran en el saco vitelino. Una disminución en la
hematopoyesis del saco vitelino se observa después de la octava semana
(Enders y King, 1993). Las células hematopoyéticas derivadas del saco
vitelino tienen un potencial más restringido in vivo, ya que solo los eri-
trocitos y macrófagos están presentes en el saco vitelino (Enzan, 1986),
mientras que en el hígado las células progenitoras se desarrollan en el
espectro completo de las células hematopoyéticas. Sin embargo, cuando
las células madre derivadas del saco vitelino se cultivan in vitro o se tras-
plantan, son multipotentes, lo que ilustra la importancia del microam-
biente en el desarrollo de células comprometidas con los linajes.
Región aorta-gónadas-mesonefros
Otro sitio de la actividad eritropoyética temprana en el embrión humano
en desarrollo es la región ventral de la aorta, en la región periumbilical
(Tavian y Peault, 2005). En los seres humanos, alrededor del día 23 tras
la concepción las células progenitoras hematopoyéticas multipotentes
en esta región son más numerosas que en el saco vitelino o en el hígado.
Hacia el día 40 de gestación, la hematopoyesis en este sitio finaliza.
Hígado
Poco tiempo después del inicio de la circulación sanguínea (semanas 4-5
de gestación), la eritropoyesis comienza en el hígado (Kelemen y Janos-
sa, 1980). Al igual que en el saco vitelino, inicialmente predominan los
eritroblastos primitivos. Sin embargo, durante las siguientes 4 semanas,
los eritrocitos definitivos se convierten en la forma predominante de
eritrocitos. Durante este tiempo, la masa del hígado aumenta 40 veces,
con las células hematopoyéticas que constituyen el 60% del hígado en
la semana 11 a la semana 12 (Thomas y Yoffey, 1964). Mientras tanto,
otros tipos de células hematopoyéticas también se producen en el hígado.
De forma temprana en este proceso (5 semanas) predominan los macró-
fagos, con aproximadamente un granulocito por cada nueve macrófagos
(Slayton et al., 1998b). En contraste con el saco vitelino, durante el
período de la hematopoyesis hepática máxima (semanas 6 a 18) se genera
la producción de todas las líneas celulares hematopoyéticas (eritrocitos,
macrófagos, megacariocitos, granulocitos y linfocitos). Entre las semanas
18 y 21 de gestación, la hematopoyesis en el hígado disminuye, pero el
hígado continúa como un órgano eritropoyético hasta el final.
Médula ósea
Mientras que la hematopoyesis hepática disminuye, la médula ósea
se convierte en el sitio primario de eritropoyesis, y así continua a lo
largo de la vida posnatal. El proceso de eritropoyesis en la médula ósea
comienza sobre las 8 semanas, otra vez con la primitiva eritrocitosis
(Kelemen y Janossa, 1980). Durante las siguientes semanas gestaciona-
les se produce un cambio a la eritropoyesis definitiva, y a las 14 semanas
solo se presentan eritroblastos definitivos. Al igual que en el hígado, la
producción de todas las células hematopoyéticas ocurre en la médula
ósea. Las células eritropoyéticas constituyen un máximo de un 35%
de las células totales de la médula ósea en la semana 12 de gestación, y
caen después a entre un 20 y un 30% (Charbord et al., 1996).
Factores que influyen en los sitios
de la eritropoyesis
El microambiente en cada sitio de la hematopoyesis influye en el tipo y
el momento del desarrollo hematopoyético. El microambiente incluye
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factores de crecimiento hematopoyéticos y citocinas, así como la matriz
extracelular en la que proliferan las células.
Se piensa que los factores de crecimiento actúan principalmente
como señales permisivas y/o selectivas, permitiendo que los tipos de
células ya comprometidas proliferen y se diferencien. Los factores
de crecimiento importantes para la eritropoyesis definitiva incluyen
la Epo, el factor de células madre, la interleucina 3 (IL-3), la trombo-
poyetina (TPO), y posiblemente la insulina y el factor de crecimiento
similar a la insulina I, que actúan como factores de supervivencia no
esenciales para las células CD34+ (Ratajczak et al., 1998). Estos factores
de crecimiento trabajan en conjunto para promover la eritropoyesis
definitiva. Sin embargo, la Epo es el principal factor de crecimiento: en
ausencia de señalización de Epo, como en los casos de las mutaciones
completas de Epo y del receptor de Epo, no se produce la eritropoyesis
definitiva. Las mutaciones completas de Epo o de su receptor son letales
a los 13,5 días de gestación en el ratón, debido a anemia grave.
Hematopoyesis extramedular
La hematopoyesis extramedular puede ocurrir después de que la médu­
la ósea se haya establecido como el sitio primario de la eritropoyesis. Las
enfermedades que inducen esta situación incluyen afecciones hemolíticas,
rubéola congénita, infección por citomegalovirus e infección por parvo-
virus B19. La hematopoyesis extramedular puede ocurrir en el hígado, el
bazo, las glándulas suprarrenales, el páncreas, la tiroides, el endocardio,
los testículos, el útero, la piel o el cerebro (Yamamoto et al., 2016).
Cuando la piel está involucrada en un neonato, se observa el clásico
sarpullido en «bollo de arándanos», típico de la rubéola congénita o la
infección por citomegalovirus.
Ontogenia de los eritrocitos
Las células precursoras más tempranas específicas para el linaje eritroide
son las células de la unidad formadora de brotes eritroides (BFU-E). Las
células BFU-E tienen un número bajo de receptores de Epo (Sawada
et al., 1990) y responden a la Epo, así como al factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y a la IL-3. A medida
que estas células maduran en células eritroides formadoras de unidades
eritroides y proeritroblastos, se vuelven altamente dependientes de la Epo,
lo que se refleja en la alta densidad de receptores Epo en la membrana
celular (hasta 1.000 por célula) (Broudy et al., 1991). Los eritroblastos
maduros tienen menos receptores de Epo y son menos sensibles a la
estimulación por Epo, y los reticulocitos y eritrocitos no tienen receptores
Epo y no responden a la Epo. Las principales funciones del metabolismo
de los eritrocitos maduros son mantener reservas adecuadas de trifosfato
de adenosina (ATP), producir sustancias reductoras para actuar como
antioxidantes y producir 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG), que modifica
la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina.
Durante el desarrollo embrionario, se producen importantes cam-
bios en el hematocrito, el recuento de reticulocitos y la morfología
de los eritrocitos, el contenido de la membrana, la deformabilidad,
la vida media y el metabolismo. En el transcurso de la gestación, se
espera un aumento en el hematocrito, desde un 36 ± 3% a las 18-20
semanas de gestación (muestras fetales) hasta un 61 ± 7% al término
del parto. Para mantener este aumento en el hematocrito y el volumen
sanguíneo (hasta 7 ml/día durante el último trimestre), se requiere la
producción de aproximadamente 50 × 109 eritrocitos por día. Durante
este mismo período de desarrollo fetal, el tamaño de los eritrocitos
(el volumen celular medio) disminuye de 134 ± 9 femtolitros (fl) a 119 ±
9 fl (Christensen et al., 2008). A término, el volumen celular medio es
mayor que el de los adultos sanos normales y desciende en el período
posnatal, alcanzando un nadir entre 4 y 6 meses. Luego aumenta para
alcanzar valores adultos (88 ± 8 fl) aproximadamente en 1 año.
Los reticulocitos son eritrocitos casi maduros liberados de la médula
ósea a la circulación. Aunque su núcleo ha sido extruido, retienen

orgánulos citoplásmicos como ribosomas, mitocondrias y cuerpos de
Golgi durante aproximadamente 24 h. Estas células recién liberadas
se pueden diferenciar de los eritrocitos maduros mediante métodos
manuales que implican tinción con nuevo azul de metileno o azul
de cresilo brillante, que tiñen el ácido nucleico dentro de las células.
También se pueden enumerar por medios electrónicos, que incluyen el
paso por la citometría de flujo de células que son más grandes y con-
tienen más ácido nucleico que los eritrocitos maduros. El recuento de
los reticulocitos se puede utilizar para evaluar el nivel de producción de
eritrocitos, porque los valores altos indican eritropoyesis activa, mien-
tras que los bajos indican niveles bajos de eritropoyesis. Al nacer, los
recuentos de reticulocitos en los lactantes nacidos prematuros tienden a
ser mayores que en los lactantes a término (400.000-550.000/µl frente
a 200.000-400.000/µl) (Henry y Christensen, 2015a). Se pueden obte-
ner recuentos de reticulocitos absolutos, porcentaje de reticulocitos del
total de eritrocitos y recuentos de reticulocitos corregidos. En general,
cuando se evalúa a los neonatos, el recuento absoluto de reticulocitos
es el más útil (Christensen et al., 2016b).
La morfología de los eritrocitos es bastante heterogénea en los
lactantes prematuros y a término en comparación con los adultos. Las
células de formas irregulares, como los poiquilocitos, los acantocitos,
los esquistocitos y los crenocitos, son comunes en los frotis de sangre
de los recién nacidos. Esto refleja cambios en el desarrollo de la defor-
mabilidad y flexibilidad de la membrana celular. El eritrocito neonatal
tiene una vida media aproximadamente de 70-80 días en comparación
con 120 días para el eritrocito del adulto.
Cambios de la regulación de la eritropoyesis
durante el desarrollo embrionario
El principal factor de crecimiento que regula la eritropoyesis es la Epo.
Esta glucoproteína de 30,4 kDa contiene 165 aminoácidos y está amplia-
mente glucosilada, con un 40% de contenido de hidratos de carbono. La
Epo mantiene la producción de eritrocitos durante la vida fetal, neonatal
y adulta al inhibir la apoptosis de los progenitores eritroides, y al estimu-
lar su proliferación y diferenciación en normoblastos (Jelkmann, 1992).
Dado que muy poca Epo cruza la placenta, las concentraciones de Epo
medidas en el feto reflejan la síntesis fetal (Widness et al., 1991; Eichhorn
et al., 1993). La producción de Epo comienza en la vida fetal temprana,
y se ha identificado Epo en el líquido celómico extraembrionario y en el
fluido amniótico (Campbell et al., 1992). El sitio primario de la produc-
ción de la Epo durante la vida fetal es el hígado, con transición al riñón
después del nacimiento (Fahnenstich y Dame, 1996). Esta transición
está mediada en parte por la expresión de GATA4 (Dame et al., 2004).
La producción de Epo es estimulada por la hipoxia a través de las vías
del factor inducible por hipoxia (HIF) 1 y 2 (Dioum et al., 2009; Fisher
et al., 2009; Lam et al., 2009; Semenza, 2009; Webb et al., 2009). El
HIF es un complejo de unión a ADN compuesto de dos subunidades:
HIF-1β, que no es sensible al oxígeno y se expresa constitutivamente,
e HIF-1α o HIF-2α, que son altamente sensibles al oxígeno. El com-
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plejo HIF está, a su vez, regulado por las enzimas del dominio prolilo
de la hidroxilasa 1-3 (Weidemann y Johnson, 2009). Se han notificado
concentraciones elevadas de Epo (hasta 8.000 mU/ml) en estados pato-
lógicos, como hipoxia fetal, anemia e insuficiencia placentaria, y en
lactantes de madres diabéticas (Teramo y Widness, 2009).
Durante el desarrollo fetal, las concentraciones circulantes de Epo
oscilan entre 4 mU/ml a las 16 semanas de gestación y 40 mU/ml a
término (Forestier et al., 1991; Fahnenstich et al., 1996). Un entorno
intrauterino hostil puede provocar una mayor producción de Epo, que
refleja hipoxemia fetal (Halmesmäki et al., 1990; Ruth et al., 1990). En
los lactantes sanos a término, las concentraciones séricas de Epo dis-
minuyen después del nacimiento para alcanzar un nadir entre la cuarta
y la sexta semanas de edad (Ruth et al., 1990). A las 10-12 semanas
alcanzan concentraciones de adultos (aproximadamente 15 mU/ml)
(Kling et al., 1996). Estos cambios en las concentraciones de Epo
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CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1117
son consistentes con los cambios en la hemoglobina y el hematocrito
observados después del nacimiento a término (anemia fisiológica). En
los lactantes prematuros, la anemia es más grave y persiste durante
más tiempo, lo que lleva a la anemia de la prematuridad. Las concen-
traciones de Epo en estos lactantes son excesivamente bajas, lo que
constituye la razón de ser de la terapia con Epo humana recombinante.
Ontogenia, organización y estructura
de las hemoglobinas
La hemoglobina es una molécula tetramérica que comprende dos
pares de subunidades polipeptídicas. A medida que avanza el desa-
rrollo, se construyen varias hemoglobinas mediante una combinación
de dos globinas tipo α (ζ o α) con dos globinas tipo β (ε, γ, δ o β)
para formar tetrámeros de hemoglobina. Estos tetrámeros incluyen
las hemoglobinas embrionarias, la hemoglobina Gower 1 (ζ2ε2), la
hemoglobina Gower 2 (α2ε2) y la hemoglobina Portland 1 (ζ2γ2),
la hemoglobina fetal (hemoglobina F) (α2γ2) y las hemoglobinas adul­
tas A (α2β2) y A2 (α2δ2). Su expresión y proporción dependen de la edad
gestacional, pero pueden modificarse mediante mecanismos externos.
La función básica de las diversas hemoglobinas es similar, pero su
afinidad por el oxígeno es diferente. A medida que las hemoglobinas
cambian de formas embrionarias a fetales y adultas, la afinidad por el
oxígeno disminuye. Por lo tanto, el cambio de la síntesis de hemo-
globina embrionaria a fetal y adulta es un mecanismo importante
por el cual el feto en desarrollo se adapta del ambiente intrauterino
relativamente hipóxico al ambiente extrauterino relativamente rico en
oxígeno (Dzierzak y Phillipsen, 2013).
Cambios en la síntesis de hemoglobina
durante el desarrollo embrionario
Los genes incluidos en las familias de α-globina y β-globina se expresan
de acuerdo con un estricto calendario ontogenético, y la expresión
cuantitativa de los genes de cada una de estas familias está estrictamente
equilibrada y coordinada (Bard, 2000). La síntesis de hemoglobina
comienza alrededor de 14 días después de la concepción, con síntesis de
ζ-globina y cadenas de ε-globina. Estas son reemplazadas por la síntesis
de α-globina y cadenas de γ-globina sobre la quinta a séptima semanas
de gestación (la hemoglobina Gower 2, la hemoglobina Portland 1 y
la hemoglobina F se convierten en predominantes) (Gale y al., 1979).
A las 12 semanas de gestación, la hemoglobina F (α2γ2) representa casi
la totalidad de la hemoglobina producida (Cividalli et al., 1974). Des-
pués de la semana 20 de gestación no se producen cadenas ε-globina,
pero la producción de las cadenas de ζ-globina puede persistir duran-
te el último trimestre en condiciones patológicas como α-talasemia
homocigótica. Se producen picos de expresión del gen de la γ-globina
durante la mitad de la gestación que disminuyen rápidamente durante
el último mes de gestación. La síntesis de β-globina, requerida para la
hemoglobina A, comienza en la sexta semana de gestación, y aumenta
a medida que la síntesis de γ-globina disminuye, una transición que
continúa hasta el sexto mes de vida (Kazazian y Woodhead, 1973).
Por lo tanto, la síntesis de hemoglobina A aumenta cuantitativamente
después de la 30.ª semana de gestación. Al final del último trimestre,
ocurre un cambio rápido de la síntesis de hemoglobina fetal a hemo-
globina adulta, y disminuye del 85% a las 34 semanas de gestación al
60-80% al nacer (Peri et al., 1998). La síntesis de cadenas de δ-globina,
requerida para la hemoglobina A2 (α2δ2), comienza en las semanas 34
a 35 de gestación. Después del nacimiento, ocurre un aumento rápido
en la síntesis de hemoglobina A y hemoglobina A2.
Transfusión de eritrocitos
Los eritrocitos se pueden transfundir a pacientes anémicos para aumen-
tar simultáneamente el volumen de sangre y el contenido de eritrocitos
del receptor, aumentando así la capacidad de transporte de oxígeno.
La capacidad técnica para almacenar sangre para futuras transfusiones
1118 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
se desarrolló a principios del siglo XX (Rous y Turner, 1916). En los
primeros años, los eritrocitos se mantuvieron viables en una solución
de citrato y glucosa, pero las soluciones actuales permiten almacenar
células hasta 42 días en soluciones como citrato-fosfato-glucosa, citrato-
fosfato-glucosa-adenina y varias soluciones con aditivos, que pueden
contener glucosa adicional, manitol y adenina (Nemkov et al., 2016).
El hematocrito de los «concentrados de eritrocitos» típicamente varía
del 55 al 80%. Durante el almacenamiento, los eritrocitos sufren
cambios metabólicos y estructurales. Los contenidos de 2,3-DPG,
antioxidantes y ATP disminuyen, la glucólisis disminuye, la fragi-
lidad osmótica aumenta y la deformabilidad disminuye (Matthews
et al., 2015). Las bombas de membrana dependientes de ATP se vuel-
ven disfuncionales, y el contenido de potasio extracelular aumenta a
un ritmo de 1 mEq/día, lo que puede ser peligroso cuando se trans-
funden grandes volúmenes rápidamente. El daño oxidativo ocurre en
los lípidos y las proteínas durante el almacenamiento y la irradiación
(Remy et al., 2015). Los compuestos proinflamatorios se acumulan du­
rante el almacenamiento de sangre, particularmente si no se reducen
de leucocitos. Después de una transfusión de eritrocitos, la esperanza de
vida media del eritrocito es de 85 días, con una semivida media de 43 ± 11
días (Strauss et al., 2004).
Los riesgos de la transfusión de eritrocitos pueden deberse al pro-
ceso de almacenamiento, la transfusión en sí y la asociación con daño
oxidativo. Debido al proceso de almacenamiento y al aumento de la
edad de la sangre almacenada, la transfusión de eritrocitos expone al
receptor a altos niveles de potasio, glucosa, hidrógeno y ácido láctico;
la importancia clínica depende de la edad de la sangre y del volumen
y la velocidad de la transfusión (Remy et al., 2015). Aunque es raro,
las infecciones bacterianas transmitidas por transfusión pueden ocurrir
debido a la contaminación bacteriana de la sangre almacenada (Niu
et al., 2006). Otros riesgos de la transfusión de eritrocitos incluyen
infecciones víricas, lesiones pulmonares agudas relacionadas con
la transfusión y reacción del injerto contra el huésped (Lieberman
et al., 2014). Las transfusiones múltiples de eritrocitos en ausencia de
una pérdida importante relacionada con la flebotomía también pueden
poner al paciente en riesgo de sobrecarga de hierro y daño oxidativo
(Park y Kim, 2015). Una unidad de 420 ml de sangre completa con-
tiene 200 mg de hierro, que luego se procesa en unidades de 250 ml
de concentrados de eritrocitos (Porter, 2001), por lo que una unidad de
sangre con un hematocrito del 60% tiene un contenido de hierro
de 0,7 mg/ml, que se vuelve disponible cuando las células se reponen.
Hay mayor cantidad de hierro no unido en la sangre almacenada, lo que
puede aumentar la cantidad de especies reactivas de oxígeno (Hirano
et al., 2001). En estudios retrospectivos y observacionales, un mayor
número de transfusiones de eritrocitos se ha asociado con la retinopatía
del prematuro (Dani et al., 2001), la displasia broncopulmonar, la
enterocolitis necrosante y el uso de diuréticos (Valieva et al., 2009).
Los valores óptimos de hematocrito y las indicaciones para trans-
fusiones en lactantes en la unidad de cuidados intensivos neonatales
(UCIN) siguen siendo controvertidos. En el pasado, los lactantes eran
transfundidos si el hematocrito estaba por debajo del 40%. Debido al
riesgo de transfusiones y la falta de evidencia de beneficio, se han pro-
puesto pautas de transfusión más restrictivas (dos Santos et al., 2011).
La mayoría de los estudios que comparan los protocolos transfusionales
restrictivos con los más flexibles en lactantes prematuros no han demos-
trado un beneficio sustancial y duradero para mantener niveles más
altos de hemoglobina (Bell et al., 2005; Kirpalani et al., 2006). En un
estudio, el resultado del neurodesarrollo en la edad escolar fue peor
con la práctica de transfusiones en UCIN menos estrictas (Nopoulos
et al., 2011). Actualmente no existe un marcador fiable para identificar
la necesidad de transfusiones en neonatos, aunque se han estudiado
los siguientes: indicadores clínicos (Wardle y Weindling, 2001), con-
centración de ácido láctico (Wardle y Weindling, 2001; Takahashi
et al., 2009), hallazgos ecocardiográficos (Alkalay et al., 2003), y uso
de espectroscopia del infrarrojo cercano de la oxigenación cerebral y
visceral (Sandal et al.)
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El pinzamiento tardío del cordón umbilical durante el nacimiento,
durante 60-90 s, es un medio seguro y efectivo para aumentar el
hematocrito inicial de los neonatos prematuros (Brocato et al., 2016).
La creciente evidencia indica que el ordeño o pinzamiento del cordón
umbilical, una manera más rápida para realizar una transfusión de
SCU o de sangre de la placenta al nacer, es igualmente seguro y
efectivo (Christensen et al., 2014, Katheria et al., 2015). Las prácticas
actuales para evitar las transfusiones en la UCIN incluyen el pinza-
miento tardío o el ordeño del cordón umbilical, más los esfuerzos
para reducir las pérdidas relacionadas con la flebotomía. Estos últimos
incluyen extraer toda la sangre necesaria para las pruebas analíti-
cas en el momento del nacimiento utilizando sangre fetal sobrante
del cordón umbilical y, por lo tanto, no extraer sangre de lactantes
prematuros pequeños al ingresar a la UCIN (Henry et al., 2015b).
Un medio adicional para evitar las transfusiones es utilizar agentes
estimulantes de la eritropoyesis, Epo o darbepoetina de acción pro-
longada. Estos pueden mantener los niveles de hemoglobina más altos
de lo normal, reducir los requerimientos de transfusiones y quizás
conducir a mejores resultados del desarrollo neurológico (Ohls et al.,
2013, 2014, 2015, 2016).
Metabolismo de la bilirrubina
La principal fuente de bilirrubina en el feto y el neonato es el metabolis-
mo del hemo derivado de la hemoglobina de los eritrocitos circulantes.
El paso limitante de la velocidad en la descomposición del hemo es la
formación de biliverdina, un proceso controlado por la hemooxigenasa
(Rodgers y Stevenson, 1990). Después de la descomposición del hemo,
el hierro se recicla, el monóxido de carbono se libera y exhala, y la bili-
verdina se reduce a bilirrubina IXα por la biliverdina reductasa. En el
útero, la madre procesa la bilirrubina no conjugada después de la trans-
ferencia placentaria. Después del nacimiento, el monóxido de carbono
espirado se puede cuantificar para evaluar la tasa de descomposición
del hemo (Christensen et al., 2016a). La bilirrubina no conjugada
es lipófila y está estrechamente unida a la albúmina circulante. La
conjugación de la bilirrubina da como resultado una molécula soluble
en agua relativamente polar, diglucurónido de bilirrubina, que puede
excretarse. Este proceso ocurre en el hígado y depende de la ligandina,
una proteína de transferencia y la enzima uridina difosfoglucuronil-
transferasa. La capacidad de conjugación del feto y el recién nacido se
ve afectada en relación con la de los individuos mayores debido a la
actividad reducida de la transferasa y los bajos niveles de ácido uridina
difosfoglucurónico (Dennery et al., 2001).
Aspectos de la megacariocitopoyesis
durante el desarrollo embrionario
Las plaquetas son fragmentos anucleados pequeños (7,5 fl) de megaca-
riocitos que circulan como discos relativamente lisos cuando no están
activados. La vida útil circulante normal de una plaqueta es de 10
días. Las plaquetas proporcionan hemostasia cuando se produce una
rotura del revestimiento endotelial vascular, y se activan y se adhieren
al subendotelio expuesto. Las plaquetas activadas generan mediadores,
que incluyen el potente vasoconstrictor tromboxano A2 y difosfato de
adenosina, los cuales contribuyen aún más a la formación de tapones
hemostáticos (Gremmel et al., 2016).
Sitios de producción de megacariocitos
La megacariocitopoyesis es el proceso mediante el cual se desarrollan
los megacariocitos y, en última instancia, las plaquetas. Al igual que
con la eritropoyesis, los sitios de megacariocitopoyesis cambian durante
el desarrollo embrionario y fetal. En el desarrollo embrionario del
ratón, los megacariocitos se encuentran en el saco vitelino temprano
(McGrath y Palis, 2005). Estas células, cuando se cultivan en presencia

de factor de células madre, IL-3, IL-6, Epo, TPO y factor estimulante
de colonias de granulocitos (G-CSF), producen no solo células BFU-E,
sino también colonias de megacariocitos. Los progenitores de megaca-
riocitos comparten un progenitor común con células hematopoyéticas
primitivas (McGrath y Palis, 2005). En los humanos, los estudios con
microfotografías electrónicas han demostrado que los megacariocitos
están presentes en el hígado y en el aparato circulatorio a las 8 semanas
de la concepción (Hesseldahl y Falck-Larsen, 1971).
Precursores de megacariocitos
La megacariocitopoyesis comienza con las HSC pluripotentes, que dan
lugar a células progenitoras mieloides (unidad de células formadoras
de colonias en el bazo), luego a unidades formadoras de colonias de
megacariocitos grandes y abundantes, seguidas de unidades formadoras
de colonias megacariocíticas (v. fig. 78.1). Con el avance de la madu-
ración se unen pequeñas células mononucleares que son indistingui-
bles de monocitos de células poliploides grandes, que se reconocen
fácilmente sobre la base de su fenotipo. El proceso de diferenciación de
megacariocitos se ha separado en cuatro etapas. Las células de la etapa I,
o megacarioblastos, son las más pequeñas e inmaduras. A medida que
las células maduran a través de la etapa II (promegacariocitos), la eta­
pa III (megacariocitos granulares) y la etapa IV (megacariocitos madu-
ros), el núcleo se divide en múltiples lóbulos, el citoplasma se vuelve
cada vez más eosinófilo por tinción de Wright-Giemsa y el tamaño
celular aumenta desde 6-24 hasta 50 µm. La presencia de gránulos
aumenta constantemente hasta que en las células maduras se organizan
en «campos plaquetarios». A diferencia de otras líneas celulares, cuando
el núcleo de los megacariocitos madura, sufre endomitosis o endorredu-
plicación, un proceso por el cual aumenta la ploidía celular en ausencia
de la división celular. Los megacariocitos de adultos típicamente tienen
una ploidía modal de 16N, mientras que muestras comparables de
lactantes prematuros o a término tienen una ploidía significativamente
menor de menos de 8N (Slayton et al., 2005). Los megacariocitos de
recién nacidos también son típicamente más pequeños que los de los
adultos, aunque manifiestan características de megacariocitos maduros
(Fuchs et al., 2012). Los megacariocitos de tamaño adulto aparecen a
los 2 años de edad. Típicamente, las células más pequeñas con menor
ploidía producen menos plaquetas que las células más grandes con
mayor ploidía. A pesar de esto, los recuentos de plaquetas de fetos son
solo un poco más bajos que los de los adultos (Wiedmeier et al., 2009).
Control de la megacariocitopoyesis
Las plaquetas son útiles para la función primaria de la hemostasia,
pero también participan en la defensa antimicrobiana y la reparación
tisular (Grozovsky et al., 2015). En el proceso de megacariocitopoyesis
participan múltiples citocinas; sin embargo, la TPO es la principal. El
factor de células madre, la IL-3 y la IL-6 aumentan la ploidía y el tama-
ño de los megacariocitos. La IL-11 también estimula la proliferación
de progenitores de los megacariocitos e induce la maduración de los
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mismos, mientras que otros factores de crecimiento, como la Epo, el
factor de células madre, los GM-CSF, la IL-1, el factor de crecimiento
de fibroblasto básico, el factor de crecimiento derivado de plaquetas y
el interferón γ, tienen un papel menos claramente definido. Algunas
citocinas inhiben la trombopoyesis, incluyendo el factor de crecimiento
transformante β y el factor plaquetario 4 (Gewirtz et al., 1995). La
magnitud de la influencia de estos factores de crecimiento cambia con
el desarrollo.
Trombopoyetina
La presencia de un factor de crecimiento que regulaba la formación
de la plaqueta fue intuida en los años cincuenta, pero no se descubrió
hasta 1994, cuando la proteína fue aislada por Kaushansky (2015).
La TPO se compone de 332 aminoácidos y contiene dos dominios.
El aminoterminal es el dominio activo (153 aminoácidos) y lleva
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CAPÍTULO 78 Hematología del desarrollo embrionario 1119
marcada homología a la Epo. La TPO es producida principalmente
por el hígado, aunque otros tejidos expresan pequeñas cantidades.
Actúa como un potente estimulador de todas las etapas del desarrollo
de megacariocito al unirse a su receptor específico de superficie celu-
lar, leucemia mieloproliferativa c (c-MPL). En los modelos knockout
para TPO y para c-MPL, la producción plaquetaria es del 10-15%
comparada con la de los controles, lo que confirma que la TPO es el
regulador primario de la producción plaquetaria, pero también indica
que existen vías alternativas para la megacariocitopoyesis. La TPO está
ligada a la superficie de las plaquetas por su receptor, reduciendo así la
exposición de los megacariocitos a la hormona (Kaushansky, 2015). Las
concentraciones de TPO en suero tienden a ser más bajas en lactantes
prematuros que en lactantes y niños mayores, y la respuesta de la TPO
a la trombocitopenia es menos potente cuando la edad gestacional
disminuye. Esto se contrarresta con una mayor sensibilidad de los
precursores de los megacariocitos a la TPO (Liu y Sola, 2011).
Cambios del recuento plaquetario
durante el desarrollo embrionario
El recuento de plaquetas fetal aumenta con la gestación. A las 15
semanas, el recuento de plaquetas promedio es 187.000/µl, y aumenta
a 274.000/µl a término. En general, los lactantes prematuros tienen
recuentos plaquetarios ligeramente más bajos que los adultos con un
rango más amplio de normal (100.000/-450.000/µl) (Henry y Chris-
tensen, 2015a).
Transfusiones de plaquetas
La práctica clínica con respecto a la transfusión plaquetaria es incon-
sistente, ya que no existen pautas basadas en evidencias (Cremer
et al., 2016). En 2005, en una encuesta por Internet de neonatólo-
gos en EE. UU. y Canadá, se observaron amplias variaciones en la
práctica clínica, con transfusiones de plaquetas administradas con
frecuencia a neonatos sin sangrado con recuentos de plaquetas mayores
de 50.000/µl. Esta práctica era particularmente común durante el
tratamiento con indometacina, antes o después de procedimientos o
de cirugías, o después del diagnóstico de hemorragias intraventriculares
(Josephson et al., 2009). Esto es alarmante, ya que varios estudios
muestran una correlación entre el número de transfusiones de plaquetas
recibidas por neonatos hospitalizados y la tasa de mortalidad (Garcia
et al., 2001; Baer et al., 2007). En un estudio de 1.600 pacientes
trombocitopénicos de UCIN, los que recibieron transfusiones de
plaquetas tuvieron tasas de mortalidad mayores: el 2% para los que
no recibieron transfusiones, el 11% para los que recibieron 1-2 trans-
fusiones, el 35% para los que recibieron más de 10 transfusiones y el
50% para los que recibieron 20 o más transfusiones (Baer et al., 2007).
Esto se debió parcialmente a la enfermedad subyacente que requirió
que el lactante fuera transfundido. Sin embargo, dado que las prácticas
de transfusión difieren tan ampliamente, parte del aumento de la
mortalidad podría atribuirse estadísticamente a los efectos nocivos
de las transfusiones múltiples de plaquetas. En un intento de crear
un enfoque razonable, pero seguro, de las transfusiones de plaquetas,
se compararon dos pautas de forma prospectiva: una basada en el
recuento de plaquetas y otra basada en la masa de la plaqueta (producto
del volumen plaquetario medio y el recuento plaquetario). Fueron
transfundidos menos pacientes cuando la masa plaquetaria se utilizó
como indicación de la transfusión (Gerday et al., 2009). Roberts et al.
(2008) recomendaron que se eviten las transfusiones profilácticas
de plaquetas después de la primera semana de vida, a menos que el
recuento de plaquetas descienda por debajo de 30.000/µl. Durante
la primera semana de vida recomiendan como indicación de la trans-
fusión 50.000/µl para los lactantes prematuros. Para los pacientes con
recuentos plaquetarios superiores a 50.000/µl, las transfusiones deben
reservarse para los que tienen sangrado grave activo. Otra controversia
1120 PA RT E XV Sistema hematológico y trastornos del metabolismo de la bilirrubina
se refiere a la preparación de plaquetas: el donante único, el donante
múltiple, una unidad única o las preparaciones múltiples de concen-
trados de plaquetas. En general, 10-20 ml de plaquetas por kilogramo
de un solo donante deben aumentar el recuento de plaquetas en más
de 100.000/µl. En ausencia de consumo, algunas de las plaquetas del
donante deben permanecer en la circulación del receptor durante
1 semana. Se debe evitar el uso de concentrado de plaquetas, ya que el
procesamiento produce activación plaquetaria y disminuye su función.
Aspectos de la granulocitopoyesis
durante el desarrollo embrionario
La hematopoyesis temprana se caracteriza casi exclusivamente por la
eritropoyesis, aunque se produce un pequeño número de macrófagos
en el saco vitelino. Después del comienzo de la circulación en la cuarta
a quinta semanas de la gestación, los macrófagos aparecen en el hígado,
el cerebro y los pulmones. Durante la quinta semana, la hematopoyesis
comienza en el hígado, y las primeras células hematopoyéticas que apa-
recen son los macrófagos (Kelemen y Janossa, 1980). Se desconoce si
las células de Kupffer se originan en el saco vitelino y migran al hígado
o aparecen de novo en el hígado. El espacio de la médula comienza a
desarrollarse alrededor de la octava semana después de la concepción,
y, como ocurre en el hígado, las primeras células hematopoyéticas que
aparecen en los huesos son los fagocitos (Kelemen y Janossa, 1980;
Slayton et al., 1998b). Estos osteoclastos fagocíticos parecen sacar el
núcleo del espacio de la médula. Cuando la hematopoyesis se establece
en la médula en las semanas 10-11 después de la concepción, sobre
todo se producen los neutrófilos, en contraste con el hígado, donde
predominan los macrófagos (Slayton et al., 1998a, 1998b).
El timo aparece alrededor de las 8 semanas después de la con-
cepción. Se piensa que los progenitores de los linfocitos T migran
del hígado fetal al timo a la 8-9 semanas después de la concepción
(Haynes et al., 1989), y, en la décima semana, las células linfoides
constituyen el 95% de este órgano, con precursores de granulocitos y
macrófagos que componen el resto. Los precursores de los linfocitos B
aparecen primero en el epiplón y en el hígado fetal en la semana 8
después de la concepción. La producción de los linfocitos B en el epi-
plón ocurre de forma transitoria a partir de las 8-12 semanas (Solvason
y Kearney, 1992), mientras que la producción continúa en el hígado
fetal. Los linfocitos T reguladores se encuentran en el timo y los órga-
nos linfáticos secundarios en el inicio del segundo trimestre, y se ha
propuesto que participan en la autorreactividad y en la tolerancia
inmunitaria (Cupedo et al., 2005; Izcue y Powrie, 2005).
El bazo es un órgano linfático secundario importante en seres
humanos. El bazo humano no tiene actividades de granulocitopoyesis
y eritropoyesis intrínsecas ni produce factores de crecimiento hemato-
poyéticos (Calhoun et al., 1996), y los linfocitos parecen migrar allí a
través de la sangre fetal. Los linfocitos comienzan a aparecer en el bazo
alrededor de 11 semanas después de la concepción. En la semana 22,
el 70% de las células son linfocitos.
Visión general de las citocinas
hematopoyéticas
Los factores de crecimiento hematopoyéticos se pueden clasificar en dos
grupos: los responsables de la regulación del crecimiento y la diferen-
ciación mieloide y eritroide, llamados factores estimulantes de colonias,
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y los referidos a la inmunidad, llamados linfocinas. Cuando fueron
secuenciadas, las linfocinas se denominaron como IL con números.
Hay una gran cantidad de solapamiento funcional entre los factores
de crecimiento hematopoyéticos (redundancia), y cada factor de cre-
cimiento tiene una multiplicidad de acciones biológicas (pleotropía).
Así, más de una citocina controla las células en cualquier linaje celular,
y la mayoría de los factores afectan a las células en más de un linaje
(Vaidya y Kale, 2015).
La Epo, el GM-CSF y el G-CSF pertenecen a una familia de
citocinas hematopoyéticas que comparten una estructura y una
función terciarias por la unión a los receptores específicos de la
superficie celular. La unión específica del ligando da como resultado
cambios alostéricos en las moléculas del receptor, que, dependiendo
del tipo de receptor, provocan la activación de la proteína cinasa,
como con el factor de colonia-estimulante del macrófago (Bourette
y Rohrschneider, 2000), o una cascada de señalización intracelular
a través de la vía de la cinasa Janus 2, como con la Epo (Kuhrt y
Wojchowski, 2015).
Muchas de las citocinas hematopoyéticas fueron descubiertas en
base de sus efectos promotores del crecimiento en las células hematopo-
yéticas o sus funciones inmunitarias específicas. Inicialmente se suponía
que sus efectos eran específicos del sistema hematopoyético. Esta visión
fue incompleta. Los receptores funcionales se expresan por otras células
no hematopoyéticas, con funciones claras no hematopoyéticas revisadas
por Li et al. (2015) y Juul y Pet (2015). Por ejemplo, tanto las células
de la glía como las neuronas producen muchas de las citocinas que
se creía que estaban restringidas al sistema hematopoyético. Además,
expresan receptores para estos péptidos, lo que demuestra la interacción
paracrina y autocrina. La Epo y los G-CSF están disponibles en forma
recombinante, y están aprobados por la Food and Drug Administration
estadounidense para su uso clínico.
Agradecimientos
Este trabajo fue financiado en parte por una beca R01HD052820
del Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and
Human Development.
Lecturas recomendadas
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La bibliografía completa utilizada en este capítulo puede consultarse online
en www.expertconsult.com

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Palabras clave
Célula madre
Progenitor hematopoyético
Factores de crecimiento hematopoyéticos
Eritropoyetina
Transfusión
Bilirrubina

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