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Manifestations cutanées du lupus érythémateux disséminé

Le lupus érythémateux disséminé,

un diagnostic complexe
Vincent SAVIa,* Le lupus érythémateux disséminé ou systémique est la troisième maladie auto-immune
Docteur en pharmacie mondiale après la polyarthrite rhumatoïde et le syndrome de Goujerot-Sjögren. Cependant,
Jeanne MOREAUb elle reste encore très peu connue du grand public et son diagnostic demeure relativement
Maître de conférences compliqué.
en immunologie
© 2017 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
Valérie Mots clés - diagnostic ; épidémiologie ; lupus érythémateux disséminé ; lupus érythémateux systémique
DOFFOEL-HANTZc
Dermatologue-vénéréologue Disseminated lupus erythematosus, a complex diagnosis. Disseminated lupus erythematosus
Alexis DESMOULIEREb or systemic lupus erythematosus is the world’s third most common auto-immune disease
Professeur des Universités after rheumatoid arthritis and Sjögren’s syndrome. However, it is still relatively unknown among
a
the general public and its diagnosis remains complicated.
 13 rue des Coopérateurs,
87000 Limoges, France © 2017 Elsevier Masson SAS. All rights reserved
b
Faculté de pharmacie, Keywords - diagnosis; disseminated lupus erythematosus; epidemiology; systemic lupus erythematosus
Université de Limoges,
2 rue du Docteur-Marcland,

L
87025 Limoges cedex,
France e lupus érythémateux disséminé (LED) ou systé-
c
Clinique François-Chénieux, mique (LES) est une maladie auto-immune inflam-
18 rue du Général-Catroux, matoire protéiforme rare due à un dérèglement du
87000 Limoges, France
système immunitaire. Elle est caractérisée sur le plan
biologique par la production d’anticorps antinucléaires
dirigés en particulier contre l’acide désoxyribonucléique
(ADN) natif. Cette affection se définit, par ailleurs, par
des phases aiguës – dites “poussées lupiques” –
entrecoupées de périodes durant lesquelles les symp-
tômes peuvent être moindres, voire inexistants. Le lupus
est un modèle de maladie auto-immune systémique
pouvant toucher de nombreux organes et présentant
un tableau clinique très polymorphe.
Épidémiologie
La prévalence mondiale du lupus dans la popula-
tion caucasienne est variable : de 10 à 60 cas pour
100 000 habitants [1,2]. Les États-Unis sont le pays
le plus touché, avec une prévalence bien supérieure
à la moyenne mondiale c’est-à-dire autour de 100 cas
pour 100 000 habitants. Les autres régions du globe
fortement concernées sont l’Asie et l’Amérique du
Sud.
En France
En France, malgré l’absence de données épidémio-
logiques précises, la prévalence serait d’environ
35 personnes atteintes pour 100 000 habitants [1,2].
Les régions les plus fortement touchées en métropole
*Auteur correspondant. sont celles à forte densité de population, à savoir l’Île
Adresse e-mail :
vincent.savi@hotmail.com de France, la Nouvelle-Aquitaine, Provence-Alpes-
(V. Savi). Côte d’Azur ou encore la Bourgogne-Franche-Comté.
La maladie est cependant bien plus présente en Outre-
Mer, notamment en Guadeloupe et Martinique.
Populations les plus touchées
Le lupus touche principalement les jeunes adultes et
notamment les jeunes femmes avec un sex-ratio de
huit pour un. Cette maladie survient d’ailleurs géné-
ralement durant la période d’activité ovarienne de la
femme. Son incidence atteint son paroxysme entre
15 et 45 ans [1,2].
Physiopathologie
Aujourd’hui encore, le lupus reste une maladie mal
connue qui fait l’objet de nombreuses recherches.
Comme toute maladie auto-immune, il a pour origine
un dérèglement du système immunitaire.
Celui-ci est marqué par une hyperactivité du système
immunitaire humoral (rôle des lymphocytes B et produc-
tion des anticorps notamment) et à médiation cellulaire
(intervention majeure des lymphocytes T), qui se traduit
par un enchaînement de phénomènes inflammatoires
qui entraîne, à son tour, la production d’anticorps parti-
culiers dirigés contre le “soi”. Ce sont ces auto-anticorps
qui sont à l’origine de lésions tissulaires diverses (peau,
vaisseaux, articulations, muscles, cœur…).
Complexes immuns
non spécifiques circulants
Le principal mécanisme à l’origine des lésions du lupus
passe par la formation de complexes immuns non spé-
cifiques circulants qui se déposent, par exemple, au
niveau du rein ou de la peau.

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18 http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2017.03.031 • n° 567 • juin 2017 •
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À côté de ces dépôts non spécifiques, il se forme des

Corps apoptotiques
dépôts de complexe immun intratissulaire in situ liés
au développement d’auto-anticorps dans l’organe
concerné.
Il semblerait que la phase initiale de création d’auto-anti- 1
corps soit liée à l’apparition d’auto-antigènes suite à des Lγ B ADN
phénomènes naturels d’apoptose. Ces auto-antigènes ARN Mono/Mac
Ag nucléaire
sont des composants cellulaires provenant le plus sou- Lγ T CD4
5 TLR
vent du noyau. FcγR
Dans le cas du lupus, le patient présente soit une apop- TLR PN
FcγR
tose excessive, soit une clairance diminuée ou défec- 2
Ac Complexes Lγ T CD8
tueuse des cellules apoptotiques par les macrophages. immuns
Il peut donc être supposé que cette accumulation de
cellules apoptotiques finit par induire une rupture de
tolérance au “soi” du système immunitaire entraînant une 4
C1q 3
forte production de cytokines pro-inflammatoires (tumor Complément
necrosis factor α, interleukine 8 [IL8]), mais également
une activation des lymphocytes B et T autoréactifs.
Le système immunitaire produit alors des auto-anti-
corps dirigés contre les auto-antigènes des cellules
apoptotiques à l’origine de la formation des complexes
immuns. Une fois présents dans les tissus, ces derniers
© V. Savi

Inflammation tissulaire
activent la voie classique du complément, ce qui induit
la libération de facteurs chimiotactiques à l’origine du Figure 1. Résumé du principal mécanisme lésionnel du lupus (d’après [3]).
recrutement des macrophages, des polynucléaires
neutrophiles (PNN) ou granulocytes neutrophiles et des
cellules dendritiques qui provoquent une inflammation
tissulaire à l’origine des lésions (figure 1) [1,3].

Encadré 1. Critères de classification pour le lupus érythémateux

Facteurs étiologiques dissiminé1
Divers facteurs étiologiques peuvent jouer un rôle dans
1 - Rash malaire.
le développement d’un lupus. Ils sont génétiques, envi-
2 - Lupus discoïde.
ronnementaux (ultraviolets [UV], certains virus, silice…)
3 - Photosensibilité.
et endocriniens (estrogènes).
4 - Ulcérations orales ou nasopharyngées.
5 - Arthrites non-érosives touchant au moins deux articulations périphériques, caractérisées par une
Diagnostic douleur, un gonflement ou un épanchement.
Afin de déterminer si un patient présente un LED et non
6 - Pleurésie ou péricardite.
pas une autre pathologie inflammatoire systémique,
7 - Protéinurie persistante > 0,5 g/jour ou cylindrurie.
une classification de référence reconnue au niveau
8 - Convulsions ou psychose (en l’absence de cause médicamenteuse ou métabolique).
international a été élaborée par l’American College of
9 - Atteinte hématologique :
Rheumatology à partir de personnes présentant une
• anémie hémolytique ;
maladie à répercussion rhumatologique. Cette clas-
• leucopénie < 4 000 µL constatée à deux reprises ;
sification repose à la fois sur des critères cliniques et
• lymphopénie < 1 500 µL constatée à deux reprises ou thrombopénie < 100 000 µL en l’absence
biologiques (encadré 1).
de drogues cytopéniantes.
La présence d’au moins quatre de ses onze critères
10 - Titre anormal de facteurs antinucléaires par immunofluorescence (en l’absence de drogues
permet de conclure au diagnostic de lupus avec une
inductrices).
sensibilité et une spécificité de 96 %.
11 - Perturbations immunologiques :
Cependant, il convient d’examiner chaque cas indivi-
• titre anormal d’anticorps anti-acide désoxyribonucléique (ADN) natif ;
duellement. À titre d’exemple, ce même diagnostic peut
• anticorps anti-Sm ou présence d’anticorps anti-phospholipides (sérologie syphylitique dissociée
être posé si seulement trois des critères sont retrou-
constatée à deux reprises en six mois ou anticoagulant circulant de type lupique ou titre anormal
vés : polyarthrite, anticorps antinucléaires et anticorps
d’anticorps anti-cardiolipine en immunoglobulines [Ig] G ou M).
anti-Sm.
Cette classification se révèle très efficace chez des
1
Proposés par l’American College of Rheumatology en 1982 et mis à jour en 1997 [4].

patients déclarant leur lupus autour de 30-40 ans.

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Chez les plus jeunes, elle l’est moins puisque certains
symptômes n’apparaîtront que beaucoup plus tard
dans le cours de la maladie [4,5].
Le diagnostic de LED repose donc sur une associa-
tion de faisceaux d’arguments cliniques et biologiques
convergents.
L’interrogatoire
L’interrogatoire est la toute première étape de l’examen
clinique. Il passe le plus souvent par la réalisation d’un
arbre généalogique dans lequel sont renseignés :
• les antécédents de maladies auto-immunes, d’acci-
dents thrombotiques veineux et artériels ou encore de
photosensibilité du patient et/ou de sa famille ;
• les antécédents obstétricaux personnels (fausses
couches précoces spontanées, mort fœtale in utero).
De plus, il est important de comprendre si les symp-
tômes se sont déclenchés de manière progressive ou
brutale. Le cas échéant, il convient d’identifier la cause :
une exposition solaire, une grossesse, un épisode infec-
tieux, un traumatisme psychique ou encore la prise d’un
médicament [4].
L’examen physique
L’examen physique doit être complet étant donné que la
maladie lupique peut toucher presque tous les organes
(tableau 1).
Ce sont toutefois les manifestations dermatologiques
et rhumatologiques qui dominent lors du diagnostic
initial. Il est donc très important de les rechercher en
premier lieu.
aggravées par l’exposition solaire, ce qui explique leur
localisation dans les zones fortement photo-exposées
(visage, décolleté, mains).
Deux types de lésions lupiques sont distingués : spéci-
fiques et non spécifiques du lupus érythémateux.
Manifestations rhumatologiques
Les manifestations rhumatologiques du lupus sont
utiles au diagnostic puisqu’elles ont une chronologie
d’apparition très précoce. Plus de 80 % des patients en
présenteront. Elles prennent le plus souvent la forme de
douleurs articulaires diffuses.
Ces arthralgies nécessitent un déverrouillage matinal
qui, contrairement à la polyarthrite rhumatoïde, est de
courte durée. Ces douleurs sont fréquemment fugaces
et peuvent facilement être confondues avec un rhuma-
tisme articulaire aigu (RAA). Enfin, elles sont souvent
migrantes, se déplaçant d’une articulation à une autre.
Chez la plupart des patients (75 %), un phénomène
d’arthrite (inflammation des articulations des doigts, poi-
gnets, genoux ou chevilles) se développe. Ces atteintes
sont principalement aiguës même si certaines devien-
nent chroniques (polyarthrites principalement).
De plus, elles sont généralement symétriques : l’inflam-
mation apparaît des deux côtés de l’articulation tou-
chée. En revanche, elles n’entraînent presque jamais
de destruction articulaire [5,7].
L’examen biologique
L’examen biologique consiste à rechercher des anti-
corps retrouvés au cours de la maladie lupique.

Manifestations dermatologiques Auto-anticorps antinucléaires

Les manifestations dermatologiques sont très nom- Les auto-anticorps du LED sont principalement dirigés
breuses dans le LED. Elles sont souvent favorisées ou contre les éléments nucléaires, d’où la formation d’auto-
anticorps antinucléaires (AAN) dont la recherche est
primordiale pour poser un diagnostic.
Tableau 1. Fréquence des manifestations lupiques observées initialement En effet, 98 % des patients présentent ces AAN. Si leur
et au cours du suivi sur 1 000 patients [6].
absence rend donc improbable le diagnostic de lupus,
Manifestations cliniques Observées initialement (%) Observées pendant le suivi (%) leur présence n’est pas pour autant caractéristique de
Anémie hémolytique 3,8 8,2 la maladie.
Atteinte neurologique 11,7 26,8 On peut ainsi retrouver des AAN dans d’autres maladies
Atteinte pulmonaire 2,9 7,3 systémiques, viroses (cytomégalovirus par exemple) ou
en cas de prise de certains médicaments retirés du mar-
Atteinte rénale 15 39,5
ché en France (hydralazine, isoniazide, procaïnamide…).
Éruption malaire 40,1 57,9
Lupus discoïde 6,3 10,4
Anticorps anti-ADN natif
Lupus subaigu 2,7 5,6 Les anticorps anti-ADN natif sont beaucoup plus signi-
Photosensibilité 29,4 45,3 ficatifs que les AAN. Ainsi, devant un examen clinique
Polyarthrite 68,9 84,3 faisant penser à un LED, la présence d’un titre d’AAN
Sérite 17,2 36,4 positif associée à la positivité de l’un des tests détectant
les anticorps anti-ADN natif permet de poser le dia-
Thrombopénie 9,4 22
gnostic. Toutefois, l’absence de ces anticorps n’exclut
Ulcérations buccales 10,8 23,8
pas pour autant le lupus.

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Anticorps anti-antigènes
Références
nucléaires solubles Encadré 2. Le dosage du complément et [1] Collège français des
Aussi appelés anti-ENA (extractable nuclear anti- de ses fractions, un marqueur évolutif enseignants en rhumatologie
gens), les anticorps anti-antigènes nucléaires solubles (Cofer). Lupus érythémateux
Le dosage du complément et de ses fractions évolue au cours de disséminé. Syndrome
sont le plus souvent dirigés contre certains éléments
la maladie lupique. Il peut donc être utilisé comme marqueur des antiphospholipides.
particuliers du noyau : les ribonucléoprotéines nuclé- http://campus.cerimes.fr/
évolutif, sauf chez les patients porteurs d’un allèle dit “nul” du
ocytoplasmiques. Il en existe trois types principaux : rhumatologie/enseignement/
facteur C4. En effet, la concentration en C4 sera alors fortement rhumato14/site/html/cours.
les anti-Sm, anti-Ro/SSA et anti-La/SSB.
et en permanence abaissée. pdf.
Les anti-Sm font référence à l’antigène Smith, baptisé
[2] Arnaud L. Épidémiologie
ainsi car il fut découvert en 1959 chez une femme pré- du lupus systémique.
sentant un lupus, Stéphanie Smith. Cet antigène est en www.vascularites.org/
enseignement/du-maladies-
fait un complexe d’acide ribonucléique (ARN) associé Dans la maladie lupique, il convient de rechercher une
syst%C3%A9miques-2012-13/
à de nombreuses protéines. Parmi les patients atteints hypo-complémentémie qui a pour conséquence prin- lupus-1/
de LED, 30 % développeront ces anticorps anti-Sm, cipale une diminution de la clairance des complexes [3] Mathian A, Arnaud L,
hautement spécifiques de la maladie. immuns, lesquels se déposent directement dans les tis- Amoura Z. Physiopathologie
du lupus systémique : le
Les anti-Ro/SSA et anti-La/SSB font référence à la pro- sus (encadré 2). Cette anomalie est retrouvée fréquem-
point en 2014. Rev Med Int.
téine SSA (60 kDa) et la protéine phosphorylée SSB (48 ment et peut être due à deux mécanismes principaux : 2014;35(8):503-11.
kDa). Ces deux protéines sont associées au complexe • un déficit constitutionnel primaire, le plus souvent [4] Haute Autorité de santé
ribonucléoprotéique et jouent un rôle dans la trans- familial, de l’une des fractions du complément, qui pré- (HAS). Lupus érythémateux
systémique. Protocole national
cription et l’élongation des ARNm. Les anti-SSA sont dispose le patient à développer un lupus ;
de diagnostic et de soins.
présents dans 30 à 50 % des cas de LED. Ils ne sont que • un déficit secondairement acquis, en lien avec une Janvier 2010.
très peu spécifiques de la maladie car il est également consommation élevée du complément qui est fixé, www.has-sante.fr/portail/
upload/docs/application/
possible de les retrouver dans la polyarthrite rhumatoïde puis activé par les complexes immuns du LED.
pdf/2010-03/ald_21_pnds_
et le syndrome de Gougerot-Sjogrën. Il en va de même Une chute du complément hémolytique total associée lupus_web.pdf
pour les anti-La/SSB, présents à hauteur de 18 à 28 % ou non à une chute des fractions C3 et C4 est alors [5] Amoura Z, Orphanet.
au cours d’un LED. observée, notamment lors des poussées lupiques. Le lupus érythémateux
systémique. www.orpha.
Ces deux types d’anticorps sont souvent retrouvés chez
net/data/patho/Pub/fr/
les patients lupiques présentant des lésions cutanées. Biopsie cutanée LupusErythemateux
L’absence d’anticorps-ENA n’exclut pas le diagnostic En cas d’atteintes cutanées, une biopsie permet de Systemique-FRfrPub124.pdf
de lupus. confirmer l’origine lupique des lésions. Pour ce faire, une [6] Cervera R, Khamashta MA,
Font J et al. Systemic lupus
“carotte” transversale de la peau contenant l’épiderme,
erythematosus: clinical
Anticorps anti-phospholipides le derme et l’hypoderme est prélevée, avant d’utiliser and immunologic patterns
Environ 30 % des patients lupiques présentent des une méthode immunologique, l’immunofluorescence of disease expression in a
cohort of 1,000 patients.
anticorps anti-phospholipides (AAP). Les phospho- cutanée directe dont l’objectif est de rechercher l’éven-
The European Working
lipides sont des composants normaux des membranes tuelle présence d’auto-anticorps et/ou du complément Party on Systemic Lupus
cellulaires de l’organisme. Le développement des présent au niveau cutané. Erythematosus. Medicine.
1993;72:113-24.
AAP entraîne la survenue de thromboses artérielles
[7] Dernis E, Puéchal X.
et veineuses, d’avortements répétés ainsi que de Diagnostics différentiels Manifestations articulaires
thrombopénies. Comme dans toutes les maladies auto-immunes, et musculaires du lupus.
Tous les phénomènes cliniques ou biologiques induits il convient d’exclure un certain nombre de diagnostics Rev Rhum. 2005;72(2):150-4.
par ces anticorps sont regroupés sous un terme : le syn- différentiels dont les infections par le virus de l’immuno- [8] Harris E, Baguley E,
Asherson R, Hughes G. Clinical
drome des anti-phospholipides (SAPL) défini par Eon déficience humaine (VIH), le virus de l’hépatite C (VHC)
and serological features of the
Nigel Harris en 1987 [8]. ou encore par le parvovirus B19 qui peuvent mimer “antiphospholipid syndrome”.
Le SAPL n’est pas uniquement retrouvé dans le lupus les effets du lupus. De même, une recherche d’anti- Brit J Rheumatol. 1987;26:19.
puisqu’il peut également apparaître de manière auto- corps anti-protéine citrulinée permet d’exclure la poly- [9] Fournel S, Muller S. Les
auto-anticorps dans le lupus.
nome : il est alors question de syndrome primaire arthrite rhumatoïde en cas de négativité. Le syndrome Médecine Thérapeutique.
des anti-phospholipides par opposition au syndrome de Goujerot-Sjögren devra également être écarté en 2000;6(7):537-46.
secondaire des anti-phospholipides retrouvé lors d’un réalisant une biopsie des glandes salivaires accessoires [10] Godeau B.
LED. [4,9,10]. w Lupus et syndrome des
antiphospholipides : actualités
thérapeutiques. Réanimation.
Complément CH50 et fractions C3 et C4 2006;15(4):245-52.
Le système du complément est un ensemble composé
Déclaration de liens d’intérêts 
d’au moins 20 protéines, impliqué dans la réponse Les auteurs déclarent ne pas
immune non spécifique. avoir de liens d’intérêts.

Actualités pharmaceutiques
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