Sunteți pe pagina 1din 7

Maladii mitocondriale

umane
PELIN MARIA
Mitocondriile sunt organite specializate în transformarea energiei care rezultă din catabolizarea
(degradarea enzimatică) substanţelor cu valoare nutritivă (zaharuri, proteine şi lipide) într-o
formă adecvată reacţiilor celulare; acestă formă de conservare a energiei eliberate în procesele
catabolice este reprezentată de adenozin trifosfat (ATP).
Mitocondria este înconjurată de un sistem membranar dublu, format din membrana externă şi
membrana internă. Membranele mitocondriale delimitează două compartimente: spaţiul
intermembranar şi matricea mitocondrială.
Genomul mitocondrial este reprezentat de molecule de ADN circular dublu catenar de
dimensiune mică (16.569 pb în cazul genomului mitocondrial uman). Genomul mitocondrial are
o pondere de aproximativ 1% din cantitatea totală de ADN din celulă. Conţine 37 de gene dintre
care 13 codifică proteine (componente ale catenei respiratorii mitocondriale şi ale ATP sintazei),
iar celelalte codifică diferite tipuri de ARN:
- 2 tipuri de ARN ribosomal,
- 22 tipuri de ARN de transport (tARN)
Aceste molecule sunt esenţiale pentru funcţionarea aparatului de biosinteză a proteinelor la nivel
mitocondrial.
ADN-ul mitocondrial (mtADN), spre deosebire de ADN-ul cromatinei eucariotelor, nu se
asociază cu histone, ci cu alte proteine specifice. Moleculele de mtADN, spre deosebire de ADN
nuclear, se găsesc într-o celulă sub formă de copii multiple (de ordinul miilor). Replicarea
mtADN nu se limitează la faza S a interfazei ci se desfăşoară pe tot parcursul ciclului celular (nu
este sincronă cu replicarea ADN nuclear). În moleculele de mtADN aproape toate nucleotidele
fac parte din secvenţe codificatoare. Frecvenţa substituţiei nucleotidelor pe parcursul evoluţiei a
fost de 10 ori mai mare în genomul mitocondrial comparativ cu genomul nuclear.
Mitocondriile se moştenesc pe linie maternă (la cele mai multe specii, inclusiv omul). Au fost
evidenţiate mecanisme de distrugere a mtADN din spermatozoid în cursul fertilizării ovocitului
care să asigure transmiterea monoparentală.
Functii:
Mitocondriile generează energie sub formă de ATP în cursul procesului de fosforilare
oxidativă.
Mitocondriile joacă un rol important în apoptoză (formă de moarte celulară programată).
Moartea celulară programată este un proces de "sinucidere" în care celula activează un program
intern de autodistrugere. Mitocondria intervine activ în declanşarea şi controlul apoptozei. La
nivelul mitocondriilor sunt localizaţi atât factori inductori ai apoptozei cât şi factori
antiapoptotici.
Mitocondriile sunt implicate în metabolizarea neurotransmiţătorilor.
Mitocondriile pot genera energie termică (în ţesutul adipos brun).
Termenul de boli mitocondriale se referă, de obicei, la fenotipurile patologice, preponderent
neuromusculare, produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt sau ale genelor nucleare ce
codifică proteine mitocondriale. Ele trebuie diferenţiate de disfuncţiile mitocondriale
primare determinate de acumularea, în timp, a unor mutaţii somatice, dobândite, ale aceloraşi
gene. Aceste disfuncţii, care produc declinul producţiei de ATP şi perturbarea unor funcţii
celulare, au fost descrise în procesul de senescenţă, precum şi în diferite boli comune, cum ar fi:
unele boli neurodegenerative, diabetul zaharat tip 2, cardiomiopatiile dilatative, cancerul,
epilepsia, obezitatea ş.a. Există şi disfuncţii mitocondriale secundare produse de acţiunea unor
factori externi (toxine, infecţii virale sau numeroase medicamente) asupra sintezei sau funcţiei
proteinelor mitocondriale. Din această prezentare sintetică rezultă că multiple specialităţi
medicale sunt inerent confruntate cu patologia mitocondrială, fapt ce implică necesitatea
recunoaşterii şi diagnosticării corecte a acestui tip de patologie, în contextul unui spectru
simptomatic foarte larg (manifestări multisistemice) şi a unei mari variabilităţi individuale de
manifestare şi de severitate.
Semnele de debut ale bolilor mitocondriale pot apărea în orice moment al ontogenezei, din
perioada antenatală până la vârsta adultă, iar spectrul simptomelor este foarte larg: manifestări
oftalmologice, neuropatii periferice sau afectări ale SNC, miopatii, disfuncţii hepatice, acidoză
tubulară renală, anomalii cardiace, endocrinologice şi/sau metabolice etc. După un interval de
timp relativ scurt, semnelor iniţiale li se adaugă – invariabil – cele ale afectării neuromusculare.
În general, semnele prezente la debut persistă şi se agravează gradual, asociindu-se cu
manifestări care exprimă suferinţa altor organe. Principalele elemente care sugerează implicarea
alterării funcţiilor mitocondriilor în etiopatogenia unei boli sunt: • debutul cel mai
adesea precoce şi evoluţiarapidă şi progresivă • caracterul necoerent al asocierii semnelor şi
simptomelor • prezenţa în tabloul clinic a unor combinaţii de trăsături atipice, inexplicabile
• afectarea concomitentă a cel puţin trei organe care nu au în comun nici originea embriologică şi
nici funcţiile biologice • modificările recurente survenite în tabloul clinic cu ocazia unor
evenimente precipitante (infecţii, efort, medicamente etc.).
Există câteva citopatii mitocondriale majore, bine definite molecular şi clinic: oftalmoplegia
externă cronică progresivă (CPEO – chronic progressive external ophtalmoloplegia) şi forma sa
severă, sindromul Kearns-Sayre (KSS); epilepsia mioclonică cu fibre musculare roşii în lambouri
(MERF – myoclonic epilepsy with ragged-red fibres); sindromul MELAS (mitochondrial
myopathy, encephalopaty, lactic acidosis, stroke-like episodes); boala Leigh (encefalomielopatie
necrozantă subacută) şi sindromul NARP (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa); neuropatia
optică ereditară Leber (LHON – Leber’s hereditary optic neuropathy); sindromul miopatie cu
oftalmoplegie externă, neuropatie gastrointestinală, encefalopatie (MNGIE). Bolile
mitocondriale pot fi produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt (şi atunci se transmit exclusiv
pe linie maternă) şi/sau de mutaţii cu transmitere mendeliană ale genelor nucleare, ce contribuie
la funcţiile mitocondriilor (de exemplu, boala Leigh).
Bolile mitocondriale produse de mutaţii constituţionale ale ADNmt sau ADN nuclear sunt
individual rare (în ansamblul lor, ele afectează însă peste 1:3.500 nou-născuţi). Mult mai
frecvente sunt însă disfuncţiile mitocondriale primare determinate de mutaţii somatice,
dobândite în cursul vieţii, ale genelor implicate în funcţiile multiple ale mitocondriilor.
Oftalmoplegia externa cronica progresiva se caracterizeaza prin: caderea ploapei, paralizarea
muschilor motori ai ochiului( de aici si denumirea de oftalmoplegie), tulburari miopatice la
nivelul membrelor si proliferarea anormala a mitocondriilor.
Sindromul Kearns-Sayre(KSS) se caracterizeaza prin: hipostatura, surditate, oftalmoplegie
externa, semne de hiperparatiroidie, retinopatie pigmentara atipica. Boala debuteaza inainte de
varsta de 20 de ani.
Oftalmoplegia si KSS sunt consecinta unei deletii unice mari a ADNmt.
Sindromul MELAS(Encefalopatie Mitocondrială cu Acidoză lactică şi Soc) este caracterizat
prin creștere întârziată, convulsii generalizate și episoade care par să fie accident vascular
cerebral ischemic sau evenimente ischemice tranzitorii, care poate evolua spre encefalopatie
progresivă și acidoză lactică. Aproximativ 80% din pacienții cu Sindromul Melas au un punct
de mutație în site-ul 3243 sau într-un alt locus, care codifica ARN-ul de transfer.
Neuroretinopatia optică ereditară sau neuropatia optică Leber este caracterizată printr-o
alterare bilaterală subacută şi nedureroasă a vederii. Pierderea vederii este întâlnită, în mod tipic,
la adulţii tineri, mai frecvent la bărbaţi decât la femei, la care boala debutează ceva mai târziu,
dar are o evoluţie mai severă. LOHNeste determinată de diverse mutaţii în ADNmitocondrial, iar
transmiterea lor la urmaşi are loc numai pe filieră maternă. Dintre diversele mutaţii cele mai
comune sunt substituţiileG11778A din gena MT-ND4, T14484C din gena MT-ND6 şi G3460A din
gena MT-ND1, care împreună sunt responsabile de 95% dintre cazuri. Pentru primele două
mutaţii penetranţa este redusă şi depinde de vârsta şi sexul individului, în timp ce pentru ultima
mutaţie datele sunt neclare. LHONevoluează în două faze, acută şi atrofică. Faza acută debutează
cu apariţia unei pete întunecate sau înceţoşarea porţiunii centrale a câmpului vizual şi cu
scăderea percepţiei culorilor, simultan la ambii ochi, în peste 50% din cazuri, iar în restul
situaţiilor afectează ambii ochi în cel mult şase luni. Pata întunecată din porţiunea centrală a
câmpului vizual creşte, iar acuitatea vizulă scade treptat, până acolo, încât 80% dintre bolnavi nu
pot să-şi distingă degetele. La o parte dintre cei afectaţi boala evoluează în faza următoare – faza
atrofică, care duce la pierderea definitivă a vederii.
Boala Parkinson este una dintre aceste afecţiuni cronice progresive, produsă prin distrugerea
treptată a neuronilor dopaminergici din sistemul extrapiramidal (în special din ganglionii bazali),
asociată cu depunerea unor depozite proteice (corpi Lewi) şi depleţia de dopamină. Majoritatea
cazurilor sunt sporadice şi au un determinism multifactorial (ce implică existenţa unor gene de
susceptibilitate şi agresiunea unor factori externi); există însă 10–25% de cazuri familiale
determinate de mutaţii în genele SNCA, LRRK2, PARK2, PARK7, PINK1 – ce codifică proteine
cu rol în transmiterea sinaptică (-sinucleina) sau funcţia mitocondriilor (dardarina, parkina,
proteina DJ); proteinele mutante suprimă capacitatea celulelor de a neutraliza radicalii liberi, a
căror acumulare se soldează cu moartea neuronilor dopaminerici.

În boala Alzheimer, mutaţiile ADNmt sunt detectabile în neuronii cortexului cerebral, unde se
înregistrează şi reduceri importante ale activităţii piruvat-dehidrogenazei mitocondriale şi
disrupţia proteinei mitocondriale Drp1 (dynamin-related protein), provocată de oxidul nitric (un
radical liber ce mediază neurodegenerarea asociată cu BA). Sursa oxidului nitric o reprezintă
peptidul beta-amiloid din alcătuirea plăcilor senile. Aceste observaţii certifică participarea
perturbării mecanismelor mitocondriale generatoare de energie la patogenia bolii. Identificarea
proteinei Drp1 nitrozilate, ca element răspunzător de alterarea sinapselor, se constituie în premisă
a dezvoltării medicamentelor care, blocând nitrozilarea Drp1, ar putea stopa sau încetini
progresia bolii.

Un alt ţesut ale cărui funcţii sunt frecvent alterate ca urmare a acumulării defectelor
mitocondriale este miocardul. În fibrele musculare cardiace ale bolnavilor cu cardiomiopatie
dilatativă, analizele moleculare relevă prezenţa unor deleţii de dimensiuni variate ale
moleculelor ADNmt. Deoarece majoritatea cazurilor de cardiomiopatie dilatativă sunt familiale,
s-a sugerat că de producerea deleţiilor multiple ale ADNmt se face răspunzătoare mutaţia unei
gene nucleare cu rol în menţinerea integrităţii genomului mitocondrial.

Diabetul zaharat insulino-independent (DZ tip 2) debutează la adulţi şi vârstnici şi manifestă


trăsăturile unei boli degenerative. La unii bolnavi cu DZ tip 2, au fost detectate mutaţii ale
ADNmt în celulele insulelor Langerhans şi în fibrele musculare scheletice. S-a demonstrat că
agenţii diabetogeni (interleukina beta, interferonul gamma, factorul de necroză tumorală tip alfa,
aloxanul, streptozotocina) – acţionează asupra mitocondriilor din celulele beta insulare,
stimulând producerea speciilor reactive de oxigen sau determinând alchilarea ADNmt. Rupturile
induse prin aceste mecanisme în moleculele ADNmt antrenează moartea celulelor beta, urmată
de instalarea insuficienţei producţiei de insulină.
Bibliografie
1. Notite de curs Citologie animala
2. https://www.scribd.com/doc/211812738/Boli-Genetice-Mitocondriale
3. http://www.viata-medicala.ro/Medicina-mitocondrial%C4%83.html*articleID_5103-
dArt.html
4. https://lifeextensioneurope-romania.ro/disfunctiile-mitocondriale-sau-cauza-bolilor-
neurodegenerative/
5. http://www.edubolirare.ro/node/22
6. http://sanatate.cytan.com/sindromul-de-melas/