Diagnostico en Endocrinologia

Diagnóstico
de Laboratorio
en Endocrinología
Rocío Alfayate, Carmen Fajardo y José Miguel González-Clemente
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© 2015 Nature Publishing Group Iberoamérica, S.L.
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previstas, la reproducción total o parcial de esta obra por cualquier medio o procedimiento, ya sea
electrónico o mecánico, el tratamiento informático, el alquiler o cualquier otra forma de cesión de la
obra sin la autorización previa y por escrito de los titulares del copyright.
ISBN: 978-84-940238-5-9
Para cualquier comunicación, información o consulta pueden contactar con Nature Publishing Group
Iberoamérica a través de la dirección de correo electrónico: editorialnpgi@macmillan.es.
Prólogo
El presente libro se empezó a gestar en el verano de 2012 en los alrededores de Barcelona, con la idea de recopilar en un
solo texto las pruebas diagnósticas de laboratorio más utilizadas en Endocrinología. En la práctica clínica habitual de las consultas
de Endocrinología, pero también de atención primaria y de otras especialidades, a menudo surgen dudas sobre qué pruebas se
deben realizar para hacer el cribado de una determinada patología endocrina o qué pruebas o conjunto de ellas son las más ade-
cuadas para diagnosticarla. Estas dudas también afectan a cómo deben realizarse y a cómo deben interpretarse sus resultados.
Este libro es fruto de la estrecha colaboración de una treintena de endocrinólogos y de profesionales de los laboratorios de
hormonas de todo el país y pretende dar una respuesta adecuada a esas necesidades. Los libros monográficos sobre este
tema son escasos y en los grandes tratados de endocrinología esta información aparece de forma dispersa, poco práctica y a
menudo, incompleta. Este libro tiene un formato electrónico de pdf interactivo imprimible, lo que creemos que puede ser de
mayor utilidad que el formato de libro impreso.
Este formato electrónico permite realizar búsquedas de información rápidas, añadir notas personales e interactuar con páginas
electrónicas con información relacionada. Además, evita la necesidad de cargar con un manual a todas partes, ya que puede
ser consultado en cualquier ordenador o dispositivo móvil, aprovechando todas sus funcionalidades. Creemos en suma, que
puede ser de notable utilidad para los médicos (de endocrinología o de otras especialidades), para los médicos en formación
e, incluso, para lo estudiantes de Medicina.
Agradecemos a todos los autores su excelente trabajo y dedicación en la realización de cada uno de los capítulos. También
agradecemos a Novartis Farmacéutica S.A., en particular, a la Dra. Montserrat Gilabert Vall, como su interlocutora, por su
entusiasmo y apoyo moral, que nos han prestado en todo momento de forma incondicional. Sin duda, han sido los auténticos
motores en la sombra de este proyecto. También agradecemos a la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición, y a los
Dres. Francisco Javier Salvador Rodríguez y Manel Puig Domingo, como sus representantes, por su apoyo e interés en este li-
bro. Finalmente, también agradecemos a Nature Publishing Group Iberoamericana, y en especial a Lola Díaz Vidal, por su labor
de coordinación y por su cuidadoso y exquisito trabajo en la confección del texto definitivo.
Dicen que todo lo que tenemos fue alguna vez un sueño, y que lo que hace realmente interesante la vida es comprobar que, a
veces, algunos sueños se hacen realidad. Este libro hace realidad un sueño. Muchas gracias a todos por haberlo hecho realidad
y también a todos sus futuros lectores que esperamos que lo hagan suyo.
Rocío Alfayate
Carmen Fajardo
José Miguel González-Clemente
Julio, 2015
ÍNDICE
GENERAL
I diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Coordinadores
Rocío Alfayate
Laboratorio de hormonas. Servicio de análisis clínicos. Hospital General
Universitario de Alicante.
Carmen Fajardo
Servicio de endocrinología. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira, Valencia.
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital de Sabadell. Corporación
Sanitaria y Universitaria Parc Taulí. Sabadell, Barcelona.
ÍNDICE
GENERAL
II diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Autores
Rocío Alfayate CAPÍTULO 2 CAPÍTULO 3 CAPÍTULO 8 CAPÍTULO 10

Javier Aller CAPÍTULO 4
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Puerta de Hierro.

Majadahonda, Madrid.
Cristina Álvarez-Escolá CAPÍTULO 5
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Elías Álvarez-García CAPÍTULO 5 CAPÍTULO 12 CAPÍTULO 13

Laura Audi CAPÍTULO 8
Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR). CIBERER. Barcelona.

Rosa Cámara CAPÍTULO 7
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario y Politécnico

La Fe. Valencia.
Fernando Cordido CAPÍTULO 15
Servicio de endocrinología. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña.

José Ángel Díaz CAPÍTULO 13
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Clínico Universitario

San Carlos. Madrid.
Carmen Fajardo CAPÍTULO 2 CAPÍTULO 3
Servicio de endocrinologia. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira, Valencia.
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III diagnóstico de laboratorio en endocrinología

AUTORES
Eva Fernández CAPÍTULO 5
Servicio de endocrinología y nutrición. Complejo Hospitalario Universitario

de Santiago. A Coruña.
Juan Carlos Ferrer CAPÍTULO 4
Unidad de endocrinología y nutrición. Consorcio Hospital General Universitario

de Valencia.
M.ª Ángeles Gálvez CAPÍTULO 6
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía.

Córdoba.
Concepción García-Lacalle CAPÍTULO 4 CAPÍTULO 11
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés,

Madrid.
José Miguel González-Clemente CAPÍTULO 1
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital de Sabadell. Corporación

Sanitaria y Universitaria Parc Taulí. Sabadell, Barcelona.
María Luisa Granada CAPÍTULO 4 CAPÍTULO 9 CAPÍTULO 15
Servicio de bioquímica. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona.

Irene Halperin CAPÍTULO 6
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Clínic. Barcelona.

Mónica Marazuela CAPÍTULO 13
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario de la Princesa.

Madrid.
Tomas Martín CAPÍTULO 8
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Virgen Macarena.

Sevilla.
Montserrat Mauri CAPÍTULO 6

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IV diagnóstico de laboratorio en endocrinología

AUTORES
Elena Navarro CAPÍTULO 12
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Virgen del Rocío.

Sevilla.
Josep Oriola CAPÍTULO 4 CAPÍTULO 12 CAPÍTULO 14
Servicio de bioquímica y genética molecular. Centro de diagnóstico biomédico.

Hospital Clínic. Barcelona.
Miguel Paja CAPÍTULO 10
Servicio de endocrinología. Hospital Universitario de Basurto. Bilbao.

Ana Ramos-Leví CAPÍTULO 13
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario de la Princesa.

Madrid.
Joaquín Serrano CAPÍTULO 11
Sección de endocrinología y nutrición. Hospital General Universitario

de Alicante.
M.ª Eugenia Torregrosa CAPÍTULO 7 CAPÍTULO 13
Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario de Alicante.

Elena Torres CAPÍTULO 8
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario San Cecilio.

Granada.
Nuria Valdés CAPÍTULO 14
Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Central

de Asturias. Oviedo.
Carles Villabona CAPÍTULO 9
Servicio de endocrinología. Hospital Universitari de Bellvitge. L’ Hospitalet

de Llobregat, Barcelona.
Susan M. Webb CAPÍTULO 4
Servicio de endocrinología. Hospital de Sant Pau. Barcelona.
ÍNDICE
PÁG. ANTERIOR GENERAL
V diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Índice general
1. Motivos de consulta más frecuentes en endocrinología

José Miguel González Clemente
2. Preparación de muestras biológicas

Carmen Fajardo y Rocío Alfayate
3. Principales técnicas diagnósticas de laboratorio

Rocío Alfayate y Carmen Fajardo
4. Pruebas del eje corticosuprarrenal

Juan Carlos Ferrer, M.ª Luisa Granada, Concepción García-Lacalle, Josep Oriola,
Susan M. Webb y Javier Aller
5. Pruebas del eje de la hormona de crecimiento

Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
6. Pruebas del eje tirotropo

Irene Halperin, M.ª Ángeles Gálvez y Montserrat Mauri
7. Valoración de la prolactina y del eje gonadotropo femenino

Rosa Cámara y M.ª Eugenia Torregrosa
8. Pruebas del eje gonadotropo en el varón

Laura Audi, Tomas Martín, Elena Torres y Rocío Alfayate
9. Pruebas de la neurohipófisis
Carles Villabona y Mª Luisa Granada
10. Pruebas del metabolismo fosfocálcico

Miguel Paja y Rocío Alfayate
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VI diagnóstico de laboratorio en endocrinología

ÍNDICE GENERAL
11. Pruebas del eje angiotensina-renina-aldosterona

Joaquín Serrano y Concepción García-Lacalle
12. Pruebas de feocromocitoma y paraganglioma

Elena Navarro, Elías Álvarez-García y Josep Oriola
13. Pruebas de tumores funcionantes gastroenteropancreáticos

y del síndrome carcinoide
Mónica Marazuela, M.ª Eugenia Torregrosa, Elías Álvarez-García,
Ana Ramos-Leví y José Ángel Díaz
14. Pruebas de neoplasia endocrina múltiple y otros síndromes

genéticos asociados a endocrinopatías
Nuria Valdés y Josep Oriola
15. Pruebas de síndromes con múltiples déficit endocrinos

María Luisa Granada y Fernando Cordido
Figuras
Tablas
Calculadora
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VII diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Motivos de consulta más
frecuentes en endocrinología
Capítulo 1
En Endocrinología los motivos de consulta son muy variados, pero en todos ellos las determinaciones analíticas de laboratorio
son esenciales para confirmar o descartar un probable diagnóstico clínico inicial. Probablemente, en ninguna especialidad mé-
dica como en Endocrinología es tan importante el papel del laboratorio para conseguir un diagnóstico preciso. Habitualmente,
las pruebas de laboratorio suelen preceder a las pruebas de imagen. Además, también orientan sobre si es necesario solicitar
algún tipo de prueba de imagen y, si eso es así, sobre qué tipo de prueba de imagen podría ser el más adecuado.
Los motivos de consulta más frecuentes son, sin duda, la obesidad y la diabetes mellitus. En el primer caso las pruebas de
laboratorio permiten descartar causas secundarias de obesidad que precisen un tratamiento específico (p.e., síndrome de Cus-
hing) o comorbilidades (p.e., diabetes). En el segundo caso, son fundamentales para su diagnóstico, tipificación y seguimiento.
En el caso de la obesidad el motivo de consulta es un aumento de peso de causa no justificada. En el caso de la diabetes me-
llitus, el paciente puede estar asintomático, presentar un síndrome hiperglucémico (poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de
peso) o estar en una situación de grave deshidratación (con o sin acidosis metabólica). Estas dos patologías no suelen plantear
excesivos problemas diagnósticos y a menudo se manejan en atención primaria. No las trataremos a fondo en este manual.
El resto de motivos de consulta se resume en la tabla 1.1. En estos casos, el proceso diagnóstico puede ser más complejo, y a
ellos nos vamos a referir en los siguientes capítulos.
Bibliografía:
1. Wallach’s Interpretation o Diagnostic Tests. Williamson MA, Snyder M. (eds.). 9th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2011.
2. Mosby’s Dianostic and Laboratory Test Reference. Pagana KD, Pagana TJ. (eds.) 10th ed. St. Louis: Mosby, 2011.
ÍNDICE
GENERAL
1 diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Preparación de muestras
biológicas
Carmen Fajardo y Rocío Alfayate
Capítulo 2
Índice
1. Introducción 3
2. Muestras biológicas 3
2.1. Sangre 3
2.2. Orina 4
2.3. Líquidos biológicos 5
3. Bibliografía 6
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 2 I Preparación de muestras biológicas Carmen Fajardo y Rocío Alfayate
1. Introducción
Este capítulo describe la obtención y preparación de muestras biológicas antes de su análisis. Por tanto, incluye todos aquellos
procesos que tienen lugar desde el momento en el que el clínico realiza una solicitud hasta que la muestra convenientemente
preparada es analizada por el laboratorio. La correcta obtención y manipulación y el correcto transporte de las muestras bioló-
gicas son de suma importancia para la validez del resultado final, ya que se estima que un 62% de los errores tiene su origen
en esta fase preanalítica. Además, existen otros factores que pueden influir en el resultado final, como la variabilidad biológica
(intraindividual e interindividual), la causada por factores fisiológicos del paciente (edad, ciclos biológicos, gestación, estrés,
etc.), la debida a la extracción de las muestras (ayuno, postura, etc.) y la causada por las características de la muestra (hemó-
lisis, lipemia, etc.). Por ello, es fundamental tener en cuenta estas consideraciones preanalíticas, que serán diferentes en cada
una de las determinaciones analíticas que se vayan a realizar1.
2. Muestras biológicas
En la tabla 2.1. se resumen las determinaciones hormonales según el tipo de muestra y sus peculiaridades.
2.1. Sangre
Dependiendo del tipo de estudio que se vaya a realizar, el tipo de muestra puede coincidir con el espécimen (sangre total) o
ser una parte del mismo (suero o plasma)2-4.
2.1.1. Sangre total

Para su obtención se debe tomar 5-10 mL de sangre, utilizando un tubo con un anticoagulante.
Para cuantificar la hemoglobina glicosilada se emplea como anticoagulante el ácido etildiaminotetraacético (EDTA, del inglés
EthyleneDiamineTetraacetic Acid), al igual que para la hematimetría.
En el caso de estudios genéticos se debe emplear tubos con EDTA. Posteriormente, se separan los leucocitos y de éstos se extrae
el ácido desoxirribonucleico (ADN) y el ácido ribonucleico (ARN). Para ello, son necesarios al menos 10 mL de sangre total.
Para la obtención de muestra para determinar el cariotipo se debe emplear tubos con heparina de litio como anticoagulante.
2.1.2. Suero
El suero sanguíneo se obtiene de la sangre total tras permitir su coagulación y eliminar el coágulo resultante. Los tubos para
recoger sangre total y aislar suero no llevan anticoagulante. No obstante pueden contener (no obligatoriamente) activadores
que faciliten la retracción del coágulo y un gel separador que facilite la separación de suero y coágulo tras la centrifugación. Los
tubos pueden ser de varios tamaños (5 mL, 10 mL, microtubos de 0,8 mL).
Las muestras deben ser procesadas y almacenadas siguiendo estas recomendaciones:

■■Después de la extracción, permitir que la sangre se coagule durante 15-30 minutos.
■■Centrifugar los tubos de sangre dentro de las 2 horas siguientes a la extracción, a 1.600 g durante 10 minutos y a tempe-
ratura ambiente. Con esas condiciones de velocidad, tiempo y temperatura de centrifugación se reduce la contaminación
por plaquetas.
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■■ Retirar el suero que corresponde a la parte superior del tubo centrifugado, evitando coger el coágulo o el gel.
■■ El suero obtenido debe procesarse para la determinación analítica correspondiente. Si eso no es posible en un corto espacio
de tiempo, el suero se debe refrigerar a 4ºC. Otra opción es alicuotar el suero y almacenar a -20 ºC durante las 24-48 horas
siguientes a su obtención (almacenamiento a corto plazo) o bien alicuotar y almacenar a -80 °C (almacenamiento a largo
plazo).
2.1.3. Plasma
El plasma sanguíneo es la porción líquida de la sangre, sin las células sanguíneas. Es equivalente al suero sanguíneo, pero con
las proteínas involucradas en la coagulación. Por ello, el tipo de tubos recomendados para recoger sangre total para aislar plas-
ma contienen anticoagulante: EDTA, heparina de litio, citrato, etc. Estos tubos pueden llevar además un gel separador, como
los tubos con heparina de litio.
Las muestras deben ser procesadas y almacenadas siguiendo estas recomendaciones:

■■Tras la extracción de sangre, invertir inmediatamente 8-10 veces el tubo para mezclar bien el coagulante con la sangre y
evitar la aparición de coágulos.
■■Mantener los tubos a 4 ºC después de la recolección y durante el procesamiento.
■■Centrifugar los tubos dentro de las 2 horas siguientes a la extracción a 1.100-1.300 g durante 10 minutos y a 4 ºC. No mez-
clar o agitar la muestra después de centrifugarla para evitar la resuspensión del pellet celular.
■■Coger el plasma que corresponde a la parte superior del tubo centrifugado, evitando acercarse a la capa de gel/celular.
■■El plasma obtenido debe alicuotarse y almacenarse durante las 24-48 horas siguientes a la extracción sanguínea a 4 ºC, o
a -20 ºC (almacenamiento a corto plazo) o a -80 °C (almacenamiento a largo plazo).
2.2. Orina2-4
2.2.1. Espontánea
La muestra idónea es la primera micción de la mañana, ya que es la más concentrada. No obstante, en determinaciones urgen-
tes, se recogerá la primera orina que realice el paciente. Es suficiente un volumen de orina de 5-10 mL. Se puede determinar:
sedimento, iones, osmolaridad, yoduria, microalbuminuria y creatininuria.
2.2.2. Orina de 24 horas

La orina se recoge desde el día anterior a la entrega, desechando la primera micción del día previo a la entrega y recogiéndola
toda posteriormente, hasta la primera micción de la mañana de la entrega (inclusive). La recogida se realiza en contenedores
de 2.000 mL de boca ancha, especialmente diseñados para tal fin. El paciente debe disponer de un número suficiente de con-
tenedores (según su diuresis habitual), ya que no son válidos otros tipos de recipientes.
■■ El contenedor no precisa ningún aditivo en su interior en caso de analizar cortisol, aldosterona o realizar determinaciones
bioquímicas (osmolaridad, creatinina, etc.).
■■ Sin embargo, en el caso de las catecolaminas y las metanefrinas es muy importante utilizar recipientes a los que se haya
añadido previamente 10 mL de ácido clorhídrico (HCl) 6M. Además, el día antes y el día de la recogida de la orina el pa-
ciente no deberá tomar ciertos alimentos (plátanos, piña, nueces, cereales, vainilla, café o té) y deberá evitar medicamentos
que contengan: sulfamidas, tetraciclinas, hipotensores, tranquilizantes o sedantes, inhibidores de la monoaminooxidasa
(IMAO), levodopa, reserpina, adrenalina, teofilina y nitroglicerina.
■■ En el caso del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) se deberá utilizar recipientes a los que se haya añadido previamente
10 mL de ácido acético. Además, el día previo y el de la recogida de orina el paciente no deberá tomar ciertos alimentos
(plátanos y nueces) y evitará cualquier medicación, incluso aspirinas.
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En cualquier caso, no es necesario enviar toda la orina al laboratorio; bastará con registrar, lo más exactamente posible, el volu-
men de diuresis de 24 horas, mezclar bien toda la orina recogida y remitir una alícuota de unos 10 mL al laboratorio, anotando
en la solicitud el volumen total de orina recogida.
La orina debería llegar al laboratorio en menos de 1 hora desde su recogida. Cuando, por cualquier motivo, ello no es posible,
debería mantenerse refrigerada a 4 ºC hasta su envío.
2.3. Líquidos biológicos2-4
2.3.1. Líquido cefalorraquídeo
La obtención del líquido cefalorraquídeo (LCR) la debe realizar, por punción lumbar, personal facultativo experimentado. Se
recogerá en tubos estériles con tapón a rosca. Generalmente se recogen tres tubos: el primero para estudios bioquímicos, el
segundo para estudios microbiológicos y el tercero para investigación de células (éste suele ser el más transparente, aunque
la punción haya sido traumática). Para un análisis adicional de hormonas (p.e., gonadotrofina coriónica humana [hCG] en el
estudio de tumores germinales) es suficiente con un volumen de 1 mL.
2.3.2. Saliva
La saliva, como muestra biológica, tiene varias ventajas. Es fácil y cómoda de obtener por parte del paciente (no precisa ve-
nopunción), permite obtener muestras seriadas y, además, las muestras son estables a temperatura ambiente durante 1 se-
mana. Las muestras se recogen en un tubo denominado Salivette® (figura 2.1.). Precisa ayuno de 2 horas, período de tiempo
en el que además se evitarán el alcohol, las infusiones, el tabaco, el cepillado de dientes y las situaciones de estrés. El sangrado
de las encías puede contaminar la muestra dando lugar a falsos positivos.
Se debe rotular adecuadamente la muestra con la fecha y la hora de recogida. El paciente debe lavarse las manos antes de
introducirse la torunda de algodón de Salivette® bajo la lengua. Esa torunda se debe empapar durante 2 minutos con saliva y,
luego, se debe reintroducir en el tubo de plástico de Salivette®. El paciente debe guardar las muestras en la neveras hasta el
momento de la entrega. El tubo se centrifugará en el laboratorio para obtener la saliva en el tubo recolector (figura 2.1.), que
luego será procesada directamente o congelada.
De forma habitual se pueden analizar en la saliva distintas hormonas esteroideas, siendo la más importante el cortisol.
2.3.3. Líquido de lavado de punción por aspiración con aguja fina
Tras una punción por aspiración con aguja fina (PAAF) ecodirigida de un nódulo cervical, se realizan las extensiones
correspondientes para citología. Luego se lavan la aguja y el catéter con 1 mL de solución salina (0,9%) o con el diluyente del
inmunoensayo habitual para las muestras de sangre. El líquido del lavado de la PAAF así obtenido se envía al laboratorio y, si
se quiere determinar si la lesión es de origen tiroideo, se determina la tiroglobulina en la muestra (especialmente en el estudio
de adenopatías en pacientes con antecedente de cáncer diferenciado de tiroides). En caso de nódulos en los que exista la
sospecha de que pudieran corresponder a lesiones paratiroideas, se puede proceder de la misma manera para determinar la
parathormona (PTH).
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3. Bibliografía
1. Fernández Castro C, Rodelgo Jiménez L, Ruiz Ginés MA, Ruiz Martín R. El laboratorio clínico y la función hormonal. SESCAM, 2011.
2. Aznar J (coord.). Manual de obtención y manejo de muestras para el laboratorio clínico. Servicio Andaluz de Salud. Consejería de Salud. Junta de Andalucía,
2009.
3. Guerin JS, Murray DW, McGrath MM, Yuille MA, McPartlin JM, Doran PP. Molecular medicine ireland guidelines for standardized biobanking. Biopreserv & Bio-
bank. 2010;8(1):3-63.
4. 2008 Best practices for repositories. Collection, storage, retrieval and distribution of biological materials for research. International Society for Biological and En-
vironmental Repositories (ISBER). 2nd ed. Cell Preservation Technology. 2008;6(1).
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Principales técnicas
diagnósticas de laboratorio
Rocío Alfayate y Carmen Fajardo
Capítulo 3
Índice
1. Introducción 8
2. Inmunoanálisis 8
2.1. Radioinmunoanálisis 8
2.2. Enzimoinmunoensayo 9
2.3. Fluoroinmunoanálisis 9
2.4. Análisis inmunoquimioluminiscente 9
3. Cromatografía líquida de alta eficacia 10
4. Espectrometría de masas 10
5. Bibliografía 11
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 3 I Principales técnicas diagnósticas de laboratorio Rocío Alfayate y Carmen Fajardo
1. Introducción
En los últimos cuarenta años, la evaluación de la función endocrina ha experimentado avances extraordinarios. La introducción,
primero, del radioinmunoanálisis y, luego, de otras técnicas (enzimoinmunoanálisis, quimioluminiscencia y electroquimiolumi-
niscencia) ha permitido la determinación de hormonas en suero, plasma y otros fluidos corporales con una elevada especificidad
y sensibilidad. Las técnicas de análisis hormonal han experimentado grandes avances en los últimos años. Podemos decir que
gracias a estos avances se han producido importantes progresos en la Medicina en general, y en la Endocrinología en particular1.
En este capítulo revisaremos los principales métodos para determinar hormonas de los que disponemos en la actualidad.
2. Inmunoanálisis
Los inmunoanálisis son un conjunto de técnicas inmunoquímicas que se basan en la unión entre la sustancia que se va a de-
terminar y que actúa como antígeno (Ag) y un anticuerpo (Ac) específico contra ella.
El inmunoanálisis es el método de mayor difusión para determinar hormonas ya que su gran sensibilidad y especificidad per-
mite cuantificar hormonas que circulan en sangre a concentraciones reducidas, del orden de ng/mL o de pg/mL.
La técnica se basa en la gran especificidad y afinidad de los Ac por sus Ag específicos. Para ello, se usan Ac monoclonales
(obtenidos en el laboratorio) o Ac policlonales (obtenidos de animales), siendo más específicos los monoclonales.
En función de la técnica de medida los inmunoanálisis pueden ser de dos tipos:

■■Inmunoanálisis competitivos: la hormona objeto de la medición compite con una cantidad conocida de hormona marcada
por un Ac. Se mide la cantidad de hormona marcada sin conjugar con el Ac y se considera que es inversamente proporcional
a la hormona presente en la muestra.
■■Inmunoanálisis no competitivos (tipo sándwich o inmunométricos): la hormona de la muestra reacciona con dos Ac dife-
rentes que se fijan a distintas partes del Ag. Uno de los Ac generalmente está en soporte sólido, para facilitar la separación
de la fracción ligada, y el otro Ac lleva el marcador. Se mide la cantidad del marcador y se considera que es directamente
proporcional a la cantidad de la hormona de la muestra.
En función del medio donde se realiza la medida, los inmunoanálisis pueden ser de dos tipos:
■■Homogéneos: en este tipo de ensayo la señal generada por la unión de la hormona y el Ac se mide directamente en el mis-
mo medio que se utiliza para favorecer la formación del complejo inmune.
■■Heterogéneos: en este tipo de ensayo la señal generada por la unión de la hormona y el Ac se mide en un medio diferente al uti-
lizado para la unión del complejo inmune. Generalmente implica una etapa intermedia de lavado para eliminar interferencias.
Se considera que los inmunoensayos no competitivos con formato homogéneo son los más sensibles y específicos.
2.1. Radioinmunoanálisis
Es un inmunoanálisis que utiliza isótopos radiactivos como marcador inmunoquímico. Esta técnica nació en la década de los
60-70 del siglo xx. Supuso un gran avance en la Endocrinología, ya que su elevada especificidad (por el uso de Ac) y su gran
detectabilidad (por la utilización de radiactividad) permitieron la cuantificación de moléculas presentes en el organismo a muy
baja concentración, como las hormonas, y que hasta entonces sólo podían ser detectadas indirectamente por su actividad
biológica2.
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Los isótopos utilizados para el radioinmunoanálisis emiten radiación tipo β o γ. Generalmente se utiliza yodo 125 (125I) y, en
menor medida, carbono 14 (14C) o tritio (3H).
Existen dos tipos de radioinmunoanálisis, según queda reflejado en la tabla 3.1.
2.2. Enzimoinmunoensayo
El enzimoinmunoensayo (EIA) es un inmunoanálisis que utiliza una enzima como marcador inmunoquímico.
La realización del EIA consta de dos etapas bien diferenciadas. En la primera se unen el Ag y el Ac marcado con una enzima,
mientras que en la segunda se añade el sustrato y se determina la actividad enzimática del marcador.
Las principales enzimas utilizadas son la fosfatasa alcalina, la peroxidasa de rábano, la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa y la
betagalactosidasa.
Existen multitud de variantes de EIA, siendo las más empleadas las que figuran en la tabla 3.2.
2.3. Fluoroinmunoanálisis
El fluoroinmunoanálisis (FIA) es un inmunoanálisis que utiliza una molécula fluorescente como marcador inmunoquímico.
Los compuestos fluorescentes más empleados derivan de la fluoresceína, la rodamina y la umbeliferona.
Entre las técnicas más empleadas figuran las de la tabla 3.3.
2.4. Análisis inmunoquimioluminiscente
En el análisis inmunoquimioluminiscente (CLIA) el marcador es una enzima capaz de catalizar una reacción quimioluminis-
cente. Es tanto o más sensible que los radioinmunoensayos, pero sin la necesidad de usar sustancias radiactivas. Permite
utilizar marcadores no isotópicos más estables con una elevada detectabilidad y que proporcionan un amplio intervalo de
medidas. Actualmente se trata de la técnica más empleada en el laboratorio de hormonas por su elevada sensibilidad y su
posibilidad de automatización.
Lo más habitual es utilizar compuestos quimioluminiscentes en los que una sustancia orgánica (p.e., luminol, isoluminol, piro-
galol o derivados de acridina) se conjuga con alguno de los dos elementos de la inmunorreacción, el Ag o el Ac. En presencia de
compuestos oxidantes (p.e., peróxido de hidrógeno, hipoclorito u oxígeno), tiene lugar la emisión de luz a partir del producto
excitado en la reacción de oxidación3.
Las técnicas más usadas son las que aparecen en la tabla 3.4.
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3. Cromatografía líquida de alta eficacia

La cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, del inglés High Performance Liquid Chromatography) es una técnica utilizada
para separar los componentes de una mezcla que se basa en los diferentes tipos de interacciones químicas entre las distintas
sustancias de la mezcla analizadas y una columna cromatográfica.
En la HPLC la muestra (compuesta por una mezcla de sustancias) pasa por una columna cromatográfica a través de la fase
estacionaria (normalmente, un cilindro con pequeñas partículas redondeadas con ciertas características químicas en su super-
ficie) mediante el bombeo de líquido (fase móvil) a alta presión a través de la columna. La muestra es introducida en pequeñas
cantidades y sus componentes se separan diferencialmente a medida que avanzan por la columna, dependiendo de sus res-
pectivas interacciones (químicas o físicas) con la fase estacionaria. El grado de retención de los componentes de la muestra
depende de la naturaleza del compuesto, de la composición de la fase estacionaria y de la fase móvil. La utilización de presión
en este tipo de cromatografía incrementa la velocidad lineal de los compuestos dentro de la columna, lo que reduce su tiempo
de difusión en el interior de la misma y mejora la resolución de la cromatografía.
En el laboratorio de hormonas es frecuente el uso de la HPLC. El tipo de fase móvil, la columna y el sistema de detección
dependen de la sustancia que se vaya a analizar. Existen múltiples sistemas de detección, que incluyen la absorción de luz, la
fluorescencia, los basados en propiedades electroquímicas y la espectrometría de masas. El empleo de la HPLC tiene la ventaja
de permitir medir simultáneamente las diferentes formas en las que pudiera encontrarse un analito en concreto. No obstante,
es una técnica más compleja que las anteriores, de disponibilidad limitada y de uso restringido.
Entre las determinaciones hormonales que se realizan por HPLC están las catecolaminas (epinefrina, norepinefrina y dopami-
na) y las metanefrinas (metanefrina y normetanefrina), en las que se utiliza una HPLC de fase reversa, con columnas C-18 y
sistemas de detección electroquímicos o fluorescentes.
La hemoglobina glucosilada también se separa de las demás fracciones de hemoglobina mediante un sistema de HPLC, con
sistema de detección de absorción de luz (415 nm). Algunos esteroides también pueden medirse por HPLC, como la 25 OH
vitamina D (25 [OH] D) (la 25 [OH] vitamina D2 y la 25 [OH] vitamina D3 eluyen de forma diferenciada).
4. Espectrometría de masas
La espectrometría de masas es una técnica de análisis que implica la fragmentación de las moléculas que se van a determinar
y su posterior separación y medición en función de su relación masa/carga. Las dos técnicas principales que se utilizan para
generar iones en muestras biológicas son la ionización por electrospray y la desorción/ionización mediante láser asistida por
matriz (MALDI).
Cuando se combina con la cromatografía, la espectrometría de masas puede proporcionar información estructural sobre la
composición de solutos individuales. La inclusión de estándares internos en las muestras, similares a los compuestos que se
van a medir, permite una precisa cuantificación de la concentración de los analitos de elución. La medición de los fragmentos
de masa específica hace posible la cuantificación de varios analitos específicos en mezclas complejas4.
La espectrometría de masas en tándem (MS/MS) es una poderosa herramienta que consiste en dos analizadores de masas
de iones separados por un dispositivo de activación iónica. El primer analizador aísla y disocia el ión de interés, mientras que
el segundo analiza sus productos de disociación.
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Esta técnica puede proporcionar las concentraciones de múltiples hormonas de forma rápida. Por ejemplo, la cromatografía
líquida y la espectrometría de masas en tándem (LC/MS) puede cuantificar a la vez múltiples esteroides relacionados, como
el cortisol, la cortisona, el 21-desoxicortisol, la corticosterona, el 11-desoxicortisol, la androstenodiona, la desoxicorticosterona,
la 17-hidroxiprogesterona (17 OH PG), la progesterona y la pregnenolona5.
5. Bibliografía
1. Alfayate R, Mauri M. Algunos aspectos que el endocrinólogo debe conocer sobre los métodos de determinaciones hormonales. Endocrinol Nutr. 2008;55(2):84-8.
2. Mauri M, Alfayate R, Navarrete JM, Lorenzo S. Técnicas de laboratorio en endocrinología clínica. Endocrinol Nutr. 2005;52(5):260-6.
3. Pineda D, Ruiz G. El Laboratorio clínico y la función hormonal. Preanalítica, analítica, postanalítica y calidad. En: LABCAM (Asociación Castellano-Manchega de
Análisis Clínicos). 1.ª ed. El laboratorio y la función Hormonal. 2011. p. 13-50.
4. Skoog D, Holler J, Nieman T. Principios de análisis instrumental. 5.ª ed. McGraw-Hill Interamericana de España. 2001.
5. Williams. Textbook of endocrinology. 11.ª ed. Elsevier Saunders, 2009.
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Pruebas del eje
corticosuprarrenal
Juan Carlos Ferrer, M.ª Luisa Granada, Concepción García-Lacalle, Josep Oriola, Susan M. Webb y Javier Aller
Capítulo 4
Índice
1. Introducción: fisiología del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal 14

2. Listado de patologías del eje corticosuprarrenal 15
3. Pruebas basales 17
3.1. Hormona adrenocorticotrópica, corticotropina
o adrenocorticotropina 17
3.2. Cortisol (o hidrocortisona) 18
3.3. 17-hidroxiprogesterona 22
3.4. 11-desoxicortisol 23
4. Pruebas de estimulación 24
4.1. Estimulación con adrenocorticotropina sintética
(tetracosáctido) a dosis estándar (250 μg) 24
4.2. Estimulación con 1 μg de adrenocorticotropina sintética
(tetracosáctido) 25
4.3. Estimulación con corticorelina 25
4.4. Estimulación con adrenocorticotropina sintética
(tetracosáctido) en el diagnóstico de déficit enzimáticos
genéticos suprarrenales 26
Continuación índice

Juan Carlos Ferrer, M.ª Luisa Granada, Concepción García-Lacalle,
CAPÍTULO 4 I Pruebas hormonales del eje corticosuprarrenal
Josep Oriola, Susan M. Webb y Javier Aller
Índice (cont.)
5. Pruebas de inhibición 27
5.1. Supresión con dexametasona nocturna (1 mg) 27
5.2. Supresión con dexametasona a dosis bajas
(2 mg/día-48 horas) 28
5.3. Supresión con dexametasona a baja dosis
(2 mg/día-48 horas) combinada con corticorelina 28
5.4. Supresión con dexametasona a altas dosis (8 mg) 29
6. Cateterismo bilateral de senos petrosos inferiores 29
7. Pruebas genéticas en la hiperplasia suprarrenal congénita 30
7.1. Estudio genético del déficit de 21-hidroxilasa 30
7.2. Estudio genético del déficit de 11-β-hidroxilasa 32
7.3. Estudio genético del déficit de 3-β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa 32
7.4. Estudio genético del déficit de 17-α-hidroxilasa 32
8. Algoritmos diagnósticos en la patología del eje corticosuprarrenal 32
8.1. Sospecha de síndrome de Cushing 32
8.2. Paciente con síndrome de Cushing 32
8.3. Sospecha de insuficiencia suprarrenal 32
9. Bibliografía 33
Inicio índice
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 4 I Pruebas del eje corticosuprarrenal
1. Introducción: fisiología del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal

El eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal (HHSR) o adrenal tiene como objetivo primordial conseguir la adaptación al estrés oca-
sionado por las agresiones internas o externas. Su activación está dirigida, principalmente, por la hormona adrenocorticotropi-
na (ACTH) o corticotropina, secretada por la hipófisis tras ser estimulada por la hormona liberadora de ACTH o corticorelina
(CRH) y por la arginina vasopresina (AVP) u hormona antidiurética (ADH) hipotalámicas. La ACTH estimula en las glándulas
suprarrenales la secreción de cortisol (figura 4.1.). En el hipotálamo, el núcleo paraventricular (lugar de síntesis de la CRH y de
la AVP) tiene intensas interacciones con el núcleo supraquiasmático, que es el regulador de los ritmos biológicos.
La CRH humana es un péptido amidado de 41 aminoácidos que se escinde a partir de dos convertasas de prohormonas en PC1
y PC2 (prohormonas convertasa 1 y 2). Los péptidos de la CRH se unen a los receptores CRH-R1 y CRH-R2, aunque la activa-
ción del eje HHSR está mediada exclusivamente por el CRH-R1. CRH-R1 se expresa en las células corticotropas y estimula la
adenilatociclasa, lo que aumenta las concentraciones intracelulares de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc activa
la proteína quinasa A, lo que aumenta el flujo de calcio extracelular al interior de la célula a través de canales de calcio tipo L
(un subtipo de canal con alto umbral de voltaje cuya activación permite la secreción hormonal posterior) y la producción de
metabolitos de la lipooxigenasa del ácido araquidónico. El resultado final es el aumento de la transcripción del gen de la proteí-
na precursora proopiomelanocortina (POMC) y de la secreción de ACTH. Los CRH-R1 también se expresan en otras áreas del
sistema nervioso central (p.e., neocórtex, cerebelo, etc.), ovario, endometrio o piel. Los ritmos de CRH estimulan la secreción
de ACTH. Muchas neuronas de CRH coexpresan también AVP, que actúa como secretagogo de ACTH de modo sinérgico con
la CRH1,2.
La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos que deriva de la POMC. Sus concentraciones circulantes en la sangre y las de
cortisol son máximas en las primeras horas de la mañana y se van reduciendo a lo largo del día hasta la medianoche. Entre la
1 y las 4 de la madrugada vuelven a aumentar, siguiendo un ritmo circadiano. Este ritmo afecta también a la retroalimentación
negativa de los glucocorticoides dentro del eje HHSR y está acoplado a los ciclos luz-oscuridad3. La ACTH liberada por la CRH
estimula la secreción de cortisol y otros esteroides suprarrenales, tales como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y, transito-
riamente, la aldosterona.
El único inhibidor fisiológico relevante de la secreción de ACTH corresponde a los glucocorticoides (retroalimentación negati-
va), pero también tienen un efecto inhibidor residual el péptido natriurético atrial, las activinas, las inhibinas y la prohormona
de la hormona hipotalámica liberadora de tirotropina (TRH)4.
El cortisol circula mayormente unido a proteínas, y sólo un 5-10% lo hace de forma libre. Estas proteínas son la globulina liga-
dora de corticosteroide (CBG, del inglés Cortisol Binding Globulin), la principal proteína de transporte para glucocorticoides en
la sangre, y, en menor medida, la albúmina. Las fracciones de cortisol unidas a proteínas pueden ser liberadas en los tejidos y
son un pool de reserva fácilmente disponible. La CBG presenta alta afinidad por el cortisol, aunque también se une (con menor
afinidad) a otros esteroides (p.e., progesterona, desoxicorticosterona [DOCA], corticosterona y algunos análogos sintéticos
de corticoides). Es producida por el hígado, tiene 50-60 KDa y sólo dispone de un sitio de unión para esteroides. Su afinidad
por éstos es cuatro veces mayor que la que tiene la albúmina. Como resultado, aproximadamente el 80% del cortisol se une
a la CBG, mientras que un 10-15% lo hace a la albúmina y un 5% circula en forma libre5. Como en otros ejes hormonales, la
elevación de la CBG (p.e., con el uso de estrógenos orales) aumenta la concentración total de cortisol circulante, aunque no
la de cortisol libre (que no se modifica). Muchos corticoides sintéticos se unen menos eficientemente a la CBG, lo que podría
explicar la facilidad con la que algunos de ellos producen efectos indeseables (síndrome de Cushing), aun a bajas dosis. Los
metabolitos del cortisol son biológicamente inactivos y se unen débilmente a las proteínas plasmáticas.
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La ACTH estimula la producción de cortisol aumentando la ruptura de la cadena lateral del colesterol para formar pregne-
nolona; ésta es la etapa limitante de la síntesis de cortisol. La acción de la ACTH es muy rápida y su efecto puede verse tras
5 minutos de un aumento agudo de ACTH.
La administración de glucocorticoides exógenos inhibe la secreción de ACTH, mientras que la suprarrenalectomía o el uso de
fármacos que inhiben la secreción de corticoides (metopirona, ketoconazol, aminoglutetimida) la estimula. Los glucocorticoi-
des inhiben en la hipófisis la secreción de ACTH y la síntesis del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de la POMC y en el
hipotálamo inhiben la secreción de CRH y AVP. Sin embargo, en una situación de estrés intenso la secreción masiva de CRH
puede sobrepasar esa inhibición de la retroalimentación negativa de los corticoides.
Además del control del eje HHSR ejercido por la retroalimentación, existe también un control neural que se observa en si-
tuaciones de estrés físico (p.e., hemorragia, inflamación aguda, sepsis, cambios osmóticos, etc.) o psicológico, que a su vez
también activa el sistema nervioso simpático-suprarrenal. En ese sentido, una serie de citoquinas que se generan en dichas
situaciones (p.e., factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α] e interleuquinas [IL]-1, 2 y 6) estimulan todo el eje HHSR, activando
la secreción de CRH y AVP en el hipotálamo, la expresión del gen POMC en la hipófisis y las redes de citoquinas hipofisarias
paracrinas locales, lo que a su vez determina un incremento de ACTH y de cortisol6 (figura 4.1.).
2. Listado de patologías del eje corticosuprarrenal

Síndrome de Cushing:
■■ Enfermedad de Cushing.
■■ Síndrome de Cushing por secreción ectópica de ACTH.
■■ Adenoma suprarrenal productor de cortisol.
■■ Carcinoma suprarrenal productor de cortisol.
■■ Hiperplasia adrenal micronodular pigmentada aislada o asociada a síndrome de Carney.
■■ Hiperplasia adrenal macronodular bilateral.
■■
Insuficiencia suprarrenal:
Insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison):
■■ Adrenalitis autoinmune:
–– Aislada.
–– Asociada a síndrome pluriglandular autoinmune tipo 1.
■■ Adrenalitis infecciosa:
–– Tuberculosa.
–– Citomegalovirus.
–– Fúngica.
–– Tripanosomiasis.
■■ Hemorragia suprarrenal bilateral:
–– Sepsis meningocócica (síndrome de Waterhouse-Friderichsen).
–– Síndrome antifosfolípido.
–– Otras.
■■ Metástasis suprarrenales bilaterales.
■■ Adrenalectomía bilateral.
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■■ Adrenoleucodistrofia.
■■ Otros defectos congénitos de la síntesis enzimática (ver sección específica).
■■ Farmacológica (inhibidores de la esteroidogénesis).
Insuficiencia suprarrenal secundaria:

■■ Tumores hipofisarios.
■■ Tumores hipotalámicos.
■■ Cirugía hipofisaria.
■■ Radioterapia.
■■ Traumatismo craneoencefálico.
■■ Hipofisitis autoinmune.
■■ Hipofisitis infecciosa.
■■ Hipofisitis infiltrativa.
■■ Apoplejía hipofisaria.
■■ Yatrogénica (supresión del eje adrenal por tratamiento farmacológico con esteroides y suspensión brusca de éstos).
■■ Déficit genéticos:
–– Mutaciones en HESX1.
–– Mutaciones en LIM4.
–– Mutaciones en PROP1.
–– Déficit congénito de POMC.
–– Síndrome de Prader-Willi.
Defectos de la esteroidogénesis adrenal:

Déficit de 21-hidroxilasa:
■■ Forma clásica pierde sal.
■■ Forma virilizante simple.
■■ Formas no clásicas.
Déficit de 11-β-hidroxilasa:
■■ Forma clásica.
■■ Formas no clásicas.
Déficit de 17-α-hidroxilasa-17,20 liasa:

■■ Déficit aislado de 17-α-hidroxilasa.
■■ Déficit aislado de 17,20 liasa.
■■ Déficit combinado de 17-α-hidroxilasa-17,20 liasa.
Déficit de p450 oxidorreductasa (POR):

■■ Aislado.
■■ Asociado a síndrome de Antley-Bixler.
Hiperplasia adrenal lipoidea congénita:

■■ Déficit de p450scc (CYP11A).
■■ Déficit de proteína de la regulación esteroidogénica aguda (StAR, del inglés Steroidogenic Acute Regulatory protein).
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Déficit de factor esteroidogénico 1 (SF1, del inglés Steroidogenic Factor 1).

Déficit del gen DAX1.
Otros:
■■ Pseudo-Cushing.
■■ Resistencia a glucocorticoides.
■■ Resistencia a ACTH.
■■ Incidentaloma suprarrenal (tabla 4.2.).
3. Pruebas basales
3.1. Hormona adrenocorticotrópica, corticotropina o adrenocorticotropina
Estructura: cadena única polipeptídica de 39 aminoácidos y peso molecular de 4,55 kDa. Es secretada en la adenohipófisis.
Estimula sobre todo la secreción de cortisol en las suprarrenales.
Muestra: plasma. Extracción en tubo con ácido etildiaminotetraacético (EDTA, del inglés EthyleneDiamineTetraacetic Acid) tri-
potásico, con aprotinina y en frío (4 ºC).
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: presenta un ritmo circadiano con concentración máxima a las 8-9 horas de la mañana y mínima a las
23-24 horas de la noche. La extracción suele realizarse en ayunas.
■■ Toma de muestra: venopunción.
■■ Volumen necesario de sangre: llenar el tubo completamente para mantener una proporción de anticoagulante adecuada.
■■ Número de extracciones: única. Si se solicita un ritmo de ACTH, se extraerán dos muestras, una por la mañana y otra por la noche.
■■ Estabilidad de la muestra: la muestra debe mantenerse a 4 ºC desde el momento de su extracción. Tras su centrifugación
en frío, debe separarse el plasma y congelarse inmediatamente. Estabilidad: 14 días a -20 ºC.
Método: inmunoensayo no competitivo.
Intervalos de referencia: depende del ensayo utilizado. Valores orientativos: entre las 8 y las 9 horas: 10-60 pg/mL.
Unidades estándar: pg/mL.
Unidades internacionales: pmol/L.
Factores de conversión: pg/mL = 0,2202 pmol/L; pmol/L = 4,541 pg/mL.
Indicaciones: determinar la causa del hipercortisolismo e hipocortisolismo.
Interpretación: valorar conjuntamente con el cortisol. En un paciente con hipocortisolismo, una ACTH elevada indica insufi-
ciencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison), mientras que un valor que no está elevado puede asociarse con una
insuficiencia suprarrenal secundaria de origen hipotalámico o hipofisario.
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En un paciente con hipercortisolismo, se observa un valor de ACTH suprimido en caso de un síndrome de Cushing indepen-
diente de ACTH (causas: adenoma suprarrenal, carcinoma suprarrenal, hiperplasia micronodular suprarrenal primaria, admi-
nistración de corticosteroides exógenos). Una ACTH normal o elevada en un paciente con síndrome de Cushing indica que es
dependiente de ACTH (causas: adenoma hipofisario productor de ACTH; producción ectópica de ACTH: carcinoide bronquial,
cáncer de pulmón de células pequeñas, otros)7. En este caso, se necesitarán estudios adicionales, como la supresión con dexa-
metasona, las pruebas de estimulación con CRH, el muestreo venoso tras cateterización de los senos petrosos inferiores o los
estudios de imagen para acabar de definir el origen de la ACTH.
Situaciones o fármacos que aumentan la concentración: estrés físico (hipoglucemia, hospitalización, cirugía, enfermedad grave,
deprivación del sueño, etc.) o psicológico. Embarazo. Menstruación. Fármacos: anfetaminas, insulina, levodopa, metoclopra-
mida. Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC). Suprarrenalectomía bilateral y síndrome de Nelson.
Situaciones o fármacos que disminuyen la concentración: estrés crónico. Fármacos: análogos sintéticos o naturales de glucocor-
ticoides (p.e., dexametasona, prednisona, hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona, acetato de megestrol, etc.).
NOTA: La secreción de ACTH es pulsátil por lo que sus concentraciones en el plasma pueden variar de un minuto a otro.
La mayoría de técnicas de radioinmunoanálisis (RIA) comercializadas son poco sensibles y específicas pues miden tanto
la ACTH intacta como sus precursores y fragmentos, por lo que son preferibles para detectar casos de producción ectó-
pica de ACTH. Las técnicas de análisis inmunométrico (IRMA) actuales son capaces de detectar sólo ACTH intacta, por
lo que son más sensibles para detectar bajas concentraciones de ACTH y, por tanto, son mejores para explorar el resto
de alteraciones funcionales del eje HHSR.
3.2. Cortisol (o hidrocortisona)
El cortisol se puede determinar en tres tipos de muestra:
3.2.1. Cortisol en sangre

Presenta un marcado ritmo circadiano con valores máximos a las 8-9 horas y mínimos durante la noche. Además tiene un
ritmo ultradiano, con una importante secreción pulsátil. Esto dificulta la interpretación de una concentración aislada del mismo
y obliga, muchas veces, a recurrir a pruebas de estimulación o de frenación. El cortisol circula unido en un 90% a proteínas
trasportadoras (CBG, principalmente); sólo un 5-10% lo hace en forma libre y es metabólicamente activo. Diversos factores
pueden aumentar (p.e., los estrógenos) o disminuir las concentraciones de CBG, lo que se traduce en un aumento o una dis-
minución, respectivamente, del cortisol plasmático total.
Estructura: hormona esteroidea (4-pregneno-11β,11α,21-triol-3,20-diona) de 362,46 Da. Es el glucocorticoide más importante

que produce el organismo. Regula el metabolismo de las proteínas, de los lípidos y de los hidratos de carbono. Mantiene la
integridad del músculo esquelético y miocárdico. Es antiinflamatorio y antialérgico.
Muestra: suero o plasma. Extracción en tubo sin aditivos, con gel separador o con heparina-litio.
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: presenta un ritmo circadiano con concentración máxima a las 8-9 horas y mínima a las 23-24 horas.
■■ Toma de muestra: venopunción. No es necesario estar en ayunas.
■■ Volumen necesario de sangre: 3 mL (0,5 mL de suero).
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■■ Número de extracciones: única. Si se realiza un ritmo de cortisol, se extraerán dos muestras, una por la mañana y otra por
la noche. Muy frecuentemente se determina en el contexto de pruebas de estimulación o de frenación.
■■ Estabilidad de la muestra: refrigerada, 7 días y congelada a -20 ºC, 14 días.
Método: el método más utilizado es el inmunoensayo competitivo. La cromatografía de gases y espectrometría de masas en
tándem (GC-MS/MS, del inglés Gas Chromatography-Tandem Mass Spectrometry) o la cromatografía líquida y espectrometría
de masas en tándem (LC-MS/MS, del inglés Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry) es el método de referencia,
pero no está disponible en la mayoría de los laboratorios clínicos.
Intervalos de referencia: depende del ensayo utilizado. Valores orientativos: 8-9 horas: 7-25 μg/dL; 23-24 horas: 2-14 μg/dL (en
general < 10 μg/dL).
Unidades estándar: μg/dL.
Unidades internacionales: nmol/L.
Factores de conversión: μg/dL = 27,59 nmol/L; nmol/L = 0,03624 μg/dL.
Indicaciones: diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing. Diagnóstico diferencial entre insuficiencia suprarrenal primaria
y secundaria.
Interpretación: el síndrome de Cushing se caracteriza por un aumento de las concentraciones de cortisol en la sangre,
aunque para su despistaje es preferible determinar el cortisol libre en orina de 24 horas o el cortisol libre nocturno en sa-
liva. Cuando los resultados de cortisol sérico medidos por inmunoensayos no son consistentes con los datos clínicos o se
sospecha que el paciente toma corticoides sintéticos, es mejor valorar el cortisol mediante CG o LC-MS/MS. Para el diag-
nóstico de la insuficiencia suprarrenal hay que valorar la concentración de cortisol junto con la de ACTH. En la insuficiencia
suprarrenal primaria (enfermedad de Addison), la ACTH está aumentada y el cortisol disminuido; en la secundaria ambas
hormonas están disminuidas.
Situaciones o fármacos que aumentan la concentración: estrés físico (hipoglucemia, hospitalización, cirugía, enfermedad grave,
deprivación del sueño, etc.) y psicológico. Fármacos: anfetaminas, insulina, levodopa, metoclopramida.
Situaciones o fármacos que disminuyen la concentración: estrés crónico. Fármacos: análogos sintéticos o naturales de glucocor-
ticoides (p.e., dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, acetato de megestrol, etc.).
Situaciones que se asocian a variaciones en la globulina ligadora de corticosteroide y producen cambios en la concentración de
cortisol sérico total en la sangre8:
■■ Causas de aumento de CBG (y de cortisol total): estrógenos, embarazo, contraceptivos orales, hepatitis aguda, leucemia.
La causa más frecuente de un cortisol total elevado en una mujer corresponde a los tratamientos con estrógenos o las si-
tuaciones en las que aumentan (embarazo).
■■ Causas de disminución de CBG (y del cortisol total): síndromes con pérdida de proteínas (síndrome nefrótico, cirrosis he-
pática, enteropatías), diabetes mellitus, shock séptico, obesidad.
NOTA: Las situaciones de estrés agudo (p.e., hospitalización, cirugía), el alcoholismo, la depresión y muchos fármacos (corti-
coides exógenos, anticonvulsivantes) pueden atenuar el ritmo circadiano de secreción de cortisol, elevando sus concentracio-
nes basales y modificando su respuesta a los test de estimulación o de supresión.
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3.2.2. Cortisol en orina de 24 horas
Estructura: el 1% del cortisol secretado cada día escapa a su inactivación metabólica y es excretado por la orina como cortisol
libre. Este cortisol libre en la orina de 24 horas es una medida integrada, directa y fiable de las concentraciones séricas de cor-
tisol libre y no se ve influenciado por el peso corporal.
Muestra: orina de 24 horas. Se puede añadir 10 g de ácido bórico como conservante (otros conservantes posibles: ácido acé-
tico al 50%, Na2CO3, tolueno, timol).
Procedimiento:
■■ Recogida: es imprescindible una recogida completa de toda la orina de 24 horas y que se mantenga refrigerada toda la orina
que se vaya recogiendo.
■■ Volumen necesario de orina: 3-5 mL.
■■ Estabilidad de la muestra: 7 días refrigerada y 14 días congelada a -20 ºC.
Método: inmunoensayo competitivo que requiere una extracción previa con un solvente orgánico, preferiblemente diclorome-
tano. Los resultados obtenidos son muy variables según el método utilizado. La mayoría de equipos comerciales no incluye
el protocolo de extracción ni intervalos de referencia. El método de referencia es la GC o LC-MS/MS, que es más específico
y proporciona valores bastante más bajos. Es capaz de identificar metabolitos y otras sustancias que pueden interferir en la
determinación del cortisol, como fármacos8.
Intervalos de referencia: depende del ensayo utilizado. Valores orientativos: < 100 μg/24 horas con inmunoensayos;
3,5‑45 μg/24 horas con GC-MS/MS, LC-MS/MS o cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, del inglés High Performance
Liquid Chromatography). Estas diferencias se deben a que los inmunoensayos son menos específicos, ya que utilizan anticuer-
pos con reactividad cruzada para otros esteroides urinarios. Los valores absolutos son mayores en hombres que en mujeres,
pero ocurre lo contrario cuando se ajustan por creatininuria.
Unidades estándar: μg/24 horas.
Unidades internacionales: nmol/24 horas.
Factores de conversión: μg/24 horas = 2,76 nmol/24 horas; nmol/24 horas = 0,3623 μg/24 horas.
Indicaciones: despistaje del síndrome de Cushing. Diagnóstico de pseudohiperaldosteronismo por consumo excesivo de re-
galiz. Diagnóstico de las alteraciones (hereditarias o adquiridas) de la 11-β-OH-esteroide-deshidrogenasa (cociente cortisol/
cortisona). Sin embargo, tiene una utilidad limitada para la evaluación de la insuficiencia suprarrenal.
Interpretación: el 95% de pacientes con síndrome de Cushing tiene un incremento de la excreción de cortisol en la orina de
24 horas. No obstante, en pacientes con síndrome de Cushing leve o con secreción episódica de cortisol, los resultados pue-
den ser normales; en esos casos se debe repetir el estudio en varias ocasiones para confirmar el diagnóstico. En general, unos
valores > 300 μg/24 horas (3 veces el límite superior del intervalo de referencia) confirman el diagnóstico, mientras que si
son < 100 μg/ 24 horas lo descartarían. Resultados de 100-300 μg/24 horas indicarían la necesidad de repetir la prueba o
de utilizar otro test de despistaje. Esta prueba no está indicada para el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal porque los
valores se solapan con los de la población sana.
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Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: las enfermedades agudas o crónicas pueden aumentar el cortisol libre.
Fármacos: carbamacepina, fenitoína, fenobarbital, primidona. Otras causas (en general con valores < 300 μg/24 horas): de-
presión, enolismo crónico, trastornos de la ingesta, síndrome del ovario poliquístico. Los valores de cortisol libre en la orina de
24 horas pueden doblar el límite superior de la normalidad en el embarazo. Recogida de orina de > 24 horas.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar resultados falsa-
mente disminuidos porque tienen disminuida la excreción urinaria de cortisol libre. Recogida de orina de < 24 horas.
3.2.3. Cortisol en saliva
Estructura: el cortisol plasmático libre difunde pasivamente a la saliva de forma constante e independiente del flujo salival para
formar el cortisol salival, que siempre está en forma libre. El cortisol salival refleja las concentraciones de cortisol libre circulan-
te y, como éste, sus concentraciones son máximas a las 8-9 horas y mínimas a las 23-24 horas9.
Muestra: saliva recogida en tubo de polipropileno o mediante el dispositivo específico Salivette®.
Procedimiento:
■■ Hora de recogida: 23-24 horas.
■■ Toma de muestra: reposo relativo durante las 2 horas previas. Hay que enjuagarse la boca antes de la recogida y no comer,
cepillarse los dientes, beber o fumar 30 minutos antes de la recogida.
■■ Volumen necesario de saliva: 1,5 mL.
■■ Número de muestras: única.
■■ Estabilidad de la muestra: a temperatura ambiente, 7 días; refrigerada (preferible), 3 meses y congelada a -20 ºC, 1 año.
Método: la concentración de cortisol en la saliva es muy inferior a la que hay en el suero o el plasma, por lo que los métodos
utilizados para su determinación en el plasma no suelen tener suficiente sensibilidad para detectarlo. Actualmente, se utilizan
inmunoanálisis competitivos diseñados para saliva o adaptados a ese tipo de medio para mejorar su sensibilidad. Es importan-
te que los inmunoensayos no tengan reacción cruzada con la cortisona, ya que la relación cortisol:cortisona en la saliva es 1:4,
mientras que en el plasma es 8:1. La determinación por GC o LC-MS/MS tiene una gran sensibilidad y especificidad (no tiene
interferencias con la cortisona), pero no está disponible en la mayoría de centros8.
Intervalos de referencia: depende del ensayo utilizado. Valores orientativos: 23-24 horas: entre < 0,05 y < 0,3 μg/dL (< 1,5 y
< 8,5 nmol/L) para inmunoensayos; <0,1 μg/dL (< 2,8 nmol/L) para LC-MS/MS.
Factores de conversión: μg/dL = 27,59 nmol/L; nmol/L = 0,03624 μg/dL.
Indicaciones: despistaje del síndrome de Cushing. Diagnóstico del síndrome de Cushing en pacientes con signos o síntomas
sugestivos del mismo. No es útil para diagnosticar el hipocortisolismo o la insuficiencia suprarrenal.
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Interpretación: una concentración elevada a las 23 horas indica pérdida del ritmo circadiano normal de cortisol. La determi-
nación de cortisol en la saliva a las 23-24 horas en 2-3 días diferentes es una prueba de primera línea para el diagnóstico de
síndrome de Cushing (sobre todo si se sospecha ciclicidad).
Es una muestra de fácil obtención en el domicilio por parte del paciente, que además la puede recoger varias veces, y se evitan
las maniobras estresantes como la venopunción.
Situaciones o fármacos que aumentan la concentración de cortisol: estrés físico (hipoglucemia, hospitalización, cirugía, enferme-
dad grave, deprivación del sueño, etc.) o psicológico. Depresión, embarazo o alcoholismo. Fármacos: corticotropina, interferón,
metoclopramida, anfetaminas, naloxona, estrógenos, etanol, nicotina, anticonceptivos, vasopresina, anticonvulsivantes, éter,
insulina, opiáceos, pirógenos. Algunos corticoides tienen diferentes grados de reactividad cruzada con los inmunoensayos
para cortisol y se detectan también en el plasma, como la prednisona, la prednisolona, la cortisona, la corticosterona, el tetra-
hidrocortisol o el acetato de cortisona.
Situaciones o fármacos que disminuyen la concentración de cortisol: cirrosis, hepatitis, asma, síndrome de insuficiencia respi-
ratoria del adulto, fármacos (metirapona, ketoconazol, levodopa, carbonato de litio, danazol, rifampicina, aminoglutetimida,
difenilhidantoína, barbitúricos, morfina, clonidina, efedrina, etomidato, fluoroquinolona, nifedipina, noretindrona, ranitidina,
triamcinolona). Algunos corticoides (p.e., dexametasona, beclometasona, betametasona, desoximetasona) no se detectan
con los inmunoensayos para cortisol, por lo que cuando se utilizan al inhibir la secreción endógena de cortisol producen unas
concentraciones muy bajas del mismo.
3.3. 17-hidroxiprogesterona
Estructura: hormona esteroidea C-21 (4-pregneno-17α-ol-3,20-diona) de peso molecular 330,46 Da. Junto con la determina-
ción de cortisol y androstenediona se utiliza para el despistaje de la HSC causada por un déficit de la actividad de la enzima
11 o 21-hidroxilasa (CYP11B1, CYP21A2).
También puede formar parte de la batería de pruebas utilizadas para valorar el hirsutismo o la infertilidad femenina en el con-
texto de la HSC de comienzo clínico en la edad adulta.
Muestra: extracción en tubos sin aditivo o con gel separador.
Procedimiento:
■■ Hora de recogida: por la mañana. En las mujeres, lo ideal es hacer la extracción de la sangre en la fase folicular (entre el
tercer y quinto día del ciclo menstrual).
■■ Volumen necesario: 3 mL de sangre (0,5 mL de suero).
■■ Número de muestras: única. También se puede determinar en el contexto de pruebas de estimulación.
■■ Estabilidad de la muestra: a temperatura ambiente o refrigerada (preferible), 7 días y congelada a -20 ºC, 14 días.
Método: el método más utilizado es el inmunoensayo competitivo. El mayor problema de los inmunoensayos es la posible
reacción cruzada de los anticuerpos utilizados con otros esteroides estructuralmente similares, lo que puede dar lugar a re-
sultados falsamente elevados. La GC-MS/MS o LC-MS/MS son los métodos de referencia, pero no están disponibles en la
mayoría de laboratorios clínicos.
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Intervalos de referencia: depende del ensayo utilizado. Valores orientativos: en los niños pretérmino pueden exceder los
6,5 ng/mL, aunque es infrecuente que superen los 10 ng/mL. En los niños a término los valores suelen ser inferiores
a 6,3 ng/mL durante el primer mes de vida y posteriormente van disminuyendo de forma paulatina hasta la pubertad. Los
niños prepúberes tienen unos valores inferiores a 1,1 ng/mL y las niñas prepúberes inferiores a 1 ng/mL. Hombres adultos:
0,63-2,15 ng/mL, mujeres premenopáusicas en fase folicular: 0,32-1,47 ng/mL y en fase lútea: 0,25-2,9 ng/mL. Mujeres
posmenopáusicas: 0,19-0,71 ng/mL.
Unidades estándar: ng/mL.
Factores de conversión: ng/mL = 3,026 nmol/L; pmol/L = 0,3304 ng/mL.
Interpretación: la HSC engloba todos los trastornos hereditarios de la esteroidogénesis suprarrenal del cortisol. El déficit de
cortisol es un hecho común a todas ellas y produce, por un mecanismo de retroalimentación negativa, un aumento de la pro-
ducción de ACTH y secundariamente una hiperestimulación de la corteza suprarrenal que es la causante de la elevación de los
esteroides previos al bloqueo enzimático. Todas las formas de HSC se heredan con carácter autosómico recesivo. En función
del déficit enzimático se conocen cinco formas clínicas de HSC. Los estudios clínicos y genéticos han demostrado la existencia
de formas graves y moderadas en función del grado de afectación enzimática. En las formas graves o clásicas, el déficit es
completo e inician sus manifestaciones en la época fetal; en las formas moderadas o no clásicas, el déficit es parcial y se ma-
nifiestan clínicamente en la infancia y adolescencia e incluso pueden pasar desapercibidas hasta la edad adulta.
El déficit de la actividad de la enzima 21-hidroxilasa es la forma más frecuente de HSC (90% de los casos). Presenta dos
características fundamentales: insuficiencia suprarrenal e hiperandrogenismo, que derivan directa o indirectamente de la inca-
pacidad de transformar la 17-hidroxiprogesterona en el 11-desoxicortisol (déficit de secreción del cortisol) y la progesterona en
la DOCA (déficit de secreción de aldosterona) y del acúmulo del 17-hidroxiprogesterona, la androstenediona, la testosterona
y de sus metabolitos respectivos. Los datos bioquímicos se complementan con los estudios genéticos.
3.4. 11-desoxicortisol
Estructura: hormona esteroidea (4-pregneno-17,21-diol-3,20-diona) con un peso molecular de 346,461 Da. Se utiliza para el
estudio de la HSC causada por un déficit de la actividad de la enzima 11-hidroxilasa (CYP11B1).
Muestra: suero o plasma. Extracción en tubos sin aditivos, con gel separador o con heparina de litio.
Procedimiento:
■■ Hora de recogida: presenta un ritmo circadiano con concentraciones máximas entre las 8 y las 9 horas de la mañana.
■■ Volumen necesario: 3 mL de sangre (0,5 mL de suero/plasma).
■■ Número de muestras: única. También se puede determinar en el contexto de pruebas de estimulación.
■■ Estabilidad de la muestra: refrigerada, 7 días y congelada a -20 ºC, 14 días.
Método: el método más utilizado es el inmunoensayo competitivo. La GC-MS/MS o LC-MS/MS son los métodos de referen-
cia, pero no están disponibles en la mayoría de laboratorios clínicos.
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Intervalos de referencia: depende del ensayo utilizado. Valores orientativos: en menores de 18 años los valores son inferiores a
3,4 ng/mL y en mayores de 18 años < 7,2 ng/mL.
Factores de conversión: ng/mL = 2,871 nmol/L; nmol/L = 0,3482 ng/mL.
Interpretación: el déficit de la actividad de la enzima 11-hidroxilasa es la segunda forma más frecuente de HSC y supone el
3-5% de las mismas. Presenta una conversión deficiente del 11-desoxicortisol y la 11-DOCA a cortisol y corticosterona, res-
pectivamente. Esto produce un déficit del cortisol y un aumento de las concentraciones plasmáticas del 11-desoxicortisol y de
la 11-DOCA.
La forma clásica es semejante a la del déficit de la actividad de la enzima 21- hidroxilasa en cuanto a la virilización de los geni-
tales externos y difiere en que existe una acumulación de la 11-DOCA y de sus metabolitos con actividad mineralocorticoide,
por lo que habitualmente no presenta pérdida salina y sí tendencia a la hipertensión.
Una fuente de error en el diagnóstico es la moderada elevación concomitante de la 17-hidroxiprogesterona, siempre menor que
la elevación del 11-desoxicortisol. Los datos bioquímicos se complementan con los estudios genéticos.
4. Pruebas de estimulación
4.1. Estimulación con adrenocorticotropina sintética (tetracosáctido) a dosis estándar (250 μg)
Fundamento: la administración de ACTH sintética estimula la secreción de glucocorticoides por la corteza suprarrenal en su-
jetos sanos. La ACTH sintética (o tetracosáctido) es la fracción activa (péptido 1-24 del extremo N-terminal) de la molécula
de ACTH nativa.
Procedimiento: prueba ambulatoria. Extracción de sangre para determinar el cortisol plasmático basal. Administración de
0,25 mg de ACTH sintético en bolus intravenoso. Extracción de sangre a los 30 y 60 minutos para determinar el cortisol.
Indicaciones: la estimulación aguda con ACTH sintética sirve para diagnosticar la insuficiencia suprarrenal primaria. Además,
se utiliza cada vez más para diagnosticar la insuficiencia suprarrenal secundaria (por déficit hipofisario), en lugar de la hipo-
glucemia insulínica (aunque no debe utilizarse para valorar el eje HHSR en el postoperatorio inmediato). También es útil para
evaluar a los pacientes con una posible supresión del eje HHSR por un tratamiento crónico con glucocorticoides exógenos o
por un exceso de producción endógena de cortisol (p.e., tras cirugía suprarrenal o hipofisaria en un paciente con síndrome de
Cushing).
Interpretación: la respuesta es suficiente cuando el cortisol estimulado es > 18,1 μg/dL (500 nmol/L) (> 16-22 μg/dL según el
método) o aumenta ≥ 9 μg/dL (250 nmol/L) respecto al valor basal (sensibilidad: 95%, especificidad: 80%)10,11.
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Limitaciones: esta prueba no es necesaria si el cortisol basal < 5 μg/dL (138 nmol/L), pues entonces la probabilidad de estar
ante una insuficiencia suprarrenal es > 92%. Tampoco es necesaria si la concentración de cortisol en una muestra al azar
es ≥ 18,1 μg/dL (500 nmol/L), ya que permite descartar una insuficiencia suprarrenal. Si el paciente está en tratamiento
con hidrocortisona, ésta deberá suspenderse desde el día anterior al mediodía. El tratamiento con estrógenos debe retirarse
6 semanas antes de realizar esta prueba de estimulación (ver inconvenientes de la prueba de frenación con dexametasona).
Esta prueba no debe utilizarse para evaluar el eje HHSR en las primeras 4-6 semanas poscirugía hipofisaria por presentar un
elevado número de falsos negativos (respuesta falsamente adecuada).
En el paciente en situación crítica se produce una activación del eje HHSR, con aumento de cortisol y ACTH y pérdida del
ritmo circadiano de estas hormonas. El criterio más utilizado para diagnosticar una respuesta suficiente en estos enfermos es
la presencia de un incremento de cortisol tras el estímulo ≥ 9 mcg/dL (≥ 250 nmol/L).
4.2. Estimulación con 1 μg de adrenocorticotropina sintética (tetracosáctido)
Fundamento: se ha demostrado que en individuos sanos la respuesta máxima de cortisol a la ACTH se consigue tras una dosis
de 1 μg. La prueba clásica de estimulación con ACTH sintética utiliza dosis suprafisiológicas (250 μg) y en algunos casos de
insuficiencia suprarrenal secundaria esta dosis podría hiperestimular una glándula suprarrenal parcialmente atrofiada, dando
una respuesta falsamente adecuada (falsos negativos). El estímulo con dosis bajas de 1 μg de ACTH tiene mejor eficiencia
diagnóstica que la prueba clásica en el diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal secundaria.
Procedimiento:
■■ Prueba ambulatoria. Preparación de 1 μg de ACTH sintética. Hay que tomar 0,4 mL del vial de 1 mL de ACTH sintética de
250 μg (0,25 mg/mL) y añadirlo a 100 mL de solución salina al 0,9% estéril. De la solución resultante que tiene una con-
centración de ACTH de 100 μg/100 mL hay que inyectar 1 mL (que contiene 1 μg).
■■ Pasos: extracción de sangre para determinar el cortisol plasmático basal, administrar 1 μg de ACTH sintética en bolus intra-
venoso y extracción de sangre a los 30 minutos para determinar el cortisol plasmático.
Interpretación: una concentración de cortisol estimulado < 16 μg/dL (440 nmol/L) es indicativa de insuficiencia suprarre-
nal con una probabilidad del 83% (intervalo de confianza del 95%: 67-94%); una concentración de cortisol estimulado de
16‑22 μg /dL (440-600 nmol/L) tiene una probabilidad del 33% (IC 95%: 21-48%). Una concentración de cortisol estimula-
do > 22 μg/dL (600 nmol/L) permitiría descartar el diagnóstico con una probabilidad del 95% (IC 95%: 92-99%)10.
Limitaciones: no existen preparados comerciales de 1 μg de tetracosáctido, lo que obliga a preparar la dilución en cada centro.
Es aconsejable que esta prueba la realice personal experimentado, ya que existen consideraciones importantes que deben ser
rigurosamente observadas en la preparación y conservación de la muestra para evitar falsos positivos (cortisol estimulado fal-
samente bajo)12. Esta prueba no debe utilizarse para evaluar la respuesta del eje HHSR en las primeras 4-6 semanas poscirugía
hipofisaria por presentar un elevado número de falsos negativos (respuesta falsamente adecuada). No se recomienda el uso
de esta prueba en pacientes en situación crítica.
4.3. Estimulación con corticorelina
Fundamento: útil para diferenciar el origen hipofisario o ectópico del síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Los tumores
hipofisarios productores de ACTH responden a la administración de CRH secretando ACTH, mientras que los tumores con
secreción ectópica de ACTH o los tumores suprarrenales productores de cortisol no lo hacen.
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Procedimiento: régimen ambulatorio. Extracción de sangre para determinar ACTH y cortisol basales. Hay que administrar
100 μg o 1 μg/kg de CRH ovina o humana en bolus intravenoso y hacer extracciones de sangre a los 15, 30, 60, 90 y 120 mi-
nutos para determinar cortisol y ACTH.
Interpretación: habitualmente el criterio de respuesta positiva y, por lo tanto, indicativo de origen hipofisario es el aumento de
ACTH > 50% sobre el valor basal o de cortisol > 20% (especificidad 88-93%, sensibilidad 91-100%). En la secreción ectópica
de ACTH y en el síndrome de Cushing ACTH-independiente (o de origen suprarrenal) no hay respuesta13.
Limitaciones: un 10-15% de pacientes con enfermedad de Cushing hipofisaria puede tener una respuesta baja o nula y un 10%
de los pacientes con secreción ectópica de ACTH puede presentar una respuesta positiva a la CRH. La poca disponibilidad
y el precio de la CRH pueden limitar su aplicabilidad práctica. En Europa se dispone de CRH humano que produce un menor
incremento de ACTH y cortisol que el CRH ovino.
4.4. Estimulación con adrenocorticotropina sintética (tetracosáctido) en el diagnóstico de déficit

enzimáticos genéticos suprarrenales
La prueba de estimulación con ACTH sintética con dosis estándar (250 μg) también se utiliza para diagnosticar defectos
enzimáticos de la esteroidogénesis suprarrenal. Como el déficit de la enzima 21-hidroxilasa es el déficit más común, suelen
determinarse las concentraciones de 17-hidroxiprogesterona antes y después del estímulo, pero pueden determinarse otros
precursores en función del déficit enzimático sospechado.
Fundamento: la prueba de estimulación con ACTH se utiliza para diagnosticar el déficit de 21-hidroxilasa (CYP21A2) y otros dé-
ficit enzimáticos suprarrenales. Cuando existe uno de estos déficit, tras un estímulo agudo con ACTH se acumulan los precur-
sores anteriores a la enzima deficitaria. Estos precursores son la 17-hidroxiprogesterona (déficit de 21-hidroxilasa [CYP21A2]),
la 17-hidroxipregnenolona (déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa [HSD3B2]), la progesterona (déficit de 17-α-hi-
droxilasa [CYP17A1]) y el 11-desoxicortisol (déficit de 11-β-hidroxilasa [CYP11B1]).
Procedimiento: régimen ambulatorio. Extracción de sangre para determinar cortisol y 17-hidroxiprogesterona basales (opcio-
nalmente: 17-hidroxipregnenolona, DHEA, androstenediona, progesterona, 11-desoxicortisol, 11-DOCA, 18-hidroxicorticoste-
rona). Se administra 0,25 mg de ACTH sintética en bolus intravenoso y se hace la extracción de sangre a los 60 minutos para
determinar cortisol y 17-hidroxiprogesterona (opcionalmente 17-hidroxipregnenolona, DHEA, androstenediona, progesterona,
11-desoxicortisol, DOCA y 18-hidroxicorticosterona).
Interpretación:
■■ Déficit de 21-hidroxilasa: una concentración de 17-hidroxiprogesterona estimulada < 1.000 ng/dL (< 30 nmol/L) indica que
el individuo no está afectado o es heterozigoto. Si está entre 1.000 y 10.000 ng/dL (31-300 nmol/L) sería compatible con
un déficit no clásico de 21-hidroxilasa y si es > 10.000 ng/dL (> 300 nmol/L) lo sería con la forma clásica14. También au-
menta la androstenediona y los andrógenos suprarrenales. En las formas clásicas existe un aumento basal de la ACTH plas-
mática. En la forma clásica perdedora de sal existe una disminución de aldosterona con aumento de la actividad de la renina
plasmática (ARP)15.
■■ Déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa: presenta aumento (> 3 desviaciones estándar respecto a una población
control) de las concentraciones estimuladas de 17-hidroxipregnenolona y DHEA, aumento de los esteroides δ-5 respecto
a los δ-4, aumento del cociente 17-hidroxipregnenolona/17-hidroxiprogesterona, del 17-hidroxipregnenolona/cortisol y del
DHEA/androstenediona. En la forma clásica existe una disminución de la aldosterona con aumento de ARP.
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■■ Déficit de 17-α-hidroxilasa: presenta aumento (> 3 desviaciones estándar respecto a una población control) de DOCA y
18-hidroxicorticosterona, con incremento del cociente 18-hidroxicorticosterona/aldosterona. Los andrógenos suprarrenales
están disminuidos. En las formas clásicas existe en situación basal un aumento de ACTH plasmática con disminución de la
ARP e hipopotasemia.
■■ Déficit de 11-β-hidroxilasa: cursa con aumento (> 3 desviaciones estándar respecto a una población control) de 11-desoxi-
cortisol y DOCA. Los andrógenos suprarrenales están aumentados. En las formas clásicas, en situación basal, existe un
aumento de ACTH plasmática con disminución de la ARP e hipopotasemia.
Limitaciones: en mujeres con ciclos menstruales regulares la prueba debe realizarse al inicio de la fase folicular (entre los días
4 y 10 del ciclo menstrual).
5. Pruebas de inhibición
Las pruebas de inhibición o supresión se basan en la utilización de dexametasona. La dexametasona es un potente glucocorti-
coide sintético que no es detectable en suero, orina o saliva por los ensayos utilizados para determinar el cortisol. Su adminis-
tración en sujetos sanos inhibe la secreción hipofisaria de ACTH y, en consecuencia, la suprarrenal de cortisol.
5.1. Supresión con dexametasona nocturna (1 mg)
Fundamento: la administración de una dosis suprafisiológica de glucocorticoides suprime la secreción de ACTH y de cortisol
en sujetos sanos. En pacientes con síndrome de Cushing endógeno de cualquier etiología no se produce esa supresión tras
una dosis baja del glucocorticoide sintético dexametasona. La dexametasona no interfiere en la medida del cortisol plasmático.
Esta prueba se utiliza en el despistaje del síndrome de Cushing.
Procedimiento: prueba ambulatoria. Hay que administrar 1 mg de dexametasona vía oral a las 23 horas y extraer sangre al día
siguiente a las 8-9 horas para determinar el cortisol plasmático. En niños se administra 15 μg de dexametasona/kg de peso
(hasta un máximo de 1 mg).
Interpretación: el punto de corte más utilizado para el cortisol posdexametasona es < 1,8 μg/dL (50 nmol/L), con una sensibi-
lidad del 95% y una especificidad del 80%. Con un punto de corte < 5 μg/dL (138 nmol/L) la especificidad es del 95% pero
la sensibilidad es del 85%. Si aumentamos el punto de corte tendremos menos falsos positivos y se mejorará la especificidad,
aunque se perderá algo de sensibilidad porque hay algún enfermo de Cushing que frena por debajo de 5 μg/dL. Del mismo
modo al bajar el punto de corte a 1,8 se mejora la sensibilidad (prácticamente ningún Cushing frena a < 1,8), aunque a costa
de menos especificidad (los sujetos con depresión, enolismo crónico o que toman estrógenos pueden no frenar a < 1,8 pero en
realidad no tienen un síndrome de Cushing)8,16.
Limitaciones: los resultados de la prueba pueden verse alterados por todas aquellas sustancias o situaciones que puedan afectar
la absorción o metabolización de la dexametasona. Aquí se incluye la ingesta de alcohol y de algunos fármacos (p.e., fenitoína,
fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, espironolactona) que inducen el sistema enzimático CYP3’A4, implicado en
la metabolización hepática de la dexametasona. En estos casos se pueden producir falsos positivos. Los estrógenos y otros fárma-
cos que también aumentan la CBG incrementan el cortisol total sérico. Hasta un 50% de las mujeres con anticonceptivos orales
tiene resultados falsamente positivos en esta prueba. Se recomienda retirar los estrógenos orales 6 semanas antes de realizar la
prueba. Por este mismo motivo, esta prueba no se recomienda para el despistaje del síndrome de Cushing en el embarazo. Otras
causas de falsos positivos: alcoholismo, obesidad, enfermedad aguda intercurrente y depresión grave.
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5.2. Supresión con dexametasona a dosis bajas (2 mg/día-48 horas)
Fundamento: tiene el mismo fundamento que la prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. Estaría indicada cuando la
supresión nocturna es equívoca o cuando por lo que sea ésta no se ha realizado. Esta prueba fue inicialmente descrita por Li-
ddle y evaluaba concentraciones urinarias de 17-hidroxicorticosteroides. Actualmente, se puede realizar con el cortisol urinario
o el plasmático (posdexametasona), aunque se prefiere el cortisol plasmático (o sérico) por tener mayor eficacia diagnóstica.
Procedimiento: se puede realizar en pacientes ambulatorios, pero entonces conviene dar la pauta de administración de la
dexametasona por escrito. Hay que administrar por vía oral 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas. Se inicia
la primera dosis a las 9 horas del día 1 (9, 15, 21 y 3 horas), se sigue el día 2 con dosis cada 6 horas (9, 15, 21 y 3 horas) y se
realiza extracción de sangre el día 3 a las 9 horas (6 horas después de la última dosis) para determinar el cortisol plasmático.
En el caso de valorar el cortisol libre urinario, hay que recoger la orina las 24 horas antes del inicio de la prueba y el día 2 de
la administración de dexametasona.
En niños o sujetos que pesen < 40 kg la dosis se ha de ajustar así: 30 μg/kg/día (dividido en 4 dosis iguales para administrar
cada 6 horas y sin superar los 500 μg por dosis)8.
Interpretación: un cortisol posdexametasona a las 9 del día 3 < 1,8 µg/dL (50 nmol/L) es una respuesta normal (sensibilidad:
95%, especificidad: 70%). Un cortisol urinario en el día 2 < 10 μg/24 horas (27 nmol/24 horas) es también una respuesta
normal.
Limitaciones: ver prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. Cuando se sospeche alteraciones de la absorción o me-
tabolización de la dexametasona o incumplimiento por parte del paciente de la pauta de administración indicada, se pueden
determinar las concentraciones séricas de dexametasona en la muestra del tercer día, que deberían ser de 469,5 ± 220,4 μg/dL
(13 ± 6,1 μmol/L)8.
5.3. Supresión con dexametasona a baja dosis (2 mg/día-48 horas) combinada con corticorelina
Fundamento: los sujetos con hipercortisolismo sin un verdadero síndrome de Cushing (pseudo-Cushing), como los que tienen
depresión mayor, alcoholismo o amenorrea hipotalámica, presentan una hiperestimulación crónica del eje HHSR debido a su
situación de estrés. Esa hiperestimulación determina una menor respuesta a la estimulación con la CRH exógena tras frena-
ción con dexametasona, mientras que los pacientes con enfermedad de Cushing responderán a la estimulación de CRH con un
aumento de ACTH y cortisol, ya que la mayoría de tumores corticotropos hipofisarios tiene receptores para la CRH.
Procedimiento: se puede realizar en pacientes ambulatorios, pero conviene dar las instrucciones por escrito. Se administra por
vía oral 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas. En el caso de prueba combinada con administración de CRH,
conviene iniciar la primera dosis a las 12 horas del día 1 (12, 18, 24 y 6 horas), el día 2 las dosis se administran a las mismas
horas, el día 3 a las 8 horas (2 horas después de la última dosis de dexametasona) se realiza la estimulación con CRH: se ad-
ministra 100 μg vía endovenosa en bolus (1 μg/kg en niños) y se extrae sangre a los -15, 0, 15, 30 y 60 minutos para determinar
el cortisol en el suero o plasma y ACTH en el plasma. La muestra para la determinación de ACTH se ha de recoger en tubos
con EDTA (si es posible con aprotinina, que es un inhibidor de las proteasas plasmáticas) prerrefrigerados, que se mantendrán
en hielo y se centrifugarán a 4 ºC para separar el plasma lo antes posible.
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Interpretación: una concentración de ACTH estimulada > 16 pg/mL (3,5 pmol/L) permite diagnosticar una enfermedad de
Cushing con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 86%. Un cortisol pos-CRH > 1,4 μg/dL (38 nmol/L) tiene una
sensibilidad del 96,5% y una especificidad del 85% para diagnosticar una enfermedad de Cushing, mientras que en pacientes
con pseudo-Cushing el cortisol no aumentará. Los puntos de corte no son iguales en las distintas series. En Europa se dispone
de CRH humano que produce un menor incremento de ACTH y cortisol que el CRH ovino17.
Limitaciones: ver prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. Si se sospechan alteraciones de la absorción o metaboli-
zación de la dexametasona o incumplimiento del protocolo por parte del paciente, se pueden determinar las concentracio-
nes de dexametasona en la muestra del día 3. Para asegurar que la prueba se ha realizado correctamente, deberían ser de
469,5 ± 220,4 μg/dL (13 ± 6,1 μmol/L). Un 10-15% de pacientes con enfermedad de Cushing no responde a la estimulación
con CRH (falsos negativos).
5.4. Supresión con dexametasona a altas dosis (8 mg)
Fundamento: en la mayoría de adenomas hipofisarios corticotropos la administración de dosis elevadas de glucocorticoides

produce una frenación parcial de la secreción de ACTH, mientras que los tumores ectópicos suelen ser más resistentes a esa
inhibición. Esta prueba se utiliza en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH-dependiente.
Procedimiento: existen varias versiones de esta prueba:

■■ Nocturna: administrar 8 mg de dexametasona vía oral a las 23 horas y extraer sangre al día siguiente en ayunas entre las 8 y
las 9 horas para determinar el cortisol.
■■ Durante 48 horas: administrar 2 mg de dexametasona vía oral cada 6 horas durante 48 horas (dosis total: 16 mg), empe-
zando dosis a las 9 horas del día 1 (9, 15, 21 y 3 horas), continuar el día 2 administrando la misma dosis de dexametasona
cada 6 horas. Extraer sangre el día 1 antes de la primera dosis de dexametasona y el día 3 a las 9 horas (6 horas después de
la última dosis) para determinar el cortisol. Si se valora el cortisol libre urinario, hay que recoger orina las 24 horas antes del
inicio de la prueba y las 24 horas del día 2 de administración de dexametasona.
Interpretación: una disminución del cortisol posdexametasona en sangre u orina > 50% respecto a sus respectivos valores
basales es sugestiva de que la producción de ACTH es hipofisaria (enfermedad de Cushing) y no ectópica (sensibilidad del
79%, especificidad del 67%). Tiene su utilidad cuando el resto de pruebas del estudio de Cushing ACTH dependiente son
concordantes tal como se indica en la figura 4.2.18,19.
Limitaciones: ver otras pruebas de supresión con dexametasona. Algunos adenomas hipofisarios grandes secretores de ACTH
son resistentes a la supresión con altas dosis de dexametasona. Lo mismo puede ocurrir en hiperplasias suprarrenales nodu-
lares de larga evolución o en pacientes con enfermedades psiquiátricas.
6. Cateterismo bilateral de senos petrosos inferiores

Fundamento: la sangre venosa de la hipófisis anterior drena al seno cavernoso y de ahí a los senos petrosos inferiores. La me-
dición de ACTH en muestras obtenidas simultáneamente en los senos petrosos inferiores y en una vena periférica permite
objetivar la presencia de un gradiente de concentración central-periférico, que indicará si la producción de ACTH es hipofisaria
o ectópica. Se mejora la eficacia diagnóstica de la prueba realizando una estimulación con CRH.
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Procedimiento: tras la cateterización de las venas femorales hasta alcanzar los senos petrosos inferiores, se obtienen muestras
de sangre para determinar la ACTH en ambos senos petrosos y en una vena periférica. A continuación, se inyectan 100 μg vía
intravenosa de CRH (1 μg/kg en niños) y se extrae sangre a los 3, 5 y 10 minutos para determinar la ACTH. Las muestras para
determinar la ACTH se deben recoger en tubos con EDTA (si es posible, también con aprotinina como inhibidor enzimático)
prerrefrigerados, que se mantendrán en hielo y se centrifugarán a 4 ºC para separar el plasma lo antes posible. Con las concentra-
ciones de ACTH se calcula el gradiente central-periférico (ACTH en el seno petroso con mayor concentración de ACTH/ACTH en
la vena periférica) y el gradiente interpetroso (ACTH en el seno petroso con mayor concentración/ACTH en el otro seno petroso).
Algunos autores aconsejan extraer sangre para medir la prolactina en ambos senos petrosos y en una vena periférica para evitar
los resultados falsamente negativos debidos a anomalías en el drenaje venoso o a la colocación inadecuada del catéter18.
Interpretación: un gradiente de ACTH central-periférico ≥ 2 en muestras basales o ≥ 3 en muestras obtenidas tras estimulación
con CRH indica enfermedad de Cushing hipofisaria. La sensibilidad y especificidad son del 95-99% y 91-99%, respectivamen-
te13,20. Un gradiente interpetroso ≥ 1,4 sugiere una localización del adenoma en el lado del seno petroso con mayor concentra-
ción de ACTH, aunque la eficiencia diagnóstica para detectar la lateralización es limitada (alrededor del 70%)7,18.
Limitaciones: es una prueba invasiva que puede presentar complicaciones (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, lesio-
nes vasculares cerebrales). Por ello, debe heparinizarse al paciente durante la misma y, al finalizarla, administrar aprotinina a dosis
equivalentes para compensar la descoagulación. Para obtener buenos resultados es imprescindible que se realice en centros con
un equipo de neurorradiólogos experimentados. También es imprescindible que el paciente esté hipercortisolémico en el mo-
mento de la prueba, por lo que debe suprimirse cualquier medicación inhibidora de la esteroidogénesis suprarrenal (ketoconazol,
metopirona, etc.) al menos 1 semana antes de realizarla. También hay que comprobar mediante pruebas de coagulación que no
existe ninguna anomalía en la misma para descartar falsos negativos en casos de Cushing cíclico.
7. Pruebas genéticas en la hiperplasia suprarrenal congénita
7.1. Estudio genético del déficit de 21-hidroxilasa
Las HSC son enfermedades hereditarias con patrón de herencia recesivo. Más de un 90% de los casos se debe a un déficit
en la actividad de la enzima 21-hidroxilasa (p450c21) (OMIM 201910)21; el resto se debe a déficit de la 11 β-hidroxilasa, de
la 3 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa o de la 17-α-hidroxilasa. La enzima 21-hidroxilasa está codificada por el gen CYP21A2
(OMIM 613815), que consta de 10 exones. Este gen está situado en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3), dentro de la
región HLA de clase III, y en tándem con un pseudogén no funcional (CYP21A1P), con el que comparte un 96% de su secuencia
intrónica y un 98% de su secuencia codificante.
La mayoría de mutaciones puntuales causantes del déficit de 21-hidroxilasa que se encuentran en este gen son recurrentes
(95%). De ellas, un 75% son mutaciones que también se hallan en el pseudogén y que se transmiten del pseudogén al gen por
microconversión génica. Este hecho es de especial importancia en el estudio genético de esta enfermedad pues, dada la alta si-
militud entre el gen y el pseudogén, se debe estar seguro de amplificar sólo el gen CYP21A2 y no el pseudogén CYP21A1P, pues en
este último hay muchas mutaciones y podrían ser interpretadas como patológicas cuando carecen de implicaciones funcionales.
Estas mutaciones puntuales pueden ser leves o graves, según el grado en el que afecten la actividad enzimática de la 21-hidroxi-
lasa. Otro tipo de mutaciones frecuentes en este gen son los híbridos de deleción y las macroconversiones, siendo ambos tipos
mutaciones graves. En el déficit de 21-hidroxilasa el genotipo predice bastante bien el fenotipo: un paciente con dos mutaciones
leves, o una leve y una grave, presentará una forma no clásica, pero si presenta dos mutaciones graves tendrá una forma clásica.
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Cribado del gen CYP21A2

Para realizar el estudio de mutaciones en el gen CYP21A2 hay diferentes opciones. La mayoría de mutaciones puntuales son
recurrentes, por lo que puede optarse por el cribado genético para cada una de las mutaciones más frecuentes mediante
diferentes metodologías, como la hibridación específica de alelo, la minisecuenciación o la creación de sitios de restricción
artificial basada en la reacción en cadena de la polimerasa (ACRS-PCR, del inglés Artificially Created Restriction Site method:
Polymerase Chain Reaction). Con ello tendremos una cobertura cercana al 90-95% para las mutaciones puntuales, dependien-
do del número que se analice. Con estas técnicas no se detectan los grandes reordenamientos antes mencionados. También
puede realizarse el estudio de todo el gen CYP21A2 mediante secuenciación. En este caso podremos detectar las mutaciones
puntuales recurrentes, así como otras menos frecuentes no recurrentes. Además, con la secuenciación detectaremos muchas
otras variantes genéticas (es un gen muy polimórfico), que debemos reconocer y no interpretarlas como patológicas. Sin
embargo, no detectaremos los híbridos de deleción ni las macroconversiones. Éstas deben analizarse mediante Southern blot,
PCR cuantitativa o multiplex ligadura-dependiente de la sonda de amplificación (MLPA, del inglés Multiplex Ligation-dependent
Probe Amplification).
Nomenclatura de las mutaciones

En el estudio del gen CYP21A2 (antes llamado CYP21 y CYP21B) debe tenerse en cuenta que ha habido una evolución y un cambio
de nomenclaturas, lo que debe considerarse al interpretar informes antiguos. Actualmente aún se utilizan y aceptan dos nomen-
claturas para este gen (ENST00000448314 y NM_000500.7). La primera está recomendada por el European Molecular gene-
tics Quality Network (EMQN). La segunda se diferencia de la primera porque presenta un polimorfismo de tres pares de bases
(pb) extras (CTG), situado al inicio del gen y que da lugar a una leucina extra (cinco leucinas en vez de cuatro). Por tanto, ambas
nomenclaturas diferirán en 3pb (tabla 4.1.). Además, la anotación de las mutaciones también ha cambiado y ahora se aconseja la
nomenclatura recomendada por la Human Genome Variation Society (HGVS; http://www.hgvs.org/) (tabla 4.1.). Por todo ello,
un informe genético debe contener la referencia del gen que se ha usado para describir las mutaciones encontradas y es aconse-
jable una leyenda que indique la nomenclatura antigua y la de la HGVS para facilitar la comprensión del informe y relacionarlo con
informes más antiguos, cosa que ocurre a menudo en estudios genéticos familiares.
Resultados de los estudios del gen CYP21A2

En general se detectan dos mutaciones (una mutación en homocigosis o dos mutaciones en heterocigosis compuesta) que
son compatibles con un diagnóstico de déficit de 21-hidroxilasa. En el informe debe especificarse para cada una de las muta-
ciones encontradas si es grave o leve. También se debe tener especial cuidado en la interpretación del genotipo encontrado,
pues está expuesta a una serie de posibles errores. Señalemos los más frecuentes:
■■ Si se detecta una mutación en aparente homocigosis puede deberse a que un alelo no se ha amplificado (allelic-dropout) y
que lo que realmente existe sea una deleción o conversión en heterocigosis. En estos casos debe realizarse un estudio de
reordenamientos o de segregación, evaluando a los padres.
■■ Hay casos en los que se encuentran tres o más mutaciones. Esto indica que hay, por ejemplo, dos mutaciones en un alelo y
una en el otro. Entonces se debe realizar un estudio de segregación (evaluación de los padres). Dependiendo de sus locali-
zaciones (en cis o trans) y de cuáles son graves o leves, así será el consejo genético.
■■ Si se detecta la mutación p.Pro30Leu (mutación leve), se debe comprobar que no vaya asociada a una deleción en el mismo
alelo (en cis) con la región promotora del pseudogén22. En tal caso se trataría de una alteración más grave que la descrita
para p.Pro30Leu.
■■ Si se detecta la mutación p.Gln318* (grave), se debe descartar que vaya asociada a una duplicación del gen CYP21A2, lo que
se puede detectar por MLPA o por PCR a tiempo real. En tal caso esta mutación no tiene importancia clínica, pues el gen
está duplicado23.
■■ Si se detecta la variante intrónica c.289+5G>A y la mutación p.Val281Leu en cis, debe considerarse una mutación grave24.
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Por último, es necesario remarcar que para el estudio genético de la HSC por déficit de 21-hidroxilasa es aconsejable partici-
par en los controles externos europeos del EMQN (http://www.emqn.org/emqn/Home), en los que se valora la metodología
utilizada, así como el redactado de los informes.
7.2. Estudio genético del déficit de 11-β-hidroxilasa
El déficit de 11-β-hidroxilasa (OMIM 202010) es la segunda causa más frecuente de HSC (3-5%). El gen responsable es el
CYP11B1 (OMIM 610613), formado por 9 exones y localizado en 8q22. Codifica la 11-β-hidroxilasa. La mayoría de mutaciones son
puntuales y se halla más frecuentemente en los exones 2, 6, 7 y 8. No obstante, se han descrito mutaciones en todos los exones,
por lo que es aconsejable secuenciarlos todos. También se han descrito recombinaciones entre el gen CYP11B1 y el gen cercano
CYP11B2 (que codifica la aldosterona-sintasa), dando lugar al gen quimérico CYP11B2/CYP11B1. En esta situación el gen CYP11B1 es
regulado por la región promotora del gen CYP11B2, dando lugar a una disminución en la síntesis de la 11-β-hidroxilasa.
7.3. Estudio genético del déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
El déficit de 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (OMIM 201810) es causado por mutaciones en el gen HSD3B2
(OMIM 613890), localizado en 1p13. Está formado por 4 exones, el primero de los cuales no es codificante, como tampoco
la región 5’ del exón 2 (son zonas de regiones no traducidas de los genes [UTR, del inglés UnTranslated Region]). La práctica
totalidad de las mutaciones descritas son puntuales y están en las regiones codificantes de los exones 2-4.
7.4. Estudio genético del déficit de 17-α-hidroxilasa
El déficit de 17-α-hidroxilasa (OMIM 202110) es causado por mutaciones en el gen CYP17A1 (OMIM 609300), localizado en
10q23.1. Está formado por 8 exones y en todos ellos se han descrito mutaciones, mayoritariamente puntuales, por lo que su
análisis genético consiste en la secuenciación de todos los exones.
8. Algoritmos diagnósticos en la patología del eje corticosuprarrenal
8.1. Sospecha de síndrome de Cushing (figura 4.2.)
8.2. Paciente con síndrome de Cushing (figura 4.3.)
8.3. Sospecha de insuficiencia suprarrenal (figura 4.4.)
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Pruebas del eje de la hormona
de crecimiento
Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
Capítulo 5
Índice
1. Introducción 35
1.1. La hormona de crecimiento 35
1.2. Regulación de la secreción de la hormona de crecimiento 35
2. Listado de patologías 37
3. Determinaciones basales 37
3.1. Hormona de crecimiento 37
3.2. Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 40
4. Pruebas de estimulación de la secreción de la hormona
de crecimiento 42
4.1. Hipoglucemia insulínica 43
4.2. Estimulación con glucagón 44
4.3. Estimulación con clonidina 45
4.4. Estimulación con ejercicio 45
4.5. Estimulación con hormona liberadora de la hormona
de crecimiento y arginina 46
4.6. Prueba de generación de factor de crecimiento
similar a la insulina tipo 1 46
5. Pruebas de inhibición de la secreción de la hormona de crecimiento 47
5.1. Sobrecarga oral de glucosa para hormona de crecimiento 47
6. Algoritmos diagnósticos 48
6.1. Déficit de hormona de crecimiento del adulto 48
6.2. Acromegalia 48
7. Bibliografía 49
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 5 I Pruebas del eje de la hormona de crecimiento Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
1. Introducción
1.1. La hormona de crecimiento
La hormona de crecimiento (GH) es sintetizada, almacenada y secretada por las células somatotropas, localizadas en las
porciones laterales de la hipófisis anterior. Su producción comienza en etapas precoces de la vida fetal y alcanza su máximo
durante la pubertad para posteriormente ir disminuyendo de forma progresiva a lo largo de la vida1.
La síntesis de la GH está codificada por una familia de cinco genes localizados en el cromosoma 17q22-242. De ellos, en la
hipófisis anterior se expresa selectivamente el gen GH-N o GH1. Este gen codifica una proteína precursora que, tras perder su
extremo aminoterminal, dará lugar a la molécula de GH. La isoforma más abundante consta de 191 aminoácidos, tiene un peso
molecular de 22 kDa y representa aproximadamente el 75% de la GH plasmática. La siguiente en abundancia es una variante
de 20 kDa que resulta de la pérdida de los aminoácidos localizados entre las posiciones 32 y 46 (inclusive) y que representa
entre un 5 y un 10% de la GH circulante. Ambas variantes son activas biológicamente y proceden del splicing alternativo del
mensajero del ácido ribonucleico (mARN) del gen de la GH3.
El 50% de la GH circulante en plasma está unido a proteínas transportadoras o fijadoras de hormona de crecimiento (GHBP).
Éstas se corresponden con el dominio extracelular del receptor hepático de la GH y, además, tienen una subunidad ácido-lábil
(ALS). Las GHBP regulan las oscilaciones agudas de las concentraciones de GH debidas a su secreción pulsátil, modulando su
actividad biológica y prolongando su vida media.
El receptor de la hormona de crecimiento (GHR) es una proteína transmembrana de 620 aminoácidos codificada por un gen
del brazo corto del cromosoma 5 (p13,1-p12)4. Este gen consta de nueve exones. Se han descrito diversos polimorfismos que
afectan a los exones 3 y 9, dando lugar a diversas isoformas del GHR con diferente actividad transcripcional del receptor o
capacidad de generar GHBP5. También se conoce que factores fisiológicos como la insulina, las hormonas tiroideas o las hor-
monas sexuales pueden modular la respuesta del GHR a su activación por la GH.
La GH presenta importantes efectos fisiológicos, como la promoción de la diferenciación y el crecimiento de los tejidos, la re-
gulación del metabolismo y la composición corporal y el mantenimiento de la integridad del sistema inmune. Estos efectos los
ejerce de forma directa o indirecta a través del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). Este factor es sintetizado
en el hígado tras la interacción de la GH con su receptor y es un potente factor de crecimiento y diferenciación en los tejidos.
La GH es el principal regulador de la síntesis hepática de IGF-1, por lo que los factores que afectan a la síntesis y secreción de
GH determinan también las concentraciones de IGF-1.
1.2. Regulación de la secreción de la hormona de crecimiento
La secreción de GH tiene dos componentes, una secreción basal continua y otra pulsátil, siendo la concentración circulante
de GH indetectable entre los pulsos.
La secreción de la GH está regulada de forma directa por factores hipotalámicos y factores periféricos complejos que actúan
sobre las células somatotropas6 (tabla 5.1.).
En el hipotálamo se secreta la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GHRH), que estimula la secreción de GH en
la hipófisis, así como la somatostatina, que la inhibe7,8. Ambas hormonas, segregadas de forma independiente, actúan al unirse
a receptores específicos existentes en la membrana de las células somatotropas.
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La GHRH es un péptido hipotalámico de 44 aminoácidos que estimula selectivamente la transcripción del gen de la GH y la
secreción de la hormona, así como la proliferación de las células somatotropas9. El receptor de la GHRH es un receptor con
siete dominios transmembrana y está acoplado a proteínas G, que son las que efectúan la función de señalización del receptor
mediante la generación de adenosín monofosfato cíclico (AMPc)10. La somatostatina se sintetiza en el área preóptica medial
del hipotálamo y ejerce su acción a través de cinco subtipos distintos de receptores específicos (los receptores de somatosta-
tina [SSTR]1-5). De esos subtipos, el SSTR2 y el SSTR5 son los que se expresan preferentemente en la superficie de las células
somatotropas. La somatostatina antagoniza el efecto trófico sobre dichas células e inhibe la liberación basal y estimulada de
la GH, pero no afecta a su síntesis11,12. Se cree que la secreción pulsátil de la GH se debe al equilibrio entre GHRH y somatos-
tatina. Cada pulso de secreción de GH sería debido a una reducción en el tono somatostatinérgico, probablemente asociado
con picos de GHRH8,13.
Existe un sistema de retroalimentación negativa que regula la secreción de GH. La GHRH estimula la liberación de somatos-
tatina e inhibe su propia secreción, y la somatostatina, a su vez, inhibe su propia secreción, representando una vía de retroali
mentación negativa ultracorta. La GH, a su vez, disminuye su propia secreción inhibiendo en el hipotálamo la de GHRH y
estimulando la de somatostatina14.
La secreción de GH está también regulada por el IGF-1, que estimula la secreción de la somatostatina e inhibe directamente la
transcripción hipofisaria del gen de la GH y la secreción hipofisaria de GH.
Existen otros factores que regulan la secreción de la GH, como la ghrelina, diversos factores nutricionales y otras hormonas14.
La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos producido fundamentalmente en las células neuroendocrinas de la mucosa gás-
trica. Induce la secreción de GHRH en el hipotálamo y de GH en la hipófisis15 al unirse a su receptor específico de secretagogos
de hormona de crecimiento (GHSR-1a) existente en la hipófisis anterior. Además posee otros efectos hormonales (influye en
la secreción de adenocorticotropina [ACTH], cortisol y prolactina [PRL]) y no hormonales (regula el apetito, el balance ener-
gético, el sueño, etc.). Los secretagogos de GH artificiales son hexapéptidos sintéticos que al unirse al receptor de la ghrelina
inducen la liberación de GH.
La secreción de GH también está influida por factores nutricionales: la malnutrición, los períodos de ayuno, la hipoglucemia, las
dietas con alto contenido proteico o la administración intravenosa de aminoácidos potencian la secreción de GH, aumentando
la frecuencia y la amplitud de sus pulsos de secreción. Por el contrario, la hiperglucemia, el aumento en la concentración de
ácidos grasos libres y la leptina inhiben su secreción, efecto que es mediado por la somatostatina.
Respecto a la influencia de otras hormonas en la secreción de GH, los glucocorticoides administrados de forma crónica blo-
quean la liberación de GH inducida por la GHRH y antagonizan su acción periférica. El hipertiroidismo también conlleva una
disminución de las concentraciones de GH, que se resuelve al normalizar la función tiroidea. Los esteroides gonadales modulan
también la secreción de GH: la testosterona potencia su secreción, mientras que los estrógenos aumentan su velocidad de
secreción al reducir su acción periférica.
Otros factores que potencian la liberación de GH son la dopamina, los agonistas α-adrenérgicos y los antagonistas β-adrenér-
gicos, las primeras fases del sueño, el ejercicio o el estrés. Por el contrario, la depresión endógena se asocia con disminución
de su secreción.
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2. Listado de patologías
■■ Déficit de GH en el niño.
■■ Déficit de GH en la transición.
■■ Déficit de GH en el adulto.
■■ Resistencia o insensibilidad a la GH.
■■ Exceso de GH de inicio en la infancia o en la transición: gigantismo.
■■ Exceso de GH de inicio en la edad adulta: acromegalia.
3. Determinaciones basales
3.1. Hormona de crecimiento
Estructura: la GH es una hormona peptídica de estructura heterogénea. El mARN del gen GH1 se traduce principalmente en una
proteína de 191 aminoácidos y peso molecular de 22 kDa, que constituye la forma circulante mayoritaria (aproximadamente
el 75%). No obstante, existen transcritos alternativos que dan lugar a otras formas de GH menos abundantes (20 kDa y, en
menor proporción, 17 kDa y 12 kDa)16. En cuanto llegan al torrente circulatorio las distintas isoformas se pueden unir a proteí-
nas transportadoras, formar dímeros, trímeros, oligómeros o derivados desaminados o N-acetilados. Todo ello resulta en una
gran heterogeneidad de formas de GH circulante, con distintos tiempos de aclaramiento, lo que determina que su proporción
relativa varíe en función del tiempo transcurrido desde el último pico secretor17.
Muestra: suero.
Procedimiento: la GH es relativamente estable en la sangre, por lo que existen pocos requisitos para el procesado de la muestra.
Se recomienda que se efectúe el centrifugado y la separación del suero dentro de las 2 horas siguientes a la extracción18. Una
vez separado el suero, es estable (según la mayoría de estudios) al menos 1 día a temperatura ambiente, 1 semana a 4-8 ºC y
hasta 3 meses a -20 ºC.
Método: el método más usado es el inmunoanálisis. Los primeros eran métodos competitivos con anticuerpos policlonales y
con marcaje isotópico, que adolecían de falta de especificidad (tenían reacciones cruzadas con otras hormonas, como la PRL).
La aparición y generalización del uso de inmunoanálisis inmunométricos, que utilizan una combinación de dos anticuerpos
(frente a epítopos distintos) para reconocer la molécula supuso una sustancial ganancia en sensibilidad y especificidad. Con
estos métodos las concentraciones obtenidas de GH son un 15-20% menores en relación a los métodos competitivos. Sor-
prendentemente, esta mejora en la especificidad resultó en un incremento en la variabilidad entre los resultados obtenidos por
distintos inmunoanálisis debido a que los diferentes fabricantes usan anticuerpos frente a distintos epítopos y con distintas
especificidades (ambos anticuerpos monoclonales o la combinación de uno monoclonal y otro policlonal). Esto condiciona
que los diferentes inmunoanálisis tengan distinta capacidad para reconocer las diferentes isoformas de GH circulante.
Por otro lado, la GH circula parcialmente unida a GHBP, proteínas de transporte de alta afinidad que representan la porción extrace-
lular del receptor de GH y que modulan la vida media de la hormona. Estas proteínas transportadoras son otra fuente de variabilidad
entre los resultados de los distintos métodos, pues las GHBP pueden “tapar” los epítopos de unión a los anticuerpos de medida.
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Otro factor determinante de la escasa correlación entre los resultados producidos por los distintos inmunoanálisis corresponde
a las diferencias en la estandarización de éstos. Los calibradores de los inmunoanálisis se estandarizan frente a preparaciones
consideradas como de referencia, los estándares internacionales (SI). Su concentración o actividad se establece por consenso
entre expertos en estudios internacionales colaborativos. Los primeros SI se obtuvieron de extractos hipofisarios de origen
bovino y humano. Estos SI contenían una variada mezcla de isoformas de GH, su cantidad era limitada y, cuando se agotaban,
debían sustituirse por otros nuevos, con diferente proporción de isoformas y actividades de GH. Esta sistemática determinaba
que durante un mismo período de tiempo coexistieran inmunoanálisis referenciados a distintos SI. En 2011, las sociedades
científicas internacionales, para intentar reducir la variabilidad entre los métodos, decidieron recomendar el uso del estándar
WHO SI 98/574, de origen recombinante humano y que sólo contiene la isoforma de 22 kDa. Este estándar no representa la
heterogeneidad real de la GH circulante, pero la posibilidad de tener acceso al mismo de forma indefinida evita la necesidad
de cambiarlo periódicamente. También se recomendó el uso de inmunoanálisis con anticuerpos específicos para la isoforma
de 22 kDa e informar la concentración sérica de GH en unidades de masa (ng/mL o g/L)18. La adopción de este nuevo SI se
tradujo en una nueva reducción, esta vez de un 25%, en la concentración de GH obtenida en muestras clínicas en comparación
con las que se obtenían con los SI previos19, dato que debe ser tenido en cuenta al interpretar los resultados (tabla 5.2.).
El proceso de estandarización ha tardado varios años, pero en la actualidad ha sido adoptado internacionalmente de forma
casi generalizada, lo que se ha visto reflejado en una reducción importante de la variabilidad intermétodos. Sin embargo, otros
factores justifican la persistencia de discrepancias significativas que obligan al uso de límites de decisión específicos para cada
método. Cabe mencionar como factor fundamental el tipo de anticuerpo usado. Según el anticuerpo utilizado las interferen-
cias producidas por las GHBP o por algunos fármacos (pegvisomant) son diferentes. El tipo de anticuerpo también condiciona
la reactividad cruzada con las otras isoformas de GH (fundamentalmente con la de 20 kDa). Las diferencias entre métodos
también pueden deberse a que utilizan distintas matrices para los calibradores20.
Los métodos inmunofuncionales se diseñaron para cuantificar la GH biológicamente activa21. Utilizan un anticuerpo monoclo-
nal anti-GH con especificidad frente a uno de los lugares de unión de la GH a su receptor (receptor binding site 2) y, en lugar de
un segundo anticuerpo, usan una GHBP recombinante que se une a la GH a través del receptor binding site 1. Tras la incubación
y el lavado, se añade un anticuerpo anti-GHBP marcado, por lo que la señal final será directamente proporcional a la concentra-
ción de GH biológicamente activa en la muestra. Al no haber demostrado ventajas apreciables respecto a los inmunoanálisis
convencionales ni haber sido automatizados, han caído en desuso. No obstante, podrían ser útiles para el diagnóstico de los
pacientes con GH biológicamente inactivas.
Intervalos de referencia: es muy difícil establecer un intervalo de referencia en situación basal por diferentes motivos. La se-
creción de GH es pulsátil, tiene ritmo circadiano (con picos máximos en las fases de sueño profundo), tiene una compleja
regulación neuroendocrina y se encuentra influenciada por numerosos factores, como el estado nutricional, el sexo, el índice
de masa corporal (IMC) y la concentración de esteroides sexuales. Además de estas fuentes de variabilidad fisiológicas hay
que añadir las metodológicas, ya descritas.
La sensibilidad de los distintos métodos ha ido mejorando con el tiempo y, aunque aún existen importantes diferencias entre
ellos22, actualmente en la mayoría es < 0,05 ng/mL23. Éste ha sido un factor decisivo a la hora de ir haciendo más estrictos los
criterios para la interpretación de las pruebas de supresión con sobrecarga oral de glucosa24.
Unidades estándar: ng/mL o µg/L.
Unidades internacionales: UI/L. Los consensos internacionales recomiendan expresar la concentración de GH en unidades
másicas (p.e. µg/L)18.
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Factor de conversión a unidades de actividad: ng/mL x 0,003 = UI/L y UI/L x 333 = ng/mL (SI NIBSC 98/574).
Indicaciones: debido a la naturaleza pulsátil y a la influencia de todas las variables fisiológicas antedichas en la secreción de GH,
la medida de la concentración aislada de esta hormona tiene escaso interés diagnóstico.
Interpretación:
Aumentada en:
■■ Gigantismo.
■■ Acromegalia.
■■ Insensibilidad a la GH (enanismo de Laron: defecto en el receptor de GH, mutaciones en el gen de IGF-1 o en su receptor,
defectos en la ALS, GH bioinactiva).
■■ Secreción ectópica de GH (neoplasias de estómago y pulmón).
■■ Desnutrición.
■■ Insuficiencia renal.
■■ Cirrosis.
■■ Estrés, ejercicio, ayuno prolongado.
■■ Diabetes mellitus no controlada.
■■ Anorexia nerviosa.
Disminuida en:
■■Déficit de GH.
■■Hipercortisolismo.
■■Hipotiroidismo.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: algunos inmunoanálisis son susceptibles de la interferencia positiva por
el pegvisomant, fármaco utilizado para el tratamiento de la acromegalia. Esto es debido a que tiene una estrecha homología
estructural con la GH, lo que puede causar una elevada reactividad cruzada23.
Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacción cruzada (método dependiente) con el lactógeno placentario si se quiere
medir la concentración de GH en una mujer gestante23. Los inmunoanálisis actuales no suelen tener reacción cruzada signifi-
cativa con la PRL.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: el tratamiento con pegvisomant también puede producir un aumento de
la concentración aparente de la GH. El mecanismo de la interferencia puede deberse a que el pegvisomant sea reconocido
por sólo uno de los anticuerpos, desplazando a la GH, y evitando la formación del sándwich correspondiente. Esto producirá
resultados falsamente bajos. En los métodos en los que el pegvisomant es reconocido por los dos anticuerpos y en los que su
presencia aumenta la concentración aparente de GH, cuando la concentración de pegvisomant es muy elevada, puede produ-
cirse una interferencia negativa debido al efecto gancho23.
Algunos inmunoanálisis de GH son susceptibles de interferencia negativa por las GHBP23.
Los pacientes que reciben tratamiento con GH pueden desarrollar anticuerpos anti-GH, que pueden interferir en la medida de
la GH, causando valores falsamente bajos.
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3.2. Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1
Estructura: hormona peptídica de 70 aminoácidos y peso molecular de 7,69 kDa, de estructura homóloga a la proinsulina, el
IGF-1 circula principalmente en forma de complejo terciario unido a la proteína 3 enlazante del factor de crecimiento similar
a la insulina (IGFBP-3) y a la ALS. El IGF-1 es sintetizado y secretado en numerosos tejidos periféricos (sobre todo el hígado)
por acción de la GH.
Muestra: suero.
Procedimiento: a diferencia de la GH, la concentración sérica de IGF-1 no parece verse afectada por la hora de la extracción ni
por la ingesta de alimentos, por lo que la extracción no necesita ninguna medida especial25,26.
Aunque existe gran discrepancia entre diferentes estudios y según el método de medida, el IGF-1 parece ser estable en suero
mantenido a 4 ºC durante al menos 1 semana27 y durante meses a -20 ºC.
Método: el método usado es el inmunoanálisis. La mayoría de laboratorios clínicos utiliza en la actualidad métodos inmunomé-
tricos quimioluminiscentes automatizados, basados en el reconocimiento de la proteína por dos anticuerpos monoclonales o
combinando uno policlonal y otro monoclonal.
Antes de la medida propiamente dicha, es necesario un paso previo de separación del IGF-1 de sus proteínas transportadoras.
Aunque existen diversas formas de hacerlo, la mayor parte de métodos modernos realizan una acidificación del medio para se-
parar el complejo IGF/IGFBP/ALS. Luego añaden un exceso de IGF-2 para bloquear los lugares de unión de la IGFBP-3, dejando
la IGF-1 libre para poder ser medida. La efectividad de esta separación no es igual con todos los métodos.
Otra fuente de variabilidad son las diferencias en la estandarización. Durante años la mayoría de inmunoanálisis estaba refe-
renciada al SI WHO NISBC 87/518, un estándar de baja pureza cuya concentración, asignada por consenso, se demostró que
estaba sobrevalorada28. Por lo tanto, la concentración obtenida por estos métodos, y en consecuencia muchos de los datos
de la bibliografía, sobreestimaban la concentración real de IGF-1. En 2009 se aprobó un nuevo SI (WHO NISBC 02/254), de
elevada pureza y fabricado con IGF-1 recombinante. En la actualidad coexisten, entre los inmunoanálisis más utilizados, mé-
todos estandarizados frente al nuevo y al viejo SI, lo que provoca resultados significativamente más altos en los métodos que
mantienen el SI 87/518.
Intervalos de referencia: la concentración sérica de IGF-1 varía en función de la edad, el sexo y el desarrollo puberal. Es prácti-
camente indetectable en el momento del nacimiento. Durante los primeros años de vida su concentración sigue muy baja y
aumenta progresivamente durante la infancia para llegar al pico de concentración en la pubertad y en el adulto joven. A partir
de este momento, la concentración va descendiendo lentamente.
El intervalo de referencia para IGF-1 debe obtenerse a partir del intervalo que contiene el 95% de los valores de la pobla-
ción sana de referencia (percentiles 2,5-97,5). Como durante la infancia y la pubertad es cuando más intensamente varía su
concentración, deben usarse intervalos de referencia estratificados en estrechos intervalos de edad (p.e., cada 3 años) y por
estadios puberales de Tanner.
Es necesario el uso de intervalos de referencia específicos para cada sexo, al menos entre los 6 y los 18 años, cuando las dife-
rencias entre la concentración de IGF-1 entre hombres y mujeres son más significativas26.
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La gran variabilidad entre los resultados de IGF-1 medidos por distintos métodos se debe al uso de anticuerpos y estándares
distintos, a lo que hay que sumar la variabilidad de los procedimientos de separación de las proteínas transportadoras, por lo
que los intervalos de referencia deben ser específicos para cada método.
Esta variabilidad entre métodos puede llevar a que un resultado de concentración de IGF-1 pueda ser clasificado como patoló-
gico o normal, según el método y las características del paciente. Para evitar equívocos puede ser de gran utilidad transformar
la concentración de IGF-1, obtenida para cada paciente, en puntuaciones de desviación estándar (SDS, del inglés Standard
Deviation Score) respecto al intervalo de referencia para edad, sexo, estadio puberal y método utilizado para la medida29.
Unidades estándar: ng/mL o g/L.
Factor de conversión: ng/mL x 0,13 = nmol/L y nmol/L x 7,69 = ng/mL.
Indicaciones: se considera el principal marcador de la acción de la GH y es el que mejor correlaciona con el estado secretor
de GH en la vida posnatal. La ausencia de fluctuaciones rápidas en su concentración circulante, gracias a que circula unida a
proteínas transportadoras, hace que la medida de su concentración sea un indicador fiable de la secreción de GH.
La evaluación de su concentración sérica es bastante específica pero poco sensible para diagnosticar el déficit de secreción de GH.
Valores de concentración bajos de IGF-1 son muy sugestivos de alteración del eje somatotropo, una vez descartados otros factores
que puedan causar su descenso (malnutrición, enfermedad hepática, síndromes malabsortivos u otras enfermedades crónicas gra-
ves). Una concentración normal de IGF-1 descarta un déficit franco de GH, pero no necesariamente un déficit relativo30.
La medida de IGF-1 es muy sensible y específica para diagnosticar el exceso de secreción de GH18,25. También es útil en el
diagnóstico de la resistencia a la acción de la GH, puesto que una concentración muy baja de IGF-1, combinada con una con-
centración elevada de GH, es sugestiva de dicha situación.
La medida de la concentración de IGF-1 es de gran valor en la monitorización del tratamiento con GH exógena, así como en el
seguimiento de los pacientes acromegálicos sometidos a tratamiento farmacológico o quirúrgico.
Puede ser útil para valorar el estado nutricional. Es más sensible que la prealbúmina, el índice de saturación de la transferrina
o la proteína que se une al retinol para monitorizar la efectividad de los tratamientos de soporte nutricional.
Interpretación: existe un gran número de variables fisiológicas y patológicas que pueden afectar la concentración de IGF-1. Ya
se ha mencionado la variación con la edad, el sexo y el desarrollo puberal.
En situaciones de malnutrición o ayuno prolongado, así como en estados catabólicos, diabetes mellitus descompensada e insufi-
ciencia hepática o renal, se produce una resistencia a la acción de la GH que origina una concentración sérica de IGF-1 disminuida.
Existe poca variabilidad en la concentración de IGF-1 cuando el IMC se sitúa entre 22 y 37 kg/m2. Sin embargo, se observa un
descenso significativo de su concentración por encima y por debajo de esos límites26.
Debido a la elevada variabilidad biológica intraindividual de IGF-131,32, los valores de concentración cerca del límite del intervalo
de referencia deben ser interpretados con cautela. Se recomienda confirmarlos en una nueva extracción antes de tomar deci-
siones clínicas o indicar pruebas de estímulo o de supresión18.
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Aumentado en:
■■Gigantismo.
■■Acromegalia.
■■Embarazo (aumenta 2-3 veces).
Disminuido en:
■■Déficit de GH.
■■Insensibilidad a la GH.
■■Anorexia o desnutrición.
■■Enfermedad aguda.
■■Insuficiencia hepática.
■■Insuficiencia renal.
■■Diabetes mellitus descompensada.
■■Hipotiroidismo.
■■Estados catabólicos.
■■Envejecimiento.
■■IMC < 22 kg/m2 o > 37 kg/m2.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: con algunos métodos la hemólisis de la muestra interfiere, bajando la
concentración de IGF-1.
4. Pruebas de estimulación de la secreción de la hormona de crecimiento

Debido a que la secreción de la GH es pulsátil, para diagnosticar un déficit en su secreción debe recurrirse a pruebas de
estímulo33. No obstante, su respuesta en dichas pruebas puede verse influenciada por factores que deben tomarse en con-
sideración, tales como edad, grado de desarrollo puberal, IMC, hipotiroidismo, hipercortisolismo, medicación concomitante
(glucocorticoides, fármacos psicotropos) y estrés (deprivación psicosocial). Por otra parte, los estados transitorios de déficit
de GH son un hecho bien documentado.
Es importante tener en cuenta que todas las pruebas deben realizarse en ayunas, dado que la respuesta de GH puede ser bloqueada
por la presencia de concentraciones elevadas de glucosa y ácidos grasos libres circulantes. Además, el estrés específico previo a la
prueba, habitual en niños, puede elevar la concentración basal de GH y bloquear la posterior respuesta hormonal al estímulo33.
Deficiencia de hormona de crecimiento en niños
Dependiendo de la prueba de estímulo empleada y la respuesta considerada como normal, un porcentaje variable de niños
sin deficiencia de GH presenta una respuesta disminuida. Por ese motivo, se ha establecido como criterio del déficit de GH
en niños la falta de una respuesta adecuada a al menos dos estímulos de provocación. La prueba ideal sería aquella que fuese
altamente reproducible, que generase un estímulo potente de secreción de GH y que tuviera un perfil de seguridad favorable34.
Desafortunadamente, esa prueba no existe. Si bien se han utilizado algunas pruebas de estímulo fisiológicas (sueño y ejerci-
cio), las más frecuentemente usadas en la actualidad son las farmacológicas.
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Deficiencia de hormona de crecimiento en el adulto
Para el diagnóstico se necesita sólo una prueba de estímulo con respuesta insuficiente, salvo en los casos de deficiencia de GH
aislada de inicio en la infancia, en los que también se necesitan dos pruebas con respuesta insuficiente35,36. Sin embargo, en las
siguientes circunstancias no es necesario realizar ninguna prueba en el adulto35,36.
■■ Cuando existe mutación o deleción en el gen GHRH, en el de su receptor o en el de la GH. También cuando existen embrio-
patías o lesiones estructurales.
■■ Si existen tres o más déficit hormonales hipofisarios, con IGF-1 por debajo del límite inferior del intervalo de referencia.
Período de transición
Se deben reevaluar todos los casos de déficit de GH, a excepción de las indicaciones pediátricas de tratamiento con GH en
niños no deficitarios de GH (p.e., con síndrome de Turner)37, ya que en esos casos el tratamiento posterior al cese de creci-
miento no está indicado. El momento indicado para la reevaluación es al final del período de crecimiento longitudinal. Éste
se considera terminado cuando la velocidad de crecimiento es menor a 1,5-2,5 cm/año o cuando la maduración ósea es de
un 97-98%. Estos objetivos suelen alcanzarse con una edad ósea de 14 a 15 años en las niñas y de 16 a 17 años en los niños.
El protocolo de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)35,36 es el primer protocolo que evalúa niveles de
evidencia y es el más completo. Como novedades respecto a protocolos previos, especifica cómo actuar ante casos de lesión
idiopática o sospecha de que es de origen hipotalámico. La dificultad de suministro en algunos países de GHRH (como ocurre
en España) ha supuesto que propongan el test de glucagón como alternativa al de GHRH + arginina como tercera opción de
estímulo o segunda opción tras la hipoglucemia insulínica. Además, refuerzan la importancia de considerar el IMC del paciente
para valorar la respuesta al test de GHRH + arginina. Probablemente, la guía de la European Society for Pediatric Endocrinology
(ESPE) sea la más empleada en nuestro medio. No obstante, por los aspectos comentados, la guía de la AACE puede conside-
rarse la más completa y, además, es la única que considera niveles de evidencia38.
4.1. Hipoglucemia insulínica
Fundamento: evalúa la reserva de GH y la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, ya que la hipoglucemia provoca
la liberación de GH mediante un estímulo α-adrenérgico y estimula la secreción de ACTH y cortisol33.
Procedimiento: tras la extracción de sangre para determinar glucosa, cortisol y GH a los -15 y 0 minutos, se administran por
vía intravenosa 0,10 UI/kg de insulina rápida (0,05-0,075 UI/kg si se sospecha déficit de ACTH; 0,15-0,20 UI/kg en indivi-
duos con acromegalia u obesidad). Posteriormente se realizan nuevas extracciones en los minutos 15, 30, 45, 60 y 90 para
determinar glucosa, cortisol y GH en todas ellas. En el transcurso de la prueba se monitorizará la glucemia después de cada
extracción mediante tiras reactivas.
Interpretación: para que el estímulo sea válido, la glucemia debe disminuir hasta por lo menos al 50% de su valor basal o bien
a < 40 mg/dL (2,2 mmol/L). Esto suele ocurrir entre el minuto 20 y el 45. Si no se produce se debería repetir la dosis y con-
siderar el tiempo basal nuevamente.
■■ En el adulto: respuesta normal: GH > 5-10 ng/mL. Deficiencia grave de GH: GH < 3 ng/mL (SI 80/505). En el momento
actual sólo se considera tratamiento con GH cuando existe una deficiencia grave.
■■ En el niño: los puntos de corte, comunes al resto de pruebas de estímulo, han variado en las últimas décadas de forma
bastante arbitraria. Se ha aceptado un valor de 10 ng/mL si se utiliza el estándar 80/505 de la Organización Mundial de la
Salud (OMS) o de 7,4 ng/mL con el estándar 98/57419. Sin embargo, los puntos de corte son método-dependientes. Algu-
nos autores proponen puntos de corte tan bajos como 4,7 ng/mL39, usando el mismo método y estándar (SI 98/574), como
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resultado de seguir la trazabilidad desde el método que usaban (análisis inmunorradiométrico [IRMA] con SI 66/217)
cuando el punto de corte de 10 ng/mL ya era el más aceptado39,40.
■■ En la transición: la propuesta de la ESPE es utilizar siempre y para todos los estímulos un punto de corte de 5 ng/mL. Un
valor de GH inferior a 5,1 ng/mL con insulina equivale a un valor menor de 4,15 ng/mL con GHRH + arginina (95% de sensi-
bilidad y 92% de especificidad para el déficit de GH del adulto)41 (SI 80/505). Por otra parte, algunos autores contemplan el
valor de GH inferior a 6,1 ng/mL42. La diferencia podría residir en el método de laboratorio empleado para la determinación
de GH. Por eso, es importante conocerlo, teniendo en cuenta que en la mayoría de publicaciones los puntos de corte utili-
zados se definen para métodos de radioinmunoanálisis (RIA) con anticuerpos policlonales38.
Indicaciones: considerada como la prueba de referencia, resulta imprescindible ante la sospecha de déficit de GH de origen
hipotalámico, como es el caso de los pacientes con antecedentes de irradiación.
Contraindicaciones: está contraindicada en individuos con cardiopatía isquémica, epilepsia, enfermedad cerebrovascular, an-
cianos o con insuficiencia suprarrenal no correctamente sustituida.
Limitaciones: durante toda la prueba se deberá vigilar el estado del paciente contando con la presencia de un facultativo.
La aparición de mareo y sudoración fría es esperable. Sin embargo, si se presentasen obnubilación, arritmias o convulsio-
nes, se interrumpirá la prueba administrando glucosa intravenosa. Hay que tener preparado un suero glucosado al 20% y
Glucosmón® por si fuera necesario emplearlos en caso de hipoglucemia grave. Si ésta se produce, suele ocurrir entre los
minutos 20 y 50. También es recomendable disponer de glucagón 1 mg por si fuera necesaria su administración. En casos
de hipoglucemia refractaria o de hipotensión asociada en pacientes con déficit corticotropo conocido o sospecha de hipo-
pituitarismo, se debe administrar Actocortina® intravenosa en las siguientes dosis: niños de 0 a 3 años: 25 mg, niños de
3 a 12 años: 50 mg, niños y adolescentes mayores de 12 años y adultos: 100 mg (siempre diluida en 50 mL de suero salino,
a pasar en menos de 5 minutos).
En caso de suspender la prueba, se recomienda realizar una extracción a los 15-30 minutos de hacerlo para medir GH y cortisol.
La limitación fundamental (y común a todas las pruebas de estímulo), especialmente al evaluar la integridad del eje en la edad
infantil, es la falta de reproducibilidad de la prueba. Además, también compromete su capacidad diagnóstica la multitud de
factores que pueden influir en la respuesta obtenida, la arbitrariedad en los puntos de corte (dada la práctica inexistencia de
estudios en niños sanos) y la variabilidad metodológica. En este sentido, un estudio reciente43 demuestra la poca utilidad de
las pruebas de estímulo para predecir la respuesta al tratamiento con GH recombinante en niños diagnosticados con criterios
auxológicos de déficit idiopático de GH.
4.2. Estimulación con glucagón
Fundamento: no está del todo claro el mecanismo por el que el glucagón estimula la liberación de GH. Podría estar mediada por
la secreción secundaria de insulina endógena que se produce durante esta prueba. Este test puede considerarse una segunda
opción de estímulo o una primera opción si está contraindicada la hipoglucemia insulínica. Está especialmente indicado en
recién nacidos que presentan hipoglucemias graves33.
Procedimiento: tras la extracción de sangre basal se administra 1 mg de glucagón (Glucagen®, 1 mg) por vía intramuscular. En
niños de menos de 30 kg la dosis es de 0,03 mg/kg de peso. Luego se realizan extracciones de sangre para GH y glucemia a
los 60, 90, 120, 150 y 180 minutos. Se debe controlar la glucemia con tiras reactivas.
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Interpretación: tras aumentar la glucemia (2-3 veces su valor basal), se produce un descenso de la misma habitualmente entre
los minutos 60 y 120. El punto de corte de la respuesta de GH de 3 ng/mL (SI 80/505) en adultos presenta sensibilidad y
especificidad adecuadas para diagnosticar el déficit de GH, aunque la obesidad puede alterar la respuesta.
En niños es quizás la prueba de estímulo menos utilizada. Aunque tradicionalmente se ha propuesto el mismo punto de corte
que para los otros estímulos, parece probado que la magnitud de la respuesta en los niños deficitarios de GH es mayor que
con la hipoglucemia insulínica o con la arginina, lo que obligaría al uso de un punto de corte más elevado para evitar falsos
negativos44. Además, la magnitud de la respuesta puede verse influida por la edad del niño.
Limitaciones: a las 3 horas de la administración del glucagón pueden producirse náuseas, vómitos y dolor abdominal. También
puede producirse una reacción local en el lugar de inyección. Aunque la glucemia no suele disminuir, como ocurre con la ad-
ministración de insulina, su rápido descenso puede provocar una clínica similar.
4.3. Estimulación con clonidina
Fundamento: la clonidina es un fármaco α-adrenérgico de acción central que estimula la secreción de GH. Esta prueba puede
utilizarse en niños, no siendo útil para la deficiencia de GH ni en la transición ni en el adulto.
Procedimiento: se deja al paciente en reposo durante 30 minutos, tras los cuales se extrae una muestra de sangre basal. Luego
se administra por vía oral una dosis de clonidina (en niños < 10 años: 0,075 mg/m2; en niños > 10 años: 0,10 mg/m2, con un
máximo de un comprimido. Preparado: Catapresan®: comprimidos de 0,150 mg). A continuación, se extrae sangre a los 60,
90 y 120 minutos para medir la concentración de GH. Es necesario controlar la presión arterial durante toda la prueba (por el
riesgo de hipotensión). Una vez finalizada ésta, se recomendará al paciente que desayune y espere media hora antes de mar-
charse, comprobando en ese momento que se encuentra en buenas condiciones.
Interpretación: se considera una respuesta normal de GH en niños alcanzar un valor superior a 7,4 ng/mL.
Los test de glucagón y clonidina se han mostrado menos útiles en el diagnóstico de la deficiencia de GH durante la transición
y no se han establecido puntos de corte para ellos en esa etapa de la vida45-47.
Limitaciones: puede aparecer hipotensión y somnolencia. En caso de hipotensión grave se debe utilizar naloxolona (Naloxone®)
0,1 mg/kg para anular los efectos de la clonidina.
4.4. Estimulación con ejercicio
Fundamento: el ejercicio es un estímulo fisiológico de la secreción de GH por mecanismos adrenérgicos. Esta prueba es sólo
útil en niños.
Procedimiento: tras la extracción basal de sangre, el niño debe realizar un ejercicio regular e intenso durante 20 minutos. Al
final del mismo tiene que estar cansado, no exhausto. Entonces se realiza una nueva extracción de sangre para determinar GH.
Interpretación: se considera una respuesta normal de GH en niños un valor de GH superior a 7,4 ng/mL. La sensibilidad de la
prueba es del 90% con una especificidad de solamente el 11%. Aunque la prueba de ejercicio tiene un bajo valor predictivo
positivo, es una prueba de cribado segura y barata. Cuando se administra 1 mg/kg de peso (máximo de 40 mg) de propanolol
2 horas antes de la prueba, aumenta la sensibilidad diagnóstica.
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Limitaciones: ninguna.
Contraindicaciones: la administración de propanolol está contraindicada en la bronquitis asmática.
4.5. Estimulación con hormona liberadora de la hormona de crecimiento y arginina
Fundamento: la administración combinada de arginina, que reduce la secreción hipotalámica de somatostatina, y de somato-
rrelina (GHRH) constituye un potente estímulo de la secreción de GH.
La prueba está muy validada en adultos, sus resultados correlacionan bien con los de la hipoglucemia insulínica y se le atribuye
una alta sensibilidad y especificidad.
Tiene menos efectos secundarios y se considera la mejor alternativa a la hipoglucemia insulínica, aunque por supuesto no está
indicada si se sospecha fallo hipotalámico (p.e., por irradiación de esa zona) y de reciente instauración (dentro de los 10 años
anteriores). Como la GHRH estimula directamente la hipófisis, puede obtenerse una respuesta falsamente normal en estos
pacientes.
El desarrollo pormenorizado de la prueba está fuera del alcance de este texto debido a la escasa disponibilidad de GHRH en
nuestro país, pero es necesario hacer hincapié en que los puntos de corte están muy influenciados por el IMC y la edad del
sujeto evaluado. La respuesta al estímulo disminuye de forma significativa con el aumento de la edad y del IMC48.
4.6. Prueba de generación de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1
El síndrome de insensibilidad o resistencia a la GH abarca un grupo de enfermedades producidas por una reducción o
ausencia de los efectos biológicos de la GH, a pesar de que su secreción es normal. Se caracteriza por un fracaso de cre-
cimiento, en el que suele existir una concentración baja de IGF-1. No obstante, esas concentraciones pueden ser normales
o elevadas cuando el defecto está en una mutación del receptor del IGF-1 o en la producción de un IGF-1 bioinactivo. En
cambio, a diferencia del déficit de GH, la concentración sérica de GH basal será normal o elevada y la respuesta de la GH
a sus test de estímulo será normal.
También pueden considerarse causa de resistencia a la GH, aunque se trata de una resistencia a la GH endógena, aquellas
mutaciones del gen de la GH hipofisaria que puedan dar lugar a proteínas anómalas, con actividad biológica disminuida o nula
y que serán detectadas de forma variable por los inmunoanálisis para la cuantificación de GH.
Fundamento: la prueba mide el incremento de la concentración sérica de IGF-1 en respuesta a la administración de GH recom-
binante humana por vía subcutánea.
Procedimiento: se puede realizar en pacientes ambulatorios. Se mide la concentración de IGF-1 antes de la primera dosis y al
día siguiente de la última dosis de GH. La prueba no está estandarizada. Existe una gran variedad de protocolos, usando dosis
bajas, altas e incluso muy altas de GH y con períodos de administración que van desde los 2 días hasta 1 mes. El protocolo más
utilizado administra 0,033 mg/kg/día de GH durante 4 días (dosis total: 0,132 mg/kg).
El primer día por la mañana y en ayunas se realiza la extracción de sangre para la determinación de la concentración basal de
IGF-1 y esa misma noche se administra la primera dosis de GH recombinante por vía subcutánea. Esta dosis se repetirá dia-
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riamente durante los 3 días siguientes hasta un total de cuatro dosis. Al día siguiente de la última dosis (el quinto día), por la
mañana y en ayunas, se realizará una extracción de sangre para determinar la IGF-1 postestímulo.
Interpretación: la falta de respuesta al estímulo con GH identifica a los pacientes con insensibilidad a la GH. Los valores que se
consideran una respuesta adecuada son arbitrarios, y existen varios de ellos. El clásico y más utilizado considera normal una
respuesta con un incremento de IGF-1 superior a 15 ng/mL sobre su concentración basal49.
Limitaciones: las principales limitaciones de la prueba incluyen la variabilidad entre los distintos protocolos de administración
de GH, el cronograma de extracción de muestras, las diferencias entre las distintas metodologías de medida de IGF-1 y la falta
de valores de referencia adecuados. Ni la sensibilidad ni la especificidad de la prueba están bien establecidas debido a que
la mayoría de estudios no dispone del diagnóstico molecular de los pacientes incluidos. Aun asumiendo una sensibilidad en
torno al 77-91% y una especificidad sobre el 97% para el diagnóstico de la resistencia grave a la GH, el valor predictivo positivo
de la prueba es probablemente bajo, ya que la frecuencia de la normalidad es previsiblemente muy superior a la frecuencia de
los individuos con resistencia a la GH50. En consecuencia, la utilidad de la prueba para detectar la deficiencia primaria grave
de IGF-1 es muy limitada y, por tanto, todavía es más dudosa su utilidad para diagnosticar casos de resistencia parcial a la GH.
Por todo ello, su uso como criterio para instaurar tratamiento con IGF-1 debería ser cuestionado.
Contraindicaciones: son hipersensibilidad a la GH recombinante, signos de actividad tumoral, enfermedad aguda grave por
complicación secundaria a cirugía a corazón abierto o abdominal, politraumatismos o insuficiencia respiratoria aguda y tras-
plante renal en niños con enfermedad renal crónica.
5. Pruebas de inhibición de la secreción de la hormona de crecimiento

La evaluación del eje somatotropo es compleja debido a los mecanismos fisiológicos que regulan la GH. Su secreción es pulsá-
til, tiene ritmo circadiano con picos máximos durante las fases de sueño profundo, está regulada por mecanismos neuroendo-
crinos y presenta variaciones en su secreción en función de la edad y el sexo. Por todo ello, se precisan pruebas de supresión
o inhibición del eje para descartar la existencia de un exceso de secreción de GH.
Dentro de las pruebas existentes para la supresión del eje somatotropo, la prueba dinámica más específica y la que proporcio-
na mayor rendimiento diagnóstico es la sobrecarga oral de glucosa.
5.1. Sobrecarga oral de glucosa para hormona de crecimiento
Fundamento: si el eje somatotropo está íntegro, el aumento de la glucemia suprime la secreción de GH, probablemente a través
de un aumento en la secreción de somatostatina por el hipotálamo. En los pacientes con hipersecreción de GH este efecto no
se produce e incluso puede observarse, en hasta un 30% de los casos, un aumento paradójico en la secreción de GH.
Procedimiento: la prueba debe realizarse en ayunas. Durante toda la prueba, el paciente debe estar en reposo y en ausencia de
situaciones de estrés. Se determina la concentración de GH basal y cada 30 minutos durante 2 horas tras la administración de
75 g de glucosa por vía oral.
Interpretación: en la práctica clínica, valores nadir de GH < 1 ng/mL excluyen una acromegalia con la mayoría de los métodos
utilizados para determinar la GH. Sin embargo, con los métodos de inmunoanálisis modernos se ha aceptado el punto de corte
de 0,4 ng/mL para excluir la presencia de acromegalia24,51 al demostrarse que en los sujetos sanos la concentración de GH tras
glucosa disminuye incluso por debajo de 0,3 ng/mL52.
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Limitaciones: además del método de determinación de GH empleado, el IMC, el consumo de opiáceos, el embarazo o la
existencia de enfermedades asociadas (diabetes mellitus mal controlada, hepatopatía, nefropatía, anorexia nerviosa) pueden
interferir los resultados, generando falsos positivos al no lograrse una supresión adecuada de GH.
6. Algoritmos diagnósticos
6.1. Déficit de hormona de crecimiento del adulto36,38 (figura 5.1.)
6.2. Acromegalia53,54 (figura 5.2.)
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Pruebas del eje tirotropo
Irene Halperin, M.ª Ángeles Gálvez y Montserrat Mauri
Capítulo 6
Índice
1. Introducción 52
2.1. Alteraciones de la función tiroidea 53
2.2. Alteraciones estructurales del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides 53
3.1. Tirotropina 54
3.2. Hormonas tiroideas: tiroxina y triyodotironina 56
3.3. Tiroglobulina 58
3.4. Calcitonina o tirocalcitonina 59
3.5. Anticuerpos antimicrosomales (antiperoxidasa) 60
3.6. Anticuerpos antitiroglobulina 61
3.7. Anticuerpos antirreceptor de la tirotropina 62
3.8. Subunidad α 63
4. Pruebas funcionales 64
4.1. Estimulación con hormona hipotalámica
liberadora de tirotropina (protirelina, TRH) 64
4.2. Estimulación con Thyrogen® (tirotropina recombinante) 64
5. Pruebas genéticas en el carcinoma medular de tiroides 65
7. Bibliografía 67
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 6 I Pruebas del eje tirotropo Irene Halperin, M.ª Ángeles Gálvez y Montserrat Mauri
1. Introducción
Las hormonas producidas por la glándula tiroides, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), son dos dipéptidos yodados. Las hor-
monas tiroideas (HT) actúan sobre prácticamente todos los tejidos mediante su unión a receptores intranucleares específicos
(receptores de hormonas tiroideas, RHT). Existen dos tipos de RHT: α y β, codificados por genes ubicados en los cromoso-
mas 17 y 3, respectivamente, y con diferente distribución tisular. Esta distribución regula la variabilidad de las acciones de las
HT en cada tejido. RHTβ es abundante en hipotálamo e hipófisis, por lo que tiene un papel en los mecanismos de regulación
tiroidea. La T3 es realmente la hormona activa pues tiene una afinidad por los RHT unas 15 veces superior a la T4. Ésta actúa
como prohormona y se transforma en T3 por acción de las desyodasas presentes en los diferentes tejidos. El complejo HT-RHT
se une a secuencias específicas del ácido desoxirribonucleico (ADN) y actúa como factor de transcripción1.
La regulación de la secreción y función de las HT incluye:

■■ El eje funcional hipotálamo-hipófisis-tiroides.
■■ La activación de las diferentes desyodasas, que determina una mayor o menor producción de T3, o bien de metabolitos
inactivos, en diferentes localizaciones y circunstancias.
■■ La interacción con la disponibilidad de yodo.
El eje funcional hipotálamo-hipófisis-tiroides constituye un circuito clásico de regulación. La hormona hipotalámica liberadora
de tirotropina (TRH) es un pequeño péptido. Si bien TRH es producida en diferentes zonas del sistema nervioso central, sólo la
secretada en el núcleo paraventricular hipotalámico se libera al sistema porta hipofisario y estimula la secreción de tirotropina
(TSH) por las células tirotropas de la adenohipófisis. Las neuronas que sintetizan TRH reciben aferencias que liberan distintas
sustancias (catecolaminas, leptina, neuropéptido Y, somatostatina y hormona estimulante de melanocitos [MSH]) que mo-
dulan la síntesis de TRH2.
La TSH es una glicoproteína sintetizada por las células tirotropas hipofisarias. Consta de dos cadenas, la subunidad α (común con
folitropina [FSH], lutropina [LH] y gonadotrofina coriónica humana [hCG]), y la subunidad β (específica de TSH). La síntesis de
ambas subunidades es estimulada por la TRH e inhibida por las HT. En el tiroides, la TSH se une a un receptor de membrana espe-
cífico, situado en el polo vascular o basal de la célula folicular tiroidea, y estimula múltiples procesos implicados en la producción
de las HT. Por una parte es necesaria la entrada de yodo en dichas células mediante un transportador específico de sodio/yodo
(NIS)3 que es capaz de mantener un gradiente de yodo 1/40, seguido del transporte de ese yodo hasta el coloide en el interior
del folículo y su posterior peroxidación. Por otra parte, las células foliculares sintetizan la tiroglobulina (TG), que es una proteína
de alto peso molecular. Múltiples aminoácidos de esta proteína son yodados y los residuos yodados diyodotirosina (DIT) y mo-
noyodotirosina (MIT) se acoplan para formar T4 (dos moléculas de DIT) o T3 (una de DIT y otra de MIT). Estas moléculas, aún
integradas en la TG, quedan almacenadas en el coloide folicular, pudiendo liberarse a través del polo basal de la célula folicular y
pasar al torrente circulatorio. La principal vía de metabolización de las HT es la desyodación, que implica tanto la activación por
paso de T4 a T3 como la desactivación por paso a compuestos inactivos. En los humanos existen tres selenoproteínas con activi-
dad desyodasa. La activación T4 → T3 está catalizada por las desyodasas 1 y 2 (D1 y D2). En tejidos como hígado, riñón y tiroides
actúa D1, mientras que D2, presente también en tiroides, se localiza en músculo, hipotálamo e hipófisis (donde completa el asa
inhibidora de la regulación tiroidea). Por último, la D3, inactivadora, convierte la T4 y la T3 en dos productos inactivos, triyodotiro-
nina reversa (rT3) y T2 reversa (rT2), respectivamente. La compleja regulación del grado de activación o inhibición de las distintas
desyodasas en cada tejido determina la cantidad neta de T3 disponible para unirse al RHT1.
Las HT circulan en su mayor parte unidas a proteínas (globulina fijadora de HT o TBG, prealbúmina unida a T4 o transtiretina
y albúmina); sólo menos del 0,05% de la T4 y un 0,3-0,4% de la T3 circulan en forma libre no unida a proteínas (tiroxina libre
[T4L] y triyodotironina libre [T3L], respectivamente). Sólo las HT en forma libre tienen actividad biológica (tabla 6.1.).
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Si bien hemos clasificado las patologías en dos categorías (alteraciones funcionales y estructurales), a menudo coexiste una
determinada alteración estructural con algún tipo de anomalía funcional.
2.1. Alteraciones de la función tiroidea
Hipotiroidismo primario (subclínico o clínico):

■■Tiroiditis autoinmune.
■■Déficit de yodo (bocio endémico).
■■Bloqueo tiroideo (yodo, litio y otras sustancias).
■■Hipotiroidismo congénito (alteraciones estructurales y moleculares del desarrollo tiroideo).
■■Destrucción tiroidea (cirugía, I131, radioterapia, procesos inflamatorios, granulomatosos o tumorales).
■■Otros.
Hipertiroidismo primario (subclínico o clínico):

■■Bocio difuso tóxico autoinmune (enfermedad de Graves).
■■Adenoma folicular tóxico.
■■ Bocio multinodular tóxico.
■■Hipertiroidismo inducido por yodo.
■■Otros.
Hipotiroidismo secundario:
■■Aislado (posible causa molecular).
■■Panhipopituitarismo.
Secreción inadecuada de tirotropina:

■■Tumores secretores de TSH asociados a bocio e hipertiroidismo.
■■Resistencia a HT: mutación de RHTβ y RHTα y alteraciones posreceptor.
Síndrome del paciente eutiroideo enfermo
2.2. Alteraciones estructurales del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Enfermedad nodular tiroidea. Bocio nodular y multinodular
Tiroiditis:
■■ Aguda.
■■ Subaguda.
■■ Crónica linfocítica o autoinmune (o de Hashimoto).
■■ Crónica esclerosante o de Riedel.
■■ Posparto.
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Adenoma de tiroides:
■■Funcionante.
■■No funcionante.
Cáncer de tiroides:
■■Neoplasias del epitelio folicular o carcinoma diferenciado de tiroides (CDT): carcinoma papilar y carcinoma folicular.
■■Carcinoma medular de tiroides (CMT).
■■Carcinoma indiferenciado (anaplásico) de tiroides.
■■Otros tumores.
Alteraciones congénitas del desarrollo y la función del tiroides:

■■ Agenesia tiroidea.
■■ Tiroides sublingual.
■■ Bocio disenzimático.
3. Pruebas basales
3.1. Tirotropina
Estructura: es una glucoproteína heterodimérica de 28-30 kDa sintetizada por las células tirotropas de la adenohipófisis. Su
vida media es de 30-50 minutos. Su secreción es pulsátil (entre 6 y 12 picos/día) y presenta un ritmo circadiano (pico máximo
nocturno, antes de iniciarse el sueño). Controla la síntesis y secreción de las HT en el tiroides.
Muestra: suero, aunque también es válido el plasma.
Procedimiento: no se requiere ayuno. La extracción de sangre se puede hacer a cualquier hora del día aunque es recomendable
a las 8-10 horas de la mañana. Volumen necesario de sangre: 1 mL. Centrifugar en las 2 horas siguientes a la extracción. Esta-
bilidad de la muestra: 7 días a 4 ºC y 30 días congelada.
Método: inmunoanálisis de quimioluminiscencia, automatizado.
Intervalos de referencia: 0,3-5 µU/mL.
Unidades estándar: µU/mL.
Unidades internacionales: mUI/L.
Factor de conversión: 1.
Indicaciones: valoración de la función tiroidea. En pacientes ambulatorios, cuando la función hipotálamo-hipofisaria está con-
servada, la medida de la concentración de TSH es el mejor indicador de función tiroidea en los tejidos. Se recomienda antes
que la T4L como primera prueba para estudiar la función tiroidea en el cribado de disfunción tiroidea. Este cribado no se reco-
mienda ni en personas asintomáticas ni en pacientes hospitalizados. Es la prueba de elección para diagnosticar un hipertiroi-
dismo primario (está disminuida o suprimida, salvo si es de origen secundario) y un hipotiroidismo (está elevada, salvo si es
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de origen secundario). Permite valorar el tratamiento sustitutivo con levotiroxina (L-T4) en el hipotiroidismo primario (aunque
tarda unas 6-8 semanas en normalizarse después de haberlo hecho la T4L): sus concentraciones dentro del intervalo de re-
ferencia constituyen el mejor indicador de que la dosis de L-T4 es correcta. En los CDT podría estar indicado que sus valores
estuvieran suprimidos (< 0,1 uU/mL) por el tratamiento con L-T4.
Interpretación:
■■ En general, las concentraciones elevadas de TSH indican hipofunción tiroidea. Cuando son > 20 uU/mL suelen acompa-
ñarse de concentraciones descendidas de HT; si sólo están discretamente elevadas (< 15 uU/mL), las de HT suelen ser
normales, situación conocida como “hipotiroidismo subclínico”. Sus concentraciones pueden ser 100 veces superiores a los
valores máximos del intervalo de referencia en casos de mixedema.
■■ Concentraciones en el intervalo de referencia reflejan, en la mayoría de casos, una función tiroidea normal. No obstante
podemos encontrar esas concentraciones de TSH en el hipotiroidismo secundario, aunque en este caso las HT están dis-
minuidas7. También en situaciones de hipertiroidismo secundario (tumor productor de tirotropina [TSHoma] o resistencia
a HT), la TSH suele estar en el intervalo de referencia o discretamente elevada, pero entonces las HT están aumentadas.
■■ Concentraciones suprimidas (< 0,15 uU/mL) de TSH en general indican hiperfunción tiroidea y pueden cursar con concen-
traciones de T4L y T3L normales (hipertiroidismo subclínico), de T4L normales y de T3L elevadas (hipertiroidismo por T3) o
de T4L y T3L elevadas (hipertiroidismo clínico).
■■ Los pacientes hospitalizados con enfermedad no tiroidea pueden presentar elevaciones o disminuciones transitorias de
TSH.
■■ En las etapas de transición o en fases de ajuste de terapia se pueden dar otros cuadros cuyas características bioquímicas
se muestran en la figura 6.1.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados:

■■ En el hipotiroidismo primario, al diagnóstico y cuando la dosis sustitutiva con L-T4 es insuficiente.
■■ Ligeramente elevada (en general < 15 uU/mL) en el hipotiroidismo subclínico, resistencia a HT, TSHoma y edad avanzada.
■■ Fármacos como la amiodarona, los antagonistas de la dopamina (sulpirida, haloperidol, clorpromacina), los inhibidores de
la tirosina quinasa, las anfetaminas (abuso) o el interferón, entre otros, pueden aumentar los valores de TSH.
■■ Recién nacido (primeros 2-3 días de vida).
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: la TSH se encuentra disminuida (0,15-0,3 uU/mL) en:
■■ Hipotiroidismo secundario (puede ser también normal).
■■ Utilización de fármacos como la dopamina o los dopaminérgicos, el litio, los corticoides a dosis elevadas, la somatostatina
y sus análogos y algunos anticomiciales (carbamacepina y sus análogos).
■■ Síndrome de Cushing.
La TSH se encuentra suprimida (< 0,15 uU/mL) en:
■■ El hipertiroidismo primario.
■■ El hipotiroidismo primario con exceso de tratamiento sustitutivo.
■■ El hipotiroidismo secundario (a veces).
También puede estar descendida en el primer trimestre de la gestación, en las enfermedades psiquiátricas agudas y en casos
de deshidratación grave.
Limitaciones de los inmunoanálisis de tirotropina8:

■■ Heterogenicidad molecular: al igual que con otras hormonas hipofisarias, se han identificado diversas isoformas circulantes
de TSH. Los anticuerpos monoclonales utilizados en los inmunoanálisis pueden presentar reactividad variable con ciertas
isoformas presentes en individuos sanos o con patología hipofisaria, que se caracterizan por su distinta glucosilación y
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menor actividad biológica. Las concentraciones de TSH en pacientes con hipotiroidismo secundario pueden ser normales,
estar disminuidas o incluso ligeramente aumentadas.
■■ Anticuerpos heterófilos: son anticuerpos humanos contra inmunoglobulinas de otras especies animales. Pueden producir
interferencias método-específicas cuando están dirigidos frente al animal del cual procede el anticuerpo, formando falsos
sándwichs. Esto puede producir resultados falsamente elevados (lo más frecuente) o falsamente disminuidos.
■■ Autoanticuerpos frente a TSH: se ha descrito en raros casos la presencia de anticuerpos anti-TSH (bovina y humana), sien-
do más frecuentes en pacientes con enfermedades autoinmunes. La unión de TSH a la inmunoglobulina forma un complejo,
macro-TSH, que puede dar lugar a resultados falsamente elevados.
■■ Factor reumatoide: pacientes con artritis reumatoide u otras enfermedades autoinmunes pueden presentar concentracio-
nes elevadas de factor reumatoide. Al igual que los anticuerpos heterófilos, pueden unirse a los anticuerpos del ensayo
aumentando los valores de TSH.
■■ Anticuerpos antirrutenio: una interferencia método-específica es la de los anticuerpos antirrutenio en los inmunoanálisis
de electroquimioluminiscencia de los analizadores Cobas (Roche, Mannheim, Germany), en los que uno de los reactivos es
un anticuerpo marcado con rutenio9. Aunque no es frecuente hay que descartarla ante resultados discordantes. El método
mencionado es el más utilizado en los hospitales españoles.
3.2. Hormonas tiroideas: tiroxina y triyodotironina
Estructura: la estructura básica de las HT consiste en dos anillos bencénicos unidos por un puente de oxígeno (figura 6.2.), uno
de los cuales, denominado “anillo interno”, está unido a una cadena de alanina y el otro, “anillo externo fenólico”, a un grupo
fenilo. La T4 (3,5,3’,5’-L-tetrayodotironina) posee cuatro átomos de yodo (dos en cada anillo) y es la hormona mayoritaria
en la secreción tiroidea. La T3 (3,5,3’-L-yodotironina) contiene un átomo de yodo en el anillo externo y dos en el interno y se
produce, en su mayor parte, por pérdida de un átomo de yodo en el anillo fenólico de la T4, tanto en el tiroides como en tejidos
extratiroideos. La medición de T4 y T3 totales, muy utilizada en el pasado, tiene la limitación de su dependencia de las variacio-
nes en la concentración de las proteínas transportadoras, por lo que en la actualidad han sido sustituidas por la determinación
de las hormonas libres, T4L y T3L (figura 6.2.).
Muestra: suero, aunque también es válido el plasma.
Procedimiento: no se requiere ayuno. La extracción de sangre se puede hacer a cualquier hora del día aunque es mejor a las
8-10 horas de la mañana. Volumen necesario de sangre: 0,6 mL. Centrifugar en las 2 horas siguientes a la extracción. Estabili-
dad de la muestra: 7 días a 4 ºC y 60 días congelada.
Método: inmunoanálisis de quimioluminiscencia, automatizado. La técnica de referencia es la diálisis con equilibrio directo,
pero no se utiliza en los laboratorios clínicos.
Intervalos de referencia: T4L: 0,8-1,8 ng/dL; T3L: 2-3,5 pg/mL.
Unidades estándar: T4L: ng/dL; T3L: pg/mL.
Factores de conversión: T4L: ng/dL x 12,9 = pmol/L; pmol/L x 0,076 = ng/dL.

T3L: pg/mL x 1,55 = pmol/L; pmol/L x 0,64 = pg/mL.
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Indicaciones:
■■ De solicitud de T4L:
–– Hipotiroidismo primario, en presencia de TSH elevada y al inicio de la terapia sustitutiva con L-T4. Con este tratamiento
sus concentraciones se normalizan 6-8 semanas antes de que lo hagan las de TSH.
–– Hipertiroidismo, en el diagnóstico y durante el tratamiento.
–– Imprescindible para el estudio de la disfunción tiroidea de origen hipofisario/hipotalámico.
■■ De solicitud de T3L:
–– Hipertiroidismo: si la TSH está suprimida y la T4L es normal, para descartar una tirotoxicosis por T3.
–– Buen indicador bioquímico de la gravedad de la tirotoxicosis en el hipertiroidismo.
–– Sus concentraciones corren paralelas a las de T4L, pero se elevan antes que éstas en el curso del hipertiroidismo (aun-
que todavía es más precoz el descenso de TSH).
–– Evaluación de la fibrilación auricular de causa no conocida.
–– Monitorización del tratamiento sustitutivo con L-T4 (es mejor que la T4L, pero la TSH es mejor que T3L, por lo que la
T3L no suele determinarse).
–– Predicción del resultado del tratamiento con antitiroideos en la enfermedad de Graves.
–– Estudio de la tirotoxicosis por amiodarona.
–– No se recomienda para el diagnóstico del hipotiroidismo (los descensos de T3L tienen mínimo impacto clínico).
Interpretación: ver interpretación de TSH.

■■ Aumentan en el hipertiroidismo primario y en el secundario (TSHoma y resistencia a HT) o en el hipotiroidismo con exceso
de tratamiento sustitutivo.
■■ Disminuyen en el hipotiroidismo primario y en el secundario.

■■ Por aumento de proteínas transportadoras: hipertiroxinemia disalbuminémica familiar, primer trimestre de gestación, etc.
■■ Algunas pacientes con mola hidatiforme o coriocarcinoma con importante producción de hCG pueden tener elevación de
T4L con supresión de TSH.
■■ Deshidratación grave (T4L puede ser > 6 ng/dL).
■■ Fármacos: amiodarona10, litio, sales yodadas, etc.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados:
■■ Enfermedades graves (sobre todo desciende T3L).
■■ Anciano sano (los valores de T3L pueden estar disminuidos hasta un 25% con cifras normales de T4L).
■■ Fármacos: litio, sales yodadas, inhibidores de la tirosina quinasa (sobre todo disminuye la T3L), betabloqueantes (disminuyen
la T3L), corticoides a dosis elevadas (disminuyen la T3L), anticonvulsivantes (sobre todo la fenitoína, que disminuye la T4L).
■■ Gestación (a lo largo de todo el embarazo, los valores superiores del intervalo de referencia para T4L son de aproximada-
mente 1,2-1,3 ng/dL).
Limitaciones de los métodos de determinación de hormonas tiroideas libres:

■■ Los actuales inmunoanálisis de T4L y T3L presentan cierta dependencia de las variaciones en las proteínas transportadoras,
por lo que proporcionan una “estimación” de la concentración de la hormona libre. Esto hay que considerarlo en casos de
déficit o exceso congénito de TBG, de gestación o de hipertiroxinemia disalbuminémica familiar.
■■ Estos métodos también están sujetos a posibles interferencias por la presencia de factor reumatoide11 de autoanticuerpos
anti-T4 y anti-T312, de anticuerpos heterófilos o de anticuerpos antirrutenio.
■■ Fármacos como la heparina, la furosemida, los salicilatos, los anticonvulsivantes y otros pueden causar fluctuaciones de
estas hormonas.
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3.3. Tiroglobulina
Estructura: la TG es una glucoproteína con peso molecular de unos 660 kDa compuesta por 2.748 aminoácidos. Es sintetizada
exclusivamente por las células foliculares del tiroides en respuesta a su estimulación por la TSH.
Muestra: suero o líquido del lavado de la aguja utilizada para la punción por aspiración con aguja fina (PAAF) de un nódulo
tiroideo.
Procedimiento: no es necesario ayuno. Volumen necesario de sangre: 1 mL. Estabilidad de la muestra: 7 días a 4 ºC y 30 días
congelada. El líquido de lavado de la PAAF se obtiene lavando la aguja y el catéter con 1 mL de solución salina fisiológica, una
vez realizado el frotis.
Método: inmunoanálisis de quimioluminiscencia automatizado. Todos los métodos presentan interferencia, en mayor o menor
grado, con los anticuerpos anti-TG, cuya determinación, en la misma muestra, es obligada.
Intervalos de referencia: inferior a 33 ng/mL. Los individuos tiroidectomizados (tiroidectomía total) deben tener concentracio-
nes indetectables.
Unidades internacionales: µg/L.
Indicaciones: marcador tumoral en el seguimiento del CDT13. No se recomienda para el diagnóstico inicial del CDT. Se ha utili-
zado para el diagnóstico diferencial entre agenesia y ectopia tiroideas (en el hipotiroidismo congénito) y entre hipertiroidismo
primario y por sobredosificación de L-T4 (facticia o no).
Interpretación:
■■ Aumento:
–– En la mayoría de CDT. No está aumentada en los carcinomas indiferenciados tiroideos (anaplásicos) ni en los CMT,
pero suele estar elevada en los CDT que en su evolución se hacen pobremente diferenciados.
–– Persistencia o recidiva de un CDT.
–– Hipertiroidismo.
–– Cualquier daño o inflamación de la glándula tiroidea (realización de PAAF, biopsia, administración de yodo radiactivo,
tiroiditis silente o indolora. Bocio endémico (a veces).
■■ Descenso:
–– Los pacientes con CDT, tiroidectomizados, deben tener concentraciones indetectables.
–– En la agenesia y en la sobredosificación con L-T4 (facticia o no), sus concentraciones son también indetectables.
■■ Presencia de anticuerpos anti-TG o de anticuerpos heterófilos. Los anticuerpos anti-TG están presentes en casi todos los
pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en el 3% de los sanos. Se recomienda su determinación siempre que se evalúe la TG.
■■ No existe acuerdo en el punto de corte de TG en el líquido de lavado de la PAAF debido a la variabilidad de los métodos y
la falta de estandarización13.
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Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: insuficiencia hepática grave.

■■ La TG tarda en descender al menos 6 semanas tras una tiroidectomía o tratamiento con radioyodo.
■■ Efecto hook en el inmunoanálisis.
3.4. Calcitonina o tirocalcitonina
Estructura: la calcitonina (CT) o tirocalcitonina, polipéptido de 32 aminoácidos con un puente disulfuro y una amida prolínica
carboxiterminal, es segregada principalmente por las células parafoliculares C tiroideas pero también por otras células neu-
roendocrinas. Actúa directamente sobre los osteoclastos disminuyendo la reabsorción ósea y también disminuye la calcemia.
Muestra: suero (0,5 mL).
Procedimiento: no se precisa ayuno. No obstante tiene ritmo circadiano con un pico después del mediodía. Extracción, centri-
fugación y congelación antes de 2 horas. Estabilidad: 15 días.
Método: inmunoanálisis automatizado.
Intervalos de referencia: mujeres < 16 y hombres < 8 pg/mL. Se recomienda que los valores de referencia sean establecidos por
cada laboratorio, ya que existe cierta variabilidad entre métodos. Los valores en niños no están bien establecidos. Consultar
manuales especializados en Pediatría.
Factores de conversión: pg/mL x 0,29 = pmol/L; pmol/L x 3,45 = pg/mL.
Indicaciones: diagnóstico y seguimiento del CMT. La utilización de la CT en el estudio del nódulo tiroideo es un tema no re-
suelto. Es un marcador muy sensible de enfermedad de las células C del tiroides y permitiría un diagnóstico precoz del CMT,
pero la prevalencia del CMT es muy baja y los ensayos inmunorradiométricos pueden dar falsos positivos (insuficiencia renal,
anemia perniciosa, anticuerpos heterófilos u otros tumores neuroendocrinos). Por todo ello, en general, no se recomienda su
determinación habitual en el estudio del nódulo tiroideo. No está indicada su determinación en el estudio de las enfermedades
del metabolismo fosfocálcico.
Interpretación:
■■ En presencia de nódulos tiroideos, concentraciones > 100 pg/mL se consideran diagnósticas de CMT (valor predictivo
positivo del 100%).
■■ Sus concentraciones preoperatorias informan sobre la carga tumoral del CMT. Valores < 100 pg/mL se han asociado a
tumores menores de 1 cm, mientras que si existen metástasis a distancia o extensión extratiroidea pueden observarse
concentraciones > 200-400 pg/mL. Concentraciones > 3.000 pg/mL se asocian invariablemente a metástasis a distancia.
■■ La CT es el marcador más importante en el seguimiento del CMT tras el tratamiento quirúrgico. Si en ese momento sus
concentraciones son indetectables estaríamos ante una remisión. La duplicación de sus concentraciones tras la cirugía en
un período de 12 meses se considera un factor de mal pronóstico.
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■■ Concentraciones de 500-2.000 pg/mL, además de ser debidas a CMT, también pueden ser por insuficiencia renal crónica o
por producción ectópica de CT. Las concentraciones de 100-500 pg/mL (sin sospecha clínica de CMT) deben interpretarse
con precaución y requieren comprobación en 1-2 meses.

■■ Cáncer de pulmón de células pequeñas, mama o de células de los islotes pancreáticos (producción ectópica).
■■ Enfermedades mieloproliferativas.
■■ Hipercalcemia de cualquier origen (estimula la secreción de CT).
■■ Tiroiditis aguda o crónica.
■■ Carcinoides intestinales, gástricos o bronquiales (producción ectópica).
■■ Insuficiencia renal crónica, síndrome de Zollinger-Ellison o anemia perniciosa.
■■ Mujeres embarazadas a término.
■■ Recién nacidos.
■■ Presencia de anticuerpos heterófilos.

■■ Problemas metodológicos (efecto hook).
■■ Tiroidectomía.
NOTA: Para detectar de manera precoz las anormalidades en las células C, se han usado pruebas de estimulación con secre-
tagogos de la CT, como el calcio y un análogo de la gastrina (pentagastrina), sea en forma separada o combinada. Con estas
pruebas se provoca un aumento de la secreción de CT en todos los estadios del CMT. Una ventaja de estas pruebas es que
pueden detectar hiperplasia de células C antes de confirmarse el CMT. En los países con accesibilidad a técnicas de diagnós-
tico genético, la cirugía para los portadores se basa exclusivamente en esas pruebas genéticas y las pruebas de estimulación
no suelen utilizarse.
3.5. Anticuerpos antimicrosomales (antiperoxidasa)
Estructura: la peroxidasa tiroidea (TPO) es una glucoproteína unida a membrana que se expresa en la superficie apical de la
célula folicular. Participa en la síntesis de HT (en concreto en la yodación de los residuos de tirosina de la TG). Los anticuerpos
frente a la peroxidasa tiroidea (AcTPO) del suero de los pacientes suelen tener altas afinidades por una región inmunodomi-
nante de la molécula intacta TPO. Estos anticuerpos se llamaron, inicialmente, “antimicrosomales” pues se unen a los micro-
somas de las células foliculares. Posteriormente se detectó la TPO en esa localización como su antígeno específico.
Muestra: suero.
Procedimiento: no se precisa ayuno. La extracción se puede hacer a cualquier hora del día. Volumen necesario de sangre: 0,5
mL. Estabilidad de la muestra: 7 días a 4 ºC y 30 días congelada.
Método: enzimoinmunoanálisis.
Intervalos de referencia: 1-16 UI/mL. Se recomienda que los valores de referencia sean establecidos por cada laboratorio, ya que
existe gran variabilidad entre métodos, aun usando la misma preparación de referencia MCR 66/387.
Unidades estándar: UI/mL.

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Unidades internacionales: UI/mL.
Indicaciones: enfermedad tiroidea autoinmune.
Interpretación: la aparición de AcTPO generalmente precede al desarrollo de disfunción tiroidea.

■■ Están elevados en el 95% de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto y en el 85% de los que tienen una enfermedad de
Graves. Concentraciones superiores al intervalo de referencia son prácticamente exclusivas de esas dos patologías. Cuando
están presentes a concentraciones elevadas en el contexto de un hipotiroidismo primario confirmarían el diagnóstico de
tiroiditis de Hashimoto. Suelen ser normales en la tiroiditis subaguda, lo que ayuda a diferenciarla de la de Hashimoto. En el
bocio mutinodular tóxico también suelen ser normales, a diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Graves.
■■ Aumentan en la exoftalmopatía de Graves.
■■ Pueden estar altos en el CDT. También pueden estarlo de forma transitoria en la tiroiditis subaguda.
■■ El linfoma tiroideo primario (suele aparecer en ancianos con una masa tiroidea de elevada consistencia) a menudo presenta
concentraciones muy altas.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: enfermedades autoinmunes no tiroideas (artritis reumatoide, lupus erite-
matoso sistémico, miastenia gravis, etc.).
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: se desconocen.
3.6. Anticuerpos antitiroglobulina
Estructura: inmunoglobulina frente a la TG.
Muestra: suero.
Procedimiento: no se precisa ayuno. La extracción se puede hacer a cualquier hora del día. Volumen necesario de sangre:
0,5 mL. Estabilidad de la muestra: 7 días a 4 ºC y 6 meses congelada.
Intervalos de referencia: < 40 UI/mL. Deben ser establecidos por el laboratorio según el método usado, ya que existe gran va-
riabilidad entre métodos, aun usando la misma preparación de referencia MCR 65/93.
Unidades internacionales: UI/mL.
Indicaciones: enfermedad tiroidea autoinmune, cuando los AcTPO son negativos. Siempre que se solicite TG en el seguimiento
del CDT (o por cualquier otro motivo), por su posible interferencia en la determinación de aquélla: disminuyen la TG en los
métodos inmunométricos, los más usados en la actualidad, y la elevan en los ensayos competitivos, poco usados actualmente.
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Interpretación:
■■ En áreas con aporte suficiente de yodo, por lo general no es necesario, ni costeefectivo, solicitar anticuerpos antitiroglobu-
lina (AcTG) para evaluar la presencia de autoinmunidad tiroidea. Los pacientes con AcTPO negativos y AcTG detectables
rara vez presentan disfunción tiroidea.
■■ Las determinaciones seriadas de AcTG pueden servir como marcador tumoral sustitutivo para los pacientes con AcTG po-
sitivos, en los que no se puede confiar en la determinación de TG.
■■ En áreas con deficiencia de yodo, si son útiles para detectar enfermedad tiroidea autoinmune cuando los pacientes tienen
bocio nodular.

■■ Tiroiditis autoinmune y otras enfermedades autoinmunes no tiroideas.
■■ Recidiva de CDT, cuando han sido positivos al diagnóstico.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: se desconocen.
3.7. Anticuerpos antirreceptor de la tirotropina
Estructura: el receptor de la TSH pertenece a la superfamilia de receptores con siete dominios transmembrana que están aco-
plados a proteínas G. Los anticuerpos antirreceptor de la tirotropina (TRAb) son heterogéneos (policlonales) y se dividen en
tres clases generales que pueden estar asociadas con la enfermedad autoinmune: autoanticuerpos estimulantes del tiroides
(TSAb), anticuerpos de bloqueo (TRAb) e inmunoglobulinas estimulantes del crecimiento tiroideo (TGI).
Muestra: suero.
0,5 mL. Estabilidad de la muestra: 3 días a 4 ºC y 30 días congelada.
Intervalos de referencia: ≤ 1,7 UI/L. Deben ser establecidos por el laboratorio según el método usado, ya que existe gran varia-
bilidad entre métodos.
Unidades estándar: UI/L.
Unidades internacionales: UI/L.
Indicaciones: diagnóstico diferencial de la causa de un hipertiroidismo, oftalmopatía eutiroidea de Graves, embarazadas con
antecedentes de enfermedad de Graves, neonatos con hipotiroidismo o hipertiroidismo transitorios.
Interpretación: la disminución de la concentración de TRAb durante el tratamiento con fármacos antitiroideos a largo plazo
sugiere remisión de la enfermedad de Graves. La presencia de TRAb en el tercer trimestre de una gestación implica riesgo de
enfermedad de Graves neonatal.
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Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: enfermedad de Graves, recién nacidos de madres hipertiroideas por en-
fermedad de Graves.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: fármacos antitiroideos, tratamiento con yodo radiactivo y tiroidectomía.
3.8. Subunidad α
Estructura: las hormonas FSH, LH, hCG y TSH son heterodímeros constituidos por dos subunidades, α y β, unidas de forma
no covalente. La subunidad α es común a todas ellas, mientras que la subunidad β confiere a cada hormona su especificidad
biológica e inmunológica. La subunidad α posees 92 aminoácidos y tiene un peso molecular de 10,2 kDa, que muestra varia-
ciones en la glucosilación.
Muestra: suero.
0,5 mL. Estabilidad de la muestra: 7 días a 4 ºC y 90 días congelada.
Método: inmunoanálisis.
Intervalos de referencia: varones: 0-0,8 UI/L. Mujeres premenopáusicas: 0-0,9 UI/L. Mujeres posmenopáusicas: 0-1,6 UI/L.

Indicaciones: diagnóstico y seguimiento de tumores hipofisarios. Diagnóstico diferencial entre TSHoma y resistencia a HT.
Interpretación:
■■ Concentraciones elevadas en gonadotropinomas.
■■ Un cociente molar subunidad α/TSH > 1 en presencia de hipertiroidismo secundario (T4L elevada con TSH normal o discre-
tamente elevada) es sugestivo de TSHoma.

■■ Adenomas hipofisarios (TSHoma, gonadotropinoma).
■■ Gestación.
■■ Hiperestimulación ovárica.
■■ Menopausia.
■■ Insuficiencia renal terminal.
■■ Recién nacidos.
■■ Postadministración de TRH u hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

■■ Tumores hipofisarios intervenidos.
■■ Tratamiento con análogos de somatostatina en TSHomas.
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4. Pruebas funcionales
4.1. Estimulación con hormona hipotalámica liberadora de tirotropina (protirelina, TRH)
Fundamento: esta prueba mide la reserva de TSH, ya que la TRH estimula la secreción de TSH. Puede ser útil en el diagnóstico
diferencial del déficit secundario de TSH para establecer el origen hipofisario o hipotalámico, aunque debido a su baja sensibi-
lidad y especificidad actualmente se considera que su utilidad es muy limitada y prácticamente está en desuso. Otra indicación
de la prueba es el diagnóstico del TSHoma. En este caso se mide la subunidad α en todos los tiempos de la prueba.
Procedimiento: no es necesario estar en ayunas. Se realiza una extracción basal. Luego se administra TRH sintética por vía
intravenosa en bolo lento (durante 2 minutos). Dosis en adultos: 200-400 µg; en niños: 7 µg/kg hasta un máximo de 200 µg.
Se realizan nuevas extracciones a los 30 y a los 60 minutos.
Los pacientes deben ser advertidos de que pueden tener efectos secundarios transitorios después de la administración de
TRH, tales como sabor metálico, enrojecimiento facial o náuseas leves.
Interpretación:
■■ En sujetos sanos la concentración de TSH aumenta a más de 5 uU/mL a los 30 minutos, siendo la concentración a los 60
minutos inferior a la de 30 minutos.
■■ Cuando la concentración a los 60 minutos es superior a la de los 30 minutos suele indicar que el trastorno primario es hi-
potalámico. Un aumento tardío de la TSH puede observarse en enfermedad hipotalámica y en raros casos de enfermedad
hipofisaria.
■■ Una respuesta de subunidad α superior a dos veces el valor basal es compatible con tumor hipofisario.
Limitaciones: si el paciente está en tratamiento con L-T4, ésta debe retirarse 3 semanas antes de hacer la prueba.
NOTA: Con los inmunoensayos actuales, las determinaciones basales son suficientes para el diagnóstico tanto del hiper- como
del hipotiroidismo primario (en el hipertiroidismo, la TSH está suprimida y no se estimula tras TRH; en el hipotiroidismo se
produce una respuesta exagerada de TSH tras TRH).
4.2. Estimulación con Thyrogen® (tirotropina recombinante)
Fundamento: la presencia de respuesta de la TG sérica a la tirotropina recombinante (rhTSH) en un paciente con CDT tiroidec-
tomizado es un indicador de persistencia/recidiva de la enfermedad.
Procedimiento: no es necesario estar en ayunas. El primer día se realiza una extracción basal para determinar TG, TSH, T4L y
AcTG. Después se administra la primera dosis de Thyrogen® de 0,9 mg por vía intramuscular. El segundo día se administra la
segunda dosis de Thyrogen® (0,9 mg). El tercer día se realiza una extracción de sangre para determinar TSH y el quinto día
para determinar TG.
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Interpretación:
■■ Habitualmente, el estímulo con rhTSH de los remanentes tiroideos o de un CDT persistente o recidivante tras tratamiento
produce una TG sérica superior a 2 ng/mL en sujetos con AcTG negativos.
■■ Unas concentraciones indetectables de TG, en ausencia de AcTG, tras el estímulo con rhTSH en un paciente con historia de
CDT ya tiroidectomizado indicaría remisión de la enfermedad.
Limitaciones: en pacientes con acTG positivos, la interpretación de un valor de TG presenta dificultades debido a que los acTG
interfieren en el método de medida de la misma (suelen disminuir falsamente las concentraciones de TG).
5. Pruebas genéticas en el carcinoma medular de tiroides

El 25% de los CMT es familiar (MEN 2A, MEN 2B o CMT familiar) y en el 98% de estos casos hay una mutación identificable
del protooncogén RET, localizado en el cromosoma 10 (10q11.2), que codifica un receptor transmembrana de la familia de la ti-
rosina quinasa que se expresa en las células neuroendocrinas derivadas de los arcos branquiales, la cresta neuroendocrina y el
sistema urogenital. El receptor tiene tres dominios: extracelular, transmembrana e intracelular. El dominio extracelular es muy
rico en cisteína y presenta múltiples regiones para su glucosilación (necesaria para su dimerización). El dominio intracelular
tiene dos regiones tirosina quinasa que activan diversas vías de señalización intracelular.
Más del 90% de las familias con MEN 2A tiene una mutación puntual en el RET que afecta a los codones del dominio extra-
celular del receptor (en los codones 609, 611, 618 y 620 del exón 10 y en el 634 del exón 11). Más del 60% de las familias con
MEN 2A tiene una mutación en el codón 634, lo que se asocia a mayor frecuencia de hiperparatiroidismo y de feocromocito-
ma. Sin embargo, aunque existe una asociación genotipo-fenotipo en el MEN 2A, hay variabilidad fenotípica en familias con la
misma mutación RET14,15.
La mayoría de familias con MEN 2B tiene alguna mutación que afecta al dominio intracelular, la mayoría en el exón 16 (M918T)
y con mucha menos frecuencia en el exón 15 (A883F)13,14.
Las mutaciones más comunes en el CMT familiar afectan a los codones responsables de las cisteínas extracelulares en el
exón 10 o de los dominios intracelulares diferentes a los afectados en el MEN 2B14,15.
Indicación del estudio genético del RET
■■ En todos los casos de CMT diagnosticados, independientemente de la edad de diagnóstico.

■■ En familiares del caso índice: tras el diagnóstico del caso índice se realizará el estudio en padres e hijos. Si la mutación no
fuera de novo, es decir, si aparece en uno de los progenitores, también se estudiarán los hermanos del caso índice y del pro-
genitor portador. Luego se estudiarán los hijos de todos los portadores.
■■ El estudio se realiza por análisis directo del ADN. En familias con mutación RET conocida, el examen de los familiares se dirige
directamente al codón mutado. En el caso de familias en las que la afectación RET es desconocida, la estrategia habitual es
secuenciar por orden los exones más comúnmente afectados y, si el examen es negativo, extender la secuenciación a exones
afectados con menos frecuencia. Si no se encuentra ninguna mutación, puede ser necesaria la secuenciación de todo el gen.
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Cuando la función hipotálamo-hipofisaria está conservada la medida de la concentración de TSH es el mejor indicador del
estado tiroideo en los tejidos, siendo más sensible que la T4L para detectar déficit o excesos, moderados o subclínicos, de HT.
La comunidad científica está de acuerdo en que la TSH puede ser utilizada como prueba inicial1. La T4L se considera la prueba
de segunda línea, después de la TSH, para evaluar los cambios de función tiroidea (figura 6.3.).
Sin embargo, no hay que olvidar ciertas situaciones en las que es necesario medir ambas hormonas:
■■ Alteraciones en la función hipotálamo-hipofisaria.
■■ Estado tiroideo inestable, como ocurre en las etapas iniciales del tratamiento del hipotiroidismo (6-8 semanas), o después
de un cambio de dosis. Asimismo, en el curso del tratamiento del hipertiroidismo pueden transcurrir 2 o 3 meses hasta que
las concentraciones de TSH alcancen el equilibrio.
■■ Primer trimestre de gestación.
■■ Pacientes hospitalizados con enfermedad no tiroidea.
■■ Alteraciones neuropsiquiátricas.
■■ Síndrome de resistencia a HT.
■■ Niños (en la visita inicial de un niño que consulta por talla baja, se recomienda medir ambas, TSH y T4L, para descartar un
hipotiroidismo secundario).
Respecto al algoritmo en el seguimiento del CDT, según la mayoría de guías de práctica clínica, el seguimiento del CDT, a partir
de los 6-12 meses de la ablación, debe realizarse de acuerdo con el algoritmo de la figura 6.4.
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7. Bibliografía
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Valoración de la prolactina
y del eje gonadotropo femenino
Rosa Cámara y M.ª Eugenia Torregrosa
Capítulo 7
Índice
1. Introducción 69
3.1. Gonadotropinas: hormona foliculoestimulante
y hormona luteinizante 69
3.2. Prolactina 71
3.3. Macroprolactina 73
3.4. Gonadotropina coriónica humana 74
3.5. Estradiol 76
3.6. Progesterona 77
3.7. Androstenediona 79
3.8. Sulfato de dehidroepiandrosterona 80
4.1. Pruebas funcionales de la prolactina 81
4.2. Pruebas funcionales de hormona foliculoestimulante
y hormona luteinizante 82
5.1. Galactorrea 82
5.2. Amenorrea 82
5.3. Hirsutismo 83
5.4. Infertilidad 83
6. Bibliografía 84
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 7 I Valoración de la prolactina y del eje gonadotropo femenino Rosa Cámara y M.ª Eugenia Torregrosa
1. Introducción
La regulación hipotalámica del eje gonadotropo femenino se realiza a través de la secreción de la hormona estimulante de la
secreción de gonadotropinas (GnRH o LHRH), que estimula la liberación hipofisaria de gonadotropinas (hormona foliculoes-
timulante [FSH] y hormona luteinizante [LH]). El patrón de secreción pulsátil de GnRH1, FSH y LH controla: diferenciación
sexual e inicio de la pubertad, producción de esteroides sexuales en mujeres adultas (estradiol [E2] y progesterona, funda-
mentalmente) y fertilidad. La FSH promueve el desarrollo folicular y la LH es fundamental para que se produzca la ovulación
y para el mantenimiento del cuerpo lúteo. El E2 y la progesterona ejercen un control negativo sobre la secreción de LH y FSH.
Parece que su acción se produce tanto sobre la hipófisis como sobre el hipotalámo2. La inhibina suprime la síntesis y la secre-
ción de gonadotropinas, más la de FSH que la de LH, mientras que la activina estimula la secreción de FSH.
El fallo gonadal en la producción de estrógenos y en la maduración folicular cíclica mensual se conoce como “hipogonadismo
femenino”. Si se inicia antes de la pubertad afecta al desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y causa amenorrea
primaria. Cuando se produce después de la pubertad puede manifestarse sólo con amenorrea secundaria. La determinación
conjunta de gonadotropinas con esteroides sexuales permite saber si el hipogonadismo se debe a una patología gonadal (hi-
pogonadismo primario o hipergonadotropo) o, por el contrario, se produce por alteraciones en la secreción de gonadotropinas
(hipogonadismo secundario o hipogonadotropo). La hiperprolactinemia puede alterar el patrón de secreción de gonadotropi-
nas y causar también hipogonadismo.
La secreción pulsátil de prolactina (PRL) por la hipófisis anterior aumenta con estímulos o traumatismos sobre la pared torá-
cica, el sueño, el estrés y la gestación. Está regulada por factores hipotalámicos estimuladores (hormona hipotalámica esti-
muladora de secreción de tirotropina [TRH]) y, sobre todo, inhibidores (dopamina). La secreción hipotalámica de serotonina
estimula su liberación. La hiperprolactinemia, además de hipogonadismo, puede causar: infertilidad, disminución de la libido,
osteopenia y osteoporosis, galactorrea, amenorrea, disfunción eréctil y ginecomastia (en el varón) y retraso de la pubertad.
La tabla 7.1. recoge los principales cuadros clínicos que cursan con hipogonadismo. Además, siempre hay que considerar que
puede haber otras causas de amenorrea sin hipogonadismo (defectos anatómicos del tracto de salida, anovulación crónica sin
déficit de estrógenos).
La hiperprolactinemia puede ser debida a causas fisiológicas o idiopáticas o ser secundaria a fármacos o a diversos cuadros
patológicos (tabla 7.2.). Las causas más frecuentes son las farmacológicas3 y, en segundo lugar, las fisiológicas. En el grupo de
las secundarias a enfermedades, los adenomas de la hipófisis constituyen la causa más frecuente.
3.1. Gonadotropinas: hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante
Estructura: la FSH y la LH son glicoproteínas compuestas por dos unidades proteicas monoméricas (α y β) enlazadas a una
molécula de azúcar. La subunidad α de la LH, FSH, tirotropina (TSH) y gonadotropina coriónica humana (hCG) es idéntica,
contiene 92 aminoácidos y está codificada por un gen situado en el brazo corto del cromosoma 6. Las subunidades β están
codificadas por dos genes ubicados en el cromosoma 19 el de la LH y en el cromosoma 13 el de la FSH. La subunidad β de la
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hormona foliculoestimulante (FSHβ), de 118 aminoácidos, le confiere su acción biológica específica y es responsable de la in-
teracción con el receptor de FSH. La subunidad β de la hormona luteinizante (LHβ), de 121 aminoácidos, es específica de la LH
y es responsable de la interacción con el receptor de LH. Esta subunidad β contiene en su secuencia los mismos aminoácidos
que la subunidad β de la hCG y ambas estimulan el mismo receptor; sin embargo, la subunidad β de la hCG contiene 24 ami-
noácidos adicionales, y también difieren en la composición de sus restos de azúcar. El azúcar de estas hormonas se compone
de fucosa, galactosa, manosa, galactosamina, glucosamina y ácido siálico, siendo este último fundamental para su vida media
biológica. El peso molecular de ambas hormonas es de 30 kDa4.
La FSH estimula el crecimiento folicular, el de los túbulos seminíferos y el de los testículos y controla la gametogénesis tanto en
hombres como en mujeres. La LH estimula la ovulación y la producción de estrógenos y progesterona y controla la producción
de testosterona por las células de Leydig5.
Muestra: suero, plasma (heparina).
Procedimiento6,7:
■■ No necesita preparación especial.
■■ Hora de extracción: cualquiera.
■■ Número de extracciones: única.
■■ Estabilidad de la muestra: 72 horas a 2-8 ºC y 1 año congelada.
Intervalos de referencia (hormona luteinizante//hormona foliculoestimulante):

■■ Hombres: LH: 4-8,6 UI/L; FSH: 4,6-12,4 UI/L.
■■ Mujeres:
–– Fase folicular: LH: 2,4-12,6 UI/L; FSH: 3,5-12,5 UI/L.
–– Fase ovárica: LH: 14-95,6 UI/L; FSH: 4,7-21,5 UI/L.
–– Fase lútea: LH: 1-11,4 UI/L; FSH: 1,7-7,7 UI/L.
–– Posmenopausia: LH: 7,7-58,5 UI/L; FSH: 25,8-134,8 UI/L.
Indicaciones6-8:
■■ Complemento en la evaluación de las irregularidades menstruales.
■■ Evaluación del eje hipotálamo-hipofiso-gonadal.
■■ Diagnóstico de trastornos asociados a disfunción ovárica o testicular.
■■ Predicción de la ovulación.
■■ Evaluación de la fertilidad.
■■ Estudio de la pubertad adelantada o tardía.
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Interpretación8:
■■ Aumento:
–– Hipogonadismo primario (anarquia, insuficiencia testicular, menopausia).
–– Tumores hipofisarios productores de gonadotropinas.
–– Pubertad precoz (secundaria a una lesión del sistema nervioso central [SNC] o idiopática).
–– Síndrome de feminización testicular completo.
–– Fase lútea del ciclo menstrual.
■■ Disminución: hipogonadismo secundario.
■■ Síndrome de Kallman (déficit aislado de GnRH, hereditario, ligado al cromosoma X o autosómico, aparece en ambos sexos).
Se encuentra en aproximadamente el 5% de las pacientes con amenorrea primaria. Produce insuficiencia tanto de la función
gametogénica como de la producción de esteroides sexuales (las concentraciones de LH y FSH son normales o indetecta-
bles, pero se elevan en respuesta a la estimulación prolongada con GnRH).
■■ Déficit hipofisario de LH o FSH.
■■ Retraso puberal.
Concentraciones basales altas de gonadotropinas tienen una inmediata traducción diagnóstica, mientras que las normales o
bajas obligarán a menudo a realizar una prueba funcional para poder orientar el diagnóstico.
Tanto en hombres como en mujeres, concentraciones basales elevadas de FSH y LH orientan a un hipogonadismo primario.
Las concentraciones de LH y FSH son generalmente > 40 UI/L en la posmenopausia (la FSH es la prueba preferida para con-
firmar el estado menopáusico).
En la mujer y en las adolescentes puede sospecharse un síndrome del ovario poliquístico cuando las concentraciones plasmá-
ticas de LH son más elevadas que las de FSH.
En niños, la FSH y la LH se elevan brevemente después del nacimiento y posteriormente caen a un nivel muy bajo, alrededor de
los 6 meses en los niños y de 1-2 años en las niñas. Las concentraciones aumentan antes de llegar a la pubertad y al desarrollo
de los caracteres sexuales secundarios.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados5:

■■ Los valores de FSH pueden elevarse si se está en tratamiento con cimetidina, clomifeno, digital y levodopa.
■■ Los niveles de LH pueden elevarse si se está en tratamiento con anticonvulsivos, clomifeno y naloxona.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados9:

■■ Hiperfunción ovárica primaria en las mujeres.
■■ Embarazo.
■■ Las concentraciones de FSH pueden disminuir con contraceptivos orales, fenotiacinas y tratamientos hormonales
sustitutivos.
■■ Las concentraciones de LH pueden disminuir con digoxina, contraceptivos orales y ciertos tratamientos hormonales.
3.2. Prolactina
Estructura: polipéptido. Cadena única de 198 aminoácidos con tres enlaces disulfuro intramoleculares y una leuquina amino-
terminal. Peso molecular: 23 kDa5.
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Muestra: suero, plasma (heparina, ácido etildiaminotetraacético [EDTA])10.
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: cualquiera, mejor si han pasado al menos 2 horas desde que se ha despertado el paciente. Preferible
tras un ayuno de 12 horas10.
■■ Toma de muestra: venopunción en extracciones únicas o catéter intravenoso en muestras seriadas. Evitar, en lo posible, el
estrés durante la venopunción3.
■■ Número de extracciones: única, si la venopunción no es traumática. En casos dudosos (elevaciones ligeras de PRL o discor-
dantes con la clínica) puede repetirse la extracción colocando un catéter intravenoso y obteniendo muestras a intervalos de
15-20 minutos para minimizar el efecto de la pulsatilidad6. La vida media de la PRL es de 20-50 minutos. La prolactinemia es
2-3 veces superior por la noche en relación al resto del día. También suele aumentar ligeramente a mitad del ciclo menstrual.
■■ Estabilidad de la muestra: 2 días sin anticoagulante. Tras centrifugar el suero la muestra debe procesarse antes de 24 horas
si se conserva a 20-25 ºC, antes de 3 días si se mantiene a 4-8 ºC y antes de 1 año si se guarda a -20 ºC10.
Método: inmunoanálisis de quimioluminiscencia.
Intervalos de referencia: para la mayoría de los laboratorios, se consideran normales concentraciones séricas < 25 ng/mL en
mujeres y < 20 ng/mL en varones. Las concentraciones aumentan sustancialmente durante el embarazo y la lactancia11,12.
Unidades estándar: ng/mL o ug/L.
Factores de conversión: ng/mL x 44,4 = pmol/L; pmmol/L x 0,0225 = ng/mL; 1 ng/mL = 21,2 mUI/L con el WHO están-
dar 84/500.
Indicaciones8,9:
■■ Estudio de galactorrea no asociada a embarazo ni a lactancia.
■■ Diagnóstico de infertilidad o disfunción eréctil en hombres.
■■ Diagnóstico de alteraciones menstruales o infertilidad en mujeres.
■■ Diagnóstico de tumores productores de PRL (prolactinomas), así como monitorización de su tratamiento y posibles reci-
divas.
■■ Evaluación de la función hipofisaria anterior.
■■ Estudio del retraso puberal.
Interpretación:
■■ Hiperprolactinemia:
–– Los valores de PRL ayudan a orientar el diagnóstico, pero hay superposición entre las concentraciones de PRL que
tienen las distintas etiologías. Si son > 500 ng/mL sugieren macroprolactinoma13. Si son > 250 ng/mL habitualmente
indican prolactinoma pero algunos fármacos, incluidos la risperidona y la metoclopramida, pueden causar elevaciones
> 200 ng/mL en pacientes sin evidencia de adenoma. Por el contrario, mínimas elevaciones de PRL pueden observarse
en prolactinomas3.
–– Otras lesiones hipofisarias, aparte del prolactinoma, también pueden producir hiperprolactinemia, en general > 200 ng/mL:
sección del tallo hipofisario, acromegalia (20-40% de casos), adenomas no funcionantes (hasta el 80%). También suelen
producir elevaciones > 200 ng/mL las lesiones hipotalámicas (sarcoidosis, granuloma eosinofílico, histiocitosis X, tuberculo-
sis, glioma, craneofaringioma).
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–– Otras causas endocrinas: hipotiroidismo primario (20% de casos; es la segunda enfermedad como causa de hiper-
prolactinemia: siempre hay que determinar la TSH y la tiroxina libre [T4L] ante una elevación de PRL), enfermedad de
Addison, síndrome del ovario poliquístico, síndrome de Cushing.
–– Producción ectópica de PRL: carcinoma broncogénico, carcinoma renal de células claras, teratoma ovárico, leucemia
mieloide aguda.
–– Causas neurogénicas: lesiones de médula espinal, herpes zóster torácico.
–– Ante adenomas hipofisarios de gran tamaño con poca elevación de PRL debe descartarse el efecto hook (gancho) mi-
diendo de nuevo la PRL tras una dilución 1:100 del suero. Este fenómeno es improbable o prácticamente inexistente con
algunos de los nuevos inmunoensayos3,11.
–– En pacientes asintomáticos con hiperprolactinemia moderada se recomienda medir la macro-PRL3,11.
–– En pacientes tratados con fármacos que puedan causar hiperprolactinemia se sugiere realizar, si es posible, una nueva
medición de PRL tras haber suspendido dichos fármacos al menos 72 horas3,11.
–– Para estudiar la secreción de PRL tras suspender el tratamiento con cabergolina se debe esperar al menos 3 meses para
obviar el efecto del fármaco14.
–– Idiopática: en algunos casos podría corresponder a pequeños microprolactinomas aún no visualizables con técnicas de imagen.
■■ Concentraciones de PRL por debajo del intervalo de referencia3,11,12:

–– Sugieren disminución de la producción de hormonas adenohipofisarias (hipopituitarismo).
–– Síndrome de Sheehan.
–– Hipogonadismo hipogonadotropo idiopático.
–– En pacientes en situación crítica prolongada pueden reducirse la secreción pulsátil de PRL y sus concentraciones basales.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados (tabla 7.1.):

■■ Estrés (cirugía, hipoglucemia, relaciones sexuales, ejercicio intenso, crisis comiciales): aumento de PRL que rara vez excede
40 ng/mL.
■■ Insuficiencia renal crónica (20-40% de casos; desaparece con el trasplante o la hemodiálisis).
■■ Insuficiencia hepática (por descenso de aclaramiento).
■■ Gestación: entre 35 y 600 ng/mL. A las 2-6 semanas tras el parto se restablece la normoprolactinemia (en ausencia de
lactancia materna).
■■ Lactancia: se mantiene en 200-300 ng/mL.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: agonistas dopaminérgicos (cabergolina, bromocriptina, etc.), levodopa,
apomorfina, clonidina.
3.3. Macroprolactina
Estructura: conjunto de isoformas de la PRL conocidas como big y big-big PRL cuyos pesos moleculares son de 50-60 kDa y
150-170 kDa, respectivamente5. Son complejos moleculares de PRL con inmunoglobulinas y tienen mínima actividad biológica.
Muestra: suero.
Procedimiento: como la PRL (ver apartado 3.2.).
Método: el de referencia es la cromatografía de filtración en gel. El más empleado en los laboratorios clínicos es la precipitación
con polietilenglicol (PEG) seguida de inmunoanálisis de quimioluminiscencia5,15.
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Intervalos de referencia: tras precipitación con PEG, una recuperación de PRL en el sobrenadante < 50% indica presencia de
macro-PRL.
Factor de conversión: ng/mL x 44,4 = pmol/L; pmmol/L x 0,0225 = ng/mL; 1 ng/mL = 21,2 mUI/L con el WHO están-
dar 84/500.
Indicaciones: diagnóstico diferencial de la hiperprolactinemia asintomática5.
Interpretación5,15,16:
■■ La evidencia clínica indica que la macro-PRL tiene mínima actividad biológica in vivo y que carece de significación patológica
conocida.
■■ La presencia de macro-PRL no excluye la existencia concomitante de un adenoma de hipófisis. Los resultados siempre de-
ben ser interpretados considerando de forma conjunta todos los datos clínicos.
■■ Algunos de los sistemas automatizados utilizados comúnmente en los laboratorios para medir la PRL muestran un grado
importante de interferencia con el PEG, lo que invalidaría el uso de este método para la detección de la macro-PRL.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: como la PRL (ver apartado 3.2.).
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: como la PRL (ver apartado 3.2.).
3.4. Gonadotropina coriónica humana
Estructura: glucoproteína. Peso molecular: 36 kDa. Formada por dos cadenas (subunidades α y β, con 92 y 145 aminoácidos,
respectivamente) unidas de forma no covalente. Las subunidades pueden circular de forma aislada. Sólo la hCG intacta (con
las dos cadenas) posee actividad biológica. La secuencia de aminoácidos de la subunidad α es prácticamente la misma que la
de la subunidad α de la LH, la FSH y la TSH. La subunidad β es única y específica de la hCG17-19.
Nomenclatura: hCG es un término genérico aplicado a cinco variantes moleculares producidas por diferentes células y con di-
ferentes funciones: hCG, hCG hiperglucosilada, hCG sulfatada y las dos variantes de hCGβ (hCGβ y hCGβ hiperglucosilada)18.
Muestra: suero y plasma (heparina).
Procedimiento5,17,19:
Método: inmunoanálisis de quimioluminiscencia.
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Intervalos de referencia:
■■ < 5 mU/mL en mujeres no embarazadas.
■■ < 9 mU/mL en posmenopáusicas.
■■ < 2,5 mU/mL en hombres8.
Concentraciones > 5 mU/mL suelen indicar embarazo. Los intervalos de referencia aproximados según las semanas desde la
concepción son:
0,2‑1 semana: 5-50 mU/mL 4-5 semanas: 1.000-50.000 mU/mL
1-2 semanas: 50-500 mU/mL 5-6 semanas: 10.000-100.000 mU/mL
2-3 semanas: 100-5.000 mU/mL 6-8 semanas: 15.000‑200.000 mU/mL
3-4 semanas: 500‑10.000 mU/mL 8-12 semanas: 10.000-100.000 mU/mL.
Unidades estándar: mU/mL.
Indicaciones17,19:
■■ Diagnóstico y monitorización de embarazo.
■■ Monitorización precoz de los procedimientos de fertilización in vitro.
■■ Diagnóstico de embarazo ectópico.
■■ Diagnóstico y seguimiento de enfermedad trofoblástica: mola hidatiforme, mola invasiva y coriocarcinoma.
■■ Seguimiento tras un aborto.
■■ Diagnóstico y seguimiento de tumores de células germinales (ovario y testículo) y otros carcinomas con capacidad para
producir hCG.
Interpretación:
■■ La producción de hCG aumenta gradualmente durante el primer trimestre de gestación hasta llegar a un máximo a las 8-11
semanas. A partir de ese momento las concentraciones van disminuyendo y se hacen indetectables en las primeras sema-
nas tras el parto (entre 7 y 60 días)17.
■■ En las primeras semanas del embarazo, la concentración de hCG se duplica cada 2-3 días. Si se prolonga el tiempo de du-
plicación, sugiere embarazo ectópico. Si, además de prolongarse el tiempo de duplicación, sus concentraciones decrecen,
sugiere interrupción de la gestación o progresión inadecuada de la misma9.
■■ Tras un aborto, las concentraciones de hCG deben descender rápidamente. Si no es así y no se alcanzan valores indetecta-
bles, se debe investigar si han quedado restos de tejido productor de hCG19.
■■ La enfermedad trofoblástica está asociada con elevadas concentraciones de hCG, habitualmente por encima de dos veces
la mediana para la edad gestacional. Cifras de hCG > 100.000 mU/mL son sugestivas de mola hidatiforme completa (in-
tervalo: 27.000-233.000)17. En la mola parcial, las concentraciones son inferiores. Durante el tratamiento, un descenso de
las concentraciones es indicativo de respuesta, mientras que un incremento o mantenimiento lo sería de mola invasiva o
coriocarcinoma17,19.
■■ Un aumento de las concentraciones de hCG después del tratamiento de un tumor germinal de ovario o de testículo produc-
tor de hCG indica recidiva de la enfermedad17,19.
■■ Hay tumores no germinales, como los neuroendocrinos (tumores de islotes pancreáticos, carcinoides) y los hepatobiliares
(hepatoblastomas, colangiocarcinomas, carcinomas hepatocelulares) capaces de producir hCG. Su determinación puede
ayudar a su diagnóstico y a monitorizar la respuesta al tratamiento19.
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■■ Cuando se emplean determinaciones seriadas de hCG para seguimiento, siempre deben realizarse en el mismo laboratorio.
Si no es así, las variaciones pueden no representar un verdadero cambio en las concentraciones17.

■■ Menopausia y antes de la ovulación, coincidiendo con el pico de LH17.
■■ Tratamiento con quimioterapia de tumores productores de hCG por citólisis. No se debe confundir con progresión tumoral19.
■■ Insuficiencia renal crónica19.
■■ Embarazo incipiente, enfermedad trofoblástica gestacional quiescente o administración exógena de hCG pueden ser la cau-
sa de concentraciones séricas ligeramente elevadas (< 1.000 mU/mL) y mantenidas durante al menos 3 meses17.
■■ Falsos positivos: anticuerpos heterófilos (hCG fantasma), reactividad cruzada con LH, serín proteasas17,19.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: efecto hook cuando las concentraciones son > 500.000 mU/mL, dando
como resultado valores falsamente disminuidos17.
3.5. Estradiol
Estructura: hormona esteroidea. Peso molecular: 0,27 kDa. Un 95% circula unido a globulina transportadora de hormonas
sexuales (SHBG).
Muestra: suero, plasma (heparina)9.
Procedimiento5,20:
■■ No requiere preparación especial.
■■ Estabilidad de la muestra: 7 días a temperatura ambiente o en nevera (2-8 ºC) y 14 días a -20 ºC.
Método: cromatografía líquida y espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). Inmunoanálisis de quimioluminiscencia.
Intervalos de referencia: no existen. Los valores de referencia dependen de muchos factores: edad, sexo, características de la
población, método empleado e interpretación en cada laboratorio (el informe debe incluir el intervalo de referencia específico
para sus determinaciones)9.
Los valores orientativos8 son:

■■Hombres adultos: < 20 pg/mL.
■■Mujeres:
–– Premenopáusicas: fase folicular: 145 pg/mL; fase ovulatoria: 112-443 pg/mL; fase lútea: 241 pg/mL.
–– Posmenopáusicas: < 59 pg/mL.
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Indicaciones20:
■■ Evaluación del hipogonadismo y la oligoamenorrea en mujeres.
■■ Estudio de la función ovárica y tiempo de ovulación.
■■ Diagnóstico de feminización en varones, incluido el estudio de la ginecomastia.
■■ Diagnóstico de neoplasias productoras de estrógenos.
■■ Diagnóstico de alteraciones de la pubertad (retrasada o adelantada).
■■ Diagnóstico y seguimiento de trastornos del metabolismo de los esteroides sexuales: deficiencia de aromatasa, deficiencia
de 17-α-hidroxilasa.
■■ Monitorización de la terapia sustitutiva con dosis bajas de estrógenos en mujeres posmenopáusicas.
■■ Monitorización del tratamiento con inhibidores de la aromatasa (antiestrógenos).
Interpretación8:
■■ Concentraciones altas: tumores productores de estrógenos (tumor de células de la granulosa, tumor de células de la teca,
tumor suprarrenal), tumores productores de hCG (teratoma, teratocarcinoma), embarazo, ginecomastia, ovario poliquísti-
co, pubertad adelantada.
■■ Concentraciones bajas: hipogonadismo primario o secundario (tabla 7.2.).
■■ Pico ovulatorio: la determinación de E2 en muestras seriadas durante varios días puede ser útil para establecer el tiempo
de ovulación y el tiempo óptimo para la concepción (48-72 horas tras pico de E2 en la mitad del ciclo). Concentraciones
basales bajas al inicio del ciclo y su falta de ascenso posterior o concentraciones altas sin aumento en la mitad de ciclo
indican ciclos anovulatorios.

■■ Hepatopatía crónica (por disminución de su metabolización).
■■ Hipertiroidismo.

■■ Mujeres posmenopáusicas y hombres de edad avanzada.
■■ Tratamiento con antiestrógenos: supresión de la producción de E2.
■■ Los anticonceptivos orales inhiben el pico ovulatorio de E2.
■■ Tratamiento con inhibidores de la aromatasa (supresión de estrona [E1] y E2).
3.6. Progesterona
Estructura: hormona esteroidea. Peso molecular: 0,31 KDa21,22. Es secretada por el cuerpo lúteo del ovario y por la placenta.
Muestra: suero.
Procedimiento5,21:
■■ Evitar el análisis de muestras séricas lipémicas.
■■ Estabilidad de la muestra: 8 horas a temperatura ambiente, 7 días a 2-8 ºC y 180 días a -20 ºC.
Método: LC-MS/MS. Inmunoensayo de quimioluminiscencia.
Intervalos de referencia: no existen. Los valores dependen de varios factores (edad, sexo, población de referencia, laboratorio).
El informe del laboratorio siempre debe incluir su intervalo de referencia específico para un paciente dado9.
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Los valores orientativos en suero8 son:

■■Hombres: < 1,4 ng/mL.
■■Mujeres:
–– Fase folicular < 1,5 ng/mL.
–– Fase lútea: 3-20 ng/mL.
–– Menopausia: < 0,9 ng/mL.
Factores de conversión: ng/mL x 3,18 = nmol/L; nmol/L x 0,315 = ng/mL.
Indicaciones9:
■■ Estudios de fertilidad: comprobación de ovulación, evaluación funcional del cuerpo lúteo.
■■ Diagnósticos de defectos de la fase lútea.
■■ Monitorización de la respuesta a la inducción de ovulación con clomifeno, FSH/LHRH, hMG o hCG.
■■ Monitorización del estado de la placenta o del feto en gestaciones de alto riesgo.
■■ Estudio de abortos de repetición.
■■ Diagnóstico de embarazo ectópico (junto con hCG).
■■ Diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita (junto a 17-α-OH-progesterona).
Interpretación:
■■ La concentración de progesterona aumenta tras la ovulación y se mantiene alta durante la fase lútea (pico en los días 21-23
del ciclo menstrual). Sigue aumentando si hay embarazo o disminuye rápidamente llegando a concentraciones de la fase
folicular unos 4 días antes de la siguiente menstruación8,21,22.
■■ Concentración mínima para considerar que ha habido una ovulación: 6,5-7 ng/mL en los días 21-23 del ciclo. Si es > 18 ng/
mL, prueba concluyente de ovulación21.
■■ Causas de aumento de la progesterona5,8:
–– Gestación.
–– Quistes ováricos.
–– Gestaciones molares.
–– Gestaciones múltiples (niveles más altos que si hay sólo un feto).
–– Toma de suplementos con estrógenos y progesterona.
–– Algunos cánceres de ovario.
–– Sobreproducción de origen suprarrenal, incluyendo cáncer suprarrenal e hiperplasia suprarrenal congénita.
■■ Causas de descenso de la progesterona5,8:

–– Embarazo ectópico o problemas con la viabilidad de la placenta o del feto, con alto riesgo de aborto: la progesterona no
aumenta o lo hace a un ritmo lento al inicio del embarazo.
–– Toxemia en fases avanzadas del embarazo.
–– Disminución de la función ovárica.
–– Amenorrea.
–– Aborto o muerte fetal.
–– Agenesia gonadal.
–– Situaciones o fármacos que pueden interferir los resultados: hemólisis de la muestra, suero lipémico, fármacos (clomi-
feno, estrógenos, progesterona).
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3.7. Androstenediona
Estructura: hormona esteroidea androgénica C19 producida en las suprarrenales (por estímulo de la adenocorticotropina
[ACTH]) y en las gónadas (testículo y ovario). Precursor de la testosterona y de la E1 y el E223.
Muestra: suero.
Procedimiento23,24:
■■ Descartar muestras lipémicas o hemolizadas.
■■ Mantenimiento: 1 día a 2-8 ºC; para períodos más largos se recomienda congelar la muestra.
■■ Extracción: única, por venopunción.
■■ Estabilidad de la muestra: 7 días a 2-8 ºC y 14 días a -20 ºC.
Método: LC-MS/MS. Radioinmunoensayo (RIA). Electroquimioluminiscencia (ECLIA).
Intervalos de referencia: cada laboratorio debe tener los propios. Orientativo8:

■■ Niños: 5-50 ng/dL.
■■ Mujeres: 50-250 ng/dL.
■■ Hombres: 40-150 ng/dL.
Unidades estándar: ng/dL.
Factores de conversión: ng/dL x 34,965 = pmol/L; pmol/L x 0,0286 = ng/dL.
Indicaciones24:
■■ Diagnóstico y diagnóstico diferencial de hiperandrogenismo.
■■ Diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita.
■■ Monitorización del tratamiento de la hiperplasia suprarrenal congénita.
■■ Aumentada:
–– Hiperplasia suprarrenal congénita por mutaciones en los genes CYP21A2 (21-hidroxilasa) y CYP11A1: las concentra-
ciones de androstenediona aumentan 5-10 veces su valor normal. Se normalizan con el tratamiento glucocorticoideo
adecuado. La androstenediona es mejor que la 17-OH-progesterona para monitorizar dicho tratamiento, ya que sus
concentraciones prácticamente no varían a lo largo del día y no se afectan de forma inmediata tras la administración
del tratamiento con glucocorticoides.
–– Síndrome del ovario poliquístico.
–– Hipertecosis del estroma ovárico.
–– Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
–– Tumores virilizantes de ovario o suprarrenal. En los carcinomas suprarrenales secretores de andrógenos: concentracio-
nes, por lo general, > 500 ng/dL; además la mayoría presenta mayores elevaciones de 17-OH-progesterona y de sulfato
de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) que de androstenediona.
–– Síndrome de Cushing.
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■■ Disminuida:
–– Insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.
–– Fallo gonadal primario o secundario.
–– Déficit de proteína de la regulación esteroidogénica aguda (StAR, del inglés Steroidogenic Acute Regulatory protein).
–– Deficiencia de 17-α-hidroxilasa.

■■ Adrenarquia: desde su inicio, aumentan las concentraciones de androstenediona. Este proceso se acelera al empezar la
pubertad, alcanzando valores de adulto alrededor de los 18 años.
■■ Idiopática: pequeñas elevaciones.

■■ Congelar y descongelar las muestras de forma repetida.
■■ Fármacos que inducen enzimas hepáticas o que afectan a su metabolización; otras hormonas esteroideas.
3.8. Sulfato de dehidroepiandrosterona
Estructura: C-19 esteroide. Con actividad androgénica muy débil, es secretado por la corteza suprarrenal y es precursor (directo
o indirecto) de la mayoría de hormonas esteroideas sexuales26. Circula unido a la albúmina.
Muestra: suero.
Procedimiento25,27:
■■ No importa la hora de extracción: no tiene variaciones diurnas significativas.
■■ Extracción: única, por venopunción.
■■ Estabilidad: 2 días a 2-8 ºC y 2 meses a -20 ºC.
Método: LC/MS. Inmunoanálisis enzimático quimioluminiscente. RIA.
Intervalos de referencia: es recomendable que cada laboratorio proporcione el suyo propio. Los siguientes valores son orienta-
tivos27:
■■ Mujeres: 35-430 µg/dL.
■■ Hombres: 80-560 µg/dL.
Unidades estándar: µg/dL.
Unidades internacionales: µmol/L.
Factores de conversión: µg/dL x 0,0271 = µmol/L (µmol/L x 3,68 = µg/dL).
Indicaciones26: es un indicador de la función de la corteza suprarrenal útil en:

■■ Diagnóstico y diagnóstico diferencial del hiperandrogenismo.
■■ Diagnóstico diferencial de la hiperplasia suprarrenal congénita.
■■ Diagnóstico de virilización en niñas y de pubertad adelantada en niños.
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■■ Aumentada:
–– Síndrome del ovario poliquístico.
–– Tumores suprarrenales productores de andrógenos: concentraciones < 600 µg/dL sugieren un tumor suprarrenal pro-
ductor de andrógenos. En carcinomas suprarrenales esta elevación puede coexistir con una disminución de la testos-
terona, mientras que en los adenomas se suele producir un exceso de testosterona y las concentraciones de DHEA-S
suelen ser menores. Las concentraciones elevadas propias de los carcinomas suprarrenales no se suprimen con dexa-
metasona (sí lo hacen las debidas a hiperplasia suprarrenal congénita).
–– Síndrome de Cushing: concentraciones mayores en la hiperplasia suprarrenal bilateral que en el adenoma unilateral; en
este último caso las concentraciones pueden ser normales o bajas.
–– Hiperplasia suprarrenal congénita: en niños aumenta de 5-10 veces la producción de DHEA-S si el déficit es de 3-β-hi-
droxiesteroide. En el déficit de 21-hidroxilasa y de 11-β-hidroxilasa las elevaciones son menores.
–– En el hipogonadismo hipogonadotropo las concentraciones suelen ser normales para la edad cronológica pero elevadas
para la ósea (en la pubertad retrasada son bajas para la cronológica y normales para la ósea).
■■ Disminuida:
–– Enfermedad de Addison.
–– Hipoplasia suprarrenal.
–– Deficiencia de 17-α-hidroxilasa.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados26,28,29:

■■ Recién nacidos: elevación fisiológica.
■■ Adrenarquia: las concentraciones aumentan hasta los 20-25 años de edad.
■■ Idiopática: en algunos adultos hay elevaciones leves.
■■ Fármacos: metformina, troglitazona, neurolépticos, danazol, antagonistas del calcio (diltiazem, amlodipino) y nicotina.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados26,29:

■■ Unos días después del nacimiento descienden aproximadamente un 80% y permanecen así hasta la adrenarquia.
■■ A los 40-50 años de edad sus concentraciones empiezan a descender y a los 80 años representan el 20% del pico máximo
alcanzado en la vida.
■■ Embarazo y anticonceptivos orales: moderado descenso.
■■ Déficit de la proteína StAR.
■■ Fármacos y hormonas: insulina, glucocorticoides, fármacos del SNC inductores de enzimas hepáticas (carbamacepina,
clomipramina, imipramina, fenitoína), fármacos dopaminérgicos (levodopa, dopamina, bromocriptina), estatinas, colestira-
mina, aceite de pescado, vitamina E, LH, FSH, inhibina activina y 17-OH-progesterona.
4.1. Pruebas funcionales de la prolactina
No se recomiendan: no aportan ventajas frente a la medición basal de PRL.
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4.2. Pruebas funcionales de la hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante
Prueba del análogo de la hormona estimulante de la secreción de gonadotropinas para el estudio del hiperandrogenismo fe-
menino.
4.2.1. Prueba del análogo del GnRH para el estudio del hiperandrogenismo femenino
Fundamento: la administración de un análogo de GnRH es un estímulo potente para la producción y liberación de andrógenos
de origen ovárico, en especial de 17-OH-progesterona ovárica (teoría de la desregulación del citocromo p450C17 ovárico).
Procedimiento:
■■ Presentación farmacológica: Procrin® (análogo de GnRH: acetato de leuprorelina). Vial con 1 mg en 0,2 mL.
■■ Extracción para determinación basal para LH, FSH, testosterona basal, androstenediona, SHBG para el cálculo de andróge-
nos libres, cortisol y PRL.
■■ Administración subcutánea de una única dosis de Procrin® (500 µg).
■■ Extracción de sangre a las 24 horas para medir: 17-OH-progesterona, FSH, LH, androstenediona y E2.
Interpretación: a las 24 horas, una 17-OH-progesterona > 160 ng/dL sugiere un hiperandrogenismo por trastorno funcional
ovárico.
Limitaciones: no se han descrito cuando se administra una dosis única30.
4.2.2. Prueba del estímulo de gonadotropinas con LHRH
4.2.3. Prueba del análogo del GnRH para el estudio del eje gonadal-hipofisario
5.1. Galactorrea
Es la emisión de leche, o líquido similar, por las glándulas mamarias sin antecedentes de parto o lactancia materna en los 6 me-
ses previos. Es más frecuente en las mujeres entre los 20 y 35 años. Puede deberse a toma de ciertos fármacos (estrógenos, in-
hibidores o bloqueantes de la dopamina), tumores hipofisarios, lesiones hipotalámicas, estimulación neurógena de las mamas,
patología tiroidea o insuficiencia renal crónica30. La figura 7.1. muestra el algoritmo propuesto para su diagnóstico etiológico.
5.2. Amenorrea
Es la ausencia de menstruaciones. Puede ser transitoria, intermitente o permanente. Habitualmente se clasifica en primaria
(ausencia de menarquia a los 15 años con crecimiento normal y caracteres sexuales secundarios) o secundaria (ausencia de
menstruación durante más de 6 meses en mujeres que antes ya la habían tenido).
La amenorrea primaria suele deberse a alteraciones genéticas (disgenesia gonadal, sobre todo) o anatómicas (responsables
del 20% de casos), aunque también puede deberse a cualquier etiología capaz de provocar amenorrea secundaria. La evalua-
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ción de la amenorrea primaria debe incluir una cuidadosa historia y exploración física para determinar los signos de desarrollo
puberal y asegurar la presencia de genitales internos sanos. La figura 7.2. recoge la aproximación diagnóstica propuesta.
La causa más frecuente de amenorrea secundaria es la gestación. Una vez excluida ésta (con la determinación de hCG), se
debe investigar su posible etiología: ovárica (40%), hipotalámica (35%), hipofisaria (19%) o uterina (5%)31. El ovario poli-
quístico y la insuficiencia ovárica primaria son responsables de la mayoría de casos de amenorrea secundaria de etiología
ovárica. La amenorrea hipotalámica funcional es frecuente y se asocia con exceso de ejercicio físico, trastornos de la conducta
alimentaria o estrés psicológico32. También pueden producirse alteraciones menstruales de origen hipotalámico en pacientes
con enfermedades sistémicas (diabetes mellitus tipo 133, celiaquía) o infiltrativas (linfoma, sarcoidosis, histiocitois). La causa
hipofisaria más común es la hiperprolactinemia. La figura 7.3. recoge la aproximación diagnóstica propuesta para la ame
norrea secundaria, que es la misma que para la oligomenorrea.
5.3. Hirsutismo
Es el exceso de vello en las zonas corporales femeninas en las que no es habitual. Puede deberse a aumento de las concentra-
ciones de andrógenos o a una mayor respuesta a los mismos de los folículos pilosos de la piel (órgano diana), por lo que no se
observa antes de la pubertad34. Habitualmente, para su valoración se utiliza la escala de Ferriman-Gallwey modificada, donde
se evalúan nueve zonas: labio superior, mentón, tórax, línea alba en el abdomen superior, triángulo pubiano, brazos, muslos,
zona superior de la espalda y región sacra y glútea. Después se puntúa cada una de 1 a 4 según la intensidad del vello y se
suma el resultado. Si es < 8 se considera normal; entre 8 y 15, el hirsutismo es leve; entre 16 y 25, moderado; y si es > 25, grave.
La figura 7.4. recoge el algoritmo propuesto para el diagnóstico etiológico del hirsutismo. Algunos autores recomiendan no
realizar estudios complementarios en las mujeres con hirsutismo leve, a no ser que se asocie a otros síntomas o signos clínicos
(alteraciones menstruales, galactorrea). Además, antes de solicitar pruebas diagnósticas, hay que establecer el diagnóstico
diferencial con la hipertricosis, donde existe un crecimiento excesivo de vello sin patrón sexual. La hipertricosis no se debe a
un exceso de andrógenos o a una mayor sensibilidad cutánea a los mismos.
5.4. Infertilidad
La incapacidad para lograr concepción tras 1 año de relaciones sexuales sin utilizar métodos anticonceptivos afecta al 7-15%
de las parejas en edad fértil y es más frecuente en países desarrollados. Las causas pueden ser multifactoriales35,36, y puede ser
de causa mixta (factores tanto en el hombre como en la mujer: 15% de casos), de origen exclusivamente masculino (un tercio
de casos), de causa exclusivamente femenina (otro tercio de casos) o de origen idiopático (el resto de casos). Hay numero-
sos factores de riesgo para la infertilidad: estrés psicológico, cafeína, obesidad o índice de masa corporal (IMC) < 20 kg/m2,
ingesta enólica en mujeres de > 30 años, fármacos o drogas (marihuana, cocaína). En la figura 7.5. se recoge el algoritmo
diagnóstico propuesto para el estudio de la infertilidad femenina, pero no hay que olvidar que el estudio de la infertilidad se
debe hacer siempre a las dos personas de la pareja.
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6. Bibliografía
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Pruebas del eje gonadotropo
en el varón
Laura Audi, Tomas Martín , Elena Torres y Rocío Alfayate
Capítulo 8
Índice
1. Introducción 86
3.1. Hormonas hipofisarias 87
3.2. Hormonas testiculares 87
3.3. Proteína transportadora de andrógenos 94
3.4. Seminograma (o espermiograma) 96
3.5. Cariotipo 96
3.6. Antígeno prostático específico 98
3.7. α-fetoproteína 100
4.1. Prueba de estimulación con hormona liberadora
de gonadotropina o test del Luforan® 101
4.2. Prueba del análogo de hormona liberadora
de gonadotropina (prueba de Procrin®) 102
4.3. Prueba de estimulación con clomifeno (Omifin®) 103
4.4. Prueba de estímulo con gonadotrofina coriónica humana 104
5.1. Hipogonadismo en el varón 105
5.2. Ginecomastia 105
5.3. Infertilidad masculina 105
5.4. Galactorrea 105
6. Bibliografía 106
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 8 I Pruebas del eje gonadotropo en el varón Laura Audi, Tomas Martín, Elena Torres y Rocío Alfayate
1. Introducción
Las gónadas masculinas, aparte de ser fuente de espermatozoides esenciales para la reproducción, producen las hormonas que,
a través de sus receptores específicos, regulan la diferenciación y el mantenimiento de la vida sexual. Su estructura anatómica,
su respuesta a estímulos hormonales y su capacidad secretora presentan variaciones a lo largo de las diferentes etapas de la vida
y están reguladas por hormonas hipotalámicas (hormona liberadora de gonadotropina [LHRH o GnRH]), hipofisarias (hormona
luteinizante [LH] y hormona foliculoestimulante [FSH]) y gonadales (testosterona [TST], estradiol [E2], dihidrotestosterona
[DHT], inhibinas y activinas). Éstas, a su vez, autorregulan el eje hipotálamo-hipofiso-gonadal negativa- y positivamente, actuan-
do sobre receptores hipofisarios (GnRHr) y gonadales (LH-hCGr, FHSr) para ejercer su acción. Cualquier cambio en esta cadena
de liberación hormonal ocasiona una deficiencia de hormonas sexuales e impide una maduración sexual normal.
En ocasiones es necesario, además de practicar determinaciones hormonales basales, comprobar la indemnidad y capacidad se-
cretora hipofisaria o testicular, para lo que se dispone de la propia gonadoliberina (LHRH), de análogos más potentes (LHRHa) y
de la gonadotropina coriónica humana (hCG), que actúa sobre el mismo receptor que la gonadotropina hipofisaria LH (LH-hCGr).
El hipogonadismo masculino puede ser congénito o adquirido (pre- o pospuberal). Cuando está afectada la secreción de LHRH
o de gonadotropinas, se califica “hipogonadotropo”; si es por fallo testicular, se denomina “hipergonadotropo”; y en caso de que
resulte de una acción disminuida o nula de los andrógenos sobre sus receptores específicos, se habla de “resistencia androgéni-
ca”. El fallo gonadotropo (hipogonadismo hipogonadotropo) puede ser aislado (sin otras deficiencias de hormonas hipofisarias)
o acompañarse de la afectación en la secreción hormonal de otros tipos celulares de la hipófisis. Se caracteriza por una LH baja
o inadecuadamente normal para una TST baja. Entre las causas congénitas muchas son genéticas (alteración del gen KAL1-6,
kisspeptina y gen del receptor de GnRH). También hay causas que lesionan directamente las células gonadotropas (traumatis-
mos, tumores, hipofisitis, enfermedades infiltrativas, etc.). El retraso constitucional de crecimiento y desarrollo es la causa más
frecuente de retraso puberal y resulta de origen desconocido, aunque suele haber antecedentes familiares paternos o maternos.
Además de síntomas y signos de hipoandrogenismo, pueden aparecer alteraciones de otros órganos y sistemas (alteracio-
nes renales, sincinesias, sordera, etc.) en los hipogonadismos hipogonadotropos Kallman-like o manifestaciones debidas a
desequilibrios entre andrógenos y estrógenos (ginecomastia, galactorrea, etc.). Por otra parte, las alteraciones orgánicas hi-
potálamo-hipofisarias del período pospuberal provocan un hipoandrogenismo grave (atrofia testicular, ginecomastia, etc.) y
síntomas debidos al factor causal (p.e., tumor hipofisario, enfermedad sistémica o infiltrativa, etc.).
Las causas principales de hipogonadismo primario (hipogonadotropo) y secundario (hipergonadotropo) se recogen en la tabla 8.1.
La exploración hormonal del testículo debe incluir a menudo la de todo el eje hipotálamo-hipofisotesticular, por lo que com-
porta la determinación de hormonas testiculares y de la proteína transportadora de andrógenos (SHBG, del inglés Sex Hormone
Binding Globulin), así como la de las dos gonadotropinas hipofisarias, LH y FSH, y, en algunos casos, la de otra hormona hipofi-
saria, la prolactina (PRL). Para estudiar la fertilidad masculina se precisa, además, analizar el espermiograma, los anticuerpos
antiespermatozoide y ocasionalmente el cariotipo. Aunque no es un indicador de función del eje gonadotropo en el varón, la
determinación del antígeno prostático específico (PSA) sigue siendo el mejor marcador de presencia de proliferación celular
atípica en la próstata.
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3.1. Hormonas hipofisarias
3.1.1. Gonadotropinas: hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante
La determinación basal de la concentración de LH en el adulto debe analizarse junto con la del principal andrógeno, la TST. Las
concentraciones elevadas de LH y bajas de TST indican una capacidad secretora disminuida de las células de Leydig (hipogo-
nadismo hipergonadotropo). Las concentraciones normales o bajas de LH frente a una disminución de TST indican una situa-
ción de hipogonadismo hipogonadotropo y podrían indicar la necesidad de realizar una prueba dinámica de estimulación de
la secreción hipofisaria de gonadotropinas (con GnRH o alguno de sus análogos). La determinación basal de FSH en el adulto
indica el estado funcional del túbulo seminífero. Si sus concentraciones son elevadas, hay una función deficiente de las células
de Sertoli y de la espermatogénesis.
En el niño las determinaciones basales de LH y FSH no siempre aportan información suficiente sobre la función del eje hipotá-
lamo-hipofiso-testicular, por lo que puede requerirse efectuar una prueba dinámica. Las gonadotropinas tienen una secreción
pulsátil. Al inicio de la pubertad sus pulsos de secreción nocturna aumentan en intensidad por la noche. Este fenómeno puede
explorarse con extracciones de sangre venosa periférica al menos cada 20 minutos (de forma seriada o continua con una
bomba automática de extracción). Estos estudios permiten detectar el inicio y la progresión de la pubertad, pero son engorro-
sos y de coste elevado. La determinación de la excreción urinaria de gonadotropinas durante períodos predefinidos de tiempo
(24 horas o sólo nocturna) también podría aportar información sobre el aumento progresivo de la cantidad de gonadotropinas
secretadas a medida que avanza la pubertad, pero no existen técnicas comercializadas fiables que permitan hacerlo.
3.1.2. Prolactina
En el varón adulto con impotencia o infertilidad es necesario conocer las concentraciones circulantes de PRL, ya que la hiper-
prolactinemia (sea primaria, por hipersecreción de un prolactinoma hipofisario, funcional o yatrogénica) provoca hiposecre-
ción de gonadotropinas y de TST y es causa de impotencia e infertilidad. En el niño la hiperprolactinemia puede ser causa de
pubertad retrasada, aunque los microadenomas hipofisarios productores de PRL son muy poco frecuentes. El exceso de PRL
también puede causar galactorrea en el varón.
3.2. Hormonas testiculares
3.2.1. Testosterona total, testosterona libre e índice de testosterona libre
Estructura: hormona esteroidea derivada del colesterol después de varios cambios estructurales; su estructura básica está for-
mada por el ciclopentanoperhidrofenantreno, comprende 19 átomos de carbono y tiene un peso molecular de 288,4 daltons.
La TST es el principal producto de secreción hormonal de las células de Leydig y el andrógeno que circula en mayor concen-
tración en la sangre periférica.
Las concentraciones séricas de TST alcanzan los valores adultos al llegar al estadio puberal IV-V de Tanner. Esta concentración
tiende a disminuir progresivamente a partir de la quinta década de vida. El intervalo de variación de las concentraciones circu-
lantes de TST, considerando ± 2 desviaciones estándar, es amplio. Para interpretarlas se precisa la determinación simultánea
de las gonadotrofinas basales, principalmente de la LH. Así, un valor disminuido de ambas (TST y LH) o sólo de TST (con
LH normal) indicaría un hipogonadismo hipogonadotropo (fallo primario hipotalámico o hipofisario), mientras que un valor
disminuido de TST con una elevación de LH orientaría hacia un hipogonadismo hipergonadotropo (fallo primario testicular).
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La TST circula en la sangre unida a varias proteínas, una con alta afinidad (la SHBG) y otras con baja afinidad (entre ellas la
más abundante es la albúmina). Sólo la fracción libre puede, en principio, atravesar la membrana celular y es, por tanto, activa
biológicamente. Por todo ello, es interesante determinar esa fracción de la TST, llamada “testosterona libre” (TL). Para hacerlo,
la técnica de referencia era la diálisis al equilibrio con TST radiactiva, pero esta técnica, demasiado laboriosa, se sustituyó por
otras que se comercializaron y que utilizaban un análogo de la TST; sin embargo, sus resultados fueron más bajos y poco fia-
bles, por lo que no se recomienda su empleo. En cambio, es útil el cálculo de la TL como fracción no unida a proteínas teniendo
en cuenta la testosterona total (TT) y las concentraciones de SHBG y de albúmina mediante fórmulas como:
Índice de andrógenos libres (IAL) = {TST (nmol/L) x 100}/SHBG (nmol/L) o con ecuaciones que tengan en cuenta las con-
centraciones de TT, albúmina y SHBG aplicando la ley de acción de masas:
TL = [TT] - TST unida a SHBG - TST unida a albúmina
TST biodisponible = [TT] - TST unida a SHBG
El cálculo de TST biodisponible según la fórmula de Vermeulen1 da un resultado muy similar al obtenido con la técnica de
referencia de diálisis al equilibrio, excepto en el suero de embarazadas. Puede estimarse en: Free and bioavailable testosterone
calculator (http://www.issam.ch/freetesto.htm).
En la práctica clínica la información aportada por estos parámetros debería relacionarse mejor que la TT con los índices clíni-
cos de acción androgénica2. La media del descenso de TT con el envejecimiento es del 1-2%/año3,4. Como las concentraciones
de SHBG se incrementan con la edad, las de TL descienden a un ritmo mayor que las de TT. Además, el ritmo circadiano se
aplana, de forma que, con el avance de la edad, se pierde el pico matutino característico del varón joven.
Muestra: suero.
Procedimiento:
■■ En el varón la secreción de TST sigue un ritmo circadiano con valores más elevados en las primeras horas de la mañana,
por lo que se recomienda hacer la extracción de sangre a las 8-10 horas de la mañana, en ayunas, después de una noche de
descanso. Además, hay una variabilidad intraindividual importante, por lo que el diagnóstico no se debe basar en una única
determinación.
Método: en la mayoria de laboratorios clinicos se determina mediante inmunoensayos quimioluminiscentes automatizados.

Estas técnicas han perdido sensibilidad y especificidad respecto al uso previo técnicas de extracción y cromatografía seguidas
de radioinmunoensayos (RIA) clásicos. Existe también una elevada variabilidad entre marcas comerciales. La dificultad de
establecer intervalos de referencia válidos para diagnosticar el hipogonadismo masculino llevó a la Endocrine Society, junto
con otras sociedades científicas, a organizar un consenso que fijó un calendario para “armonizar” las determinaciones de TST
y conseguir técnicas equiparables a la más específica, la cromatografía líquida y espectrometría de masas (LC/MS, del inglés
Liquid Chromatography/Mass Spectrometry)5. La voluntad era incluso no aceptar la publicación de trabajos que no hubieran
implementado las determinaciones de TST siguiendo esas normas. No obstante, la Endocrine Society6,7 ha constatado que
todavía no se ha alcanzado una “armonización” óptima, por lo que ha suspendido temporalmente la aplicación de las normas
que había propuesto (y que debían ser aplicadas a partir de enero de 2015).
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■■ Hombres: 240-950 ng/dL.
■■ Mujeres: 8-60 ng/dL.
Unidades estándar: ng/dL.
Factores de conversión: ng/dL x 0,0347= nmol/L; nmol/L x 28,8 = ng/dL.
Indicaciones:
■■ Evaluación de varones con síntomas o signos de posible hipogonadismo, como pérdida de libido, disfunción eréctil, gine-
comastia, osteoporosis o infertilidad.
■■ Evaluación de niños con pubertad retrasada o precoz.
■■ Monitorización de la terapia de reemplazo de TST.
■■ Monitorización de la terapia antiandrógenica (p.e., se utiliza en el cáncer de próstata, la pubertad precoz, el tratamiento del
hirsutismo idiopático, trastorno transexo de hombre a mujer, etc.).
■■ Evaluación de mujeres con hirsutismo, virilización u oligomenorrea.
■■ Evaluación de mujeres con síntomas o signos de una posible deficiencia de TST.
■■ Evaluación de recién nacidos con genitales ambiguos o virilización.
■■ Diagnóstico de los tumores secretores de andrógenos.
Interpretación:
■■ En los varones:
–– Las concentraciones de TST disminuidas indican hipogonadismo (los niveles séricos de TST suelen estar por debajo del
intervalo de referencia). La causa de la insuficiencia testicular puede ser primaria o secundaria/terciaria (hipofisaria/
hipotalámica) como se indica en la tabla 8.1. La insuficiencia testicular primaria se asocia con un aumento de las
concentraciones de la FSH y de la LH y con disminución de las concentraciones totales, biodisponibles y libre de TST.
–– Las concentraciones de TST están aumentadas:
» En los niños prepúberes, el aumento de las concentraciones de TST se ve en la pubertad precoz (de origen central o
periférico). Es necesario determinar la(s) causa(s) de la pubertad precoz.
» En hombres adultos, si las concentraciones de TST exceden el límite superior del rango normal en más de un 50%,
se puede sospechar un origen testicular (tumor o insensibilidad a los andrógenos) o suprarrenal (tumores) o el
abuso de andrógenos.
–– Monitorización de la terapia de reemplazo de TST: el objetivo del tratamiento es la normalización de la TST sérica y de
la LH. Durante el tratamiento con preparados de TST las concentraciones mínimas de TST en el suero siempre deben
estar dentro del intervalo de referencia, mientras que las concentraciones máximas no han de estar por encima de la
concentración del adulto joven sano.
–– Monitorización de la terapia antiandrogénica: el objetivo es por lo general suprimir las concentraciones de TST hasta va-
lores de castración o por debajo (no más del 25% del valor inferior del intervalo de referencia, típicamente < 50 ng/dL).
■■ En las mujeres:
–– La disminución de las concentraciones de TST se pueden observar en la insuficiencia ovárica primaria o secundaria,
análoga a la situación en los hombres. La mayoría de las mujeres con ooforectomía tiene una disminución significativa
en las concentraciones de TST.
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–– El aumento de las concentraciones de TST se puede ver:

»» En la hiperplasia suprarrenal congénita (pueden aparecer variantes no clásicas después de la infancia, durante
o después de la pubertad). Además de la TST, otros múltiples andrógenos o precursores de andrógenos, como la
17 OH progesterona, están elevados, a menudo en un grado mayor que la TST:
»» Igual que en los niños pero con concentraciones más bajas en las niñas prepúberes, se ven en la pubertad precoz
aumentos de las concentraciones de TST.
»» Neoplasias de ovario o suprarrenales. También pueden observarse valores altos de estradiol y la LH y la FSH son
bajas o “normales”.
»» Síndrome de ovario poliquístico: el hirsutismo, el acné, trastornos menstruales, resistencia a la insulina y, con fre-
cuencia, la obesidad forman parte de este síndrome.
–– Monitorización de la terapia antiandrógeno: esta terapia se emplea con frecuencia en el hiperandrogenismo femenino
idiopático leve-moderado, como se ve en el síndrome de ovario poliquístico.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: el uso de medicamentos que alteran las proteínas de transporte: si se ele-
van, aumenta la TT en el suero y, si disminuyen, también lo hace la TT en el suero pero no se altera la TL.

■■ Hiperprolactinemia.
■■ Malnutrición.
■■ Exceso de ejercicio.
■■ Irradiación craneal.
■■ Traumatismo cerebral.
■■ Medicamentos o suplementos (p.e., los estrógenos, la GnRH análogos, cannabis).
■■ La TT (no la TL) decrece en situaciones que disminuyen la SHBG (cirrosis, insuficiencia renal crónica).
3.2.2. Dihidrotestosterona
Estructura: hormona esteroidea que contiene 19 átomos de carbono y un peso molecular de 290.4 daltons. La DHT es el me-
tabolito directo de la TST tras su reducción en posición 5-α por acción de la enzima 5-α-reductasa tipo 2, cuya expresión es
máxima en la próstata y en otros tejidos que responden a los andrógenos. Es el andrógeno natural más potente, pues presenta
10 veces más afinidad para el receptor de andrógenos que la TST. Su secreción testicular es relativamente baja y su producción
fundamentalmente periférica en próstata, piel, hígado y tejido adiposo.
Muestra: suero
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: es recomendable a primera hora de la mañana.
■■ Estabilidad de la muestra: 7 dias refrigerada y 90 dias congelada.
Método: las técnicas de inmunoensayo actualmente comercializadas no reúnen los criterios de sensibilidad ni especificidad
deseables, por lo que sólo se recomienda que se determine en estudios clínicos prospectivos que puedan aplicar la técnica de
referencia (LC/MS).
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Intervalos de referencia: en general, en el hombre adulto las concentraciones séricas de DHT son unas 10 veces inferiores a las
de TST.
■■ Hombres:
–– 112-955 pg/mL.
■■ Mujeres:
–– 20-55 años: ≤ 300 pg/mL.
–– > 55 años: ≤ 128 pg/mL.
Unidades estándar: pg/mL o ng/dL.
Factores de conversión:
■■ pg/mL x 0,00344 = nmol/L; nmol/L x 290 = pg/mL
■■ ng/dL x 0,0344 = nmol/L; nmol/L x 29,0 = ng/dL
Indicaciones:
■■ La medida de la concentración sérica de DHT tiene interés sobre todo para el diagnóstico de la deficiencia de 5-alfa-reductasa tipo
2 en el sexo masculino, situación en la que está disminuida. El cálculo del cociente entre las concentraciones séricas de TST y de
DHT ha sido utilizado para orientar este diagnóstico. Sin embargo, la sensibilidad diagnóstica es relativamente baja puesto que su
concentración sérica tanto puede estar disminuída como estar normal, debido a la acción de la 5-alfa-reductasa tipo 1 hepática.
■■ En el tratamiento de la alopecia masculina con inhibidores de la 5-alfa-reductasa tipo 2 (por ej. Finasteride), no se monito-
riza la disminución de la DHT sérica.
■■ En la mujer obesa puede estar aumentada la DHT
■■ En la mujer con hiperandrogenismo y aumento de la TST sérica, la DHT presenta un aumento paralelo. Sin embargo la mo-
nitorización de la DHT sérica no es un parámetro de control terapéutico.
Interpretación: los pacientes con deficiencia genética 5 alfa-reductasa tienen disminuidos los niveles séricos de DHT. La DHT
puede servir como el principal marcador de la producción periférica de andrógenos sin embargo, se metaboliza rápidamente y
tiene una afinidad muy alta con la SHBG por lo que la DHT no refleja la acción periférica de los andrógenos. En lugar de ello,
su metabolito distal, 3 alfa, 17 beta-androstanodiol glucurónido, es un marcador mejor de acción periférica de los andrógenos.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: los pacientes con enfermedad de la próstata que reciben tratamiento con
un inhibidor de la 5 alfa-reductasa como el finasteride (Proscar), tienen disminuidos los niveles séricos de DHT.
3.2.3. Estradiol
El testículo produce una pequeña cantidad de E2. Además, periféricamente la TST es metabolizada a E2 por la enzima aro-
matasa en diversos tejidos. Esta metabolización es crucial para las acciones de TST y de E2 en algunos tejidos, como el cartí-
lago de crecimiento, el hueso y la hipófisis. Las concentraciones circulantes de E2 en el hombre adulto son de 31 ± 18 pg/mL
(114 ± 68 nmol/L). Su determinación tiene interés en el diagnóstico de la ginecomastia.
Las técnicas de determinación son inmunoensayos quimioluminiscentes y tienen poca especificidad y sensibilidad, por lo que
en estudios prospectivos de investigación clínica es recomendable utilizar las técnicas de referencia de LC/MS, aunque su
estandarización y sensibilidad siguen presentando problemas8.
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3.2.4. Inhibina B
Estructura: las inhibinas son hormonas glucoproteicas heterodiméricas secretadas por las células de la granulosa ováricas y las
células de Sertoli testiculares. Suprimen selectivamente la secreción de FSH y también tienen acciones paracrinas locales en
las gónadas. Las inhibinas se componen de una subunidad α (común para las dos inhibinas) y una subunidad β distinta (A o B)
para formar la inhibina A y la inhibina B, respectivamente. Tienen un peso molecular de aproximadamente 32-36 kD.
Muestra: suero.
Procedimiento:
■■ Estabilidad de la muestra: 7 días a 2-8 ºC y 90 días congelada.
Método: se determina mediante inmunoensayos.
■■ Hombres: < 399 pg/mL.
■■ Mujeres premenopáusicas:
–– Fase folicular: < 139 pg/mL.
–– Fase lútea: < 92 pg/mL.
■■ Mujeres posmenopáusicas: < 10 pg/mL.
Unidades internacionales: ng/L.
Factores de conversión: 1.
Indicaciones:
■■ La inhibina B es un buen marcador de la función hormonal de las células de Sertoli, por lo que puede estar indicado su estu-
dio en las situaciones de criptorquidia, alteraciones de la pubertad o infertilidad, junto con la evaluación de FSH.
■■ Como complemento a las pruebas de FSH durante la evaluación de la infertilidad.
■■ Como ayuda en el diagnóstico de los tumores mucinosos de células de la granulosa y los tumores epiteliales de ovario.
Interpretación:
■■ Las concentraciones de inhibina B son más altas en los hombres con fertilidad aparentemente normal que en aquellos con
infertilidad y espermatogénesis anormal. La inhibina B sérica, cuando se utiliza en combinación con la FSH, es un marcador
más sensible de la espermatogénesis que la FSH sola. Sin embargo, la concentración óptima de inhibina B para evaluar la
infertilidad masculina no se ha establecido.
■■ Las concentraciones de inhibina B están elevadas en aproximadamente el 89-100% de las pacientes con tumores de células
de la granulosa y en aproximadamente el 55-60% de las pacientes con tumores ováricos epiteliales. Una concentración de
inhibina B normal no descarta un tumor de células de ovario mucinoso o de la granulosa.
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■■ Para la monitorización de pacientes con cáncer ovárico conocido, la inhibina B disminuye a concentraciones muy bajas o inde-
tectables poco después de la cirugía. Las elevaciones de la inhibina B después del tratamiento sugieren enfermedad residual,
recidivante o progresiva. En las pacientes con enfermedad recidivante, la elevación de la inhibina B parece estar presente antes
de que los síntomas clínicos lo hagan. Las pacientes en remisión muestran concentraciones normales de inhibina B.
■■ Para la evaluación de la infertilidad, una concentración de inhibina B en el intervalo posmenopáusico es sugestiva de una
reserva ovárica disminuida o agotada.
3.2.5. Factor inhibidor de los conductos de Müller o hormona antimuleriana
Estructura: la hormona antimulleriana (AMH) o factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF, del inglés Müller Inhibiting
Factor) es una glicoproteína dimérica que inhibe el desarrollo de los conductos de Müller en el embrión masculino. También ha
sido llamada factor inhibidor mulleriano (FIM), hormona inhibidora mulleriana (HIM) , sustancia inhibidora mulleriana (SIM).
El gen para la AMH es el AMH, que se encuentra en el cromosoma 19p13.3, mientras el gen AMH-RII codifica para su receptor
en el cromosoma 12. Es producida por las células de Sertoli de los testículos en los hombres y por las células de la granulosa del
ovario en las mujeres. Su expresión durante el desarrollo fetal masculino previene el desarrollo de los conductos de Müller, lo
que resulta en el desarrollo del tracto reproductivo masculino. En ausencia de AMH, los conductos y las estructuras de Müller
desarrollan en el tracto reproductivo femenino. En los hombres, las concentraciones séricas de AMH son elevados en varones
menores de 2 años de edad y luego disminuye progresivamente hasta la pubertad. En las mujeres, la AMH es producida por
las células de la granulosa de folículos pequeños que crecen a partir de la semana 36 de gestación en adelante hasta la meno-
pausia, donde los niveles se vuelven indetectables.
Las concentraciones séricas de AMH en el varón suponen un marcador de la presencia y la actividad de las células de Sertoli
en la infancia. Su determinación es útil en los recién nacidos y lactantes con ambigüedad de los genitales externos (princi-
palmente si no se palpan gónadas) y en el diagnóstico de las anorquias y criptorquidias. Durante el desarrollo puberal sus
concentraciones disminuyen de forma inversamente proporcional al aumento de TST, por lo que deja de ser un marcador de
función de las células de Sertoli2.
Muestra: suero.
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: es recomendable a primera hora de la mañana.
■■ Estabilidad de la muestra: 7 dias refrigerada y 90 dias congelada.
Método: enzimoinmunoensayo (ELISA) y inmunoquimioluminicencia
■■ Hombres:
–– < 24 meses: 14-466 ng/mL.
–– 24 meses-12 años: 7,4-243 ng/mL.
–– > 12 años: 0,7-19 ng/mL.
■■ Mujeres:
–– < 24 meses: < 4,7 ng/mL.
–– 24 meses-12 años: < 8,8 ng/mL.
–– 13-45 años: 0,9-9,5 ng/mL.
–– > 45 años: < 1,0 ng/mL.
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Factores de conversión: ng/mL x7,4 = pmol/L; pmol/L x 0,71 = ng/mL.
Indicaciones:
■■ Evaluación de los recién nacidos con genitales ambiguos y otras condiciones intersexuales.
■■ Evaluar la función testicular en bebés y niños.
■■ Evaluar el estado de ovario, incluyendo la reserva ovárica y capacidad de respuesta ovárica, como parte de una evaluación
para la infertilidad y reproducción asistida de protocolos como la fertilización in vitro.
■■ Evaluación de la función ovárica en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.
■■ Monitorización de los pacientes con tumores de células de la granulosa ovárica secretoras de AMH.
Interpretación:
■■ En los niños con criptorquidia, una concentración de AMH detectable es predictiva de testículos no descendidos, mientras
que un valor indetectable es altamente sugestiva de anorquia o fracaso funcional de la gónada anormalmente localizada.
■■ Proporciona información para ayudar en la interpretación de las mujeres con menopausia o fallo ovárico prematuro por
cualquier causa, incluso después de la quimioterapia del cáncer, ya que tienen niveles muy bajos de AMH, normalmente
por debajo del límite de detección de los ensayos (0,1 ng/ml).
■■ Aunque todavía no se han establecido las concentraciones de AMH óptimas para predecir la respuesta a la fertilización
in vitro, se acepta que las concentraciones de AMH en rango de perimenopausia indican mínima reserva ovárica. Depen-
diendo de la edad del paciente, la estimulación ovárica es probable que fracase en estos pacientes. Por el contrario, si las
concentraciones de AMH en suero exceden 3 ng/ml, puede dar lugar una hiper-respuesta a la estimulación ovárica. Para
estos pacientes, se recomienda una estimulación mínima.
■■ En pacientes con síndrome de ovario poliquístico, las concentraciones de AMH pueden ser de 2 a 5 veces mayor que los
valores de rango de referencia apropiados para su edad. Estos niveles altos predicen anovulación y ciclos irregulares.
■■ Los tumores de células de la granulosa del ovario pueden secretar AMH, inhibina A y inhibina B. Niveles elevados de cual-
quiera de estos marcadores pueden indicar la presencia de una neoplasia en una mujer con una masa ovárica. Los niveles
deben disminuir con un tratamiento exitoso.
3.3. Proteína transportadora de andrógenos
Estructura: la principal proteína de transporte de los esteroides sexuales es la SHBG, que se produce en el hígado. Los andróge-
nos y la insulina disminuyen su síntesis, mientras que los estrógenos y las hormonas tiroideas la aumentan. Regula la fracción
libre de andrógenos y estrógenos, que es la única activa. Su concentración se utiliza para calcular el índice de TL, la fracción de
TL y la TST biodisponible.
Muestra: suero.
Procedimiento: la estabilidad refrigerado es de 7 días y congelado de 80 días.
Método: inmunoensayos.
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■■ Hombres:
–– 20-49 años: 18,3-54,1 nmol/L.
–– > 50 años: 20,6-76,7 nmol/L.
■■ Mujeres:
–– 20-49 años: 32,4-128 nmol/L.
–– > 50 años: 27,1-128 nmol/L.
Factores de conversión: nmol/L x 0,025= μg/dL; μg/dL X40= nmol/L.2
Indicaciones:
■■ Monitorización del tratamiento con esteroides sexuales y antiandrógenos en el diagnóstico de los trastornos de la puber-
tad, en el diagnóstico y seguimiento de la anorexia nerviosa y en el diagnóstico de la tirotoxicosis (marcador de exceso de
hormona tiroidea).
■■ En los laboratorios que no tienen acceso a la TST biodisponible o “verdaderos” ensayos de TL de equilibrio basado en
diálisis, la medida de la SHBG es crucial en los casos en los que se requiere una evaluación de la fracción de TL (también
conocida como IAL o TL calculada).
Interpretación:
■■ Para cualquier terapia que aumenta las concentraciones de SHBG (p.e., estrógenos o pérdida de peso), reduce la bioactivi-
dad de los andrógenos (p.e., antagonistas del receptor de andrógenos, inhibidores de la α-reductasa) o reduce la resistencia
a la insulina (p.e., pérdida de peso, metformina) puede ser eficaz. La mejoría generalmente se asocia con un aumento en las
concentraciones de SHBG, pero los valores de TST biodisponible o libre también deberían ser monitorizados.
■■ El principal método de seguimiento de la terapia de esteroides sexuales o antiandrógenos es la medida directa de los es-
teroides sexuales y gonadotropinas pertinentes. Sin embargo, para muchos andrógenos y estrógenos sintéticos (p.e., eti-
nil-E2) no están disponibles estos ensayos. En esos casos, los aumentos en las concentraciones de SHBG indican éxito en la
terapia con antiandrógenos o con estrógenos, mientras que los descensos indican éxito en el tratamiento con andrógenos.
■■ Los pacientes con anorexia nerviosa tienen altas concentraciones de SHBG. Con el éxito del tratamiento, los niveles empie-
zan a descender y mejora el estado nutricional.
■■ La tirotoxicosis aumenta las concentraciones de SHBG. En situaciones en las que la evaluación del estado tiroideo puede
ser difícil (p.e., en los pacientes que reciben tratamiento con amiodarona, en los pacientes con anormalidades de la proteína
de transporte de hormonas tiroideas o en los pacientes con sospecha de resistencia a las hormonas tiroideas o secreción
inapropiada de tirotropina [TSH], como tumor productor de tirotropina [TSHoma]), una concentración elevada de SHBG
sugiere tirotoxicosis, mientras que si es normal indicaría eutiroidismo. En los pacientes con empeoramiento gradual de la
tirotoxicosis (p.e., el bocio nodular tóxico), la medida seriada de la SHBG, además de la evaluación clínica, la hormona tiroi-
dea y la medida de la TSH, puede ayudar en las decisiones de tratamiento.
■■ En los pacientes con resistencia a la insulina conocida, “síndrome metabólico” o de alto riesgo de diabetes tipo 2 (p.e., las
mujeres con antecedentes de diabetes gestacional), las concentraciones bajas de SHBG pueden predecir la resistencia pro-
gresiva a la insulina, complicaciones cardiovasculares y la progresión a diabetes tipo 2. Un aumento en las concentraciones
de SHBG puede indicar el éxito de una intervención terapéutica.
■■ Una variante genética de SHBG (Asp(327)Asn) con una de glucosilación adicional, afecta al 10-20% de la población y
condiciona una degradación más lenta de la proteína. Estas personas tienden a tener concentraciones de SHBG más altas.
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3.4. Seminograma (o espermiograma)
El estudio del espermiograma está indicado al final de la pubertad para valorar la función gametogénica del testículo con el fin
de pronosticar la fertilidad del varón. Su análisis es imprescindible en la exploración de la infertilidad masculina.
Recogida de la muestra: la muestra de semen debe obtenerla el paciente mediante masturbación tras 3 días de reposo sexual.
Debe examinarse en el laboratorio en 1-2 horas tras su obtención.
Valores de referencia:
■■Volumen: más de 2 mL.
■■Aspecto: blanquecino y translúcido al principio y opalescente y más espeso después.
■■Valores celulares de referencia: más de 20 millones/mL, con más del 75% de formas vivas (no se tiñen con colorante), más
del 60% de formas normales y más del 50% de formas móviles.
■■Estudio bioquímico:
–– pH = 7,2 o superior.
–– Densidad = 1.020-1.040.
–– Contenido en fructosa (> 13 μmol/eyaculado), ácido cítrico (9,4-43,7 mmol/L), fosfatasa ácida (1.000-10.000 UI/L) y
carnitina (0,24-8,66 mmol/L).
■■Estudio inmunológico: detección de anticuerpos frente a espermatozoides en sangre o en semen: en suero, mediante enzi-
moinmunoanálisis, se considera positivo a partir de 75 UI/mL; en semen (test MAR, del inglés Mixed Antiglobulin Reaction)
se considera normal si menos del 50% de los espermatozoides está unido a otras células o partículas.
3.5. Cariotipo
Estructura: sistema uniforme de clasificación de los cromosomas aceptado internacionalmente que sirve para identificar los
cromosomas humanos. Se trata de la disposición ordenada de todos los cromosomas de una célula (en metafase) ordenados
de acuerdo con su morfología (metacéntricos, submetacéntricos y acrocéntricos) y tamaño.
Los cambios microscópicamente visibles en el número o la estructura de los cromosomas pueden producir trastornos clínicos,
denominados “trastornos cromosómicos”.
Muestra: sangre total con heparina sódica (1%, 25 U/mL) o de litio en tubos de 5 mL. Fibroblastos (a partir de biopsia de piel).
Médula ósea (biopsia). Células fetales obtenidas del líquido amniótico (amniocitos) o por biopsia de las vellosidades coriales.
Procedimiento: para el análisis cromosómico sistemático las células tienen que ser capaces de crecer y dividirse rápidamente
en cultivo. Las células más asequibles que cumplen estos requisitos corresponden a los leucocitos de la sangre, en especial los
linfocitos T. Se obtiene una muestra de sangre periférica por venopunción y se mezcla con heparina. Se recogen los leucocitos,
se colocan en un medio de cultivo tisular, se añade fitohemaglutinina (mitógeno) y se incuban a 37 ºC durante 72 horas. Las
células en división se detienen en metafase mediante agentes químicos (colchicina) que inhiben el huso mitósico, se recogen
y se tratan con una solución hipotónica (KCl) para liberar los cromosomas (choque hipotónico). Los cromosomas se fijan, se
extienden sobre un porta y se tiñen con una de las técnicas disponibles, según el procedimiento diagnóstico concreto que se
vaya a realizar.
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Método: hay tres métodos de tinción:

■■Método Giemsa: técnica más utilizada por los laboratorios de citogenética clínica. Los cromosomas se tratan primero con
tripsina para digerir las proteínas y después con tinción Giemsa. Cada par de cromosomas se tiñe con un patrón de ban-
das claras y oscuras (bandas G) que se correlaciona aproximadamente con las características de la secuencia del ácido
desoxirribonucleico (ADN) subyacente. Se puede identificar la naturaleza de las anomalías numéricas y estructurales.
■■Bandas Q: tinción con mostaza de quinacrina. Visualización con microscopía de fluorescencia. Útiles para detectar variantes
ocasionales de la morfología o la tinción de los cromosomas denominados heteromorfo.
■■Bandas R: los cromosomas reciben un tratamiento especial (p.e., calor) antes de la tinción. Las bandas oscuras y claras son
las inversas de las obtenidas mediante los métodos anteriores.
Se cuentan los cromosomas de 20 metafases, se seleccionan las metafases, se les toma una microfotografía, se cortan los
cromosomas y se ordenan en parejas en una clasificación estándar. El patrón de bandas de cada cromosoma se numera en
cada brazo desde el centrómero hacia el telómero. Con este sistema pueden describirse de forma precisa y sin ambigüedad
la localización de cualquier banda concreta, las secuencias de ADN y los genes, así como su implicación en las anomalías
cromosómicas.
■■ Especie humana: 46 cromosomas, 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales.
■■ Número diploide (2n): 46XX (mujer), 46XY (varón).
Indicaciones: el análisis cromosómico está indicado como procedimiento diagnóstico sistemático para la evaluación de fenoti-
pos que se presentan en medicina clínica. Además, existen situaciones clínicas y hallazgos inespecíficos en los que conviene
efectuar un análisis citogenético:
■■ Problemas en el crecimiento y desarrollo precoces: los problemas de crecimiento, el retraso del desarrollo, la dismorfología
facial, las malformaciones múltiples, la baja estatura, los genitales ambiguos y el retraso mental son hallazgos frecuentes en
niños con anomalías cromosómicas. A menos que ya exista un diagnóstico no cromosómico definitivo, debería realizarse
un análisis cromosómico de estos problemas.
■■ Nacidos muertos y muerte neonatal: la incidencia de anomalías cromosómicas es mucho mayor en los nacidos muertos
(hasta el 10%) que en los nacidos vivos (alrededor del 0,7%). También es elevada en los niños que mueren durante el pe-
ríodo neonatal (alrededor del 10%). Es necesario el análisis cromosómico en estos casos para identificar su causa.
■■ Problemas de fertilidad: mujeres con amenorrea y parejas con antecedentes de infertilidad o de aborto recidivante. El cario-
tipo resulta esencial para un consejo genético adecuado y puede proporcionar información importante para el diagnóstico
prenatal en gestaciones futuras. En el 3-6% de los casos de infertilidad o de dos o más abortos, uno de los dos miembros
de la pareja sufre una anomalía cromosómica.
■■ Antecedentes familiares: ante detección o sospecha de anomalía cromosómica en un familiar de primer grado.
■■ Tumores: la práctica totalidad de los cánceres está asociada a una o más anomalías cromosómicas; su evaluación genómica
puede proporcionar información útil sobre el diagnóstico y el pronóstico.
■■ Embarazo en edad avanzada: existe un incremento en el riesgo de anomalías cromosómicas en fetos concebidos por muje-
res con edades superiores a los 30-35 años. En estas gestaciones se debe ofrecer un análisis cromosómico fetal como parte
de la asistencia prenatal.
Interpretación:
■■ Las anomalías de los cromosomas pueden ser numéricas o estructurales y afectar a uno o más autosomas, cromosomas
sexuales o a ambos simultáneamente.
■■ El tipo más frecuente de anomalías cromosómica con repercusión clínica es la aneuploidía, un número de cromosoma extra
o ausente, que siempre se asocia con una deficiencia en el desarrollo físico, mental o ambos.
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■■ La mayoría de los pacientes aneuploides presenta una trisomía (tres copias de un cromosoma en lugar del par normal) o
una monosomía (una sola copia).
■■ Las monosomías completas no suelen ser viables, excepto la monosomía X.
■■ Las trisomías completas son viables respecto a los cromosomas 13, 18, 21, X e Y.
■■ Las reordenaciones estructurales se producen como consecuencia de roturas cromosómicas seguidas de reconstrucción en
una combinación anómala. Se denominan “equilibradas” si se mantiene el complemento cromosómico normal y “desequi-
libradas” si existe pérdida o ganancia de material.
■■ Las translocaciones recíprocas (intercambio de segmentos entre cromosomas homólogos) son relativamente frecuentes
pero en general no tienen efecto fenotípico, aunque pueden suponer un incremento del riesgo de que la descendencia pre-
sente problemas.
■■ El fenotipo en los reordenamientos desequilibrados suele ser anormal debido a la existencia de deleciones, duplicaciones
o ambas.
3.6. Antígeno prostático específico
Estructura: es una proteína de 30 kD producida por las células de la glándula prostática cuya función es la disolución del coá-
gulo seminal. Es una glicoproteína (codificada por un gen localizado en el cromosoma 19 (19q13) cuya síntesis es exclusiva de
la próstata. Una pequeñísima parte de este PSA pasa a la circulación sanguínea y su cuantificación es útil en el diagnóstico,
pronóstico y seguimiento del cáncer prostático, tanto localizado como metastásico, y en otros trastornos de la próstata, como
la prostatitis.
En la sangre el PSA se encuentra en dos formas: libre (no unido a proteína) y unido (formando un complejo proteína-PSA).
Muestra: suero.
Procedimiento:
■■ Toma de muestra: venopunción. Debe ser centrifugada antes de las 2 horas de la extracción.
■■ Estabilidad de la muestra: 5 días a 2-8 ºC y 180 días congelada.
Es conveniente evitar la eyaculación durante las 24 horas anteriores a la obtención de la muestra de sangre, ya que parece
asociarse al aumento de las concentraciones de PSA. Por otra parte, debe obtenerse la muestra antes de practicar un tacto
rectal y antes (o varias semanas más tarde) de una biopsia prostática.
■■ Varones (PSA total)
–– 40 años: ≤ 1,4 ng/mL.
–– 40-49 años: ≤ 2 ng/mL.
–– 50-59 años : ≤ 3,1 ng/mL.
–– 60-69 años: ≤ 4,1 ng/mL.
–– > 70 años: ≤ 4,4 ng/mL.
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Unidades internacionales: ng/mL.
Indicaciones:
■■ Evaluación de los pacientes con problemas de próstata documentados en los que pueden requerirse durante años múltiples
pruebas de PSA.
■■ Marcador tumoral en la detección de cáncer de próstata en varones: herramienta de ayuda en la decisión de realizar o no
una biopsia de próstata. Actualmente todavía no se ha llegado a un consenso acerca de su utilidad en el cribado del cáncer
de próstata en varones asintomáticos.
■■ Monitorización de la efectividad del tratamiento del cáncer de próstata y detección de recidivas.
■■ El PSA libre se suele solicitar cuando el PSA total se encuentra moderadamente elevado. Este resultado proporciona in-
formación adicional sobre si el paciente presenta o no un riesgo elevado de padecer un cáncer de próstata y ayuda en la
decisión de realizar o no una biopsia de próstata.
Interpretación:
■■ Actualmente se han establecido los siguientes valores de referencia del PSA: menos de 4 ng/mL: normales, 4-10 ng/mL:
dudosos con indicación de biopsia y más de 10 ng/mL: sospechosos de cáncer9.
■■ Los varones con un PSA total por encima de 10 ng/mL presentan un riesgo mayor de padecer cáncer de próstata (con
una probabilidad superior al 67%, según la American Cancer Society [ACS]). Las concentraciones de 4-10 ng/mL pueden
indicar la existencia de cáncer de próstata (con una probabilidad cercana al 25%, según la ACS), hiperplasia benigna de
próstata (HBP) o prostatitis. Estos trastornos son más comunes en personas de edad más avanzada, así como los aumentos
de las concentraciones de PSA. Las concentraciones de PSA comprendidas entre 4 y 10 ng/mL se conocen comúnmente
como “zona gris”. Es en este rango de valores donde el PSA libre resulta más útil. En varones con resultados de PSA total
en la zona gris y con concentraciones bajas de PSA libre, el riesgo de padecer cáncer de próstata es mayor; si los valores
de PSA libre son elevados, el riesgo resulta menor. El cociente entre PSA libre y PSA total ayuda al médico en la decisión de
realizar o no la biopsia de próstata.
■■ Los valores > 0,2 ng/mL se consideran evidencia de recidiva bioquímica del cáncer en los hombres después de la prosta-
tectomía.
■■ Concentraciones elevadas de PSA se asocian a cáncer de próstata, pero también se observan en casos de prostatitis (in-
flamación de la próstata) y en la HBP.

■■ Prostatitis e infecciones de las vías urinarias.
■■ HBP.
■■ El tacto rectal generalmente no aumenta los valores de PSA pero la cistoscopia, la instrumentación uretral y la biopsia de
próstata pueden incrementar las concentraciones de PSA.
■■ Se pueden observar concentraciones moderadamente elevadas en pacientes de origen afroamericano; además, las concen-
traciones tienden a aumentar con la edad.

■■ Fármacos como la finasterida y la dutasterida reducen la concentración de PSA.
■■ Ciertos fármacos quimioterápicos, como la ciclofosfamida y el metotrexato, administrados a dosis elevadas pueden tanto
elevar como disminuir la concentración de PSA.
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3.7. α-fetoproteína
Estructura: la α-fetoproteína (AFP) es una glucoproteína de 75 kD que se produce durante la vida fetal precoz el en hígado, y en
una variedad de tumores que incluyen el carcinoma hepatocelular, el hepatoblastoma y los tumores de células germinales no
seminomatosos de ovario y testículo (p.e., de saco vitelino y carcinoma embrionario). La mayoría de los estudios reporta con-
centraciones elevadas de AFP en aproximadamente el 70% de los pacientes con carcinoma hepatocelular. Concentraciones
elevadas AFP se encuentran en el 50-70% de los pacientes con tumores testiculares no seminomatosos.
La vida media biológica de AFP es de aproximadamente 5 días.
Muestra: suero.
Procedimiento:
■■ Estabilidad de la muestra: 7días a 2-8 ºC y 90 días congelada.
■■ < 10 ng/mL.
■■ Los valores de referencia son sólo para hombres y mujeres no embarazadas, pues la producción fetal de AFP eleva los va-
lores en las mujeres embarazadas.
■■ El intervalo para los recién nacidos no está disponible, pero se han reportado en los recién nacidos sanos concentraciones
de más de 100.000 ng/ml. Los valores disminuyen rápidamente en los primeros 6 meses de vida.
Unidades internacionales: ng/mL.
Indicaciones:
■■ Seguimiento de pacientes sometidos a la terapia de un cáncer, especialmente para los tumores testiculares y ováricos y para
el carcinoma hepatocelular.
■■ Cribado y seguimiento del tratamiento de ciertos cánceres de hígado, testículos u ovarios.
■■ A menudo se solicita en pacientes con enfermedad hepática crónica, como la cirrosis o la hepatitis crónica, ya que presen-
tan mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado.
■■ A menudo se utiliza junto con hCG.
Interpretación:
■■ Las concentraciones de AFP son superiores a 10 ng/mL en la mayoría de los pacientes con cáncer de hígado. La AFP tam-
bién está elevada en la hepatitis aguda y crónica, pero rara vez es superior a 100 ng/mL en estas enfermedades. Para estas
personas, una concentración de AFP por encima de 4.000 ng/mL indicaría cáncer de hígado.
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■■ Las concentraciones de AFP pueden estar elevadas en asociación con una variedad de tumores malignos o enfermedades
benignas.
■■ Si la AFP no se normaliza aproximadamente 1 mes después de la cirugía, sugiere la presencia de tumor residual.
■■ La elevación de la AFP después de la remisión tumoral sugiere la recidiva del tumor; sin embargo, los tumores que producen
originalmente AFP pueden recidivar sin aumento de AFP.
■■ La AFP no se recomienda como procedimiento de diagnóstico para la detección de cáncer en la población general.
■■ No es útil en pacientes con seminoma puro o disgerminoma.

■■ La AFP se eleva durante el embarazo.
■■ Los recién nacidos tienen concentraciones de AFP marcadamente elevadas (> 100.000 ng/mL) que caen rápidamente por
debajo de 100 ng/mL a los 150 días y poco a poco alcanzan la normalidad durante el primer año de vida.
■■ Concentraciones de AFP por encima del intervalo de referencia también se han encontrado en el suero de los pacientes con
enfermedad benigna del hígado (p.e., hepatitis vírica, cirrosis), tumores del tracto gastrointestinal y, junto con el antígeno
carcinoembrionario, en la ataxia-telangiectasia.
■■ También se observan concentraciones elevadas de AFP en otros cánceres (estómago, colon, pulmón, mama y linfoma),
aunque raramente se solicita en estos casos.
A continuación se presentan las pruebas funcionales diagnósticas más frecuentemente usadas en la evaluación del eje gonado-
tropo en el varón. Estas pruebas no pueden considerarse simples extracciones seriadas, ya que es necesario conocer previamente
las circunstancias de los pacientes y éstos deben cumplir algunos requisitos previos (p.e., situación de reposo, ayuno, tratamientos
hormonales, etc.) que garanticen que la prueba se realiza en condiciones estándar. En función de las características propias de cada
individuo, los protocolos de realización de cada prueba y los tiempos de las determinaciones pueden variar. Por último, es necesario
garantizar que el paciente sea adecuadamente informado y que la obtención y el procesamiento de las muestras sea correcto.
4.1. Prueba de estimulación con hormona liberadora de gonadotropina o test del Luforan®10-14
Fundamento: la LHRH estimula la secreción hipofisaria de FSH y, más intensamente, la de LH. Si existe una alteración en la
hipófisis no se producirá esta secreción. Esta prueba puede asociarse, si se precisa, a la exploración de la secreción de cortisol,
adrenocorticotropina (ACTH), hormona de crecimiento (GH) y TSH (lo que se conoce como “megatest”: hipoglucemia insulí-
nica combinada con la administración de LHRH y de hormona hipotalámica liberadora de tirotropina [TRH]).
Indicaciones:
■■ Evaluación de la reserva hipofisaria de LH y FSH en sospecha de disfunción gonadotropa.
■■ Estudio de los hipogonadismos hipogonadotropos, de la insuficiencia hipotálamo-hipofisaria (sin localización), de la puber-
tad retrasada y de la anorexia nerviosa.
■■ Evaluación de la amenorrea.
■■ Evaluación de la acromegalia (respuesta paradójica de la GH en algunos pacientes).
Condiciones: régimen ambulatorio. No es imprescindible ayuno nocturno, salvo si forma parte de un megatest. Hay que retirar
la medicación susceptible de interferir en los resultados de la prueba (hCG, esteroides, anabolizantes).
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Procedimiento: administración intravenosa lenta de 100 µg de LHRH (en niños, 2,5 µg/kg de peso, con un máximo de 100 µg).
Toma de muestras de sangre para la medición de LH, FSH y TST (sexo masculino) o E2 (sexo femenino) en el suero inmedia-
tamente antes (0 minutos) y a los 20, 30 y 60 minutos de la administración de la LHRH. Presentación farmacológica: LHRH®
(gonadoliberina) Ferring (1 vial = 0,1 mg/mL) (medicamento extranjero).
Efectos adversos: no tiene por qué presentarse ningún signo de alarma. La prueba no tiene contraindicaciones. Raramente pue-
den aparecer efectos secundarios, como rubor y eritema facial, ocasionalmente náuseas y dolor abdominal y muy raramente
reacción alérgica sistémica.
Interpretación:
■■ Muchas veces es difícil. Debe interpretarse junto con los hallazgos clínicos (sexo, edad, estadio puberal, volumen testicular,
etc.). Además, la pubertad es un proceso continuo y la respuesta a la prueba puede ir variando.
■■ La repuesta máxima se alcanza a los 20 minutos.
■■ Los valores normales dependen de la edad, el sexo y el estadio puberal.
■■ Niños prepúberes: muestran sólo un discreto incremento de LH y FSH (de 3-4 UI/L y 2-3 UI/L sobre los valores basales,
respectivamente). La magnitud de la respuesta aumenta al acercarse a la pubertad.
■■ Personas peripuberales y puberales: incrementos más altos, especialmente si la LH es dominante: LH pico > 5 UI/L, con
el pico de LH mayor que el pico de FSH. La respuesta de LH es mayor que la de los adultos (10-20 UI/L), si bien la de FSH
resulta similar.
■■ Una respuesta exageradamente alta, particularmente con concentraciones basales elevadas, está presente en la pubertad
precoz de origen central y en los hipogonadismos primarios, donde ambas gonadotropinas están elevadas. Cuando reciben
tratamiento se encuentran unas LH y FSH suprimidas y sin respuesta a LHRH. De forma semejante, en la pubertad precoz
gonadotropin-independiente las concentraciones basales de LH y FSH son bajas y la respuesta a la LHRH está aplanada
debido a la secreción autónoma de esteroides gonadales.
■■ Una respuesta insuficiente o nula no distingue entre una anomalía hipofisaria o hipotalámica, por lo que para diferenciar
el origen de la anomalía es preciso instaurar una pauta de cebamiento previa con dosis subcutáneas o intramusculares de
LHRH (100-250 µg) cada 12 horas durante 7 días y posteriormente al octavo día efectuar la prueba. El hallazgo de una
respuesta normal o aumentada tras el cebamiento indica que el déficit es hipotalámico, mientras que la falta de respuesta
apunta a un déficit hipofisario.
■■ Existe disminución de respuesta en la insuficiencia hipotálamo-hipofisaria (sin localización), la pubertad retrasada y la
anorexia nerviosa.
■■ Puede existir un aumento paradójico de la hGH en algunos pacientes con acromegalia (incremento por encima de 5 ng/mL
sobre la basal, que se puede observar en el 15-25% de los pacientes con acromegalia).
4.2. Prueba del análogo de hormona liberadora de gonadotropina (prueba de Procrin®)15-21
Fundamento: el acetato de leuprorelina (Procrin®) es un análogo de LHRH, que estimula la hipófisis para que secrete LH y
FSH (3-4 horas), que a su vez estimulan las gónadas para producir esteroides sexuales (24-48 horas). La magnitud de esta
respuesta evoluciona con la pubertad. La actividad biológica del acetato de leuprorelina es superior a la de GnRH debido a su
mayor afinidad por los receptores hipofisarios de GnRH y a su vida media más prolongada.
Indicaciones: estudio simultáneo de la hipófisis y de las gónadas, principalmente en trastornos de la pubertad.
Condiciones: régimen ambulatorio. No se precisa ayuno. El paciente debe estar libre de tratamiento hormonal sustitutivo.
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Procedimiento: se utiliza Procrin® en dosis de 500 µg por vía subcutánea. Presentación farmacológica: Procrin® (análogo de la
GnRH: acetato de leuprorelina), vial con 1 mg en 0,2 mL:
■■ Se realiza una extracción basal para gonadotropinas y los esteroides sexuales según la patología en estudio (tiempo 0).
■■ Se administra por vía subcutánea 500 µg de Procrin®.
■■ A las 3 horas de la administración se realiza una extracción de sangre para valorar LH y FSH.
■■ A las 24 horas de la administración de la leuprorelina se practica una extracción de sangre para determinar la respuesta de
los esteroides sexuales de interés (TST o E2, según el sexo del paciente).
Interpretación: los valores de referencia dependen de la edad, el sexo y el estadio puberal. La respuesta máxima de gonado-
tropinas se produce unas 3 horas después de administrar el análogo, mientras que el pico máximo de secreción gonadal se
detecta a las 18-24 horas.
■■ Respuesta hipofisaria:
–– Los niños prepuberales muestran un discreto incremento de LH y FSH de 3-4 UI/L y de 2-3 UI/L, respectivamente, al
inicio de la pubertad.
–– En niños puberales la respuesta de LH es superior a 8 UI/L y alcanza valores ≥ 14-19 UI/L cuando la virilización es cla-
ramente evidente (Tanner III-V).
–– Pubertad precoz de origen central e hipogonadismos primarios: respuesta exageradamente alta, particularmente con
valores basales altos.
■■ Respuesta gonadal: existe desde el inicio de la pubertad.
■■ Se considera que la respuesta es puberal si la TST (niños) es ≥ 3,16 nmol/L (91 ng/dL) o el E2 (niñas) ≥ 150 pmol/L (4 ng/dL)
a las 24 horas de administrar el análogo.
Limitaciones: no se han descrito cuando se administra una dosis única.
4.3. Prueba de estimulación con clomifeno (Omifin®)22-28
Fundamento: el clomifeno (CC) es un estrógeno débil no esteroideo que estimula la liberación de GnRH al antagonizar el
feed‑back negativo de los estrógenos. Se utiliza para evaluar la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-testicular.
Procedimiento: se administra 100-200 mg/24 horas de citrato de CC oral durante 7 días a varones. Se extraen muestras san-
guíneas para FSH y LH basalmente y el décimo día (al tercer día de suspender el CC). Generalmente, se complementa con el
test de LHRH (posterior).
Interpretación:
■■ Una respuesta normal en varones consiste en un aumento del 50-250% en la LH y del 30-200% en la FSH. Una respuesta
reducida, acompañada de una respuesta normal a LHRH, sugiere lesión hipotalámica.
■■ Los niños prepuberales no responden a la prueba hasta que no inician la pubertad y alcanzan un estadio III de Tanner. Una
respuesta testicular normal sería un incremento de TST del 50-100% de los valores previos, aunque es muy variable.
Limitaciones:
■■ Como efectos adversos pueden producirse enrojecimiento, depresión y fotopsias ocasionales.
■■ En mujeres el test de CC (test de Nabot) se utiliza para valorar la respuesta ovárica.
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Fundamento: el CC antagoniza los receptores estrogénicos en la hipófisis y promueve el reclutamiento folicular, la producción
de E2 y, por tanto, la disminución de FSH. En mujeres con poca reserva ovárica las células de la granulosa producen escasa
inhibina, la retroalimentación ovárica-hipofisaria está alterada y, aunque se les administre CC, las cifras de FSH sérica seguirán
elevadas.
Procedimiento: se administra 100 mg/24 horas de citrato de CC oral del 3 al 7 día del ciclo o del 5 al 9 y se mide la FSH basal
al comienzo y al final del tratamiento con CC.
Interpretación: se considera que existe una baja respuesta ovárica cuando la suma del valor basal y del día 10 es mayor de 26
mUI/mL. La prueba con citrato de CC se considera un indicador de utilidad en la predicción de embarazo y de la respuesta a la
hiperestimulación ovárica controlada, específicamente en pacientes mayores de 35 años.
Limitaciones: como efectos adversos pueden producirse enrojecimiento, sofocos, visión borrosa, náuseas y fotopsias ocasiona-
les. No se debe administrar en presencia de quistes ováricos (incluyendo endometriosis ovárica) salvo en los casos de ovario
poliquístico.
4.4. Prueba de estímulo con gonadotrofina coriónica humana29-34
Fundamento: la gonadotropina coriónica humana (hCG) posee acción LH-like, por lo que estimula los receptores de LH de las
células de Leydig, con lo que éstas secretan TST. Por ello es útil para valorar la capacidad de respuesta de las células de Leydig
en el varón prepuberal. Antes de la pubertad permite determinar si un hipogonadismo es de origen testicular y si existe tejido
testicular en caso de anorquia o criptorquidia bilateral. Además, permite orientar el diagnóstico etiológico de las anomalías de
desarrollo sexual (ADS) con cariotipo 46XY (evidencia la presencia de tejido testicular funcionante) y es útil en el diagnóstico
bioquímico prepuberal de los déficit enzimáticos testiculares.
Procedimiento:
■■ Presentaciones farmacológicas:
–– Ovitrelle® (hCG recombinante) en viales de 0,5 mL para administración subcutánea (0,5 mL = 250 µ = 6.500 UI; equi-
valencias: 0,1 mL = 1.300 UI; 0,05 mL = 650 UI).
–– Gonasi® (hCG de extracto de orina de gestante; medicamento extranjero), en viales de 250, 1.000, 2.000 o 5.000 UI/
mL (de administración intramuscular).
■■ Existen múltiples protocolos para realizar la prueba. Se determina la concentración de TST con o sin sus precursores: Δ4,
DHEA, 17 OH progesterona, 17 OH pregnenolona y su metabolito DHT antes de la inyección intramuscular de 2.000-5.000
UI de hCG y a los 3-5 o 7 días de la misma. Se considera normal una respuesta con una elevación de al menos el 100% de
los valores basales.
■■ En prepuberales un protocolo clásico consiste en administrar por vía intramuscular 1.500 UI/día/3 días (prueba corta) o
1.500 UI/día durante 4 días más hasta un total de 7 dosis (prueba larga). En este caso, una respuesta normal supone la
elevación de TST por encima de 300 ng/ml en niños prepuberales sanos.
Precauciones: en el niño pueden producirse cambios físicos: aumento de la pigmentación genital, del tamaño testicular y del
pene, presencia de erecciones y descenso del testículo a la bolsa escrotal. Pueden observarse irritabilidad, cambios de carác-
ter, depresión, cefaleas, edema, ginecomastia y erupciones cutáneas. El uso prolongado de hCG acelera la edad ósea e induce
pubertad precoz. Está contraindicada en caso de hernia inguinal o torsión testicular.
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Interpretación:
■■ Los pacientes hipogonádicos muestran una respuesta menor. Se pueden encontrar respuestas aplanadas si existe un déficit
de gonadotrofinas debido a la ausencia prolongada de estimulación con LH de las gónadas, lo cual hace que este test sea
de poca ayuda en este grupo de pacientes. No existe respuesta en niños con anorquia bilateral y en algunos niños con crip-
torquidia la respuesta puede ser baja.
■■ También puede utilizarse la prueba de hCG para distinguir a niños con hipogonadismo primario, defectos en la biosíntesis de
TST o síndromes de insensibilidad androgénica, donde es útil el cálculo de diversos cocientes precursor/hormona, como 17
OH pregnenolona/17 OH progesterona (déficit de 3-β-ol-deshidrogenasa) Δ4/TST (déficit de 17-ceto-reductasa) o TST/
DHT (déficit de 5-α-reductasa).
5.1. Hipogonadismo en el varón35,36
Ver figura 8.1.
5.2. Ginecomastia37,38
Ver figura 8.2.
5.3. Infertilidad masculina39-41
Ver figura 8.3. y figura 8.4.
5.4. Galactorrea42
Ver figura 8.5.
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Pruebas de la neurohipófisis
Carles Villabona y Mª Luisa Granada
Capítulo 9
Índice
1. Introducción: homeostasis del agua 109

2. Patología de la neurohipófisis 110
2.1. Diabetes insípida 110
2.2. Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética 112
3.1. Osmolalidad sérica 115
3.2. Osmolalidad urinaria 116
3.3. Natremia (concentración de sodio en suero) 117
3.4. Natriuria (concentración de sodio en orina) 118
3.5. Vasopresina (arginina vasopresina, hormona antidiurética) 119
3.6. Copeptina 121
4.1. Prueba de deprivación de agua o de la sed 122
4.2. Prueba de la vasopresina 123
4.3. Prueba de sobrecarga de suero salino hipertónico 124
5. Prueba de inhibición de la arginina vasopresina:
prueba de sobrecarga oral de agua 124
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 9 I Pruebas de la neurohipófisis Carles Villabona y Mª Luisa Granada
1. Introducción: la homeostasis del agua

La homeostasis del agua corporal está regulada por la ingesta de agua, que depende fundamentalmente de la sed y de la excre-
ción urinaria. Ésta se halla controlada principalmente por la hormona antidiurética (ADH) o arginina vasopresina (AVP). La AVP
es un péptido de nueve aminoácidos sintetizado principalmente en las células magnocelulares de los núcleos supraóptico (SO) y
paraventricular (PV) del hipotálamo. Después de su almacenamiento como una preprohormona (AVP-neurofisina II-copeptina)
en gránulos intracitoplasmáticos, es transportada a lo largo de los axones por la eminencia media hasta la neurohipófisis, donde
finalmente se transforma en la hormona madura. La AVP se secreta al torrente sanguíneo por exocitosis, junto con la neurofisina
II y la copeptina. Luego se une a sus receptores específicos V2, localizados en la porción basal de las células del túbulo colector
renal. Esta interacción origina un aumento de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) intracelular y una activación de una protein-
quinasa, movilizándose finalmente la acuaporina 2 (AQP2) preformada localizada en el citoplasma. Esta proteína se inserta en
la superficie apical de la célula y forma canales de agua que permiten la reabsorción pasiva de agua que pasa al intersticio de la
médula, ya que éste es hipertónico. Esto da lugar en último término a la producción de una orina concentrada. Esta acción antidiu-
rética de la AVP, junto con la sensación de sed, son esenciales para el mantenimiento del volumen y la osmolalidad del compar-
timento hídrico. En ausencia de AVP, el túbulo colector es prácticamente impermeable al agua, excretándose una orina diluida1.
La secreción de AVP se halla regulada principalmente, en el día a día, por la osmolalidad plasmática (Osmp). Con menos
frecuencia, también está controlada por estímulos no osmóticos, principalmente la hipovolemia (disminución del volumen
circulante eficaz), la hipotensión arterial, la hipoxia y las náuseas y los vómitos2.
El sodio (Na) es el catión predominante en el compartimento extracelular y, por tanto, es el principal determinante de la Osmp.
Pequeños cambios en la concentración sérica de Na modifican la secreción de AVP. Variaciones en la Osmp de tan sólo un 1%
aumentan o inhiben la secreción de AVP2.
Los osmorreceptores hipotalámicos mantienen la Osmp entre 280 y 290 mOsm/kg mediante la secreción de AVP. En adultos
sanos la Osmp umbral para la liberación de AVP es, como media, de 284,3 mOsm/kg. No obstante, existen variaciones indivi-
duales y se modifica en algunas situaciones fisiológicas, como el embarazo. Por debajo de este umbral, se inhibe la liberación
de AVP (inferior a 2 pg/mL [2 pmol/L]), lo que permite la excreción de agua libre en forma de orina diluida. Por encima de
este umbral, la concentración plasmática de AVP aumenta de forma lineal hasta alcanzar un máximo, aproximadamente, a
una Osmp de 295 mOsm/kg, lo que se corresponde con una concentración urinaria máxima. En esta situación la osmolalidad
urinaria (Osmo) es generalmente superior a 800 mOsm/kg, pudiendo alcanzar hasta 1.200 mOsm/kg2.
Junto a la Osmp el volumen circulante eficaz, reflejo del volumen plasmático, también influye en la secreción de AVP. Los barorrecepto-
res de la aurícula izquierda y del seno carotídeo, a través de los nervios vago y glosofaríngeo, regulan el volumen circulante eficaz. Si éste
disminuye más de un 5-10% (hemorragia, insuficiencia cardíaca, etc.), se produce un aumento exponencial de la secreción de AVP2.
La ingesta de agua es el otro mecanismo fundamental para el mantenimiento de la Osmp y el volumen del compartimento
hídrico. La sensación de sed se halla regulada también por los órganos circunventriculares (donde se hallan localizados los
osmorreceptores hipotalámicos). En situaciones fisiológicas habituales los osmorreceptores de la sed se estimulan en res-
puesta a un aumento de la Osmp por encima de 290 mOsm/kg. La ingesta de agua mediada por la sed previene el desarrollo
de hiper-Osmp. Las lesiones hipotalámicas que dan lugar a disminución de la sensación de sed, hipodipsia o adipsia pueden
producir cuadros de deshidratación, hipernatremia e hiper-Osmp1,2.
Otros factores que modulan la secreción de AVP, aunque en menor medida, son las catecolaminas, la angiotensina II y el pépti-
do atrial natriurético (ANP), entre otros. En el hipotálamo, la norepinefrina aumenta la liberación de AVP a través de la estimu-
lación alfa. La angiotensina II estimula directamente la secreción de AVP, mientras que el ANP la inhibe de forma indirecta1,2.
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2. Patología de la neurohipófisis
2.1. Diabetes insípida
La diabetes insípida (DI) es el cuadro que resulta de la alteración de la homeostasis del agua por disminución de la secreción
o de la acción de la AVP. Se caracteriza por una poliuria (diuresis: adultos: > 3,5 L/24 horas, 40-50 mL/kg/24 horas; niños:
100 mL/kg/24 horas) hipotónica (Osmo < 300 mOsm/kg) y polidipsia. La densidad urinaria es inferior a 1010 g/L.
Las causas de DI se pueden agrupar en diferentes categorías:

■■Incapacidad de sintetizar suficiente AVP para conservar el agua corporal (DI neurogénica, también llamada “central”, “neu-
rohipofisaria” o “hipotalámica”).
■■Incapacidad del riñón para responder adecuadamente a la AVP circulante (DI nefrogénica).
■ Aumento de la metabolización de la AVP por las vasopresinas (VP) placentarias, hecho que ocurre durante el embarazo
(DI gestacional).
La sobrecarga continuada de agua genera una inhibición fisiológica de la liberación de AVP, lo que da lugar a un cuadro conoci-
do como “polipsia primaria” (PP). La PP, sensu strictu, no es una DI, pero debe incluirse en este apartado dado que forma parte
del diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia.
Es esencial realizar un diagnóstico diferencial entre las distintas causas de poliuria hipotónica para establecer un tratamiento
adecuado.
La DI puede ser en ocasiones la primera manifestación de una enfermedad sistémica2.
Etiopatogenia: en la tabla 9.1. se exponen las causas más frecuentes de DI.
Diabetes insípida neurogénica

Se distinguen formas genéticas y adquiridas. Dentro de las genéticas, generalmente familiares, la mayoría tiene una herencia
autosómica dominante. Se han descrito diversas mutaciones del gen codificador de la preprohormona, localizado en el cro-
mosoma 20. Otra forma bien perfilada, con herencia autosómica recesiva, es el síndrome de Wolfram o síndrome DIDMOAD
(diabetes insípida, diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera neurosensorial, acrónimo del inglés Diabetes Insipidus, Diabetes
Mellitus, Optic Atrophy, and Deafness), en el que existe una mutación del gen WFS, situado en la región del cromosoma 4p16.
La DI raramente aparece en cuadros congénitos como la displasia septoóptica y diferentes síndromes caracterizados por la
agenesia o hipogenesia de la glándula hipofisaria2,3.
Por lo que respecta a los cuadros adquiridos, si bien el listado es extenso, el 90% de ellos se enmarca dentro de tres grupos:
1. Causas traumáticas (se incluyen las derivadas de la cirugía de la región hipotálamo-hipofisaria [HH]): suponen el 30‑40%.
La DI que se produce tras la cirugía o un traumatismo craneoencefálico aparece a los pocos días. Puede ser transitoria,
definitiva o, más raramente, adoptar un patrón trifásico (una primera fase de DI se sigue de otra de secreción inapropiada
de ADH y finalmente se instaura una DI definitiva).
2. Causas tumorales: los tumores pueden ser primarios o secundarios. Entre los primarios destaca en primer lugar el craneo-
faringioma de la región HH; entre los secundarios las metástasis de diversas neoplasias (sobre todo de mama, pulmón y
tubo digestivo), que representan también otro 30%, aproximadamente.
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3. Causas idiopáticas: excluye todas las anteriores causas. La DI idiopática constituye alrededor del 30-50% de los casos de
DI. Puede tener origen autoinmune, ya que en algunos pacientes se han encontrado autoanticuerpos contra las neuronas
de los núcleos SO y PV y se ha descrito su coexistencia con otras patologías endocrinológicas autoinmunes.
El restante 10% corresponde a un grupo misceláneo en el que se incluyen causas inflamatorias (p.e., infundibulohipofisitis lin-
focítica), granulomatosas, (p.e., histiocitosis, sarcoidosis), infecciosas (p.e., tuberculosis, meningitis, encefalitis) y vasculares
(p.e., aneurismas de la arteria comunicante anterior o de la arteria carótida interna, síndrome de Sheehan).
La DI neurogénica se caracteriza por un déficit parcial o total de la secreción de AVP en respuesta tanto a estímulos osmóticos
como no osmóticos. Habitualmente, existe una destrucción de las neuronas magnocelulares de los núcleos SO y PV. Clíni-
camente la DI aparece de forma abierta cuando más del 90% de estas neuronas está destruido. Entonces, la concentración
plasmática de AVP está disminuida o es nula (ver más adelante).
Una lesión aislada de la neurohipófisis no siempre ocasiona una DI neurogénica. Aquellas situadas en la eminencia media o por
encima de ella dan lugar a una DI permanente porque producen una degeneración irreversible de las neuronas de los núcleos
SO y PV. Por el contrario, las lesiones situadas por debajo, generalmente tras cirugía o traumatismo, que afectan a la porción
baja del tallo hipofisario o a la hipófisis posterior, pueden producir únicamente una DI transitoria, ya que las neuronas de dichos
núcleos pueden recuperarse.
La DI puede acompañarse con frecuencia de déficit de las hormonas de la adenohipófisis, que pueden aparecer de forma sin-
crónica o metacrónica al inicio de la DI. Además, la DI se acompaña, con mucha frecuencia, de hiperprolactinemia2-4.
Diabetes insípida nefrogénica

Puede ser de origen genético o adquirido. Las causas genéticas suelen tener una herencia ligada al cromosoma X. Existen
diferentes mutaciones del gen del receptor V2 de la AVP que disminuyen la unión de ésta con aquél. Son más raras las DI
nefrogénicas por mutaciones del gen de la AQP2.
Por lo que respecta a las causas adquiridas, destacan en primer lugar diferentes fármacos que pueden inducir DI nefrogénica,
como el litio o la demeclociclina. De hecho esta última se emplea como tratamiento del síndrome de secreción inapropiada
de hormona antidiurética (SSIADH). Otro grupo destacable es el de las causas metabólicas, como la hipercalcemia o la hi-
pokaliemia. Otras etiologías incluyen también enfermedades granulomatosas o infiltrativas, como la amiloidosis, o diferentes
neoplasias.
En la DI nefrogénica existe una insensibilidad a la acción de la AVP y sus concentraciones plasmáticas son normales o
elevadas4.
Diabetes insípida gestacional

Aparece como resultado de un aumento del catabolismo de la AVP por acción de una aminopeptidasa N-terminal placentaria.
La concentración plasmática de la AVP está más elevada que en las mujeres gestantes sanas. El cuadro desaparece a las pocas
semanas del parto4.
Polidipsia primaria
La PP es un cuadro caracterizado por un aumento de la ingesta hídrica como trastorno inicial, que es la causa de la aparición
posterior de una polidipsia. En este apartado destaca la polidipsia psicógena o potomanía, que comporta dos terceras partes
de todas las polidipsias primarias y se caracteriza por un comportamiento aberrante en la ingesta de agua. Diferentes trastor-
nos psiquiátricos, como la esquizofrenia y los trastornos obsesivo-compulsivos, pueden acompañarse de PP. La otra tercera
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parte de los casos corresponde a trastornos del centro de la sed, lo que se conoce como “polidipsia dipsogénica”. Diferentes
causas pueden ocasionarla, como la sarcoidosis, la meningitis o la esclerosis tuberosa.
En la PP existe una inhibición de la secreción de AVP por una ingesta excesiva y continuada de agua4.
Clínica: el síndrome de DI se caracteriza por una poliuria hipotónica. Se trata de una orina muy diluida y sin sabor (insípida).
La diuresis total puede oscilar entre 3 y 20 L/24 horas. La poliuria puede dar lugar a polaquiuria, nicturia y enuresis. Todo ello
puede ocasionar alteraciones del sueño y, por tanto, irritabilidad, astenia o somnolencia diurna. Raramente una poliuria cuan-
tiosa de larga evolución puede ocasionar dilataciones de la vejiga y de los uréteres. La DI neurogénica con frecuencia tiene un
inicio brusco con poliuria importante e ingesta hídrica proporcionada.
A diferencia de la DI neurogénica, la nefrogénica suele ser de inicio más gradual y con una poliuria y una polidipsia más discretas.
La polidipsia, desencadenada como mecanismo de compensación de la poliuria, suele ser de una cuantía similar a la poliu-
ria. La sed es más intensa durante el día, aunque persiste por la noche. Es típico que el paciente ingiera agua al levantarse por
la noche a orinar. Existe una preferencia por la ingesta de agua fría. En la DI, la poliuria-polidipsia no tiene variaciones estacio-
nales o periódicas, como sí ocurre en la PP.
Con frecuencia existe una discreta elevación de la concentración sérica de Na y de la Osmp. No obstante, la clínica de clara
deshidratación e hipernatremia no es habitual, a menos que exista dificultad para acceder al agua o trastornos de la sed por
afectación de los centros hipotalámicos que la regulan con desarrollo de adipsia o hipodipsia.
En más del 90% de las DI neurogénicas la sensación de sed está intacta, por lo que no aparece ningún cuadro de deshidra-
tación e hipernatremia. Sólo en las raras situaciones en las que el paciente está inconsciente o no tiene acceso al agua puede
producirse una situación de balance hídrico negativo con deshidratación4.
Síndromes de adipsia-hipodipsia
La asociación de DI y la lesión de los osmorreceptores hipotalámicos que regulan la sed es por fortuna poco frecuente. En este
contexto, al existir una adipsia o hipodipsia, no se dispone del mecanismo de defensa que aparece en la mayoría de las DI. Esto
implica grandes dificultades de manejo y una elevada mortalidad. Entre las causas tumorales que producen dicho síndrome, el
craneofaringioma es la más frecuente4. En algunas ocasiones existe una liberación de AVP en pequeñas cantidades indepen-
dientemente de la Osmp. En estas situaciones el paciente oscila entre la posibilidad de desarrollar un cuadro de deshidratación
e hipernatremia (si no tiene una ingesta suficiente de agua) y otro de intoxicación acuosa (por aporte excesivo de agua o
administración de desmopresina)4.
Frecuentemente estos pacientes se mantienen con una ligera hipernatremia de forma continuada, que toleran aceptablemente
bien. En ocasiones existen otras manifestaciones añadidas, como trombosis venosa, síndrome de apnea-hipopnea del sueño,
convulsiones o trastornos de la termorregulación4.
2.2. Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética
El SSIADH fue descrito por W. Schwartz y F. Bartter en 1957 en dos pacientes con hiponatremia y carcinoma pulmonar. Las ca-
racterísticas de ambos casos recordaban el cuadro que ocurría después de administrar pitresina, una forma de VP. Los autores
concluyeron que una secreción inapropiada y mantenida de una ADH sería la responsable del síndrome. Pocos años después,
el desarrollo del radioinmunoensayo de la AVP permitió cuantificar esta hormona y confirmar la hipótesis de los autores5.
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El SSIADH resulta de una secreción no fisiológica de AVP. No existen por tanto los estímulos de hiper-Osmp, hipovolemia,
hipotensión arterial u otros estímulos fisiológicos. En ocasiones, las concentraciones plasmáticas de AVP son bajas o indetec-
tables por lo que también se denomina “síndrome de antidiuresis inadecuada” (SIAD)6-8.
Diagnóstico: los criterios diagnósticos de SSIADH permanecen desde sus primeras descripciones prácticamente inalterados,
pese a los intentos de modificarlos (tabla 9.2.)5-7.
Se caracteriza por una hiponatremia con hipotonicidad plasmática (Osmp < 275 mOsm/kg), junto con una Osmo inapropiada-
mente elevada (> 100 mOsm/kg) y una natriuria aumentada (> 40 mEq/L) bajo una ingesta de sal normal y con un volumen
circulante eficaz normal. Se excluyen los estados de hipervolemia, como la insuficiencia cardíaca, la cirrosis hepática con asci-
tis o el síndrome nefrótico, y los cuadros de depleción de volumen. De igual forma, se deben excluir los estados de hipotiroidis-
mo e insuficiencia suprarrenal. La función renal debe ser normal y también se debe descartar el uso reciente de diuréticos5-7.
Otros criterios complementarios de SSIADH son:

■■ Uricemia < 4 mg/dL.
■■ BUN < 10 mg/dL.
■■ Fracción de excreción de sodio (FENa) > 1%; fracción de excreción de urea (FEurea) > 55% (para su cálculo, ver apartado de
natriuria).
■■ La administración de suero salino isotónico (0,9%) no corrige la hiponatremia y, por el contrario, puede existir corrección
con la restricción hídrica.
■■ Prueba de sobrecarga oral de agua (SOA) patológica: tras la ingesta de 20 mL/kg de agua con recogida de orina a lo largo de
4 horas, en condiciones normales se excreta, en ese intervalo de tiempo, más del 80% del agua ingerida con una adecuada
dilución de la orina (Osmo < 100 mOsm/kg).
■■ Concentraciones plasmáticas de AVP inapropiadamente elevadas en relación con la Osmp.
Estos criterios complementarios no son obligados y algunos de ellos en la práctica apenas se utilizan (tabla 9.2.). Por ejemplo,
la administración de suero salino isotónico, solución hipotónica en relación a la tonicidad renal, puede agravar aún más la hi-
ponatremia, especialmente si la Osmo es superior a 550 mOsm/kg, al producirse el llamado “fenómeno de desalinización”6,7.
La prueba de SOA sólo es aplicable generalmente con natremias superiores a 128 mmol/L, dado el riesgo de agravar la hipo-
natremia y el peligro que ello conlleva para natremias menores.
La determinación plasmática de AVP con frecuencia es de poca ayuda. Además de los problemas metodológicos que existen
para su determinación en la mayoría de laboratorios, pocas veces se dispone de su resultado en situación de hiponatremia
grave. Por todo ello, las decisiones tanto diagnósticas como terapéuticas de la hiponatremia se hacen, en la práctica, sin dis-
poner de los valores de AVP6,7.
Por lo que respecta a la fisiopatología del SSIADH, el trastorno primario es un incremento de AVP, que provoca una dificultad
en la excreción de agua libre. Esto se debe a unas concentraciones plasmáticas de AVP que deberían estar disminuidas dada
la existencia de hipo-Osmp. Ello da lugar a una reabsorción de agua libre en el túbulo colector renal, que contribuye a la he-
modilución e hiponatremia. Secundariamente, la ingesta o el aporte de agua en exceso pueden poner de manifiesto o agravar
el síndrome. El exceso de aporte de agua puede ocurrir por un trastorno de la sed o por una administración aumentada de
líquidos por vía parenteral, como ocurre con frecuencia en los pacientes hospitalizados6,7.
A pesar de que el SSIADH se considera un cuadro de hiponatremia normovolémica, existe una expansión discreta de volumen
con incremento del agua corporal total. No aparecen sin embargo, por definición, edemas. Existe normotensión arterial, el eje
renina-angiotensina-aldosterona está adecuadamente inhibido y aparece un aumento del ANP5-7.
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En la práctica clínica a menudo el diagnóstico de SSIADH se realiza de forma precipitada y errónea. Conviene insistir en que es
un diagnóstico de exclusión y en que una vez se establece dicho diagnóstico se ha de considerar que es una entidad sindrómi-
ca. El siguiente paso, por tanto, será alcanzar un diagnóstico etiológico preciso5-9.
En un gran número de casos, el SSIADH se infradiagnostica (sobre todo en los casos más leves); otras veces se sobrediagnos-
tica y muchas veces se hace con datos incompletos.
El SSIADH es la causa más frecuente de hiponatremia tanto en pacientes hospitalizados como ambulatorios. Representa
aproximadamente un 30% de todas las hiponatremias. Las neoplasias, que constituyen la causa más habitual de SSIADH,
representan aproximadamente un 50% de los casos7-9.
Las causas de SSIADH se pueden agrupar, por orden de frecuencia, en cinco categorías (tabla 9.3.):
1. Tumores: el más habitual, con diferencia, es el carcinoma pulmonar de célula pequeña, seguido de los carcinomas de ca-
beza y cuello.
2. Patologías del sistema nervioso central, que incluyen hemorragia cerebral, patología vascular isquémica, tumores, infeccio-
nes del sistema nervioso, etc.
3. Patologías pulmonares, que agrupan infecciones, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, entre otras.
4. Fármacos, especialmente psicotropos y quimioterápicos.
5. Miscelánea, que incluye la forma idiopática (en algunas series hasta el 10% de todos los casos) (tabla 9.3.).
Si la etiología del SSIADH no es aparente debería practicarse una tomografía axial computarizada cerebral y pulmonar en
busca de una posible lesión que lo justifique. En ese sentido también puede ser útil la determinación de marcadores tumorales
(antígeno prostático específico [PSA] en varones, etc.)7-9.
En algunos pocos casos el SSIADH ocurre por una mutación activadora del gen del receptor V2, que da lugar a una apertura
mantenida de los canales de agua. Esta situación se denomina “SIAD nefrogénico”. Esta entidad cumple estrictamente los
criterios de SSIADH, pero los valores de AVP plasmática son indetectables8.
En algunos casos el SSIADH es transitorio, pero en otros es permanente y puede requerir un tratamiento prolongado. El
diagnóstico de SSIADH se hace habitualmente en el ámbito hospitalario. La propia hospitalización puede contribuir al agrava-
miento de una hiponatremia leve previamente inadvertida. En este contexto, deben considerarse factores precipitantes como
el empleo poco riguroso de soluciones hipotónicas (especialmente en los postoperatorios), la presencia de dolor o náuseas y
vómitos o el uso de fármacos que puedan incrementar la secreción de AVP o potenciar su acción. Además, estos factores a
menudo coexisten en un mismo paciente, lo que complica su diagnóstico y tratamiento. Por todo ello, es esencial un diagnós-
tico precoz de la hiponatremia en el paciente hospitalizado6-11.
Clínica: la clínica del SSIADH deriva de la hiponatremia y conlleva un aumento de la morbimortalidad. La hipo-Osmp origina
un desplazamiento del agua al interior de las células. Sin duda, el órgano donde repercute más este fenómeno es el cerebro.
El edema cerebral puede tener graves consecuencias, ya que el cerebro tiene una capacidad limitada de expansión al hallarse
dentro de una estructura rígida como es el cráneo. Por tanto, la clínica predominante es la neurológica, que aparece sobre todo
cuando la hiponatremia se instaura de forma aguda (menos de 48 horas). Por el contrario, si lo hace lentamente (en más de
48 horas), aparecen mecanismos de adaptación cerebral. Estos mecanismos son en las primeras horas la extrusión de iones
Na+ y K+ de las células cerebrales y, posteriormente, de otros osmolitos, llamados “osmoles idiogénicos”, que evitan la sinto-
matología aguda. Por todo ello, la clínica va a depender tanto de la magnitud de la hiponatremia como de la velocidad de su
instauración. Otros factores que agravan el cuadro son la edad (es más grave en niños), el sexo (es más grave en la mujer en
edad fértil) o la presencia de lesiones expansivas cerebrales7-17.
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Si la hiponatremia es grave (natremias en general < 120 mEq/L) puede aparecer una encefalopatía hiponatrémica. Ésta tiene
las manifestaciones clínicas propias del edema cerebral: estupor, coma, insuficiencia respiratoria, convulsiones y, finalmente,
herniación del tronco encefálico, parada respiratoria y muerte. Si la hiponatremia es moderada, aparecen cefalea, anorexia,
náuseas, vómitos y un cuadro confusional con desorientación y somnolencia. En las hiponatremias leves, antes consideradas
asintomáticas, actualmente se reconoce que puede haber una clínica sutil, con déficit de atención, alteraciones de la memoria
y de la capacidad cognitiva, así como inestabilidad en la marcha, que puede causar caídas y fracturas15-23.
3.1. Osmolalidad sérica
Estructura: la osmolaridad plasmática es la concentración molar de todas las partículas osmóticamente activas en 1 L de plas-
ma. La osmolalidad plasmática (Osmp) es esta misma concentración pero referida a 1 kg de agua. Osmolaridad y osmolalidad
son más o menos equivalentes para las soluciones muy diluidas, pues entonces 1 kg corresponde a 1 L de disolución. Pero
éste no es el caso del plasma, ya que 1 L de plasma contiene 930 mL de agua (proteínas y lípidos ocupan el 7% del volumen
plasmático). En la práctica, se mide la osmolalidad porque es el resultado que proporcionan los osmómetros. La Osmp eficaz
depende del número de moléculas disueltas en el espacio vascular y que no difunden libremente al espacio intracelular, siendo
independiente de su masa. Los solutos disueltos cambian las propiedades físicas de las soluciones, aumentando la presión os-
mótica y el punto de ebullición y descendiendo la presión de vapor y el punto de congelación. La osmolalidad está determinada
fundamentalmente por la relación entre la cantidad de moléculas de Na+, Cl-, glucosa y urea y el agua corporal.
Muestra: suero (extracción en tubo sin aditivos o con gel separador). Se acepta también plasma (tubo con heparina como
anticoagulante).
Procedimiento:
■■ Toma de la muestra: venopunción. Volumen necesario de sangre: 0,5 mL de suero.
■■ Estabilidad de la muestra: 24 horas a temperatura ambiente y 1 semana si se mantiene refrigerada (entre 4 y 8 ºC) o con-
gelada (-20 ºC).
Método: la mayoría de osmómetros mide el descenso de la temperatura de congelación de una disolución. Esta propiedad
coligativa varía de forma lineal con el número de partículas disueltas. Por definición, 1 mOsm/kg de soluto produce una dismi-
nución del punto de congelación del agua de 0,001858 ºC.
Se puede hacer un cálculo aproximado de la osmolalidad mediante la fórmula24:
[glucosa (mg/dL)] [urea (mg/dL)]

Osmolalidad (mOsm/kg H2O = 2 x Na+ (mEq/L) + +
20 3
La diferencia entre la osmolalidad calculada y la medida se denomina “diferencia osmótica” (osmotic gap). Si es > 15 mOsm/kg
puede indicar la presencia de sustancias exógenas osmóticas (como en el caso de la intoxicación por etanol, etilenglicol, metanol
o isopropanol), que podrían ser responsables de las alteraciones hidroelectrolíticas. También puede ser útil para confirmar la
existencia de pseudohiponatremia, situación debida a un efecto de exclusión de electrólitos por hiperlipidemia, hiperglucemia o
hiperproteinemia24,25.
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No se aconseja el uso de osmómetros que midan el cambio de la presión de vapor, ya que este método no permite medir so-
lutos volátiles y, además, los resultados son menos reproducibles.
Intervalos de referencia: 275-295 mOsm/kg de agua.
Unidades estándar: mOsm/kg de agua.
Unidades internacionales: mOsm/kg de agua.
Indicaciones:
■■ Estudio del paciente en situación crítica o en coma.
■■ Estudio de pacientes con trastornos hidroelectrolíticos.
■■ Diagnóstico diferencial de la DI.
■■ Diagnóstico diferencial de las hiponatremias (SSIADH).
Interpretación: la osmolalidad sérica puede aumentar en26:

■■ Deshidratación.
■■ Hiperglucemia importante, diabetes mellitus.
■■ Hipernatremia.
■■ Intoxicación por alcohol, metanol, etilenglicol, isopropanol.
■■ Accidente vascular cerebral o traumatismo craneal.
■■ Tratamiento con manitol.
■■ Shock.
La osmolalidad sérica puede disminuir en:

■■ Exceso de hidratación.
■■ Hiponatremia.
■■ SSIADH.
3.2. Osmolalidad urinaria
Estructura: es una medida del número de partículas disueltas en una solución acuosa, en este caso en la orina (ver osmolali-
dad sérica).
Muestra: orina recogida en un contenedor sin aditivos.
Procedimiento:
■■ Hora de obtención de la muestra: cualquiera.
■■ Toma de la muestra: micción espontánea. Contenedor sin aditivos. Centrifugar.
■■ Volumen necesario de orina: 2 mL.
■■ Número de muestras: única o múltiple en el contexto de una prueba de deprivación hídrica o SOA.
■■ Estabilidad de la muestra: una semana refrigerada (entre 4 y 8 ºC) o congelada (-20 ºC).
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Método: como la osmolalidad sérica.
Intervalos de referencia: 50-1.400 mOsm/kg de agua.
Unidades estándar: mOsm/kg de agua.
Unidades internacionales: mOsm/kg de agua.
Indicaciones:
■■ Valoración de la capacidad de concentración y dilución del riñón en pacientes con trastornos hidroelectrolíticos.
■■ Diagnóstico diferencial de la DI.
■■ Diagnóstico diferencial de las hiponatremias (SSIADH).
Interpretación: debe interpretarse junto con los datos clínicos y los de osmolalidad sérica, natremia y natriuria. En situaciones
normales la relación entre Osmo/sérica oscila entre 1 y 3.
En un adulto sano, con una ingesta de fluidos normal, la Osmo es de 500-850 mOsm/kg de agua. En situaciones de deshidra-
tación un riñón normal es capaz de concentrar la orina entre 800 y 1.400 mOsm/kg de agua (en esas condiciones la Osmo
debe ser 3-4 veces la plasmática). En situaciones de diuresis acuosa, la Osmo mínima es de 40-80 mOsm/kg de agua24,26.
La Osmo puede disminuir en: DI, aporte excesivo de líquidos, hipercalcemia, hipokaliemia, fallo renal, lesión tubular renal.
La Osmo puede aumentar en: deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva, hipernatremia, SSIADH, insuficiencia suprarre-
nal/enfermedad de Addison, fallo hepático, shock.
3.3. Natremia (concentración de sodio en suero)
Estructura: el Na es el principal catión extracelular (peso atómico de 22,99). De él depende casi la mitad de la osmolalidad
sérica y, por tanto, es fundamental en el mantenimiento de la distribución del agua y la presión osmótica del compartimento
extracelular.
Muestra: suero (extracción en tubo sin aditivos o con gel separador); se acepta también plasma (extracción en tubo de hepa-
rina-litio).
Procedimiento:
■■ Hora de obtención de la muestra: cualquiera. No es necesario estar en ayunas.
■■ Toma de la muestra: venopunción. Los tubos sin aditivos o con gel separador deben ser centrifugados en las 2 horas siguien-
tes a la extracción.
■■ Volumen necesario: 0,25 mL de suero.
■■ Número de muestras: única.
■■ Estabilidad de la muestra: suero: 1 semana a temperatura ambiente, 15 días refrigerada (entre 4 y 8 ºC) o congelada (-20 ºC).
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Método:
■■Potenciometría indirecta con electrodos selectivos: es el método más utilizado en el laboratorio por estar adaptado a los
grandes analizadores automáticos. Es un método indirecto en el que se realiza una dilución previa de la muestra y está sujeto
a interferencias en situaciones de hiperproteinemia, hiperglucemia o hiperlipidemia importantes (pseudohiponatremia)27.
■■Potenciometría directa con electrodos selectivos: es una medida directa que no está sujeta a interferencias por exceso de
sólidos disueltos. Se utiliza poco ya que requiere mayor volumen de muestra, tiene un mayor coste de mantenimiento de los
electrodos y no está adaptada a los grandes autoanalizadores automáticos. Puede utilizar muestra de plasma o sangre total.
Los valores con este método son más elevados que con el método indirecto. Se recomienda utilizar este método en mues-
tras muy lipémicas o muy viscosas, cuando se ha observado una diferencia osmótica (osmotic gap) elevada y en pacientes
con diabetes mellitus e hiperglucemia.
■■Fotometría de llama: actualmente muy poco utilizada, también está sujeta a interferencias por exceso de sólidos disueltos.
Intervalos de referencia: 136-142 mEq/L.
Unidades estándar: mEq/L.

Unidades internacionales: mmol/L.
Indicaciones:
■■ Valoración del equilibrio ácido-base.
■■ Valoración del balance hidroelectrolítico.
Interpretación: debe interpretarse junto con los datos clínicos y los de la osmolalidad, kaliemia y natriuria (tabla 9.4. y
gura 9.1.)9,10,27,28:
fi
■■ Son causa de hiponatremia: hiperhidratación, aporte excesivo de agua o líquidos hipotónicos, PP, uso o abuso de diuréticos,
SSIADH, insuficiencia suprarrenal, síndrome de Bartter, coma diabético hiperosmolar.
■■ Son causa de hipernatremia: deshidratación, DI, hiperaldosteronismo.
Fármacos que pueden aumentar la natremia: andrógenos, alcaloides de la rauwolfia, corticosteroides, manitol, metildopa, oxi-
fenbutazona, fenilbutazona.
Fármacos que pueden disminuir la natremia: cloruro amónico, heparina, diuréticos, espironolactona.
3.4. Natriuria (concentración de sodio en orina)
Estructura: la cantidad de Na del organismo es el resultado del balance entre el Na ingerido en la dieta y el excretado por la
orina. El exceso de Na de la dieta es excretado por los riñones, que son los últimos responsables de la regulación del Na y el
agua corporales. El Na se filtra libremente por los glomérulos. Un 70-80% se reabsorbe activamente en los túbulos proximales
arrastrando cloruro y agua. Otro 20% se reabsorbe en el asa de Henle junto con cloruro y agua. Por último, el restante 5-10%
de la carga de Na filtrado se reabsorbe junto con cloro en el túbulo distal por acción de la aldosterona. La regulación de esta
última fracción del Na es la que determina la cantidad de Na excretado en la orina.
Muestra: orina.
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Procedimiento:
■■ Hora de obtención de la muestra: muestra aislada o recogida de orina de 24 horas en contenedor sin aditivos. Preferible-
mente refrigerar.
■■ Volumen necesario: 1 mL de orina.
■■ Número de muestras: aislada o recogida durante 24 horas.
■■ Estabilidad de la muestra: 1 día a temperatura ambiente, 7 días refrigerada (entre 4 y 8 ºC).
Método: igual que en el suero.
Intervalos de referencia: la excreción urinaria de Na varía en función de su ingesta dietética. Con una dieta promedio de 8-15 g
de Na al día, la natriuria es de 40-220 mEq/24 horas. Hay una gran variación entre la excreción de Na durante el día y durante
la noche: por la noche sólo se excreta un 20% del total diario.
Unidades estándar: mEq/L.
Indicaciones: valoración del equilibrio ácido-base y del equilibrio hidroelectrolítico.
Interpretación: debe valorarse siempre junto a otros datos de laboratorio (natremia, osmolalidad) y clínicos (situación de
hipovolemia, euvolemia o hipervolemia) (tabla 9.4.).
Puede haber pérdidas urinarias de Na debido a tratamientos con diuréticos, nefropatías perdedoras de sal o insuficiencia suprarrenal,
situaciones en las que la concentración de Na urinario suele ser > 20mEq/L. En estados hipovolémicos un Na urinario < 20 mEq/L
indica pérdidas extrarrenales (digestivas, cutáneas, pulmonares). En estados euvolémicos un Na urinario > 40 mEq/L suele indicar
SSIADH, mientras que si es < 20 mEq/L puede ser debido a hipotiroidismo o a una restricción hídrica en un paciente con SSIADH.
En estados hipervolémicos un Na urinario < 10 mEq/L puede indicar un síndrome nefrótico o pérdidas extrarrenales de Na24,25.
El cálculo de la FENa mide la fracción de Na filtrado por los riñones que es excretado en la orina y puede ser útil en los pacientes
con insuficiencia renal aguda para diferenciar si la disminución en la producción de orina se debe a una disminución del flujo
sanguíneo al riñón (prerrenal; FENa < 1%) o a un daño parenquimatoso en el propio riñón (renal; FENa > 1%):
[Naurinario x Creatininaplasma]
Fracción de excreción de sodio (FENa) = 100 x
[Naplasma x Creatininaorina]
3.5. Vasopresina (arginina vasopresina, hormona antidiurética)
Estructura: la AVP es un péptido hipotalámico de 9 aminoácidos. Es el principal determinante de la tasa de excreción de agua
libre por los riñones. Actúa aumentando la permeabilidad al agua en la parte distal de la nefrona y produciendo su reabsorción.
En ausencia de AVP el túbulo contorneado distal y el tubo colector son bastante impermeables a la difusión de agua y solutos,
produciéndose una diuresis hipotónica con Osmo entre 50 y 80 mOsm/kg de agua. En presencia de AVP se incrementa la
permeabilidad en la nefrona distal, se reabsorbe gran cantidad de agua libre de solutos debido al gradiente osmótico entre el
córtex y la médula renales. Así, se produce una orina hipertónica, con una osmolalidad entre 1.200 y 1.400 mOsm/kg de agua.
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Muestra: plasma (extracción en tubos prerrefrigerados con EDTA como anticoagulante). Transportar en hielo y centrifugar a
más de 1.000 g durante 10 minutos a 4º C en los 30 minutos primeros tras la extracción. Separar el plasma evitando tocar la
capa de plaquetas. Congelar el plasma.
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: en ayunas y sin beber en las últimas 6 horas.
■■ Toma de la muestra: venopunción en tubos prerrefrigerados con anticoagulante EDTA.
■■ Volumen necesario de sangre: 0,5 mL de plasma.
■■ Estabilidad de la muestra: 24 horas refrigerada (4-8 ºC) y 14 días congelada (-20 ºC).
Método: radioinmunoensayo. Se aconseja realizar una extracción previa al radioinmunoensayo29 para eliminar sustancias que
pudieran interferir en su determinación de manera inespecífica y para concentrar la muestra, ya que las concentraciones nor-
males son bajas y se solapan con la sensibilidad del ensayo.
Intervalos de referencia: 0,35-1,94 pg/mL (0,32-1,80 pmol/L) en adultos con una ingesta normal de agua29.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico y caracterización de la DI (es indispensable conocer la osmolalidad en suero y orina, la volemia, la natremia y
la presión arterial para poder interpretar los resultados).
■■ Diagnóstico diferencial de los estados poliúricos.
■■ Ayuda en el diagnóstico del SSIADH.
Interpretación: es muy importante que el plasma no se haya contaminado con plaquetas, ya que esto podría incrementar hasta
10 veces las concentraciones de AVP en el plasma.
Las concentraciones de AVP conviene interpretarlas en función de la Osmp. Se puede calcular de forma aproximada la concen-
tración de AVP esperada para una determinada Osmp mediante la fórmula30:
AVP plasmática (pg/mL) = 0,43 x [Osmp (mOsm/kg) – 284]
Asimismo, existen tablas o nomogramas para interpretar las concentraciones de AVP en función de la Osmp:
AVP (pg/mL) Osmolalidad p (mOsm/kg)

< 1,5 270-280
< 2,5 280-285
1-5 285-290
2-7 290-295
4-12 295-300
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En la DI central la concentración de AVP es baja a pesar de que aumente la osmolalidad sérica (p.e., tras la prueba de depri-
vación de agua).
En la DI nefrogénica la concentración de AVP responde de forma adecuada al estímulo osmótico, a pesar de su incapacidad
de concentrar la orina.
La AVP se secreta de forma inadecuada en el SSIADH, dando lugar a retención de agua e hiponatremia dilucional3.
Fármacos que estimulan la secreción de arginina vasopresina: acetilcolina, anestésicos, angiotensina II, barbitúricos, agonistas
β-adrenérgicos, carbamazepina, clofibrato, ciclofosfamida, histamina, metoclopramida, morfina y otros opiáceos, nicotina,
prostaglandina E, vincristina.
Fármacos que inhiben la secreción de arginina vasopresina: alcohol, agonistas α-adrenérgicos, ANP, fenitoína31,32.
3.6. Copeptina
Estructura: la copeptina, o CT-pro-AVP, es un glucopéptido de 39 aminoácidos que corresponde a la fracción C-terminal del
precursor de la AVP, preprovasopresina, que contiene vasopresina-copeptina-neurofisina-II. Se desconoce su función biológica
fuera de la neurona, donde actúa como chaperón en el proceso de maduración de la AVP. Se cosecreta por la neurohipófisis de
manera estequiométrica con la AVP. Su cinética in vivo es similar a la de la AVP. Ex vivo tiene una gran estabilidad y es mucho
más fácil de medir que la AVP, por lo que su determinación en el plasma se ha propuesto como un marcador vicario de la
liberación de AVP33.
Muestra: suero o plasma (extracción en tubos sin aditivos, o con EDTA, heparina de litio o citrato como anticoagulantes).
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: en ayunas y sin beber en las últimas 6 horas.
■■ Toma de la muestra: venopunción.
■■ Volumen necesario de sangre: 0,5 mL de suero o plasma.
■■ Número de extracciones: única (múltiples en la prueba de deprivación de agua).
■■ Estabilidad de la muestra: suero y plasma heparina: 7 días a temperatura ambiente (18-25 ºC); plasma EDTA: 14 días a tem-
peratura ambiente (18-25 ºC). Suero, plasma heparina y plasma EDTA: 4 días en nevera (2-8 ºC). Durante meses congelada
(-20 ºC). Permite 3-4 ciclos de descongelación-congelación34.
Método: inmunoensayo. Se puede determinar con inmunoensayos quimioluminiscentes automatizados.
Intervalos de referencia: 1,7-11,25 pmol/L (percentiles 2,5-97,5) en adultos con ingesta normal de agua. Las concentraciones en
hombres son más elevadas que en mujeres34.
Factor de conversión: pg/mL x 0,233 = pmol/L.

pmol/L x 4,28 = pg/mL.
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Indicaciones:
■■ Diagnóstico diferencial de estados poliúricos.
■■ Diagnóstico diferencial de las hiponatremias.
■■ Ayuda en el diagnóstico del SSIADH.
Interpretación: una concentración de copeptina basal < 2,6 pmol/L identifica a los pacientes con DI central completa y una de
> 20 pmol/L a los portadores de una DI nefrogénica. Una concentración basal < 3 pmol/L permite diferenciar una DI central
completa de la PP (sensibilidad 82%, especificidad 92%).
En la prueba de deprivación de agua, una concentración de copeptina a las 16 horas > 5 pmol/L identifica a los sujetos con poli-
dipsia primaria con una sensibilidad del 96% y una especificidad del 81%. La mejor precisión diagnóstica se obtiene en la prueba
de deprivación de agua calculando el cociente entre el incremento de copeptina (8 a 16 h) x 1.000 y la natremia a las 16 h:
(Δ copeptina8-16 h x 1.000)/Na sérico16 h = pmol/L/mEq/L(x 1.000)

Un valor ≥ 20 pmol/L/mEq/L (x 1.000) permite diferenciar la DI central parcial de la PP (sensibilidad: 86%, especificidad:
100%)33,34.
Precauciones: las concentraciones de copeptina son más elevadas en hombres que en mujeres. En hombres las concentracio-
nes de copeptina muestran una fuerte relación inversa con el filtrado glomerular por su aclaramiento renal. Esta prueba no
debe realizarse en pacientes con procesos agudos concomitantes (accidente vascular, neumonía, infarto de miocardio) en los
que, al igual que la AVP, se encuentran muy elevadas34.
Fármacos que inhiben la secreción de copeptina: corticoides.
4.1. Prueba de deprivación de agua o de la sed
Fundamento: consiste en suprimir la ingesta de agua y de todos los líquidos para producir deshidratación y provocar un estí-
mulo potente para la secreción de AVP. En sujetos sanos, la deprivación de agua estimula la liberación de AVP y ésta, por su
acción en la parte distal de la nefrona, provoca una disminución de la diuresis con aumento de la Osmo. En ausencia de secre-
ción adecuada o de alteraciones en la acción de AVP, la restricción de agua no consigue disminuir la diuresis ni concentrar la
orina de manera adecuada. Esta prueba permite medir de manera indirecta la actividad de la AVP en el plasma a través de la
capacidad de concentración de la orina.
Procedimiento: el inicio de la privación de líquidos y la duración de la prueba dependen de la presentación clínica. Puede variar entre
4 y 18 horas. En sujetos con poliuria intensa (diuresis > 10 L/día), la deprivación de agua se inicia por la mañana temprano (4-6 h).
En caso de poliuria menos intensa, el paciente no debe ingerir líquidos desde la noche anterior (22 h).
A las 9 h de la mañana se debe pesar, tomar la presión arterial y realizar una extracción de sangre para determinar osmolalidad
y natremia. Se recoge la orina emitida entre las 8:30 y las 9 h para determinar osmolalidad y Na urinarios. Si la Osmo inicial es
> 300 mOsm/kg se descarta el diagnóstico de DI completa. Una Osmp inicial > 300 mOsm/kg o una natremia > 148 mEq/L
sugiere el diagnóstico de DI.
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Cada hora se pesa, se toma la presión arterial y se recoge orina para medir la osmolalidad y la diuresis. Se suspende la prueba si
hay una pérdida de peso > 3-5% respecto al inicial o una disminución importante de la presión arterial o si se llega a un plateau
en la Osmo (variación de la Osmo < 30 mOsm/kg en tres muestras consecutivas).
Al terminar la prueba, se realiza una extracción de sangre para medir la osmolalidad y la AVP en el plasma7,31,32.
Interpretación: una Osmp > 295 mOsm/kg indica una deshidratación adecuada. En sujetos sanos o con PP, tras la restricción
hídrica la Osmo es superior a la plasmática (suele ser > 600 mOsm/kg) (figura 9.2.).
En los pacientes con DI central o nefrogénica, tras la restricción hídrica la Osmo no es superior a la plasmática (es < 300 mOsm/kg).
Existen formas parciales de DI central y neurogénica en las que la Osmo tras la restricción hídrica puede igualar o superar la plasmá-
tica (> 300 y < 800 mOsm/kg). En estos casos es importante evaluar la respuesta a la administración de AVP exógena.
La concentración de AVP tras la restricción hídrica (situación que supone un estímulo máximo para su liberación) es inferior
a la esperada por la Osmp alcanzada en pacientes con DI central, mientras que en la DI nefrogénica las concentraciones son
adecuadas.
Limitaciones: durante toda la prueba se deberá vigilar el estado del paciente y comprobar que no ingiere ningún líquido, ya que
invalidaría la prueba.
Hay fármacos que modifican la secreción o la acción de la AVP y deberían retirarse, siempre que sea posible (ver fármacos que
estimulan o inhiben la AVP). Deben evitarse bebidas con cafeína, la ingesta de alcohol y el tabaco por lo menos las 24 horas
antes de la prueba. Durante la prueba, debe vigilarse la aparición de factores que provoquen estímulos no osmóticos de la
secreción de AVP, como náuseas, hipotensión arterial o reacciones vasovagales7,31,32.
4.2. Prueba de la vasopresina
Fundamento: la administración de AVP exógena produce un aumento de la Osmo. Si la prueba de deprivación de agua confir-
ma la incapacidad para concentrar la orina del sujeto, la respuesta a la AVP exógena o sus análogos permite diferenciar la DI
central de la nefrogénica.
Procedimiento: tras la prueba de deprivación de agua, se administra 1 μg de acetato de desmopresina (DDAVP, Minurin®) sub-
cutáneo (la ampolla de Minurin® contiene 1 mL a una concentración de 4 μg/mL: para 1 μg, tomar 0,25 mL de la ampolla) o 10
μg de DDAVP vía nasal. Tras la administración de DDAVP se permite beber anotando la cantidad de agua ingerida. Se recoge
la orina emitida cada 30 minutos durante 2 horas para medir su osmolalidad. Después de 2 horas se realiza una extracción de
sangre para medir la osmolalidad en el suero.
Interpretación: en los pacientes con DI central completa la Osmo aumenta > 50% después de la administración de AVP exóge-
na, mientras que en la DI nefrogénica completa el incremento es < 50%. En las formas parciales la respuesta a la AVP exógena
puede solaparse. En la DI central parcial se produce un incremento del 9-50% en la Osmo 1 hora después de la administración
de DDAVP, mientras que en la DI nefrógena parcial el incremento es del 2-13%7,31,32.
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4.3. Prueba de sobrecarga de suero salino hipertónico
Fundamento: consiste en la administración de suero salino hipertónico para producir un aumento de la osmolalidad sérica y
estimular la secreción de AVP.
Permite distinguir claramente entre una DI central parcial y una PP.
Procedimiento: infundir una solución de NaCl al 5% a 0,1 ml/kg/minutos durante 2 horas. Cuando la Osmp es > 295 mOsm/kg y
la natremia > 145 mEq/L se extrae sangre para determinar la AVP plasmática.
Interpretación: en pacientes con DI nefrogénica parcial o con PP la liberación de AVP en respuesta a la hipertonicidad es ade-
cuada, mientras que en pacientes con DI central parcial es nula o muy inferior a lo esperado.
Limitaciones: esta prueba no debe realizarse en pacientes que no puedan manejar de forma adecuada un aumento de volumen
plasmático, como los que tienen una insuficiencia cardíaca congestiva.
5. Prueba de inhibición de la arginina vasopresina: prueba de sobrecarga

oral de agua
Fundamento: la administración de agua inhibe la secreción de AVP en personas sanas, por lo que servirá para diagnosticar su
exceso inapropiado (SSIADH).
Procedimiento: se recomienda su realización antes de las 9 horas, con el paciente en ayunas. Dos horas antes del inicio se
determinará la osmolalidad, el Na y el potasio séricos. Si la osmolalidad sérica fuese < 270 mOsm/kg o la natremia < 128 mE-
q/L, no se practicará la prueba. Hay que canalizar una vía venosa y realizar una extracción de sangre basal para determinar
osmolalidad, Na, potasio, glucosa, urea y AVP y a continuación suministrar agua al enfermo para beber a razón de 20 mL/kg
de peso (en un tiempo máximo de 30 minutos). Se deben realizar extracciones de sangre a los 30, 60, 90, 120 y 240 minutos
para determinar de nuevo osmolalidad, Na, potasio, glucosa, urea y AVP.
Se recogerá orina basal a las 2 horas y 4 horas para medir el volumen y determinar osmolalidad y urea.
Interpretación: a las 4 horas la eliminación de agua será > 80% de su ingesta y la AVP será indetectable. A las 5 horas la elimi-
nación de agua será > 90%. La osmolalidad sérica debe disminuir > 5 mOsm/kg y la Osmo debe llegar a < 100 mOsm/kg. Los
pacientes con SSIADH eliminarán < 90% del agua ingerida y la Osmo será > 100 mOsm/kg. Pueden presentar respuestas por
debajo de lo normal los pacientes con insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo o enfermedades renales.
Limitaciones: no debe realizarse en pacientes que tengan una hiponatremia importante porque ésta podría agravarse7,31.
En la figura 9.1. se muestra el algoritmo para el diagnóstico diferencial de la hiponatremia y en la figura 9.2. el procedimiento
diagnóstico de la diabetes insípida.
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Pruebas del metabolismo
fosfocálcico
Miguel Paja y Rocío Alfayate
Capítulo 10
Índice
1. Introducción 129
2.1. Hiperparatiroidismo primario 130
2.2. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar 131
2.3. Hipercalcemia humoral maligna 131
2.4. Hipercalcemia relacionada con calcitriol 131
2.5. Otras causas de hipercalcemia 131
2.6. Hipoparatiroidismo 132
2.7. Pseudohipoparatiroidismo 132
2.8. Raquitismos hipocalcémicos congénitos 133
2.9. Raquitismos hipofosfatémicos 133
2.10. Deficiencias adquiridas de vitamina D 133
2.11. Insuficiencia renal crónica 134
3.1. Calcemia total 134
3.2. Calcio iónico 136
3.3. Calciuria en orina de 24 horas 137
3.4. Fosfatemia 138
3.5. Magnesemia 139
3.6. Fosfatasa alcalina 141

CAPÍTULO 10 I Pruebas del metabolismo fosfocálcico Miguel Paja y Rocío Alfayate
3.7. Marcadores óseos 142

3.8. Parathormona u hormona paratiroidea 143
3.9. Calcifediol o calcidiol 145
3.10. Calcitriol 146
3.11. Proteína relacionada con la hormona paratifoidea 147
4.1. Parathormona intraoperatoria 149
5.1. Hipocalcemia 149
5.2. Hipercalcemia 150
5.3. Calcemia normal con parathormona elevada 150
Inicio índice
ÍNDICE
GENERAL

1. Introducción
El envejecimiento de la población y la creciente disponibilidad de medios diagnósticos han provocado un aumento exponencial
en la prevalencia y el diagnóstico de las patologías relacionadas con el eje fosfocálcico en las últimas décadas, particularmente
de la osteoporosis y del hiperparatiroidismo, tanto primario como secundario.
Los principales órganos reguladores del equilibrio fosfocálcico son las glándulas paratiroides, el epitelio intestinal, el sistema
excretor renal y el tejido óseo, principal almacén corporal de calcio en forma de hidroxiapatita. Las alteraciones de estos cuatro
sistemas pueden generar patologías del eje o ser a su vez afectados por dicha patología.
El objetivo final de todos los mecanismos homeostásicos es mantener una concentración constante de calcio en la sangre,
pese al aporte dietético intermitente del mismo.
La integración global del eje se lleva a cabo en la célula paratiroidea a través de la secreción de la parathormona (PTH). Esta
hormona se secreta en respuesta al descenso de la calcemia, lo que se detecta a través del receptor de calcio (CaSR, del inglés
Calcium Sensing Receptor). La PTH también se secreta en respuesta a la hiperfosfatemia y al déficit de vitamina D (VD) (a través
del receptor de vitamina D [VDR]). La hipercalcemia, la hipofosfatemia y el exceso de VD inhiben la secreción de PTH, al igual
que alteraciones en las concentraciones de magnesio (Mg) (catión divalente que interactúa con el CaSR). Otros compuestos
químicos de estructura similar al calcio, como el litio, también pueden actuar sobre el CaSR y modificar la secreción de PTH. El
paradigma de la patología paratiroidea, por su incidencia, es la hiperfunción de una o varias glándulas paratiroideas, el denomi-
nado “hiperparatiroidismo primario” (HPP). Con su mismo patrón bioquímico en el plasma existe otra causa de hipercalcemia
con PTH no inhibida: la hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF). La HHF se debe a una mutación del CaSR, que reduce su
sensibilidad al calcio para frenar la producción de PTH. Esa misma mutación del CaSR en el túbulo renal aumenta la reabsor-
ción tubular de calcio y, por tanto, cursa con hipocalciuria (a diferencia de la hipercalciuria del HPP). La patología derivada del
déficit de función paratiroidea incluye el denominado “hipoparatiroidismo”, en el que un defecto genético o adquirido de la
función paratiroidea origina una hipocalcemia con hiperfosfatemia. Este mismo patrón bioquímico se puede ver en el pseudo-
hipoparatiroidismo (PHP), pero con integridad de las glándulas paratiroideas.
Una vez secretada, la PTH actúa, a través de su receptor de membrana (PTH1R), sobre varios tejidos, con un efecto global
hipercalcemiante:
■■ En el riñón, la PTH activa la 25-hidroxi-VD-1-α-hidroxilasa del túbulo contorneado proximal para convertir la 25-hidroxi-VD
(calcifediol o calcidiol) en 1,25-dihidroxi-VD (calcitriol), que es la forma activa de la VD. El calcitriol regula la absorción acti-
va intestinal transcelular del calcio y fósforo dietéticos. En su ausencia, la absorción por difusión pasiva paracelular a lo largo
de todo el intestino delgado, dependiente de la concentración luminal intestinal de calcio, sólo alcanza el 30% del máximo
potencial presente cuando las concentraciones de calcitriol son adecuadas.
■■ También en el riñón, la PTH tiene un efecto directo sobre el transporte tubular de calcio, favoreciendo su reabsorción en el
túbulo contorneado distal y reduciendo la reabsorción de fosfato al inhibir los cotransportadores de sodio y fósforo (NPT2a
y NPT2c) del túbulo contorneado proximal y su reabsorción tubular distal. Esta capacidad inhibitoria de los cotransporta-
dores proximales renales la comparte el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23). El FGF-23 es de origen óseo
y el mayor estímulo para su secreción es la elevación de la fosfatemia. El FGF-23, además, inhibe la 1α-hidroxilación renal
de la VD. La producción excesiva de FGF-23 está implicada en patologías con manifestaciones predominantemente óseas
(raquitismo hipofosfatémico AD, osteomalacia tumoral) y en la calcinosis tumoral.
■■ En el tejido óseo, la PTH estimula la diferenciación y multiplicación de los osteoclastos, lo que conduce a la reabsorción de la
matriz ósea y a la generación de un flujo de calcio y fósforo desde el hueso al torrente circulatorio. La PTH activa los osteoclas-
tos a través de los osteoblastos. Los osteoblastos estimulados por la PTH generan la proteína RANKL y ésta actúa sobre el
receptor RANK de los osteoclastos para activarlos. A su vez, la PTH inhibe la secreción de osteoprotegerina (OPG) en los
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osteoblastos, bloqueadora fisiológica del sistema RANKL/RANK. Estos efectos en la formación y reabsorción de hueso son
evaluables bioquímicamente con la determinación de las enzimas implicadas en la osteosíntesis (particularmente la isoenzima
ósea de la fosfatasa alcalina [ALP]) y de los productos de degradación del colágeno como marcadores de reabsorción ósea.
Las alteraciones renales tubulares en el manejo del calcio filtrado y otros compuestos, como el urato y el oxalato, pueden sub-
yacer en casos de nefrolitiasis, y estos parámetros urinarios pueden ser evaluados, especialmente en muestras repetidas de
24 horas y con condiciones de aporte dietético conocidas.
La VD sufre un proceso de activación secuencial. En un primer paso se produce el calcifediol mediante una 25-hidroxilación
hepática (independiente de PTH). Luego éste experimenta una 1α-hidroxilación renal para producir calcitriol (dependiente de
PTH). Los sustratos que darán lugar al calcitriol tienen un origen doble. Provienen, principalmente, de la síntesis de calciferol
a partir del colesterol cutáneo por la acción de los rayos UVB solares. El otro origen, menos importante cuantitativamente, es
dietético. En la dieta se encuentra el colecalciferol (VD3) (de origen animal) y el ergocalciferol (VD2) (de origen vegetal). Si
existe déficit de VD, se produce un incremento compensador de la secreción de PTH, conocido como “hiperparatiroidismo
secundario”. En esta situación no se produce hipocalcemia si las reservas óseas de calcio son suficientes, aunque aumenta el
incremento del recambio óseo, lo que se acompaña de una elevación de las concentraciones circulantes de ALP.
El tejido óseo es, generalmente, la diana de las patologías originadas en los otros tejidos del eje. En el tejido óseo se pueden
producir una reabsorción excesiva de su matriz mineral (por efecto de un hiperparatiroidismo) o una defectuosa mineralización
ósea (por carencia de VD o de algún mineral). La osteoporosis, primaria o secundaria a otros procesos no endocrinos, puede
tener manifestaciones analíticas mensurables, así como la patología paraneoplásica que afecte al metabolismo fosfocálcico.
2.1. Hiperparatiroidismo primario
Es la causa más frecuente de hipercalcemia detectada ambulatoriamente. Es debida a uno o más adenomas paratiroideos o a
una hiperplasia de todas las paratiroides. Eso produce una excesiva producción de PTH para un determinado valor de calcemia
(reset). Las lesiones son benignas en más del 99% de los casos; cuando se deben a un carcinoma son más graves desde el
punto de vista bioquímico1. En torno al 85% de los casos corresponde a un adenoma único, aunque hay casos de adenomas
dobles, triples e incluso de hiperplasia de las cuatro glándulas paratiroideas.
Bioquímicamente se caracteriza por una hipercalcemia real (corregida para la albuminemia), con una parathormona intacta
(PTHi) circulante elevada y una fosfatemia normal-baja. Existe una hiperfosfaturia, junto con una hipercalciuria (siempre que
no coexista un déficit de VD, lo que se valora con las concentraciones circulantes de calcifediol). En ausencia de ese déficit, la
fracción de excreción de calcio (FECa) suele ser superior al 1,5% (> 0,015).
La ecografía y, sobre todo, la gammagrafía con sestaMIBI-Tc99 permiten la localización preoperatoria de las lesiones, pero no
son imprescindibles para el diagnóstico. La única terapia definitiva es la cirugía, con resección de la/s glándula/s afecta/s en
el caso de los adenomas o de tres glándulas y media en el caso de las hiperplasias. Para indicar la cirugía, se han consensuado
varios criterios2. En pacientes menores de 50 años basta con la hipercalcemia para indicarla; en los mayores de esa edad (ha-
bitualmente mujeres) se necesitaría la presencia de uno o más de los cinco siguientes criterios: nefrolitiasis, insuficiencia renal,
calciuria superior a 400 mg/día, osteoporosis (idealmente evaluada también en el radio distal) o calcemia superior a 1 mg/dL
por encima del límite superior de la normalidad (LSN). En los casos no quirúrgicos se propone la vigilancia analítica anual de
la función renal y calcemia, así como densitométrica con intervalos más prolongados3.
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2.2. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Es el diagnóstico diferencial fundamental frente al HPP ante una hipercalcemia ambulatoria con PTH normal o elevada4. Dos
terceras partes de los casos se debe a una mutación heterocigota del CaSR que reduce su actividad. Esto conduce, en la para-
tiroides, a una reducción de la inhibición de la secreción de la PTH por la calcemia (reset) y, en el segmento grueso ascendente
del asa de Henle de la nefrona, a un aumento de la reabsorción de calcio, con la consiguiente hipocalciuria. Esta hipocalciuria
contrasta con la hipercalciuria del HPP y se caracteriza (en ausencia de déficit de VD) por una fracción de excreción renal de
calcio (ClCa) < 0,5-1% (< 0,005-0,01). Como puede ocurrir en el HPP, existe una hipercalcemia (habitualmente leve-mode-
rada en la HHF) con fosfatemia normal-baja. En la HHF, la PTH circulante es normal-alta. A diferencia de lo que ocurre en
el HPP, en la HHF no hay nefrolitiasis, puede haber antecedentes familiares, se detecta en sujetos más jóvenes y afecta por
igual a ambos sexos5. La HHF no requiere tratamiento quirúrgico, excepto si existe una mutación homocigota. En este caso, se
produce una hipercalcemia neonatal grave que sólo responde a la paratiroidectomía total. Ocasionalmente, una HHF puede
coexistir con un HPP, lo que complica el diagnóstico y requiere el tratamiento quirúrgico de éste.
2.3. Hipercalcemia humoral maligna
Es la causa más frecuente de hipercalcemia intrahospitalaria. Se debe a la producción tumoral de un polipéptido con acción
análoga a la PTH nativa, la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP, del inglés ParaThyroid Hormone-related
Protein). La PTHrP tiene homología estructural con el fragmento N-terminal de la PTH nativa, donde reside su bioactividad. Es
característica de carcinomas escamosos, especialmente de pulmón, cabeza y cuello, esófago y de origen ginecológico. No obs-
tante, también se ha descrito en muchos otros tipos de neoplasias. Su perfil bioquímico coincide plenamente con el del HPP,
pero la PTH circulante está baja o es indetectable. La PTHrP circulante puede determinarse con inmunoensayos comerciales
y está elevada. Además, en la hipercalcemia humoral maligna (HHM) las concentraciones circulantes de calcitriol son bajas,
mientras que en el HPP son normales o elevadas. Los pacientes neoplásicos pueden presentar otras causas de hipercalcemia
independientes de la PTH, como la presencia de metástasis óseas extensas con importante reabsorción ósea (hipercalcemia
osteolítica; la PTHrP no está elevada pero sí lo está la ALP) o la hiperproducción tumoral de calcitriol (fundamentalmente por
linfomas y disgerminomas ováricos).
2.4. Hipercalcemia relacionada con calcitriol
La excesiva hidroxilación del calcidiol (25[OH] D) a su metabolito activo, el calcitriol (1,25[OH]2 D), puede originar una hiper-
calcemia al incrementar la absorción intestinal de calcio y la reabsorción ósea. Este fenómeno se puede apreciar en patologías
con sobreactivación macrofágica, como en la sarcoidosis u otras enfermedades granulomatosas (tuberculosis, histoplasmo-
sis). Los linfomas también presentan esta capacidad.
2.5. Otras causas de hipercalcemia (tabla 10.1.)
En general la hipercalcemia que se produce en esta miscelánea de situaciones surge cuando subyace una situación de recam-
bio óseo incrementado, por ejemplo una enfermedad de Paget, o un HPP normocalcémico latente6. La PTH está suprimida,
salvo en el caso de que coexista un HPP o se trate de una hipercalcemia inducida por litio (éste estimula directamente la se-
creción de PTH). La hipercalcemia del hipertiroidismo se debe a un aumento del recambio óseo, dependiente de la gravedad y
duración del cuadro. Las tiazidas actúan incrementando la reabsorción tubular de calcio.
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2.6. Hipoparatiroidismo
La ausencia anatómica o funcional de las glándulas paratiroideas conduce a un déficit de PTH, cuya consecuencia es la hipo-
calcemia con hiperfosfatemia. Esto se debe a una menor absorción intestinal de calcio, una menor reabsorción ósea y, en el
riñón, una mayor excreción de calcio con aumento en la reabsorción de fosfato7. Esta situación origina una hiperexcitabilidad
muscular (su expresión máxima es la tetania muscular espontánea). Además, dependiendo de la edad de inicio, puede afec-
tarse el desarrollo óseo, dental y de otros tejidos, incluido el sistema nervioso central (calcificaciones en los ganglios basales).
Las formas congénitas pueden aparecer en el contexto de síndromes malformativos, como el síndrome de DiGeorge. Estos
síndromes afectan al desarrollo embrionario del tercer y cuarto arcos branquiales, origen de las cuatro paratiroides (y otras
estructuras, como el timo), y pueden asociar malformaciones cardíacas. La causa más frecuente de hipoparatiroidismo en
adultos es la cirugía cervical, habitualmente una tiroidectomía, debido a la frágil vascularización de las paratiroides. Otras
causas que las pueden lesionar produciendo un hipoparatiroidismo son: la radioterapia cervical externa, la ablación tiroidea
con radioyodo y el depósito de hierro en la hemocromatosis. En otros casos, la lesión se debe a una agresión autoinmune.
Estos casos pueden aparecer con otras endocrinopatías autoinmunes (p. e., el síndrome pluriglandular autoinmune tipo I,
debido a mutaciones del gen AIRE) o hacerlo aisladamente, en pacientes de más edad, siendo a veces reversible. La gravedad
del déficit condiciona su expresión clínica y bioquímica, así como su necesidad de terapia sustitutiva. La terapia sustitutiva se
suele realizar con aportes de calcio y calcitriol, aunque recientemente se han publicado trabajos demostrando la eficacia de
la administración subcutánea de PTH. El déficit de secreción de PTH puede ser funcional, sin lesión anatómica o autoinmune
de las paratiroides, como ocurre cuando existe un déficit de Mg. En esta situación (reversible con la administración de Mg) se
produce una hipocalcemia con cifras de PTH circulantes inadecuadamente bajas (aunque detectables). El déficit de Mg suele
ocurrir en el síndrome de malabsorción intestinal (celiaquía, fístulas intestinales en la enfermedad de Crohn), tras la admi-
nistración prolongada de inhibidores de la bomba de protones o por pérdidas renales (habitualmente por el uso de fármacos,
como el cisplatino y la anfotericina B). Otras causas de inhibición funcional de las paratiroides se pueden observar tras una
paratiroidectomía en el HPP grave (hasta la reactivación de las glándulas restantes inhibidas por la actividad de la eliminada)
o tras el parto en fetos expuestos a hipercalcemia intrauterina por un HPP materno. Ambas situaciones revierten espontánea-
mente con el paso del tiempo.
2.7. Pseudohipoparatiroidismo
Reciben esta denominación síndromes con el mecanismo común de una resistencia de predominio renal a la acción de la
PTH. En estos casos la estructura de la PTH es normal8. Su patrón bioquímico es análogo al del hipoparatiroidismo, pero con
concentraciones circulantes elevadas de PTH. En su descripción inicial se dividieron en dos grandes grupos basándose en su
respuesta de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) urinario tras la infusión de PTH, ausente en el PHP tipo I y presente en el
tipo II. Más recientemente, el tipo I se ha subdividido en tres subtipos gracias a nuevos estudios moleculares y genéticos: Ia,
Ib y Ic. El subtipo Ia puede acompañarse de otras resistencias hormonales (fundamentalmente la tirotropina [TSH]) y tiene un
fenotipo peculiar (osteodistrofia hereditaria de Albright [OHA]). La resistencia a la PTH en este cuadro deriva de una muta-
ción en la subunidad α de la proteína G estimuladora (Gsα) del receptor de PTH (codificada por el gen GNAS). El subtipo Ib se
origina por fenómenos epigenéticos en la región promotora del GNAS. Las formas incluidas en el subtipo Ic y el PHP tipo II son
peor conocidas, y no todos los autores aceptan su existencia real. La resistencia a la PTH induce una falta de activación de la
VD, una menor absorción intestinal de calcio con una mayor pérdida renal, lo que se traduce en un cuadro clínico de hipocal-
cemia en el momento del diagnóstico.
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2.8. Raquitismos hipocalcémicos congénitos
Existen dos tipos de raquitismo hipocalcémico congénito, el tipo I y el tipo II. El tipo I se produce por un déficit congénito de
1-α-hidroxilasa y es de herencia autosómica recesiva (AR). Ello conduce a una falta de activación de la 25(OH) D. En esta
situación se produce una falta de absorción intestinal de calcio y fósforo, con déficit de mineralización de la matriz ósea en
crecimiento. Esto conduce a un cuadro de raquitismo con deformidades óseas, calcemias bajas e hiperfosfatasia. Este cuadro
responde a la administración de calcitriol. El raquitismo hipocalcémico congénito tipo II también es de herencia AR, pero se
debe a una alteración del VDR. Se acompaña característicamente de alopecia universal y no responde al calcitriol, por lo que
precisa aportes parenterales de calcio.
2.9. Raquitismos hipofosfatémicos
La pérdida renal de fosfato es causa de raquitismo en los niños al faltar suficiente fosfato para la mineralización ósea9. En estos casos
están implicados los cotransportadores tubulares de sodio y fosfato, NPT2a y NPT2c. En concreto una mutación inactivadora del
NPT2c conduce a una pérdida renal de fosfato con incremento de calcitriol, el cual suprime la PTH y conduce a hipercalciuria (raqui-
tismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciurias [HHRH, del inglés Hereditary Hypophosphataemic Rickets with Hypercalciuria]).
Las restantes formas de raquitismo hipofosfatémico se relacionan con el FGF-23. En unos casos, éste tiene una actividad excesiva por
ausencia de su inactivación fisiológica (raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante [ADHR, del inglés Autosomal Dominant
Hypophosphatemic Rickets]). En otros casos existen mutaciones en los osteocitos que aumentan su secreción (raquitismo hipofos-
fatémico autosómico recesivo [ARHR, del inglés Autosomal Recesive Hypophosphatemic Rickets]) por mutación en la proteína 1 de la
dentina de la matriz [DMP-1, del inglés Dentin Matrix Protein 1]). El más frecuente de los raquitismos hipofosfatémicos, la forma ligada
al cromosoma X (raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X [XLH, del inglés X-Linked Hypophosphatemia]), se debe a una
mutación en el gen de la peptidasa PHEX, que se traduce (por un mecanismo aún no aclarado) en un incremento de FGF-2310. Todas
estas formas de raquitismo hipofosfatémico cursan con concentraciones inadecuadamente bajas de calcitriol circulante, pese a la
hipofosfatemia, ya que predomina el efecto inhibidor del FGF-23 sobre la 1-α-hidroxilasa renal.
La producción paraneoplásica de FGF-23 es la base de la osteomalacia tumoral, que se observa en diversas neoplasias de
estirpe fibrosa, y cursa con este mismo fenotipo bioquímico. La determinación de FGF-23 está hoy en día accesible en el la-
boratorio clínico.
La calcinosis tumoral, de herencia AR, es la imagen inversa de estos cuadros, con una hiperfosfatemia y elevadas concentracio-
nes circulantes de calcitriol por la presencia de un FGF-23 inactivo (éste se degrada intracelularmente debido a una mutación
en el gen GALNT3 o por mutaciones del propio gen del FGF-23).
2.10. Deficiencias adquiridas de vitamina D
El déficit adquirido subclínico de VD se diagnostica cada vez con más frecuencia. Algunos autores creen que puede partici-
par en la patogenia de la enfermedad cardiovascular e incluso en la de algunas neoplasias, aunque se trata de un tema muy
debatido. Las causas de déficit de VD incluyen una insuficiente exposición solar, una insuficiente ingesta dietética, su mayor
metabolización por fármacos inductores de enzimas hepáticas, enfermedades que causan malabsorción intestinal (intestino
corto, celiaquía, cirrosis biliar primaria, insuficiencia pancreática exocrina), las pérdidas renales de proteínas (síndrome nefró-
tico) con pérdida de la proteína transportadora de VD, la cirugía bariátrica y la obesidad. El patrón bioquímico se caracteriza
por bajas concentraciones circulantes de VD (lo que se evalúa determinando el 25[0H] D) con elevación secundaria de la
PTH circulante (hiperparatiroidismo secundario). La hipocalcemia es excepcional gracias al hiperparatiroidismo secundario.
Responde a la suplementación con VD oral, salvo si es secundaria a cuadros malabsortivos graves.
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2.11. Insuficiencia renal crónica
La insuficiencia renal crónica (IRC) con “desorden” mineral y óseo (CKD-MBD, del inglés Chronic Kidney Disease-Mineral Bone
Disease) ha adquirido una creciente relevancia, especialmente tras demostrarse su asociación con mayor daño vascular y mayor
mortalidad en los pacientes que la presentan11. La IRC, del origen que sea, ocasiona una pérdida de la capacidad renal de generar
calcitriol, lo que reduce la absorción intestinal de calcio y conduce a una hipersecreción compensadora de PTH. Este aumento
de PTH libera calcio y fósforo del hueso y reabsorbe calcio en los túbulos renales, lo que mantiene la calcemia hasta fases muy
avanzadas de la IRC. La fosfaturia incrementada por la propia PTH y el FGF-23 (creciente en paralelo al daño renal) mantiene las
concentraciones de fosfato sérico sin elevaciones importantes hasta fases muy avanzadas de la IRC. La elevación de FGF-23 es
un fenómeno muy precoz en la historia natural de la IRC (previo a la elevación de la PTH) y contribuye a la reducción del calcitriol.
A medida que progresa el deterioro del filtrado glomerular, se reducen los VDR y los sensores de calcio (CaSR) en las células
paratiroideas. Esto condiciona que sean menos respondedoras a la VD y al calcio, lo que contribuye al desarrollo de un hiperpara-
tiroidismo secundario y a sus efectos deletéreos sobre el tejido óseo. Cuando aparece una hiperfosfatemia (estadios 4-5 de IRC),
el fósforo también estimula las paratiroides de dos formas: directamente y produciendo hipocalcemia al unirse al calcio. Además,
la hiperfosfatemia inhibe la producción renal de calcitriol, con lo que disminuye más la absorción intestinal de calcio. Todos estos
mecanismos tienen su reflejo analítico y el objetivo del tratamiento es su reversión. En caso de mantenerse sin tratamiento, las
glándulas paratiroideas hiperplásicas pueden adquirir autonomía y llegar a producir una hipercalcemia PTH-dependiente, lo que
se conoce como “hiperparatiroidismo terciario”, que requiere tratamiento quirúrgico.
3. Pruebas basales
3.1. Calcemia total
Estructura: el calcio es un catión con peso molecular de 40 Da.
El calcio del espacio extracelular es el 1% del calcio corporal total y está en equilibrio dinámico con la fracción rápidamente
intercambiable de calcio de los huesos. En el suero, el calcio total se distribuye en tres compartimentos: unido a la albúmina
(40%), en forma de complejos inorgánicos (10%) y en forma libre (calcio iónico). Sólo el calcio iónico es fisiológicamente
activo12.
Muestra: suero.
Procedimiento: extracción en ayunas.
Método: colorimétrico.
■■ Hombres: n Mujeres:
–– 1-14 años: 9,6-10,6 mg/dL. – 1-11 años: 9,6-10,6 mg/dL.
–– 19-21 años: 9,3-10,3 mg/dL. – ≥ 19 años: 8,9-10,1 mg/dL.
–– ≥ 22 años: 8,9-10,1 mg/dL.
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Unidades estándar: mg/dL.
Factores de conversión: mg/dL x 0,25 = mmol/L.

mmol/L x 4 = mg/dL.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico de la disfunción paratiroidea, la hipercalcemia maligna y la hipercalcemia asociada a enfermedades granulomatosas.
■■ Seguimiento de la insuficiencia renal y de la pancreatitis aguda.
■■ Seguimiento de fármacos que pueden alterar la calcemia.
■■ Seguimiento tras una tiroidectomía o paratiroidectomía.
Interpretación:
■■ Las proteínas séricas y la albúmina siempre deben ser medidas de forma simultánea, ya que su disminución marcada puede
causar una disminución en la calcemia total (añadir 0,8 mg/dL a la calcemia total por cada 1 g/dL de albúmina en el suero
por debajo de 3,5 g/dL).
■■ Cualquier aumento del calcio sérico debe confirmarse con la repetición de su determinación en ayunas. Para ello, si el pa-
ciente toma fármacos que puedan aumentar la calcemia (p.e., tiazidas o litio), éstos deben suspenderse 2-3 meses antes
de practicar dicha repetición.
■■ Valores críticos orientativos: < 6 mg/dL (tetania); > 14 mg/dL (coma).
■■ Aumenta en: hiperparatiroidismo, insuficiencia renal aguda o IRC, tras un trasplante renal, osteomalacia con malabsorción,
osteomalacia por aluminio, neoplasias (sobre todo de mama, pulmón o riñón y un 2% de los linfomas), metástasis óseas
(hasta en un 30% de casos, sobre todo de cáncer de mama, pulmón o páncreas, linfoma y leucemia), enfermedades con
activación osteoclástica (mieloma múltiple, linfoma de Burkitt), HHM, producción ectópica de calcitriol (linfoma; enferme-
dades granulomatosas: poco frecuente en sarcoidosis, lepra y tuberculosis; más frecuente en micosis, beriliosis, enferme-
dad de Crohn, granuloma eosinofílico, fiebre por arañazo de gato), hipertiroidismo (20-40% de casos, en general < 14 mg/
dL), hipotiroidismo (raro), síndrome de Cushing (raro), insuficiencia suprarrenal (raro), acromegalia (raro), feocromocitoma
(raro), tumor neuroendocrino de páncreas que secreta péptido intestinal vasoactivo (VIPoma) (raro), neoplasia endocrina
múltiple (MEN, del inglés Multiple Endocrine Neoplasia), inmovilización en sujetos jóvenes o con la enfermedad ósea de
Paget, HHF, rabdomiólisis con insuficiencia renal, porfiria e hipofosfatasia. Es frecuente que exista una hipopotasemia aso-
ciada, así como cierta deshidratación (la hipercalcemia causa una diabetes insípida nefrogénica).
■■ Desciende en: hipoparatiroidismo, osteomalacia, raquitismo, desnutrición, fases finales del embarazo, transfusiones, diáli-
sis, rabdomiólisis, síndrome de lisis tumoral, enfermedades agudas graves (pancreatitis con necrosis grasa extensa, sepsis,
quemaduras), alcalosis respiratoria, metástasis osteoblásticas, síndrome del shock séptico, postoperatorio de una tiroi-
dectomía subtotal (es transitoria y aparece en > 40% de casos, pero sólo es sintomática en la mitad aproximadamente),
asociada a patologías neonatales (hiperbilirrubinemia, insuficiencia respiratoria, asfixia, lesiones cerebrales, madre con dia-
betes o hipoparatiroidismo, prematuridad).

■■ Mieloma múltiple, macroglobulinemia.
■■ Deshidratación.
■■ Estasis venosa por el torniquete durante la venopunción.
■■ Hiponatremia (< 120 mEq/L): aumenta la fracción de calcio unida a proteínas, incrementándose el calcio total (efecto
opuesto en la hipernatremia).
■■ Fármacos: intoxicación por vitamina A o por VD, tiazidas; estrógenos, andrógenos, progestágenos, tamoxifeno, litio, levo-
tiroxina (L-T4), nutrición parenteral.
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■■ Hipoalbuminemia.
■■ Hemodilución.
■■ Hipernatreia.
■■ Hipomagnesemia.
■■ Hiperfosfatemia: laxantes, enemas, quimioterapia de la leucemia o del linfoma, rabdomiólisis.
■■ Fármacos: quimioterápicos (cisplatino, mitramicina, arabinósido de citosina); intoxicación por fluoruro; antibióticos (genta-
micina, pentamidina, ketoconazol); anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína); diuréticos del asa; calcitonina.
3.2. Calcio iónico
El calcio iónico, o calcio libre, es la fracción de calcio no unido a proteínas, representa del 50 al 55% de la calcemia total y es
la forma fisiológicamente activa.
Muestra: extracción en ayunas. Suero o plasma en condiciones anaeróbicas.

Procedimiento: no se deben destapar las muestras hasta su procesamiento.
Método: electrodo selectivo de iones (ISE, del inglés Ion-Selective Electrode).
Intervalos de referencia: varían con la metodología y deben ser establecidos por cada laboratorio. De forma orientativa:
1-19 años: 5,01 a 5,09 mg/dL.
20 años o más: 4,8 a 5,7 mg/dL.

mmol/L x 4 = mg/dL.
Indicaciones:
■■ Hipocalcemia o hipercalcemia límite con proteínas séricas alteradas.
■■ Durante la cirugía de trasplante hepático, la cirugía extracorpórea o cualquier procedimiento que requiera una rápida trans-
fusión de sangre total.
Interpretación:
■■ Alrededor del 25% de los pacientes con hiperparatiroidismo presenta una calcemia total normal, pero tiene aumentada la
calcemia iónica.
■■ Sus concentraciones varían inversamente con el pH (unos 0,2 mg/dL por 0,1 unidad de cambio de pH). Disminuyen en
situaciones de alcalosis (p.e., hiperventilación) y con la administración de bicarbonato (la calcemia total puede ser normal).
Aumentan en situaciones de acidosis.
Situaciones o fármacos que modifican los resultados:

■■ La hipermagnesemia interfiere en la determinación de calcio iónico, aumentando los resultados. El Mg sérico siempre se
debe medir en cualquier paciente con hipocalcemia.
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■■ Aumento de los aniones que enlazan calcio: fosfato (p.e., la administración de fósforo en el tratamiento de la cetoacidosis dia-
bética o de determinadas quimioterapias), bicarbonato, citrato (transfusiones de sangre), medios de contraste radiográficos
que contienen quelantes del calcio (ácido etildiaminotetraacético [EDTA], citrato). Todos ellos disminuyen la calcemia iónica.
3.3. Calciuria en orina de 24 horas
Refleja la concentración de calcio excretado por la orina durante 24 horas.
Muestra: orina.
Procedimiento: recogida de orina de 24 horas en un recipiente de plástico con o sin ácido clorhídrico (HCl) 6M. Si el recipiente
de recogida no contiene inicialmente ácido, es necesario añadirlo en el laboratorio para evitar cristalización de sales de calcio.
Refrigeración durante 4 horas después de la recogida.
Método: análisis colorimétrico.
■■ Hombres: de 25 a 300 mg/24 horas (para una ingesta promedio de calcio de 600-800 mg/día).
■■ Mujeres: de 20 a 275 mg/24 horas (para una ingesta promedio de calcio de 600-800 mg/día).
■■ Hipercalciuria: si > 350 mg/24 horas.
Unidades estándar: mg/24 horas.
Unidades internacionales: mmol/24 horas.
Factores de conversión: mg x 0,25 = mmol.

mmol x 4 = mg.
Indicaciones: identificación de las situaciones que cursan con exceso o defecto de la excreción urinaria de calcio.
Interpretación:
■■ Aumento: hiperparatiroidismo (pero un tercio la tiene normal), intoxicación por VD, enfermedades osteolíticas (mielo-
ma múltiple), metástasis óseas de cáncer de próstata, tirotoxicosis, enfermedad ósea de Paget, osteoporosis, sarcoidosis,
acidosis tubular renal distal y tras la administración de suplementos de calcio. Los pacientes con hipercalciuria absortiva
(aumento de la absorción intestinal de calcio) reducen la calciuria con la restricción dietética.
■■ Disminución: HHF, hipoparatiroidismo, PHP, hipotiroidismo, raquitismo, osteomalacia, esprue, esteatorrea.
■■ Es útil en el diagnóstico diferencial de la HHF con el HPP. La HHF causa en la mayor parte de los pacientes una baja calciuria
en orina de 24 horas (< 100 mg/24 horas), así como una FECa disminuida (< 0,01) (FECa = aclaramiento de calcio/aclara-
miento de creatinina = [calciuria x creatinina plasmática]/[calcemia x creatinina urinaria]).
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: terapias con sales de calcio y corticoides.

■■ Tiazidas.
■■ Fases finales del embarazo.
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3.4. Fosfatemia
Estructura: el fosfato es un anión con peso molecular de 31 Da. Es el anión más importante del organismo. El organismo tiene
700-800 g en total de fosfato (un 80-85% en el hueso, un 15-20% en el espacio intracelular y un 0,1% en el espacio extrace-
lular como fosfato inorgánico). En el suero el 10% circula unido a proteínas; el resto lo hace de forma libre.
Muestra: suero.
Procedimiento: extracción en ayunas. Presenta ritmo circadiano: debe realizarse por la mañana, cuando sus valores son más
bajos.
■■ 1 día -5 días: 4,8-8,2 mg/dL.
■■ 1-4 años: 4,3-5,4 mg/dL.
■■ 5-13 años: 3,7-5,4 mg/dL.
■■ 14-15 años: 3,5-4,9 mg/dL.
■■ 16-17 años: 3,1-4,7 mg/dL.
■■ ≥ 18 años: 2,5-4,5 mg/dL.
Factores de conversión: mg/dL x 0,323 mmol/L.

mmol/L x 3 = mg/dL.
Indicaciones: monitorización de fosfatemia en trastornos endocrinos, renales y gastrointestinales o para valorar el efecto de de-
terminados fármacos. Disminuye en el HPP, pero tiende a estar aumentado en el hiperparatiroidismo secundario asociado a IRC.
Interpretación:
■■ La hipofosfatemia es relativamente común en pacientes hospitalizados. Las concentraciones séricas de fosfato entre
1,5 y 2,4 mg/dL no se asocian generalmente con signos y síntomas clínicos. Concentraciones < 1,5 mg/dL pueden causar
debilidad muscular, hemólisis de los hematíes, deformidad ósea y deterioro del crecimiento óseo y coma.
■■ Concentraciones de fósforo < 1,0 mg/dL son potencialmente mortales y se consideran un valor crítico.
■■ El problema más grave asociado con elevaciones rápidas de la fosfatemia es la hipocalcemia con tetania, convulsiones e
hipotensión. La calcificación de los tejidos blandos es también un importante efecto a largo plazo.
■■ Causas de hiperfosatemia:
–– Origen renal: insuficiencia renal aguda o IRC (causa más común; por la disminución de la tasa de filtrado glomerular),
aumento de la reabsorción tubular de fosfatos.
–– Origen paratiroideo: hipoparatiroidismo, PHP tipos I y II, hiperparatiroidismo secundario con raquitismo renal. Salvo el
déficit de VD (que suele ir con fosfatemias normales o disminuidas), casi todas las causas de hipocalcemia se acom-
pañan de hiperfosfatemia.
–– Origen óseo: fracturas en consolidación, mieloma múltiple, enfermedad ósea de Paget, tumores con metástasis óseas.
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–– Aumento de la liberación celular de fosfato: anemia de células falciformes, neoplasias, quimioterapia, rabdomiólisis,
hipertermia, acidosis láctica, tirotoxicosis.
–– Aumento de aporte de fosfato exógeno (enteral o parenteral): enemas, laxantes o infusiones; exceso de VD; transfu-
siones masivas o hemólisis.
–– Otros: obstrucción intestinal alta, sarcoidosis.
■■ Causas de hipofosfatemia (suelen operar varios mecanismos a la vez):

–– Disminución de la ingesta alimentaria o de la absorción intestinal de fosfato (p.e., malabsorción, esteatorrea, diarrea
secretora, vómitos).
–– Déficit de VD.
–– Reducción de la reabsorción tubular renal de fosfato (> 100 mg/24 horas en la orina durante una hipofosfatemia indica
excesiva pérdida renal). La causa puede ser primaria (p.e., síndrome de Fanconi, raquitismo por déficit de VD o HHF) o
adquirida (hipercalcemia, exceso de PTH, HPP, hipokaliemia, hipomagnesemia, diuresis excesiva, glucosuria, acidosis
metabólica o respiratoria, alcalosis metabólica, expansión de volumen, gota aguda, diálisis).
–– Desplazamiento de fosfato al espacio intracelular: osteomalacia, esteatorrea, intoxicación etílica aguda, acidosis (ce-
toacidosis diabética), diabetes mellitus, déficit de hormona de crecimiento (GH), síndrome de Cushing hiperalimen-
tación, realimentación rápida tras desnutrición prolongada (síndrome de realimentación), alcalosis respiratoria (p.e.,
bacteriemia por gram negativos) o metabólica, administración de glucosa intravenosa (p.e., tras recuperación de que-
maduras), intoxicación por salicilatos, hipotermia prolongada (cirugía a corazón abierto).
Situaciones o fármacos que pueden modificar la fosfatemia:

■■ La fosfatemia tiene un fuerte ritmo circadiano bifásico. Es más baja por la mañana, tiene un pico al final de la tarde y otro
más alto por la noche (en ese momento los resultados pueden estar fuera del intervalo de referencia).
■■ Se ve modificada por la ingesta dietética de fosfatos, las comidas y el ejercicio.
■■ Aumenta en la infancia.
■■ Puede descender con la administración de glucosa intravenosa, esteroides anabolizantes, andrógenos, insulina, glucagón o
epinefrina (desplazan el fosfato al espacio intracelular).
■■ Las discrasias de células plasmáticas con síntesis de inmunoglobulinas anómalas pueden alterar los resultados (p.e., mie-
loma múltiple).
3.5. Magnesemia
Estructura: catión con peso molecular de 24 Da.
El Mg, junto con el potasio, son dos importantes cationes intracelulares. El Mg es un cofactor de numerosos sistemas enzimáticos.
Aproximadamente, un 70% de los iones de Mg se almacena en el hueso. Del resto, aproximadamente el 70% está presente en forma
circulante libre, mientras que el otro 30% está unido proteínas (especialmente a la albúmina), citratos, fosfatos y otros formadores
de complejos. La magnesemia puede no reflejar un déficit de Mg (puede ser normal hasta con un déficit corporal de Mg del 20%).
Muestra: suero.
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■■ 0-2 años: 1,06-2,07 mg/dL.
■■ 3-5 años: 1,6-2,6 mg/dL.
■■ 6-8 años: 1,6-2,5 mg/dL.
■■ 9-11 años: 1,6-2,4 mg/dL.
■■ 12-17 años: 1,6-2,3 mg/dL.
■■ > 17 años: 1,7-2,3 mg/dl.

mmol/L x 2,43 = mg/dL.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico y monitorización de la hipomagnesemia e hipermagnesemia.
■■ Estudio de la hipocalcemia.
■■ Monitorización de la preeclampsia tratada con sulfato de magnesio (SO4Mg).
Interpretación:
■■ Los síntomas de la deficiencia de Mg, por lo general, no aparecen hasta magnesemias ≤ 1 mg/dL. Magnesemias > 4,9 mg/
dL son críticas.
■■ Causas de hipermagnesemia: insuficiencia renal aguda o IRC (cuando el filtrado glomerular se acerca a 30 mL/minutos; en
la IRC aumenta a medida que disminuye el filtrado glomerular; es raro observar una hipermagnesemia con una función renal
normal), sobrecarga de Mg (eclampsia, parto prematuro), hipotiroidismo, enfermedad de Addison y liberación de Mg desde
el espacio intracelular. La hipermagnesemia puede prolongar el tiempo de conducción auriculoventricular. La intoxicación
por Mg puede causar depresión del sistema nervioso central, paro cardíaco o paro respiratorio.
■■ Causas de hipomagnesemia: casi siempre se debe a un trastorno gastrointestinal o renal subyacente. El déficit crónico de
Mg produce un descenso de la secreción de PTH y de su efectividad (hipoparatiroidismo):
–– Enfermedades gastrointestinales: malabsorción intestinal (p.e., celiaquía, fístulas), pérdidas anormales de fluidos (coli-
tis ulcerosa, enfermedad de Crohn, adenomas vellosos, cáncer de colon, abuso de laxantes, vómitos).
–– Enfermedades renales: glomerulonefritis crónica, pielonefritis crónica, acidosis tubular renal, necrosis tubular renal
(fase de diuresis), diuresis postobstructiva.
–– Causas nutricionales: más de 3 semanas administrando fluidos parenterales sin Mg, alcoholismo agudo y crónico, ci-
rrosis alcohólica, desnutrición con acidosis metabólica, Kwashiorkor.
–– Causas endocrinas: hipertiroidismo, hiperaldosteronismo (primario o secundario), hiperparatiroidismo y otras causas
de hipercalcemia, hipoparatiroidismo, diabetes mellitus (por diuresis osmótica).
–– Causas metabólicas: lactancia prolongada, tercer trimestre del embarazo, tratamiento con insulina del coma diabético.
–– Miscelánea: toxemia o eclampsia, tumores líticos de hueso, enfermedad ósea de Paget activa (el hueso capta Mg),
pancreatitis aguda, transfusiones con citrato, quemaduras graves, sudoración intensa, sepsis, hipotermia.
■■ La deficiencia de Mg puede ser causa de una hipocalcemia o una hipokaliemia de causa no aclarada. Aproximadamente
en un 40% de casos se acompaña de hipokaliemia. Puede haber déficit de Mg con magnesemias normales o límite; una
magnesuria < 25 mg/24 horas (si no hay patologías o fármacos que aumenten la magnesuria) sugiere un déficit de Mg. Si
existen pérdidas renales de Mg, la magnesuria es > 1 mmol (24 mg) en orina de 24 horas.
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■■ La hipomagnesemia aumenta la sensibilidad a la digoxina y puede producir vasoconstricción coronaria y muerte súbita.
También puede producir trastornos neuropsiquiátricos y neuromusculares.
■■ El 90% de pacientes con hiper- o hipomagnesemia está asintomático.

■■ Diuréticos (furosemida > 80 mg/día, tiazidas).
■■ Aporte excesivo: antiácidos, enemas y laxantes con Mg, nutrición parenteral, SO4Mg para la eclampsia o para el parto pre-
maturo, ingestión accidental de grandes cantidades de agua de mar.
■■ Intoxicación con carbonato de litio.
■■ Hemólisis (los hematíes tienen una concentración de Mg 2-3 veces superior a la sérica).

■■ Fármacos: ciclosporina, cisplatino, cloruro de amonio, tiazidas, furosemida.
■■ Antibióticos y antifúngicos: aminoglucósidos (gentamicina, tobramicina), carbenicilina, ticarcilina, anfotericina B.
■■ Digitálicos: la digoxina produce hipomagnesemia en un 20% de pacientes, lo que aumenta su toxicidad.
■■ Hemodilución.
■■ Hipercalcemia.
■■ Hipofosfatemia.
■■ Diuresis osmótica (p.e., por glucosa o urea).
■■ Transfusiones de sangre tratada con citrato.
■■ Quemaduras graves, hipersudoración importante, sepsis e hipotermia.
3.6. Fosfatasa alcalina
Estructura: proteína enzimática. La ALP cataliza la hidrólisis de ésteres de fosfato orgánicos a pH alcalino. Hay cinco isoen-
zimas, separables por electroforesis, procedentes de: hígado (células de Kupffer), hueso, intestino (células de la mucosa),
placenta y tejidos tumorales. Más del 95% de la actividad total de la ALP proviene de los tejidos óseo y hepático (~ 1: 1).
Muestra: suero.
–– 1-3 años: 145-320 U/L. – 1-3 años: 145-320 U/L.
–– 4-6 años: 150-416 U/L. – 4-6 años: 150-416 U/L.
–– 7-9 años: 179-417 U/L. – 7-9 años: 179-417 U/L.
–– 10-11 años: 145-530 U/L. – 10-11 años: 130-560U/L.
–– 12-13 años: 200-525 U/L. – 12-13 años: 105-420 U/L.
–– 14-15 años: 130-525 U/L. – 14-15 años: 70-136 U/L.
–– 16 -19 años: 48-261 U/L. – 16 -19 años: 40-136 U/L.
–– Adultos: 30-120 U/L. – Adultos: 30-120 U/L.
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Unidades estándar: U/L.
Factores de conversión: 1.
Indicaciones: diagnóstico y seguimiento de enfermedades hepáticas, óseas, intestinales y paratiroideas.
Interpretación:
■■ La elevación de la ALP tiende a ser mayor (> 3 veces el LSN) en la obstrucción biliar extrahepática (por litiasis o por cáncer
de la cabeza del páncreas) que en la obstrucción intrahepática y es mayor cuanto más completa sea la obstrucción. Puede
alcanzar de 10 a 12 veces el LSN, volviendo a la normalidad con la resolución de la patología obstructiva.
■■ Entre las enfermedades óseas, las mayores elevaciones de ALP sérica se observan en la enfermedad ósea de Paget
(10 a 25 veces el LSN) y reflejan un aumento de actividad osteoblástica. Subidas moderadas se observan en la osteomala-
cia, mientras que sus concentraciones son normales en la osteoporosis. El HPP y el hiperparatiroidismo secundario cursan
con una ligera-moderada elevación de la ALP, reflejo del grado de afectación ósea. Concentraciones muy altas se observan
en el cáncer de hueso osteogénico o en las metástasis óseas del cáncer de mama o de próstata.
■■ Un considerable aumento de la ALP se ve en los niños después de un crecimiento óseo acelerado.
■■ Un aumento de 2 a 3 veces el LSN se observa en las mujeres en el tercer trimestre del embarazo debido a la ALP de origen
placentario.
■■ Otras causas: artritis reumatoide, fracturas en fase de consolidación.

■■ Ingesta reciente.
■■ Administración de: ergosterol, alopurinol, azatioprina, colchicina, indometacina, isoniacida, metotrexato, metildopa, feno-
tiazina, tetraciclinas, verapamilo.
■■ Reacciones adversas a fármacos: puede ser el primer indicador de toxicidad y oscilar entre 2 y 20 veces el LSN.
■■ Uso crónico de anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína).

■■ Mujeres posmenopáusicas con osteoporosis bajo terapia estrogénica.
■■ Fármacos: corticoides, trifluoperazina, hipolipemiantes, arsenicales, sales de zinc, oxalatos, nitrofurantoína.
■■ Hiperalimentación.
■■ Ingesta excesiva de VD.
■■ Síndrome leche-alcalinos (Burnett).
3.7. Marcadores óseos
Estructura: el tejido óseo se remodela continuamente a través de un proceso de formación y resorción (o reabsorción) ósea.
Los marcadores bioquímicos de remodelado óseo miden los productos generados durante el proceso de formación o degra-
dación de la matriz ósea y pueden cuantificarse en sangre y orina. Su análisis permite una evaluación del recambio óseo. Los
marcadores óseos que miden la actividad osteoblástica se denominan “de formación” y los que se asocian con el número o la
actividad de los osteoclastos son los llamados “marcadores de resorción”14 (tabla 10.2.).
Muestra: suero u orina.

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Procedimiento:
■■ La extracción debe realizarse a primera hora de la mañana, ya que muchos marcadores séricos tienen ritmo circadiano.
■■ Las determinaciones en la orina se deben ajustar con la creatinuria. La mayoría de los marcadores de remodelado óseo se
correlaciona positivamente con la edad, por lo que el clínico debe conocer los intervalos de referencia en función de ésta.
Método: análisis inmunométrico.
Intervalos de referencia: dependen del marcador óseo y del sistema de medida que se utilice.
Indicaciones: en los pacientes con osteoporosis su principal utilidad es la evaluación de la respuesta terapéutica a los distintos
tipos de tratamientos. En los individuos con cáncer de mama o de próstata ayudan a predecir cuáles presentan mayor riesgo
de complicaciones derivadas de las metástasis óseas.
Interpretación: tras el inicio de una terapia antirresortiva se produce un descenso significativo tanto en los marcadores de
resorción (en un plazo de 4-6 semanas) como en los de formación ósea (a los 2-3 meses). En la mayoría de los casos, existe
un valor valle que se alcanza entre 2 y 3 meses después del comienzo del tratamiento y se mantiene constante mientras el
paciente continúa con el fármaco. Un cambio significativo sería una reducción del 40-70% en los marcadores de resorción
(telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I [CTX] en suero y orina y NTX y deoxipiridinolina [Dpir] en orina) cuando se
usa un antirresortivo potente (bifosfonatos), pero se observan descensos más modestos (30-40%) con anticatabólicos me-
nos enérgicos (raloxifeno).

■■ Están elevados fisiológicamente durante la infancia, el crecimiento y la fase de consolidación de fracturas. Las elevaciones de
los marcadores de resorción y formación suelen ser equilibradas en estas circunstancias y no tienen ningún valor diagnóstico.
■■ Muchas enfermedades, en particular el hipertiroidismo, todas las formas de hiperparatiroidismo, la mayoría de las formas
de osteomalacia y raquitismo, la HHM, la enfermedad ósea de Paget, el mieloma múltiple y las metástasis óseas pueden
resultar en un recambio óseo acelerado y desequilibrado.
■■ El deterioro de la función renal puede reducir la excreción urinaria de β-CrossLaps con aumento de su concentración sérica,
así como de la de la osteocalcina.
3.8. Parathormona u hormona paratiroidea
Estructura: péptido de 84 aminoácidos y peso molecular de 9 kDa.
La PTH se segrega como PTH(1-84), pero también pueden secretarse fragmentos C-terminales o N-terminales después de su
degradación intracelular. Durante la hipocalcemia, la degradación intracelular de la PTH disminuye y se secreta principalmente
PTH(1-84), pero en la hipercalcemia aumenta la degradación intracelular y se secretan mayoritariamente fragmentos C-ter-
minales. Como resultado, la PTH circulante es heterogénea y en sujetos normocalcémicos comprende: PTH(1-84) (5-30%),
fragmentos N-terminales (pequeño porcentaje) y fragmentos C-terminales (70-95%). Las acciones clásicas de la PTH(1-84)
están mediadas por el receptor (PTHR1), sobre el que también actúa la PTHrP. Para su activación es necesaria la secuencia
aminoterminal, constituida por los 34 primeros aminoácidos (estructura N-terminal). Los fragmentos carboxiterminales ejer-
cen su acción a través de un receptor diferente (CPTHR).
Los fragmentos carboxiterminales son todos aquellos que conservan la porción C-terminal y a los que les falta una serie de
aminoácidos en la porción N-terminal. Se diferencian dos grupos:
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■■ Los más largos, “N-truncados”, han perdido una serie de aminoácidos en cualquier lugar del segmento comprendido entre
los aminoácidos 1 y 34 y se denominan “PTH no 1-84”.
■■ Los fragmentos denominados clásicamente “C-terminales”, que constituyen otro grupo de fragmentos C-terminales a los
que les falta un segmento que va más allá del aminoácido 34 y empiezan su N estructura en las posiciones 34, 37, 41 o 43.
Algunos de estos fragmentos C terminales, denominados “PTH no 1-84”, como PTH 7-84, que carecen de los aminoácidos
N-terminales, pueden tener un papel importante en la regulación de la resorción ósea y del calcio sérico15. La vida media de la
PTH(1-84) circulante es < 5 minutos.
Muestra: suero o plasma (5-10 mL de sangre). Tras la extracción la muestra debe ser centrifugada inmediatamente, a ser po-
sible en frío. La estabilidad de la muestra de plasma es mayor que la de suero16.
Procedimiento: ayunas (12 horas). Extracción sobre las 8 horas, ya que presenta un ritmo circadiano con pico nocturno (2-3
veces la concentración diurna).
Método: los radioinmunoanálisis (RIA) para la detección de PTH se conocen como “ensayos de primera generación”; los ensa-
yos inmunométricos (IMA) son los de “segunda” y “tercera” generación. Los ensayos tradicionales de segunda generación (co-
nocidos como “ensayos de PTHi”) miden PTH(1-84) y otros fragmentos grandes de PTH C-terminales (PTH no 1-84), como
el fragmento PTH(7-84), pero no los fragmentos PTH C-terminales clásicos, mientras que los ensayos de tercera generación
(bioactivos o ensayos de PTH biointacta) sólo detectan la PTH(1-84) y ninguno de los fragmentos C-terminales (tabla 10.3.).
Intervalos de referencia: varían según el método usado. Para PTHi (electroquimioluminiscencia [ECLIA]) son: 15-65 pg/mL.
Los fragmentos (7-84), que se acumulan en la insuficiencia renal, muestran reactividad cruzada sustancial en los ensayos de
segunda generación. Por tanto, los intervalos de referencia de población sana no se aplican en la insuficiencia renal.
Factores de conversión: pg/mL x 9,5 = pmol/L.

Indicaciones:
■■ Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia.
■■ Diagnóstico del HPP, secundario y terciario.
■■ Diagnóstico del hipoparatiroidismo.
■■ Diagnóstico y control de la enfermedad renal ósea (es muy sensible para detectar la supresión de PTH con el tratamiento
con calcitriol).
■■ Cirugía de paratiroides (un descenso de PTH a los 10-20 minutos de una paratiroidectomía de un 50% indicaría una resec-
ción exitosa).
Interpretación:
■■ Los valores de PTH deben interpretarse junto con los de calcemia y fosfatemia y la presentación clínica e historia del pa-
ciente.
■■ Causas de aumento de la PTH: HPP y secundario, PHP, déficit de VD, síndrome de Zollinger-Ellison, carcinoma medular de
tiroides (CMT), MEN I, IIa y IIb.
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■■ Causas que disminuyen la PTH: hipoparatiroidismo, sarcoidosis, hipercalcemia de origen no paratiroideo en ausencia de
insuficiencia renal, hipertiroidismo, hipomagnesemia, hipocalcemia neonatal transitoria, síndrome de DiGeorge.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: son los fosfatos, los anticonvulsivantes, los esteroides, la isoniacida, el litio y la
rifampicina17. La PTH tiene un pico nocturno, por lo que su determinación después de las 10 horas puede ser útil para distinguir un
hiperparatiroidismo leve de una situación de normalidad. Este ritmo circadiano debe considerarse en los trabajadores nocturnos.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: cimetidina, propranolol.
3.9. Calcifediol o calcidiol
Estructura: esteroidea.
La 25-hidroxi-VD (25[OH] D) requiere una 1-α-hidroxilación para expresar su actividad biológica. Sus precursores proceden de la dieta
(los alimentos de origen vegetal contienen VD2; los de origen animal, VD3) o lo son por conversión del 7-dihidrocolesterol a VD3 en la
piel (tras la exposición a rayos ultravioleta B). VD2 y VD3 son 25-hidroxiladas en el hígado a 25(OH) D. El calcidiol es la principal forma de
depósito, se almacena en el tejido adiposo y circula en la sangre unido fuertemente a una proteína de transporte. Una fracción circulante
del mismo se convierte en su metabolito activo, la 1,25-dihidroxi-VD (1,25[OH]2 D) o calcitriol, principalmente en los riñones.
Muestra: suero.
Método:
■■Métodos inmunológicos: RIA, ELISA o análisis inmunoquimioluminiscente (CLIA). Automatizados que determinan la
25(OH) D total.
■■Métodos directos: cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, del inglés High Performance Liquid Chromatography) y croma-
tografía líquida y espectrometría de masas (LC/MS), que pueden diferenciar 25(OH) VD2 y 25(OH) VD3.
Intervalos de referencia según la Endocrine Society18:

■■ Suficiencia de VD: 25(OH) D: 30-100 ng/mL.
■■ Insuficiencia de VD: 25(OH) D: 20-30 ng/mL.
■■ Deficiencia de VD: 25(OH) D: ≤ 20 ng/mL.
Factores de conversión: ng/mL x 2,496 = nmol/L.

nmol/L x 0,41 = ng/mL.
NOTA: 266 μg de calfediol son 16.000 UI de VD (3 g son 180.451 UI).
Indicaciones: diagnóstico del estado de VD (deficiencia, insuficiencia, suficiencia), estudio de las causas de raquitismo y osteo-
malacia, monitorización de la terapia de reemplazo con VD, diagnóstico de hipervitaminosis D.
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Interpretación:
■■ La suficiencia indica unas concentraciones óptimas en la población sana; los pacientes con enfermedad ósea pueden bene-
ficiarse de concentraciones más altas.
■■ Concentraciones mantenidas de 25(OH) D > 80 ng/mL junto con los suplementos de calcio prolongados pueden producir
hipercalciuria.
■■ La mayoría de individuos con intoxicación por VD tiene concentraciones > 100-150 ng/mL. Los pacientes con insuficiencia
renal pueden presentar concentraciones muy altas de 25(OH) D sin ningún signo de toxicidad, ya que la conversión a la
hormona activa 1,25(OH)2 D está deteriorada o no se produce.
■■ La deficiencia de VD puede asociarse con osteomalacia o raquitismo; también lo hace con un mayor riesgo de osteoporosis
e hiperparatiroidismo secundario. Para prevenir la osteomalacia y el raquitismo se precisan unas concentraciones de al
menos 15 ng/mL; para prevenir el hiperparatiroidismo, de al menos 20-30 ng/mL; y para optimar la absorción intestinal de
calcio, de alrededor de 34 ng/mL. Unas concentraciones en torno a 38 ng/dL se asocian con una óptima función neuromus-
cular. Concentraciones mayores podrían ser útiles para prevenir el cáncer de colon o de mama.
■■ Causas de concentraciones elevadas: intoxicación por ingesta de VD (es imposible una intoxicación por VD que tenga
como única fuente una exposición solar excesiva).
■■ Causas de concentraciones disminuidas: malabsorción, osteomalacia (dietética o por fármacos), cirrosis hepática, cirrosis
biliar, tirotoxicosis, insuficiencia pancreática exocrina, celiaquía, enfermedad inflamatoria intestinal, raquitismo, enfermedad
de Alzheimer, obesidad.
Situaciones o fármacos que facilitan el déficit de calcidiol:

■■ Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina y ácido valproico) y antirretrovirales frente al virus de la inmu-
nodeficiencia humana (VIH). Incrementan el catabolismo de la 25(OH) D y de la 1,25(OH)2 D.
■■ El ketoconazol y otros antifúngicos aumentan los requerimientos de VD porque bloquean su 1-α-hidroxilación.
■■ Los requerimientos de VD son mayores en los pacientes con glucocorticoides, ya que éstos inhiben la absorción intestinal
de calcio dependiente de la VD.
■■ Individuos con escasa exposición solar (p.e., ancianos en residencias geriátricas).
■■ Las épocas del año con menor exposición solar (el invierno en nuestras latitudes puede asociarse con reducciones de hasta
un 20%).
NOTA: Para ver cambios significativos en las concentraciones circulantes de calcidiol suele ser necesario dejar transcurrir unos
4-6 meses, por lo que suele carecer de sentido realizar determinaciones con intervalos de tiempo menores.
3.10. Calcitriol
Estructura: esteroidea.
La VD es metabolizada en el hígado a 25(OH) D y ésta en el riñón se somete a una 1-α-hidroxilación adicional para formar
1,25(OH)2 D, la forma activa de la VD. Esta hidroxilación renal es estimulada por la PTH y por otros mediadores, como la hipo-
fosfatemia y la GH. Existen otros muchos lugares adicionales de 1-α-hidroxilación, como los ganglios linfáticos, la placenta, el
colon, la mama, los osteoblastos, los macrófagos alveolares, los macrófagos activados y los queratinocitos, lo que sugiere que
el calcitriol tendría un posible papel autocrino-paracrino en esas localizaciones19.
Muestra: suero.

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Método:
■■Métodos inmunológicos: RIA (tras inmunoextracción) o métodos inmunoquimioluminiscentes (automatizados).
■■Métodos directos: LC-MS.
–– < 16 años: 24-86 pg/mL. – < 16 años: 24-86 pg/mL.
–– ≥ 16 años: 18-64 pg/mL. – ≥ 16 años: 18-78 pg/mL.

pmol/L x 0,42 pg/mL.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico de sospecha de hipercalcemia por hidroxilación extrarrenal excesiva: sarcoidosis, artritis reumatoide, linfomas, etc.
■■ Diagnóstico de raquitismo VD-dependiente, deficiencia de 1-α-hidroxilasa o defecto del receptor de VD.
■■ Diagnóstico diferencial de la hipercalcemia.
Interpretación:
■■ Sus concentraciones están elevadas en la sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas, en algunos cánceres (15% de
linfomas no-Hodgkin) y en el HPP.
■■ Las concentraciones de 1,25(OH)2 D no son un indicador fiable de la toxicidad de la VD (sus resultados son normales).
■■ En el embarazo sus concentraciones aumentan hasta 3 veces debido a un incremento de la 1-α-hidroxilación (mediado por
las hormonas del embarazo).
■■ Sus concentraciones disminuyen en la IRC, en el hipoparatiroidismo, en la hiperfosfatemia y en el raquitismo dependiente
de VD tipos 1 y 2.
■■ Sus concentraciones son normales en la HHM.
■■ No se debe utilizar la 1,25(OH)2 D para evaluar el estatus de la VD; la hormona más adecuada es la 25(OH) D. Esto es así
porque hasta fases muy avanzadas de déficit de VD las concentraciones de 1,25(OH)2 D se mantienen normales, ya que su
síntesis es estimulada por el aumento de PTH propio de los estados de depleción de VD. Unas concentraciones de calcitriol
normales o elevadas son compatibles con un estatus de déficit de VD.
NOTA: Con la edad se produce un déficit relativo en la 1-α-hidroxilación de la VD.
3.11. Proteína relacionada con la hormona paratiroidea
Estructura: la PTHrP es un péptido monomérico con varias isoformas, que van desde aproximadamente 60 aminoácidos a 173
aminoácidos. Tiene homología estructural en su extremo N-terminal con 8 de los 13 primeros aminoácidos de la PTH en esa
región. Activa el receptor PTHR1, como la PTH, dando lugar a acciones similares. Secretada por un tumor puede conducir a
hipercalcemia, fenómeno paraneoplásico conocido como “HHM”.
Muestra: plasma (EDTA).

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Procedimiento: centrifugación en frío y congelación inmediata del plasma hasta su procesamiento.
Método: inmunoanálisis (análisis inmunorradiométrico [IRMA] o análisis quimioluminiscente).
Intervalos de referencia: < 1,3-2 pmol/L.
Unidades estándar: pmol/L.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico de la HHM.
■■ Estudio de la hipercalcemia de origen desconocido.
Interpretación20:
■■ Concentraciones elevadas de PTHrP (en general > 2,6 pmol/L) en un paciente con hipercalcemia son altamente sugestivas
de HHM. Del 50 al 70% de los pacientes con HHM podría tener unas concentraciones elevadas de PTHrP. Estos pacientes
también muestran cambios bioquímicos típicos de activación de los receptores de PTH, como hipercalcemia, hipofosfate-
mia, hipercalciuria, hiperfosfaturia y elevación de la ALP sérica. Las concentraciones de PTH son típicamente < 20 pg/mL o
indetectables. La HHM se observa sobre todo en el cáncer de mama (20-35%), en el de pulmón (10‑15%) y en el mieloma
múltiple (70%). Es rara en los linfomas y las leucemias. Es excepcional con tumores benignos (feocromocitoma, quiste
desmoide del ovario) (“hipercalcemia humoral benigna”).
■■ Un 20% aproximadamente de los pacientes con cáncer e hipercalcemia la tienen sólo por metástasis osteolíticas, siendo la
PTHrP normal. La PTHrP puede estar elevada hasta en un 10% de cánceres sin hipercalcemia.
■■ Aproximadamente un 5% de pacientes con HHM puede tener además un HPP. Las calcemias > 14,5 mg/dL son más pro-
pias de la HHM que del HPP. Las concentraciones de calcitriol son bajas o normales-bajas en la HHM, pero están aumen-
tadas en el hiperparatiroidismo.
■■ En los pacientes con HHM y concentraciones elevadas de PTHrP antes del tratamiento, una reducción de las mismas con
aumento de las de PTH y disminución de la calcemia indicaría una buena respuesta al tratamiento.
Situaciones que aumentan los resultados: último trimestre del embarazo y, especialmente, en la lactancia (producción placen-
taria y mamaria fisiológicas).
NOTA: Debido a la complejidad de las isoformas de PTHrP, las diferencias entre los diversos ensayos de PTHrP y la falta de un
estándar de calibración común, las mediciones de PTHrP realizadas en diferentes laboratorios no se pueden comparar.
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4.1. Parathormona intraoperatoria
Fundamento: en los pacientes con HPP, la determinación intraoperatoria de PTH seriada puede permitir, con el uso de técnicas
quirúrgicas mínimamente invasivas, confirmar la exéresis de un adenoma. La prueba aprovecha la corta vida media de la PTH
(3-5 minutos), de forma que, si se realiza una extracción de sangre a partir de 10 minutos después de extirpar el tejido parati-
roideo hiperfuncionante, la concentración de PTH debería disminuir21.
Procedimiento: la primera muestra debe ser extraída antes de la primera incisión quirúrgica (en el área preoperatoria o en el
propio quirófano, en donde se puede hacer coincidir con el momento de la inducción anestésica).
Se recomienda una segunda muestra, previa a la exéresis, porque la manipulación de la glándula antes de la resección puede
provocar una liberación de PTH al torrente circulatorio.
La tercera muestra se extraerá a los 10 minutos de la exéresis (otros autores esperan hasta 20-25 minutos). Las muestras se
aconseja que sean de plasma y que se procesen con un método de PTH rápida para minimizar el tiempo de respuesta, ya que
el paciente generalmente se mantiene en el quirófano durante este tiempo.
Interpretación: es buena predictora de éxito quirúrgico la reducción de las concentraciones de PTH a la mitad o más. Si no
descienden al menos un 50%, es posible que haya tejido anormal adicional, y el cirujano debería identificar y evaluar cada una
de las glándulas restantes.
El valor de PTH más elevado de las dos primeras muestras, inducción anestésica o preexéresis, debería ser usado como basal
para el cálculo del descenso de PTH. Este valor preexcisión reduce los falsos negativos en pacientes con un adenoma único.
Limitaciones: el agente anestésico propofol (Driprivan®) puede dar valores falsamente bajos de PTH. Por otro lado, puede ha-
ber falsos positivos en el caso de que existan dos o más adenomas y se extraiga primero el más grande de ellos.
5.1. Hipocalcemia (figura 10.1.)
En primer lugar hay que descartar posibles causas de infraestimación de la calcemia, particularmente la hipoalbuminemia. En
presencia de hipocalcemia verdadera, la medición de la PTH distinguirá dos grandes grupos: los hipoparatiroidismos y los hiper-
paratiroidismos secundarios (figura 10.1.). Cuando la PTH está baja, las causas más frecuentes son los hipoparatiroidismos por
destrucción glandular (quirúrgica, radiactiva o autoinmunitaria) o por su inhibición funcional (frecuente por hipomagnesemia).
Cuando la PTH está elevada, la determinación de la 25(OH) D diferenciará dos grandes grupos: los deficitarios (múltiples
causas) y los resistentes, con concentraciones normales de 25(OH) D. Entre los resistentes están los PHP (el subtipo Ia con el
fenotipo de Albright) y la hipomagnesemia, que es causa de resistencia a la PTH.
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5.2. Hipercalcemia (figura 10.2.)
El 90% de las hipercalcemias lo son por un HPP o se asocian a malignidad. Ambas situaciones se diferencian fácilmente de-
terminando la PTH, una vez que se ha descartado la presencia de fármacos potencialmente hipercalcemiantes (litio y tiazidas,
fundamentalmente). Una excepción la constituye la producción paraneoplásica de PTH nativa. Si la PTH es normal o elevada,
con concentraciones normales de 25(OH) D, el diagnóstico más probable es un HPP, salvo que la FECa sea inferior a 0,01
(o 0,005, más estrictamente), lo que obligaría a descartar una HHF.
En el caso de una PTH suprimida, la determinación de 1,25(OH)2 D permitirá diferenciar dos grandes grupos: si está baja
apunta a una HHM o una hipercalcemia por osteólisis tumoral (diferenciables porque la PTHrP está elevada en el primer caso
y no se detecta en el segundo). Una 1,25(OH)2 D elevada orienta hacia una hipercalcemia por activación excesiva de la VD,
habitualmente en el contexto de una enfermedad granulomatosa o de ciertos tumores (linfomas, disgerminoma ovárico).
5.3. Calcemia normal con parathormona elevada (figura 10.3.)
Este hallazgo bioquímico es frecuente en los estudios metabólicos realizados en casos de osteoporosis. Años atrás los ensayos
que detectaban fragmentos de la molécula de PTH daban resultados espuriamente elevados, pero esos problemas se han re-
ducido con la generalización de los ensayos que miden la PTHi. Hay muchas causas para la aparición de este patrón analítico;
las más frecuentes son la insuficiencia renal, el déficit de VD, la hipercalciuria primaria y el HPP normocalcémico. Esta última
entidad es objeto de numerosos estudios referidos a la posibilidad de su progresión a un HPP hipercalcémico, sus potenciales
consecuencias deletéreas y su reversibilidad con cirugía.
Tras comprobar la ausencia de insuficiencia renal, el siguiente paso será determinar las concentraciones de 25(OH) D. Si son
de suficiencia, se descarta un déficit de VD. Entonces se evaluarán la FECa y la calciuria para diferenciar un HPP normocal-
cémico (FECa normal) de otras dos situaciones bastante menos frecuentes: la HHF (mutaciones del CaSR: hipocalciuria con
FECa < 0,05) y las hipercalciurias primarias (elevación compensadora de la PTH; calciurias > 300 mg/24 horas en hombres y
> 250 mg/24 horas en mujeres). Cabe la posibilidad de que coexistan en un mismo paciente varias de estas etiologías, como
un déficit de VD y un HPP. En este caso, al corregirse el déficit de VD la PTH no disminuye hasta alcanzar concentraciones
normales y se eleva la calcemia.
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6. Bibliografía
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Pruebas del eje
angiotensina-renina-aldosterona
Joaquín Serrano y Concha García-Lacalle
Capítulo 11
Índice
1.1. Eje renina-angiotensina-aldosterona 154
1.2. Hiperaldosteronismo primario 155
2.1. Hiperfunción mineralocorticoide 156
2.2. Hipofunción mineralocorticoide 156
3.1. Aldosterona 157
3.2. Renina 158
3.3. Situaciones o fármacos que aumentan o disminuyen
los resultados. Factores preanalíticos 159
4. Pruebas de despistaje del hiperaldosteronismo primario (cribado) 159
4.1. Cociente aldosterona/renina 160
5. Pruebas de confirmación del hiperaldosteronismo primario 161
5.1. Sobrecarga oral de sodio 161
5.2. Sobrecarga intravenosa de sodio 162
5.3. Supresión con fludrocortisona 162
5.4. Supresión con captopril 163

CAPÍTULO 11 I Pruebas del eje angiotensina-renina-aldosterona Joaquín Serrano y Concha García-Lacalle
Índice (cont.)
6. Pruebas de localización (diferenciación de subtipo

unilateral o bilateral de hiperaldosteronismo primario) 164
6.1. Estimulación de renina-aldosterona con furosemida
y bipedestación 164
6.2. Supresión con dexametasona 165
6.3. Muestreo venoso suprarrenal 165
Inicio índice
ÍNDICE
GENERAL

1. Introducción
1.1. Eje renina-angiotensina-aldosterona
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) tiene un papel fundamental en la regulación del volumen extracelular
(VEC), la homeostasis del sodio y la presión arterial. La aldosterona es el principal mineralocorticoide en humanos. Se sintetiza
exclusivamente en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal debido a que sólo en ésta se expresa la enzima aldosterona
sintetasa (CYP11B2). Su secreción es regulada fundamentalmente por tres factores: la angiotensina II, el potasio y, en menor
medida, la adenocorticotropina (ACTH). Otros factores, como somatostatina, heparina, péptido atrial natriurético y dopamina,
pueden inhibir directamente la síntesis de aldosterona. La principal regulación es por el VEC a través del SRAA (figura 11.1.).
La disminución del VEC estimula la secreción de renina a través de receptores situados en el aparato yuxtaglomerular renal.
La renina actúa sobre el angiotensinógeno, una globulina α2 circulante sintetizada en el hígado, para liberar angiotensina I.
La angiotensina I es un decapéptido que se convierte en angiotensina II, un octapéptido, tras perder los dos aminoácidos C-ter-
minales por la acción de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en las células endoteliales. La angiotensina II estimula
la secreción de aldosterona, que entonces disminuye la excreción de sodio, aumenta el VEC y suprime la secreción de renina,
constituyendo así un feedback negativo. La angiotensina II es también un potente vasoconstrictor y aumenta directamente la
presión arterial1.
Las funciones clásicas de la aldosterona son la regulación del VEC y el control de la homeostasis del potasio. Estos efectos son
mediados por la unión con el receptor de mineralocorticoides (RM) en el citoplasma de las células epiteliales, sobre todo en el
riñón. La mayor concentración tisular de estos receptores se da en el túbulo distal de la nefrona, en el colon y en el hipocam-
po, aunque también se expresan en menor medida en el resto del tubo digestivo, vasos y corazón. El transporte del complejo
hormona-receptor al núcleo y la unión a dominios específicos del ácido desoxirribonucleico (ADN) promueven la expresión
génica. En los tejidos epiteliales, como el túbulo distal renal y el colon, la consecuencia es el aumento del número de canales
de sodio abiertos, lo que resulta en un aumento de la reabsorción de sodio (se excreta menos sodio). Esto genera un gradiente
eléctrico negativo en la luz tubular, que resulta en secreción de potasio e hidrógeno para mantener la neutralidad eléctrica.
Al aumentar la cantidad de sodio corporal se produce un aumento del VEC y aumenta la presión arterial debido al mayor vo-
lumen intravascular y al aumento de la resistencia arteriolar2.
La aldosterona tiene además otros efectos, llamados “no clásicos”, que ejerce principalmente sobre células no epiteliales3.
Estos efectos, probablemente también genómicos y, por tanto, mediados por la activación del RM citoplasmático, no afectan
al balance sodio-potasio, sino que se producen por la activación de otros genes relacionados con el colágeno, factores de
crecimiento tisular (factor de crecimiento transformante beta [TGF-β], inhibidor del activador del plasminógeno 1 [PAI-1, del
inglés Plasminogen Activator Inhibitor-1]) o mediadores inflamatorios4. Entre las consecuencias de estos efectos no epiteliales
se incluyen la microangiopatía, la disfunción endotelial y la fibrosis en varios tejidos, como el corazón, los vasos y el riñón3.
Por tanto, el exceso de aldosterona puede tener otros efectos negativos no mediados por la retención de sodio y el aumento
de la presión arterial.
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1.2. Hiperaldosteronismo primario (figura 11.2.)
El hiperaldosteronismo primario (HAP) consiste en una producción excesiva de aldosterona debido a una enfermedad
suprarrenal. Esto ocasiona expansión del VEC, hipertensión arterial y supresión de la secreción de renina.
En el hiperaldosteronismo secundario, en cambio, existe un aumento tanto de la secreción de renina como de aldosterona.
Se trata de una respuesta fisiológica normal a la ingesta baja de sal y es un mecanismo compensador en enfermedades que
disminuyen el VEC (vómitos, diarrea) o reducen la perfusión renal (cirrosis, insuficiencia cardíaca, estenosis de la arteria renal).
El HAP puede ser esporádico o familiar. El adenoma suprarrenal productor de aldosterona (APA o síndrome de Conn) y la
hiperplasia bilateral de la zona glomerulosa de las glándulas suprarrenales (o hiperaldosteronismo idiopático [HAI]) son los
subtipos más frecuentes de HAP y representan entre ambos la causa de más del 90% de los casos. Muy raramente la cau-
sa puede ser un carcinoma suprarrenal o una hiperplasia suprarrenal unilateral, también llamada “hiperplasia suprarrenal
primaria”. Se estima que el HAP familiar representa el 2% de los casos y se distinguen tres formas. En el HAP familiar tipo I
o HAP remediable por glucocorticoides, de herencia autosómica dominante, se produce una fusión entre los genes CYP11B1
(que codifica para la 11-β-hidroxilasa, que cataliza la conversión de desoxicortisol a cortisol en la zona fasciculata) y CYP11B2
(que codifica para CYP11B2, que cataliza la conversión de desoxicorticosterona [DOCA] a aldosterona en la zona glomerulo-
sa). El resultado es un gen quimérico con actividad CYP11B2 pero que se expresa en la zona fasciculata, que en estos pacientes
sí sintetiza aldosterona y está regulado principalmente por la ACTH5. El hiperaldosteronismo familiar tipo II se refiere a la
aparición en familias de HAP de APA, HAI o ambos. Es más frecuente que el tipo I y, aunque en algunos casos se ha asociado a
mutaciones en la región 7p22, en otras familias no se han encontrado, indicando que es una enfermedad genéticamente hete-
rogénea6. Más recientemente se ha descrito el HAP familiar tipo III, causado por una mutación en el gen KCNJ5, que codifica el
canal de potasio GIRK4, que altera la selectividad de filtración de potasio en este canal y ocasiona una forma particularmente
grave de HAP7.
La importancia del HAP radica en que constituye la causa más frecuente de hipertensión arterial de origen endocrino. Además,
es curable quirúrgicamente en muchos casos o, en el resto, al menos tiene un tratamiento médico específico eficaz. De ahí la
gran trascendencia de asegurar una adecuada detección de todos los casos y de establecer una estrategia diagnóstica correcta
para su confirmación y para la identificación de los diferentes subtipos, pues difieren en cuanto al tratamiento más correcto.
Así, es trascendental la distinción principalmente entre el APA, cuyo tratamiento es quirúrgico (consiguiendo la curación de la
hipertensión arterial en el 60% de los casos o al menos su mejoría en la mayoría8), y el HAI, en el que el tratamiento es médico
(con antagonistas del RM9).
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2.1. Hiperfunción mineralocorticoide
Hiperaldosteronismo primario (aldosterona elevada y renina baja):

■■APA (síndrome de Conn).
■■HAP idiopático (hiperplasia suprarrenal bilateral).
■■Hiperplasia suprarrenal primaria unilateral.
■■Carcinoma suprarrenal productor de aldosterona.
■■HAP familiar:
– Tipo I (hiperaldosteronismo remediable con glucocorticoides).
– Tipo II.
– Tipo III (mutaciones de los canales de potasio KCNJ5).
■■Adenoma o carcinoma ectópico productor de aldosterona.
Otros tipos de hiperfunción mineralocorticoide (aldosterona y renina bajas):

■■Hiperplasia suprarrenal congénita:
– Déficit de 11-β-hidroxilasa.
– Déficit de 17-α-hidroxilasa.
■■Tumor productor de DOCA.
■■Exceso aparente de mineralocorticoides.
■■Resistencia primaria al cortisol.
■■Síndrome de Liddle (pseudohiperaldosteronismo con acidosis metabólica).
■■Hipertensión exacerbada por la gestación.
■■Ingesta de regaliz (licorice).
Hiperaldosteronismo secundario (aldosterona y renina elevadas):

■■Con hipertensión arterial: hipertensión renovascular, tumores secretores de renina, insuficiencia renal crónica (IRC).
■■Sin hipertensión arterial: insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis hepática, IRC.
2.2. Hipofunción mineralocorticoide
Insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison)
Hipoaldosteronismo aislado:
■■Hipoaldosteronismo hiporreninémico.
■■Hipoaldosteronismo primario:
– Congénito: déficit de CYP11B2.
– Adquirido: tratamiento con heparina, enfermo crítico.
Pseudohipoaldosteronismo
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3.1. Aldosterona
Estructura: hormona esteroidea (11β,21-dihidroxi-3,20-dioxo-pregnen-18-al) de 360 Da. Vida media: 2 días.
Muestra: suero y orina de 24 horas (preferiblemente recogida en envase con acético al 50% o ácido bórico como conservantes).
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: ver factores preanalíticos.
■■ Volumen necesario de sangre: 2 mL.
■■ Volumen necesario de orina: 10 mL.
■■ Estabilidad de la muestra. Suero: 4 días a temperatura ambiente, 7 días refrigerada y 10 años congelada a -20 ºC.
La orina es estable 7 días refrigerada o congelada.
Método: el método de referencia es la cromatografía de gases o la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC, del inglés High
Performance Liquid Chromatography) acoplada con la espectrometría de masas (método no disponible en la mayoría de los la-
boratorios clínicos). Los más utilizados son los inmunoensayos (isotópicos, enzimáticos o quimioluminiscentes).
Intervalos de referencia: dependen del ensayo utilizado. Valores orientativos:

■■ En suero (dieta normosódica): sedestación/decúbito: 1,7-15 ng/dL; bipedestación: 4-30 ng/dL.
■■ En orina: dieta normosódica: 6-25 μg/24 horas; dieta hiposódica: 17-44 μg/24 horas; dieta hipersódica: 0-6 μg/24 horas.
Unidades estándar: ng/dL en suero; μg/24 horas en orina.
Factores de conversión: ng/dL x 27,75 = pmol/L; μg/24 horas x 2,75 = nmol/24 horas.
pmol/L x 0,036 = ng/dL; nmol/24 horas x 0,36 = ug/24 horas.
Indicaciones: diagnóstico de HAP e hiperaldosteronismo secundario.
Interpretación: los resultados se valoran junto con los de la renina. El HAP se caracteriza por hipertensión arterial acompañada
de un aumento de las concentraciones de aldosterona, descenso de la renina, hipernatremia e hipopotasemia. El hiperaldoste-
ronismo secundario presenta un aumento de las concentraciones de aldosterona con elevación de la ARP.
En circunstancias normales, si la excreción de sodio en la orina de 24 horas es > 200 mEq (> 200 mmol/24 horas), la excre-
ción de aldosterona urinaria debe ser < 10 μg/24 horas.
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3.2. Renina
Estructura: aspartil proteasa con 340 aminoácidos y peso molecular de 37 kDa.
Se puede determinar la actividad de la renina plasmática (ARP) o la concentración de renina plasmática (renina directa).
Para algunos autores la determinación de la concentración de renina plasmática aún no puede reemplazar a la de la ARP en
todos los casos, ya que la sensibilidad analítica es mejor con esta última y en algunos pacientes con inhibidores de la renina es
necesario realizar la medición de ARP10.
Muestra: la ARP se determina en el plasma recogido en tubo con ácido etildiaminotetraacético (EDTA) en frío, que se debe
enviar inmediatamente al laboratorio.
La renina directa se mide en el plasma recogido en tubo con EDTA, pero a temperatura ambiente para evitar el aumento in vitro
de la concentración de renina por la conversión de prorrenina a renina a bajas temperaturas11.
Procedimiento:
■■ Hora de extracción: ver factores preanalíticos.
■■ Volumen necesario de sangre: llenar el tubo correctamente para mantener la proporción adecuada de anticoagulante.
■■ Estabilidad de la muestra: 1-15 meses congelada a -20 ºC.
Método: la ARP se determina mediante radioinmunoanálisis (RIA) y se expresa en ng/mL/hora (angiotensina generada por mL
de plasma y por unidad de tiempo).
La concentración de renina plasmática se determina mediante métodos inmunométricos, actualmente con señal quimiolumi-
niscente y de forma automatizada. Utilizan el estándar internacional WHO IS 68/356, donde 1 ng/mL/hora de ARP equivale
a 12 UI/L (7,6 ng/L) de renina.
Intervalos de referencia: dependen del ensayo utilizado. Valores orientativos:

■■ ARP: sedestación/decúbito: 0,15-2,33 ng/mL/hora; bipedestación: 1,31-3,95 ng/mL/hora.
■■ Renina directa: sedestación/decúbito: 2,8-40 mUI/L; bipedestación: 4,4-46 mUI/L.
Unidades estándar: ARP: ng/mL/hora; renina directa: ng/L.
Unidades internacionales: ARP: pmol/L/minuto; renina directa: mUI/L.
Factores de conversión: ARP: ng/mL/hora x 0,008 = pmol/L/minuto; pmol/L/minuto x 12,4 = ng/mL/hora.

Renina directa: mUI/L x 1,58 = ng/L; ng/L x 0,64 = mUI/L.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico del HAP y del hiperaldosteronismo secundario.
■■ Los resultados se valoran junto con los de la aldosterona (ver más adelante, cociente aldosterona/renina).
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3.3. Situaciones o fármacos que aumentan o disminuyen los resultados. Factores preanalíticos
Los intervalos de referencia de la aldosterona y la renina dependen del método utilizado por cada laboratorio. Además, los
resultados dependen de una serie de factores preanalíticos que es preciso conocer y estandarizar12:
■■ Ingesta de sal: las concentraciones de renina y aldosterona están muy influenciadas por el contenido de sodio de la dieta, de
modo que dietas pobres en sal aumentan dichas concentraciones y, viceversa, dietas ricas en sal las disminuyen.
■■ Hora de la extracción: tanto la renina como la aldosterona presentan un ritmo circadiano con una concentración máxima
a primera hora de la mañana y mínima a última hora de la tarde. Por este mismo motivo pueden verse influenciadas por
alteraciones del ritmo sueño-vigilia previas a la extracción.
■■ Postura: la bipedestación aumenta las concentraciones de renina y aldosterona.
■■ Concentración de potasio en la sangre: la hipopotasemia disminuye la concentración de aldosterona.
■■ Embarazo: durante la gestación las concentraciones de aldosterona y renina están elevadas.
■■ Raza y edad: en sujetos de raza negra y en ancianos se encuentran concentraciones fisiológicamente bajas de renina.
■■ Fármacos:
– Espironolactona, eplerenona, amilorida y triamterene elevan las concentraciones de aldosterona y, marcadamente,
las de renina.
– Otros diuréticos aumentan la renina más que la aldosterona.
– Los betabloqueantes suprimen la liberación de renina y descienden la aldosterona.
– Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas del receptor de angiotensina II
(ARA-II) elevan la ARP y descienden la aldosterona.
– Los calcioantagonistas dihidropiridínicos pueden elevar ligeramente la renina, con un efecto neutro o mínimo descenso
de la aldosterona.
– Los inhibidores de renina, como aliskiren, reducen las concentraciones de aldosterona y la ARP, aumentando las de
renina directa13,14.
■■ Otros factores, como situaciones de estrés, ingesta de alcohol o enfermedades intercurrentes, pueden también alterar los
resultados15.
4. Pruebas de despistaje del hiperaldosteronismo primario (cribado)

Aunque considerado desalentador y complejo en el pasado, actualmente el enfoque diagnóstico del HAP es sencillo. Se puede
dividir en tres fases bien diferenciadas: la detección de casos (despistaje o cribado), las pruebas de confirmación y las pruebas
de localización (diferenciación del subtipo).
En el pasado, cuando se consideraba el diagnóstico de HAP únicamente en pacientes con hipopotasemia espontánea, se
comunicaban prevalencias de menos del 1% de la población hipertensa16. Sin embargo, actualmente se acepta que una impor-
tante proporción de pacientes con HAP no tiene hipopotasemia y que el cribado puede hacerse mediante una determinación
analítica sencilla, el cociente aldosterona/ARP17. Con la utilización de este cociente se han comunicado prevalencias de HAP
mucho mayores (en el 5-13% de la población hipertensa)18.
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La detección de casos se recomienda en grupos de pacientes hipertensos con una prevalencia relativamente alta de HAP.
En este sentido, los pacientes candidatos al despistaje del HAP son13:
■■ Pacientes con hipertensión arterial moderada/grave: estadio 2 del JNC (Comité Nacional Conjunto para la prevención,
la detección, la evaluación y el tratamiento de la hipertensión arterial, del inglés Joint National Committee)
(160-179/100-109 mmHg) o estadio 3 (> 180/110 mmHg).
■■ Hipertensión arterial resistente a fármacos: presión arterial > 140/90 mmHg a pesar del empleo de tres fármacos antihi-
pertensivos.
■■ Pacientes hipertensos con hipopotasemia espontánea o inducida por diuréticos.
■■ Hipertensión con incidentaloma suprarrenal.
■■ Hipertensión asociada a antecedentes familiares de hipertensión arterial de inicio precoz o a ictus a edad precoz
(< 50 años).
■■ Familiares de primer grado de pacientes diagnosticados de HAP que, además, presenten hipertensión arterial.
4.1. Cociente aldosterona/renina
El cociente aldosterona/ARP (o concentración de renina) es en la actualidad la prueba de primera línea para el despistaje del
HAP. Su resultado puede estar influido por diferentes factores, como oscilaciones día-día, postura, dieta, edad, raza o, funda-
mentalmente, fármacos antihipertensivos. Por ello, se recomienda seguir las siguientes recomendaciones de estandarización
en la extracción de las muestras:
■■ Ayuno previo de 12 horas evitando la ingesta de alcohol y la presencia de enfermedades intercurrentes.
■■ Hora de la extracción: por la mañana, entre las 8 y las 9 horas.
■■ Postura: paciente sentado, después de al menos 15 minutos de reposo (ideal: 1-2 horas después de haberse levantado).
■■ Dieta libre en sal para conseguir una ingesta de sodio suficiente (aproximadamente 6 g/día) para obtener una excreción
urinaria de 80-160 mmol/24 horas.
■■ Corregir previamente la hipopotasemia con suplementos de potasio, si la hubiera.
■■ Control de fármacos: el cociente aldosterona/ARP puede interpretarse de forma fiable sin suspender la medicación antihi-
pertensiva habitual, con la excepción de los fármacos antagonistas de mineralocorticoides (espironolactona y eplerenona)
y amilorida o triamterene a dosis altas, que deben retirarse al menos 4 semanas antes del estudio (idealmente 6 semanas).
Si es preciso, añadir antihipertensivos que no interfieran con el SRAA (alfabloqueantes, calcioantagonistas no dihidropiri-
dínicos, hidralazina).
Con respecto al resto de fármacos, no es preciso suspenderlos, pero sí es recomendable tenerlos en cuenta a la hora de in-
terpretar los resultados (tabla 11.1.). Así, por ejemplo, si se está recibiendo un betabloqueante, un valor elevado del cociente
puede ser un falso positivo, mientras que si se recibe un IECA o un ARA-II un cociente normal puede no excluir con certeza
un HAP. Por el contrario, el hallazgo de un cociente elevado en un paciente que toma un IECA o un ARA-II es fuertemente
sugestivo de HAP. En todo caso, si los resultados son equívocos, se pueden suspender estos fármacos 2 semanas antes de un
nuevo análisis.
El punto de corte del cociente varía en función de los métodos empleados y de la sensibilidad y especificidad que se quiera
conseguir. El cociente es método-dependiente y más específicamente renina-dependiente, por lo que pequeñas diferencias
en los valores de la ARP pueden suponer cambios sustanciales en el mismo, especialmente si los valores de ARP son bajos
o indetectables, hecho habitual en los pacientes con HAP. Para evitar estos problemas se considera que no se debe diag-
nosticar un HAP si la aldosterona plasmática no es > 15 ng/dL. El punto de corte más utilizado es aldosterona (ng/dL)/ARP
(ng/mL/hora) > 30. Lo ideal es que cada laboratorio establezca su punto de corte basándose en su población de referencia, las
condiciones preanalíticas y la metodología utilizada en la determinación de la aldosterona y la ARP.
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El cociente aldosterona/renina puede tener falsos negativos (dieta pobre en sal, hipopotasemia, embarazo, hipertensión ar-
terial renovascular y fármacos, como espironolactona, eplerenona, amilorida, triamterene, diuréticos del asa, IECA, ARA-II,
calcioantagonistas dihidropiridínicos) y falsos positivos (insuficiencia renal, edad avanzada y determinados fármacos, como
betabloqueantes, α-metildopa, clonidina o inhibidores de la renina).
5. Pruebas de confirmación del hiperaldosteronismo primario

En los pacientes con un cociente aldosterona/ARP elevado se debe confirmar el diagnóstico de HAP demostrando una se-
creción inapropiada de aldosterona. No se dispone de suficientes estudios en la bibliografía que demuestren la superioridad
diagnóstica de alguna de las cuatro pruebas disponibles sobre las demás, si bien algunos autores consideran la supresión con
fludrocortisona la prueba de referencia.
Para la realización de cualquiera de estas pruebas de confirmación la preparación del paciente sí debe incluir siempre la reti-
rada de todos los fármacos con influencia sobre el SRAA (tabla 11.1.) como mínimo 2 semanas antes de su realización si se
trata de IECA, ARA-II, betabloqueantes y diuréticos y 6 semanas antes si se trata de espironolactona o eplerenona, debiendo
controlarse la presión arterial preferentemente con alfabloqueantes, calcioantagonistas no dihidropiridínicos o hidralazina.
5.1. Sobrecarga oral de sodio
Fundamento: la ingesta rica en sodio suprime la secreción de aldosterona en sujetos sanos, pero no en pacientes con HAP.
Procedimiento:
■■ Prueba ambulatoria o con el paciente ingresado.
■■ Administrar una sobrecarga de sodio oral durante 3 días en forma de tabletas de cloruro sódico (ClNa) (12 g/24 horas-218
mmol/24 horas) distribuidas con las comidas.
■■ Determinar la concentración de aldosterona y sodio en la orina de 24 horas recogida durante el 3-4 día.
■■ Administrar suplementos de cloruro potásico a los pacientes que lo necesiten para mantener normal la concentración de
potasio en la sangre.
Interpretación: una excreción urinaria de aldosterona mayor de 12 g/24 horas (33,3 nmol/24 horas), según la Clínica Mayo
(mayor de 14 g/24 horas o > 38,8 nmol/24 horas, según la Clínica Cleveland), con una excreción de sodio en la orina mayor de
200 mEq/24 horas (> 200 mmol/24 horas) se considera diagnóstica de HAP (sensibilidad del 96%; especificidad del 93%)13.
Limitaciones:
■■ Es la prueba más económica, pero es difícil controlar las condiciones de ingesta de sodio y de recogida de la orina por parte
del paciente, aunque todo ello puede obviarse ingresando al paciente (a costa de encarecerla).
■■ La dieta rica en sodio puede dar lugar a un aumento de la kaliuresis e hipokaliemia, por lo que a veces se necesita dar su-
plementos de potasio.
■■ La especificidad baja de los RIA para la determinación en orina de 18-oxo-glucuronide, que es sólo una parte de la excreción
de aldosterona total, puede dificultar el diagnóstico. Esto se puede mejorar haciendo la determinación con metodología de
HPLC-espectrometría tándem masas.
■■ No es útil en pacientes con función renal alterada.
■■ Riesgo de elevar la presión arterial o de desencadenar o empeorar una insuficiencia cardíaca congestiva.
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Contraindicaciones: hipertensión arterial grave o incontrolada, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto
agudo de miocardio, arritmias cardíacas, ictus, retinopatía avanzada o hipopotasemia grave.
5.2. Sobrecarga intravenosa de sodio
Fundamento: la expansión rápida de volumen tras la infusión de una solución salina frena la secreción de aldosterona en indi-
viduos sanos, pero no en pacientes con HAP.
Es una prueba razonablemente buena y más económica que la supresión con fludrocortisona.
Procedimiento: régimen ambulatorio, con el paciente en decúbito supino 1 hora antes y durante toda la prueba.
■■ Administrar 2.000 mL de ClNa al 0,9% intravenoso en 4 horas (velocidad de infusión: 500 mL/hora).
■■ Extraer sangre basal y al finalizar la perfusión para determinar aldosterona, ARP, cortisol (opcional) y potasio.
■■ Medir la presión arterial y la frecuencia cardíaca durante la prueba.
Interpretación: una concentración de aldosterona plasmática al final de la perfusión < 5 ng/dL (138,5 pmol/L) descarta el diag-
nóstico de HAP, mientras que si es > 10 ng/dL (> 277 pmol/L) indica un diagnóstico muy probable de HAP.
Si la aldosterona posperfusión es de 5-10 ng/dL (138,5-277 pmol/L) se considera un resultado indeterminado que no permite
diferenciar entre HAP e hipertensión arterial esencial con renina baja.
Limitaciones:
■■ Durante la prueba la kaliemia no suele variar de forma significativa, por lo que no suelen ser necesarios los suplementos de
potasio. No obstante, es importante que el paciente esté en normokaliemia antes de iniciar la prueba.
■■ La sobrecarga de volumen que se produce puede desencadenar una insuficiencia cardíaca congestiva.
agudo de miocardio, arritmias cardíacas, ictus, retinopatía avanzada o hipopotasemia grave19.
5.3. Supresión con fludrocortisona
Fundamento: la fludrocortisona es un mineralocorticoide muy potente que produce una estimulación de los RM y una expan-
sión de volumen debido a la sobrecarga de sodio que produce. En los individuos sanos esto disminuye la secreción de aldoste-
rona, pero no en pacientes con HAP. Es considerada por muchos autores la prueba de referencia de las pruebas confirmatorias
de HAP.
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Procedimiento:
■■ Régimen hospitalario.
■■ Con el paciente en decúbito supino o sentado se extrae una muestra de sangre para determinar la ARP, la aldosterona y el
potasio basales.
■■ Administrar 0,1 mg/6 horas vía oral de acetato de fludrocortisona durante 4 días (16 dosis, a las 12, 16, 24 y 6 horas).
■■ Controlar la presión arterial, la diuresis, los signos de sobrecarga de volumen, la natremia en la potasemia y la función renal.
■■ Administrar suplementos de cloruro de potasio (ClK)/6 horas a la dosis necesaria para mantener la potasemia dentro de
la normalidad.
■■ Administrar suplementos de ClNa (2 g 3 veces al día) con las comidas y una dieta con suficiente sal para conseguir una
excreción urinaria de sodio de 200 mmol/24 horas.
■■ Al quinto día, con el paciente en decúbito supino o sentado, se extraen dos muestras de sangre para cortisol (a las 7 y
10 horas) y una para aldosterona y ARP (a las 10 horas).
Interpretación: se considera un resultado que confirma un HAP hallar en la muestra del quinto día a las 10 horas, una aldoste-
rona > 6 ng/dL (> 166 pmol/L) junto con una ARP < 1 ng/mL/hora (< 12 mUI/L/minuto) y:
■■ Una potasemia normal (lo que excluye un posible falso negativo por hipopotasemia).
■■ Una cortisolemia a las 10 horas inferior a la de las 7 horas (lo que excluye un aumento agudo de secreción de ACTH que
pudiera haber impedido el descenso de aldosterona).
Limitaciones:
■■ Si bien esta prueba puede ser considerada como la más específica para confirmar el diagnóstico de HAP, tiene el inconve-
niente de la necesidad de ingresar al paciente, por lo que es más costosa y no está disponible en todos los centros.
■■ Al igual que las pruebas de sobrecarga oral de sodio y sobrecarga intravenosa de sodio, puede producir elevación de la
presión arterial y precipitar una insuficiencia cardíaca y, además, se han comunicado casos de aumento en la dispersión del
segmento ST en combinación con disfunción ventricular durante la prueba.
agudo de miocardio, arritmias cardíacas, ictus, retinopatía avanzada o hipopotasemia grave20,21.
5.4. Supresión con captopril
Fundamento: el captopril inhibe la ECA-II, con lo que ésta disminuye su efecto de estimular la producción de aldosterona.
En individuos sanos, tras tomar captopril el descenso de aldosterona y la elevación de renina producen una disminución del
cociente aldosterona/ARP. En cambio, en pacientes con HAP, la inhibición de la producción de angiotensina II no debería
afectar a la secreción autónoma de aldosterona. La valoración de la relación aldosterona/renina poscaptopril puede mejorar la
exactitud de la prueba.
Procedimiento:
■■ Régimen ambulatorio. Con el paciente en decúbito supino 1 hora antes y durante toda la prueba, administrar 25 o 50 mg de
captopril vía oral y extraer sangre basal y a los 60 o 120 minutos poscaptopril para determinar aldosterona y ARP.
■■ Medir la presión arterial y la frecuencia cardíaca durante la prueba.
Interpretación: la prueba se considera que confirma un HAP si la concentración de aldosterona poscaptopril es > 8,5-15 ng/dL
(235,5-415,5 pmol/L) o el cociente aldosterona/ARP es > 30-50 ng/dL/ng/mL/hora tras el captopril.
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Limitaciones: es la prueba menos estandarizada de todas, tanto por la dosis de captopril como por su duración y sus puntos
de corte.
Tiene falsos positivos y negativos, pero puede ser una alternativa en pacientes con disfunción renal o cardíaca en los que las
pruebas de expansión de volumen pueden ser peligrosas22,23.
6. Pruebas de localización (diferenciación de subtipo unilateral o bilateral

de hiperaldosteronismo primario)
6.1. Estimulación de renina-aldosterona con furosemida y bipedestación
Fundamento: el ortostatismo, así como la depleción de volumen inducida por la furosemida, ocasionan una estimulación del
SRAA y un aumento de la secreción de aldosterona mediada por la angiotensina II en individuos sanos.
El APA por lo general no responde a la angiotensina II y sí puede responder al estímulo con ACTH. En el HAI es típica una
mayor respuesta a la angiotensina II.
Procedimiento:
■■ Régimen ambulatorio.
■■ Con el paciente en decúbito supino al menos 30 minutos antes, extraer sangre para determinar aldosterona y ARP.
■■ Administrar 40 mg de furosemida oral o intravenosa en bolo. El sujeto debe permanecer en bipedestación durante 2 horas
(durante este tiempo se puede caminar), al cabo de las cuales se vuelve a tomar una muestra de sangre para determinar
aldosterona y ARP.
Interpretación: si la aldosterona aumenta más del 30% tras la furosemida-ortostatismo con respecto a su valor basal, la prueba
orienta hacia un HAI. Por el contrario, si se observa un descenso o aumento inferior al 30%, orientaría hacia un APA.
Limitaciones:
■■ Esta prueba está contraindicada en pacientes con arteriosclerosis avanzada, riesgo elevado de eventos cerebrovasculares
o arritmias.
■■ Aproximadamente un 20-30% de los APA responde a angiotensina II y, al contrario, se han encontrado casos
(aproximadamente el 30%) de HAI que no responden significativamente a la angiotensina II, lo cual ha restado utilidad a
esta prueba.
■■ En el caso de resultar orientativa de la presencia de un APA obviamente no ayuda a localizar si éste es izquierdo o derecho,
con lo que no evita la realización de otras pruebas de diferenciación del subtipo de HAP. No obstante, puede ser útil en los
casos en los que el muestreo venoso suprarrenal (MVS) no ha sido exitoso y la tomografía axial computarizada (TC) mues-
tra un nódulo suprarrenal unilateral24-26.
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6.2. Supresión con dexametasona
Fundamento: útil para orientar el diagnóstico de hiperaldosteronismo familiar tipo I (hiperaldosteronismo suprimible por glu-
cocorticoides), su supresión es debida a que el gen híbrido CYP11B1/CYP11B2 está bajo el control de la ACTH y sin embargo
da lugar a producción de aldosterona.
Esta prueba está indicada en niños o jóvenes con historia familiar de hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides y
accidentes vasculares e hipertensión arterial resistente o grave.
Procedimiento:
■■ Régimen ambulatorio.
■■ Administrar 0,5 mg de dexametasona vía oral cada 6 horas durante 2 días.
■■ Determinar aldosterona en sangre y en orina de 24 horas, basal y al tercer día.
Interpretación: en el hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides tras la administración de dexametasona hay dis-
minución de aldosterona en la orina a < 20 μg/24 horas y de la aldosterona plasmática a < 4 ng/dL (< 110,8 pmol/L) (o un
descenso superior al 80% respecto al valor basal). Además, se recupera la ARP, disminuye la presión arterial y se normaliza
la potasemia.
Limitaciones: es una prueba orientativa para el diagnóstico de esta entidad que se debe completar con la identificación del gen
quimérico (CYP11B1/CYP11B2) mediante técnicas de genética molecular. Desde que se dispone de pruebas de diagnóstico
genético esta prueba ha dejado prácticamente de utilizarse.
La Endocrine Society recomienda hacer pruebas genéticas en pacientes con HAP menores de 20 años o con historia familiar
de HAP o de ictus en edad joven (< 40 años)27,28.
6.3. Muestreo venoso suprarrenal
Fundamento: cuando la causa del HAP es unilateral (APA) la concentración de aldosterona en la vena que drena la glándula
suprarrenal afecta será muy elevada y habitualmente estará suprimida en la vena de la suprarrenal sana. Por el contrario, en el
HAI no existirá una diferencia significativa entre la concentración de aldosterona en ambas venas suprarrenales.
Debido a la escasa utilidad de las pruebas funcionales y a la insuficiente eficacia de las pruebas de imagen, como la TC de alta
resolución (que no distingue los nódulos funcionantes de los no funcionantes y no detecta los adenomas de pequeño tamaño,
como son con frecuencia los APA), actualmente se considera el MVS la prueba de referencia para diferenciar los procesos
unilaterales, representados por el APA, de los bilaterales, principalmente el HAI13.
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Procedimiento:
■■ Selección de pacientes: dado que el objetivo de la prueba es la diferenciación del subtipo de HAP y no confirmar su diagnós-
tico, únicamente debe considerarse en pacientes con HAP claramente confirmado y sólo si son candidatos a una eventual
intervención quirúrgica y la aceptan. No está indicada en pacientes que prefieren tratamiento médico o en los que su riesgo
quirúrgico desaconseja la intervención. Tampoco estaría indicado en pacientes con HAP en los que la imagen de la TC acon-
seja en cualquier caso la intervención quirúrgica por el tamaño de la lesión u otras características radiológicas sospechosas
de carcinoma suprarrenal29. Dado que los adenomas suprarrenales no funcionantes (incidentalomas) son poco frecuentes
en sujetos jóvenes, otro grupo en el que no estaría indicado el MVS es en pacientes jóvenes (< 40 años) con características
clínicas sugestivas de APA, como hipertensión arterial moderada-grave de reciente comienzo e hipopotasemia marcada y
una imagen clara de adenoma suprarrenal unilateral en una TC29.
■■ Preparación del paciente: al igual que para las pruebas de confirmación, es preciso suspender previamente los fármacos
antihipertensivos que estimulan la secreción de renina. La estimulación de la aldosterona por la renina en la glándula sana
contralateral en un paciente con APA puede hacer que se pierda la lateralización en el MVS y que el paciente sea diagnos-
ticado equivocadamente de HAI. Cuando la retirada de estos fármacos, especialmente los antagonistas del RM, supone un
elevado riesgo en pacientes con hipertensión arterial grave y resistente, algunos centros utilizan la determinación de renina
para decidir su retirada o no antes del MVS: si está suprimida bajo el tratamiento interpretan que es improbable una esti-
mulación de la glándula sana lo suficientemente intensa como para confundir una posible lateralización30.
También es deseable normalizar la potasemia antes de realizar la prueba, pues la hipopotasemia reduce la secreción de
aldosterona y podría evitar la detección de la lateralización.
El paciente debe permanecer en posición de supino durante al menos 1 hora antes para evitar crear gradientes artificiales
por fluctuaciones de la aldosterona debidas a la estimulación postural31.
El MVS debe realizarse preferiblemente a primera hora de la mañana para minimizar cualquier sesgo por el efecto del ritmo
circadiano en la secreción de aldosterona, pues la mayoría de los adenomas no responde a la angiotensina II, pero sí se ven
afectados por el ritmo circadiano de ACTH (lo que puede hacer fluctuar su secreción de aldosterona).
Estos dos últimos requisitos no son necesarios si en el MVS se utiliza un estímulo con ACTH 1-24 (Synacthen® o Cosyntropin®)29.
■■ Técnica: el MVS básicamente consiste en cateterizar, a través de un acceso percutáneo de una vena femoral, ambas venas
suprarrenales, comprobando la posición del catéter con una suave inyección de una pequeña cantidad de contraste, tomar
muestras de sangre de la vena cava inferior, ambas venas suprarrenales y una vena periférica y determinar las concentra-
ciones de aldosterona.
Con frecuencia, la muestra se toma cerca del orificio de la vena suprarrenal y puede estar diluida por sangre de otra pro-
cedencia. Para contrarrestar este efecto de dilución y comprobar el origen de la muestra debe determinarse también la
concentración de cortisol.
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■■ Modalidades:
– Simultánea o secuencial: la cateterización simultánea de ambas venas suprarrenales minimiza las fluctuaciones de la
aldosterona, pero es técnicamente más compleja y puede aumentar el riesgo de trombosis venosa al permanecer más
tiempo el catéter obstruyendo la vena hasta que se consigue cateterizar la contralateral29. La cateterización secuencial
es más factible, pero tiene el problema de las posibles fluctuaciones de las concentraciones de aldosterona y cortisol en
el intervalo entre la toma de muestras en una y otra vena (por la pulsatilidad en la secreción de aldosterona, el efecto del
estrés o el del ritmo circadiano de la ACTH)32.
– Con o sin estimulación con ACTH 1-24 (Synacthen® o Cosyntropin®). La realización del MVS bajo estimulación con
ACTH 1-24 permite minimizar el problema de las posibles fluctuaciones en la secreción de aldosterona y cortisol, faci-
litando el uso de la cateterización secuencial y posibilitando su realización a cualquier hora del día. Además, tiene otras
dos ventajas teóricas:
1. Al estimular la secreción de aldosterona de un posible adenoma, facilita la demostración de lateralización si la toma
de muestras se realiza en un período de secreción relativamente quiescente del mismo.
2. Aumenta el gradiente entre el cortisol en la vena suprarrenal y en la periferia, con lo que aumenta la seguridad de que
la toma de muestras es correcta (ver más adelante índice de selectividad).
El estímulo con ACTH puede hacerse de dos formas:
1. Con un bolus intravenoso de ACTH (habitualmente de 250 ug): esto se puede realizar a última hora de la mañana o
por la tarde, pero la toma de muestras debe ser simultánea.
2. Con una infusión continua de ACTH (la más utilizada es 50 ug/hora desde 30 minutos antes del MVS): esto se puede
practicar a cualquier hora del día y permite una toma secuencial de muestras33,34. La utilización o no de este estímulo
es una cuestión muy debatida y no se conoce si su utilización mejora los resultados29.
Interpretación: se realiza calculando dos índices:

1. Índice de selectividad (IS): asegura que la cateterización ha sido correcta y que las muestras verdaderamente proceden
de las venas suprarrenales. Es el cociente entre la concentración de cortisol en la vena suprarrenal y en la vena perifé-
rica o cava inferior. El punto de corte del IS por encima del cual se considera que la cateterización ha sido correcta es
variable en la bibliografía, aunque un reciente consenso de expertos recomienda utilizar ≥ 2 si se realiza sin estímulo con
ACTH 1-24 o ≥ 3 si se hace con su estímulo29.
2. Índice de lateralización (IL): sirve para conocer si la fuente del exceso de aldosterona es bilateral o unilateral y, en este último
caso, de cuál de las dos glándulas procede. Para su cálculo, primero se corrige la concentración de aldosterona en cada vena
suprarrenal dividiéndola por la correspondiente de cortisol. Así se corrige el efecto dilucional de la sangre procedente de terri-
torios adyacentes, habitualmente la vena cava en la suprarrenal derecha y la frénica inferior en la suprarrenal izquierda. Luego
se divide la concentración de aldosterona corregida por cortisol de la vena suprarrenal dominante (aquella en la que dicha
concentración es mayor) por la de la vena no dominante. Igualmente se han publicado diversos puntos de corte para conside-
rar si existe o no lateralización35, si bien la mayoría considera un valor ≥ 2 sin estímulo con ACTH 1-24 o ≥ 4 bajo su estímulo
como indicativos de la misma. En este último caso suele aceptarse un valor entre 3 y 4 como indicativo de lateralización si
se cumple el requisito de que el cociente entre la aldosterona corregida por cortisol en la vena suprarrenal no dominante y la
vena periférica es < 1, indicando una supresión de la secreción de aldosterona en dicha glándula36.
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Limitaciones: la principal limitación de esta prueba radica en su gran dificultad técnica, que deriva de la peculiar anatomía de
las venas suprarrenales, especialmente la derecha. Son venas de pequeño tamaño, lo que hace difícil su canalización, obliga a
utilizar catéteres muy finos y dificulta la manipulación y la obtención de sangre.
La vena suprarrenal izquierda, la “fácil”, drena casi siempre directamente al borde superior de la vena renal izquierda, a 2-3 cm
de su ostium, lo que facilita su localización. En cambio, la vena suprarrenal derecha drena directamente en la vena cava inferior,
en su pared posteromedial, por encima de la vena renal derecha, pero no tiene un sitio fijo ni una morfología que favorezca su
localización. Esto constituye el origen de la gran dificultad técnica del MVS y su principal limitación, de modo que se precisa
un radiólogo vascular con gran experiencia y pocos centros consiguen porcentajes de éxito en la cateterización de la vena
suprarrenal derecha superiores al 60-70%.
Por otra parte se trata de un procedimiento invasivo y, por tanto, no exento de posibles complicaciones, la más grave de ellas
la ruptura o trombosis de la vena suprarrenal, afortunadamente muy infrecuente35.
Por último, la dificultad para interpretar los resultados derivada en parte de la falta de un protocolo único y unos criterios de
interpretación unánimemente aceptados constituye también una limitación de esta prueba.
A pesar de todo, actualmente se considera la prueba de referencia para la diferenciación del subtipo de HAP.
El algoritmo diagnóstico del HAP se muestra en la figura 11.2.
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Pruebas de feocromocitoma
y paraganglioma
Elena Navarro, Elías Álvarez-García y Josep Oriola
Capítulo 12
Índice
1. Introducción: vías de síntesis de las catecolaminas 172

2.1. Feocromocitoma 173
2.2. Paraganglioma 174
3. Pruebas basales: catecolaminas y metanefrinas 175
4. Pruebas de inhibición: inhibición con clonidina 181
5. Pruebas genéticas 182
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 12 I Pruebas de feocromocitoma y paraganglioma Elena Navarro, Elías Álvarez-García y Josep Oriola
1. Introducción: vías de síntesis de las catecolaminas

Las catecolaminas (sustancias químicas con un grupo catecol y una cadena lateral con un grupo amino) son hormonas pro-
ducidas por las células cromafines, situadas mayoritariamente en la médula de las glándulas suprarrenales, aunque también
se hallan células cromafines en otras partes del organismo de forma más dispersa, como el cuerpo carotídeo, el nervio vago, el
tórax, el abdomen, la próstata, la vejiga y el órgano de Zuckerkandl. Las catecolaminas también son sintetizadas por diferentes
tipos de neuronas y en este caso actúan como neurotransmisores.
Todas las catecolaminas derivan del aminoácido tirosina (TYR) (aminoácido no esencial) (figura 12.1.). La TYR se transforma
en 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) mediante la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), que es el principal punto de control en
la regulación de la síntesis de catecolaminas. La DOPA se transforma en dopamina (DA) mediante la enzima L-aminoácido
aromático descarboxilasa (AADC). Para sintetizar la siguiente catecolamina es necesaria la enzima dopamina β-hidroxilasa
(DBH), que la pasa a norepinefrina o noradrenalina (NE). El paso siguiente a epinefrina o adrenalina (EPI) lo realiza la enzima
feniletanolamina N-metiltransferasa (PNMT). Esta enzima sólo se encuentra en las células cromafines de las glándulas
suprarrenales y en las neuronas adrenérgicas.
Dada la potente actividad fisiológica de las catecolaminas, es muy importante que sean degradadas rápidamente (tienen vidas
medias de pocos minutos). Las catecolaminas (DA, NE y EPI) son pues catabolizadas por las enzimas catecol-o-metiltrans-
ferasa (COMT) y monoamino oxidasa (MAO), que las transforman respectivamente en 3-metoxitiramina (3-MT) y ácido
homovanílico (HVA), normetanefrina (NMN) y metanefrina (MN). Finalmente, la NMN y la MN se transforman en ácido
vanilmandélico (VMA) (figura 12.1.). Estas dos enzimas, COMT y MAO, se localizan prácticamente en todos los tejidos.
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Estas lesiones constituyen un grupo de tumores derivados de la médula suprarrenal (feocromocitomas [FEO]) y de los para-
ganglios simpáticos y parasimpáticos (paragangliomas [PGL]), que son pequeños órganos de células neuroendocrinas deriva-
das de la cresta neural con capacidad para secretar catecolaminas.
2.1. Feocromocitoma
Es un tumor derivado de las células cromafines de la médula suprarrenal que habitualmente produce una o más catecolaminas
(NE, EPI, DA). Supone aproximadamente el 80% del total de tumores derivados de las células cromafines. Puede presentarse
en dos categorías1,2.
1. Esporádico (70% de casos).
2. Familiar (resto de casos) (tabla 12.1.), formando parte de:

■■ Neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B: bioquímicamente presenta incremento de MN, probablemente por sobreexpresión
de PNMT3.
■■ Enfermedad de von Hippel Lindau (EVHL) tipo 2 (tipo 2A: FEO y baja probabilidad de carcinoma renal de células claras
[CRCC]; tipo 2B: FEO y alta probabilidad de CRCC; y tipo 2C: sólo FEO4). Bioquímicamente en su mayoría secreta NE, ya
que tiene una baja o ausente expresión de PNMT3.
■■ Neurofibromatosis tipo 1 (NF1): bioquímicamente produce más EPI y menos NE, por lo que la concentración de MN está
elevada.
En todas las formas familiares, los FEO suelen aparecer a edades más precoces y ser bilaterales y son asintomáticos en la
mitad de los casos.
En las formas esporádicas, un 10% de pacientes presenta FEO malignos, mientras que es menos frecuente la malignidad en las
formas familiares5 (5% en EVHL, < 5% en neoplasia endocrina múltiple tipo 2 [MEN 2, del inglés Multiple Endocrine Neoplasia
type 2], 12% en NF1).
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2.2. Paraganglioma
Es un tumor derivado de las células cromafines extraadrenales. Supone el 15-20% del total de tumores derivados de las células
cromafines5. Se clasifica en dos según el tipo de ganglio del que proceda:
1. Simpático: se origina en los paraganglios paravertebrales de tórax, abdomen y pelvis.
2. Parasimpático: se origina en los ganglios parasimpáticos de los nervios glosofaríngeo y vago del cuello, de la base del cráneo
y del mediastino superior.
Los PGL simpáticos son funcionantes y producen catecolaminas en la mayoría de los casos (90%), pero los parasimpáticos
sólo lo son en un 5% de pacientes6. Bioquímicamente los funcionantes a veces producen DA o NE, con elevación plasmática
de 3-MT.
Un 15-35% de los PGL extraadrenales es maligno3.
La mayoría de los PGL es esporádica, pero aproximadamente un 25-35% puede estar asociado a síndromes debidos a defectos
genéticos (esto es más frecuente en los PGL que aparecen en la infancia). Se han descrito varios síndromes de PGL familiares
con diferentes características clínicas y cada uno de ellos relacionado con mutaciones en un determinado gen1,7:
■■ Síndrome de PGL tipo 1 (PGL1): es el más frecuente de las formas familiares. Su edad media de presentación es a los 30 años
(intervalo: 28-51 años). El fenotipo incluye PGL en un 93% de los casos, que suelen ser de origen parasimpático, localiza-
dos en cabeza y cuello (en un 84%), a menudo múltiples y rara vez malignos (mutaciones de la succinato deshidrogenasa
subunidad D [SDHD]). La forma de herencia es autosómica dominante, pero sólo desarrollan la enfermedad las personas
que reciben el alelo mutado por parte del padre, salvo muy raras excepciones.
■■ Síndrome de PGL tipo 2 (PGL2): es muy raro; sólo se ha publicado en tres familias europeas y, al igual que el PGL1, se ha
diagnosticado sólo en pacientes con padre afecto. Sólo se ha descrito PGL de cabeza y cuello y la mayoría corresponde a
PGL múltiples. La edad media de presentación es a los 32 años (mutaciones SDHAF2).
■■ Síndrome de PGL tipo 3 (PGL3): es poco frecuente. Suelen ser PGL de origen parasimpático, localizados en cabeza y cuello
(93%), habitualmente benignos, rara vez múltiples y con edad media de presentación a los 43 años (mutaciones SDHC).
■■ Síndrome de PGL tipo 4 (PGL4): es el segundo tipo más frecuente. Suelen ser PGL de origen simpático (abdominal, pélvico
y torácico) en un 78% de casos, que secretan típicamente NE. La edad media de presentación es de 32,7 años. Su tasa de
malignidad es mayor (30-70%) y, por ello, su morbilidad y mortalidad es también mayor. Además, se asocia con carcinoma
renal (mutaciones SDHB).
■■ Síndrome de PGL tipo 5 (PGL5): son PGL simpáticos y parasimpáticos (cabeza, cuello y región toracoabdominal). No se han
descrito pacientes con afectación múltiple y rara vez son malignos. Edad media de presentación: 40 años (mutaciones SDHA).
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3. Pruebas basales: catecolaminas y metanefrinas

Estructura: las catecolaminas son compuestos fenólicos dihidroxilados. En el diagnóstico bioquímico de los tumores derivados de
las células cromafines que los producen tienen gran importancia los metabolitos de su catabolismo. Así, es de especial relevancia
la medida de la concentración de MN y NMN, que son los derivados 3-metoxi de la EPI y la NE, respectivamente. También tienen
interés la medida de la concentración de 3-MT (metabolito intermedio de la degradación de la DA) y el VMA (producto final del ca-
tabolismo de EPI y la NE). Es posible medir la concentración del HVA (metabolito final de la DA) aunque su utilidad clínica es menor.
Las MN plasmáticas son posteriormente conjugadas a sus derivados sulfatados por enzimas de la pared intestinal.
Muestra: la muestra puede ser plasma u orina de 24 horas. Ambos especímenes presentan ventajas e inconvenientes8.
La orina de 24 horas integra la secreción de MN durante todo el día, lo que hace que, aunque la excreción urinaria de estos me-
tabolitos esté sujeta a las mismas fuentes de variación biológica que las MN plasmáticas, en general las variaciones que sean
de breve duración tengan menos efecto en la excreción urinaria. Además la secreción producida en 24 horas puede aportar
mayor sensibilidad diagnóstica. El principal inconveniente es que la orina es más incómoda de recoger para el paciente y pue-
den producirse falsos negativos o positivos por una recogida incompleta o una recogida excesiva (durante más de 24 horas).
Es recomendable realizar la medida de la creatininuria/24 horas en dicha muestra para detectar posibles recogidas inadecuadas.
Hay que tener en cuenta que en la orina se suele medir la concentración de las MN fraccionadas (MN y NMN totales, suma
de los metabolitos excretados libres y conjugados), mientras que en el plasma se mide la concentración de MN libres. Las MN
conjugadas provienen fundamentalmente de la sulfatación intestinal y, por tanto, también se producen a partir de procesos
metabólicos no directamente relacionados con el tumor9-11. Esto podría reducir la especificidad diagnóstica de las MN fraccio-
nadas en la orina.
La extracción de sangre para la obtención del plasma es menos exigente para el paciente, pero deben tenerse en cuenta las
condiciones preanalíticas y debe realizarse tras 30 minutos de reposo en posición supina. El inconveniente fundamental de
las MN libres en el plasma es la poca disponibilidad en los laboratorios clínicos de la técnica recomendada para su medida
(cromatografía líquida de alta eficacia y espectrometría de masas en tándem [HPLC-MS/MS, del inglés High Performance
Liquid Chromatography-tandem Mass Spectrometry]).
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Procedimiento: la recogida de orina de 24 horas debe realizarse correctamente, sin perder ninguna micción ni incluir micciones
de un período superior a las 24 horas. Es útil entregar al paciente el protocolo de recogida por escrito. Es necesario evitar la
ingesta de algunos alimentos.
Las MN en la orina son muy estables al permanecer inalteradas durante al menos 1 semana a temperatura ambiente, pero las
catecolaminas pueden sufrir degradación, incluso durante las primeras 24 horas, si no se recogen con el conservante adecua-
do12. Si se pretende usar la muestra de orina para la medida de catecolaminas en el caso de que la concentración de MN sea
elevada, la orina debe recogerse sobre medio ácido, pues las catecolaminas en orina son estables cuando ésta se acidifica a
pH 4. Se puede añadir al recipiente de recogida de orina ácido clorhídrico (HCl) 6M. Este procedimiento conlleva un riesgo po-
tencial para el paciente, así como la posibilidad de que se produzca una hidrólisis del analito al principio de la recogida, cuando
el ácido está más concentrado. El método ideal para asegurar la conservación de las catecolaminas en la orina es la adición de
ácido etildiaminotetraacético disódico (Na2EDTA) y metabisulfito de sodio (Na2S2O5) durante la recogida y acidificar hasta un
pH de 4 con HCl en el momento de recibir la orina en el laboratorio.
La muestra de sangre para medir MN libres en el plasma debe obtenerse en ayunas y tras 30 minutos de reposo en supino13.
La toma de la muestra en sujetos sentados incrementa los falsos positivos de la técnica14,15 porque la activación simpática y la
postura erguida son un estímulo para la liberación de NE y su metabolización a NMN. En cambio, los tumores no responden a
este estímulo. El ayuno es recomendable por la influencia de la dieta en la concentración de la 3-MT libre.
La muestra de sangre debe ser recogida en tubos con anticoagulante (heparina o EDTA) en frío, centrifugar en frío y separar lo
antes posible para congelar a -20ºC hasta su procesamiento.
Método: la medida de MN fraccionadas, totales y libres, puede realizarse fundamentalmente con métodos de cromatografía
líquida (HPLC) con detección electroquímica, con cromatografía de gases acoplada a un espectrómetro de masas, con HPLC
acoplada a MS/MS o usando métodos de inmunoanálisis con distintos tipos de marcajes. Los estudios disponibles, que com-
paran la eficiencia diagnóstica entre diferentes métodos, y los resultados de los programas de garantía de la calidad interlabo-
ratorios indican que los métodos más recomendables para la medida de MN fraccionadas en orina y MN plasmáticas son los
de HPLC con detección electroquímica o los de HPLC acoplados a MS/MS13.
Es recomendable ser cautos en el uso de los métodos de inmunoanálisis para la medida de MN plasmáticas, pues algunos estudios
han puesto de manifiesto la posibilidad de obtener resultados falsamente negativos comparados con los métodos de HPLC-MS/MS16.
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Intervalos de referencia: los intervalos de referencia pueden variar entre los distintos laboratorios porque dependen de la me-
todología empleada para la medida e incluso de la población usada como referencia. A modo orientativo, los intervalos de
referencia recomendados por Bio-Rad® para algunos de sus métodos de HPLC con detección electroquímica en adultos son:
■■ MN en orina: NMN: 162-527 g/24 horas. MN: 64-302 g/24 horas. 3-MT: 103-434 g/24 horas.
■■ Catecolaminas en orina: EPI: 0,5-20 g/24 horas. NE: 15-80 g/24 horas. DA: 65- 400 g/24 horas.
■■ VMA en orina: 1,8-6,7 mg/24 horas.
Se ha comprobado que la concentración normal de MN aumenta con la edad y se ha propuesto utilizar distintos valores de
referencia según la edad17 e incluso según el sexo18.
Para MN libres en el plasma se recomienda usar valores de referencia obtenidos con muestras extraídas en las mismas con-
diciones que se recomienda observar en los pacientes, o sea, tras 30 minutos de reposo en supino12,14. El uso de valores de
referencia obtenidos con muestras extraídas en sujetos sentados disminuye la sensibilidad diagnóstica porque incrementa los
resultados falsamente negativos debido probablemente a que los pacientes con FEO/PGL no muestran el incremento en la
concentración de MN asociado a la postura erguida de los sujetos sanos19.
Unidades estándar: g o mg.
Unidades internacionales: mol o nmol.
Factores de conversión:
MN: mol x 197 = g; μg x 0,0051 = μmol.
NMN: mol x 183 = g; μg x 0,0055 = μmol.
3-MT: mol x 167 = g; μg x 0,0060 = μmol.
EPI: nmol x 0,183 = g; μg x 5,46 = nmol.
NE: nmol x 0,169 = g; μg x 5,92 = nmol.
DA: nmol x 0,153 = g; μg x 6,54 = μmol.
VMA: mol x 0,198 = mg; mg x 5,05 = μmol.
HVA: mmol x 0,182 = mg; mg x 5,49 = μmol.
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Indicaciones:
■■ El cribado bioquímico de FEO/PGL debe realizarse midiendo la concentración de MN (MN, NMN y 3-MT) libres en el plas-
ma o la de MN fraccionadas (tras la hidrólisis ácida de la muestra) en orina de 24 horas13,20.
■■ La medida de catecolaminas, tanto en plasma como en orina, no es fiable para el diagnóstico, dado que la secre-
ción de catecolaminas por los FEO/PGL es, a menudo, episódica, e incluso insignificante en pacientes asintomáticos.
En cambio, la producción de MN por parte de estos tumores suele ser mucho más constante. Los FEO/PGL contienen
grandes cantidades de COMT, la enzima que metaboliza las catecolaminas en MN libres y que posee el tejido cromafín de
la médula suprarrenal, pero no el sistema nervioso simpático. Además, la producción de MN libres dentro de las células
tumorales y su secreción al torrente circulatorio es continua21-23 e independiente de la secreción de catecolaminas, mucho
más variable, debido tanto a la secreción tumoral como a la activación simpático-suprarrenal19.
■■ La medida de la concentración del VMA es muy específica pero poco sensible, por lo que no es útil como prueba de
cribado24-26. No se recomienda el uso de la combinación de múltiples pruebas bioquímicas (MN, catecolaminas, VMA)
para el cribado, pues no aumenta de forma significativa la sensibilidad diagnóstica y disminuye la especificidad.
Para el cribado es recomendable utilizar una única prueba con un elevado valor predictivo negativo24. Por eso, las guías de
práctica clínica13 actuales aconsejan el cribado con MN libres plasmáticas o con MN fraccionadas en la orina, que son las
pruebas con más sensibilidad diagnóstica27,28.
■■ Cuando el resultado de la prueba de cribado es negativo no se recomienda la realización de otras pruebas bioquímicas. En
caso de alta sospecha clínica está justificada la repetición de la medida de MN. Cuando se obtiene un resultado de MN no
concluyente (elevación < 3-4 veces el límite superior del intervalo de referencia), puede estar indicada la realización de más
pruebas bioquímicas secuenciales para intentar distinguir un falso positivo de la presencia de un tumor cromafín.
■■ Pese a que los estudios que comparan la eficiencia diagnóstica de las MN libres en el plasma y las fraccionadas en la orina
son bastante heterogéneos en cuanto a la metodología empleada, parece bien establecido que ambas pruebas poseen una
sensibilidad diagnóstica muy parecida pero, según la mayoría de los trabajos, las MN plasmáticas serían algo más espe-
cíficas13,24. Como ya se ha mencionado, el uso de las MN plasmáticas tiene en su contra la escasa, prácticamente nula en
nuestro país, disponibilidad de los métodos adecuados para su determinación (HPLC-MS/MS), por lo que actualmente en
España la prueba de cribado indicada es la medida de MN fraccionadas en la orina usando HPLC con detección electroquímica.
■■ La eficacia diagnóstica de las pruebas bioquímicas depende también de si la enfermedad es esporádica o hereditaria. En la
enfermedad hereditaria las pruebas tienen una menor sensibilidad pero una mayor especificidad24. Los sujetos evaluados
por su predisposición genética al desarrollo de FEO/PGL suelen diagnosticarse con tumores más pequeños y con escasa
liberación de MN, mientras que los casos esporádicos suelen detectarse debido a la sospecha por los signos y síntomas del
exceso de producción de catecolaminas procedente de tumores más grandes y más fácilmente detectables.
Interpretación: la elevación de la concentración de MN en plasma u orina no es completamente específica de la presencia de

un FEO/PGL, ya que también puede reflejar un incremento de la actividad simpática. Diversos factores preanalíticos o interfe-
rencias metodológicas pueden ser la causa de una elevación de la concentración de MN.
Cuanto más elevada es la concentración de MN, mayor es la posibilidad de que la causa sea la existencia de un FEO/PGL.
Un valor > 3-4 veces el límite superior del intervalo de referencia tiene una elevada probabilidad de corresponder a la presencia
de un FEO/PGL. Si la elevación de la concentración, aunque moderada, se produce tanto para la MN como para la NMN, no
suele tratarse de un falso positivo y aumenta la probabilidad de que se trate de un FEO suprarrenal13.
Cuando se interpreten los resultados de estas pruebas bioquímicas deben ser tenidos en cuenta varios factores.
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■■ Postura del paciente: para las MN libres en el plasma la extracción debe realizarse después de al menos 30 minutos de
reposo en supino14.
■■ Para la recogida de orina de 24 horas debe instruirse bien al paciente sobre la recogida correcta y la importancia de la ob-
servancia de esas normas para evitar errores diagnósticos.
■■ El estrés fisiológico asociado a enfermedad grave o la estancia en Unidades de Cuidados Intensivos pueden producir la
elevación de la concentración de MN29,30.
■■ Influencia de la dieta: numerosos alimentos, como algunas frutas (p.e., plátano y piña), frutos secos (nueces y caca-
huetes) y cereales, contienen cantidades significativas de catecolaminas (o de sus precursores) y pueden producir una
elevación en la concentración de MN. Estudios recientes demuestran que los factores dietéticos no influyen en la con-
centración de MN y NMN libres en el plasma, pero pueden aumentar la concentración de la 3-MT libre plasmática.
Para evitar esta interferencia es suficiente realizar la extracción de sangre tras una noche de ayuno15. Una dieta abundante
en alimentos ricos en catecolaminas, aunque no influye en la concentración de MN urinaria, puede aumentar de forma
significativa la de NMN y 3-MT en la orina (a expensas del incremento de los metabolitos conjugados, cuya concen-
tración es más influenciable por la dieta). Esto justifica la necesidad de la restricción dietética de estos alimentos el día
anterior y durante el día de la recogida de orina. También es recomendable evitar la ingesta de café, incluso descafeinado.
La dieta interfiere poco en la medida de catecolaminas libres en plasma y en orina. En el caso de las catecolaminas urinarias
se mide la forma libre, lo que determina que la influencia de la dieta sea despreciable. Para la medida de la concentración de
VMA en la orina sí es preciso evitar esos alimentos.
■■ Ingesta de fármacos: los fármacos pueden interferir en la medida de la concentración de catecolaminas y en la de sus
metabolitos, tanto en plasma como en orina. La interferencia puede ser analítica o por el efecto del fármaco en la síntesis,
metabolización y excreción de las catecolaminas o de sus metabolitos.
Las interferencias analíticas son específicas del método utilizado y del analito. Los métodos de HPLC-MS/MS se consideran
menos susceptibles de interferencias analíticas, mientras que los métodos de HPLC con detección electroquímica han ido
evolucionando para hacerse cada vez más específicos. Un ejemplo de ello es que la mayoría de métodos modernos de HPLC
para la medida de MN fraccionadas en orina ha conseguido que el paracetamol eluya en un pico independiente, sin producir
interferencias significativas. Debe consultarse la información del fabricante sobre las interferencias analíticas a las que es sus-
ceptible el método que se está utilizando.
Un gran número de sustancias puede incrementar la concentración de las catecolaminas y de sus metabolitos, pudiendo causar
resultados falsamente positivos. Los agentes simpaticomiméticos tales como la efedrina, las anfetaminas, la cocaína, la cafeína y la
nicotina incrementan la liberación de EPI y NE31,32. Fármacos que inhiben la recaptación de NE, como la venlafaxina, los inhibidores
selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos tricíclicos, pueden producir un incremento en la concentración de
NE y NMN33. Los inhibidores de la MAO bloquean la conversión de NE y EPI a dihidroxifenilglicol, aumentando la concentración de
ambas catecolaminas34. Algunos antihipertensivos, incluyendo vasodilatadores (antagonistas del calcio dihidropiridínicos) y los blo-
queantes selectivos de los receptores α1-adrenérgicos (doxazosina), pueden producir falsos positivos debido a la activación simpá-
tica refleja que pueden causar. La fenoxibenzamina, antagonista α-adrenérgico no selectivo, puede incrementar la concentración de
NE y NMN23. La levodopa puede causar un incremento en la concentración de 3-MT35 y de DA.
Es muy importante tener claro qué fármacos interfieren en la prueba y el método de cribado usado en cada institución. Lo ideal
es que los pacientes retiren toda aquella medicación que pueda causar interferencias al menos 1 semana antes de la extracción
de sangre o de la recogida de orina. No obstante, como no siempre es fácil la retirada de medicación y no todos los fármacos
interfieren en la misma medida, puede resultar más operativo realizar el cribado con la medicación habitual (salvo la fenoxi-
benzamina o los antidepresivos tricíclicos, que siempre deben retirarse) y, si se obtiene un resultado positivo, considerar su
retirada al repetir la prueba de cribado para confirmar el primer resultado elevado.
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Cuando se observa una concentración de MN plasmáticas o urinarias elevada pero no lo suficiente para que el resultado sea
concluyente (< 3-4 veces el límite superior del intervalo de referencia), se debe intentar confirmar el diagnóstico bioquímico
antes de realizar pruebas de localización. Hay que tener en cuenta que, en este intervalo de concentraciones (sobre todo para
valores ligeramente elevados), el número de sujetos con resultados falsamente positivos suele superar al de los individuos
con tumor.
Existen varias formas de intentar aumentar la especificidad del diagnóstico bioquímico de los FEO/PGL:
■■ Considerar posibles causas preanalíticas que puedan provocar un falso positivo, como un estrés intenso, una recogida exce-
siva de orina o la extracción de la muestra de sangre en condiciones inadecuadas, así como el efecto de la dieta.
■■ Evaluar la influencia de los fármacos administrados: es muy útil disponer de un formulario en el que el paciente pueda refle-
jar toda la medicación que ha recibido en los últimos días, aunque no haya sido prescrita por un facultativo.
■■ Realizar otra prueba bioquímica: si se identifica la causa preanalítica o el fármaco que ha podido producir una elevación de
MN, lo ideal es repetir la prueba sin esos factores. En caso contrario, se puede confirmar la elevación del resultado usando
otra prueba distinta. Si existe una elevación de MN fraccionadas en la orina, lo ideal sería, si está disponible, la medida de
las MN plasmáticas, y viceversa.
Otros algoritmos proponen el uso de la cromogranina A (CgA) sérica para confirmar un resultado de MN elevado. Un sujeto
con MN elevadas tiene 50 veces más probabilidades de ser portador de un FEO/PGL si tiene la concentración de CgA elevada
que si la tiene normal36. No obstante, la CgA es poco específica y una elevación de su concentración puede ser debida a la
presencia de otros tumores, insuficiencia renal, hepatopatía, tratamiento con inhibidores de la bomba de protones, etc.37.
La combinación de pruebas bioquímicas más efectiva para la confirmación diagnóstica de FEO/PGL es el uso de las MN
plasmáticas como cribado y la confirmación con MN fraccionadas en la orina y CgA en el suero. Sólo cuando las dos pruebas
de segunda línea (MN fraccionadas en la orina y CgA sérica) son negativas se puede considerar que la elevación de MN plas-
máticas se debe a un falso positivo. Cuando se usa una única prueba de confirmación (MN o CgA), aunque se incrementa la
especificidad se pierde sensibilidad, por lo que podrían dejarse sin diagnosticar FEO/PGL secretores36.
Otra combinación de pruebas bioquímicas, aunque menos eficiente, pero a la que se puede recurrir en el caso de no tener
acceso a las MN libres plasmáticas (medidas con HPLC-MS/MS), es la medida de catecolaminas y de VMA en la orina. Una
concentración elevada de VMA incrementa la especificidad, aumentando la sospecha clínica de presencia de FEO/PGL, pero
siempre se debe tener presente que un VMA negativo no excluye la existencia de enfermedad. La concentración de catecola-
minas libres en la orina puede ser de ayuda a la hora de identificar un falso positivo de MN fraccionadas, pues los pacientes con
FEO suelen presentar un mayor incremento relativo de MN que de catecolaminas, mientras que los falsos positivos debidos a
la estimulación simpático-suprarrenal presentan el perfil bioquímico inverso31.
Es importante no descuidar el seguimiento de los individuos con una elevación moderada de la concentración de MN que no
parecen ser un falso positivo, puesto que podríamos dejar sin diagnosticar a sujetos con FEO/PGL. En este escenario, en el que
la probabilidad de la existencia de FEO/PGL es baja y la concentración de MN está discretamente elevada, una opción muy
recomendable es repetir la prueba después de unos meses. Si el incremento inicial de la concentración de MN se debe a un
pequeño FEO/PGL, lo más probable es que aumente la concentración de MN con el tiempo debido al posible crecimiento del
tejido tumoral13.
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Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: en la mayoría de los pacientes con un FEO/PGL se obtendrán concentra-
ciones elevadas de MN libres plasmáticas o MN fraccionadas en la orina de 24 horas, pero se puede producir un falso negativo
en las siguientes circunstancias:
■■ Una recogida incompleta de la orina de 24 horas o una incorrecta conservación de la muestra de orina o plasma.
■■ La existencia de un tumor de pequeño tamaño (< 1 cm), que produce cantidades tan bajas de MN que puede dar valores
normales en plasma y orina. Tumores tan pequeños suelen encontrarse en sujetos asintomáticos, en los que el cribado se
realiza por predisposición genética a padecer la enfermedad.
■■ Tumores que predominantemente, o de forma exclusiva, producen DA (deficiencia de DBH) y que suelen presentarse en
forma de PGL extrasuprarrenales. La elevada concentración de 3-MT suele ser el único signo bioquímico de la presencia
del tumor18,38.
■■ Tumores silentes: se han encontrado tumores en pacientes con mutaciones del gen de la succinato deshidrogenasa subunidad
ß (SDHB) bioquímicamente silentes, con concentración normal de MN en plasma y orina39. Esto hace recomendable que
el cribado de los pacientes con mutaciones de la SDHB no se limite a la medida de MN e incluya la medida de CgA, otros
marcadores bioquímicos y pruebas de imagen.
4. Pruebas de inhibición: inhibición con clonidina

Fundamento: la clonidina, al activar los receptores α2-adrenérgicos en el cerebro y el sistema nervioso simpático, suprime la
liberación de NE neuronal. En los pacientes con FEO no se produce una frenación adecuada debido a que el exceso de MN es
producido por el tejido tumoral, no sometido a los mecanismos de regulación fisiológicos.
Condiciones preanalíticas: deben retirarse todos los antagonistas adrenérgicos, incluidos los betabloqueantes, al menos
48 horas antes de la prueba. No se debe realizar la prueba si el paciente tiene una presión arterial < 110/60 mmHg o presenta
una depleción de volumen. El sujeto debe estar en posición supina durante toda la prueba.
Procedimiento: antes y durante todo el procedimiento se monitorizarán la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Se canaliza
una vía venosa periférica y, tras 30 minutos de reposo en posición supina, se extrae la primera muestra para la medida de
NMN. Se administra clonidina (300 g/70 kg de peso) por vía oral13. A los 180 minutos se realiza la extracción de la segunda
muestra para la medida de NMN.
Interpretación: un descenso en la concentración plasmática de NMN a concentraciones normales tras la administración de

clonidina indica que la elevación basal se debe a un falso positivo por activación simpático-suprarrenal. Un descenso de NMN
inferior al 40%, junto con una concentración por encima de lo normal a los 180 minutos de la administración de la clonidina
apoya la presencia de un FEO/PGL, con una alta sensibilidad y especificidad. No obstante la prueba no ha sido validada por
ningún estudio prospectivo13.
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5. Pruebas genéticas
El número de genes implicados en los FEO/PGL hereditarios ha aumentado mucho en los últimos años. En 1995, había tres
genes descritos (NF1, RET y VHL). En estos momentos hay nueve más (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, TMEM127, MAX,
KIF1B y PHD2), sin olvidar algunos casos de FEO en el MEN 1. Es muy probable que se detecten nuevos genes gracias sobre
todo a las técnicas de secuenciación masiva.
En la práctica, aunque se podrían estudiar esos doce genes, no todos presentan la misma prevalencia. En primer lugar, si el caso
es sindrómico como un MEN 2 o un EVHL, el estudio será dirigido. Si no es así, debemos tener en cuenta su patrón hereditario,
su tipo tumoral (FEO o PGL), su localización (si es un PGL), su secreción (NE o EPI) y si es multifocal o maligno. También el
estudio inmunológico (con anticuerpos contra las proteínas SDHB y SDHA) puede definir qué genes debemos estudiar. Aten-
diendo a todos estos parámetros, el número de genes que se debería estudiar se puede reducir notablemente (figura 12.2.).
Aun así, si no se encuentra ninguna mutación, no está claro que se deba continuar estudiando el resto de genes. Es en este
punto donde toman importancia los kits que estudian paneles de genes mediante secuenciación masiva y que cada vez más
se utilizarán en los laboratorios de análisis genéticos.
El estudio de cada uno de los genes implicados en los FEO/PGL está descrito en el capítulo 14.
Se ha de sospechar FEO/PGL en todos aquellos pacientes que tengan uno o más de las siguientes características:
■■ Pacientes sintomáticos:
– Signos y síntomas sugestivos: tríada clásica (taquicardia, sudoración y cefaleas) e hipertensión arterial, sobre todo si son
de aparición paroxística.
– Hipertensión arterial resistente al tratamiento farmacológico.
– Hipertensión arterial que se inicia en menores de 20 años de edad.
– Crisis hipertensiva durante una anestesia, cirugía o angiografía.
■■ Pacientes asintomáticos:
– Masa suprarrenal descubierta de forma accidental (incidentaloma), con o sin hipertensión arterial.
– Síndrome familiar que entre sus componentes pueda llevar un FEO/PGL (MEN 2, EVHL, NF1, SDHx) o presencia de una
mutación probada para dichos síndromes.
– Historia previa de FEO/PGL.
En esos casos el algoritmo diagnóstico sería el de la figura 12.3.12,40-42.
El algoritmo diagnóstico para decidir el estudio genético se basa en la localización del tumor y el perfil bioquímico del
mismo. En la figura 12.2. exponemos una guía orientativa.
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Pruebas de tumores funcionantes
gastroenteropancreáticos y
del síndrome carcinoide
Mónica Marazuela, M.ª Eugenia Torregrosa, Elías Álvarez-García, Ana Ramos-Leví y José Ángel Díaz
Capítulo 13
Índice
2.1. Clasificación de los tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos 187
2.2. Clasificación de los tumores neuroendocrinos según
su comportamiento 187
3.1. Marcadores generales 188
3.2. Marcadores específicos 193
4.1. Test de ayuno 206
4.2. Prueba de estimulación arterial de la secreción
de insulina con calcio 206
4.3. Prueba de la secretina-gastrina 207
4.4. Test de polipéptido pancreático tras estimulación
con comida estándar 207
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 13 I Pruebas de tumores funcionantes gastroenteropancreáticos y del síndrome carcinoide Mónica Marazuela, M.ª Eugenia Torregrosa,
Elías Álvarez-García, Ana Ramos-Leví y José Ángel Díaz
1. Introducción
Los tumores neuroendocrinos (TNE) representan un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan en las células epiteliales
enterocromafines y que mantienen muchas de las características estructurales y funcionales de las células endocrinas norma-
les1 (figura 13.1.). La mayoría es de origen gastroenteropancreático (GEP) y, aunque su incidencia es relativamente baja, en los
últimos años se ha incrementado2. En la tabla 13.1. se muestran los aspectos clínicos más relevantes de los TNE. Algunos TNE
producen síndrome carcinoide, que se caracteriza por la presencia de rubefacción, diarrea, rash cutáneo y el posible desarrollo
de cardiopatía. Esto se debe fundamentalmente a la producción tumoral de serotonina y ocurre cuando las sustancias vasoac-
tivas escapan a la degradación hepática y acceden a la circulación sistémica (figura 13.1.).
El diagnóstico de los TNE se ve dificultado por su baja incidencia y alta variabilidad clínica. Para realizarlo es necesario tener
un elevado índice de sospecha (basado en la historia clínica) complementado con la utilización de pruebas diagnósticas
bioquímicas específicas. Así, la determinación de las concentraciones plasmáticas (o urinarias) de múltiples hormonas será
una herramienta fundamental para el diagnóstico y seguimiento de estas patologías e incluso en algunos casos también para
establecer su pronóstico.
La disponibilidad de marcadores bioquímicos con relevancia diagnóstica y pronóstica en pacientes con TNE ha aumentado sig-
nificativamente en los últimos años. Los marcadores tumorales pueden ser generales (como las cromograninas, el polipéptido
pancreático [PP], la enolasa neuronal específica [NSE, del inglés Neuron-Specific Enolase]) o específicos (como el ácido 5-hi-
droxiindolacético [5-HIAA] para los tumores carcinoides o la gastrina, la insulina, el péptido C, el péptido intestinal vasoactivo
[VIP, del inglés Vasoactive Intestinal Peptide], el glucagón o la somatostatina para los TNE GEP). La presentación clínica guiará
sobre cuál o cuáles de esos marcadores son más útiles para el diagnóstico de un determinado TNE en concreto y su positividad
marcará la necesidad de continuar el estudio mediante las pruebas de imagen de localización más adecuadas.
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2.1. Clasificación de los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos
Tumores neuroendocrinos carcinoides gastrointestinales (55-60%):

■■Funcionantes (con síndrome carcinoide): 30%.
■■No funcionantes (ausencia de síndrome carcinoide): 70%.
Tumores neuroendocrinos pancreáticos (40-45%): esta denominación puede ser equívoca dado que no siempre se localizan en
el páncreas: pueden situarse a otros niveles del tracto digestivo o ser de localización ectópica:
■■ No funcionantes (45-60%).
■■ Funcionantes (40-55%):
– Gastrinoma.
– Insulinoma.
– Glucagonoma.
– Tumor productor de VIP (VIPoma).
– PPoma.
– Somatostatinoma.
– CRHoma.
– Calcitoninoma.
– GHRHoma.
– Neurotensinoma.
– ACTHoma.
– GRFoma.
2.2. Clasificación de los tumores neuroendocrinos según su comportamiento (tabla 13.2.)
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Los siguientes marcadores se determinan habitualmente en condiciones basales. Se extrae la muestra de sangre en un tubo
para obtención de suero (tubo seco o con gel) sin condiciones especiales de conservación, salvo las excepciones que se es-
pecifican.
3.1. Marcadores generales
3.1.1. Cromogranina A
Estructura: la cromogranina A (CgA) fue la primera de la familia de las cromograninas-secretograninas en ser descrita. Es una
proteína hidrosoluble, ácida y termoestable de 439 aminoácidos (aproximadamente 49 kD). Forma parte de la familia de las
graninas, presentes en los gránulos secretores de una gran variedad de células endocrinas, neuroendocrinas y neuronales.
Clásicamente se ha descrito su presencia como prácticamente universal en los tejidos neuroendocrinos, pero según el tipo
tisular su síntesis y almacenamiento varían. Así, es sobre todo importante en las células cromafines simpático-suprarrenales,
seguidas por las de la adenohipófisis, las del páncreas, las del estómago, las del intestino delgado (yeyuno e íleon), las del
córtex cerebral frontal, las de la paratiroides y las del tiroides. Por este motivo, se han observado concentraciones elevadas de
CgA en múltiples TNE6.
La CgA actúa como una prohormona. Su proteólisis da lugar a péptidos bioactivos con acción autocrina, paracrina o endocrina.
Esta proteólisis es específica de tejido; según del tejido de que se trate, así será la fragmentación de la CgA y la proporción de
péptidos resultantes. Las funciones de la CgA no han sido claramente establecidas. Parece desempeñar un papel importante
en la formación de los gránulos de secreción. Además, actuaría como una “proproteína”, originando varios péptidos (pancreas-
tina, vasostatina…), que a su vez regularían la liberación de múltiples hormonas (insulina, glucagón…). También se ha visto que
participa en la regulación del microambiente tumoral.
La CgA se secreta junto con las hormonas peptídicas correspondientes, por lo que su determinación en suero o plasma puede
ser útil en los TNE, sobre todo en los que no existe otro marcador específico (tumores no funcionantes) o cuando éste sea
difícil de determinar.
Muestra: suero. También se puede usar plasma, pero como la CgA es una proteína fijadora de calcio, su medida puede verse
influenciada por la concentración de calcio en la muestra. Por ello, los valores de concentración obtenidos pueden ser signifi-
cativamente distintos si se usa suero o plasma obtenido con ácido etildiaminotetraacético (EDTA, del inglés EthyleneDiamine-
Tetraacetic Acid) como anticoagulante.
Procedimiento:
■■ Antes de realizar la extracción de sangre debe descartarse que el paciente esté en tratamiento con inhibidores de la bomba
de protones. Si es así, debe intentarse la retirada del fármaco al menos 2 semanas antes de la extracción7.
■■ Es importante medirla en ayunas para evitar el aumento que ocurre tras el estímulo de la secreción pancreática8. Hasta el
momento, la determinación de CgA tras estímulos farmacológicos no es una práctica habitual.
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Método: el método más usado para la medida de la concentración sérica de CgA es el inmunoanálisis. Existe una gran va-
riabilidad entre los resultados producidos por los distintos métodos debido fundamentalmente a la heterogeneidad de la
molécula circulante (diferentes tejidos/tumores pueden producir distintos fragmentos), las diferentes especificidades de los
anticuerpos usados por los inmunoanálisis y la falta de estandarización (cada método está referenciado frente a preparaciones
con una concentración y composición diferentes). Esto condiciona que los valores de referencia y los resultados de pacientes
individuales suelan diferir de forma significativa según el método de medida utilizado. Por tanto, el seguimiento de un paciente
debe realizarse siempre con el mismo método.
Intervalos de referencia: el intervalo de referencia es específico del método debido a la importante variabilidad entre los resul-
tados obtenidos con los distintos inmunoanálisis. Sin embargo, resulta sorprendente que la mayoría de las técnicas utilizadas
recomienden un punto de corte como límite superior del intervalo de referencia cercano a 100 ng/mL para muestras de suero.
Los valores obtenidos son independientes de la edad y el sexo.
Unidades internacionales: μg/L.
Factor de conversión: μg/L x 1 = ng/mL.
Indicaciones: debido a su amplia expresión en los diferentes tejidos neuroendocrinos, la CgA es una prueba poco específica
pero puede ser muy sensible. Se considera la prueba bioquímica más sensible para el diagnóstico de tumores carcinoides, en
especial los del intestino medio, con una sensibilidad del 64-100%9. No existen suficientes estudios en la población sana, por
lo que su especificidad se conoce peor, aunque se ha estimado que sería del 80-100%10. La determinación de CgA puede tener
especial interés en el diagnóstico y seguimiento de los tumores carcinoides del intestino posterior debido a que estos tumores
no suelen producir serotonina ni 5-HIAA.
La concentración de CgA se correlaciona positivamente con el volumen tumoral y con la presencia de metástasis y cardiopatía
carcinoide. Una CgA especialmente elevada se ha asociado a peor pronóstico, enfermedad sintomática y empeoramiento de
la calidad de vida. Además, su concentración se reduce tras el tratamiento exitoso con análogos de la somatostatina11. Durante
el seguimiento, las variaciones en los valores de CgA predicen la evolución de la enfermedad y una elevación en los mismos
puede predecir la verificación radiológica posterior de una recidiva tumoral9.
Los TNE pancreáticos también suelen presentar elevaciones importantes de la concentración de CgA sérica. En estos casos, la
CgA tendría una sensibilidad del 64-100% y una especificidad de alrededor del 85%. De hecho, la CgA se considera el mar-
cador tumoral más sensible para detectar TNE pancreáticos no funcionantes7. En el caso de los funcionantes, las hormonas
producidas por cada tumor son marcadores más sensibles. Así, por ejemplo, la CgA apenas será relevante para el diagnóstico
del insulinoma (sensibilidad en torno al 10%). El gastrinoma es una excepción, pues este tumor con frecuencia se acompaña
de valores muy elevados de CgA debido a la hiperplasia de células cromafines producida por la hipergastrinemia12. En este
caso, la CgA tiene una sensibilidad diagnóstica de prácticamente el 100%13.
Otros tumores endocrinos también pueden acompañarse de elevación de la concentración de CgA, como los feocromocito-
mas (sensibilidad del 84-100%)14, adenomas hipofisarios, carcinomas medulares de tiroides (CMT), adenomas paratiroideos
o adenocarcinomas suprarrenales (frecuencia mucho menor). En el caso del feocromocitoma, en las ocasiones en las que la
concentración de metanefrinas no es concluyente, una elevación de la CgA en el suero puede apoyar su sospecha diagnóstica.
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En general, en los pacientes con TNE se ha demostrado relación entre la concentración de CgA y el grado de extensión de la
enfermedad. Así, la concentración es significativamente más alta en pacientes con metástasis14, lo que sustenta su utilidad
para el seguimiento de los mismos. En concreto, la CgA ha demostrado utilidad en el seguimiento de tumores carcinoides, de
feocromocitomas, de neuroblastomas, de CMT, de TNE GEP y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
En pacientes con neoplasia endocrina múltiple 1 (MEN 1, del inglés Multiple Endocrine Neoplasia), la CgA puede servir para de-
tectar enfermedad pancreática con una sensibilidad equivalente a la de pacientes con tumores esporádicos, aunque con me-
nor especificidad debido a la posibilidad de patología paratiroidea o hipofisaria concomitante. No obstante, la monitorización
de CgA no sustituye la realización de pruebas de imagen abdominales en el seguimiento de estos pacientes15.
Numerosos tejidos sanos y tejidos neoplásicos de origen no neuroendocrino pueden presentar diferenciación neuroendocrina
y elevación de la concentración de CgA. Esto puede ser útil en el seguimiento de estos tumores. Así, en el cáncer de próstata
una concentración elevada de CgA puede predecir una falta de respuesta a la terapia hormonal y un peor pronóstico.
La utilización de la CgA en los pacientes con TNE presenta varias limitaciones importantes: problemas metodológicos, alta
variabilidad inter- e intraindividual de los resultados, alta frecuencia de falsos positivos y escasa utilidad para el diagnóstico
precoz de estos tumores, ya que su concentración es muy dependiente del tamaño tumoral. No obstante, la CgA puede ser
útil en el seguimiento de los pacientes con enfermedad avanzada, en los que se puede evaluar la respuesta al tratamiento y la
detección precoz de progresión de enfermedad (esto puede que no determine un cambio sustancial en el tratamiento, pero
puede condicionar modificaciones en la periodicidad de los controles).
Interpretación: la concentración sérica de CgA refleja tanto el volumen como la actividad biológica del tumor, si bien esta últi-
ma es el elemento predominante. En realidad, la expresión de la CgA circulante es una función compleja que refleja la densidad
de los gránulos secretores del tejido, el volumen tumoral total y la actividad secretora de las células tumorales. No obstante, el
factor determinante es la densidad de gránulos secretores, de modo que tumores con baja densidad granular expresan valores
bajos de CgA, con independencia de su tamaño y extensión16.
La sensibilidad de la CgA en el diagnóstico de TNE depende del tipo de tumor, de su extensión y del método de medida. No
obstante, se considera el marcador tumoral más sensible, aunque bastante inespecífico, de TNE16.
Existen múltiples circunstancias, diferentes a la presencia de un TNE, que pueden producir una elevación de la concentración
de CgA. Esto debe ser tenido en cuenta a la hora de usar el marcador en el diagnóstico y seguimiento de estos tumores, sobre
todo en el seguimiento de pacientes en los que existe una discordancia entre la concentración de CgA y su situación clínica o
los datos de otras pruebas bioquímicas o de imagen.
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■■ Inhibidores de la bomba de protones: estos fármacos producen una elevación de la concentración sérica de CgA, lo que
origina falsos positivos con valores que frecuentemente superan varias veces el límite máximo del intervalo de referencia7.
Deben suspenderse al menos 2 semanas antes de la extracción de la muestra. Si es necesario pueden administrase antago-
nistas de los receptores H2 a dosis moderadas, ya que no producen interferencia17.
■■ Deterioro de la función renal: la CgA se metaboliza en el hígado y también se excreta por el riñón. Un deterioro de la función
renal, aunque sea moderado, eleva la CgA sérica. En la insuficiencia renal la concentración sérica de CgA puede ser igual o
más alta que las que se observan en los TNE, de modo que su medida no es útil en estos pacientes14,18.
■■ Gastritis atrófica y anemia perniciosa: aumentan la CgA sérica por el mismo mecanismo que los inhibidores de la bomba de
protones (la falta de inhibición de la producción de gastrina debido a la aclorhidria gástrica).
■■ Otras causas: insuficiencia hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, pancreatitis, colon irritable, hepatitis crónica y
cirrosis hepática, artritis reumatoide, situaciones de estrés o hiperactividad del sistema nervioso simpático, ejercicio físico
intenso, hipertensión arterial esencial, insuficiencia cardíaca, síndrome coronario agudo, hipertiroidismo, hiperparatiroidis-
mo, bronquitis crónica.
■■ Presencia de otros tumores: los pacientes con adenocarcinoma de próstata, colon, páncreas, carcinoma de mama o pul-
monar no microcítico pueden presentar elevaciones de CgA. Sin embargo, al revés de lo que ocurre en los TNE, en estos
pacientes no se observa una relación entre la extensión de la enfermedad y la concentración de CgA. Esto sugiere que en
estos tumores la CgA no es liberada por el tumor, sino producida por otras razones asociadas con la presencia de la enfer-
medad o con su tratamiento14.
3.1.2. Polipéptido pancreático
Estructura: el PP es un péptido con 36 aminoácidos (4.200 Da). Es un neurotransmisor relevante en el sistema límbico y en el
hipotálamo. Además regula la función pancreática exocrina y endocrina, el metabolismo del glucógeno hepático y las secre-
ciones gastrointestinales. Es producido por las células D2F de los islotes pancreáticos, del páncreas exocrino y en pequeñas
cantidades por el estómago, el duodeno y regiones adyacentes.
Muestra: plasma EDTA. Centrifugación y congelación inmediata.
Procedimiento: ayuno de 8 horas. Se debe indicar la edad del paciente.
Método: radioinmunoanálisis (RIA).
Intervalos de referencia: 0-19 años: no establecido; 20-29 años: < 228 pg/mL; 30-39 años: < 249 pg/mL; 40-49 años:
< 270 pg/mL; 50-59 años: < 291 pg/mL; 60-69 años: < 312 pg/mL; 70-79 años: < 332 pg/mL; ≥ 80 años: no establecido.
Factores de conversión: pmol/L x 4,18 = ng/mL;

ng/mL x 0,239 = pmol/L.
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Indicaciones: alrededor del 50% de los TNE pancreáticos (sobre todo no funcionantes) y aproximadamente un 13% de los
tumores carcinoides presentan elevaciones del PP (> 418 ng/mL). Su determinación conjunta con la CgA resulta particular-
mente útil en los TNE pancreáticos16.
Interpretación:
■■ Concentraciones muy elevadas se asocian a menudo con TNE del páncreas (insulinoma, glucagonoma, PPoma).
■■ Concentraciones elevadas se encuentran también en el gastrinoma y en el VIPoma.
■■ Concentraciones ligeramente elevadas se encuentran en pacientes con diabetes insulino-dependiente o con hiperparatiroi-
dismo.
■■ Concentraciones disminuidas se observan en la neuropatía diabética.

■■ Edad (aumento de aproximadamente 20 pg/mL por década); por ello debe considerarse la posibilidad de falsos positivos
en ancianos.
■■ Otros factores: ayuno prolongado, hipoglucemia, ingesta de alimentos ricos en proteínas, ejercicio, diabetes mellitus, insufi-
ciencia renal crónica, alcoholismo, estrés, anemia perniciosa, enfermedad inflamatoria intestinal y resección ileal.

■■ Destrucción pancreática extensa (p.e., pancreatitis crónica, cáncer de páncreas).
■■ Somatostatina.
■■ Glucosa endovenosa.
3.1.3. Enolasa neuronal específica
Estructura: la enolasa o fosfopiruvato hidratasa es una metaloenzima implicada en el metabolismo de la glucosa. Es una pro-
teína dimérica formada por las subunidades α, β o γ; los isómeros αγ y γγ predominan en el citoplasma de las células de los
tejidos neuroectodérmicos y se conocen conjuntamente como “NSE”. A diferencia de la CgA, no se secreta, por lo que su
elevación plasmática refleja una situación de muerte celular.
Intervalos de referencia: son orientativos y muy variables según el método: 3,7-8,9 ng/mL.
Unidades internacionales: μg/L.
Factor de conversión: μg/L x 1 = ng/mL.
Indicaciones: su sensibilidad diagnóstica para los TNE GEP es baja (32-47%), sin grandes diferencias entre carcinoides y tumo-
res pancreáticos13. Su determinación parece relativamente más útil en tumores pobremente diferenciados, en los que la CgA
muestra menor sensibilidad. Sin embrago, su uso en la práctica clínica habitual es muy limitado17.
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■■ Otros tumores: neuroblastoma, retinoblastoma, CMT, feocromocitoma, carcinoma pulmonar de célula pequeña.
■■ Insuficiencia renal terminal.
■■ Insuficiencia hepática.
■■ Inhibidores de la bomba de protones.
■■ Crisis comiciales, encefalitis, accidente cerebrovascular, demencia rápidamente progresiva.
3.2. Marcadores específicos
3.2.1. Marcadores de los tumores neuroendocrino gastrointestinales
Los tumores carcinoides del intestino medio suelen secretar serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]) y valores > 10 ng/mL
en el plasma libre de plaquetas (o > 450 ng/mL en el suero) permiten sospechar su existencia (figura 13.1.). Sin embargo, la
escasa fiabilidad de su determinación plasmática debido a la interferencia de la serotonina plaquetaria y la elevada frecuencia
de falsos positivos por influencia de la dieta hacen que este marcador sea poco recomendable. Por tanto, frecuentemente se
recurre a la medición en la orina de 24 horas en al menos dos determinaciones en días consecutivos del producto de degrada-
ción de 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el 5-HIAA.
3.2.1.1. Ácido 5-hidroxiindolacético (figura 13.1.)
Estructura: el 5-HIAA es el principal metabolito de la serotonina (figura 13.1.).
Muestra: orina de 24 horas. La concentración de 5-HIAA en 24 horas es más sensible que la fracción de 5-HIAA por creatinina
en una micción aislada debido a que el 5-HIAA puede liberarse de forma intermitente.
Procedimiento:
■■ La recogida de orina de 24 horas debe realizarse sobre un medio ácido (pH final < 3) en un envase protegido de la luz y evi-
tando la ingesta de alimentos ricos en serotonina durante el día anterior y el de la recogida. También debe tenerse en cuenta
la posibilidad de la retirada de los fármacos que interfieren en la excreción de 5-HIAA (tabla 13.3.).
■■ Es recomendable determinar la creatinina en la orina para detectar posibles recogidas durante períodos inferiores o supe-
riores a las 24 horas, que pueden causar falsos negativos o positivos, respectivamente.
■■ El 5-HIAA en la orina sólo es estable 2 días en nevera, por lo que si el análisis se demora debe congelarse.
Método: cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) con detección electroquímica o con espectrometría de masas.
Intervalos de referencia: hasta 8 mg/24 horas, aunque puede variar un poco según el método de medida.
Unidades estándar: mg/24 horas.
Unidades internacionales: μmol/24 horas.
Factores de conversión: μmol/24 horas x 0,192 = mg/24 horas;

mg/24 horas x 5,2 = μmol/24 horas.
Indicaciones: diagnóstico y seguimiento de tumores carcinoides productores de serotonina.

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Interpretación: los pacientes con tumores carcinoides generalmente presentan una concentración urinaria de 5-HIAA de 15-60
mg/24 horas (100-3.000 umol/24 horas).
Una concentración elevada de 5-HIAA en la orina de 24 horas puede indicar la presencia de un tumor productor de serotoni-
na, siempre que se haya descartado que la causa de la elevación se deba a la ingesta de alimentos ricos en serotonina o a la
administración de algunos fármacos que la incrementan (tabla 13.3.).
La prueba posee, en general, una elevada especificidad pero una discreta sensibilidad, en torno al 35%19. Aunque la sensibili-
dad para la detección de tumor carcinoide puede llegar a ser superior al 90% en los pacientes con síndrome carcinoide20, baja
mucho en los pacientes con presencia de tumor pero sin síndrome carcinoide. La evaluación de la excreción de 5-HIAA es más
útil en tumores carcinoides del intestino medio (yeyuno, íleon, apéndice y colon ascendente), pues suelen producir elevadas
concentraciones de serotonina. Por el contrario, los tumores carcinoides del intestino anterior (estómago, duodeno, bronquios
y timo) y posterior (colon transverso, descendente, sigma, recto y sistema genitourinario) suelen presentar nula o escasa ac-
tividad descarboxilasa de los L-aminoácidos aromáticos (figura 13.1.), la enzima que convierte el 5-HTP en serotonina, por lo
que no suelen producir 5-HIAA21,22. En cambio estos tumores suelen secretar CgA.
Valores de hasta 30 mg/24 horas se pueden encontrar en pacientes con síndromes de malabsorción, tales como la enferme-
dad de Whipple o la celiaquía.
En el seguimiento de pacientes en tratamiento por un tumor carcinoide, un descenso en la concentración de 5-HIAA se con-
sidera indicativo de buena respuesta al tratamiento y su incremento de ineficacia (figura 13.1.).

■■ Dieta: la ingesta de alimentos ricos en serotonina (tabla 13.3.) puede producir falsos positivos y debe evitarse al menos
durante el día previo y el de la recogida de orina.
■■ Fármacos (tabla 13.3.): muchos medicamentos aumentan la excreción de 5-HIAA en la orina. Algunos incrementan la
síntesis o la metabolización de la serotonina, pero también pueden aumentar su secreción o reducir su recaptación. Otros
fármacos pueden producir interferencias analíticas, por lo que habrá que consultar la bibliografía sobre el método usado.
Es importante tener en cuenta la existencia de fármacos que contienen 5-OH-triptófano, que no necesitan receta médica
y que son muy usados por sus supuestas propiedades para combatir los estados depresivos, el insomnio y la ansiedad.
Recientemente se ha documentado que la ingesta de este tipo de sustancias puede provocar una elevación drástica de la
concentración de 5-HIAA en la orina, produciendo falsos positivos23.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: fármacos (tabla 13.3.).
3.2.1.2. Serotonina (5-OH-triptamina)
Estructura: la serotonina es la 5-OH-triptamina. Es una monoamina sintetizada a partir del triptófano por descarboxilación del
producto intermedio 5-OH-triptófano.
Muestra: la concentración de serotonina se puede medir en orina, sangre completa, plasma rico en plaquetas y suero.
Debido a que la mayor parte de la serotonina circulante se acumula en las plaquetas, las muestras preferidas para su medida
son la sangre completa, el plasma rico en plaquetas o el suero (durante la coagulación se libera la serotonina plaquetaria). El
plasma “normal” (pobre en plaquetas) no se considera adecuado para la medida de serotonina.
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Procedimiento:
■■ La extracción de sangre debe realizarse tras una noche de ayuno.
■■ Para la medida en sangre completa, el anticoagulante preferido suele ser el EDTA.
■■ Para la recogida de orina de 24 horas debe evitarse la ingesta de alimentos ricos en triptófano o serotonina al menos el día
anterior y el de la recogida (tabla 13.3.).
Método: inmunoanálisis. HPLC con detección electroquímica o acoplada a un tándem de masas.
Intervalos de referencia: pueden variar según el método de medida. Valores orientativos para métodos de HPLC:
■■ Para sangre completa: hasta 330 ng/mL.
■■ Para suero: hasta 200 ng/mL.
■■ Para orina 24 horas: hasta 210 ng/24h.
Unidades internacionales: μmol/L.
Factores de conversión: μmol/L x 176,22 = ng/mL.

ng/mL x 0,0057 = μmol/L.
Indicaciones: la medida de la serotonina puede ser de ayuda en el diagnóstico y seguimiento de los tumores carcinoides, fun-
damentalmente en los casos en los que no se segrega CgA ni se excreta 5-HIAA. Un ejemplo podría ser un tumor de intestino
anterior que sólo produce 5-OH-triptófano. En este caso la concentración sérica de CgA y de serotonina, así como la urinaria
de 5-HIAA, debido a la falta de 5-HTP descarboxilasa (figura 13.1.), podrían no estar elevadas, pero el riñón mediante la
3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) descarboxilasa puede convertir el 5-OH-triptófano en serotonina, elevando la concentración
urinaria de ésta24.
Aunque alguna serie antigua presenta casos de tumores carcinoides con serotonina sérica elevada y 5-HIAA urinario normal25,
no existen muchos estudios que demuestren la sensibilidad y especificidad de la medida de serotonina para el diagnóstico de
tumores carcinoides, por lo que no suele recomendarse como prueba de primera línea.
Para su uso en el seguimiento de pacientes en tratamiento, hay que tener en cuenta que algunos de los fármacos usados a tal
fin pueden influir en el recuento plaquetario, por lo que es mejor marcador de seguimiento la serotonina en la sangre total que
la plaquetaria26.
Además, a concentraciones muy elevadas (aproximadamente 5.000 ng/mL) la capacidad de almacenamiento de serotonina
en las plaquetas se satura27 y se pierde la relación lineal entre la concentración de serotonina en la sangre y el tamaño del tu-
mor. Sin embargo la concentración sérica de CgA y la urinaria de 5-HIAA continúa incrementándose con el tamaño del tumor
hasta niveles de producción de serotonina mucho más elevados, por lo que se consideran marcadores más adecuados para los
pacientes con enfermedad extensa.
Interpretación: una concentración elevada de serotonina en sangre completa o en orina puede ayudar al diagnóstico de un tu-
mor carcinoide. Si en suero o sangre completa es > 400 ng/mL, se considera sugestiva de la presencia de un tumor carcinoide.
Concentraciones por encima del límite superior del intervalo de referencia pero < 400 ng/mL son menos específicas.
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■■ Dieta: alimentos ricos en triptófano o serotonina (tabla 13.3.). Estos alimentos parecen influir poco en la concentración de
serotonina en suero o sangre, pero pueden elevarla significativamente en la orina28.
■■ Fármacos (tabla 13.3.): los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) inhiben el paso de serotonina a 5-HIAA, por lo
que pueden producir falsos positivos (figura 13.1.).
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina, como la fluoxe-
tina, pueden producir un descenso en la concentración de la serotonina en las plaquetas, conduciendo a resultados falsamente
negativos en suero o sangre.
3.2.2. Marcadores de los tumores neuroendocrinos pancreáticos
La determinación de las hormonas pancreáticas específicas es probablemente lo más sensible y específico para el diagnóstico
de los TNE pancreáticos (insulinoma, glucagonoma, VIPoma, gastrinoma, somatostatinoma), pero a veces su elevación es sólo
moderada, por lo que se requieren pruebas de estímulo29. En la tabla 13.4. se resumen las principales características de la de-
terminación de cada marcador hormonal. En general se considera útil determinar todos los péptidos pancreáticos disponibles
para obtener información pronóstica: los TNE que secretan dos o más péptidos, excluidos la CgA y el PP, se asocian a menor
supervivencia. En la tabla 13.4. se muestra el resumen de todo ellos.
3.2.2.1. Insulina
Estructura: hormona polipeptídica de 51 aminoácidos (distribuidos en una cadena A y otra B, unidas por puentes disulfuro) ori-
ginada en las células β pancreáticas, es sintetizada inicialmente como proinsulina30,31. Su secreción alcanza primero a la vena
porta y al pasar por el hígado hacia la circulación general se degrada en un 50%. Su vida media es de 4-9 minutos. Su secreción
está regulada fundamentalmente por la glucemia, por lo que siempre se determina junto con ésta.
Muestra: suero y plasma (EDTA). Los resultados de estos dos tipos de muestras no son intercambiables.
Procedimiento31,32:
■■ Es necesario un ayuno mínimo de 8 horas.
■■ Evitar hemólisis.
■■ Estabilidad de la muestra: 48 horas desde la extracción conservada a 4 ºC y 180 días congelada.
Método: inmunoanálisis (quimioluminiscencia y electroquimioluminiscencia) y RIA.
Intervalos de referencia31: variables según la metodología utilizada:

■■ Enzimoinmunoensayo (EIA): 6-27 μUI/mL.
■■ RIA: 10-25 μU/mL.
Unidades estándar: μU/mL.
Factores de conversión: pmol/L x 0,144 = μUI/mL;

μUI/mL x 6,945 = pmol/L.
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Indicaciones30,31,33:
■■ Diagnóstico de insulinoma.
■■ Diagnóstico diferencial de las hipoglucemias.
■■ Evaluación de la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico y síndrome metabólico.
■■ Valoración de tratamiento en la diabetes mellitus.
Interpretación30,31:
■■ Aumentada:
– Insulinoma: durante el ayuno prolongado, cuando la concentración de glucosa es < 40 mg/dL, concentraciones elevadas
de insulina junto a elevaciones de proinsulina y péptido C sugieren insulinoma.
– Hipoglucemia facticia.
– Cirrosis.
– Tratamiento con insulina exógena en diabetes mellitus de cualquier tipo.
– Acromegalia.
– Sobrepeso y obesidad.
■■ Disminuida:
– Diabetes mellitus tipo 1 sin tratamiento con insulina exógena.
– En etapas iniciales de la diabetes mellitus tipo 2 los valores de insulina son “normales” o elevados (en realidad son ina-
propiadamente bajos para la glucemia correspondiente). En etapas posteriores comienzan a declinar.
■■ Resultados séricos discordantes entre insulina y péptido C se observan en dos situaciones31:
1. Hipoglucemia facticia por la administración de insulina exógena: en este caso se observan cifras elevadas de insulina
junto con valores disminuidos de péptido C.
2. Presencia de anticuerpos antiinsulina.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados: embarazo, fiebre, ingestión de etanol, obesidad, edad avanzada y
tabaquismo33.

■■ Pacientes en tratamiento con insulina pueden desarrollar anticuerpos antiinsulina que pueden interferir en el método cau-
sando resultados inferiores31.
■■ Hemólisis: los eritrocitos liberan peptidasas que degradan la insulina.
■■ Hipopituitarismo.
3.2.2.2. Péptido C
Estructura: el péptido C o péptido conector de la insulina es un polipéptido de 31 aminoácidos (3.020 Da) formado durante
la conversión de proinsulina a insulina. Es cosecretado en proporción equimolar a la molécula de insulina madura, siendo un
marcador útil de la secreción endógena de la misma31.
Muestra: suero.
Procedimiento32,34:
■■ Es necesario un ayuno mínimo de 8 horas.
■■ Estabilidad de la muestra: 7 días si se mantiene a 4 ºC y 30 días congelado.
Método: inmunoanálisis: quimioluminiscencia, electroquimioluminiscencia y RIA.

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Intervalos de referencia34: 1,1-4,4 ng/mL.
Factores de conversión: nmol/L x 3,003 = ng/mL;

ng/mL x 0,333 = nmol/L.
Indicaciones30,34:
■■ Diagnóstico diferencial de las hipoglucemias.
■■ Estudio de la reserva de secreción endógena de insulina en pacientes con diabetes tratados con insulina exógena.
■■ Monitorización del estado de las células beta y de la producción de insulina en pacientes con diabetes tipo 2 de larga evo-
lución y valoración del requerimiento de administración de insulina exógena.
■■ Monitorización de la eficacia del tratamiento del insulinoma y detección de recidivas.
■■ Monitorización de la función del trasplante de islotes pancreáticos.
Interpretación30:
■■ Aumentado:
– Insulinoma.
– Diabetes mellitus tipo 2.
– Obesidad.
■■ Disminuido:
– Administración exógena de insulina (p.e., hipoglucemia facticia).
– Diabetes mellitus tipo 1.
Situaciones o fármacos que aumentan los resultados33,34:

■■ Su concentración puede estar aumentada por la ingesta, la edad avanzada y el tabaquismo.
■■ Intoxicación por sulfonilureas.
■■ Resistencia a la insulina, obesidad, intolerancia a la glucosa, fases precoces de la diabetes mellitus tipo 2.
■■ Síndrome de Cushing.
■■ Acromegalia.
■■ Existe una reacción cruzada significativa entre el péptido C y la proinsulina.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados33,34:

■■ Ejercicio físico.
■■ La disminución de la secreción de insulina en la diabetes mellitus tipo 1 y en la diabetes mellitus tipo 2 de larga evolución se
acompaña de los correspondientes descensos de las concentraciones de péptido C.
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3.2.2.3. Proinsulina
Estructura: la proinsulina es una molécula formada por una cadena proteínica de 81 aminoácidos. Es el precursor de la insulina
y del péptido C. Después de su síntesis, la proinsulina se empaqueta en gránulos de secreción, donde se procesa a péptido
C y a insulina por convertasas de prohormonas (PC1/3 y PC2) y la carboxipeptidasa E. Sólo del 1 al 3% de la proinsulina se
secreta intacta. Sin embargo, debido a que la proinsulina tiene una vida media más larga que la insulina, las concentraciones
de proinsulina circulantes son un 5-30% de las concentraciones circulantes de insulina, con proporciones relativas más altas
después de las comidas y en pacientes con resistencia a la insulina o diabetes tipo 2. La proinsulina puede unirse al receptor
de la insulina y tiene un 5-10% de la actividad metabólica de la insulina30.
La secreción excesiva de insulina por los insulinomas causa el aumento de la liberación del número de gránulos secretores
inmaduros con proinsulina procesados de forma incompleta, lo que da lugar a concentraciones plasmáticas elevadas de proin-
sulina en el suero. Esta relativa sobresecreción de proinsulina tiende a ser más marcada en estado de ayuno, cuando la proin-
sulina normalmente no representa más del 5% de las concentraciones de insulina en base molar30.
Muestra: suero, plasma.
Procedimiento:
■■ Necesario ayunas.
■■ Toma de muestra: venopunción seguida de conservación en hielo al menos 10 minutos antes de la centrifugación.
■■ Estabilidad de la muestra: 14 días refrigerada y 14 días congelada (preferible).
■■ Para evitar diagnósticos erróneos, todas las mediciones de proinsulina realizadas en el estudio diagnóstico de pacientes con
hipoglucemia deben ser interpretadas en el contexto de las enfermedades coexistentes, la concentración de glucosa en la
sangre en el momento del muestreo y el de los resultados de otras pruebas (es decir, insulina, péptido C, β-hidroxibutira-
to y sulfonilureas). Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal crónica o diabetes mellitus tipo 2 pueden presentar
valores aumentados de proinsulina, péptido C e insulina, pero por lo general sin cifras suprimidas de glucosa en sangre
(< 45 mg/dL)30.
Intervalos de referencia: 3-20 pmol/L.
Indicaciones:
■■ Diagnóstico de insulinoma.
■■ Evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de deficiencia de PC1/3.
■■ Evaluación diagnóstica de los pacientes con sospecha de mutaciones en la proinsulina.
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Interpretación: los valores de insulina plasmática, de péptido C y de proinsulina están elevados en pacientes con insulinoma,
en la hipoglucemia inducida por agentes hipoglucemiantes y en la hipoglucemia autoinmune31. El diagnóstico bioquímico del
insulinoma se basa principalmente en la demostración de cifras no suprimidas de insulina en presencia de hipoglucemia (glu-
cemia < 45 mg/dL). El diagnóstico puede ser difícil, ya que los tumores pueden ser pequeños o secretar insulina sólo episódi-
camente. El uso de fármacos hipoglucemiantes (sulfonilureas) o las inyecciones de insulina también pueden simular un insuli-
noma. La evaluación diagnóstica requiere la medición periódica de insulina y glucosa tras un ayuno prolongado (72 horas), así
como pruebas complementarias que incluyen la medición de sulfonilureas, péptido C, insulina y β-hidroxibutirato30. Respecto
a la proinsulina, se considera criterio diagnóstico de insulinoma una concentración plasmática mayor o igual a 5 pmol/L31.
Los pacientes con deficiencia de PC1/3 tienen una concentración baja, a veces indetectable, de insulina y valores sustancial-
mente elevados de proinsulina, excediendo el límite superior del intervalo de referencia en el estado de ayuno, con un aumento
aún mayor después de la ingesta de alimentos.

■■ La proinsulina se eleva notablemente en la deficiencia de PC1/3. Estos pacientes tienen defectos en el procesamiento de
múltiples hormonas peptídicas y sufren diabetes, insuficiencia suprarrenal, infertilidad y obesidad. Las personas afectadas
suelen tener el pelo rojo independientemente de su origen racial30.
■■ Las mutaciones en la molécula de proinsulina afectan a la eficiencia de escisión por parte de la PC o a la subsiguiente
metabolización de la proinsulina. Estas mutaciones también pueden conducir a elevaciones importantes en las cifras de
proinsulina, pero por lo general no están acompañadas de diabetes o de cualquiera de las otras anomalías hormonales30.
■■ También se encuentran valores plasmáticos elevados de insulina, péptido C y proinsulina en los pacientes con el síndrome
de hipoglucemia pancreatógena, no insulinoma (NIPHS, del inglés Non-Insulinoma Pancreatogenous Hypoglycemic Syndrome).
El NIPHS consiste en una hiperinsulinemia endógena debida a la hipertrofia de los islotes y a nesidioblastosis, una forma
de hipertrofia primaria de las células de los islotes con neodiferenciación de las células de Langerhans desde el epitelio del
conducto pancreático31.
■■ Enfermedad renal crónica.
■■ Diabetes mellitus tipo 2.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: la hipoglucemia que no está mediada por la insulina o por un factor similar
a la insulina se caracteriza por bajas concentraciones plasmáticas de insulina, péptido C y proinsulina31.
3.2.2.4. Gastrina
Estructura: péptido secretado por las células G del antro gástrico y de los islotes pancreáticos. Procede de un único gen loca-
lizado en el cromosoma 17 y se genera a partir de un péptido precursor, la preprogastrina. Ésta se procesa en fragmentos de
progastrina y luego en péptidos gastrina de varios tamaños por escisión enzimática secuencial. Las dos formas principales de
gastrina secretadas son la G-34 y la G-17 (de 34 y 17 aminoácidos, respectivamente) aunque existen formas grandes (G-71) y
más pequeñas (G-6). La característica común de todas las gastrinas es un tetrapéptido amidado (Try-Met-Asp-Phe-NH2) en
el carboxilo terminal, portador de la actividad biológica completa35. Su secreción es estimulada por el aumento de pH gástrico,
la distensión antral, el vago y la presencia en el estómago de calcio, péptidos, aminoácidos o alcohol.
Muestra: suero o plasma (EDTA).
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Procedimiento:
■■ Es necesario el ayuno de 8-12 horas. Las concentraciones séricas de gastrina después de períodos de ayuno más cortos (3-8
horas) pueden ser un 50-60% más altas que tras un ayuno de 8 horas35.
■■ Se debe suspender el tratamiento con antiácidos, inhibidores de la bomba de protones e inhibidores de receptores de hista-
mina H2 al menos 7 días antes de la extracción, ya que estos fármacos inhiben la secreción de ácido del estómago, lo que
aumenta las concentraciones de gastrina36,37. Los fármacos que interfieren con la motilidad gastrointestinal (p.e., opiáceos)
también deben suspenderse durante al menos 5 días.
■■ Estabilidad: 48 horas a 4 ºC y 30 días congelada36,37.
Método: inmunoanálisis de quimioluminiscencia y análisis inmunorradiométrico (IRMA).
Intervalos de referencia: gastrina < 100 pg/mL.
Factores de conversión: pmol/L x 2,096 = pg/mL;

pg/mL x 0,477 = pmol/L.
Indicaciones37:
■■ Estudio de pacientes con aclorhidria o anemia perniciosa.
■■ Estudio de pacientes con sospecha de síndrome de Zollinger-Ellison.
■■ Diagnóstico de gastrinoma: medición basal y estimulada.
Interpretación30:
■■ Incremento sérico de gastrina sin hipersecreción gástrica de ácido:
– Gastritis crónica atrófica, especialmente cuando se asocia a anticuerpos anticélulas parietales.
– Aclorhidria e hipoclorhidria, con o sin anemia perniciosa.
– Carcinoma gástrico.
– Tratamiento con inhibidores de la secreción gástrica: bloqueantes H2, inhibidores de la bomba de protones.
– Vagotomía sin resección gástrica.
■■ Incremento sérico de gastrina con hipersecreción gástrica de ácido.
– Síndrome de Zollinger-Ellison.
– Hiperplasia de las células G del antro.
– Retención del antro.
■■ Incremento sérico de gastrina con secreción gástrica de ácido normal o ligeramente elevada:
– Artritis reumatoide.
– Diabetes mellitus.
– Feocromocitoma.
– Vitíligo.
– Insuficiencia renal crónica, con creatinina sérica > 3 mg/dL (50% de pacientes).
– Obstrucción pilórica con distensión gástrica.
– Síndrome del intestino corto.
– Vagotomía incompleta.
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La mayoría de los pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison tienen concentraciones séricas de gastrina entre 150 y 1.000 pg/mL
(71 y 475 pmol/L ) comunes también en el uso de fármacos inhibidores de la bomba de protones. Valores > 1.000 pg/mL
se encuentran en pacientes con tumores secretores de gastrina o en la gastritis crónica atrófica que acompaña a la anemia
perniciosa. Elevaciones más modestas, entre 200 y 400 pg/mL aparecen en el tratamiento con inhibidores de la bomba de
protones o con bloqueantes H2, o de la gastritis asociada a Helicobacter pylori35.

■■ Un aumento del pH intraluminal del estómago aumenta la concentración sérica de gastrina, ya que es el principal estímulo
para su producción y secreción.
■■ Otros factores estimulantes son: la distensión gástrica, alimentos ricos en proteínas y concentraciones séricas elevadas de
secretina o calcio.
■■ También puede elevarse en una variedad de condiciones que conducen a aclorhidria, provocando una secreción de gastrina
compensatoria.
■■ El tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, rabeprazol)
es la causa más común de aclorhidria y, por tanto, de hipergastrinemia.
■■ Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen: causa rara de hipergastrinemia aclorhídrica en ausencia de gastritis. Se debe a muta-
ciones en el gen KCNQ1 del canal de potasio, que deterioran la secreción de potasio en el lumen gástrico, con la consiguiente
disminución de la secreción ácida gástrica35.
■■ Ocasionalmente, la diabetes mellitus, la neuropatía autonómica con gastroparesia, el feocromocitoma, la artritis reumatoi-
de, la tirotoxicosis y determinados síndromes paraneoplásicos también pueden ocasionar hipergastrinemia con secreción
ácida normal.
■■ La insuficiencia renal prolonga la vida media en el suero de la gastrina y se asocia a un aumento de sus concentraciones
séricas.
Situaciones o fármacos que disminuyen los resultados: la disminución del pH intraluminal gástrico aumenta la producción de
somatostatina por las células D gástricas, lo que inhibe la síntesis y liberación de gastrina.
3.2.2.5. Somatostatina38:
Estructura: la somatostatina es un péptido cíclico de 14 aminoácidos unidos por un puente disulfuro entre dos residuos de
cisteína. Se han aislado dos formas de somatostatina a partir de la hidrólisis proteolítica de su precursora, la prosomatostatina.
Se denominan “somatostatina 14” y “somatostatina 28”, según el número de aminoácidos que las conforman. La somatostati-
na 14 es más abundante en los segmentos superiores del tracto gastrointestinal, mientras que la somatostatina 28 incrementa
su proporción a medida que nos acercamos al recto. Las dos formas de somatostatina tienen propiedades biológicas simila-
res. La somatostatina es un regulador fisiológico de las células de los islotes y de las funciones gastrointestinales. Suprime la
secreción de muchas hormonas gastrointestinales e hipofisarias (hormona de crecimiento [GH], prolactina [PRL], tirotropina
[TSH]).
Muestra: plasma. Se recoge la sangre en tubo especial con anticoagulante EDTA y aprotinina (inhibidor enzimático). La mues-
tra debe ser separada y congelada tan pronto como sea posible.
Procedimiento:
■■ El paciente debe estar en ayunas (entre 10 y 12 horas) antes de la extracción.
■■ Si es posible, no debe tomar ningún medicamento antiácido o que afecte la secreción de insulina o la motilidad intestinal
durante al menos 48 horas antes de la extracción.
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Método: radioinmunoensayo (este ensayo mide sólo la somatostatina 14).
Intervalos de referencia: hasta 25 pg/mL.

Indicaciones:
■■ Diagnóstico del somatostatinoma.
■■ Identificación y clasificación de los TNE pancreáticos.
Interpretación30:
■■ Una concentración > 82 pg/mL (>50 pmol/L) sugiere somatostatinoma, pero el diagnóstico precisa confirmación histológica.
■■ Se encuentran concentraciones elevadas de somatostatina en muchos casos de apudomas, incluyendo VIPoma, insulino-
ma, glucagonoma y gastrinoma.

■■ Las somatostatinas 14 y 28 aumentan sus concentraciones circulantes ante la presencia de grasa y de proteínas en el intes-
tino delgado y de un pH ácido antral y duodenal.
■■ Las concentraciones de somatostatina a menudo son elevadas en los diabéticos.
3.2.2.6. Polipéptido pancreático39 (ver apartado 3.1.2.)
3.2.2.7. Polipéptido intestinal vasoactivo38
Estructura: el VIP es un neuropéptido de 28 aminoácidos y peso molecular de 3400 Da, de la familia secretina-glucagón, que
funciona como neuromodulador y neurotransmisor. Es producido en muchos territorios, como el tubo digestivo, el páncreas
y el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Es un potente vasodilatador con acción sobre la fibra muscular lisa, las secre-
ciones de las células epiteliales y el flujo sanguíneo del tubo gastrointestinal. También relaja la vía aérea. Es liberado por las
terminaciones del sistema nervioso autónomo y tiene funciones de neurohormona y paracrinas. El VIP tiene una amplia gama
de acciones biológicas. Los principales efectos del VIP incluyen la relajación del músculo liso (bronquial y vascular), la esti-
mulación de la secreción acuosa y electrolítica y liberación de hormonas pancreáticas, glucagón, insulina y somatostatina, así
como de la secreción biliar.
Los VIPomas son poco frecuentes; la mayoría (90%) se encuentra en el páncreas. Síntomas clave son diarrea acuosa, hipo-
potasemia y aclorhidria.
Muestra: plasma EDTA. Se debe centrifugar y congelar inmediatamente.
Procedimiento: Se requiere ayunas (8 horas).
Método: RIA.
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Intervalos de referencia: < 75 pg/mL.
Unidades internacionales: ng/L.
Factores de conversión: pg/mL x 1 = ng/L.
Indicaciones: detección de VIPomas en pacientes con síndrome diarreico crónico.
Interpretación30:
■■ Valores > 75 pg/mL pueden indicar la presencia de tumores enteropancreáticos que causan hipersecreción de VIP.
■■ Valores > 200 pg/mL son muy sugestivos de VIPoma. El VIPoma es poco probable con un volumen de heces < 700 mL/24 horas.
■■ Otros tumores en donde aumenta: tumores de la cresta neural en niños (ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, neuro-
blastoma), MEN 1, feocromocitoma, CMT, histiocitoma retroperitoneal.

■■ Hiperplasia de las células de los islotes.
■■ Enfermedad hepática.
■■ Insuficiencia cardíaca congestiva.
■■ Otras: la administración reciente de radioisótopos con fines diagnósticos o terapéuticos puede interferir los resultados.
3.2.2.8. Glucagón38
Estructura: el glucagón es un polipéptido de cadena única de 29 aminoácidos (peso molecular: 3.485 Da). Deriva de un pre-
cursor de péptidos más grande (big glucagón). Sus principales lugares de producción son el hipotálamo y las células α de los
islotes pancreáticos. La función del glucagón hipotalámico no se conoce bien. El glucagón del islote pancreático se secreta en
respuesta a la hipoglucemia, dando lugar a un aumento de la glucemia. Este efecto hiperglucemiante se debe a que estimula la
glucogenólisis y la gluconeogénesis hepáticas. No tiene ningún efecto sobre el glucógeno muscular. Una vez que la glucemia
se normaliza, su secreción cesa.
Muestra: plasma EDTA. El tubo previamente enfriado debe mantenerse en hielo hasta su centrifugación en centrífuga refrige-
rada. Inmediatamente después se separa el plasma y se congela.
Procedimiento: Es necesario ayuno.
Método: RIA.
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Intervalos de referencia: depende del método utilizado. A nivel orientativo:

■■ Recién nacidos (1-3 días): 0-1.750 pg/mL.
■■ Niños (4-14 años): 0-148 pg/mL.
■■ Adultos: 20-100 pg/mL.
Los resultados obtenidos con diferentes ensayos de glucagón pueden diferir sustancialmente. Esto puede ser causado por dife-
rentes patrones de calibración y reactividad cruzada variable con diferentes isoformas de glucagón. Algunos ensayos eliminan
isoformas biológicamente inactivas antes de la medición, mientras que otros no lo hacen.
Las mediciones en serie deben realizarse, por lo tanto, siempre que sea posible utilizando el mismo ensayo.
Factores de conversión: pg/mL x 0,29= pmol/L.

Indicaciones: diagnóstico y seguimiento de glucagonomas y otros tumores productores de glucagón.
Interpretación:
■■ Glucagonemias elevadas en ausencia de hipoglucemia pueden indicar la presencia de un tumor secretor de glucagón. La res-
puesta al tratamiento de un tumor secretor de glucagón se asocia con la normalización de las concentraciones de glucagón.
■■ Elevaciones inadecuadas de glucagonemia en pacientes con diabetes tipo 1 con hiperglucemia indican que una liberación
paradójica de glucagón puede contribuir a dicha hiperglucemia. Esto se observa si las dosis del tratamiento con insulina son
insuficientes y en casos de cetosis.
■■ En los pacientes con diabetes mellitus y glucagonemias disminuidas en hipoglucemia indican un deterioro de la respuesta
de contrarregulación a la hipoglucemia. Estos pacientes pueden ser particularmente propensos a hipoglucemias graves y
recidivantes.

■■ Insuficiencia renal crónica.
■■ Hiperlipoproteinemias III y IV.
■■ Situaciones graves de estrés, infección, quemaduras, traumatismo, cirugía.
■■ Hipoglucemia aguda.

■■ Fibrosis quística.
■■ Pancreatitis crónica.
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4. Pruebas funcionales40-42
En estas patologías, la elevación de los marcadores hormonales basales puede ser leve, por lo que puede ser necesario recurrir
a pruebas de estímulo o provocación para diagnosticarlas correctamente.
4.1. Test de ayuno
Fundamento: ante la sospecha de hipoglucemia, hay que descartar la presencia de un hiperinsulinismo endógeno
(figura 13.2.). El desarrollo de una hipoglucemia inducida por un ayuno más o menos prolongado no inhibe la secreción de
insulina de un insulinoma, a diferencia de lo que ocurre con otras causas de hipoglucemia. La prueba se realizará ante la sos-
pecha de hiperinsulinismo endógeno cuando no se haya documentado ningún episodio de hipoglucemia de forma espontánea
con hiperinsulinemia endógena.
Procedimiento:
■■ Paciente hospitalizado. En la medida de lo posible, se mantendrá activo.
■■ La última ingesta marcará el tiempo de inicio del ayuno. A partir de ese momento, se mantendrá al paciente en dieta abso-
luta, aunque se permitirá tomar agua e infusiones acalóricas sin azúcar.
■■ Suspender la medicación prescindible.
■■ Canalizar una vía venosa periférica.
■■ Se realizarán controles de glucemia capilar cada 4-6 horas o si aparecen síntomas de hipoglucemia. Cuando la glucemia
capilar sea < 50 mg/dL, se recogerán muestras de sangre en tubo de bioquímica para glucosa, insulina, péptido C, proin-
sulina y β-hidroxibutirato, que se procesarán en el laboratorio. También se recogerá orina para descartar la presencia de
hipoglucemiantes orales.
■■ El test finalizará cuando se haya documentado la hipoglucemia en el laboratorio (< 45 mg/dL) (no la glucemia capilar) y el
paciente tenga síntomas o signos de hipoglucemia. Si esto no se produce, hay que suspender la prueba de todas formas si
han pasado más de > 72 horas desde su inicio.
■■ Al finalizar la prueba, se administrará 1 mg de glucagón intravenoso y se cuantificará la glucemia a los 10, 20 y 30 minutos.
■■ Cuando se interrumpa la prueba por hipoglucemia manifiesta, se administrará glucosa vía oral o intravenosa.
Interpretación (ver tabla 13.5).
4.2. Prueba de estimulación arterial de la secreción de insulina con calcio
Fundamento: se basa en la capacidad que tiene el calcio para estimular la secreción de insulina. Mediante la estimulación
selectiva con calcio en cada una de las ramas arteriales que irrigan el páncreas y la toma de muestras venosas para la deter-
minación de insulinemia, se puede localizar un posible insulinoma.
Procedimiento: se requiere acceso arterial femoral para realizar una arteriografía selectiva pancreática y cateterizar las venas
suprahepáticas (para obtener muestras). Primero se obtienen dos muestras basales y luego se realiza una arteriografía secuencial
de cada arteria que vasculariza el páncreas. En cada arteria se administra un bolus de gluconato cálcico (0,025 mEq/kg) diluido
en 5 ml de suero fisiológico con toma de muestras venosas a los 30, 60 y 120 segundos en las venas suprahepáticas.
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Interpretación: el estudio se considera positivo si en alguna de las localizaciones existe un gradiente significativo (x 2) de
concentración de insulina respecto a las restantes. Si la respuesta es positiva en varias localizaciones, se debe considerar la
posibilidad de hiperplasia de células β.
4.3. Prueba de la secretina-gastrina
Fundamento: se basa en la capacidad que tiene la secretina de estimular la secreción de gastrina. Este test estaría indicado
cuando la determinación de gastrinemia basal es de 200-1.000 pg/mL, pero existe la sospecha de un síndrome de Zollin-
ger-Ellison (úlceras pépticas múltiples o recidivantes, reflujo gastroesofágico grave y diarreas crónicas), para diferenciarlo de
otras causas de hipergastrinemia.
Procedimiento: se realiza en ayunas. Por vía intravenosa se administrarán 2 UI/kg de peso de secretina extractiva (Ferring® o
Secrelux®) o 0,4 mg/kg de peso de secretina recombinante humana (SecreFlo®) diluida en 10 mL de cloruro sódico al 0,9%,
en bolus, durante 1 minuto. Se tomarán dos extracciones basales antes de administrar la secretina y a los 2, 5, 10, 15 y 20 mi-
nutos de hacerlo, pudiendo prolongar la prueba con extracciones a los 30 y 45 minutos.
Interpretación: el incremento de gastrina sérica > 200 pg/mL (> 94,6 pmol/L) es muy sugestivo de síndrome de Zollinger-Elli-
son (sensibilidad: 83%, especificidad: 100%). Si el incremento es < 95,13 pg/mL (< 45 pmol/L), el diagnóstico de gastrinoma
es muy improbable.
4.4. Test de polipéptido pancreático tras estimulación con comida estándar
Es especialmente útil en el diagnóstico precoz de TNE pancreáticos en pacientes con MEN 1.
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CAPÍTULO 14 I Pruebas de neoplasia endocrina múltiple y otros síndromes genéticos asociados a endocrinopatías Nuria Valdés y Josep Oriola
Pruebas de neoplasia endocrina

múltiple y otros síndromes genéticos
asociados a endocrinopatías
Nuria Valdés y Josep Oriola
Capítulo 14
Índice
1. Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 212

1.1. Manifestaciones clínicas 212
1.2. Cribado genético 214
2.1. Neoplasia endocrina múltiple 2A 215
2.2. Neoplasia endocrina múltiple 2B 216
3. Enfermedad de von Hippel Lindau 217
3.1. Diagnóstico clínico 217
3.3. Protocolo de cribado: cribado genético 218
4. Neurofibromatosis tipo 1 219
5. Síndromes de paragangliomas 220
6. Adenoma hipofisario familiar aislado 221
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Índice (cont.)
8. Síndrome de hiperparatiroidismo primario y tumor de mandíbula 222

8.2. Cribado genético 223
9. Síndrome de McCune-Albright 223
10. Espectro de alteraciones en función del síndrome
o del gen mutado 224
Inicio índice
ÍNDICE
GENERAL

1. Neoplasia endocrina múltiple tipo 1

La neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN 1, del inglés Multiple Endocrine Neoplasia type 1) es un síndrome raro de herencia
autosómica dominante (AD) con una prevalencia de 1-2/100.000 habitantes1. Se produce por mutaciones en el gen MEN1, que
es un gen supresor de tumores. Afecta a todos los grupos de edad: de 5 a 81 años1,2. Tiene un alto grado de penetrancia, por lo
que el 98% de los pacientes en la quinta década habrá desarrollado alteraciones clínicas o bioquímicas2,3. Se caracteriza por la
predisposición al desarrollo de dos o más tumores en glándulas endocrinas, característicamente en las glándulas paratiroides,
hipófisis anterior y células de los islotes pancreáticos1,2.
El diagnóstico de síndrome de MEN 1 se realiza en un sujeto (caso índice) si presenta dos o más tumores de los considerados
clásicos de MEN 11,2. Los familiares de primer grado de un paciente con MEN 1 serán diagnosticados de MEN 1 ante la pre-
sencia de uno de los tumores asociados a MEN 1 (siempre que sea posible se debe confirmar que el paciente es portador de
la mutación para descartar que sea una fenocopia, es decir, que el tumor se ocasione de forma esporádica) o si es portador
asintomático de la mutación en el gen MEN1 que causa el síndrome en la familia2,4.
1.1. Manifestaciones clínicas (tabla 14.1.)
No se ha descrito correlación genotipo-fenotipo5. Existe una gran heterogeneidad clínica entre familias con la misma mutación
e incluso en la misma familia. Todos los tumores se presentan en edades más jóvenes que cuando son esporádicos y suelen
ser múltiples. El diagnóstico se realiza igual que en los tumores esporádicos.
Tumores de las glándulas paratiroides (hiperparatiroidismo primario): es la manifestación más frecuente: prácticamente la pene-
trancia es del 100% a los 40-50 años1,3. En la mayoría de los casos es la primera manifestación de MEN 1. Tiene una serie de
características que lo diferencian del hiperparatiroidismo primario (HPP) esporádico: se presenta antes (segunda a cuarta dé-
cadas), hay igual frecuencia en ambos sexos, la hipercalcemia es más leve, existe alta recidiva tras la paratiroidectomía subto-
tal, hay adenomas múltiples en varias glándulas, mayor frecuencia de nefrolitiasis y disminución de la densidad mineral ósea4,6.
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Tumores neuroendocrinos pancreaticoduodenales: suelen secretar varias hormonas y pueden ser malignos. Aunque los pacien-
tes pueden mostrar síntomas o signos causados por una hormona, a menudo existen varios tumores asociados que producen
la misma, otra o ninguna hormona:
■■ Tumores pancreáticos no funcionantes o tumores productores de polipéptido pancreático (PPomas): actualmente se con-
sideran los tumores pancreáticos más frecuentes; pueden estar presentes ya a los 12 años y dada su frecuencia son la
principal causa de mortalidad6,7. El 9-19% tiene metástasis en los ganglios linfáticos, el 4% de los tumores < 1 cm tiene
metástasis en el hígado y se eleva al 43% en los tumores > 3 cm. No están asociados a ningún síndrome clínico porque
habitualmente no secretan ninguna hormona, un tercio de ellos ni siquiera cromogranina A. En otras ocasiones, se detectan
niveles elevados de polipéptido pancreático, que no produce ningún síntoma; por ello para su diagnóstico deben hacerse
estudios de imagen a partir de los 10 años2.
■■ Gastrinomas: ocurren en el 40% de los pacientes, son multifocales, a menudo muy pequeños y el sitio más frecuente de
localización es el duodeno. Los síntomas ocasionan el síndrome de Zollinger-Ellison (diarrea, reflujo gastroesofágico, dolor,
úlceras pépticas recidivantes)1,2. Tienen una alta predisposición a metastatizar en los ganglios linfáticos locales, pero son
las metástasis en el hígado, que ocurren en el 20% de los casos, las que determinan el pronóstico, siendo la supervivencia
a los 5 años del 50%8.
■■ Insulinomas: suelen ser únicos, mayores de 5 mm, pero pueden estar asociados con otros tumores neuroendocrinos (TNE)
pancreáticos1,2.
■■ Glucagonomas: ocurren en menos del 1% de los pacientes, aunque un tercio de los TNE pancreaticoduodenales tiñen para
glucagón y pueden secretarlo. Los síntomas del síndrome son raros en estos pacientes; en los casos descritos suelen ser
grandes y con metástasis en el momento del diagnóstico.
■■ Somatostatinomas, TNE de páncreas que secreta péptido intestinal vasoactivo (VIPoma) y GHRHomas: están presentes
en < 1% de los pacientes.
Adenomas hipofisarios: los prolactinomas son los más frecuentes, aunque se han descrito también tumores no funcionantes,
productores de hormona de crecimiento (GH), adenocorticotropina (ACTH), hormona estimuladora del folículo (FSH) y hor-
mona luteinizante (LH). En comparación con los tumores hipofisarios esporádicos, más frecuentemente son macroadenomas,
más resistentes al tratamiento médico y tienen mayor tendencia a recidivar9.
Tumores carcinoides:
■■Tumores tímicos: son más frecuentes en hombres, y el tabaco es un factor de riesgo. Son los tumores asociados a MEN 1
más agresivos; la tasa de supervivencia a los 10 años es sólo del 30%10.
■■Tumores bronquiales: son más frecuentes en mujeres; tienen mejor pronóstico que los anteriores porque el 70% está vivo
a los 10 años del diagnóstico11. Como en los tumores anteriores, el diagnóstico es mediante estudios de imagen porque
raramente secretan serotonina, histamina o cromogranina A.
■■Tumores carcinoides gástricos tipo II (tumores de las células enterocromafines-like [ECLomas]): casi exclusivamente están
presentes en pacientes con gastrinoma porque la gastrina es un estímulo trófico para las células enterocromafines; cuanto
mayor sea la duración del síndrome de Zollinger-Ellison y más elevadas las concentraciones de gastrina sérica, mayor es el
riesgo para su desarrollo12. La mayoría suele ser asintomática y se diagnostican mediante gastroscopia, aunque en algunos
casos pueden secretar serotonina; el 10-30% puede metastatizar al hígado.
Tumores suprarrenales: la mayoría es no funcionante y menor de 1 cm; se han descrito adenomas corticales, hiperplasia, adeno-
mas múltiples, hiperplasia nodular, quistes o carcinomas13,14. El 10% es funcionante, más frecuentemente hiperaldosteronismo
primario y Cushing, pero también se han descrito feocromocitomas (FEO). Por ello, en todo tumor mayor de 1 cm se debe
descartar que sea funcional, igual que en los tumores esporádicos13. El 13% puede ser carcinoma; la transformación maligna se
ha descrito hasta 16 años después del diagnóstico inicial, lo que obliga a un seguimiento radiológico durante toda la vida13,14.
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Tumores cutáneos:
■■Lipomas: suelen ser múltiples y distribuidos por todo el cuerpo.
■■Angiofibromas faciales y colagenomas: los presenta el 70-80% de los pacientes15, por lo que pueden ser útiles como criba-
do de MEN 1 ante la presencia de otro tumor MEN 12.
Meningiomas
Leiomiomas de esófago y útero
Cáncer de mama: muy recientemente se ha descrito que las pacientes MEN 1 tienen mayor riesgo que la población general de
desarrollar este tumor16.
Además de un riesgo incrementado de desarrollar los tumores anteriores también se ha descrito que estos pacientes tienen
mayor probabilidad de alteración de la glucemia basal17 (tablas 14.1. y 14.2.).
1.2. Cribado genético
Las características clínicas que presentan los pacientes afectos de MEN 1 son bien conocidas (HPP, TNE y tumores hipofisarios), sin
embargo no siempre es fácil saber cuáles son las características clínicas/oncológicas mínimas que tiene que presentar un paciente
con sospecha de MEN 1 para que sea adecuado realizarle un estudio genético. En general se cita que un paciente debe presentar
al menos dos de las características típicas del MEN 1, aunque también sugieren el estudio en formas “atípicas”2, pues hay casos en
los que sólo manifiestan una característica en el momento del diagnóstico y sin embargo presentan mutaciones en MEN1. Dada la
facilidad actual del diagnóstico genético, es adecuado su estudio en pacientes que presenten una sola característica de MEN 1, a
excepción del HPP o de un microadenoma hipofisario, pues la probabilidad de encontrar mutación no es menospreciable dado lo
que implica su detección. Los pacientes con tumores aislados en los que frecuentemente se encuentran mutaciones en MEN1 son
los TNE, especialmente el gastrinoma, y, si es hipofisario, los macroadenomas18. Otras características que se asocian a la presencia
de mutaciones en MEN1 son la existencia de algún antecedente familiar y la edad de aparición (más precoz que los esporádicos).
Se han descrito más de 500 mutaciones diferentes en la línea germinal dispersas a lo largo de toda la región de codificación
de 1.830 pb y sitios de empalme del gen MEN1, es decir, no hay lugares más frecuentes de mutaciones, aunque el 20% de los
pacientes tiene las mismas nueve mutaciones2. El estudio del gen MEN1, localizado en el cromosoma 11 (11q13), debe com-
prender el análisis, mediante secuenciación, de los exones codificantes (2-10), así como la región 5’UTR del exón 2. Si no se
detecta ninguna mutación puede realizarse el estudio de grandes deleciones mediante la técnica multiplex ligadura-depen-
diente de la sonda de amplificación (MLPA, del inglés Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) (1-3% de los casos).
Si tampoco se confirma, puede evaluarse el análisis del gen CDKN1B (exones 1 y 2), causante del MEN 4. Hay muy pocos casos
descritos pero el espectro tumoral no parece diferir del MEN 1.
En el contexto del HPP familiar, debe evaluarse también la posibilidad de que se trate de una fenocopia y que en realidad sea un caso de
hipercalcemia hipocalciúrica debida a mutaciones inactivadoras en el gen del receptor de calcio o en los genes GNA11 o AP2S1. Asimis-
mo también debe evaluarse la posibilidad de que se trate de un caso de HPP con tumor de mandíbula, con mutación en el gen HRPT2.
La identificación de una mutación en el gen MEN1 confirma el diagnóstico clínico, pero su ausencia no lo descarta porque en el
10% de los casos familiares y el 30-40% de los esporádicos no se identifica ninguna mutación en el gen MEN1. Si no es posible
hacer estudios genéticos a los familiares de primer grado, se les debe realizar un cribado bioquímico cada 3-5 años similar al
descrito para los pacientes con MEN 12.
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La neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN 2) es una enfermedad rara heredada de forma AD, causada por mutaciones en
el protooncogén RET19. Actualmente se clasifica en dos síndromes según la combinación de tumores y enfermedades no en-
docrinas: MEN 2A y MEN 2B.
2.1. Neoplasia endocrina múltiple 2A
Es la forma más frecuente; aproximadamente el 100% de los pacientes desarrollará carcinoma medular de tiroides (CMT),
alrededor del 50% presentará FEO y aproximadamente el 30% HPP. La afectación clínica dependerá del codón mutado en el
protooncogén RET, pues existe una correlación genotipo-fenotipo, aunque con mucha variabilidad inter- e intrafamilias19-22.
Actualmente se consideran variantes de MEN 2A:

■■MEN 2A asociado a liquen cutáneo amiloidótico: es una erupción escamosa papular que produce intenso prurito; ocurre en
la región interescapular de la espalda que corresponde a los dermatomas T2-T619. Está asociada a mutaciones en el codón
634 aunque se ha descrito en un paciente con la mutación V804M.
■■MEN 2A asociado a enfermedad de Hirschsprung: manifestada por la ausencia de células ganglionares intrínsecas en
el tracto gastrointestinal distal que produce obstrucción intestinal y megacolon23. Se ha asociado con mutaciones en el
exón 10 en los codones 609 (15%), 611 (4%), 618 (30-35%) y 620 (50%).
■■CMT familiar: el CMT es la única manifestación clínica. Para su diagnóstico las familias deben cumplir los siguientes crite-
rios1: deben existir más de 10 portadores genéticos, varios de ellos o miembros afectados ser mayores de 50 años, tener una
mutación RET asociada a CMT familiar y una adecuada historia clínica que descarte FEO e HPP.
Diagnóstico: paciente con una de las características clínicas de MEN 2A y una mutación en el protooncogén RET1,24. En au-
sencia de antecedentes familiares y mutación RET el paciente debe presentar dos de las enfermedades asociadas a MEN 2A
para establecer el diagnóstico clínico24. Los pacientes con la mutación RET asintomáticos se consideran portadores en riesgo
de desarrollar MEN 2A.
Manifestaciones clínicas:
■■CMT: suele ser la primera manifestación del síndrome; bilateral, multicéntrico y casi invariablemente asociado a hiperplasia
de las células C, que se considera una lesión preneoplásica25. La edad de presentación de los casos índices suele ser la tercera
década de la vida, aunque se ha descrito incluso a los 81 años, depende del codón mutado en el protooncogén RET, aunque
existe mucha variabilidad inter-intrafamilias con la misma mutación19,21,22. La American Thyroid Association ha cambiado re-
cientemente la clasificación de 2009 y clasifica las distintas mutaciones RET en tres categorías de riesgo24; basándose en ellas
recomienda una edad para realizar una tiroidectomía profiláctica en los portadores genéticos asintomáticos.
■■FEO: la edad media de presentación es 36 años, aproximadamente en el 35% de los pacientes se diagnostica a la vez que el
CMT, más frecuentemente después de éste, aunque también puede ser el primer signo del síndrome19,26; debe descartarse pre-
viamente a la intervención del CMT. Aproximadamente en el 65% de los pacientes son bilaterales, aunque no en todos ellos de
forma sincrónica; los síntomas son similares a los esporádicos, aunque sólo el 30% de los pacientes tiene hipertensión arterial;
el 10% puede ser maligno. Tienen un fenotipo adrenérgico con mayor síntesis de epinefrina que norepinefrina19,26.
Son más frecuentes en pacientes con mutaciones RET en el exón 11 (particularmente el codón 634) y ocurren raramente en
pacientes con mutaciones en el exón 8 (codón 533), exón 10 (codones 609, 611, 618 y 620), exón 13 (codones 768, 790,
791 y 804) y exón 15 (codón 891)27,28. Se recomienda cribado anual desde los 11 años en los pacientes con mutaciones en
el codón 634 y bianual a partir de los 11 y 16 años para los pacientes con mutaciones en los otros codones (tabla 14.3.)24.
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■■ HPP: la edad media de diagnóstico suele ser los 36 años19,20; la hipercalcemia suele ser leve, las glándulas paratiroides pre-
sentan una hiperplasia pseudonodular y pueden estar aumentadas de tamaño todas o sólo una. Existe una fuerte asociación
entre HPP y mutaciones en el codón 63421 y especialmente con la mutación C634R29, por lo que se recomienda control
anual de calcio y parathormona intacta (PTHi) en estos pacientes y bianual en los portadores de mutaciones en los codones
609, 611, 618, 620, 790 y 79124; las otras mutaciones prácticamente no tienen riesgo de HPP.
2.2. Neoplasia endocrina múltiple 2B
Se caracteriza por CMT y FEO, pero no HPP. El CMT se desarrolla en prácticamente todos los pacientes, a una edad más precoz
que en MEN 2A y es más agresivo19,30-32. El síndrome también incluye neuromas mucosos, típicamente afectando los labios y
la lengua, ganglioneuromas intestinales, deformaciones del esqueleto (cifoescoliosis o lordosis), laxitud articular, hábito mar-
fanoide y engrosamiento de los nervios corneales33.
El 95% de los pacientes tiene la mutación M918T en el exón 16; también se han descrito la mutación A883F en el exón 15 y
las mutaciones en tándem: V804M+E805K, V804M+Y806C y V804M+S904C24. El 50% de los pacientes tiene una mutación
de novo, lo que dificulta el diagnóstico precoz.
Dada la agresividad del CMT se recomienda la tiroidectomía profiláctica en los 6 primeros meses de vida y cribado anual para
FEO24 (tabla 14.3.).
Cribado genético
En todos los pacientes a los que se diagnostique un CMT, independientemente de la edad o de la presencia/ausencia de ante-
cedentes familiares, se les debe realizar el estudio genético del protooncogén RET para valorar si se trata de un caso esporádico
o de un MEN 2. El 6% de los carcinomas medulares de tiroides aparentemente esporádicos es portador de mutación.
Si la sospecha es de MEN 2A, deben estudiarse mediante secuenciación al menos los exones 10, 11, 13, 14 y 15. Con este estu-
dio se descarta un MEN 2A en un 98%22. También se han descrito mutaciones en los exones 5, 8, 9 y 16 aunque mucho más
infrecuentes.
En el caso de que la sospecha sea de un MEN 2B, debe estudiarse el exón 16. También se han descrito algunos casos con mu-
taciones en los exones que se estudian para el MEN 2A, por lo que si no se encuentra mutación en el exón 16, debe estudiarse
tal como se estudiaría un caso de MEN 2A.
Aunque infrecuentes, se han descrito también casos, tanto en MEN 2A como MEN 2B, en los que se observan dos mutaciones
en cis. Debe valorarse esta posibilidad cuando se observe discrepancia entre la mutación encontrada y el fenotipo predicho34.
A los pacientes diagnosticados de un FEO secretor de epinefrina, primero se les debe estudiar el protooncogén RET
(debe descartarse una neurofibromatosis tipo 1 [NF1]). En caso de no detectarse ninguna mutación, se estudiarán los otros ge-
nes implicados en FEO/paragangliomas (PGL) familiares. También el primer síntoma de un MEN 2A puede ser el diagnóstico
de un HPP, aunque muy improbable.
En todos los pacientes diagnosticados de Hirschsprung debe estudiarse al menos el exón 10 del protooncogén RET23, pues, si
se observa mutación, es altamente probable que presente un CMT y, aunque menos, un FEO. En el caso de detectarse muta-
ción también deberá estudiarse a los familiares de primer grado.
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3. Enfermedad de von Hippel Lindau

Afecta a 1/36.000 recién nacidos vivos con herencia AD y alta penetrancia. Se caracteriza por presentar tumores benignos
y malignos. Está causada por una mutación en el gen supresor de tumores VHL, que codifica una proteína implicada en la
hipoxia. La primera manifestación puede ocurrir a cualquier edad, aunque la edad media de presentación es de 26 años35,36.
3.1. Diagnóstico clínico
Si se cumple cualquiera de los siguientes criterios35:

■■ Dos o más hemangioblastomas en el sistema nervioso central.
■■ Dos o más angiomas en la retina.
■■ Un hemangioblastoma en el sistema nervioso central o en la retina más un tumor visceral, excepto quistes renales o del
epidídimo porque son frecuentes en la población general.
■■ Si existe historia familiar y el paciente tiene un hemangioblastoma o un FEO o carcinoma renal de células claras (CCRC).
3.2. Manifestaciones clínicas (tabla 14.4.)
Angiomas de la retina: suelen ser la primera manifestación, multifocales y bilaterales37. Surgen en la periferia o cerca o en el
disco óptico. La edad media de presentación es de 25 años, pero en el 5% pueden estar presentes ya a los 10 años. En las fases
iniciales son asintomáticos, pero pueden llevar a una pérdida de la visión total o parcial.
Hemangioblastomas: son neoplasias benignas de los vasos ricas en capilares35,36, bien circunscritas; sin embargo, constituyen
la principal causa de morbilidad porque pueden causar síntomas al presionar estructuras adyacentes o al sangrar. Surgen en
cualquier lugar del eje craneoespinal; típicamente ocurren en cerebelo, tronco encefálico, raíces lumbosacras y médula espinal
y área supratentorial y tienden a ser múltiples; a menudo asociados a edema, quistes o ambos.
Lesiones renales: dos terceras parte de los pacientes tienen riesgo de desarrollar múltiples quistes renales o CCRC que pueden
ser multicéntricos y bilaterales35,36.
Feocromocitomas: bilaterales en el 50% (menos frecuentes son los PGL simpáticos extrasuprarrenales), la edad media de
diagnóstico es de 30 años; alrededor del 5% es maligno36. En una tercera parte de los pacientes son asintomáticos o no existe
evidencia de producción incrementada de catecolaminas. Casi exclusivamente producen norepinefrina.
Cistoadenomas papilares del saco endolinfático: son lesiones altamente vascularizadas que surgen de la parte posterior del hue-
so temporal. Los síntomas suelen ser pérdida auditiva, tinnitus, vértigo y menos frecuentemente debilidad muscular.
Tumores pancreáticos: son muy frecuentes; el 77% de los pacientes tiene lesiones en el páncreas que incluyen quistes, cis-
toadenomas serosos y TNE que raramente metastatizan al hígado.
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Cistoadenomas papilares del epidídimo y del ligamento ancho: suelen ser bilaterales, benignos y asintomáticos.
Basado en la probabilidad de desarrollar FEO36-39 las familias con la enfermedad de von Hippel Lindau (VHL) se dividen en tipo
1 (menor riesgo) y 2 (mayor riesgo) (tabla 14.5.).
Se considera que esta división sólo tiene un fin de investigación, no clínico, porque familias asignadas a un tipo después de un
largo seguimiento han sido reclasificadas en el otro. Por ello, todos los pacientes deben ser sometidos a cribado de todos los
potenciales órganos afectos.
3.3. Protocolo de cribado: cribado genético (tabla 14.6.)
Los candidatos al estudio genético de la enfermedad de VHL son personas con alguna de estas características: hemangio-
blastomas en la retina (50%), cerebelo o médula espinal (33%) o FEO secretor de norepinefrina (11%). Si además alguna de
estas características va asociada a CCRC, quistes renales, pancreáticos o en el epidídimo, aún será más probable encontrar
una mutación. También es altamente sugestivo de la enfermedad de VHL que las tumoraciones o los quistes sean bilaterales o
multifocales. Debe tenerse en cuenta que los quistes en el riñón o en el epidídimo se observan a menudo en la población sana.
No necesariamente deben presentar antecedentes familiares pues alrededor del 20% de los casos tiene mutaciones de novo36.
La enfermedad de VHL se divide en tipo 1 (sin FEO) y tipo 2 (con FEO). Éstos, a su vez, se subdividen según la presencia o no
de otras características. Sin embargo, aunque el tipo de enfermedad de VHL se relaciona con determinado tipo de mutacio-
nes (en general, el tipo 1 se asocia a deleciones), la relación no es unívoca. Por ello, ante un posible caso con la enfermedad
de VHL, independientemente de la afectación clínica, deberá realizarse el estudio de los tres exones del gen VHL mediante
secuenciación. Si no se detecta ninguna mutación responsable de la enfermedad, debe realizarse el estudio de posibles reorde-
namientos (deleciones/duplicaciones) del gen. Con esta estrategia, se descarta la enfermedad de VHL en > 98% de los casos.
Actualmente la metodología más usada para detectar grandes deleciones/duplicaciones en genes es el MLPA, aunque pueden
utilizarse otras técnicas, como la Q-RT-PCR o el Southern blotting.
Los pacientes que además tienen una deleción del gen HSPC300 (localizado a 15Kb del gen VHL), detectable por MLPA, no
presentan riesgo de desarrollar un CRCC38,39.
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4. Neurofibromatosis tipo 1
La NF1 o enfermedad de von Recklinghausen es una de las patologías hereditarias más frecuentes, con una incidencia de
1:3.000 nacimientos y una prevalencia de 1:4-5.00040. Está causada por mutaciones en el gen NF1, un gen supresor de tumo-
res que codifica la neurofibromina, una proteína citoplasmática que controla la proliferación celular.
La NF1 se hereda de forma AD con una penetrancia completa pero una expresión clínica muy variable. El gen NF1 tiene una
alta susceptibilidad de presentar mutaciones; por eso el 50% de los pacientes tiene una mutación de novo, es decir, sin historia
familiar.
La presentación clínica varía mucho dependiendo de la naturaleza de la mutación, del momento en el que ocurre la mutación
y de la presencia de otras alteraciones moleculares en otros genes relacionados. En particular, algunos pacientes pueden tener
la forma segmental de la enfermedad, cumpliendo incluso los criterios clínicos dermatológicos para el diagnóstico, pero estas
manifestaciones están restringidas a un segmento del cuerpo40. Esto es debido a que presentan un mosaicismo somático
reflejado en lesiones restringidas a una sola parte del cuerpo (dermatoma).
Debido al gran tamaño del gen NF1 y la ausencia de “puntos calientes” de mutaciones, el análisis genético no se utiliza para
identificar a los pacientes con NF1. Por tanto su diagnóstico se basa en la presencia de dos o más de los siguientes criterios
clínicos mayores:
■■ Seis o más manchas “café con leche” > 5 mm de diámetro (antes de la pubertad) o > 15 mm (después de la pubertad).
■■ Dos o más neurofibromas neurocutáneos o subcutáneos o un neurofibroma plexiforme.
■■ Pecas en las axilas o ingles.
■■ Gliomas en la vía óptica.
■■ Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas benignos del iris).
■■ Displasia ósea (displasia de las alas del esfenoides o arqueamiento de los huesos largos con o sin pseudoartrosis).
■■ Pariente de primer grado con NF1.
El 5-30% de los pacientes con NF1 puede desarrollar tumores benignos y malignos a lo largo de su vida40,41:
■■ Neurofibromas: son los tumores benignos más frecuentes.
■■ Gliomas de la vía óptica: ocurren en el 15% de los niños menores de 6 años; raramente ocurren en niños mayores y adultos.
■■ Otros tumores del sistema nervioso central: astrocitomas y gliomas del tronco encefálico.
■■ Sarcomas de los tejidos blandos: tumores malignos de la vaina del nervio periférico, rabdomiosarcoma.
■■ Tumores gastrointestinales o retroperitoneales: 5-25% de los pacientes. Se diagnostican en la edad media de la vida. Se han
descrito: tumores gastrointestinales estromales (GIST), somatostatinomas de la ampolla de Vater y de la zona periampular
del duodeno e insulinomas.
■■ Leucemia mieloide.
■■ FEO: 0,1-5,7% de los pacientes. La edad media de diagnóstico es de 40 años. El 84% corresponde principalmente a tumo-
res suprarrenales unilaterales, el 6% a abdominales y aproximadamente el 12% es maligno. Producen más epinefrina que
norepinefrina.
■■ Cáncer de mama.
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5. Síndromes de paragangliomas
Las mutaciones en los genes que codifican cualquiera de las subunidades (A y B, C y D) del complejo de la succinato dehidro-
genasa (SDH) pueden originar la formación de FEO o PGL42,43. La herencia es AD.
Recientemente se han asociado estos genes con otros tumores, como tumor del estroma gastrointestinal (SDHA, B, C y D),
neuroblastoma, cáncer papilar de tiroides (SDHB y D), CCRC (SDHB, C y D) y acromegalia (SDHA, C y D):
■■PGL1: el gen implicado es SDHD. La presentación típica es múltiples PGL de cabeza y cuello con una edad media de inicio
de 30 años (intervalo: 28-51). La penetrancia es del 90% a los 70 años. El 5% de los tumores es maligno. Pueden existir
tumores suprarrenales, pero en el contexto de múltiples tumores en todo el cuerpo42,43. Se considera que es de transmisión
paterna, pero se han descrito cinco casos con la mutación heredada de la madre.
■■PGL2: el gen responsable es SDHAF2, también conocido como SDH543. La herencia es AD con imprinting materno.
Las mutaciones de este gen son muy raras: sólo se han descrito tres familias. La edad media de presentación es de 33 años
(intervalo: 22-47), con una penetrancia del 100% a los 50 años. El 91% de los pacientes tiene más de un PGL en la cabeza
y cuello y no se han descrito casos malignos.
■■PGL3: asociado al gen SDHC, las mutaciones en este gen son menos frecuentes que en SDHB o SDHD. La edad media de
diagnóstico es de 28 años (17-90). La presentación clásica es un PGL de cabeza o cuello único, pero se han descrito también
PGL extrasuprarrenales e incluso FEO. El riesgo de malignidad es muy bajo42,43.
■■PGL4: relacionado con el gen SDHB, se asocia fundamentalmente con tumores extrasuprarrenales, más frecuentemente
abdominales y pélvicos, pero pueden estar potencialmente en cualquier localización (tanto FEO como PGL). La presenta-
ción clásica es un solo tumor, pero un tercio puede ser multifocal. La edad media de diagnóstico es de 25-30 años (6-77).
La penetrancia no está clara, aunque se cree que es menor que para los otros genes SDH, en torno al 29% a los 30 años y
al 40% a los 40 años.
La mayoría de estos tumores secreta norepinefrina y dopamina, aunque algunos sólo secretan dopamina42, por lo que se
recomienda la determinación de dopamina plasmática o la de su metabolito 3-metoxitiramina. Otros muchos son “bioquími-
camente silentes”.
La mutación en este gen está asociada con mayor riesgo de malignidad (30-75%). Este gen está implicado en el 50% de todos
los PGL malignos extrasuprarrenales43. La mayoría de los pacientes no tiene síntomas relacionados con el exceso de catecola-
minas, sino secundarios al efecto de ocupación de espacio y al crecimiento invasivo del tumor:
■■ Gen SDHA: en torno al 3% de los FEO/PGL es secundario a mutaciones en este gen. La verdadera prevalencia y el porcentaje
de malignidad todavía se desconocen porque se ha identificado recientemente.
■■ Gen TMEM127: el 2% de los FEO/PGL es secundario a mutaciones en este gen. La presentación típica es un FEO unilateral
en pacientes en torno a 42 años, sin historia familiar. Sin embargo, recientemente se han descrito FEO bilaterales y PGL
extrasuprarrenales y de cabeza y cuello.
■■ Gen MAX: en 2011 se describió su asociación con el 1,1% de los FEO/PGL. Son más frecuentes los tumores múltiples y qui-
zás pueden malignizar (aunque los datos no son concluyentes). Sólo se ha descrito transmisión paterna.
■■ Gen fumarato hidratasa (FH): su asociación con FEO/PGL fue descrita en 2014. Conlleva mayor riesgo de tumores múlti-
ples y malignos.
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Cribado genético
El FEO/PGL familiar puede ser debido a varios genes. Cuando en una familia hay varios miembros afectos, su estudio genético
es relativamente fácil. Sin embargo, en la mayoría de los casos sólo existe un PGL en una persona sin antecedentes familiares.
Es entonces cuando es difícil saber si se debe estudiar o no y qué genes (y en qué orden) deben analizarse (véase capítulo 12).
Para ello se debe considerar: la edad al diagnóstico, la localización (cabeza o cuello o toracoabdominal), la existencia de ma-
lignidad o multifocalidad. En estos momentos se conocen 12 genes que pueden ser causantes del FEO/PGL familiar (NF1, RET,
VHL, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, TMEM127, MAX, KIF1B y PHD2) y es muy probable que se encuentren más gracias a
las técnicas de secuenciación masiva. También será este tipo de análisis el que se implantará en los laboratorios de análisis
genéticos para los casos en los que deban estudiarse varios genes.
A excepción de los genes NF1 (60 exones) y KIF1B (46 exones), los demás son genes que se pueden estudiar fácilmente me-
diante secuenciación clásica (entre 2 y 15 exones). NF1 puede ser excluido si no hay “manchas café con leche” o el tumor es
secretor de norepinefrina. Las mutaciones en KIF1B son muy infrecuentes, por lo que el estudio de los genes restantes es abor-
dable y, tal como se ha mencionado anteriormente, todos estos genes pueden estar incluidos en un panel para secuenciación
masiva. En caso de no detectar ninguna mutación, deben estudiarse mediante MLPA, ya que las deleciones son frecuentes en
SDHB y SDHD (10%).
6. Adenoma hipofisario familiar aislado

La mayoría de los adenomas hipofisarios son esporádicos, pero pueden ser familiares dentro de síndromes conocidos (MEN 1
y complejo de Carney). Si aparecen dos o más casos en una misma familia, en ausencia de los dos síndromes anteriores,
hablamos de “adenomas hipofisarios familiares aislados” (FIPA, del inglés Familial Isolated Pituitary Adenomas). Estos FIPA
suponen el 1-2% de todos los adenomas hipofisarios44. Dentro de una misma familia, los adenomas hipofisarios pueden ser del
mismo tipo o no. Cualquier tipo de adenoma hipofisario puede formar parte de un FIPA:
■■ El 20% de estas familias con un FIPA tiene una mutación en el gen AIP (proteína que interacciona con el receptor de
hidrocarburos aromáticos, del inglés Aryl hydrocarbon receptor-Interacting Protein). Esta prevalencia es del 22,8% si todos
los adenomas son del mismo tipo (sube hasta el 36,1% si son productores de GH) y del 16,7% si son de tipos diferentes.
La herencia es AD con una penetrancia del 20-66%.
■■ Los tumores hipofisarios considerados esporádicos presentan mutaciones en el gen AIP en el 3% de los casos44.
La posibilidad de detectar una mutación aumenta en población seleccionada: tumores diagnosticados en menores de 18 años
(9-20%), gigantismo (25%), macroadenomas (11%), somatotropinomas (4%) y prolactinomas (4%).
■■ Los pacientes con mutaciones en la línea germinal del gen AIP comparados con los pacientes sin mutación tienen un ma-
yor riesgo de presentar los tumores a una edad más precoz, de que sean macroadenomas y de que éstos sean invasivos y
resistentes al tratamiento médico.
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Cribado genético
Pacientes candidatos:
■■Familias con adenomas hipofisarios sin otras características de MEN 1.
■■Pacientes < 30 años.
■■Pacientes con gigantismo.
Se deben estudiar los seis exones del gen AIP y su promotor mediante secuenciación y, en caso negativo, con MLPA
(10% de las mutaciones). Se detectan mutaciones en AIP en el 15-20% de esos pacientes candidatos. Si no se detecta ninguna
mutación en el gen AIP y se trata de un macroadenoma en un paciente < 30 años, es necesario el estudio del gen MEN118.

La MEN 4 es una enfermedad muy rara, de herencia AD y debida a mutaciones en el gen CDNK1B, que codifica la proteína
(CK1) p27kip145. Se considera que el 3% de los pacientes con fenotipo similar a MEN 1 puede tener mutaciones en ese gen.
Hasta el momento se han descrito mutaciones en el gen CDNK1B en sólo ocho pacientes46. No se ha podido identificar un fe-
notipo característico. Todos tenían HPP en asociación con tumores hipofisarios, neuroendocrinos pancreáticos, suprarrenales,
uterinos, renales y tiroideos.
Cribado genético
Familias con fenotipo MEN 1 en las que no se identificó mutación en el gen MEN1.
8. Síndrome de hiperparatiroidismo primario y tumor de mandíbula

Este síndrome se caracteriza por el desarrollo de tumores de las glándulas paratiroideas y tumores fibroóseos de la mandíbula
y maxilares, así como quistes y tumores renales.
Se debe a una mutación en el gen HRPT2 (CDC73), que codifica la parafibromina. Su herencia es AD47, con expresión variable
y alta penetrancia, pero incompleta. La edad media de diagnóstico es de 35 años (intervalo: 7-71 años).
8.1. Manifestaciones clínicas
Hiperparatiroidismo primario: ocurre en el 100% de los pacientes. Lo más frecuente es que se deba a un adenoma único con
cambios quísticos, aunque todas las glándulas pueden estar afectadas. Existe mayor riesgo de crisis hipercalcémica y afecta-
ción grave del hueso que en otras formas familiares de hiperparatiroidismo48. El 10-20% de los pacientes puede desarrollar un
carcinoma paratiroideo.
Tumores de la mandíbula: el 10-25% de los pacientes los presentan. Pueden ser únicos o múltiples e independientes del curso
del hiperparatiroidismo.
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Tumores renales: se dan en el 15% de los casos. Se han descrito nefroblastomas, tumores de Wilms, carcinoma papilar, hamar-
tomas, adenomas corticales y quistes renales47,48.
Tumores uterinos: aparecen en el 50% de las mujeres. Suelen ser benignos, pero también pueden ser malignos48.
8.2. Cribado genético
Potenciales candidatos:
■■Familias o pacientes con las características clínicas anteriores.
■■Familias con hiperparatiroidismo familiar en las que se descartó otra causa.
■■Pacientes con carcinoma paratiroideo.
9. Síndrome de McCune-Albright
El síndrome de McCune-Albright (SMA) es un síndrome raro y esporádico. Su causa es una mutación somática activante en
el gen GNAS1 (que codifica la subunidad α de la proteína GTP [Gsα]), que estimula la enzima adenilato-ciclasa49. La mutación
se presenta en forma de mosaicismo (la alteración cromosómica puede estar presente en un porcentaje variable de células del
organismo). Al ser poscigótica, cuanto más pronto se produzca, más tejidos afectará, lo que explica que las manifestaciones
clínicas puedan ser muy diferentes en unos casos con respecto de otros, dependiendo de las células y los tejidos específicos
que se afecten50.
Es dos veces más frecuente en niñas que en niños. Puede comenzar a cualquier edad, pero generalmente suele hacerlo en la
primera década de la vida. Existen formas incompletas, excepcionales y de aparición más tardía, incluso en la vida adulta, que
se manifiestan tras una fractura espontánea o por deformidad progresiva de determinados segmentos óseos.
Para su diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes características:
■■Máculas hiperpigmentadas irregulares tipo “café con leche” de superficie lisa, bordes irregulares y distribución segmentaria,
que suelen aparecer en el lado de las lesiones óseas.
■■Displasia fibrosa poliostótica, que puede afectar cualquier hueso y que frecuentemente se asocia con asimetría facial e
hiperostosis de la base del cráneo.
■■Pubertad precoz independiente de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (más frecuente en niñas).
La mutación activante de la subunidad α puede producir la hiperfunción autónoma de distintas glándulas endocrinas51:
■■ Ovario: es la más frecuente. Produce pubertad precoz, que habitualmente se inicia a los 2 años y se manifiesta por sangrado
menstrual. La causa es la función autónoma de quistes foliculares que crecen, espontáneamente, regresan y luego vuelven
a recidivar. Las concentraciones de estradiol están muy elevadas, pero la respuesta de LH a GnRH es prepuberal. Posterior-
mente, cuando la edad ósea se aproxima a los 12 años, comienza la pubertad dependiente de GnRH.
■■ Tiroides: hiperplasia nodular que ocasionalmente puede producir tirotoxicosis.
■■ Suprarrenal: hiperplasia nodular que puede producir síndrome de Cushing en el período neonatal.
■■ Hipófisis: adenoma o hiperplasia de las células mamosomatotropas, que puede producir gigantismo, acromegalia o hiper-
prolactinemia.
■■ Paratiroides: adenoma o hiperplasia con hiperparatiroidismo.
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Otras alteraciones son:

■■Raquitismo hipofosfatémico resistente a la vitamina D u osteomalacia: tanto por la sobreproducción de fosfatonina
(FGF-23, del inglés Fibrosis Growth Factor 23) como por una alteración renal que disminuye la reabsorción de fósforo.
■■Disfunción hepática.
■■Alteraciones cardíacas: predisponen a arritmias y muerte súbita.
■■Las manifestaciones clínicas del SMA son deformidades múltiples, fracturas de repetición y dolores óseos secundarios a la
displasia49,51. Las características radiológicas de la displasia fibrosa se refieren a la existencia de lesiones líticas, escleróticas
o ambas, lo que proporciona una apariencia de vidrio deslustrado a las diferentes áreas óseas afectas. En los huesos largos
se describe un patrón en “escritura china” con hueso trabecular denso y esclerótico. La gammagrafía con tecnecio es el
método más sensible para detectar las lesiones óseas antes de que sean visibles radiológicamente51:
■■Si la base del cráneo está afectada, puede haber atrapamiento y compresión de los forámenes del nervio óptico o auditivo,
con ceguera, sordera, asimetría facial y ptosis.
El diagnóstico diferencial del SMA debe hacerse con las neurofibromatosis y la enfermedad ósea de Paget y se deben descartar
tumores orbitarios o de la hipófisis.
Cribado genético
La causa del SMA radica en mutaciones en el gen GNAS. Este gen está formado por 13 exones. Las mutaciones descritas son
de ganancia de función (activación constitucional), lo que da lugar a que la enzima adenilato-ciclasa esté permanentemente
activada. Las hasta ahora descritas corresponden a los codones Arg201 y Glu227, y siempre son mutaciones que dan lugar
a un cambio de un aminoácido. Las mutaciones son poscigóticas (se cree que las germinales serían letales para el embrión).
Este gen presenta un imprinting complejo. Hay tejidos en los que el alelo que se expresa es el paterno, en otros es el materno y
en otros se expresan ambos alelos, lo que añade más diversidad a la presentación clínica del SMA50.
El estudio genético no se realiza de forma rutinaria pues no contribuye ni al diagnóstico ni al tratamiento. No hay correlación
genotipo-fenotipo. Además, si se quiere realizar el estudio genético debe tenerse en cuenta que al existir mosaicismo se debe
estudiar más de un tejido afectado y que la ausencia de mutación no excluye el diagnóstico de SMA. El estudio del ácido
desoxirribonucleico (ADN) leucocitario detecta alrededor de un 40% de los casos. No se aconseja realizar el estudio genético
en piel pues da muchos falsos negativos.
10. Espectro de alteraciones en función del síndrome o del gen mutado

En todas las patologías descritas en este capítulo es muy común que haya entre ellas un solapamiento de características clí-
nicas. En la tabla 14.7. se pueden observar las características comunes y no comunes entre diferentes síndromes genéticos
asociados a endocrinopatías.
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Pruebas de síndromes con múltiples
déficit endocrinos
María Luisa Granada y Fernando Cordido
Capítulo 15
Índice
2.1. Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1 229
2.2. Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2 230
2.3. Cribado 231
3.1. Autoanticuerpos relacionados con la diabetes mellitus tipo 1A 232
3.2. Anticuerpos anti 21-hidroxilasa 237
3.3. Anticuerpos antifactor intrínseco 238
ÍNDICE
GENERAL

CAPÍTULO 15 I Pruebas de síndromes con múltiples déficit endocrinos María Luisa Granada y Fernando Cordido
1. Introducción
Cuando hablamos de síndromes con múltiples déficit endocrinos, una vez descartadas las enfermedades hipofisarias que
afectan más de una glándula endocrina, nos referimos habitualmente a los síndromes poliglandulares autoinmunes. El término
“síndrome poliglandular autoinmune” (SPA) hace mención a un grupo de síndromes en los que coexisten al menos dos enfer-
medades endocrinas autoinmunes, acompañadas a veces de otras enfermedades no endocrinas autoinmunes1. Sin embargo,
no todos los pacientes tienen necesariamente varios déficit endocrinos, y muchos presentan enfermedades no endocrinas
autoinmunes. Los SPA más importantes son el tipo 1 (SPA1) y el tipo 2 (SPA2), que se diferencian en la edad de presentación,
las combinaciones de enfermedades que los configuran y el tipo de herencia2-4. En el SPA1, las afectaciones endocrinas más
características son el hipoparatiroidismo y la insuficiencia suprarrenal primaria autoinmune (ISPA) y, además, es típica la
presencia de una candidiasis mucocutánea concomitante4. En el SPA2, las afectaciones endocrinas más características son la
enfermedad tiroidea autoinmune, la diabetes mellitus tipo 1 de origen autoinmune (DM1A) y la ISPA3.
En la tabla 15.1. se recogen las características generales del SPA1 y del SPA2. El SPA1 suele manifestarse ya en la infancia o en
las primeras etapas de la adolescencia. La candidiasis mucocutánea suele ser su primera manifestación. El hipoparatiroidismo
autoinmune es su segunda manifestación más frecuente. El SPA1 es muy poco prevalente (lo es algo más en poblaciones con alta
consanguinidad). El cribado de los familiares de primer grado puede detectar casos subclínicos, aumentando su prevalencia5.
El SPA2 es mucho más prevalente (1:20.0006) y afecta más a las mujeres (relación mujer:hombre de 3:1). Se suele diagnosti-
car a los 20-60 años y puede aparecer en varias generaciones de una familia, siendo frecuente que afecte a varios miembros
de la misma. Todas sus patologías se deben a una destrucción glandular progresiva, en general de larga evolución, que ini-
cialmente es subclínica hasta dar lugar a la enfermedad clínica5. Por ello, pueden pasar muchos años entre la aparición de la
primera enfermedad clínica y las siguientes.
Otro SPA es el tipo 3 (SPA3). El SPA3 incluye la afectación de las mismas glándulas endocrinas que el SPA2, pero sin afecta-
ción de la glándula suprarrenal7. Finalmente, también se ha descrito el SPA tipo 4, donde se incluyen todos aquellos SPA que
no cumplen los criterios de SPA1, SPA2 o SPA3.
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2.1. Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1
El SPA1 se hereda, generalmente, de forma autosómica recesiva y está ligado a mutaciones en el gen AIRE (regulador autoin-
mune, del inglés AutoImmune REgulatory), localizado en el cromosoma 218. Esas mutaciones provocarían un descenso de la
expresión de antígenos periféricos en el timo y, probablemente, una disminución de la desaparición de sus correspondientes
linfocitos T autorreactivos8. El gen AIRE es responsable de la expresión de ciertos autoantígenos en el timo, favoreciendo la
eliminación (selección negativa) de los linfocitos T que reconocen dichos autoantígenos. Los pacientes con mutaciones en ese
gen, al fallar esa selección negativa, tienen un incremento de esos linfocitos T autorreactivos en la sangre periférica, lo que
favorece la aparición de lesiones glandulares autoinmunes.
Los pacientes con SPA1 tienen autoanticuerpos frente a diferentes autoantígenos, y patrones específicos de estos autoan-
ticuerpos se han asociado con el síndrome9. La presencia de anticuerpos antisuprarrenal (como los anti-21-hidroxilasa) se
asocia intensamente con el desarrollo de ISPA. Los pacientes con múltiples anticuerpos frente a diversos antígenos de los
islotes pancreáticos tienen mayor riesgo de presentar una DM1A. Los pacientes con SPA1 con frecuencia tienen otros autoan-
ticuerpos que indican la presencia de una pérdida de tolerancia a otros múltiples autoantígenos9. Así, el 100% de ellos tienen
autoanticuerpos contra el interferón ω y la gran mayoría contra el interferón α10.
El SPA1 suele comenzar en la infancia. La candidiasis mucocutánea es habitualmente su primera manifestación. Luego apare-
cen la ISPA o el hipoparatiroidismo autoinmune. De hecho, las manifestaciones más características del SPA1 son el hipoparati-
roidismo autoinmune, la ISPA y la candidiasis (lo que da lugar al acrónimo HAM, indicativo de hipoparatiroidismo, adrenalitis
y moniliasis). Otras patologías que pueden aparecer dentro de un SPA1 son el hipotiroidismo primario, el hipogonadismo
primario, la DM1A, el vitíligo, la gastritis autoinmune, la anemia perniciosa, la enfermedad celíaca, la hepatitis autoinmune, la
alopecia areata, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso, la artritis reumatoide o la miastenia gravis4,11.
El diagnóstico de SPA1 se suele realizar por la presencia de dos de las siguientes tres patologías: candidiasis mucocutánea, hi-
poparatiroidismo autoinmune o ISPA. Como los diferentes componentes del SPA1 se desarrollan a lo largo de años o décadas,
es necesario vigilar el posible desarrollo de estas alteraciones autoinmunes a lo largo del tiempo (especialmente por debajo
de los 30 años o en presencia de más de una de las siguientes patologías: candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo, ISPA,
enfermedad gastrointestinal crónica, vitíligo o alopecia4,12).
Se debe considerar la posibilidad de analizar las mutaciones del gen AIRE si se sospecha de la existencia de un SPA18.
En ocasiones el desarrollo de hipercalcemia en pacientes con hipoparatiroidismo indica el inicio de una ISPA. Los síntomas
gastrointestinales (diarrea, estreñimiento, malabsorción) o la falta de crecimiento en los niños son relativamente frecuentes.
Estos síntomas pueden deberse a alguna de las patologías endocrinas del SPA1 o al desarrollo de otras enfermedades no endo-
crinas. Los episodios de hipoglucemia y una disminución de los requerimientos de insulina en un paciente con DM1A pueden
ser las manifestaciones iniciales del desarrollo de una ISPA13.
El tratamiento será el correspondiente a cada una de las patologías autoinmunes (endocrinas o no endocrinas) que se
identifiquen. El tratamiento de la candidiasis oral debe ser agresivo para prevenir el desarrollo tardío de un carcinoma13.
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2.2. Síndrome poliglandular autoinmune tipo 2
El SPA2 está asociado a alelos de genes localizados dentro del complejo mayor de histocompatibilidad1. En este síndrome los
alelos que codifican los antígenos de los leucocitos humanos (HLA, del inglés Human Leukocyte Antigen) determinan las dianas
de tejidos específicos para los linfocitos T autorreactivos, que provocarán una respuesta de autoinmunidad órgano-específica
debido a la pérdida de la tolerancia inmunológica1. La asociación primaria del SPA2 (de forma similar a muchas patologías
autoinmunes) es con los alelos HLA de clase II y, particularmente, con DQ2 y DQ8. El SPA2 se asocia estrechamente con los
haplotipos HLA-DR3/DQ2 y DR4/DQ814,15. Varias de las enfermedades del SPA2 se asocian con los antígenos HLA-DR3 o
HLA-DR416. La ISPA en el SPA2, pero no en el SPA1, se asocia intensamente con el HLA-DR3 y el HLA-DR4. Además, la insufi-
ciencia ovárica precoz, la hipofisitis, el vitíligo, la alopecia, la púrpura trombocitopénica autoinmune, la esclerodermia, el déficit
de inmunoglobulina (Ig) A y la dermatomiositis juvenil se asocian a HLA-B8 y a DR3. La susceptibilidad genética es necesaria
pero no suficiente para desarrollar el SPA2, puesto que no existe una concordancia del 100% para su presencia en gemelos
monozigotos3. No se conocen bien los factores ambientales que podrían favorecer la aparición del SPA217.
Aunque el paciente no presente clínica atribuible a las potenciales patologías que pueden configurar el SPA2, su posible pre-
sencia debería cribarse periódicamente. Para ello, se determinarán diversos autoanticuerpos (anticuerpos antiglutamato-des-
carboxilasa [GAD, del inglés Glutamic Acid Decarboxylase)], anti-21-hidroxilasa y antitransglutaminasa), la tirotropina (TSH), la
vitamina B12 y el cortisol (basal o estimulado con adenocorticotropina [ACTH])18.
Algunos autoanticuerpos son específicos y causantes de una determinada patología, como los anticuerpos antirreceptor de
la TSH, que participan en la patogenia de la enfermedad de Graves. Sin embargo, otros, como los antitiroideos, al tener similar
prevalencia en los pacientes que en los familiares no afectos, tienen menor valor predictivo sobre el desarrollo de una determi-
nada enfermedad dentro de una misma familia. Igualmente, muchos individuos pueden presentar anticuerpos anticélula pa-
rietal gástrica o antifactor intrínseco, pero puede que no se correlacionen con el desarrollo de hiposecreción ácida o de anemia
perniciosa19. Otros autoanticuerpos asociados con el SPA2 son los antimelanocitos, los antigonadales y los antiacetilcolina.
Pueden pasar más de 20 años entre el comienzo de una endocrinopatía y el desarrollo de la siguiente. Así, por ejemplo, casi el
40-50% de los pacientes con ISPA desarrollará otra endocrinopatía13. Sin embargo, la enfermedad tiroidea aislada sin historia
familiar de SPA2 tiene baja probabilidad de desarrollar otra enfermedad autoinmune más rara, como la ISPA o la miastenia
gravis. Los factores que desencadenan el SPA2 y sus diferentes componentes suelen ser desconocidos, con algunas excepcio-
nes, como la gliadina del trigo y la enfermedad celíaca, o la terapia con interferón-α y la enfermedad tiroidea autoinmune y la
DM1A20 .
El SPA2 es el SPA más frecuente e incluye la enfermedad tiroidea autoinmune (hipotiroidismo o enfermedad de Graves), la
DM1A, la ISPA, el hipoparatiroidismo autoinmune, el hipopituitarismo autoinmune, el vitíligo, la gastritis autoinmune, la ane-
mia perniciosa, la celiaquía, la hepatitis autoinmune, la alopecia areata, el síndrome de Sjögren, el lupus eritematoso, la artritis
reumatoide y la miastenia gravis1,3.
En general, los individuos con una única enfermedad autoinmune tienen más riesgo de desarrollar otras patologías autoinmu-
nes en relación con la población general. Los pacientes con SPA2 suelen presentar las diferentes enfermedades autoinmunes
del síndrome secuencialmente a lo largo de los años. Por ello, no suelen tener un fallo poliglandular al inicio de los síntomas
de la primera enfermedad autoinmune. Como en el SPA1, la aparición de hipoglucemias repetidas o de un descenso en los
requerimientos de insulina en un paciente con DM1A pueden constituir la manifestación inicial de la presencia de una ISPA13.
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No está bien establecido qué pruebas de cribado (y con qué frecuencia) deben realizarse para diagnosticar precozmente
las diferentes enfermedades autoinmunes del SPA2. No obstante, las características clínicas del paciente pueden orientar.
Así, si tiene una DM1A, se debería cribar periódicamente la presencia de una enfermedad tiroidea con la determinación de
TSH21. Estos pacientes también pueden presentar una enfermedad celíaca (a menudo asintomática), que puede detectase con
los anticuerpos antitransglutaminasa y confirmarse, posteriormente, con una biopsia intestinal22. El cribado de una hipofisitis
autoinmune requerirá determinar los anticuerpos antihipofisis23.
En el SPA2, una vez que se ha diagnosticado la segunda enfermedad autoinmune, se recomienda un amplio cribado de las
diferentes enfermedades autoinmunes que pueden conformarlo para detectarlas precozmente. Por tanto, el cribado debe-
ría incluir los anticuerpos asociados con la DM1A (anti-GAD, antiinsulina [IAA]), con la enfermedad tiroidea autoinmune
(antitiroglobulina, antiperoxidasa tiroidea), con la ISPA (anti-21-hidroxilasa) o con la celiaquía (antitransglutaminasa).
Este cribado puede permitir detectar esas enfermedades en fase preclínica (ver cribado, más adelante).
El tratamiento del SPA2 es el de las diferentes enfermedades que lo conforman. Es importante recordar que el tratamiento del
hipotiroidismo con levotiroxina (L-T4) en un paciente con insuficiencia suprarrenal desconocida y no tratada puede precipitar
una crisis suprarrenal24.
2.3. Cribado
Aproximadamente, uno de cada siete familiares en primer grado de un paciente con un SPA tiene una enfermedad endocrina
no conocida, que suele ser una tiroiditis autoinmune.
En los pacientes con DM1A o con ISPA, el cribado con autoanticuerpos específicos y con pruebas funcionales permitirá iden-
tificar a los sujetos con riesgo de desarrollar SPA y a los que lo tienen en forma subclínica5. En los pacientes con DM1A, el
cribado de la enfermedad tiroidea autoinmune está bien establecido. En el paciente con insuficiencia suprarrenal primaria,
la presencia de anticuerpos anti-21-hidroxilasa permitirá clasificarla como de origen autoinmune (ISPA). En estos pacientes
se recomienda cribar otras enfermedades endocrinas autoinmunes, que se asocian con frecuencia a ISPA, como la DM1A o
la enfermedad tiroidea autoinmune. Para ello, se debería determinar los autoanticuerpos anti-GAD, antiantígeno insular 2
(IA-2, del inglés Islet Antigen 2), antiperoxidasa tiroidea y antitiroglubulina y, en el caso de que fueran negativos, repetirlos cada
2-3 años. Aunque la DM1A se desarrolla a menudo antes que la ISPA, los anticuerpos anti-GAD se detectan en un 5-7% de los
pacientes con ISPA. Los anticuerpos anti-17-hidroxilasa y anti-p450scc (corte de la cadena lateral del colesterol, del inglés side
chain cleavage) son útiles para detectar el riesgo de hipogonadismo primario autoinmune y son de alto valor predictivo positivo
en mujeres. La determinación de los anticuerpos antitransglutaminasa debe incluirse en los niños con DM1A para el cribado
de un SPA. Igualmente, la determinación de los anticuerpos anti-21-hidroxilasa podría realizarse en pacientes con DM1A o con
enfermedad tiroidea autoinmune, pues la presencia de estos anticuerpos tiene un alto valor predictivo para el futuro desarrollo
de ISPA. En los pacientes con anticuerpos anti-21-hidroxilasa positivos, la estimulación de cortisol con ACTH permitirá un
diagnóstico de la insuficiencia suprarrenal en una fase inicial subclínica5.
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3. Pruebas basales
3.1. Autoanticuerpos relacionados con la diabetes mellitus tipo 1A
La DM1A es una enfermedad autoinmune mediada por células T que se desarrolla en individuos genéticamente predispuestos y
que resulta en una destrucción de las células β pancreáticas productoras de insulina. Se asocia a la presencia de autoanticuerpos
contra las células de los islotes, que pueden aparecer años antes del inicio clínico de la enfermedad. Los autoanticuerpos frente
a las células de los islotes (ICA, del inglés Islet Cell Antibodies) reconocen diversos antígenos, algunos de los cuales se han
identificado y se pueden detectar específicamente, como los IAA, los antiisoforma de 65-kDa de la descarboxilasa del ácido
glutámico (GAD65A), los antitirosina-fosfatasa (IA-2A) o los anticuerpos frente al transportador del zinc tipo 8 (ZnT8A, del
inglés Zinc Transporter type 8 Antibodies)25.
Estos autoanticuerpos pueden aparecer años antes del inicio de la clínica típica de la DM1A y uno o más de ellos pueden estar
presentes en el 90% de los pacientes con DM1A cuando se detecta la hiperglucemia en ayunas. Aparecen de manera secuen-
cial, siendo los IAA los primeros en hacerlo, en especial en los pacientes más jóvenes. Muchos de ellos desaparecen en los
años subsiguientes, aunque los GAD65A suelen permanecer elevados durante años.
En una tercera parte de los pacientes el ataque autoinmune no se limita a las célula β y afecta también a otros órganos
(tiroides, suprarrenal, estómago, intestino) dando lugar a los SPA26.
La positividad de autoanticuerpos en sí misma no indica necesariamente la presencia de enfermedad y puede ocurrir en un

1-2% de sujetos sanos sin historia familiar de enfermedad autoinmune. El riesgo de DM1A se incrementa con el número de
anticuerpos positivos, siendo > 90% si son positivos múltiples anticuerpos. La determinación de los ICA es laboriosa, difícil
de estandarizar y tiene grandes variaciones interlaboratorios en su sensibilidad y especificidad, por lo que cada vez se utiliza
menos27,28. No obstante, la determinación de otros autoanticuerpos frente a otros antígenos específicos de la célula β se puede
realizar con inmunoensayos reproducibles, que permiten su estandarización29. Estos inmunoensayos son actualmente los más
utilizados, en especial los IAA, GAD65A, IA-2A y ZnT8A30.
Para usar de forma racional estos autoanticuerpos en la DM1A se ha sugerido la siguiente estrategia25:
■■Que los ensayos tengan una especificidad superior al 99%.
■■Que los laboratorios que los realicen acrediten su participación en programas externos de evaluación de la calidad.
■■Que se realicen múltiples test de manera secuencial, en función de los datos clínicos del paciente.
Indicaciones:
■■ Permiten identificar a sujetos con riesgo de desarrollar una DM1A.
■■ Pueden ayudar a clasificar de manera adecuada a un paciente con diabetes.
■■ Pueden permitir estudiar la historia natural de la DM1A.
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3.1.1. Autoanticuerpos frente a las células de los islotes
Estructura: se trata de un conjunto de autoanticuerpos IgG dirigidos contra diversas proteínas de las células de los islotes
pancreáticos.
Muestra: suero. Extracción en tubo sin aditivos o con gel separador.
Procedimiento. Hora de extracción: cualquiera.

■■ Estabilidad de la muestra: tras centrifugar la sangre, el suero debe refrigerarse. Es estable 7 días a 4-8 ºC y durante meses
congelado.
Método: inmunofluorescencia indirecta en secciones congeladas de páncreas humano del grupo 028. Se trata de un método
semicuantitativo, en el que el grado de unión de las IgG a las células de los islotes se visualiza al microscopio y el título se
compara con un estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (disponible en el National Institute of Biological
Standards and Controls27).
Intervalos de referencia: depende del contexto, pero para muchos laboratorios sería negativo < 20 unidades JDF (del inglés,
Juvenile Diabetes Foundation).
Unidades estándar: los resultados se informan en unidades JDF.
Unidades internacionales: las unidades JDF se calculan a partir del título obtenido multiplicado por 5 (p.e., si es 1:4, se calcula
así: 4 x 5 = 20 unidades JDF).
Indicaciones: la presencia de ICA se asocia con la de DM1A. Pueden estar presentes años antes del inicio de la enfermedad.
Se detectan en un 70% de los pacientes al inicio de los síntomas y desaparecen a los 2-3 años. Se determinan mediante
inmunofluorescencia indirecta, una técnica laboriosa con baja especificidad, escasa reproductibilidad y poca concordancia. No
se ha podido estandarizar bien, por lo que cada vez se realiza menos y, de hecho, se ha excluido del programa de estandarización
de autoanticuerpos relacionados con la diabetes (DASP, Diabetes Autoantibody Standardization Program). Actualmente, su
determinación podría estar justificada en pacientes con alta sospecha de una DM1A en los que el resto de autoanticuerpos es
negativo.
Interpretación: un valor > 20 unidades JDF en un paciente con historia familiar de DM1A predice un alto riesgo de desarrollar
una DM1A en un futuro. Un valor negativo no excluye esa posibilidad ni el diagnóstico de DM1A.
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3.1.2. Autoanticuerpos frente a la descarboxilasa del ácido glutámico
Estructura: son autoanticuerpos frente a la isoforma de 65 kDa de la GAD. Esta enzima cataliza la conversión del ácido glutá-
mico a ácido γ-aminobutírico (GABA), que es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. El antígeno
GAD65 se expresa en neuronas GABAérgicas y en células extraneurales como las β pancreáticas. Los autoanticuerpos GA-
D65A son predominantemente IgG, en especial IgG1, aunque también pueden ser de otras subclases de IgG, IgM, IgA o IgE.
No se debe utilizar ácido etildiaminotetraacético (EDTA, del inglés EthyleneDiamineTetraacetic Acid), ya que puede dar falsos
positivos31.

congelado.
Método: inmunoensayos calibrados frente al estándar internacional WHO NIBSC 97/50027. Hasta hace unos años era necesario
realizar ensayos de unión con antígenos marcados radiactivamente y con posterior inmunoprecipitación. Actualmente, desde
la introducción de antígenos purificados se ha conseguido una muy buena sensibilidad para inmunoensayos no isotópicos
comercializados (análisis inmunoabsorbente con enzima ligada [ELISA, del inglés Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay])32,33,
con una buena concordancia en los resultados de los diferentes laboratorios34,35.
Intervalos de referencia: depende del inmunoensayo. Para muchos ELISA un valor < 5 U/mL se considera negativo.
Unidades estándar: U/L calculadas en relación al estándar internacional WHO NIBSC 97/500.
Indicaciones: es uno de los principales autoanticuerpos en la autoinmunidad anticélula β específica en sujetos genéticamente
con riesgo de presentar una DM1A (en la raza caucásica, el 90% de los pacientes con DM1A expresa HLA-DR3 o HLA-DR4,
mientras que sólo aparece en el 40% de la población general). Su determinación, junto con la de otros autoanticuerpos frente a
otros antígenos de los islotes pancreáticos, permite identificar a sujetos con riesgo de desarrollar una DM1A. Además, también
ayuda a clasificar correctamente a los pacientes con diabetes.
Interpretación: un valor positivo indicaría, en una persona con diabetes, que tiene una DM1A y, en una sin diabetes, que tie-
ne predisposición a sufrirla. Son positivos en el 60-80% de pacientes con DM1A al inicio de la enfermedad clínica, aunque
ese porcentaje varía con la edad y el sexo. La positividad de los GAD65A es muy superior en las personas con HLA-DR3-
DQA1*0501-DQB1*0201, sean pacientes o controles. Pueden ser positivos en el 1% de los sujetos aparentemente sanos y, a
títulos altos, en pacientes con el síndrome de persona rígida (stiff person syndrome), que es un raro trastorno neurológico en el
que está abolida la función de las células secretoras de GABA. Si son negativos no se excluye el diagnóstico de DM1A.
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3.1.3. Anticuerpos antiinsulina
Estructura: son autoanticuerpos dirigidos contra la insulina. Generalmente, son IgG o IgM, aunque pueden ser también IgE. La
insulina es el único autoantígeno específico de la célula β.

congelado.
Método: radioinmunoanálisis o inmunoanálisis no isotópico. El método recomendado es el radioinmunoanálisis, en el que se

calcula el desplazamiento de insulina marcada ante la adición de un exceso de insulina no marcada36. Se considera positivo
cuando la unión específica supera el percentil 99 o la media más 2 o 3 desviaciones estándar respecto a los resultados de un
grupo de personas sanas. Como la unión no sigue una distribución normal, cada laboratorio debería establecer su intervalo de
referencia con las muestras de 100 a 200 individuos sanos. Los datos del DASP muestran que la variabilidad entre laboratorios
para la determinación de los IAA es muy elevada29. Recientemente, se han publicado resultados de IAA medidos con inmu-
noanálisis no isotópicos, ELISA o con marcaje electroquimioluminiscente, con buenos resultados37.
Intervalos de referencia: se consideran positivos cuando la unión específica supera el percentil 99 o la media más 2 o 3 desvia-
ciones estándar respecto a los valores en un grupo de personas sanas.
Unidades estándar: U/L.
Indicaciones: identifica a niños, adolescentes o adultos jóvenes con riesgo de desarrollar una DM1A. Se recomienda usarlos
en combinación con la historia clínica, con el tipaje HLA y con otros autoanticuerpos (en especial los GADA65A y los IA-2A).
Pueden ayudar a clasificar correctamente el tipo de diabetes que tiene un paciente. También son útiles para evaluar la aparición
de resistencia a la insulina en un paciente con DM1A o DM2 y para investigar las hipoglucemias de personas sin diabetes.
Interpretación: un valor positivo en un sujeto nunca tratado con insulina indicaría que está predispuesto a sufrir una DM1A.
Se detectan en el 70-80% de los niños que desarrollan una DM1A antes de los 5 años de vida y en el 40% de los que lo
hacen después de los 12 años; no suelen detectarse en adultos. Los IAA pueden desarrollarse después de recibir tratamiento
con insulina, incluso si es de origen humano. Los métodos para determinar los IAA no distinguen entre los autoanticuerpos
dirigidos frente a la insulina endógena y los anticuerpos producidos contra la insulina exógena.
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3.1.4. Anticuerpos antitirosina-fosfatasa
Estructura: previamente denominados ICA512 o autoanticuerpos asociados al insulinoma, son anticuerpos dirigidos contra el
IA-2. Se trata de una proteína transmembrana tipo tirosina-fosfatasa pero sin actividad enzimática que se expresa en las célu-
las neuroendocrinas del sistema nervioso central y de los islotes de Langerhans. Estos autoanticuerpos deberían denominarse
“anti-IA-2A” para diferenciarlos de los anticuerpos relacionados frente a IA-2β (fogrina) identificados posteriormente.
No se debe utilizar EDTA, ya que puede dar falsos positivos31.

■■ Toma de la muestra: venopunción.
congelado.
Método: inmunoensayos calibrados frente al estándar internacional WHO NIBSC 97/50027. Desde la introducción de antíge-
nos purificados, se ha conseguido una muy buena sensibilidad con los inmunoanálisis no isotópicos comercializados (ELISA),
así como una buena concordancia entre los resultados obtenidos por diferentes laboratorios34,35.
Intervalos de referencia: depende del inmunoensayo. Para muchos ELISA, un valor < 7,5 U/mL se considera negativo.
Unidades estándar: U/L, calculadas en relación al estándar internacional WHO NIBSC 97/500.
Indicaciones: identificar sujetos con riesgo de desarrollar una DM1A.
Se recomienda usar en combinación con la historia clínica, con el tipaje HLA y con otros autoanticuerpos (en especial los
GADA65). Pueden ayudar a clasificar correctamente el tipo de diabetes que sufre un paciente.
Interpretación: un valor positivo indicaría, en una persona con diabetes, que es una DM1A y, en una persona sin ella, que está
predispuesta a desarrollar una DM1A. Se encuentran presentes en el 40-50% de pacientes con una DM1A en el momento del
diagnóstico. La positividad frente a IA-2 se asocia al HLA-DR4-DQA1*0301-DQB1*0302. Un valor negativo de estos autoan-
ticuerpos no excluye el diagnóstico de DM1A.
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3.2. Anticuerpos anti-21-hidroxilasa
Estructura: son autoanticuerpos dirigidos contra el autoantígeno microsomal 21-hidroxilasa (55 kDa). Constituyen el compo-
nente principal de los anticuerpos dirigidos frente a los citocromos p450, que son enzimas implicadas en la síntesis de hormo-
nas esteroideas e incluyen la 21-hidroxilasa, la 17-α-hidroxilasa y scc38.
Muestra: suero. Extracción en tubo sin aditivos. Congelar.

■■ Estabilidad de la muestra: tras centrifugar la sangre, el suero debe congelarse. Es estable 15 días a -20 ºC.
Método: radioinmunoensayos o inmunoprecipitación para determinar de manera específica los anticuerpos anti-21-hidroxilasa39.
La inmunofluorescencia en cortes de tejido suprarrenal de primate permite detectar otros anticuerpos antisuprarrenal además
de los anti-21-hidroxilasa (los autoanticuerpos anti-17-α-hidroxilasa y los dirigidos frente al citocromo p450scc38).
Intervalos de referencia: < 1 UI/mL.
Indicaciones: permiten identificar a sujetos con riesgo de desarrollar una ISPA40. Ayudan a establecer el origen autoinmune de
una insuficiencia suprarrenal primaria, que puede darse de forma aislada o en el contexto de síndromes con múltiples déficit
endocrinos, como el SPA1 (afectación suprarrenal en el 70% de pacientes) o el SPA2 (afectación suprarrenal en el 40% de
casos).
Interpretación: la presencia de autoanticuerpos anti-21-hidroxilasa (> 1 UI/mL) confirma la naturaleza autoinmune de una
insuficiencia suprarrenal primaria41. Un resultado negativo no la descarta. Estos autoanticuerpos pueden negativizarse con el
tiempo.
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3.3. Anticuerpos antifactor intrínseco
Estructura: son autoanticuerpos bloqueantes del factor intrínseco.

■■ Toma de muestra: venopunción. No se debe realizar en pacientes que han recibido vitamina B12 intravenosa en las últimas
2 semanas.
congelado.
Método: inmunoensayo.
Intervalos de referencia: depende del inmunoensayo. Para muchos ELISA, un valor < 18 UI/mL se considera negativo.
Indicaciones: estudio de pacientes con déficit de cobalamina (vitamina B12). Evaluación de pacientes con anemia megaloblástica.
Diagnóstico de pacientes con anemia perniciosa.
Interpretación: en la gastritis atrófica autoinmune se produce una destrucción de las células parietales y de las principales de
la mucosa gástrica, fundamentalmente en el fundus y cuerpo gástricos. Se manifiesta como anemia perniciosa y se asocia a
déficit de vitamina B12. Esa destrucción está mediada por autoanticuerpos, cuya presencia puede preceder en varios años a la
aparición de la anemia. Si se detectan autoanticuerpos antifactor intrínseco se confirma el origen autoinmune del déficit de
vitamina B12, con una alta especificidad pero baja sensibilidad (50%)42. Esta prueba no debe realizarse en pacientes que hayan
recibido vitamina B12 intravenosa en las últimas 2 semanas, ya que puede originar falsos positivos.
Agradecimientos:
Los autores agradecen a la Dra. Eva Martínez Cáceres, Inmunóloga del Banc de Teixits i Teràpia Celular (CTBT) de Barcelona,
la revisión de este capítulo.
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Figuras
ÍNDICE
GENERAL
FIGURAS CAPÍTULO 2 I Preparación de muestras biológicas Carmen Fajardo y Rocío Alfayate
Tapa
Dispositivo de algodón
Cilindro de plástico
Tubo recolector
Figura 2.1. Tubo Salivette® para recogida de saliva
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FIGURAS CAPÍTULO 4 I Pruebas del eje corticosuprarrenal Juan Carlos Ferrer, M.ª Luisa Granada, Concepción García,
Estrés
+ Citoquinas
Hipotálamo
CRH, ADH +
Hipófisis
ACTH +
Córtex adrenal
+ ↓ Transcortina
↑ ↑ Cortisol
Efectos
Sistema
inmunomoduladores y Efectos metabólicos
cardiovascular
antiinflamatorios
CRH: corticorelina; AVP: arginina vasopresina; ACTH: adrenocorticotropina.
Figura 4.1. Esquema de la fisiología del eje hipotálamo-hipofiso-suprarrenal (HHSR)
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Sospecha de síndrome de Cushing
Descartar exposición
a corticoides exógenos
Realizar uno de los siguientes test1
Cortisol libre urinario Cortisol tras 1 mg

Cortisol saliva nocturna
24 horas dexametasona
Resultado normal
Síndrome de Cushing poco probable2
Resultado anormal
Considerar causas fisiológicas

de hipercortisolismo
Repetir el test alterado y realizar al menos uno de los otros dos alternativos
Resultado normal
Resultado anormal en 2 test Resultados discrepantes
Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing3 Evaluación adicional4
poco probable2
1
Considerar las fortalezas y debilidades de cada test. La determinación de cortisol libre urinario tiene menor sensibilidad para el diagnóstico de síndrome de Cushing
que los otros dos test. No existe acuerdo unánime para el punto de corte ideal para la determinación de cortisol libre en saliva y es dependiente de cada ensayo.
Para el cortisol tras 1 mg de dexametasona es recomendable emplear un punto de corte más sensible (p.e., 1,8 mcg/dL) en los casos con elevada sospecha clínica
de síndrome de Cushing.
2
Valorar realizar alguno de los otros dos test alternativos si la sospecha clínica es elevada, especialmente si se ha empleado un primer test con sensibilidad subóptima
(p.e., cortisol libre urinario). Valorar repetir la determinación en otro momento en casos de sospecha de Cushing cíclico. La determinación de cortisol en el cabello,
disponible en la actualidad en muy pocos centros, puede ser útil en este contexto.
3
Proseguir estudio etiológico de síndrome de Cushing (ver algoritmo específico).
4
En caso de resultados discrepantes entre los test, repetirlos de forma periódica o emplear otros complementarios (cortisol sérico nocturno, test de CRH + dexame-
tasona) puede ayudar a confirmar o descartar el diagnóstico.
Figura 4.2. Algoritmo diagnóstico del síndrome de Cushing. Modificado de Nieman et al.8
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Paciente con síndrome de Cushing
Considerar variables clínicas: fenotipo,

tiempo de evolución, hipok+, edema...
Determinación de ACTH
ACTH < 10 pg/dL ACTH de 10-20 pg/dL ACTH > 20 pg/dL
Cushing ACTH-independiente
Resultado no concluyente
Realizar prueba de imagen Cushing ACTH-dependiente
Realizar test de CRH2
adrenal1
RM hipofisaria
Macroadenoma Normal o microadenoma
Diagnóstico muy probable Realizar al menos uno de los siguientes test4

de enfermedad de Cushing3
Test de CRH Supresión con dexametasona 2 mg/6 horas x 48 horas
Resultado sugestivo de Resultado sugestivo

enfermedad de Cushing Resultados discrepantes de secreción ectópica
y concordante con RM y concordante con RM
Diagnóstico muy probable Cateterismo de senos Diagnóstico muy probable

de enfermedad de Cushing petrosos interiores de Cushing ACTH ectópico
1
En la hiperplasia adrenal macronodular bilateral, si bien cursa con concentraciones bajas de ACTH circulante, la secreción de cortisol es ACTH-dependiente. Se ha
incluido aquí en el grupo de ACTH-independiente por motivos prácticos.
2
La capacidad de la CRH para estimular las concentraciones de ACTH orienta hacia síndrome de Cushing ACTH-dependiente; sin embargo las series que utilizan el
test en este contexto son pequeñas y los puntos de corte óptimos no están perfectamente bien definidos.
3
Si bien la presencia de incidentalomas hipofisarios en la población general es relativamente frecuente, suelen ser habitualmente microadenomas menores de 5 mm. La
presencia de un macroadenoma en un paciente con un síndrome de Cushing ACTH-dependiente no garantiza que se trate de una enfermedad de Cushing; sin embargo,
la elevada probabilidad de este diagnóstico, el diferente comportamiento de los macroadenomas en las pruebas de supresión/estimulación para el diagnóstico diferencial
y la probable necesidad de tratamiento quirúrgico en cualquier caso hacen que muchos autores consideren innecesario el estudio adicional en este contexto.
4
Algunos autores consideran la prueba con 8 mg de dexametasona nocturna en una única dosis equivalente a la supresión con 2 mg/6 horas durante 48 horas; sin
embargo, no todos están de acuerdo.
Figura 4.3. Algoritmo diagnóstico etiológico del síndrome de Cushing
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Sospecha de insuficiencia suprarrenal
Considerar variables clínicas1
Determinación de cortisol plasmático a las 8 a.m.
Cortisol < 5 mcg/dl Cortisol de 5-15 mcg/dl Cortisol > 15 mcg/dl
Insuficiencia suprarrenal Resultado no concluyente Insuficiencia suprarrenal

confirmada2 Realizar test de ACTH (250 mcg) descartada3
NO ¿Cortisol tras estímulo > 18 mcg/dL?4 NO
Si elevada sospecha de reserva

de ACTH disminuida considerar
Determinación de ACTH
evaluación adicional5
Insuficiencia suprarrenal
NO ↓ Imagen hipotálamo-hipofisaria
secundaria
Insuficiencia suprarrenal
↑ primaria
Ac anti-21-OH-asa, TC adrenal, VLCA6
1
Considerar variables clínicas que puedan afectar al algoritmo diagnóstico: situación de estrés/paciente crítico, tratamiento actual o reciente con esteroides, cirugía
hipofisaria reciente.
2
Algunos autores emplean el punto de corte de 3 mcg/dL, de mayor especificidad.
3
Algunos autores emplean el punto de corte de 18 mcg/dL, de mayor sensibilidad.
4
O incremento de cortisol tras estímulo > 9 mcg/dL.
5
Algunos autores recomiendan realizar otros test en este contexto: test de estímulo con 1 mcg de ACTH, hipoglucemia insulínica, test de metopirona.
6
Como norma general, y dada la prevalencia de las distintas etiologías, probablemente es razonable determinar anticuerpos anti-21-hidroxilasa en todos los pacientes,
reservar la realización de la TC adrenal para aquellos con anticuerpos negativos y determinar los VLCA únicamente en aquellos en los que las dos pruebas previas
no han llegado a un diagnóstico etiológico.
Ac anti-21-OH-asa: anticuerpos anti-21-hidroxilasa; TC: tomografía computarizada; VLCA: ácidos grasos de cadena muy larga.
Figura 4.4. Algoritmo diagnóstico en la insuficiencia suprarrenal
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FIGURAS CAPÍTULO 5 I Pruebas del eje de la hormona de crecimiento Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
Sospecha de déficit de GH en el adulto
Inicio en la infancia* Inicio en la edad adulta
Lesión estructural o déficit hormonal 3 o más déficit hormonales

Resto de casos
múltiple hipofisario hipofisarios
Medir IGF-1 tras 1-3 meses Medir IGF-1 Test de estímulo.

sin tratamiento Si causa idiopática,
necesarios dos test
IGF-1 < -2 DE IGF-1 > -2 DE IGF-1 < -2 DE IGF-1 > -2 DE
Test de estímulo Test de estímulo

Confirma déficit Test de estímulo
opcional necesario
DE: desviación estándar.

* Causa genética: no necesario reevaluar.
Test de estímulo recomendados: 1.º hipoglucemia insulínica, 2.º GHRH + arginina, 3.º glucagón (si hipoglucemia insulínica contraindicada y
GHRH no disponible).
Figura 5.1. Déficit de hormona de crecimiento del adulto
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FIGURAS CAPÍTULO 5 I Pruebas del eje de la hormona de crecimiento Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
Sospecha de acromegalia
Medir IGF-1 y GH basal
IGF-1 elevada y/o GH > 2 µg/L

IGF-1 normal y GH < 2 µg/L
SOG
Se descarta acromegalia
GH > 1 µg/L GH < 1 µg/L
(> 0,4 µg/L método ultrasensible) (< 0,4 µg/L método ultrasensible)
Se confirma acromegalia Se descarta acromegalia
Estudio de localización
1.º RM hipofisaria
Si normal: TC toracoabdominal,
GHRH…
SOG: sobrecarga oral de glucosa; RM: resonancia magnética; TC: tomografia axial computarizada.
IGF-1 elevada: por encima del valor superior del rango normal para edad y sexo.
Figura 5.2. Acromegalia
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FIGURAS CAPÍTULO 6 I Pruebas del eje tirotropo Irene Halperin, M.ª Ángeles Gálvez y Montserrat Mauri
Antitiroideos L-T4Na
HIPERTIR. TRANSICIÓN HIPOTIR. TRANSICIÓN EUTIR.
FT4
TSH
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Meses
Figura 6.1. Cambios en las concentraciones de T4L (FT4 en inglés) y TSH durante el tratamiento
del hipertiroidismo y del hipotiroidismo
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I I
NH2
HO O CH2CH COOH 3,5,3’,5’-Tetrayodotironina (T4 o tiroxina)
I I
I I
NH2
CH2CH COOH 3,5,3’-Triyodotironina (T3)

HO O
I I
NH2
HO O CH2CH COOH 3,3’,5’-Triyodotironina (T3 reversa)
Figura 6.2. Estructura de las hormonas T4, T3 y rT3. El anillo externo fenólico está a la izquierda
y el interno a la derecha
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TSH
↑ Normal ↓
T4L Eutiroidismo T4L
↑ Normal ↓ ↑ Normal ↓
Hipertiroidismo Hipotiroidismo Hipotiroidismo Hipertiroidismo Hipotiroidismo

T3L
secundario subclínico primario primario secundario
↑ Normal
Hipertiroidismo Hipertiroidismo
por T3 subclínico
Figura 6.3. Algoritmo para el diagnóstico de disfunción tiroidea en pacientes ambulatorios
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Ecografía
Adenopatía o
Sin hallazgos
restos
Medir TG PAAF y TG líquido

AcTG lavado
TG y AcTG nega- TG < 1 ng/mL

TG < 2 ng/mL TG > 2 ng/mL Negativo Positivo
tivos TG Ac positivos
Seguir TG Ac/eco
TG tras TSH Vigilar Valorar rastreo Vigilar Cirugía
valorar rastreo
< 2 ng/mL > 2 ng/mL
TG y AcTG ± Valorar
ecografías anuales rastreo/PET
Figura 6.4. Algoritmo de seguimiento del CDT a los 6-12 meses de la ablación tiroidea
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AL TEXTO

FIGURAS CAPÍTULO 7 I Valoración de la prolactina y del eje gonadotropo femenino Rosa Cámara y M.ª Eugenia Torregrosa
• Anamnesis: cefalea, síntomas visuales, toma de fármacos, fecha

de la última regla
• Exploración física: comprobar su presencia y aspecto, nódulos
mamarios, presencia de adenopatías, lesiones torácicas
En la exploración:
sangre en la secreción
Función renal
PRL, TSH
Si hay sospecha de gestación reciente: hCG
Descartar tumor
mamario
Hiperprolactinemia PRL normal
Mamografía (> 30 años)

Ecografía
Sin alteraciones Oligomenorrea,
Fármacos
menstruales amenorrea
Suspender si es Determinar
posible y determinar la macro-PRL
de nuevo la PRL PRL > 100 ng/mL PRL < 100 ng/mL
RM de hipotálamo- Cefalea, alteraciones

hipófisis visuales
Figura 7.1. Diagnóstico de galactorrea
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AL TEXTO

Anamnesis, exploración física
FSH, LH
Bajas Altas
Cariotipo
Edad ósea
Ecografía pélvica
46XY y/o alteraciones

< 12 años > 12 años Normal 45,X
anatómicas
Probable retraso Hipogonadismo Test de ACTH Test de ACTH Síndrome de Turner

constitucional de hipogonadotropo Anticuerpos Testosterona
crecimiento y
desarrollo
Test de GnRH, Defectos enzimáticos Disgenesia gonadal

clomifeno suprarrenales pura
RM de hipófisis según Fallo ovárico Insensibilidad a
resultados Mutación receptor andrógenos
FSH-LH Agenesia mülleriana
Defectos enzimáticos
suprarrenales
Síndrome de Kallman.
Mutación del receptor
de GnRH. Lesiones
ocupantes de espacio.
Funcionales
Figura 7.2. Diagnóstico de amenorrea primaria
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AL TEXTO

• Historia clínica: estrés, cambios de peso, hábitos dietéticos y de ejercicio, enfermedades asociadas,
toma de fármacos, síntomas de afectación hipotálamo-hipofisaria (cefalea, pérdida de visión,
poliuria-polidipsia, galactorrea, etc.), historia de complicación durante partos previos
• Exploración: cálculo del IMC, signos de virilización, mamas (galactorrea), genitales (signos de
hipoestrogenismo), erosión dental (bulimia)
hCG (siempre hay que descartar gestación), FSH, LH, E2, PRL
sólo si la clínica lo sugiere: testosterona, SHBG, DHEA-S, 17-OH-progesterona, TSH
PRL > 100 ng/mL o FSH baja o “normal”

FSH elevada Elevación de andrógenos
< 100 ng/mL pero con clínica con E2 disminuido
sugestiva de afectación
hipotálamo-hipofisaria
Hipogonadismo
Insuficiencia ovárica Ver figura 7.4.
hipogonadotropo
RM de hipotálamo-hipófisis
Cariotipo si hay sospecha Pruebas específicas

de mosaicismo: para diagnóstico: HbA1c,
síndrome de Turner o saturación de transferrina, etc.
presencia de cromosoma Y
Sin causa aparente
RM de la región selar
Figura 7.3. Diagnóstico de amenorrea secundaria
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AL TEXTO

• Anamnesis: inicio y progresión de los síntomas. Presencia o ausencia de virilización y/o

alteraciones menstruales. Etnia. Evolución del peso. Historia familiar. Fármacos. Síntomas de otras
endocrinopatías (prolactinoma, Cushing)
• Exploración física: grado de hirsutismo (escala de Ferriman-Gallwey). Acné. Seborrea. Acantosis
nigricans. Estrías. Grosor de la piel. IMC. Exploración pélvica para descartar masas pélvicas
• Determinar: testosterona, DHEA-S, SHBG, 17-OH-progesterona en fase folicular precoz (3-9.º día del ciclo) o en cualquier
momento si hay amenorrea. Si hay tratamiento con anticonceptivos: suspender 8-12 semanas antes si es posible
• No imprescindible (dependiendo del cuadro clínico): androstenediona, PRL (si hay irregularidad menstrual o galactorrea), TSH
(si hay síntomas de disfunción tiroidea), FSH (si hay alteraciones menstruales y/o síntomas de hipoestrogenismo), cortisol libre
en orina de 24 horas (si hay sospecha de Cushing)
Testosterona > 1,5-2 ng/mL DHEA-S

Testosterona < 1,5 ng/mL 17-OH-progesterona elevada
o > 1 ng/mL > 6.000 ng/mL en preme-
en posmenopáusicas nopáusicas o > 4.000 ng/mL
en posmenopáusicas
Descartar poliquistosis Descartar hiperplasia

ovárica suprarrenal
• Tumor ovárico o adrenal
productor de testosterona Tumor adrenal
• Hipertecosis ovárica (alta sospecha)
(asociado a resistencia a
la insulina) • Estudio de ovulación:
progesterona
• Perfil lipídico
• Estudiar metabolismo TC adrenal
hidrocarbonado
Ecografía pélvica (resistencia a la insulina)
Figura 7.4. Diagnóstico de hirsutismo
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AL TEXTO

• Anamnesis: inicio y progresión de los síntomas. Presencia de virilización y/o alteraciones

menstruales. Etnia. Evolución del peso. Historia familiar. Fármacos. Síntomas de otras
endocrinopatías (prolactinoma, Cushing)
• Exploración física: grado de hirsutismo (escala de Ferriman-Gallwey). Acné. Seborrea. Acantosis
nigricans. Estrías. Grosor de la piel. IMC. Exploración pélvica para descartar masas pélvicas
• Determinar: testosterona, DHEA-S, SHBG, 17-OH-progesterona en fase folicular precoz (3-9.º día del ciclo) o en cualquier
momento si hay amenorrea. Si hay tratamiento con anticonceptivos: suspender 8-12 semanas antes si es posible
• No imprescindible (dependiendo del cuadro clínico): androstenediona, PRL (si hay irregularidad menstrual o galactorrea), TSH
(si hay síntomas de disfunción tiroidea), FSH (si hay alteraciones menstruales y/o síntomas de hipoestrogenismo), cortisol libre
en orina de 24 horas (si hay sospecha de Cushing)
DHEA-S 17-OH-progesterona
Testosterona Androstenediona
> 600 µg/dL en elevada
premenopáusicas o
> 400 µg/dL en
posmenopáusicas
Descartar hiperplasia
> 500 ng/dL
> 1,5-2 ng/mL o suprarrenal
< 1,5 ng/mL
> 1 ng/mL en
posmenopáusicas Tumor suprarrenal
(alta sospecha)
Descartar poliquistosis
• Tumor ovárico o ovárica
adrenal productor
de testosterona TC suprarrenal
• Hipertecosis
ovárica (asociado
a resistencia a la • Estudio de ovulación:
insulina) progesterona
• Perfil lipídico
• Estudiar metabolismo
hidrocarbonado
Ecografía pélvica y (resistencia a la
abdominal insulina)
Figura 7.5. Diagnóstico de infertilidad
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FIGURAS CAPÍTULO 8 I Pruebas del eje gonadotropo en el varón Laura Audi, Tomas Martín, Elena Torres y Rocío Alfayate
Historia clínica detallada

(excluir enfermedades sistémicas, abuso de drogas, TCA, traumatismos, etc.)
Medir testosterona
Testosterona total
275- 400 ng/ml
Repetir análisis.
Valorar medir
Testosterona libre
Testosterona total Testosterona total

< 275 ng/dl > 400 ng/ml (normal)
Medir FSH, LH Se descarta hipogonadismo
FSH y/o LH normal o bajas FSH y/o LH elevadas
Hipogonadismo 2º Hipogonadismo 1º
(hipogonadotropo) (hipergonadotropo)
• Medir PRL y otras hormonas • Realizar cariotipo (excluir S. Klinefelter

hipofisarias. y otros)
• Descartar enfermedades • Descartar antecedentes de orquitis,
sistémicas y granulomatosas. traumatismo, tóxicos, fármacos etc
• Descartar síndromes genéticos • Anorquia y criptorquidia
• Realizar RM hipotálamo • S. poliglandular autoinmune
hipofisaria • Mutaciones del gen de FSH o LH
Modificado de Bhasin et al. J Clin Endocr Metab 2006: 91:1995-2010

TCA: Trastorno del comportamiento alimentario, FSH: Hormona foliculoestimulante, LH: Hormona luteoestimulante.
Figura 8.1. Algoritmo diagnóstico del hipogonadismo en el varón

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259
Historia clínica y exploración (excluir drogas y fármacos).
Valorar Ecografia mamaria
Pseudoginecomastia Ginecomastia Sospecha cáncer mama Mamografía y biopsia
Medir LH, TST, E2 y hCG
LH ↑ y TST ↓ LH ↓ o N y TST ↓ LH ↑ y TST ↑ LH ↓ o N y E2 ↑ ↑ hCG Todo normal
Ginecomastia
Hipogonadismo 1º Medir PRL Medir TSH y T4 L Eco testicular Eco testicular
idiopática
FIGURAS CAPÍTULO 8 I Pruebas del eje gonadotropo en el varón
Normal Elevada Normal Elevada Masa Normal Masa Normal
Figura 8.2. Algoritmo diagnóstico de la ginecomastia

Hipogonadismo 2º Resistencia a Tumor de células Tumor Tumor extraadrenal
andrógenos de Leydig de células de c. germinales
o Sertoli germinales o tumor secretor
HiperPRL o de HCG
prolactinoma
TAC o RM
Hipertiroidismo adrenal
TAC o RM
toraco-abdominal
Masa Normal
Neoplasia ↑ Actividad de
adrenal la aromatasa
LH: Hormona Luteoestimulante, TST: Testosterona, E2: Estradiol, TSH: Hormona tireoestimulante, FT4: Tiroxina libre, hCG: Gonadotrofina corionica , antipsicóticos y neurolépticos
(fenotiazinas, butiferona, risperidona) , antidepresivos triciclicos, inhibidores de recaptación de serotonina), Gastrointestinales (metroclopramida, domperidona), antihipertensivos (metildopa,
reserpina, verapamilo) opiaceos (morfina y derivados) ,inhibidores de la proteasa, antiandrógenos (espirolactona, acetato de ciproterona), estrógenos, marihuana, cocaína.
Modificado Braunstein. N Engl J Med, 1993; 328: 490-5.
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Laura Audi, Tomas Martín, Elena Torres y Rocío Alfayate
diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Hombre infértil
Historia clínica, exploración, espermiograma
Nº espermatozoides normal,
Disminución del nº de espermatozoides
con disminución de movilidad Normal, con pareja normal
con < 50% movilidad y morfología anormal
o morfología anormal
Repetir espermiograma
Normal, con pareja normal Anormal
Test de función espermática Medir FSH, LH y TST
↑ FSH, LH y TST FSH ↓, LH ↓, TST FSN normal, ↑ LH, ↑

↑ FSH, ↑ LH, ↓ TST FSH, LH , TST Normal
Normal Normal ↓ TST
Hipogonadismo Fallo de epitelio Hipogonadismo Resistencia parcial

primario germinal Ver algoritmo 2 secundario a andrógenos
Azo u oligoespermia.
Cariotipo, microdelacción
del cromosoma Y
FSH: Hormona foliculoestimulante, LH: Hormona luteoestimulante, TST: Testosterona
Figura 8.3. Algoritmo diagnóstico de la infertilidad masculina1
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Infertilidad Masculina:
FSH, LH y TST normal
Espermiograma
Oligozoospermia, astenozoospermia,
Azoospermia
teratozoospermia
Análisis de orina post-eyaculación

Ab antiesperma
Idiopático Varicocele
(+)
Autoinmunidad Microdelección
Esperma ausente Esperma presente
espermática del cromosoma Y
Determinación de fructosa
Eyaculación retrógrada
(baja o ausente)
(-) (+)
Ecografía testicular PAAF o biopsia testicular
Dilatados Normal Normal Anormal
Obstrucción adquirida de Ausencia congénita de Obstrucción de sistema

Hipoespermatogenesis
conductos deferentes conductos deferentes ductal y epidídimo
Ab: Anticuerpos. PAAF: Punción aspiración aguja fina.

Modificado de Swerdloff RS.
Figura 8.4. Algoritmo diagnóstico de la infertilidad masculina2
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Historia clínica y exploración.

Descartar causas secundarias
Excluir fármacos
Medir PRL
Normal Elevada
Repetir
NO
Tranquilizar al paciente, descartar manipulación Elevada
Función tiroidea
P. función hepática 20-200 ng/ml > 200 ng/ml
P. función renal
Normales
RM hipotálamo- hipofisaria
Alterados
Hipotiroidismo
Cirrosis hepática/ Insuficiencia hepática (+) (-)
Insuficiencia renal
Otras causas
Tumor hipofisario
Idiopática
PRL: Prolactina; Fármacos: Antipsicóticos y Neurolepticos (fenotiazinas, butideronas, risperidona etc), antidepresivos,(triciclicos, inhibidores de la recaptación
de serotonina), gastrointestinales (metroclopamida, domperidona) antihipertensivos (metildopa, reserpina, varapamilo), opiaceos (morfina y análogos), otros
(estrógenos, inhibidores de la proteasa, cocaina, marihuana etc.).
Modificado de Alberta Clinical Practice Guidelines Programs (ACPGP) 2008
Figura 8.5. Algoritmo diagnóstico de la galactorrea en el varón
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FIGURAS CAPÍTULO 9 I Pruebas de la neurohipófisis Carles Villabona y María Granada
Hiponatremia
Osmolidad elevada
Osmolidad normal
Osmolidad baja Presencia de sustancias
Comprobar lípidos glucosa o proteínas
Valoración del volumen extracelular osmóticamente activas
elevados (pseudohiponatremia)
Manitol, hiperglucemia
Edemas
Hipovolemia Isovolemia Insuficiencia cardíaca congestiva,
síndrome nefrótico, insuficiencia hepática
Determinar osmolalidad
urinaria (Osmo) y Na urinario (NaO)
NaO > 20 mEq/L

NaO > 20 mEq/L NaO < 20 mEq/L
NaO < 20 mEq/L Exceso crónico de agua
Osmo = Osmp Osmo elevada
Exceso agudo de agua SSIADH, insuficiencia renal
Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales
Diuréticos
Osmo: osmolalidad urinaria; Osmp: osmolalidad plasmática; NaO: sodio en la orina; SSIADH: síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética.
Figura 9.1. Diagnóstico diferencial de la hiponatremia
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FIGURAS CAPÍTULO 9 I Pruebas de la neurohipófisis Carles Villabona y María Granada
Sospecha de diabetes insípida

Osmolalidad urinaria
Osmolalidad plasmática
Osmolalidad urinaria Osmolalidad urinaria < 300 mOsm/kg Osmolalidad urinaria < 300 mOsm/kg
> 300 mOsm/kg Osmolalidad plasmática < 300 mOsm/kg Osmolalidad plasmática > 300 mOsm/kg
Descarta diabetes insípida Prueba de deprivación hídrica Diabetes insípida
Osmolalidad urinaria Osmolalidad urinaria

> 300 mOsm/kg < 300 mOsm/kg
Descarta diabetes insípida Diabetes insípida
Test de estimulación con vasopresina

o sus análogos
Osmolalidad urinaria tras 1 hora
Incremento < 9% de la basal Incremento > 50% de la basal Incremento < 50% de la basal
Respuesta adecuada Diabetes insípida central Diabetes insípida nefrogénica
Figura 9.2. Procedimiento diagnóstico de la diabetes insípida: prueba de deprivación del agua seguida
de prueba de la vasopresina
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FIGURAS CAPÍTULO 10 I Pruebas del metabolismo fosfocálcico Miguel Paja y Rocío Alfayate
Hipocalcemia
PTH↓ PTH N/↑
Mg 25 (OH) D
Normal
Bajo Normal Baja
Resistencia a la PTH
Hipoparatiroidismo
funcional por Hipoparatiroidismo Déficit de vitamina D Pseudo-
hipomagnesemia Hipomagnesemia
hipoparatiroidismo
Figura 10.1. Algoritmo diagnóstico de la hipocalcemia tras comprobar que la albuminemia es normal
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Hipercalcemia
PTH ↓ PTH N/↑
1,25(OH)2D3 FECa
< 0,005
Baja Elevada > 0,01
HHF*
Enfermedades
PTHrP elevada PTHrP indetectable
granulomatosas
HHM Osteólisis tumoral
Linfomas
FECa: fracción de excreción de calcio en orina (U): UCa x PCr/UCr x PCa (en las mismas unidades).
* HHF: hipercalcemia hipocalciúrica familiar: valorar casos familiares y edad.
HPP: hiperparatiroidismo primario; HHM: hipercalcemia humoral maligna.
Figura 10.2. Algoritmo diagnóstico de la hipercalcemia tras descartar causas medicamentosas

(sobre todo, tiazidas y litio)
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Función renal
FGE > 60 FGE < 60
Hiperparatiroidismo
25 (OH) D3
por ERC
< 30 ng/ml > 30 ng/ml
Hiperparatiroidismo FECa > 0,01 FECa > 0,01

FECa < 0,005
secundario a deficiencia Calciuria normal Calciuria elevada
Posible mutación CaSR
de vitamina D HPP normocalcémico Hipercalciuria primaria
FGE: filtrado glomerular estimado; IRC: insuficiencia renal crónica; CaSR: receptor sensor de calcio.
Figura 10.3. Algoritmo diagnóstico del hiperparatiroidismo normocalcémico
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FIGURAS CAPÍTULO 11 I Pruebas del eje angiotensina-renina-aldosterona Joaquín Serrano y Concha García-Lacalle
Angiotensinógeno
Renina
No renina Bradiquininas
(tonina, Angiotensina I (–)
catepsina)
No ECA ECA
(quimasa)
Angiotensina II Quininas inactivas
ACTH
Receptor AT1 Potasio
Dopamina
Somatostatina
Heparina
Péptido atrial natriurético
Aldosterona
Efectos no epiteliales
↑Síntesis colágeno (cardíaco y vascular)
↑Estrés oxidativo
↑Expresión PAI-1
Retención de Na+
↑Entrada Na cel m liso vascular
y agua, excreción de K+
↑Respuesta presora AT-II
↑Sensibilidad catecolaminas
↑VEC, ↑GC, ↑HTA
Disfunción endotelial
Hipertrofia ventricular izquierda
Fibrosis miocárdica, renal y vascular
ECA: enzima convertidora de angiotensina; receptor AT1: receptor tipo 1 de angiotensina II; AT II: angiotensina II; VEC: volumen extracelular; GC: gasto cardíaco;
HTA: hipertensión arterial; PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno-1.
Figura 11.1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Regulación de la síntesis de aldosterona y

efectos de su actividad
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FIGURAS CAPÍTULO 11 I Pruebas del eje angiotensina-renina-aldosterona Joaquín Serrano y Concha García-Lacalle
HTA con K ↓, estadio II o resistente
Cociente ALD/ARP
HTA esencial, hiperaldosteronismo
< 30 2º u otros hipermineralocorticismos
secundario u otros hipermineralocorticismos
> 30 (y ALD > 15 ng/dl)
Posible hiperaldosteronismo primario
Prueba de confirmación*
Aldosterona Aldosterona
HTA esencial
no suprimida suprimida
HIPERALDOSTERONISMO PRIMARIO
CONFIRMADO
TC/RM suprarrenal
Normal
Mínimo engrosamiento bilateral
Nódulo hipodenso unilateral > 1 cm Masa suprarrenal > 4 cm
Micronódulo unilateral (< 1 cm)
Suprarrenal contralateral normal sospecha carcinoma
Nódulos bilaterales
Nódulo > 1 cm atípico
¿Contraindicación > 40 años < 40 años

o no deseo de cirugía?
NO
SÍ
Tratamiento Muestreo venoso

Suprarrenalectomía
farmacológico suprarrenal
HTA: hipertensión arterial; K: potasio sérico; ALD: aldosterona; ARP: actividad renina plasmática; TC: tomografía axial computarizada. RM: resonancia magnética nuclear.
* Sobrecarga oral de sodio, sobrecarga intravenosa de sodio, supresión con fludrocortisona o supresión con captopril.
Figura 11.2. Algoritmo diagnóstico del hiperaldosteronismo primario
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FIGURAS CAPÍTULO 12 I Pruebas de feocromocitoma y paraganglioma Elena Navarro, Elías Álvarez-García y Josep Oriola
TYR
Metabolitos:
TYR: tirosina
TH
DOPA: 3,4-dihidroxifenilalanina
DOPAC: 3,4-dihidroxifenil-acético
DOPA HVA: ácido homovanílico
DA: dopamina
DOPAC 3-MT: 3-metoxitiramina
AD
CO
AADC AO NE: norepinefrina o noradrenalina
MT
M
NMN: normetanefrina
HVA DHPG: 3,4 dihidroxifenilglicol
DA
MHPG: 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol
AD
CO
O VMA: ácido vanilmandélico

MA
MT
EPI: epinefrina o adrenalina

3MT MN: metanefrina
DBH Enzimas:
TH: tirosina-hidroxilasa
DHPG AADC: L-aminoácido aromático descarboxilasa
CO
AR DBH: dopamina ß hidroxilasa

O
MT
MA PNMT: feniletanolamina N-metiltransferasa

MAO: monoamino oxidasa
NE MHPG AD: aldehído deshidrogenasa
AR
O AR: aldehído reductasa
CO
MA
MT
COMT: catecol-o-metiltransferasa.
AD
PNMT NMN
VMA
EPI AD
O
CO
MA
MT
MN
Figura 12.1. Síntesis de catecolaminas y de sus productos metabólicos
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Diagnóstico de feocromocitoma/paraganglioma
Presentación sindrómica Test genético dirigido según síndrome
Metastásico SDHB SDHD, SDHC, VHL, MAX
No metastásico
Base de cráneo y cuello SDHD, SDHB, SDHC
Dopaminérgico SDHB, SDHD, SDHC
Extraadrenal
Noradrenérgico SDHB, SDHD, SDHC, VHL, MAX
Dopaminérgico SDHD, SDHB, SDHC
Adrenal Noradrenérgico VHL SDHB, SDHD, SDHC, MAX
Adrenérgico RET TMEM127, MAX
Figura 12.2. Algoritmo de estudio genético que hay que realizar en el feocromocitoma/paraganglioma
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Criterios clínicos
Suspender medicación que pueda interferir
Determinación de metanefrinas fraccionadas en la orina de 24 horas o determinación de

metanefrinas libres plasmáticas (MN y NMN)
Metabolitos normales Elevación leve-moderada Gran elevación de metabolitos*
Repetir prueba
Normales Claramente elevados
Baja posibilidad de tumor Elevación leve-moderada Alta probabilidad de tumor
Pruebas bioquímicas alternativas
Todas negativas
Alguna prueba positiva
Test de clonidina Localización del tumor
Supresión de NMN No supresión de NMN
* > 3-4 veces el límite superior del intervalo de referencia.
MN: metanefrina; NMN: normetanefrina.
Figura 12.3. Algoritmo de estudios bioquímicos que hay que realizar en caso de sospecha de
feocromocitoma/paraganglioma
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FIGURAS CAPÍTULO 13 I Pruebas de tumores funcionantes gastroenteropancreáticos Mónica Marazuela, M.ª Eugenia Torregrosa,
y del síndrome carcinoide Elías Álvarez-García, Ana Ramos-Leví y José Ángel Díaz
Triptófano Célula de tumor carcinoide
Hidroxilasa de triptófano
Hidroxitriptófano
(5-HTP)
Descarboxilasa de
L-aminoácidos aromáticos
Serotonina
(5-HT)
5-HT almacenada en
gránulos secretores
Secreción
Captación y
5-HT en sangre Plaquetas almacenamiento
de 5-HT
Monoaminooxidasa
Deshidrogenasa
de aldehído
Ácido 5-hidroxiindolacético
(5-HIAA)
Riñón
5-HIAA filtrado 5-HT filtrado

por el riñón por el riñón
Excreción Excreción
↑ 5-HIAA en orina 5-HT en orina normal ↑ 5-HTP en orina

o ligeramente alta
Típico
Típico Atípico
Figura 13.1. Esquema-diagrama de la estructura y función de la célula enterocromafín.

Las células neuroendocrinas sintetizan aminas, péptidos y proteínas con funciones biológicas diversas.
Además, cosecretan cromogranina A
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FIGURAS CAPÍTULO 13 I Pruebas de tumores funcionantes gastroenteropancreáticos Mónica Marazuela, M.ª Eugenia Torregrosa,
Sospecha de HIPOGLUCEMIA
Confirmar tríada de Whipple
Paciente enfermo o medicado Paciente aparentemente sano
Fármacos Realizar test de ayuno

Enfermedad Déficit
Tumores de
crítica hormonal
células
no islotes
Interpretación de resultados (tabla 13.5.)
pancreáticos
Cortisol
Insulina
Secretagogos Fracaso renal Hiperinsulinismo Hipoglucemia
Alcohol Fracaso hepático endógeno accidental o maliciosa
Pentamidina Fracaso cardíaco
Quinina Sepsis
Indometacina Malaria Insulina
Otros Desnutrición Secretagogos
Insulinoma Tras by-pass Hipoglucemia

Enfermedad funcional
de células beta gástrico autoinmune
(nesidioblastosis)
Estudios de
localización
Figura 13.2. Algoritmo diagnóstico ante la sospecha de hipoglucemia
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Tablas
ÍNDICE
GENERAL
TABLAS CAPÍTULO 1 I Motivos de consulta más frecuentes en Endocrinología José Miguel González-Clemente
Tabla 1.1. Motivos de consulta más habituales en la consulta de endocrinología

(se excluye obesidad y diabetes mellitus)
Grupo de patología Motivos de consulta más comnunes
Patología hipofisaria • Sospecha de hipercorticismo
• Sospecha de hipocorticismo
• Sospecha de acromegalia
• Retraso del crecimiento
• Amenorrea
• Galactorrea
• Infertilidad
• Sospecha de diabetes insípida
• Hiponatremia
• Tumores intraselares y paraselares
Patología tiroidea • Sospecha de hipotiroidismo
• Sospecha de hipertiroidismo
• Sospecha de bocio
• Sospecha de nódulo o tumor tiroideo
Patología de las gónadas • Infertilidad
• Amenorrea
• Hirsutismo y virilización
• Hipogonadismo masculino
• Ginecomastia
• Tumores y quistes gonadales
Patología suprarrenal • Hipercorticismo
• Hipocorticismo
• Hirsutismo y virilización
• Hipertensión arterial con o sin hipopotasemia
• Tumor suprarrenal
• “Incidentaloma” suprarrenal
Patología del metabolismo fosfocálcico • Hipercalcemia e hiperparatiroidismo
• Hipocalcemia e hipoparatiroidismo
• Osteoporosis
• Déficit de vitamina D
• Tumores paratiroideos
Patologías con múltiples afectaciones glandulares • Neoplasia endocrina mútiple
• Síndromes poliglandulares autoinmunes
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TABLAS CAPÍTULO 2 I Preparación de muestras biológicas Carmen Fajardo y Rocío Alfayate
Tabla 2.1. Determinaciones hormonales según el tipo de muestra y sus peculiaridades
Determinación hormonal Otro nombre Muestra Peculiaridades
Hormonas hipofisarias
Adenocorticotropina ACTH Plasma (EDTA) Tubo EDTA frío con
Vasopresina, hormona antidiurética AVP, ADH centrifugación rápida en
Oxitocina frío y congelación
Hormona estimuladora del folículo FSH Suero

Hormona luteinizante LH
Hormona de crecimiento GH
Factor de crecimiento similar IGF-1
a la insulina tipo 1
Tirotropina TSH
Prolactina PRL
Subunidad alfa
Autoinmunidad
Tiroidea:
– Ac Antiperoxidasa AcTPO Suero
– Ac Antitiroglubulina AcTG
– Ac antirreceptor TSH TSI, TRAb, AcTR
Ovárica; Ac anticélulas ováricas
Páncreas: Ac anticélulas islotes, Acs ICA, IA-2
antitirosina fosfatasa, antiglutamato GAD, IAA
dexcarbosilasa, antiinsulina
Hipófisis; anticélulas hipofisarias
Acs anticélulas parietales AcCP
Hormonas esteroideas en sangre La muestra para

11-desoxicortisol 11DOC Suero hormonas esteroideas
17-hidroxiprogesterona 17-OH-PG suele ser suero.
Cortisol Excepcionalmente se
Proteína transportadora de SHBG puede utilizar plasma
andrógenos
Estrógenos; estradiol, estrona
Progesterona
Andrógenos; testosterona,
dihidrotestosterona
Androstenediona
Dehidroepiandrostenediona DHEA
Dehidroepiandrostenediona sulfato DHEA-S
VOLVER Continuación tabla 2.1.

AL TEXTO

Tabla 2.1. Determinaciones hormonales según el tipo de muestra y sus peculiaridades (cont.)
Hormonas esteroideas en orina

Aldosterona en orina Orina 24 horas Sin aditivos.
Cortisol en orina Bote seco No determinar a la vez
Cortisol libre urinario CLU que catecolaminas que
precisan bote acidificado.
interferencia con
niveles > 10 g/dl de
proteínas
Metabolismo fosfocalcico
Parathormona PTH Suero o plasma
(EDTA)
Calcio en orina de 24 horas Orina 24 horas Bote seco con adición
Fosforo en orina de 24 horas de Hcl posterior para
evitar precipitación
Calcio iónico Sangre completa

heparinizada
1,25 OH Vitamina D 1,25 (OH)2 D Suero
25 (OH) D Vitamina D 25 (OH) D
Calcio total, fósforo, proteínas totales
Hormonas médula suprarrenal

Catecolaminas (adrenalina, En sangre plasma Tubo EDTA frío con rápida
noradrenalina, dopamina) (EDTA o heparina) centrifugación en frío
Metanefrinas (metanefrina y En orina 24 horas Bote con adición de HCl

normetanefrina) 10 ml HCL 6M previa a la recogida
de la orina
Ácido vanilmandélico AVM
Tumores neuroendocrinos
5-hidroxiindolacético 5HIAA Orina 24 horas Recoger la orina con
acidificada 10 ml ácido acético
Insulina Suero o plasma

Péptido C (EDTA o heparina)
Glucagón
Cromogranina A CgA
Glucagón Plasma EDTA

Somatostatina
Gastrina Tubo especial con
Péptido intestinal vasoactivo VIP EDTA + aprotinina
Polipéptido pancreático PP (tapón rosa) frío,
concentrifugación rápida
en frío.
VOLVER Continuación tabla 2.1.

AL TEXTO

Tabla 2.1. Determinaciones hormonales según el tipo de muestra y sus peculiaridades (cont.)
Hormonas mineralocorticoides
Enzima convertidor angiotensina ECA Suero
Actividad de renina plasmática

Aldosterona
Desoxicorticosterona
ARP
DOCA
Plasma (EDTA o
heparina)
Suero
{ Tubo suero recogida
en frío y centrifugación
rápida en frío
Hormonas tiroideas
Tiroxina libre T4L Suero
Triyodotironina libre T 3L
Tirotropina TSH
Yoduria Orina primera micción
Marcadores tumorales
Antígeno carcinoembrionario CEA Suero
Tiroglobulina TG
Calcitonina
Hormonas en LCR
Gonodotrofina coriónica HCG Líquido cefalorraquídeo
(tubo estéril)
Inicio tabla 2.1.
VOLVER
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TABLAS CAPÍTULO 3 I Principales técnicas diagnósticas de laboratorio Rocío Alfayate y Carmen Fajardo
Tabla 3.1. Tipos de radioinmunoanálisis

Técnica Tipo
Radioinmunoanálisis (RIA) clásico Competitivo
Heterogéneo
Análisis inmunorradiométrico (IRMA) No competitivo
Heterogéneo
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Tabla 3.2. Variantes de EIA más empleadas

Técnica Tipo
Inmunoanálisis mediado por enzima (EMIT) Competitivo
Homogéneo
Inmunoanálisis donador con enzima clonada (CEDIA) Competitivo
Homogéneo
Análisis inmunoabsorbente con enzima ligada (ELISA) Competitivo o no competitivo
Heterogéneo
Inmunoensayo por micropartícula (MEIA) Competitivo o no competitivo
Heterogéneo
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Tabla 3.3. Técnicas más empleadas de FIA

Técnica Tipo
Fluoroinmunoanálisis de polarización de fluorescencia (FPIA) Homogéneo
Fluoroinmunoanálisis de disociación aumentada por lantánidos (DELFIA) Heterogéneo
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Tabla 3.4. Técnicas más usadas de CLIA

Técnica Tipo
Electroquimioluminiscencia (ECLIA) Competitivo o no competitivo
Heterogéneo
Inmunoensayo magnético quimioluminiscente (CMIA) Competitivo o no competitivo
Heterogéneo
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Juan Carlos Ferrer, M.ª Luisa Granada, Concepción García,
TABLAS CAPÍTULO 4 I Pruebas del eje corticosuprarrenal
Tabla 4.1. Mutaciones más frecuentes presentes en pacientes con hiperplasia

adrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa
ENST00000448314 NM_000500.7
Secuencia Cambio Secuencia Cambio Nomenclatura

Exón Efecto
codificante proteico codificante proteico antigua
1 c.89C>T p.Pro30Leu c.92C>T p.Pro31Leu Igual NC(a)
I 2(c) c.290-13A/C>G Afecta al splicing c.293-13A/C>G Afecta al splicing I2G CL
3 c.329_336del8 p.Gly110 Valfs*21 c.332_339del8 Gly111Valfs*21 E3Δ8pb CL
4 c.515T>A p.Ile172Asn c.518T>A p.Ile173Asn Igual CL(b)
6 c.[707T>A; p.[Ile236Asn; c.[710T>A; p.[Ile237Asn;Val- CLE6 CL
710T>A; 716T>A] Val237Glu; 713T>A;719T>A] 238Glu;Met240Lys]
Met239Lys]
7 c.841G>T p.Val281Leu c.844G>T p.Val282Leu Igual NC
7 c.920dupT Leu307Phefs*6 c.923dupT Leu308Phefs*6 F306insT CL
8 c.952C>T p.Gln318* c.955C>T p.Gln319* Gln318X CL
8 c.1066C>T p.Arg356Trp c.1069C>T p.Arg357Trp Igual CL
10 c.1277G>A p.Arg426His c.1280G>A p.Arg427His Igual CL
10 c.1357C>T p.Pro453Ser c.1360C>T p.Pro454Ser Igual NC
ENST00000448314 y NM_000500.7: secuencias de referencia del gen CYP21A2; (a) Si se asocia en cis con el promotor del pseudogén, la alteración genética
debe considerarse grave. (b) Se asocia a la forma clásica virilizante simple. (c) Intrón 2. NC: no clásica. CL: clásica.
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Juan Carlos Ferrer, M.ª Luisa Granada, Concepción García,
TABLAS CAPÍTULO 4 I Pruebas del eje corticosuprarrenal
Tabla 4.2. Evaluación recomendada en pacientes con incidentaloma suprarrenal

Exceso de glucocorticoides • Supresión con 1 mg de dexametasona
(al menos un test debe evaluar la • Cortisol libre urinario 24 horas
supresibilidad o el ritmo de cortisol)
• Cortisol plasmático nocturno
• Cortisol salival nocturno
• ACTH basal
Esteroides sexuales y precursores • DHEA-S
• 17-OH-progesterona
• Androstenediona
• Testosterona
• 17-β-estradiol (únicamente en varones y mujeres posmenopáusicas)
Exceso de mineralocorticoides • Potasio
• Relación aldosterona/renina (sólo en pacientes con hipertensión arterial y/o
hipopotasemia)
Exclusión de feocromocitoma • Metanefrinas libres plasmáticas o fraccionadas urinarias
• Cromogranina A
ACTH: adrenocorticotropina; DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrostenediona.
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TABLAS CAPÍTULO 5 I Pruebas del eje de la hormona de crecimiento Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
Tabla 5.1. Factores que modulan la secreción de hormona de crecimiento (GH)

Estimulan la secreción de GH Inhiben la secreción de GH
Factores hormonales GHRH Somatostatina
Ghrelina IGF-1
Esteroides sexuales Glucocorticoides
Hormonas tiroideas
Leptina
Factores nutricionales Ayuno, malnutrición Hiperglucemia
Hipoglucemia Ácidos grasos libres
Aminoácidos Obesidad
Sueño profundo Depresión
Otros Estrés β-adrenérgicos
Traumatismos
Sepsis
Ejercicio
α-adrenérgicos (clonidina)
Dopamina (levodopa)
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TABLAS CAPÍTULO 5 I Pruebas del eje de la hormona de crecimiento Elías Álvarez-García, Cristina Álvarez-Escolá y Eva Fernández
Tabla 5.2. Tabla de equivalencia entre la concentración

de GH medida con el actual SI (GH recombinante humana
de 22 kDa) y el anterior (SI 80/505) de origen hipofisario
SI 80/505 (SI anterior) SI 98/574 (SI nuevo)
10 ng/mL 7,4 ng/mL
6 ng/mL 4,4 ng/mL
3 ng/mL 2,2 ng/mL
1 ng/mL 0,75 ng/mL
Datos obtenidos con el analizador Immulite 2000 (Siemens®) 19
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TABLAS CAPÍTULO 6 I Pruebas del eje tirotropo Irene Halperin, M.ª Ángeles Gálvez y Montserrat Mauri
Tabla 6.1. Patología tiroidea por déficit y exceso de yodo

Patología por déficit de yodo4,5
• Alteraciones del desarrollo embrionario y fetal
• Retraso de maduración neurológica en la infancia
• Retraso de crecimiento en la infancia
• Bocio
• Hipotiroidismo
• Mayor riesgo de hipertiroidismo por aporte excesivo de yodo
• Mayor riesgo de afectación tiroidea por yodo radiactivo en accidentes nucleares
Patología por exceso de yodo6

Estas patologías se asocian al uso de fármacos con elevado contenido en yodo, que pueden determinar el desarrollo de
tiroiditis, autoinmunidad tiroidea, hipertiroidismo e hipotiroidismo
Dosis acumulada
Fármacos Contenido Tipo de tratamiento
(considerando absorción)
Amiodarona 75 mg/compr Crónico 1.000 mg/mes
12.000 mg/año
Solución lugol 38 mg/gota Agudo (días) 190 mg/día
Contraste Rx 400-4.000 mg/dosis Único 400-4.000 mg
Povidona yodada 10 mg/mL Variable Variable
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Tabla 7.1. Etiología del hipogonadismo femenino
Primario o hipergonadotropo Secundario o hipogonadotropo
Genético Genético
• Síndrome de Turner (45,X0 o mosaicismos 45,X0/46XX) • Déficit congénito de GnRH: hipogonadismo hipogonado-
• Disgenesia gonadal mixta tropo idiopático (con anosmia: síndrome de Kallman)
• Síndrome de Swyer (46,XY) • Mutaciones del receptor de GnRH
• Síndrome de Noonan
Retraso constitucional del desarrollo
• Mutaciones del gen FMR1 (X frágil)
• Mutaciones del receptor de FSH o LH Diversos procesos en la región hipotálamo-hipofisaria
• Galactosemia • Tumores hipofisarios o extraselares
• Mutaciones en enzimas implicadas en la esteroidogénesis • Infecciones o procesos infiltrativos (hemocromatosis,
histiocitosis, sarcoidosis)
Autoinmune
• Silla turca vacía
• Autoinmunidad frente a ovario (aislada)
• Autoinmunidad frente a ovario asociada a otras enferme- Yatrogenia:
dades autoinmunes (síndrome poliglandular autoinmune) • Cirugía
• Radioterapia
Yatrogenia
• Cirugía: síndrome de Asherman, ooforectomía Funcional
• Quimioterapia (agentes alquilantes) • Enfermedades crónicas: insuficiencia renal, malnutrición,
• Radiación SIDA
• Tabaco • Alteraciones hormonales: hiperprolactinemia, hipercortiso-
• Cirugía lemia, hipotiroidismo, etc.
• Trastornos de la conducta alimentaria: anorexia, bulimia
Síndrome de resistencia ovárica (síndrome de Savage)
• Ejercicio físico intenso
Idiopático (> 50% de los casos) • Estrés, depresión
Traumatismo craneoencefálico
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Tabla 7.2. Causas de hiperprolactinemia

Fisiológicas Gestación, lactancia, estimulación del pezón, coito, sueño, ejercicio, estrés
Farmacológicas • Neurolépticos/antipsicóticos: fenotiacinas, haloperidol, butirofenona

• Antidepresivos: tricíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa,
• Inhibidores de la recaptación de la serotonina
• Antihistamínicos H2
• Estrógenos: anticonceptivos orales
• Antihipertensivos: verapamilo, metildopa
• Anestésicos
• Anticonvulsivantes
• Opiáceos: cocaína, morfina, heroína
• Benzodiazepinas
• Bloqueadores dopaminérgicos: metoclopramida, sulpirida, domperidona,
cisaprida
• Serotonina, norepinefrina
• Risperidona
Procesos hipotálamo-hipofisarios • Patología hipofisaria: prolactinoma, acromegalia, adenomas plurihormonales,

cirugía, radioterapia, traumatismos, hipofisitis
• Patología hipotalámica/compresión del tallo hipofisario: tumores (adenomas
hipofisarios no funcionantes, craneofaringiomas, germinoma, meningioma,
metástasis), granulomas, enfermedades infiltativas
• Sección de tallo
• Quiste de Rathke
Otros procesos • Insuficiencia renal crónica. Hepatopatía

• Hipotiroidismo primario
• Trastorno funcional ovárico
• Neurogénica: traumatismo torácico, herpes zóster
• Hiperprolactinemia idiopática
Macroprolactinemia
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TABLAS CAPÍTULO 8 I Pruebas del eje gonadotropo en el varón Laura Audi, Tomas Martín, Elena Torres y Rocío Alfayate
Tabla 8.1. Etiología del hipogonadismo masculino
HIPOGONADISMOS Trastornos del SNC

HIPOGONADOTROPOS Tumores:
–– Craneofaringioma
–– Germinoma y otros tumores de células germinales
–– Gliomas hipotalámicos/ópticos (aislados o tipo von Recklinghausen)
–– Astrocitoma
–– Tumores hipofisarios, prolactinoma (incluye MEN)
Otras causas:
–– Hiperprolactinemia no tumoral
–– Histiocitosis de células de Langerhans
–– Lesiones granulomatosas del SNC (granuloma tuberculoso, sarcoidosis)
–– Irradiación craneal
–– Malformaciones congénitas craneofaciales
–– Displasia septoóptica u óptica (asociada o no a mutación del gen HESX1),
mielomeningocele
–– Defectos de la línea media (paladar hendido, labio leporino, disrafismo completo,
holoprosencefalia)
–– Traumatismos craneoencefálicos
–– Hipofisitis linfocítica
Déficit aislado de gonadotrofinas

–– Hipogonadismo hipogonadotropo idiopático congénito
–– Síndrome de Kallmann: esporádico o familiar
–– Mutación del receptor de GnRH, LHβ y FSHβ
–– Asociado a hipoplasia suprarrenal congénita (mutación del DAX1)
–– Déficit aislado de LH (síndrome del eunuco fértil) y de FSH
–– Hipogonadismo hipogonadotropo idiopático del adulto
Déficit combinado de hormonas hipofisarias (mutación de genes que codifican factores

precoces de transcripción)
HESX1/LHX3/LHX4/PROP1/POU1F1/RIEG/SOX3/GLI2/GLI3/OTX2/FGF8/FGFR1/IGSF1
Otros trastornos
–– Hemocromatosis, síndrome de Prader-Willi, Laurence-Moon, Bardet-Biedl, Biemond
Continuación tabla 8.1.
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TABLAS CAPÍTULO 8 I Pruebas del eje gonadotropo en el varón Laura Audi, Tomas Martín, Elena Torres y Rocío Alfayate
Tabla 8.1. Etiología del hipogonadismo masculino (cont.)
HIPOGONADISMOS Genéticos
HIPERGONADOTROPOS –– Síndrome de Klinefelter y sus variantes
–– Varón XX
–– Distrofia miotónica y atrofia muscular espinobulbar (síndrome de Kennedy)
–– Síndrome de Noonan
–– Síndrome de Down
Infecciones y enfermedades infiltrativas del testículo

Orquitis, micoplasma, lepra, tuberculosis, hemocromatosis
Traumatismos testiculares
Tumores testiculares
Anomalías testiculares
Síndrome de testículos evanescentes, criptorquidia, anorquia, varicocele, discinesia ciliar,
obstrucción del epidídimo/deferente
Trastornos enzimáticos
Déficit de 3-β-HSD, de 17-β-HSD, de citocromo p450C17 y de 5 α-reductasa, fibrosis quística
OTROS Hipogonadismo de comienzo tardío (andropausia)

HIPOGONADISMOS
Síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos
Resistencia a la LH (mutación del receptor de la LH forma parcial)
Tóxicos y fármacos
–– Por bloqueo de síntesis (ciproterona, espironolactona, ketoconazol, etanol)
–– Por aumento de globulina transportadora de SHBG: fenitoína, carbamazepina, levotiroxina
–– Tóxicos directos (agentes alquilantes, ciclofosfamida, plomo)
–– Por competencia con el receptor (espironolactona, ciproterona, cimetidina, etc.)
–– Radiaciones ionizantes
–– Drogas de abuso
Enfermedades sistémicas
Disfunción tiroidea, hipercortisolismos, insuficiencia renal crónica, cirrosis hepática y otras
hepatopatías graves, celiaquía, drepanocitosis, desnutrición y trastornos alimentarios, cán-
cer, fibrosis quística, enfermedad pulmonar crónica, amiloidosis, sida, artritis reumatoidea
(brote), diabetes mellitus
MEN: neoplasia endocrina múltiple (del inglés, Multiple Endocrine Neoplasia); SNC: sistema nervioso central; GnRH: hormona liberadora de gonadotropina;
LH: hormona luteinizante; FSH: hormona foliculoestimulante; SHD: hidroxiesteroide deshidrogenasa; SHBG: proteína transportadora de andrógenos.
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Inicio tabla 8.1. AL TEXTO

TABLAS CAPÍTULO 9 I Pruebas de la neurohipófisis Carles Villabona y María Granada
Tabla 9.1. Causas de la diabetes insípida

DIABETES INSÍPIDA NEUROGÉNICA, CENTRAL O HIPOTALÁMICA
Genética o familiar
• Autosómica: dominante (mutaciones del gen codificador de la AVP-neurofisina II) (raramente recesiva); recesiva:
síndrome de Wolfram
• Ligada al cromosoma X
• Deleción cromosoma 7q
Congénita
• Displasia septoóptica
• Agenesia/hipogenesia hipofisaria
• Defectos de la línea media craneal
• Holoprosencefalia
• Idiopática
Adquirida
• Cirugía hipotálamo-hipofisaria
• Traumatismo craneoencefálico
• Tumores: craneofaringioma, germinoma, meningioma, pinealoma, adenoma hipofisario (supraselar), metástasis (pulmón
[varón], mama [mujer])
• Idiopática
• Autoinmunitaria: infundibuloneurohipofisitis linfocítica
• Enfermedades infiltrativas: sarcoidosis, histiocitosis de células de Langerhans y de no células de Langerhans, xantoma
disseminatum, granulomatosis de Wegener
• Infecciones: meningitis, encefalitis vírica, toxoplasmosis, tuberculosis, sífilis, VIH
• Enfermedades cerebrovasculares: aneurismas de carótida interna o comunicante anterior, trombosis del seno cavernoso,
síndrome de Sheehan, derivación aortocoronaria, encefalopatía hipóxica, accidentes cerebrovasculares (hemorragia
cerebral), hemorragia intrahipotalámica
• De origen inflamatorio: lupus eritematoso, esclerodermia
• Hematológicas: linfoma, leucemia
• Otros: hidrocefalia, quiste ventricular/supraselar, enfermedades degenerativas
• Toxinas químicas: tetrodotoxina, veneno de serpiente
• Fármacos: etanol, fenitoína, corticoides, etc.
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Tabla 9.1. Causas de la diabetes insípida (cont.)

DIABETES INSÍPIDA NEFROGÉNICA
Genética o familiar
• Ligada al cromosoma X: mutación del gen codificador de V2
• Autosómica recesiva: mutación del gen codificador de AQ2 (raramente autosómica dominante)
Adquirida
• Fármacos: litio, demeclociclina, aminoglucósidos, cisplatino, vinblastina, ciclofosfamida, ifosfamida, metoxiflurano,
anfotericina B, rifampicina, foscarnet, sulfonilureas, colchicina, etc.
• Metabólicas: hipocalemia, hipercalcemia, hipercalciuria
• Nefropatía obstructiva: uréter, uretra
• Vascular: drepanocitosis, isquemia (necrosis tubular aguda)
Otros: enfermedades granulomatosas: sarcoidosis; infiltrativas: amiloidosis; neoplasias: sarcoma, etc.; mieloma múltiple;
síndrome de Sjögren, síndrome de Fanconi; vascular: drepanocitosis; isquemia (necrosis tubular aguda)
• Postrasplante renal
• Poliquistosis renal
• Embarazo
• Idiopáticas
DIABETES INSÍPIDA GESTACIONAL
• Presentación durante el embarazo
POLIDIPSIA PRIMARIA
Psicógena
• Esquizofrenia
• Trastorno obsesivo-compulsivo
Dipsogénica
• Traumatismo craneoencefálico
• Granulomas: neurosarcoidosis
• Infecciones: meningitis tuberculosa
• Esclerosis tuberosa
• Enfermedades desmielinizantes: eslerosis múltiple
• Fármacos: carbamazepina, litio
• Idiopática
Yatrogénica
Inicio tabla 9.1.
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Tabla 9.2. Criterios diagnósticos del síndrome de secreción inapropiada

de hormona antidiurética
Fundamentales
• Disminución de la osmolalidad plasmática efectiva (< 275 mOsm/kg)
• Osmolalidad urinaria > 100 mOsm/kg, coincidiendo con la hipotonicidad plasmática
• Euvolemia clínica: no signos de hipovolemia o de hipervolemia
• Excreción urinaria de sodio > 40 mmol/L con dieta normosódica
• Función tiroidea y suprarrenal normales
• No tratamiento reciente con diuréticos
Suplementarios
• Uricemia < 4 mg/dL
• BUN < 10 mg/dL
• FENa > 1%; FEurea > 55%
• Fracaso de la corrección de la hiponatremia con suero salino isotónico (0,9%)
• Corrección de la hiponatremia con restricción de líquidos
• Prueba de SOA alterada: excreción < 90% después de aporte de 20 ml/kg en 4 horas con dilución inadecuada de orina
(> 100 mOsm/kg de agua)
• Concentraciones plasmáticas de AVP elevadas a pesar de hipotonicidad y euvolemia
AVP: arginina vasopresina; FENa: fracción de excreción de sodio; FEurea: fracción de excreción de urea.
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Tabla 9.3. Causas del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética

NEOPLASIAS
• Neoplasias malignas de pulmón/mediastino: carcinoma • Sarcomas (sarcoma de Ewing, etc.)

pulmonar microcítico, mesotelioma, timoma • Melanoma
• Cáncer nasofaríngeo • Neuroblastoma
• Neoplasias malignas gastroenteropancreáticas: • Leucemia linfocítica crónica
esófago, estómago, duodeno, páncreas, colon • Tumor carcinoide
• Neoplasias malignas genitourinarias: uréter, vejiga, • Adenoma bronquial
próstata, endometrio, ovario • Gangliocitoma
• Linfomas
TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
• Hemorragia subaracnoidea • Enfermedades desmielinizantes e inflamatorias

• Hematoma subdural (esclerosis múltiple)
• Accidente vascular cerebral • Síndrome de Guillain-Barré
• Tumores • Lesiones de la médula espinal
• Abscesos • Esclerosis lateral amiotrófica
• Tuberculosis • Neuropatía periférica
• Meningitis (bacteriana o vírica), encefalitis • Síndrome de Shy-Drager
• Hidrocefalia • Lesiones del tallo hipofisario
• Trombosis del seno cavernoso • Tras cirugía transesfenoidal
• Traumatismos craneoencefálicos • Malformaciones congénitas: agenesia del cuerpo
• Fiebre de las Montañas Rocosas calloso, paladar hendido, otras lesiones de la línea
• Porfiria aguda intermitente media
• Lupus eritematoso sistémico • Delirium tremens
• Vasculitis • Psicosis aguda
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Tabla 9.3. Causas del síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (cont.)
PATOLOGÍA PULMONAR
• Insuficiencia respiratoria aguda • Vasculitis

• Infecciones: neumonía (especialmente Legionella y • Ventilación con presión positiva
Mycoplasma), neumonía vírica, abscesos, tuberculosis, • Trombosis pulmonar
aspergilosis, empiema • Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Bronquiectasias, asma, fibrosis quística, neumotórax,
cirugía torácica
FÁRMACOS
• Clorpropamida • Opiáceos
• Clofibrato • Narcóticos
• Clozapina • Anestésicos
• Ciclofosfamida, ifosfamida • Haloperidol
• Vincristina, vinblastina, cisplatino • Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas
• Carbamazepina y oxcarbazepina • Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
• Ácido valproico • Antiinflamatorios no esteroideos
• Fenotiazinas • Ciprofloxacino
• Antidepresivos tricíclicos • Amiodarona
• Inhibidores de la recaptación de la serotonina • Levetiracetam
• Inhibidores de la monoaminooxidasa • Etionamida
• Nicotina • Omeprazol
• Oxitocina (dosis elevadas) • 3,4-metilendioximetanfetamina (“éxtasis”)
MISCELÁNEA
• Infección por VIH • Hereditario: mutación activadora del gen del receptor
• Atrofia senil V2 de la VP
• Transitorio: anestesia general, dolor, náuseas, estado • Idiopático
postoperatorio (cirugía abdominal, etc.), ejercicio
prolongado y extenuante (maratón, triatlón, etc.)
Inicio tabla 9.3.
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Tabla 9.4. Diagnóstico de las principales situaciones de hipernatremia e hiponatremia

en función de la natriuria, la osmolalidad en la orina y la kaliemia
Na+ Na+ Osmolalidad K+ Na+
Causa
sérico urinario urinaria sérico Orina 24 horas
Hiperhidratación Bajo Bajo Bajo Normal/bajo Bajo
Diuréticos Bajo Bajo Bajo Bajo Alto
SSIADH Bajo Alto Alto Normal/bajo Alto
Insuficiencia
Bajo Alto Normal Alto Alto
adrenal
Síndrome de
Bajo Bajo Bajo Bajo Alto
Bartter
Coma
Bajo Normal Normal Alto Normal
hiperosmolar
Deshidratación Alto Alto Alto Normal Variable
Diabetes insípida Alto Bajo Bajo Normal Bajo
Síndrome de
Alto Bajo Normal Bajo Bajo
Cushing
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TABLAS CAPÍTULO 10 I Pruebas del metabolismo fosfocálcico Miguel Paja y Rocío Alfayate
Tabla 10.1. Causas de hipercalcemia

• Hiperparatiroidismo primario • Otras: hipotiroidismo, síndrome de Cushing,
• Hipercalcemia hipocalciúrica familiar acromegalia, MEN
• Hipercalcemia asociada a malignidad (hipercalcemia • Hipercalcemia por fármacos
humoral maligna, osteolítica, aumento de calcitriol) • Vitamina D
• Insuficiencia renal (aguda o crónica) • Vitamina A
• Enfermedades granulomatosas • Tiazidas
• Tuberculosis • Litio
• Histoplasmosis • Estrógenos y antiestrógenos
• Coccidiomicosis • Inmovilización
• Lepra • Síndrome de la leche y alcalinos
• Hipercalcemia endocrina no paratiroidea • Nutrición parenteral
• Hipertiroidismo • Síndrome de Williams
• Feocromocitoma • Porfiria
* Los inhibidores de renina disminuyen la ARP, pero aumentan las concentraciones de renina directa
• Enfermedad de Addison • Hipofosfatasia
• Tumores pancreáticos endocrinos (VIPoma) • Espuria (p.e., deshidratación)
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Tabla 10.2. Marcadores de remodelado óseo

Marcadores de formación Marcadores de resorción
Suero Suero
Fosfatasa alcalina (ALP) total Fosfatasa ácida tartratorresistente (TRAP)
Fosfatasa alcalina ósea (FAO) Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (CTX)
Osteocalcina (OC) β-CrossLaps (β-CTX)
Propéptido C-terminal del protocolágeno tipo I (PICP) Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX)
Propéptido N-terminal del protocolágeno tipo I (PINP) Orina
Telopéptido N-terminal del colágeno tipo I (NTX)
Telopéptido C-terminal del colágeno tipo I (CTX)
α-CrossLaps (α-CTX)
Deoxipiridinolina (Dpir)
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Tabla 10.3. Características de los ensayos de PTH

Ensayos de 2.ª generación Ensayos de 3.ª generación
Denominación Ensayos de 1.ª generación
(intacta) (bioactiva)
Método RIA IMA IMA
PTH(1-84) Sí Sí Sí
PTH no 1-84 Sí Sí No
Fragmentos PTH C-terminal
Sí No No
clásicos
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TABLAS CAPÍTULO 11 I Pruebas del eje angiotensina-renina-aldosterona Joaquín Serrano y Concha García-Lacalle
Tabla 11.1. Efectos de los fármacos antihipertensivos sobre el cociente aldosterona/renina

Fármaco Aldosterona Renina Aldosterona/ARP Consecuencia
Diuréticos ahorradores de K
↑ ↑↑ ↓ Falsos negativos
(espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida)
Diuréticos del asa y tiazidas ↔ o ↑ ↑↑ ↓ Falsos negativos
Betabloqueantes ↓ ↓↓ ↑ Falsos positivos
Agonistas α2 centrales (clonidina y metildopa) ↓ ↓↓ ↑ Falsos positivos
IECA ↓ ↑↑ ↓ Falsos negativos
ARA-II ↓ ↑↑ ↓ Falsos negativos

Calcioantagonistas (dihidropiridínicos) ↔ o ↓ ↑ ↓ Falsos negativos
Inhibidores de renina (aliskiren) ↓ *↓↑ ↑ Falsos positivos
* Los inhibidores de renina disminuyen la ARP, pero aumentan las concentraciones de renina directa.
ARP: actividad de renina plasmática; ↑: aumento; ↓: disminución; ↔: no modificación; K: potasio; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina;
ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II.
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TABLAS CAPÍTULO 12 I Pruebas de feocromocitoma y paraganglioma Elena Navarro, Elías Álvarez-García y Josep Oriola
Tabla 12.1. Síndromes familiares asociados con feocromocitoma/paraganglioma

Neoplasia endocrina múltiple tipos 2A y 2B Cáncer medular de tiroides
Hiperparatiroidismo (no en MEN 2B)
Feocromocitoma en el 50% de casos
Enfermedad de von Hippel Lindau Hemangioblastomas

Angiomas retinianos
Carcinoma renal de células claras
Tumores neuroendocrinos pancreáticos
Cistoadenomas
Tumores del saco endolinfático
Feocromocitoma en el 10-20% de casos
Paraganglioma
Neurofibromatosis tipo 1 Neurofibromas cerebrales

Manchas en color café con leche
Pecas axilares e inguinales
Hamartomas
Gliomas del sistema nervioso central
Macrocefalia
Lesiones óseas
Feocromocitoma en el 0,1-5,7% de casos
Paraganglioma familiar Paraganglioma

Feocromocitoma
Tumores hipofisarios (descritos)
Cáncer de mama (descritos)
Cáncer de tiroides (descritos)
Neoplasia endocrina múltiple tipo 1 Hiperparatiroidismo primario

Tumores neuroendocrinos
Tumores hipofisarios
Feocromocitoma (descritos)
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TABLAS CAPÍTULO 13 I Pruebas de tumores funcionantes gastroenteropancreáticos Mónica Marazuela, M.ª Eugenia Torregrosa,
Tabla 13.1. Presentación clínica de los tumores neuroendocrinos (TNE)

Asintomático Hallazgo incidental en prueba de imagen o en intervención quirúrgica
Localización Clínica
Síntomas generales Estómago, Gastritis, dolor abdominal, vómitos, masa palpable, obstrucción intestinal,
intestino delgado, hemorragia, pérdida de peso, síndrome carcinoide
duodeno, apéndice,
colon/recto
Páncreas no Dolor abdominal, pérdida de peso, ictericia obstructiva

funcionantes
Pulmón Tos, neumonía, hemoptisis, disnea, dolor torácico, síndrome carcinoide
Tumor Péptido Clínica
Síntomas específicos Gastrinoma Gastrina Dolor abdominal, ulcus péptico, reflujo, diarrea
Asociado a MEN 1
Síndrome de Zollinger-Ellison
Insulinoma Insulina Hipoglucemia
Glucagonoma Glucagón Diarrea, dermatosis, depresión,

trombosis venosa profunda, diabetes,
eritema necrolítico migratorio
VIPoma VIP Diarrea secretora, síndrome de Verner-Morrison
Somatostatinoma Somatostatina Diabetes, colelitiasis, diarrea…
Otros ACTH, GHRH Cushing, acromegalia
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Tabla 13.2. Clasificación de los TNE según su comportamiento y diversas propuestas

Grado GEP ENETS3 GEP OMS4 Páncreas Hochwald 20025
Bajo < 2 mitosis/10 CGA < 2 mitosis/10 CGA < 2 mitosis/50 CGA
< 3% ki67 =/< 2% ki67 No necrosis
Intermedio 2-20 mitosis/10 CGA 2-20 mitosis/10 CGA 2-50 mitosis/50 CGA
3-20% ki67 3-20% ki67 o focos de necrosis
Alto > 20 mitosis/10 CGA > 20 mitosis/10 CGA > 50 mitosis/50 CGA
> 20% ki67 > 20% ki67
CGA: campo de gran aumento.
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Tabla 13.3. Factores que modifican la determinación del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA)
en la orina de 24 horas. Modificado de Öberg et al., 2006 y de la Guía GETNE
Factores que producen falsos positivos Factores que producen falsos negativos
Alimentos: aguacates, berenjenas, café, chocolate, kiwi,
plátano, piña, ciruelas rojas, nueces, té, tomate, queso,
vainilla, vino tinto…
Fármacos: acetanilida, cafeína, diazepam, efedrina, Fármacos: análogos de la somatostatina, etanol,
fenmetrazina, fenobarbital, fluoracilo, guaifenesina, clorpromacina, corticotropina, fenotiacina, heparina,
levodopa, maleato de metisergida, mefenesina, melfalán, IMAO, imipramina, isoniazida, metildopa, mandelato de
metanfetamina, metocarbamol, nicotina, paracetamol, metenamina, p-clorofenilalanina, prometacina
reserpina, salicilatos…
IMAO: inhibidores de la monoamino oxidasa.
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Tabla 13.4. Marcadores tumorales específicos para TNE pancreáticos. Adaptado de41
Marcador Tumor Intervalo tumoral Comentarios
Insulina Insulinoma > 6 uUI/mL (plasma) La determinación debe coincidir con una glucemia
< 45 mg/dL y péptido C > 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L)
En caso de duda → test de ayuno
Proinsulina Insulinoma > 25 pmol/L La determinación debe coincidir con una
glucemia < 45 mg/dL
β-OH-butirato Insulinoma < 2,7 mmol/L Sugiere inhibición de lipólisis
Prueba con alto valor predictivo negativo
Su determinación puede hacer innecesaria
la prolongación del test de ayuno
Glucagón Glucagonoma 500-1.000 pg/mL Falsos positivos en casos de diabetes descompensada,
(valores > 1,5-150 x límite ayuno, hipoglucemia, pancreatitis aguda, cirugía
máximo del intervalo abdominal, síndrome de Cushing, insuficiencia renal
de referencia) o hepática, traumatismo, infarto agudo de
miocardio y acromegalia
VIP VIPoma > 100 pg/mL Dificultad de determinación debido a su
Suele ser > 900 pg/mL secreción intermitente
(intervalo de referencia: Puede ser normal al inicio de la evolución
75-190 pg/mL) de la enfermedad, a pesar de haber una
clínica típica
Gastrina Gastrinoma > 100 pg/mL Si ↑→ medir pH gástrico para evitar posibles falsos
Suele ser > 1.000 pg/mL positivos (gastritis crónica atrófica)
Suspender inhibidores de la bomba de protones y
anti-H2 al menos 14 y 3 días antes de la prueba,
respectivamente
En caso de duda → test de estímulo con secretina
(sensibilidad y especificidad: 95%)
Alternativa: test de estímulo con calcio (menos
sensible y específico, pero puede ser útil en algunos
pacientes)
Otras causas no tumorales de hipergastrinemia:
- Fármacos: inhibidores de la bomba de protones,
anti-H2.
- Enfermedades digestivas: situaciones de aclorhidria
(gastritis crónica atrófica, anemia perniciosa, cáncer
gástrico) o hipersecreción ácida (hiperplasia de
células G antrales, enfermedad inflamatoria intestinal,
infección gástrica por Helicobacter pylori)
- Cirugía: posvagotomía, resecciones intestinales
- Otras: insuficiencia renal o hepática, feocromocitoma,
hipercalcemia, estrés, heridas…
Somatostatina Somatostatinoma > 160 pg/mL Puede ser ↑ también en tumores microcíticos pulmonares,
carcinoma medular de tiroides o feocromocitomas
Recoger en tubo malva con EDTA con 250 KIU de
Trasylol® (conservante: aprotinina)
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Tabla 13.5. Interpretación de los resultados del test de ayuno de 72 horas

Gluc Insulin Pépt-C Pro insulina β-OH-but ↑ gluc tras Ac anti-
Síntomas ADO Diagnóstico
(mg/dL) (uU/mL) (ng/mL) (pmol/L) (mmol/L) glucagón insulina
No < 55 < 3 < 0,6 < 5 > 2,7 < 25 No No Normal
Insulina
Sí < 55 > 3 < 0,6 < 5 ≤ 2,7 > 25 No No
exógena

Insulinoma
Sí < 55 ≥ 3 ≥ 0,6 ≥ 5 ≤ 2,7 > 25 No No NIPHS
PGBH
Sí < 55 ≥ 3 ≥ 0,6 ≥ 5 ≤ 2,7 > 25 Sí No ADO
Insulina
Sí < 55 > 3 > 0,6* > 5* ≤ 2,7 > 25 No Sí

autoinmune
Sí < 55 < 3 < 0,6 < 5 ≤ 2,7 > 25 No No IGF-II^

No mediado
Sí < 55 < 3 < 0,6 < 5 > 2,7 < 25 No No por insulina
ni por IGF-I
Si la glucemia aumenta > 25 mg/dL tras el glucagón, esto indicaría que los depósitos de glucógeno hepáticos están conservados.
Péptido C 0,2 nmoL/L = 0,6 ng/mL. Insulina 3 uU/mL = 18 pmol/L.
En ocasiones, un paciente con insulinoma puede no tener un test de ayuno patológico o tener insulina < 3 uU/mL coincidiendo con hipoglucemia basal, pero los
niveles de péptido C serán > 0,6 ng/mL y la proinsulina > 5 pmoL/L.
PGBH: Post-gastric Bypass Hypoglucemia; NIPHS: síndrome de hipoglucemia pancreatógena, no insulinoma (del inglés, Non-Insulinoma Pancreatogenous
Hypoglycemic Syndrome); AC: anticuerpos; ADO: antidiabéticos orales.
* Las concentraciones de péptido-C libre y proinsulina son bajas.
^ pro-IGF-II, IGF-II libre y ratio IGF-II/IGF-I elevados. IGF-II se eleva en los tumores de células no β. La secreción endógena de insulina estará adecuadamente
suprimida.
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TABLAS CAPÍTULO 14 I Pruebas de neoplasia endocrina múltiple y otros síndromes genéticos asociados a endocrinopatías Nuria Valdés y Josep Oriola
Tabla 14.1. Tumores asociados a neoplasia endocrina múltiple tipo 1

Tumores Frecuencia
Adenoma paratiroideo 90%
Enteropancreáticos: 30-70%
- No funcionantes 50-100%
- Gastrinoma 40%
- Insulinoma 10%
- Glucagonoma, VIPoma, 1% cada uno
somatostatinoma
Hipófisis: 40-60%
- Prolactinoma 20%
- Somatotropinoma 10%
- No funcionantes < 5%
- Corticotropinoma < 5%
Adrenal 40%
Carcinoides:
- Gástrico 10%
- Timo 2%
- Bronquial 2%
Meningioma 8%
Angiofibromas 85%
Colagenomas 70%
Lipomas 30%
Cáncer de mama 2-3%*
* Descrito recientemente, por lo que no se conoce con exactitud.
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Tabla 14.2. Cribado bioquímico y radiológico en individuos con alto riesgo de desarrollar
neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Reproducido de Thakker et al. 2
Tumor Edad de inicio (años) Test bioquímico (anual) Test de imagen (cada 3 años)
Paratiroideo 8 Calcio, PTH Ninguno
Neuroendocrino
pancreático:
– Gastrinoma 20 Gastrina (produc. gástrica ácida) Ninguno
– Insulinoma 5 Glucosa basal, insulina Ninguno
– Otros < 10 Cromogranina A, PP, glucagón, VIP RM, TC o EUS (anual)
Hipófisis anterior 5 Prolactina, IGF-1 RM (cada 3 años)
Suprarrenal < 10 Ninguno salvo sospecha RM o TC anual
y/o tumor > 1 cm
Carcinoide intes. ant. 20 Ninguno TC o RM (cada 1-2 años)
PP: polipéptido pancreático; TC: tomografía axial computarizada; RM: resonancia magnética; EUS: ecografía endoscópica.
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Tabla 14.3. Niveles de riesgo de las mutaciones en el protooncogén RET

y recomendaciones de tratamiento. Modificado de Wells et al. 24
Edad de tiroidectomía Cribado
Categoría Mutaciones Riesgo
profiláctica FEO e HPP anual
HST M918T Muy elevado < 6 m 11 años

(no HPP)
H C634,A883F Elevado 5 años o 11 años*

V804M+E805K, antes si Ct elevada
V804M+Y806C,
V804M+S904C
MOD Todas las mutaciones Moderado Basada en la elevación de CT 16 años

excepto las de las
otras categorías
* Calcitonina basal ± estimulada + ecografía de cuello: normal anualmente + historia familiar de CMT no agresivo + decisión familiar.
CT: calcitonina.
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Tabla 14.4. Manifestaciones clínicas de la enfermedad de von Hippel Lindau.

Modificado de UptoDate 2014
Lesión Edades de diagnóstico más frecuentes (intervalo) Frecuencia
Angioma retina 12-25 (0-68) 25-60%
Hemangioblastomas SNC:
- Cerebelo 18-25 (9-78) 44-72%
- Tronco cerebral 24-35 (12-36) 10-25%
- Médula espinal 24-35 (12-66) 13-50%
Carcinoma o quistes renales 25-50 (16-67) 25-60%
Tumores o quistes pancreáticos 24-35 (5-70) 35-70%
Tumores del saco endolinfático 24-35 (12-46) 10-25%
Feocromocitoma 12-25 (4-58) 10-20%*
Cistoadenomas del epidídimo 14-40 (17-43) 25-60%
Tumor del ligamento ancho 16-46 (16-64) 10%
* La frecuencia varía mucho según el genotipo.
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Tabla 14.5. Tipos de enfermedad de von Hippel Lindau

Tipo 1A Tipo 1B Tipo 2A Tipo 2B Tipo 2C
Feocromocitoma + + +++ +++ +++
Carcinoma renal +++ + ++ +++ +
Otras lesiones +++ +++ + + +
Probabilidad: +++: alta; ++: baja; +: probablemente ninguna.
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Tabla 14.6. Protocolo de cribado en la enfermedad de von Hippel Lindau

Órgano Edad de comienzo/estudio
Retina 1 año/examen oftalmológico anual
Sistema nervioso central 5 años/examen neurológico
16 años/RM cerebral y médula cada 2 años
Riñón, páncreas y glándula adrenal 16 años/ecografía anual y RM cada 1-2 años
Glándula suprarrenal 5 años/metanefrinas plasmáticas
Oído 5 años/examen audiológico cada 2-3 años
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Tabla 14.7. Características comunes y no comunes entre diferentes síndromes genéticos

asociados a endocrinopatías
Síndrome Gen HB CRCC GIST FEO PGL CMT HPP TH TNE CTNM C. mama Cutáneo
VHL VHL ++++ ++++ ND ++++ + ND ND ND ND ND ND ND
MEN 2 RET ND ND ND +++ + ++++ ++ ND ND + ND +(1)
FEO/PGL SDHB ND + + ++ ++ ND ND ND ND + + ND
SDHD ND + + ++ ++ ND ND + ND + + ND
SDHC ND + + ++ ++ ND ND + ND ND ND ND
SDHA ND ND + ND + ND ND + ND ND ND ND
SDHAF2 ND ND ND ND + ND ND ND ND ND ND ND
MAX ND ND ND + ND ND ND ND ND ND ND ND
TMEM127 ND ND ND + ND ND ND ND ND ND ND ND
KIF1B ND ND ND + ND ND ND ND ND ND ND ND
PHD2 ND ND ND ND + ND ND ND ND ND ND ND
FH ND +(7) ND + + ND ND ND ND ND ND +++(8)
NF1 NF1 ND ND + + + ND ND ND ND ND + +++(2)
MEN 1 MEN1 ND ND ND + ND ND ++++ ++ +++ ND + +(3)
MEN 4 CDKN1B ND ND ND ND ND ND +++ ++ ++ ND ND ND
Fipa AIP ND ND ND ND ND ND ND +++ ND ND ND ND
Cowden PTEN ND ND ND ND ND ND ND ND ND + ++ +++(4)
Albright GNAS ND ND ND ND ND ND ND + ND ND ND +++(5)
C. Carney PRKA-R1A ND ND ND ND ND ND ND + ND + + +++(6)
HB: hemangioblastoma; CRCC: cáncer renal de células claras; GIST: tumor del estroma gastrointestinal; FEO: feocromocitoma;
PGL: paraganglioma; CMT: carcinoma medular de tiroides; HPP: hiperparatiroidismo primario; TH: tumor hipofisario;
TNE: tumor neuroendocrino; CTNM: cáncer de tiroides no medular; C. mama: cáncer de mama; Cutáneo: alteraciones en la piel;
VHL: von Hippel Lindau; MEN: neoplasia endocrina múltiple; NF1: neurofibromatosis tipo 1.
(1): amiloidosis liquénica cutánea//2B: neuromas mucosales
(2): manchas café con leche
(3): angiofibromas, lipomas, colagenomas
(4): lesiones mucocutáneas
(5): manchas café con leche tipo costa Maine
(6): pigmentación y mixomas
(7): también c. renal papilar
(8): leiomiomas cutáneos
(++++): muy frecuente; (+++): frecuente; (++): poco frecuente; (+): descrito. ND: No descrito.
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TABLAS CAPÍTULO 15 I Pruebas de síndromes con múltiples déficit endocrinos María Luisa Granada, Fernando Cordido
Tabla 15.1. Características generales de los síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA)

tipos 1 y 2
SPA tipo 1 SPA tipo 2
Prevalencia Muy baja Relativamente frecuente
Incidencia < 1:100.000/año 1-2:10.000/año
Relación mujer/hombre 4/3 3/1
Comienzo Infancia Infancia o posterior
Herencia Monogénica (gen AIRE) Poligénica
Enfermedades endocrinas Hipoparatiroidismo autoinmune (80-85%) Enfermedad tiroidea autoinmune (70-75%)

Insuficiencia suprarrenal primaria Diabetes mellitus tipo 1A (50-60%)
autoinmune (60-70%) Insuficiencia suprarrenal primaria
Diabetes mellitus tipo 1A (< 20%) autoinmune (40%)
Hipogonadismo primario Hipoparatiroidismo autoinmune (3%)
autoinmune (12%) Hipopituitarismo autoinmune (0-2%)
Enfermedad tiroidea autoinmune (10%)
Enfermedades no endocrinas • Candidiasis mucocutánea (70-80%) • Ausencia de candidiasis mucocutánea

asociadas • Otras: vitíligo, gastritis autoinmune, • Otras: vitíligo, gastritis autoinmune,
anemia perniciosa, enfermedad celíaca, anemia perniciosa, enfermedad celíaca,
hepatitis autoinmune, alopecia areata, hepatitis autoinmune, alopecia areata,
síndrome de Sjögren, lupus eritematoso, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso,
artritis reumatoide, miastenia gravis artritis reumatoide, miastenia gravis
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Calcuradora
Conversor de unidades
American Medical Association:
http://www.amamanualofstyle.com/page/si-conversion-calculator
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Diagnóstico

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I diagnóstico de laboratorio en endocrinología

II diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Rocío Alfayate CAPÍTULO 2 CAPÍTULO 3 CAPÍTULO 8 CAPÍTULO 10

Laboratorio de hormonas. Servicio de análisis clínicos. Hospital General

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Puerta de Hierro.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

Laboratorio de hormonas. Servicio de análisis clínicos. Hospital General

Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR). CIBERER. Barcelona.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario y Politécnico

Servicio de endocrinología. Complejo Hospitalario Universitario A Coruña.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Clínico Universitario

Servicio de endocrinologia. Hospital Universitario de La Ribera. Alzira, Valencia.

III diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Eva Fernández CAPÍTULO 5

Servicio de endocrinología y nutrición. Complejo Hospitalario Universitario

Unidad de endocrinología y nutrición. Consorcio Hospital General Universitario

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Reina Sofía.

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés,

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital de Sabadell. Corporación

Servicio de bioquímica. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona, Barcelona.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Clínic. Barcelona.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario de la Princesa.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Virgen Macarena.

Laboratorio de hormonas. Servicio de análisis clínicos. Hospital General

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IV diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Elena Navarro CAPÍTULO 12

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Virgen del Rocío.

Servicio de bioquímica y genética molecular. Centro de diagnóstico biomédico.

Servicio de endocrinología. Hospital Universitario de Basurto. Bilbao.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario de la Princesa.

Sección de endocrinología y nutrición. Hospital General Universitario

Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Universitario de Alicante.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario San Cecilio.

Servicio de endocrinología y nutrición. Hospital Universitario Central

Servicio de endocrinología. Hospital Universitari de Bellvitge. L’ Hospitalet

Servicio de endocrinología. Hospital de Sant Pau. Barcelona.

V diagnóstico de laboratorio en endocrinología

1. Motivos de consulta más frecuentes en endocrinología

2. Preparación de muestras biológicas

3. Principales técnicas diagnósticas de laboratorio

4. Pruebas del eje corticosuprarrenal

5. Pruebas del eje de la hormona de crecimiento

6. Pruebas del eje tirotropo

7. Valoración de la prolactina y del eje gonadotropo femenino

8. Pruebas del eje gonadotropo en el varón

10. Pruebas del metabolismo fosfocálcico

VI diagnóstico de laboratorio en endocrinología

11. Pruebas del eje angiotensina-renina-aldosterona

12. Pruebas de feocromocitoma y paraganglioma

13. Pruebas de tumores funcionantes gastroenteropancreáticos

14. Pruebas de neoplasia endocrina múltiple y otros síndromes

15. Pruebas de síndromes con múltiples déficit endocrinos

VII diagnóstico de laboratorio en endocrinología

1 diagnóstico de laboratorio en endocrinología

2 diagnóstico de laboratorio en endocrinología

2.1.1. Sangre total

Las muestras deben ser procesadas y almacenadas siguiendo estas recomendaciones:

3 diagnóstico de laboratorio en endocrinología

Las muestras deben ser procesadas y almacenadas siguiendo estas recomendaciones:

2.2.2. Orina de 24 horas