See discussions, stats, and author profiles for this publication at: https://www.researchgate.

net/publication/259042349

Virus y cáncer

Chapter · January 2012

CITATIONS READS

0 764

1 author:

Martha-Eugenia Ruiz-Tachiquín
Mexican Institute of Social Security
27 PUBLICATIONS   298 CITATIONS   

SEE PROFILE

All content following this page was uploaded by Martha-Eugenia Ruiz-Tachiquín on 08 August 2014.

The user has requested enhancement of the downloaded file.

 1

ANEXO

Virus y cáncer
Dra. Martha Eugenia Ruiz Tachiquín
Unidad de Investigación Médica en Genética Humana. Hospital de Pediatría. Centro Médico
Nacional Siglo XXI. Instituto Mexicano del Seguro Social.

En la actualidad se conocen más de 5000 virus.

Rous, Epstein y Barr fueron los primeros científicos en descubrir virus relacionados con cáncer.
Los virus producen infecciones diferentes dependiendo de la especie y del órgano que afecten. La
infección viral puede transcurrir de manera asintomática, como fase aguda, desórdenes neurológicos
y/o inducción de procesos cancerosos. Las interacciones virus-célula blanco producen diferentes
efectos, desde nulos hasta muerte por alteraciones en la membrana de la célula hospedera y en la
apoptosis. A pesar de la respuesta inmune del huésped, algunos virus persisten por largos periodos
de tiempo, y aparentemente no causan cambios en la célula infectada. La latencia es una
característica de los herpesvirus, algunos miembros de este grupo producen proliferación pero no
malignidad; los papilomavirus pueden desencadenar cáncer.
El cáncer causado por agentes infecciosos como bacterias, parásitos, gusanos y virus ha sido
estimado en un 20%. Los HBV y HCV están asociados al 80% de los cánceres hepáticos; el EBV
esta asociado con el 30% de los linfomas Hodgkin y el HPV es positivo en el 95% de los
carcinomas cervicales. Los procesos celulares, como apoptosis y ciclo celular, son alterados por los
productos de virus oncogénicos. Los oncovirus utilizan diferentes estrategias que contribuyen al
desarrollo del cáncer alterando el equilibrio proto-oncogenes/oncogenes, las interacciones con
blancos celulares, por ejemplo p53 y Rb.
Los virus están sujetos a regulación epigenética pero este punto no será tratado en este anexo.
Los principales virus junto con algunas de sus características, relacionados con cáncer se
mencionan en la tabla 1.

Tabla 1. Virus asociados a cáncer humano.

Virus Genoma Taxonomía Tamaño (nt) Cáncer

EBV dsDNA Herpesviridae 171 832 BL, NPC, HD, GC

KSHV dsDNA Herpesvirdae 137 969 KS, PEL, MCD

HPV dsDNA Papillomaviridae 8 000 Cervical,
Orofaríngeo,
Anogenital, Piel
HBV dsDNA Hepadnaviridae 3 215 HCC
(parcial)
HCV ssRNA Flavaviridae 9 646 HCC
HTLV-1 ssRNA Retroviridae 8 507 ATL
>dsDNA
 2
HIV ssRNA Retroviridae 9 181 Desconocido
>dsDNA
HCMV dsDNA Herpesviridae 230 290 CRC, Glioma,
Próstata
SV40 dsDNA Polyomaviridae 5 243 Osteosarcoma,
Mesotelioma,
Cerebro
JCV dsDNA Polyomaviridae 5 130 Cerebro, CRC,
Glioma,
Meduloblastoma
BKV dsDNA Polyomaviridae 5 153 Próstata, Cerebro
MCV dsDNA Polyomaviridae 5 387 MCC
HMTV ssRNA Retroviridae 8 805 (MMTV) Mama

Abreviaturas. ATL, leucemia de células-T en adultos; BL, linfoma de Burkitt; CRC, cáncer
colorrectal; EBV, virus Epstein–Barr; GC, cáncer gástrico; HBV, virus humano de la hepatitis B;
HCC, carcinoma hepatocelular; HCV, virus humano de la hepatitis C ; HCMV, citomegalovirus
humano; HD, enfermedad de Hodgkin; HIV, virus de la inmunodeficiencia humana; HPV, virus del
papiloma humano; HTLV, virus humano tipo I de la leucemia de células T; KS, sarcoma de Kaposi;
KSHV, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi; LTR, repetido largo terminal; MCC, carcinoma
de células Merkel; MCD, enfermedad multicéntrica de Castleman; NPC, carcinoma primario
nasofaríngeo; PEL, linfoma primario de efusión; SV40, virus 40 vacuolado del simio; JCV, virus
JC; BKV, virus BK; MCV, virus MC; HMTV, virus humano de tumor mamario; MMTV, virus
murino de tumor mamario; dsDNA, ácido desoxirribonucleico de doble cadena; ssRNA, ácido
ribonucleico de una sola cadena; nt, nucleótidos. Modificado de Fernández AF y Estellar M, 2010.

Herpesvirus asociados al sarcoma de Kaposi

KSHV, conocido como herpesvirus humano 8, es el segundo herpesvirus asociado a cáncer. Hay
siete genes-KHSV asociados con latencia y potencialmente tumorigénicos: LANA, v-ciclina D;
vFLIP (K13), raposina (K12), vIRF2 (K11.5), vIRF3 (K10.5) y LAMP (K15). Éstos están
involucrados en el mantenimiento viral y en la perturbación de la respuesta inmune del huésped.

Virus humano del papiloma

El genoma del HPV esta dividido en tres regiones: región de regulación larga (LCR), región
temprana (E1, E2, E4-7) y la región tardía (L1 y L2). Se han identificado más de 100 genotipos, los
que difieren en un 10% en sus secuencias-L1. Además del cáncer cervical, los papilomavirus están
relacionados con cáncer anogenital, de cabeza y cuello. Producen una variedad de proliferaciones
benignas. Los HPV16 y HPV18 producen lesiones escamosas intraepiteliales que pueden progresar
a carcinoma escamoso invasivo.

Virus humano de la hepatitis B

De acuerdo a los datos proporcionados por la Organización Mundial de la Salud, dos billones de
personas en el mundo están infectadas por el HBV y 350 millones viven con la infección crónica. El
 3
HBV tiene el genoma viral mas pequeño conocido (3215 nt), codifica varias proteínas a partir de
cuatro genes (P, S, X y C). Este virus es el agente causal mayoritario del carcinoma hepatocelular.

Virus humano tipo I de la leucemia de células T

Este virus infecta a 20 millones de personas en el mundo. Directamente esta asociado a una
neoplasia. No esta claro si HTLV-1 integra su genoma en el del huésped de manera azarosa, por lo
que no podríamos decir que el mecanismo involucrado es mutagénesis insercional o alteraciones en
los proto-oncogenes celulares. La proteína Tax-HTLV-1 modula la expresión de los genes virales y
altera las vías NF-kB y Akt, provoca inestabilidad cromosómica y silencia a p53.

Virus de la inmunodeficiencia humana

Los HIV-1 y HIV-2 son carcinógenos clásicos indirectos. La inmunosupresión inducida por estas
infecciones produce un aumento en la frecuencia de tumores causados por otros virus como EBV,
HPV y KSHV. Una vez retrotranscrito el genoma viral es integrado al genoma del huésped y la
proteína viral ´integrasa´ comienza su función, provocando latencia o activación de los virus
formados a partir de la maquinaria de replicación y traducción del huésped.

Citomegalovirus humano
Este virus también conocido como herpesvirus humano 5, infecta del 50 al 100% de la población
mundial. Puede permanecer latente por periodos de tiempo prolongados de manera asintomática en
el huésped, algunos individuos desarrollan mononucleosis y hepatitis. A partir de la evaluación de
la participación de este virus en la carcinogénesis surgió el término `oncomodulador´, es decir,
HCMV presente en las células tumorales incrementa la capacidad cancerígena de éstas.

Poliomavirus: SV40, JCV, BKV y MCV

Su participación en los procesos cancerosos es controversial; sin embargo, la alta tumorigenicidad
en células en cultivo, los coloca como verdaderos agentes oncogénicos. Los genomas de estos virus
requieren de la maquinaria del huésped para replicar sus dos proteínas (antígenos T), involucradas
en la inactivación de genes supresores de tumor, provocando proliferación celular e iniciando
transformación oncogénica.

Virus murino de tumor mamario

La presencia de MMTV en tumores de cáncer mamario y su efecto en la carcinogénesis en humanos
por su homólogo (HMTV), es una de las mayores controversias de la Retrovirología. Se trata de un
beta-retrovirus que causa tumores mamarios en ratones por mutagénesis insercional. Los genes
activados por MMTV son miembros de las familias Wnt, Notch y factor de crecimiento de
fibroblastos. Se ha reportado la presencia de antígenos y ácidos nucleicos virales (MMTV/HMTV)
en tumores de mama humanos.
 4
Retrovirus humanos endógenos
El genoma humano contiene un importante número retrovirus endógenos (HERVs), secuencias
derivadas de pasadas infecciones retrovirales insertadas de forma permanente, y secuencias
similares se pueden observar en prácticamente todos los organismos eucariontes. Muchos de estos
HERVs se transcriben y traducen en condiciones fisiológicas normales, llegando a formar partículas
virales completas. Los HERVs comenzaron por considerarse exclusivamente como potenciales
agentes patogénicos sobre todo en procesos cancerosos y autoinmunes, esta postura ha sido
reforzada por algunos autores.

Vectores virales
La necesidad de un vector (vehículo) surge de las dificultades que entraña la introducción directa de
material genético en una célula, el cual rápidamente es degradado por mecanismos celulares, cuyas
finalidades son salvaguardar la integridad genómica.
Los virus puede ser utilizados como poderosas herramientas para introducir material genético
exógeno a la célula blanco, lo que permite analizar la función de un gen, al disminuir su expresión
(silenciamiento) por medio de RNA interferente (molécula sintetizada químicamente). El
silenciamiento puede ser transitorio o estable; 1) transitorio, utilizando RNA interferente
directamente, o 2) prolongado, empleando vectores virales como adenovirus, retrovirus, lentivirus y
herpesvirus para introducir el RNA interferente e integrarlo al genoma de la célula blanco para que
se transcriba y traduzca con la maquinaria celular, y la respuesta inmune del huésped no lo
reconozca como extraño y lo elimine.
El uso de éstos como vectores requiere la eliminación de los genes que dotan al virus de su
capacidad infecciosa y patógena, dejando únicamente aquellos que participan en la inserción del
material genético, y su sustitución por el gen de interés.

Conclusiones y Perspectivas
Considerando la prevención como la mejor medicina, conocer la relación virus-célula huésped-
cáncer, pone en la primera línea de batalla combatir la infección viral, por ejemplo con el desarrollo
de vacunas contra los oncovirus, como Gardasil vs. el HPV. Sin embargo, cuando la infección se
establece en el huésped los mecanismos por los que desencadena la carcinogénesis no son
contundentes. Al mismo tiempo afecta varias vías como ciclo celular, apoptosis, senescencia,
reparación de DNA o cambios en el metabolismo, lo que incrementa la complejidad del
padecimiento, la prevención, el pronóstico y las alternativas terapéuticas. La mayor parte del
tratamiento para combatir el cáncer se ha desarrollado usando como blanco proteínas celulares más
que virales. Éstas últimas son igual de importantes que las primeras y sobre las cuales varios grupos
de investigación trabajan intensamente.
La participación de los virus en los eventos relacionados con el cáncer es muy amplia, desde
herramientas moleculares para evaluar la participación de genes sobre- o sub- expresados en el
control del crecimiento celular, la progresión tumoral, los eventos metastáticos, los pronósticos y
los terapéuticos, hasta agentes causales directos o indirectos de patologías.
Hay que tener en mente los conocimientos genómicos, proteómicos y epigenéticos desarrollados en
los pasados 20 años, los que en conjunto permitirán visualizar y analizar de manera global entidades
complejas como los procesos infecciosos, el cáncer y su relación; favoreciendo el entendimiento de
las alteraciones provocadas a nivel molecular, celular y metabólico, así como la manera de
 5
´corregirlas´, sinónimo de controlar varios eventos al mismo tiempo. El tratamiento del cáncer
abarca desde la prevención hasta la cura y la participación de los resultados de la investigación de la
ciencia básica y aplicada.

Bibliografía

1. Fernandez AF, Esteller M. 2010. Viral epigenomes in human tumorigenesis. Oncogene. 29:1405-
1420.

2. Voisset C, Weiss RA, Griffiths DJ. 2008. Human RNA "rumor" viruses: the search for novel
human retroviruses in chronic disease. Microbiol Mol Biol Rev. 72:157-96.

3. Löwer R. 1999. The pathogenic potential of endogenous retroviruses: facts and fantasies. Trends
Microbiol. 7:350-356.

4. Mant C, Gillett C, D'Arrigo C, Cason J. 2004. Human murine mammary tumour virus-like agents
are genetically distinct from endogenous retroviruses and are not detectable in breast cancer cell
lines or biopsies. Virology. 318:393-404.

5. Acha-Orbea H, Finke D, Attinger A, Schmid S, Wehrli N, Vacheron S, Xenarios I, Scarpellino L,

Toellner KM, MacLennan IC, Luther SA. 1999. Interplays between mouse mammary tumor virus
and the cellular and humoral immune response. Immunol Rev. 168:287-303.

6. Callahan R, Smith GH. 2000. MMTV-induced mammary tumorigenesis: gene discovery,

progression to malignancy and cellular pathways. Oncogene. 19:992-1001.

View publication stats