11-940-F-50

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 11-940-F-50

Défauts de latéralisation et hétérotaxie

L El Zein
B Chhin
D Bozon
Résumé. – Les défauts de latéralisation ou hétérotaxie correspondent aux anomalies de positionnement
P Bouvagnet
selon l’axe droite/gauche des organes thoraciques et/ou abdominaux. Lorsque l’inversion est complète (situs
inversus), tous les organes normalement à gauche sont à droite et inversement. Il n’en résulte aucun
symptôme. Lorsque l’inversion est incomplète (situs ambiguus), des malformations cardiaques sont très
fréquentes. Que l’inversion soit complète ou non, des signes associés peuvent être observés : anomalie de
développement de la ligne médiane, dyskinésie ciliaire primitive, ou autres. Le pronostic dépend des
malformations cardiaques et des signes associés. Les défauts de latéralisation ont divers modes de
transmission mendélienne mais la forme autosomique récessive n’a jamais été démontrée sur le plan
moléculaire chez l’homme. Les modèles expérimentaux et en particulier la souris, permettent de comprendre
la cascade d’événements qui aboutissent à une latéralisation normale. Ainsi, ce modèle a permis d’élucider la
relation entre la dyskinésie ciliaire primitive et le défaut de latéralisation.
© 2003 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : situs inversus, situs ambiguus, malformations cardiaques, transmission mendélienne.

Introduction
Le corps humain présente trois axes d’orientation : craniocaudal,
dorsoventral et droite/gauche. L’ovocyte fécondé ne présente aucun
axe d’orientation ; cependant, après plusieurs divisions cellulaires,
les axes craniocaudal et dorsoventral sont établis. La première
manifestation morphologique de l’orientation droite/gauche est plus
tardive. Elle apparaît lorsque le tube cardiaque médian forme une
boucle sur la droite (4e semaine après la fécondation). Cependant, il
a été montré que ce premier événement morphologique asymétrique
était précédé par de nombreux événements moléculaires
asymétriques. En effet, des études expérimentales mettent en
évidence un nombre croissant de molécules exprimées de manière
asymétrique avant la formation de la boucle cardiaque. Bien que la
cascade des événements moléculaires qui aboutissent à une
latéralisation normale ne soit pas définitivement établie, ces
informations nous permettent déjà de mieux appréhender les
défauts de latéralisation. Ces défauts de latéralisation perturbent une
asymétrie dite « directionnelle ». En effet, cette asymétrie a une
direction constante chez tous les individus (le cœur est toujours à
gauche, par exemple). Il existe dans la nature d’autres types
d’asymétrie droite/gauche comme l’antisymétrie et l’asymétrie
aléatoire. Un exemple d’antisymétrie est donné par le crabe de la
noix de coco qui possèdent deux pinces très asymétriques : une
grosse pince pour casser la coquille de la noix de coco et une petite
pince pour découper la chair de la noix de coco et la porter à la
bouche. Cependant, la moitié des crabes ont la grosse pince du côté
gauche et la moitié du côté droit. L’asymétrie aléatoire est présente
chez l’homme en particulier au niveau du visage et des membres.
Les os de la face, par exemple, ont une croissance à droite et à
gauche un peu différente, ce qui confère au visage une légère
asymétrie. Cependant, sur un échantillon d’individus, la croissance
des os de l’hémiface droite et gauche est en moyenne égale.
Nous ne parlons ici que de l’asymétrie directionnelle et de ses
perturbations qui sont appelées par les termes généraux de défaut
de latéralisation ou hétérotaxie (du grec heteros : différent, et taxos :
position). L’ensemble du contenu du thorax et de l’abdomen est
asymétrique, soit parce que l’organe est unique et non médian
(exemple : estomac, cœur, aorte), soit parce que l’organe est pair
mais asymétrique (exemple : le rein droit est plus bas que le rein
gauche, le poumon droit est trilobé et le poumon gauche bilobé). Le
système nerveux central est anatomiquement symétrique mais
certaines structures sont plus développées d’un côté (exemple : le
plenum temporal, un noyau gris impliqué dans le langage, est plus
gros à gauche qu’à droite). Les gonades sont asymétriques (la droite
est plus grosse que la gauche autant chez l’homme que chez la
femme) [30]. Curieusement, le testicule droit (le plus lourd) est
systématiquement situé plus haut que le gauche (le moins lourd).
Les perturbations de l’asymétrie directionnelle n’ont un effet délétère
que pour les organes thoracoabdominaux.

Loubna El Zein : Doctorante. Laboratoire CNRS.

Brigitte Chhin : Étudiante DEA. Laboratoire CNRS. Épidémiologie
Dominique Bozon : Praticienne hospitalière. Laboratoire hospitalier.
Patrice Bouvagnet : Maître de conférences des Universités. Laboratoires et service de cardiologie pédiatrique. Les défauts de latéralisation sont relativement rares. L’incidence ou
Laboratoire CNRS. UMR 5641 CNRS, faculté de médecine pharmacie, 28, avenue Rockefeller, 69373 Lyon
cedex 08, France. la prévalence ont été évaluées par différentes études qui ont produit
Laboratoire de génétique moléculaire humaine, faculté de médecine et pharmacie, 28, avenue Rockefeller,
69373 Lyon cedex 08, France.
des chiffres différents car chacune utilise des critères différents de
Service de cardiologie pédiatrique, hôpital Louis Pradel, 28, avenue du Doyen-Lépine, 69500 Bron, France. dépistage. L’incidence est d’environ 1/20 000.

Toute référence à cet article doit porter la mention : El Zein L, Chhin B, Bozon D et Bouvagnet P. Défauts de latéralisation et hétérotaxie. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés),
Cardiologie, 11-940-F-50, 2003, 10 p.
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie
Phénotypes
Il existe une grande variété de défauts de latéralisation au point que
l’on pourrait écrire que chaque défaut de latéralisation est
particulier. Une distinction importante doit être faite entre les
défauts de latéralisation à proprement parler et les signes associés.
Nous abordons successivement ces deux groupes d’anomalies.
DÉFAUTS DE LATÉRALISATION
¶ Dextrocardie
Seul le cœur est inversé car la pointe du cœur est à droite. Il n’y a
pas de malformation cardiaque et donc pas de symptôme.
¶ Situs inversus
Il s’agit d’une inversion droite/gauche complète (on dit aussi situs
inversus totalis). Tous les organes normalement à droite sont à
gauche et inversement. Il n’y a pas de dysfonction d’organe, ni donc
de symptôme, si bien que la découverte du situs inversus peut être
tardive et le plus souvent fortuite. Le danger principal est une
urgence digestive comme une appendicite qui trompe le chirurgien
car la symptomatologie douloureuse est dans la fosse iliaque gauche
et non droite. La radiographie de l’abdomen de face permet de voir
la poche à air gastrique et l’ombre du foie qui sont inversées, de
même que la silhouette cardiaque. Il est intéressant de noter que s’il
s’agit d’un garçon, on peut se fier à la position des testicules de face
debout car elles sont inversées (la position normale est le testicule
gauche plus bas que le droit).
¶ Situs inversus incomplet ou situs ambiguus
L’inversion droite/gauche atteint plusieurs organes thoraciques
et/ou abdominaux mais pas tous. De plus, l’inversion de certains
organes peut être incomplète, l’organe se retrouvant en position
médiane (notamment le foie et/ou le cœur). Au niveau abdominal,
on peut retrouver un mésentère commun (pas de fixation du côlon à
la paroi postérieure), un pancréas en anneau (encerclant le deuxième
segment du duodénum). Cette inversion incomplète est très souvent
accompagnée de malformations cardiaques et vasculaires qui
peuvent être sévères. Ce sont ces malformations cardiovasculaires
qui vont déterminer le pronostic vital.
L’asplénie est une situation particulière de situs inversus incomplet
dans laquelle l’individu n’a pas de rate (ou une toute petite rate). En
plus de cette anomalie, on observe fréquemment des malformations
cardiaques et vasculaires. Rose et al notent, sur une série d’autopsies
de 32 cas, une communication interauriculaire (CIA) (100 %),
l’absence de sinus coronaire (90 %), une communication
interventriculaire (CIV) (90 %), un canal atrioventriculaire (87 %), un
retour veineux pulmonaire anormal (84 %), une transposition des
gros vaisseaux (81 %), une sténose ou atrésie pulmonaire (78 %), une
veine cave supérieure bilatérale (53 %), un ventricule unique et
dextrocardie (44 %) et une artère coronaire unique (19 %) [41].
La polysplénie est une situation particulière du situs inversus
incomplet dans laquelle l’individu a plusieurs petites rates du côté
droit de l’abdomen jusque dans la partie médiane. Les termes
asplénie et polysplénie ont été proposés par des anatomo-
pathologistes car la sévérité des malformations cardiaques associées
était et est toujours responsable d’une mortalité élevée. Lors de
l’autopsie, la rate est le premier organe abdominal visualisé, d’où
ces termes d’asplénie et polysplénie. Le concept développé derrière
ces deux termes est intéressant car il a trouvé une confirmation lors
de la découverte des mécanismes moléculaires conduisant à la
latéralisation. L’asplénie et la polysplénie correspondraient à une
duplication d’un hémicorps (respectivement droit et gauche). Par
2
Cardiologie
exemple, dans l’asplénie, l’organisme n’aurait pas de côté gauche
mais deux côtés de type droit. Les termes d’isomérisme droit
(asplénie) ou gauche (polysplénie) ont été proposés. Cette notion
s’étend au-delà de la rate. Par exemple, la lobulation pulmonaire
peut être perturbée avec une bifurcation bronchique de type droit
pour les deux poumons (isomérisme droit avec un arbre bronchique
symétrique et trois lobes). De même, les auricules peuvent être
identiques de type gauche (isomérisme gauche) ou de type droit
(isomérisme droit). Les critères morphologiques pour déterminer le
type d’un auricule sont les suivants : la forme générale de l’auricule
(triangulaire à droite, allongée à gauche) et la taille de la jonction
entre l’auricule et l’oreillette (large à droite, étroite à gauche), enfin
l’étendue du muscle pectiné (importante à droite, restreinte à
gauche) [17]. Les malformations cardiovasculaires sont relativement
moins sévères dans la polysplénie que dans l’asplénie. Environ un
quart des polysplénies n’auraient pas de malformation
cardiovasculaire sévère. Les anomalies les plus fréquentes sont : CIA
(69 %), retour veineux pulmonaire anormal (68 %), interruption de
la veine cave inférieure au niveau de son passage rétrohépatique
avec continuation dans la veine azygos (67 %), persistance de deux
veines caves supérieures (à droite et à gauche) (57 %), canal
atrioventriculaire (39 %), CIV (35 %), sténose pulmonaire (26 %),
ventricule droit à double issue (24 %) [42].
Le syndrome d’Ivemark a été décrit en 1955 à partir d’une série
autopsique de 14 enfants avec asplénie et défauts de latéralisation
incomplets [19]. De plus, l’auteur rapporte, dans son article, 55 cas de
la littérature. Ivemark note que la distinction entre asplénie et
polysplénie n’est pas toujours facile lorsque le malade présente deux
ou trois minuscules rates. S’agit-il d’une asplénie ou d’une
polysplénie ?
SIGNES ASSOCIÉS
Il y a trois types de signes associés.
¶ Signes respiratoires
Un situs inversus peut être associé à des signes respiratoires ; il s’agit
du syndrome de Kartagener décrit en 1933 par un Suisse allemand
qui reprenait la description de Siewert de 1904. Il s’agit d’une trilogie
associant sinusite chronique, dilatation des bronches et situs
inversus complet. La dilatation des bronches correspond à une
complication évolutive secondaire à la dysfonction des cils des
muqueuses respiratoires. En effet, les muqueuses respiratoires oto-
rhino-laryngologiques (ORL) (sinus, fosses nasales) et bronchiques
sont tapissées d’un épithélium formé en particulier de cellules dont
le pôle apical présente de très nombreux cils. C’est le mouvement
permanent et coordonné de ces cils qui permet l’évacuation des
particules microbiennes et inertes inhalées lors de la respiration.
Toutes les perturbations d’origine génétique du mouvement de ces
cils (immobilité complète, hypokinésie, incoordination, absence de
cils) sont responsables d’un syndrome de dyskinésie ciliaire
primitive (DCP) autrefois aussi appelée syndrome d’immotilité (ou
immobilité) ciliaire. Cette dysfonction ciliaire est responsable
d’infections respiratoires récidivantes survenant dès l’enfance. Ces
infections respiratoires récidivantes vont progressivement détériorer
l’arbre bronchique et aboutir à des dilatations des bronches et à une
insuffisance respiratoire. Ce déficit du drainage nécessite une
kinésithérapie respiratoire avec l’aide d’un professionnel et
autoadministrée durant toute la vie avec un renforcement durant
les épisodes infectieux. Dans environ 50 % des cas de DCP, on
retrouve aussi un situs inversus. Beaucoup plus rarement, il s’agit
d’un situs inversus incomplet avec malformation cardiaque. Lorsque
la DCP est associée à un situs inversus complet, il s’agit du
syndrome de Kartagener. Il est classique de dire que dans la DCP,
l’orientation de l’axe droite/gauche est aléatoire car environ 50 %
Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie
1 Représentation schématique de la structure d’un cil. 1. Paire de microtubules pé-
riphériques n° 1 ; 2. nexine ; 3. microtubules centraux ; 4. bras interne de dynéine ;
5. bras externe de dynéine ; 6. fibre radiaire ; 7. Paire de microtubules périphériques
n° 6.
La paire de microtubules périphériques située sur la médiatrice de la ligne formée par
les deux microtubules centraux est la paire n° 1. Les bras de dynéine de cette paire de
microtubules sont dirigés vers la paire de microtubules n° 2. La section du cil est vue
de la pointe du cil vers la base du cil. Chaque paire de microtubule périphérique est com-
posée d’un microtubule complet A fusionné à microtubule incomplet B.
des patients atteints de DCP ont un situs inversus. Cependant, il
existe de rares cas de DCP dans lesquels il n’y a jamais de situs
inversus, en particulier dans une population polynésienne d’Océanie
où la DCP est fréquente mais jamais associée à un situs inversus [48].
Les signes éventuellement associés à la DCP sont les suivants :
– stérilité masculine : les spermatozoïdes ont des flagelles dont la
structure est proche de celle des cils des cellules respiratoires. Ces
spermatozoïdes peuvent être immobiles ou peu mobiles du fait
d’une atteinte du mouvement du flagelle. Il est toutefois important
de noter que toutes les DCP ne sont pas forcément associées à une
atteinte du mouvement flagellaire [13] et réciproquement ;
– agénésie des sinus frontaux visible sur une radiographie ;
– céphalée dont l’étiologie peut être mixte du fait de la sinusite
chronique et de l’hypertension induite dans certains compartiments
de la circulation du liquide céphalorachidien. En effet, la pie-mère
comporte des cils, notamment au niveau de l’aqueduc de Sylvius
dont le rôle est de faciliter la circulation du liquide céphalorachidien.
Une forme familiale de DCP est associée à une hydrocéphalie [4]. Il
existe deux modèles de souris invalidées avec cette association : la
souris invalidée pour le gène codant la chaîne lourde de dynéine
5 [18] et la souris invalidée pour le gène codant l’enzyme acide
désoxyribonucléique (ADN) polymérase lambda. Cette dernière
développe une hydrocéphalie, des infections respiratoires, une
stérilité par immobilité des flagelles des spermatozoïdes et un situs
inversus inconstant [22] ;
– d’autres signes beaucoup plus rares ont été notés : calculs rénaux
(l’épithélium des voies excrétrices urinaires a aussi des cellules
ciliées), une anosmie, une difficulté à devenir enceinte qualifiée
d’« hypofertilité ». La muqueuse des trompes de Fallope est
recouverte de cils vibratiles, mais il semble que les mouvements
péristaltiques de la couche musculaire lisse soient suffisants pour
assurer la progression de l’ovocyte et de l’œuf, même si ces cils sont
immobiles. Il n’a pas été démontré de risque accru de grossesse
extra-utérine chez les patientes atteintes de DCP.
Afzelius le premier a montré que ces anomalies du mouvement du
flagelle et des cils étaient associées à des anomalies des éléments des
cils observés en microscopie électronique [1] . À sa suite, de
nombreuses publications ont tenté de répertorier tous les types
d’anomalies observées dans le syndrome de DCP et jusqu’à 18 types
différents ont été notés [2]. La figure 1 montre schématiquement les
composants du cil. L’ensemble de ces composants constitue
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2 Anomalies ciliaires dans la dyskinésie ciliaire primitive.
Répartition des anomalies ciliaires après culture des cellules épithéliales de 84 cas de
dyskinésie ciliaire primitive. Notez qu’environ un quart des patients n’ont pas d’ano-
malie ciliaire détectée.
l’axonème qui est entouré d’une membrane cytoplasmique. Le
problème est de distinguer les anomalies ciliaires primaires (liées au
déficit génétique) des anomalies secondaires (liées à l’irritation
permanente de l’épithélium respiratoire). Les anomalies secondaires
peuvent être observées quelle que soit l’origine de l’irritation (déficit
immunitaire, anomalie organique du drainage, etc). Le travail récent
de Jorissen apporte beaucoup dans cette perspective car il a comparé
les anomalies observées en microscopie électronique directement
après biopsie et après culture des cellules épithéliales. Seules les
anomalies persistant après culture correspondent à des anomalies
primaires alors que les anomalies secondaires ont disparu [20]. La
figure 2 montre la répartition des anomalies ciliaires observées. Il
est important de constater que 28 % des DCP ne présentent aucune
anomalie détectable au microscope électronique. Cela montre la
limite de la microscopie électronique pour établir le diagnostic. Dans
la série de Jorissen, le diagnostic a été établi sur l’observation du
mouvement ciliaire après culture et sur des critères cliniques
associés particuliers (situs inversus, anomalies des spermatozoïdes).
En fin de culture, les cellules ciliées forment des vésicules creuses
qui sont animées d’un mouvement rotatoire lent. En effet, le
mouvement coordonné des cils induit cette rotation car les vésicules
n’ont aucun point fixe ; elles flottent dans le milieu de culture. C’est,
en définitive, le meilleur moyen de diagnostic car un mouvement
ciliaire normal élimine formellement une DCP. À noter que ce
système de culture a permis d’affirmer que dans de rares cas (fig 2),
les cellules épithéliales n’ont pas de cils ou des cils anormalement
courts. Auparavant, l’absence de visualisation de cils évoquait un
problème technique.
¶ Anomalies de développement de la ligne médiane
Il s’agit des anomalies qui peuvent être observées dans le plan
sagittal médian du corps : agénésie ou malposition de l’anus,
anomalie vertébrale, hypoplasie ou agénésie du corps calleux et/ou
du vermis du cervelet, anosmie, fente labiopalatine, luette bifide ou
absente, hypospadias, par exemple. Martinez-Frias [27] a bien montré
que les défauts de latéralisation étaient souvent associés à des
anomalies de développement de la ligne médiane. Les relations entre
défaut de latéralisation et anomalie de développement de la ligne
médiane sont mieux comprises du fait de l’amélioration des
connaissances sur la mise en place de la latéralisation au cours de
l’embryogenèse.
¶ Agénésie de voies biliaires
Il s’agit d’une anomalie rare et gravissime responsable d’un ictère
rétentionnel précoce et nécessitant une greffe hépatique.
3
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie
Diagnostic différentiel
– La dextroposition : il s’agit d’un déplacement latéral de la masse
cardiaque secondaire à une pathologie pulmonaire (hypoplasie ou
agénésie pulmonaire droite, emphysème lobaire congénital,
épanchement pleural, hernie diaphragmatique...) ou médiastinale.
Cette anomalie va en conséquence attirer ou refouler le cœur vers
l’hémithorax droit. Sur un cliché thoracique de face, on met en
évidence un débord de l’arc inférieur droit et le bord gauche du
cœur est proche de la ligne pararachidienne.
– Le syndrome du cimeterre (syndrome de Halasz) correspond à un
retour veineux pulmonaire droit dans le cœur droit, à la jonction
entre la veine cave inférieure et l’oreillette droite. Il en résulte une
séquestration pulmonaire de la base droite avec attraction droite de
la silhouette cardiomédiastinale. Le retour veineux anormal fait une
opacité en forme de cimeterre le long du bord droit du cœur, d’où le
nom donné au syndrome.
– L’agénésie partielle du péricarde gauche dans laquelle le cœur fait
hernie à travers la brèche péricardique et se trouve au contact de la
paroi thoracique gauche.
Diagnostic
Il s’agit essentiellement d’un diagnostic positif. Nous verrons
successivement le diagnostic des défauts de latéralisation et celui de
la DCP et du syndrome de Kartagener.
DIAGNOSTIC DES DÉFAUTS DE LATÉRALISATION
¶ Clinique
La palpation et l’auscultation thoraciques permettent de suspecter
un défaut de latéralisation au niveau du cœur. La palpation
4
Cardiologie
3 Électrocardiogramme (ECG) dans un cas de situs in-
versus.
L’ECG standard montre une onde P négative en D1, un axe
de QRS dans le plan frontal à environ + 120° et une quasi-
absence de complexe QRS en précordial gauche (V3 à V6).
Cependant, les précordiales droites (V3R à V6R) retrouvent
l’activité électrique cardiaque habituelle. Dans le plan fron-
tal, une inversion des fils aux membres supérieurs « cor-
rige » l’ECG dans le plan frontal.
abdominale est de peu de secours. L’observation en position debout
de la position des testicules permet de détecter un situs inversus
complet chez l’homme.
¶ Électrocardiogramme
L’électrocardiogramme montre un axe de l’onde P dans le quadrant
inférodroit (environ + 120°) avec en particulier une onde P négative
en D1. L’axe de QRS est également perturbé et toutes ces anomalies
se normalisent si on inverse les électrodes des bras droit et gauche
en bipolaire et si les dérivations V3R à V6R sont utilisées en
précordial (fig 3).
¶ Radiographie thoracique
Elle permet de montrer une silhouette cardiaque anormalement
positionnée et de visualiser les anomalies associées (hernie
diaphragmatique, signe du cimeterre, scoliose...). Le risque dans le
situs inversus complet isolé est de méconnaître l’inversion en
pensant que la préidentification du côté a été inversée (fig 4). Ainsi,
un manipulateur radiologique a découvert à l’âge de 35 ans qu’il
avait un situs inversus complet. L’isomérisme au niveau de l’arbre
bronchique peut être visualisé sur un cliché haute tension. La
bronche souche droite est plus courte, a un trajet plus vertical et la
branche droite de l’artère pulmonaire reste en avant de la bronche
souche (à gauche, l’artère pulmonaire passe par-dessus la bronche
souche). En cas d’isomérisme, l’arbre bronchique devient symétrique
de type gauche ou droit.
¶ Échographie
Échocardiographie
Elle confirme le défaut de latéralisation et surtout précise les
malformations cardiaques associées et les anomalies de drainage
Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie
4 Radiographie thoracique de face d’un patient avec situs inversus complet.
La silhouette cardioaortique est inversée. On note que la bronche souche située à gau-
che a un trajet relativement vertical et que la bronche lobaire supérieure est proximale.
Au contraire, la bronche souche située à droite a un trajet plus horizontal et une bron-
che lobaire relativement distale. Ceci témoigne d’une inversion complète de l’arbre
bronchique. Enfin, la poche à air gastrique est bien visible à droite. Cet enfant présente
en outre une cardiomégalie secondaire à une cardiomyopathie dilatée sans relation avec
son situs inversus. En revanche, il présentait des signes infectieux respiratoires récidi-
vants depuis l’enfance ayant conduit au diagnostic de syndrome de Kartagener.
veineux pulmonaire et systémique fréquemment associées.
L’échographie transœsophagienne est utile pour préciser la structure
des auricules (isomérisme ?) et lorsque la fenêtre précordiale est
réduite du fait d’un isomérisme pulmonaire droit que l’on retrouve
préférentiellement dans l’asplénie.
Échographie abdominale
Elle permet de topographier le foie, éventuellement de visualiser la
rate. Surtout, elle permet de rechercher des anomalies associées :
agénésie des voies biliaires, pancréas en « anneau », rein en « fer à
cheval » ou anomalie des uretères.
Échographie prénatale
Elle méconnaît souvent le situs inversus complet quand aucune
autre anomalie morphologique n’y est associée car il faut prendre la
peine d’établir le situs in utero. Il est en revanche bien dépisté si le
situs inversus est incomplet. La polysplénie (isomérisme gauche)
s’accompagne fréquemment d’une interruption de la veine cave
inférieure et éventuellement d’un bloc auriculoventriculaire
responsable d’un rythme ventriculaire lent. L’asplénie (isomérisme
droit) s’accompagne souvent d’anomalies des connexions artérielles.
Lorsqu’une anomalie de latéralisation est mise en évidence en
échographie prénatale, il est important de rechercher
systématiquement toutes les anomalies potentiellement associées
(anomalies de développement de la ligne médiane, anomalies du
tractus urinaire) et de préciser les malformations cardiaques et
vasculaires. Le pronostic dépend exclusivement de ces anomalies
associées et des malformations cardiovasculaires. À noter que
certains signes associés ne sont pas détectables à ce stade (dyskinésie
ciliaire par exemple).
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¶ Autres examens
Imagerie par résonance magnétique et scanner
Ils ne sont vraiment utiles qu’en cas de difficulté avec les examens
précédents.
Scintigraphie splénique au technétium (99mTc)
Elle n’est pas d’usage courant. Cependant, en cas de doute sur
l’absence de la rate, elle est utile car en cas d’asplénie, il est
indispensable de mettre en œuvre une prophylaxie des infections
comme chez tout splénectomisé.
DIAGNOSTIC DE LA DYSKINÉSIE CILIAIRE PRIMITIVE
ET DU SYNDROME DE KARTAGENER
¶ Clinique
La DCP est responsable d’infections respiratoires récidivantes
apparaissant dès la petite enfance. En dehors de leur aspect
récidivant, ces infections ORL et bronchiques n’ont rien de
particulier. L’examen cardiaque ne met pas en évidence d’anomalie
particulière en dehors d’une éventuelle inversion de la position du
cœur.
¶ Radiologie
La radiographie des sinus peut mettre en évidence une sinusite avec
épaississement de la muqueuse. Une agénésie des sinus frontaux est
souvent retrouvée. Plus tard, la dilatation des bronches peut être
suspectée sur la radiographie thoracique à la vue d’images opaques
allongées bordées de lignes condensées (correspondant aux clartés
bronchiques élargies encadrées par la paroi bronchique épaissie).
L’extension des lésions peut être précisée par un scanner thoracique.
Ces examens thoraciques peuvent montrer un situs inversus
thoracique et abdominal (poche à air gastrique-ombre hépatique
inversées).
¶ Test à la saccharine
C’est le temps que met la saccharine (une particule de 1-2 mm)
déposée sur le cornet inférieur à environ 1 cm de son extrémité
antérieure pour atteindre le fond de la bouche. Le patient doit rester
assis tranquillement avec la tête penchée en avant, ne pas renifler,
éternuer, tousser, boire ou manger pendant tout le test. Lorsque la
saccharine atteint le fond de la cavité nasale, le patient ressent un
goût sucré dans sa bouche. Cette sensation apparaît au bout de 10 à
15 minutes et le test est anormal au-delà de 1 heure. Dans ce cas, il
faut placer de la saccharine sur sa langue pour vérifier qu’il peut
sentir ce goût sucré. La saccharine peut être remplacée par un
traceur radioactif et la migration observée sous une caméra à
scintillation. L’allongement du temps de migration n’est pas
spécifique mais il est sensible. Ce test n’est pas réalisable chez les
petits enfants qui ne sont pas assez calmes. Ce test a une bonne
valeur prédictive négative : s’il est normal, le diagnostic de DCP est
très peu probable.
¶ Mesure du NO nasal
Il est possible de mesurer la concentration de NO au niveau des
cavités nasales. Le résultat exprimé en particules par milliard varie
en fonction de la technique utilisée (respiration bloquée ou non,
voile du palais fermé ou pas) et de l’appareil de mesure. Le NO
nasal varie de 200 à 2 000 particules par milliard et est toujours plus
élevé que le NO buccal (4-160). Pour une raison inconnue, le NO
nasal est effondré dans la DCP, ce qui n’est pas le cas dans la
mucoviscidose, la sinusite chronique, l’asthme et la rhinite
allergique [25].
5
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie
*
A *
B généralement pas identique. Ainsi, Niikawa a rapporté une famille
5 Cils bronchiques observés en microscopie électronique.
A. Aspect normal d’un cil de cellule épithéliale bronchique.
B. Notez que les bras externes de dynéine sont quasi absents. Par contraste avec
l’image (A), il semble que les bras internes de dynéine soient aussi anormaux. Les
bras internes de dynéine ne sont jamais aussi bien visualisés que les bras externes.
Aucune autre anomalie n’est visible sur cette coupe. Il faut observer plusieurs cils
pour pouvoir établir une conclusion car des anomalies sont visibles sur des contrô-
les, mais elles sont rares.
¶ Brossage et biopsie nasale et/ou bronchique
Ces examens peu invasifs permettent d’observer extemporanément
les battements ciliaires. Il faut noter le pourcentage de cils battants
(normale > 90 %), le type de battement et la fréquence du battement
(normale = 10 à 16 battements/s). Un examen normal élimine la
DCP. À noter que certains anesthésiques (halothane, lignocaïne)
peuvent diminuer significativement la fréquence des battements
ciliaires. Le froid a le même effet, c’est pourquoi l’observation doit
se faire sur une plaque thermostatée.
¶ Spermogramme
Chez les hommes postpubertaires, l’atteinte éventuelle de la
motricité des flagelles est mesurable sur un éjaculat. Les
spermatozoïdes peu ou pas mobiles n’ont pas perdu leur potentiel
fécondant s’ils sont micro-injectés dans un ovocyte [36].
¶ Microscopie électronique
C’est une technique lourde car il s’agit de couper exactement
transversalement un cil dont la longueur n’excède pas 1 µm.
L’examen doit rechercher les anomalies présentes et évaluer leur
pourcentage afin de distinguer les examens normaux des anomalies
secondaires et primaires. Les anomalies primaires les plus typiques
et fréquentes sont : absence ou anomalies des bras externes et/ou
internes de dynéine, l’absence de fibre radiaire avec un déplacement
des microtubules centraux, l’absence de paire de microtubule
centrale et une désorientation des cils (fig 5) [40]. En effet, pour être
efficaces, les cils doivent tous battre dans la même direction. La
direction du battement est perpendiculaire à la ligne qui joint les
deux microtubules centraux (fig 1, 5). Enfin, dans quelques cas, les
cils sont absents, trop courts ou trop longs.
¶ Culture des cellules épithéliales
Cette technique longue (> 1 mois) est la seule qui permette d’affirmer
le diagnostic dans tous les cas car elle évalue en direct le battement
ciliaire (fréquence, type de battement, efficacité). La culture permet
d’éliminer les anomalies fonctionnelles et ultrastructurales
secondaires. Il est, en effet, possible de faire la microscopie
électronique de ces cils mais le test fonctionnel est plus performant
que la microscopie électronique puisque selon Jorissen et al, 28 %
des DCP n’ont pas d’anomalie des cils en microscopie
6
Cardiologie
électronique [20] (fig 2). Les biopsies peuvent être transportées
jusqu’au laboratoire dans du sérum physiologique ou du milieu de
culture sans dommage pendant 24 à 48 heures.
Génétique clinique et moléculaire
La plupart des défauts de latéralisation sont sporadiques ; toutefois,
il existe de nombreuses formes familiales. Il s’agit le plus souvent
de récurrence dans une fratrie suggérant une hérédité autosomique
récessive. De plus rares cas semblent être à transmission dominante
et exceptionnellement liée à l’X. Il est important de signaler que dans
la même famille, le type de défaut de latéralisation n’est
avec situs inversus totalis, asplénie et polysplénie [32] alors que
Distefano rapportait une fratrie avec dextrocardie chez une fille et
situs inversus totalis chez son frère [11]. Le terme de polyasplénie a
été proposé pour signifier qu’asplénie et polysplénie avaient
probablement des étiologies communes. Nous allons détailler ces
différents modes de transmission.
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE RÉCESSIVE
Il s’agit de la forme de transmission supposée la plus fréquente du
fait d’une occurrence dans une fratrie ou/et après un mariage
consanguin. En fait, les recherches moléculaires n’ont jamais pu
démontrer à ce jour une hérédité autosomique récessive. Des
mutations ont été retrouvées dans plusieurs gènes (tableau I), mais
une seule copie de gène était mutée et lorsque les apparentés ont pu
être testés, certains d’entre eux étaient porteurs alors qu’ils étaient
normaux. Au contraire, un certain nombre de souris dont un gène a
été invalidé ont montré un défaut de latéralisation à transmission
autosomique récessive. Il semble que chez l’homme, le mode de
transmission soit plutôt digénique ou trigénique : deux ou trois
gènes ont une mutation à l’état hétérozygote (une seule copie
mutée). Ceci a été démontré au moins une fois chez l’homme [6] et
observé expérimentalement chez la souris [10].
La seule exception chez l’homme est la DCP avec situs inversus
(syndrome de Kartagener). Il s’agit d’une transmission autosomique
récessive [45] puisque les deux copies des gènes impliqués sont
mutées. Les gènes impliqués chez l’homme et la souris sont
présentés respectivement dans les tableaux II et III. Il est à noter que
le gène DNAI1 (chaîne intermédiaire de dynéine axonémale numéro
1) présente une mutation fréquente puisqu’elle a été retrouvée
jusqu’à présent chez tous les patients publiés. Il s’agit d’une
altération d’un site d’épissage qui aboutit à une troncation de la
protéine produite. Les gènes de DNAI1 et DNAH5 représentent
approximativement 25 % des cas de DCP et 50 % des cas de DCP
avec absence de bras externe de dynéine. Ces données moléculaires
ont clairement confirmé le côté aléatoire de la direction de l’axe
droite/gauche (situs normal ou inversé) dans des fratries de DCP
dans lesquelles environ 50 % des enfants malades avaient un situs
inversus. D’autres gènes ont été testés sur des séries de malades
ayant une DCP mais aucune mutation n’a été identifiée. Il s’agit des
gènes DNAI2 [38], HFH4 (ou FOXJ1) [26], hPF20 [37], DNAH7 [50] et
DNAH9 [8]. L’absence de mutation n’élimine pas définitivement ces
derniers gènes car il faut rappeler qu’il s’agit d’une maladie
extraordinairement hétérogène et l’absence de malade avec une
mutation dans un de ces gènes est peut-être due à la taille de
l’échantillonnage.
Il a été démontré dans une algue nommée Chlamydomonas reinhardtii
que les composants moléculaires des cils sont en constant
renouvellement. Un double système moléculaire de transport
localisé au niveau de la membrane (radeau ou raft en anglais)
permet de ramener vers le corps cellulaire les éléments de l’axonème
Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie 11-940-F-50

Tableau I. – Gènes impliqués chez l’homme dans les défauts de latéralisation ou hétérotaxie.
Localisation
Gène Malformations cardiovasculaires Autres malformations Références
chromosomique
ZIC3 Xq26.2 Malformations cardiaques complexes dont TGV Anomalies anales, vertébrales sacrées, anosmie, ano- [14]
malies tractus urinaire
TGV, CIA sinus venosus [29]

ACVR2B 3p22-p21.3 Dextrocardie, CIA, VCI interrompue, Ao à droite Malrotation intestinale, foie médian, rate à droite [24]

VDDI, SP, CAVC, VCI interrompue Polysplénie, foie médian

TGV, SP, CIV, RVPAT, VCS bilatérale Foie médian

LEFTY B (LEFTY2) 1q32 Hypoplasie VG, CAVC, CoA, anomalie VC Isomérisme pulmonaire gauche [23]

Hypoplasie VG, CAVC, CoA, anomalies VC Polysplénie, isomérisme pulmonaire gauche, foie
médian, estomac à droite

INV (inversine) 9q22.3-q31.1 CIV, TGV Situs inversus complet [43]

CIA, CIV, RVPAP Situs inversus complet

EGF-CFC (CFC1 ou 2q21.3 Malformations cardiaques sévères et diverses Asplénie (± isomérisme droit) ou polysplénie (± iso- [6]
CRYPTIC) mérisme gauche) ou dextrocardie

NODAL 10q21-q22 TGV, deux VCS, dextrocardie Isomérisme pulmonaire droit, estomac à droite, [6]
asplénie

TGV : transposition des gros vaisseaux ; CIA : communication interauriculaire ; Ao : aorte ; VDDI : ventricule droit à double issue ; SP : stérose pulmonaire ; CAVC : canal atrioventriculaire complet ; VCI : veine cave inférieure ; CIV :
communication interventriculaire ; RVPAT : retour veineux pulmonaire anormal total ; VCS : veine cave supérieure ; CoA : coarctation de l’aorte ; VC ; veine cave ; RVPAP : retour veineux anormal partiel.

Tableau II. – Gènes ou localisation chromosomique dans la dyskinésie ciliaire primitive (DCP) et le syndrome de Kartagener.
Mouvement Localisation
Gène Signes cliniques Stérilité Ultrastructure Références
ciliaire chromosomique
DNAH5 DCP, SI ? Immobilité Bras externe 5p [35]

dynéine absent

DNAH11 DCP, SI ? Immobilité Normal 7p21 [7]

DNAI1 DCP, SI Stérilité ? Bras externe 9p13-P21 [39]

[15]
dynéine absent

? DCP, SI ? Immobilité Bras externe 19q13.3

dynéine absent [28]

SI : situs inversus.

Tableau III. – Gènes invalidés induisant une dyskinésie ciliaire primitive (DCP) chez la souris.
Gène Anomalies Mouvement ciliaire Ultrastructure Références
mDnah5 DCP, SI, ? Bras externe [18]

hydrocéphalie dynéine absent

mDnah7 Stérilité Fréquence du battement diminuée Normal [31]

Hfh4 ou FoxJ1 DCP, SI Pas de cil Pas de cil [9]

Tg737 ou Polaris DCP, polykystose rénale Cils courts Cils courts [46]

DNA pol lambda DCP, hydrocéphalie, ? Bras interne [22]

stérilité masculine, SI dynéine absent

à dégrader et d’emmener au sommet du cil les nouveaux éléments à
incorporer. Les anomalies dans le fonctionnement de ces systèmes
de transport ont pour conséquence une variation permanente de
taille du cil par altération de l’équilibre entre la construction et la
destruction de l’axonème. Cependant, aucun des gènes impliqués
dans ce processus dans divers modèles expérimentaux (algue ou
souris) n’a présenté de mutation chez les patients souffrant
d’agénésie ciliaire.
HÉRÉDITÉ AUTOSOMIQUE DOMINANTE
Il s’agit d’une forme rarissime qui est caractérisée par une
pénétrance incomplète et une expressivité très variable [3]. Ainsi dans
l’arbre généalogique présenté en figure 6, l’atteinte peut être sévère
aboutissant à une interruption de grossesse, ou plus minime
compatible avec la vie et atteignant différents organes donc
impliquant différents médecins spécialistes. Il est aussi important de
noter qu’une malformation cardiaque peut être la seule expression
du défaut de latéralisation et notamment une transposition des gros
vaisseaux est souvent présente. Aucun gène responsable de forme
dominante n’a été mis en évidence ; tout au plus, une localisation
chromosomique a été proposée en 6p [47]. Dans de rares familles de
DCP, l’anomalie se retrouve à travers plusieurs générations, ce qui
est compatible avec une hérédité autosomique dominante [45].
HÉRÉDITÉ LIÉE À L’X
Il s’agit de la forme la plus rare. Elle est particulière parce qu’elle est
le plus souvent semi-dominante. En effet, les femmes peuvent être
atteintes mais plus rarement et avec des anomalies beaucoup plus
minimes. Ici aussi, les défauts de latéralisation peuvent être associés
à des anomalies de développement de la ligne médiane (anomalies
anales, anosmie, anomalies de la colonne lombosacrée) et une
malformation cardiaque isolée peut être la seule expression du

7
11-940-F-50 Défauts de latéralisation et hétérotaxie
6 Arbre familial évocateur d’une hérédité autosomique dominante d’un défaut de la-
téralisation et d’anomalies de développement de la ligne médiane.
Les hommes (carrés), les femmes (ronds), les personnes de sexe non précisé (losanges)
sont indiqués par des symboles blancs (normaux), verts (défaut de latéralisation), rou-
ges (anomalie de développement de la ligne médiane), et marron (association des deux
dernières anomalies). Les générations sont numérotées de haut en bas en chiffre romain,
et de gauche à droite en chiffre arabe. IV6 présente une hétérotaxie abdominale, un re-
flux vésico-urétéral, une spondylolyse de L5, un pli épicanthique et un télécanthus.
IV7, la sœur, présente une agénésie partielle du corps calleux, un télécanthus et un pli
épicanthique. IV9, le cousin germain, présente une fente palatine membraneuse, un té-
lécanthus et une tétralogie de Fallot. III7, un oncle maternel, présente un télécanthus
et un pli épicanthique. III2 présente une communication interventriculaire. Cette
femme a eu cinq grossesses dont deux fausses couches, deux interruptions de grossesse
(IV3 et IV4) pour respectivement une anencéphalie et une malformation cardiaque sé-
vère. L’anencéphalie, l’agénésie du corps calleux, la fente palatine, la spondylolyse ver-
tébrale, le télécanthus et peut-être les malformations cardiaques sont considérés comme
des anomalies de développement de la ligne médiane.
défaut génétique. La mutation responsable a été localisée dans la
bande q26.2, puis le gène responsable identifié. Il s’agit de ZIC3, un
petit gène de 5 000 paires de bases composé de trois exons et
contenant cinq domaines à doigt de zinc (d’où son nom zinc finger
of the cerebellum). Les domaines à doigt de zinc sont des domaines
d’interaction avec l’ADN, ce qui suggère fortement que cette
protéine se fixe à l’ADN et agit comme un facteur de régulation de
la transcription d’autres gènes. Des mutations dans ce gène peuvent
être responsables de transposition des gros vaisseaux isolée [29]. Il a
été démontré dans cette étude, pour la première fois, un exemple de
pénétrance incomplète chez un homme normal portant une
mutation sur ce gène [29]. Probablement, ce gène qui n’est présent
qu’à une seule copie chez l’homme puisqu’il est porté par le
chromosome X, peut voir son défaut d’activité suppléé par une autre
protéine, peut-être de la même famille (ZIC1 ou un autre). ZIC3
pourrait être un facteur génétique de prédisposition à la
Figure 7 et références bibliographiques ➤
8
Cardiologie
transposition des gros vaisseaux. Il s’agit en effet d’une
malformation cardiaque particulière par le fait que les garçons sont
deux fois plus atteints que les filles.
Pour conclure, une revue présente les anomalies chromosomiques
observées dans des cas de défaut de latéralisation [5].
Conclusion
Les défauts de latéralisation posent un problème médical qui est
essentiellement lié aux anomalies cardiovasculaires induites, aux
anomalies associées, qu’elles soient digestives (agénésie des voies
biliaires, pancréas en anneau), ciliées ou flagellaires (DCP, stérilité) ou
développementales (ligne médiane). Le défaut de latéralisation en soi
n’est pas un handicap.
Les défauts de latéralisation posent un problème de conseil génétique
délicat du fait d’un mode de transmission mal élucidé (hormis DCP et
syndrome de Kartagener) et d’une expressivité phénotypique très
variable. Cette expressivité variable est probablement responsable d’une
méconnaissance d’un certain nombre de formes familiales, notamment à
transmission autosomique dominante. Il faut espérer qu’une meilleure
connaissance de la biologie de la latéralisation aura un impact favorable
sur cette situation frustrante.
La relation entre défaut de latéralisation et DCP a été récemment
élucidée grâce à des travaux sur des embryons de souris. Au début de la
gastrulation, l’embryon de souris présente à sa surface une dépression
en forme de cupule appelée nœud. Les cellules qui tapissent le fond de
cette cupule ont un cil qui est animé d’un mouvement de rotation en
vortex qui induit un flux du liquide périembryonnaire. Ce flux établit
un gradient de molécule(s) de signalisation qui est au début de la
cascade moléculaire responsable de la latéralisation. Toute anomalie
génétique qui altère le fonctionnement de ces cils [34] et l’inversion
mécanique externe du flux périnodal est capable d’induire un défaut de
latéralisation [33].
Les progrès récents sur les connaissances physiopathologiques des cils
ont et auront des retentissements variés. Ainsi, il est probable que les
gènes impliqués dans la DCP seront aussi des facteurs de prédisposition
de la bronchite chronique. D’autre part, de nombreuses cellules
présentent des cils dont le rôle n’est pas connu. Le progrès des
connaissances sur la structure et le fonctionnement de ces cils a aidé à
démontrer qu’un gène impliqué dans le fonctionnement du cil des
cellules épithéliales des voies excrétrices rénales était responsable de
polykystose rénale familiale [49]. La cascade moléculaire qui permet une
latéralisation normale est partiellement connue (fig 7). Il faudra encore
beaucoup de travail pour connaître tous les acteurs moléculaires et leurs
rôles dans cette cascade.
La latéralisation et les défauts qui lui sont associés ont donc un intérêt
fondamental dont les implications sont très variées.
Remerciements. – Nous remercions Julien Bouvagnet pour son aide dans la préparation des
figures.
Cardiologie Défauts de latéralisation et hétérotaxie 11-940-F-50

7 Schéma présentant les facteurs moléculaires impliqués dans la détermination de la la-

téralisation.
Ce schéma résume les facteurs moléculaires impliqués dans la latéralisation au cours de la
gastrulation. L’embryon de souris est plat à ce stade, la face dorsale est présentée et les axes
craniocaudal et gauche/droite sont indiqués en vert. Le plancher du nœud est constitué de
cellules monociliées. Le mouvement de rotation du cil induit un flux (vers la gauche) de li-
quide périembryonnaire générant un gradient de concentration de molécules-signal (peut-
être Gdf1). Lrd, Kif3A et 3B, Hfh4, Polaris et Inv sont indispensables au fonctionnent nor-
mal du mouvement ciliaire. Une invalidation d’un de ces gènes induit un défaut de
latéralisation. Le signal de latéralisation est transmis du bord du nœud vers la plaque mé-
sodermique latérale. À gauche, nodal est activé, probablement par Zic3, lui-même activé par
Brachyury. Nodal, un membre de la famille transforming growth factor (TGF) bêta,
s’autorégule positivement. Il stimule aussi l’expression de lefty2 qui s’oppose à l’action de
nodal en bloquant le récepteur de nodal qui est formé par ActRII, EGF-CFC et Alk4. La cas-
cade intracellulaire activée par nodal passe par les gènes Smad et Fast pour induire la trans-
cription de Pitx2. Le maintien de l’expression de Pitx2 est dû à Nkx2. Nodal ne peut pas dif-
fuser dans l’hémi-embryon droit car Lefty1 et peut-être Shh agissent comme une barrière
chimique. Du côté droit, BMP et Smad5 inhibent nodal permettant l’expression de Nkx3.2
et Sna.
Nodal est un déterminant de la sinistralité (côté gauche) car les cellules et organes qui re-
çoivent un signal de nodal vont adopter un déterminisme gauche alors que ceux qui ne re-
çoivent pas de signal de nodal vont développer un déterminisme droit. On peut expliquer les
isomérismes gauches par un déficit de lefty2 (nodal n’est plus réprimé et diffuse à gauche),
de lefty1 (diffusion de nodal du côté gauche par absence de barrière chimique sur la ligne mé-
diane) et les isomérismes droits par un déficit sur la voie de signalisation de nodal comme
un déficit de EGF-CFC, ActRII ou Pitx2. On comprend le lien étroit entre développement
de la ligne médiane et de la latéralité. Cf [12, 16].

Références
[1] Afzelius BA. A human syndrome caused by immotile cilia.
Science 1976 ; 193 : 317-319
[2] Afzelius BA, Mossberg B. Immotile cilia syndrome (primary
ciliary dyskinesia) including Kartagener syndrome. In :
Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS eds. The Metabolic and
molecular bases of inherited disease. New York : McGraw-
Hill Inc, 1995 : 3943-3954
[3] Alonso S, Pierpont ME, Radtke W, Martinez J, Chen SC,
Grant JW et al. Heterotaxia syndrome and autosomal domi-
nant inheritance. Am J Med Genet 1995 ; 56 : 12-15
[4] Al-Shroof M, Karnik AM, Karnik AA, Longshore J, Sliman
NA, Khan FA. Ciliary dyskinesia associated with hydroceph-
alus and mental retardation in a Jordanian family. Mayo Clin
Proc 2001 ; 76 : 1219-1224
[5] Aylsworth AS. Clinical aspects of defects in the determina-
tion of laterality. Am J Med Genet 2001 ; 101 : 345-355
[6] Bamford RN, Roessler E, Burdine RD, Saplakoglu U, De La
Cruz J, Splitt M et al. Loss-of-function mutations in the EGF-
CFC gene CFC1 are associated with human left-right later-
ality defects. Nat Genet 2000 ; 26 : 365-369
[7] Bartoloni L, Blouin JL, Pan Y, Gehrig C, Maiti AK, Scarnuffa
N et al. Mutations in the DNAH11 (axonemal heavy chain
dynein type 11) gene cause one form of situs inversus totalis
and most likely primary ciliary dyskinesia. Proc Natl Acad Sci
USA 2002 ; 99 : 10282-10286
[8] Bartoloni L, Blouin JL, Maiti AK, Sainsbury A, Rossier C,
Gehrig C et al. Axonemal beta heavy chain dynein DNAH9:
cDNA sequence, genomic structure, and investigation of
its role in primary ciliary dyskinesia. Genomics 2001 ; 72 :
21-33
[9] Chen J, Knowles HJ, Hebert JL, Hackett BP. Mutation of the
mouse hepatocyte nuclear factor/horkhead homologue 4
gene results in an absence of cilia and random left-right
asymmetry. J Clin Invest 1998 ; 102 : 1077-1082
[10] Collignon J, Varlet I, Robertson EJ. Relationship between
asymmetric nodal expression and the direction of embry-
onic turning. Nature 1996 ; 381 : 155-158
[11] Distefano G, Romeo MG, Grasso S, Mazzone D, Sciacca P,
Mollica F. Dextrocardia with and without situs inversus
viscerum in two sibs. Am J Med Genet 1987 ; 27 : 929-934
[12] El Zein L, Omran H, Bouvagnet P. Lateralisation defects and
ciliary dyskinesia: of algae, mice and men. Trend Genet
2003 ; 19 : 162-167
[13] Escudier E, Escalier D, Pinchon MC, Boucherat M, Bernau-
din JF, Fleury-Feith J. Dissimilar expression of axonemal
anomalies in respiratory cilia and sperm flagella in infertile
men. Am Rev Respir Dis 1990 ; 142 : 674-679
[14] Gebbia M, Ferrero GB, Pilia G, Bassi MT, Alysworth AS,
Penman-Splitt M et al. X-linked situs abnormalities result
from mutations in ZIC3. Nat Genet 1997 ; 17 : 305-308
[15] Guichard C, Harricane MC, Lafitte JJ, Godard P, Zaegel M,
Tack V et al. Axonemal dynein intermediate-chain gene
(DNAI1) mutations result in situs inversus and primary
ciliary dyskinesia (Kartagener syndrome). Am J Hum Genet
2001 ; 68 : 1030-1035
[16] Hamada H, Meno C, Watanabe S, Siajoh Y. Establishment
of vertebrate left-right asymmetry. Nat Rev Genet 2002 ; 3 :
103-113
[17] Hoh SY, Cook A, Anderson RH, Allan LD, Fagg N. Isomerism
of the atrial appendages in the fetus. Pediatr Pathol 1991 ;
11 : 589-608
[18] Ibanez-Tallon I, Gorokhova S, Heintz N. Loss of function of
axonemal dynein Mdnah5 causes primary ciliary dyskine-
sia and hydrocephalus. Hum Mol Genet 2002 ; 11 : 715-721
[19] Ivemark BI. Implications of agenesis of the spleen on the
pathogenesis of conotruncus anomalies in childhood:
analysis of the heart malformations in splenic agenesis syn-
drome. Acta Paediatr 1955 ; 44 (suppl 104) : 1-110
[20] Jorissen M, Willems T, Van Der Schueren, Verbecken E, De
Boeck K. Ultrastructural expression of primary ciliary dyski-
nesia after ciliogenesis in culture. Acta Oto-Rhino-Laryngol
Belg 2000 ; 54 : 343-356
[21] Kartagener M. Zur Pathogenese der Bronchiektasien bei
Situs viscerum inversus. Beitr Klin Tuberk 1933 ; 83 : 489
[22] Kobayashi Y, Watanabe M, Okada Y, Sawa H, Takai H, Naka-
nishi M et al. Hydrocephalus, situs inversus, chronic sinusi-
tis, and male infertility in DNA polymerase lamda-deficient
mice: possible implication for the pathogenesis of immo-
tile cilia syndrome. Mol Cell Biol 2002 ; 22 : 2769-2776
[23] Kosaki K, Bassi MT, Kosaki R, Lewin M, Belmont J, Schauer G
et al. Characterization and mutation analysis of human
Lefty A and LEFTY B, homologues of murine genes impli-
cated in left-right axis development. Am J Hum Genet 1999 ;
64 : 712-721
[24] Kosaki R, Gebbia M, Kosaki K, Lewin M, Bowers P, Towbin
JA et al. Left-right axis malformations associated with muta-
tions in ACVR2B, the gene for human activin receptor type
IIB. Am J Med Genet 1999 ; 82 : 70-76
[25] Lefevere L, Willems T, Lindberg S, Jorissen M. Nasal nitric
oxide. Acta Oto-Rhino-Laryngol Belg 2000 ; 54 : 271-280
[26] Maiti AK, Bartoloni L, Mitchison HM, Meeks M, Chung E,
Spiden S et al. No deleterious mutations in the FOXJ1 (alias
HFH-4) gene in patients with primary ciliary dyskinesia
(PCD). Cytogenet Cell Genet 2000 ; 90 : 119-122
[27] Martinez-Frias ML. Primary midline developmental field. I.
Clinical and epidemiological characteristics. Am J Med
Genet 1995 ; 56 : 374-381
[28] Meeks M, Walne A, Spiden S, Simpson H, Mussaffi-Georgy
H, Hamam HD et al. A locus for primary ciliary dyskinesia
maps to chromosome 19q. J Med Genet 2000 ; 37 : 241-244
[29] Mégarbané A, Salem N, Stéphan E, Ashoush R, Lenoir D,
Delague V et al. X-linked transposition of the great arteries
and incomplete penetrance among males with a nonsense
mutation in ZIC3. Eur J Hum Genet 2000 ; 8 : 704-708

9
11-940-F-50
[30] Mittwock U, Kirk D. Superior growth of the right gonad in
human foetuses. Nature 1975 ; 257 : 791-792
[31] Neesen J, Kirschner R, Ochs M, Schmiedl A, Habermann B,
Mueller C et al. Disruption of an inner arm dynein heavy
chain gene results in asthenozoospermia and reduced
ciliary beat frequency. Hum Mol Genet 2001 ; 10 :
1117-1128
[32] Niikawa N, Kohsaka S, Mizumoto M, Hamada I, Kajii T.
Familial clustering of situs inversus totalis, and asplenia and
polysplenia syndromes. Am J Med Genet 1983 ; 16 : 43-47
[33] Nonaka S, Shiratori H, Soijoh Y, Hamada H. Determination
of left-right patterning of the mouse embryo by artificial
nodal flow. Nature 2002 ; 418 : 96-99
[34] Nonaka S, Tanaka Y, Okada Y, Takeda S, Harada A, Kanai Y
et al. Randomization of left-right asymmetry due to loss of
nodal cilia generating leftward flow of extraembryonic
fluid in mice lacking KIF3B motor protein. Cell 1998 ; 95 :
829-837
[35] Olbrich J, Haffner K, Kispert A, Volkel A, Volz A, Sasmaz G et
al. Mutations in DNAH5 cause primary ciliary dyskinesia
and randomization of left-right asymmetry. Nat Genet
2002 ; 30 : 143-144
[36] Papadimas J, Tarlatzis BC, Bili H, Sotiriadis T, Koliakou K,
Bontis J et al. Therapeutic approach of immotile cilia syn-
drome by intracytoplasmic sperm injection: a case report.
Fertil Steril 1997 ; 67 : 562-565
10
Défauts de latéralisation et hétérotaxie
[37] Pennarun G, Bridour AM, Escudier E, Dastot Le Moal F,
Cacheur V, Amselem S et al. Isolation and expression of the
human hPF20 gene orthologous to Chlamydomonas PF20:
evaluation as a candidate for axonemal defects of respira-
tory cilia and sperm flagella. Am J Respir Cell Mol Biol 2002 ;
26 : 362-370
[38] Pennarun G, Chapelin C, Escudier E, Bridour AM, Dastot F,
Cacheux B et al. The human dynein intermediate chain 2
gene (DNAI2): cloning, mapping, expression pattern, and
evaluation as a candidate for primary ciliary dyskinesia.
Hum Genet 2000 ; 107 : 642-649
[39] Pennarun G, Escudier E, Chapelin C, Bridoux AM, Cacheux
V, Roger G et al. Loss-of-function mutations in a human
gene related to Chlamydomonas reinhardtii dynein IC78
result in primary ciliary dyskinesia. Am J Hum Genet 1999 ;
65 : 1508-1519
[40] Rayner CF, Rutman A, Dewar A, Greenstone MA, Cole PJ,
Wilson R. Ciliary disorientation alone as a cause of primary
ciliary dyskinesia syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1996 ;
153 : 1123-1129
[41] Rose V, Izukawa T, Moes CAF. Syndrome of asplenia and
polysplenia: a review of cardiac and non-cardiac malforma-
tions in 60 cases with special reference to diagnosis and
pronosis. Br Heart J 1975 ; 37 : 840-852
[42] Ruttenberg HD. Corrected transposition of the great arter-
ies and splenic syndromes. In : Adams FH, Emmanouilides
GC, Riemendschneider TA eds. Heart disease in infants,
children and adolescents. Baltimore : Williams & Wilkins,
1989 ; 424-442
Cardiologie
[43] Schön P, Tsuchiya K, Lenoir D, Machizuki T, Guichard C,
Takai S et al. Identification, genomic organization, chro-
mosomal mapping and mutation analysis of the human
INV gene, the ortholog of a murine gene implicated in left-
right axis development and biliary atresia. Hum Genet
2002 ; 110 : 157-165
[44] Siewert AK. Über einem Fall von Bronchiektasie bei einem
Patienten mit Situs inversus Viscerum. Berl Klin Wochenschr
1904 ; 41 : 139
[45] Sturgess JM, Thompson MW, Czegledy-Nagy E, Turner JA.
Genetic aspects of immotile cilia syndrome. Am J Med Genet
1986 ; 25 : 149-160
[46] Taulman PD, Haycraft CJ, Balkovetz DF, Yoder BK. Polaris, a
protein involved in left-right axis patterning, localizes to
basal bodies and cilia. Mol Biol Cell 2001 ; 12 : 589-599
[47] Vitale E, Brancolini B, DeRienzo A, Bird L, Allada B, Sklansky
M et al. Suggestive linkage of situs inversus and other left-
right axis anomalies to chromosome 6p. J Med Genet 2001 ;
38 : 182-185
[48] Waite DA, Macklay JB, Ross IT. Mucociliary transport and
ultrastructural abnormalities in Polynesian bronchiectasis.
Chest 1981 ; 80 : 896-898
[49] Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM. The polycystic
kidney disease proteins, polycystin-1, polycystin-2, polaris,
and cystin, are co-localized in renal cilia. J Am Soc Nephrol
2002 ; 13 : 2508-2516
[50] Zhang YJ, O’Neal WK, Randell SH, Blackburn K, Moyer MB,
Boucher RC et al. Identification of dynein heavy chain 7 as
an inner arm component of human cilia that is synthetized
but not assembled in a case of primary ciliary dyskinesia.
J Biol Chem 2002 ; 277 : 17906-17915