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Esprúe colágeno: ¿entidad secundaria o independiente de la enfermedad

celíaca?

Collagenous sprue: secondary or independent from celiac disease?

REPORTE DE CASOS
Carlos Alventosa Mateu ¹, Laura Larrey Ruiz ¹, Maria Dolores Pérez Zahonero ¹, Atilio Javier Navarro Gonzales ²,
Pilar Canelles Gamir ¹, José María Huguet Malavés ¹, María Soledad Luján Sanchís ¹, Miguel Ángel Martorell Cebollada ²,
Enrique Medina Chuliá ¹
¹ Servicios de Patología Digestiva, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Valencia, España.
² Servicios de Anatomía Patológica, Consorcio Hospital General Universitario de Valencia. Valencia, España.
Recibido: 06-03-2014; Aprobado: 02-10-2014

RESUMEN
El esprúe colágeno es una entidad poco prevalente que cursa con diarrea persistente con pérdida de peso y malabsorción por
afectación del intestino delgado, principalmente duodeno y yeyuno proximal, necesitando para el diagnóstico la presencia de
una clínica y una histología compatible con atrofia y depósito subepitelial de colágeno. Su etiología no es totalmente conocida,
aunque su origen más propuesto es el autoinmune, ya que está ampliamente relacionada con la enfermedad celíaca e incluso
se ha propuesto que se trate de una evolución de celiaquía refractaria a dieta sin gluten. En relación a esta incertidumbre
presentamos el caso de una paciente con diarrea malabsortiva e importante repercusión clínica por esprúe colágeno, la cual
tuvo una buena respuesta a corticoides orales (prednisona), pero hubo que añadir azatioprina. Además mejoró inicialmente
con nutrición parenteral central domiciliaria.
Palabras clave: Esprúe colágeno; Enfermedad celíaca; Enfermedades del colágeno (fuente: DeCS BIREME).

ABSTRACT
Collagenous sprue is a rare disease that goes with persistent diarrhea, weight loss and bad absortion, because it affects the
small intestine, mainly duodenum and proximal jejunum. Diagnosis is made by having clinical signs and histological proof of
atrophy and subepitelial deposit of collagenous material. Its etiology is not known completely, it is proposed that the origin is
autoimmune because its relationship with celiac disease. Also there is a proposal that is a celiac evolution to gluten free diet. Is
because this is not clear that we present a case of a patient with bad absorptive diarrhea and a clinical expression of collagenous
sprue, that had a great clinical response to corticosteroids (prednisone) but we had to add azatioprine. Also, initially improved
with home parenteral nutrition center.
Key words: Collagenous sprue; Celiac disease; Collagen diseases (source: MeSH NLM).

INTRODUCCIÓN en tratamiento únicamente con betabloqueantes que

El esprúe colágeno (EsCo) es una enfermedad
infrecuente y poco conocida en la que persisten sin
aclarar aspectos sobre su etiología, diagnóstico y
tratamiento, con menos de 200 casos publicados en la
literatura (1-6), siendo la serie más larga de 30 pacientes
(6)
. Esta entidad cursa con diarrea con pérdida de peso
por malabsorción intestinal y por tanto se engloba
en su diagnóstico diferencial (1,7). Está íntimamente
relacionada con la enfermedad celiaca (EnCe) y existe
debate sobre si es una enfermedad secundaria a una
EnCe refractaria a dieta sin gluten o si es independiente
de la misma (1,6,8). A este propósito presentamos un caso
clínico de una paciente recientemente diagnosticada de
EsCo en nuestro centro, haciendo especial hincapié en
el complejo proceso diagnóstico y terapéutico.
CASO CLÍNICO
Se trata de una mujer de 71 años con antecedentes
de hipertensión arterial y fibrilación auricular paroxística
inicia estudio 20 meses antes en otro centro con historia
de 2 meses de evolución de deposiciones diarreicas en
número de entre 5-10 al día, incluyendo nocturnas,
de consistencia semilíquida, sin productos patológicos
y sin fiebre, junto con astenia, vómitos ocasionales
y pérdida de peso de unos 20 kg desde el inicio del
cuadro. La paciente no había realizado viajes recientes,
cambios en su tratamiento ni había tomado AINEs o
antibióticos. En la exploración física destacaba un leve
derrame pleural y edemas tibio-maleolares con fóvea
en miembros inferiores. En los análisis de laboratorio,
existían parámetros de malabsorción con alteración de
la coagulación y déficit de proteínas totales, albúmina,
calcio, fosforo, hierro, magnesio y colesterol. La
paciente precisa varios ingresos hospitalarios, uno en
Unidad de Cuidados Intensivos por deshidratación
severa con acidosis metabólica y otros dos poco después
por hipopotasemia y por clínica de tetania por marcada
hipocalcemia.

Citar como: Alventosa Mateu C, Larrey Ruiz L, Pérez Zahonero MD, Navarro Gonzales AJ, Canelles Gamir P, Huguet Malavés KM, et al. Esprúe colágeno: ¿entidad secundaria
o independiente de la enfermedad celíaca?. Rev Gastroenterol Peru. 2014;34(4):333-7.

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Para el estudio de la diarrea se realizan coprocultivos y
parásitos en heces y se determinan antitransglutaminasa-
IgA, elastasa fecal, hormonas tiroideas, inmunoglobulinas,
ACTH, ácido vanilmandélico, ácido 5-hidroxi-
indolacético, catecolaminas, VIH, IgE-anisakis, cortisol y
serología de virus de hepatitis, siendo todo normal. Se
le practicó una gastroscopía con biopsias de duodeno y
colonoscopía con biopsias, sin hallazgos patológicos. La
diarrea no respondió a los anti-diarreicos habituales, ni a
tratamientos empíricos con antibióticos (ciprofloxacino
y metronidazol) y octreótido.
Una posterior TAC y entero-RMN sugerían la
posibilidad de enfermedad de Crohn de intestino
delgado (ID), por lo que se administró tratamiento con
corticoides orales (con buena respuesta) y se realizó
una enteroscopía de doble balón por vía oral con toma
de biopsias, que objetivó una mucosa ligeramente
atrófica en tramos proximales de ID con histología
de componente inflamatorio mononuclear en el
corion con focos de actividad neutrofílica y atrofia
focal de vellosidades en las zonas más inflamadas. En
estas exploraciones no se observaron estenosis, aftas
o ulceraciones que sugieran enfermedad de Crohn.
El cuadro clínico es finalmente catalogado de enteritis
crónica inespecífica inflamatoria.
A los 8 meses del inicio de los síntomas la paciente
acude por primera vez a nuestras consultas refiriendo
recidiva clínica al reducir la dosis de corticoides por
debajo de 15 mg diarios de prednisona, precisando
ingreso hospitalario. Para descartar otras causas de
diarrea se realiza estudio de autoanticuerpos (ANA,
patrón IFI, AMA, Ac LKM, Ac antimúsculo liso, Ac
anticélulas parietales y Ac antienterocitos) que es
negativo. Decidimos efectuar una nueva gastroscopía
con biopsias duodenales apreciando una mucosa de
aspecto atrófico y micronodular con histología de atrofia
severa y presencia de linfocitosis intraepitelial y fibrosis
subepitelial moderada. Además se practica un tránsito
de ID que observa divertículos yeyunales y un asa de
yeyuno de aspecto atrófico. Por ello, realizamos una
enteroscopía por vía oral que confirma esta atrofia,
siendo las biopsias de enteritis crónica atrófica
(Marsh 3C), con cultivo y PCR de micobacterias
y determinación de T. Whipplei negativos en las
mismas. También se realizan un aspirado yeyunal, que
no muestra microorganismos patógenos y biopsias
de recto que descartan depósito de amiloide. Sin
embargo, el tipaje HLA celiaquía es positivo para DQ2
(con antitransglutaminasa sérica negativa), por lo que
una vez ya descartadas otras causas de atrofia intestinal
se inicia dieta sin gluten y sin lactosa manteniendo el
tratamiento con prednisona oral.
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Carlos Alventosa Mateu, et al
Pasados 3 meses de iniciar dieta sin gluten la
paciente reingresa en nuestro servicio por diarrea
de 5-6 deposiciones diarias, líquidas, con edema de
miembros inferiores, astenia, persistencia de la pérdida
de peso, anemia con necesidad transfusional y datos de
malabsorción en los análisis, pese a los suplementos que
tomaba en domicilio, precisando nutrición parenteral
periférica y reposición de albúmina y electrolitos para
corregir estos déficits. Este empeoramiento clínico
coincide nuevamente con la reducción de esteroides,
por lo que al alta se aumenta la dosis de prednisona
y se añade azatioprina a dosis de 50 mg/día por
corticodependencia.
Dado que la paciente cumplía estrictamente la dieta
sin gluten, ante la sospecha de celiaquía refractaria al
tratamiento (aunque aún no llevaba 6 meses con esta
dieta) se practica una cápsula endoscópica para obtener
un estudio completo de ID, que evidencia atrofia de
predominio en duodeno y yeyuno proximal sin signos
de enfermedad de Crohn y descarta otras patologías
como linfoma intestinal, yeyunoileitis ulcerativa
o adenocarcinoma (Figura 1). Posteriormente se
procede a un nuevo estudio histológico mediante
biopsias de yeyuno obtenidas por enteroscopía vía
oral, que muestran una mucosa con atrofia vellositaria
total e hipoplasia críptica, junto con presencia de
linfocitos intraepiteliales en cantidad moderada y
fibrosis estrómica con depósito de colágeno que
engloba vasos de pequeño calibre (Figuras 2 y 3).
En la inmunohistoquímica de las biopsias se observan
linfocitos intraepiteliales con positividad para CD3, CD8
y CD103, siendo negativos para CD4 y CD56, además
de presentar expresión anómala citoplasmática de CD3
sin acompañarse de expresión anómala de la relación
CD3/CD8 (Figuras 4 y 5), todo ello compatible con
enfermedad de EsCo.
Figura 1. Marcada atrofia de yeyuno proximal en cápsula
endoscópica.
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 Esprúe colágeno Carlos Alventosa Mateu, et al

(A) (B)

Figura 2. A-B: Tinción con hematoxilina-eosina a 100 (A) y 200 (B) aumentos,
observando atrofia difusa vellositaria e hipoplasia de criptas con infiltrado en lámina
propia de neutrófilos, linfocitos y células plasmáticas.

Figura 3. Fibrosis colágena

subepitelial moderada, que
engloba componentes celulares
de la lámina propia y vasos de
pequeño calibre en tinción con
hematoxilina-eosina.

(A) (B)

Figura 4. A-B: Inmunohistoquimia que evidencia más del doble de linfocitos

intraepiteliales CD8+ (A) que de CD3+  (B) por cada 100 células epiteliales.

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 Esprúe colágeno
Figura 5. Inmunohistoquima con linfocitos intraepiteliales
CD103 +.
En ese momento la paciente presentaba desnutrición
grave con pérdida de 36 Kg desde el inicio del cuadro,
lo que corresponde a más del 40% de su índice de masa
corporal. Por ello, además de dieta sin gluten, corticoides,
azatioprina y suplementos nutricionales se decide
colocación de reservorio venoso subclavio para nutrición
parenteral central, con buena respuesta clínica y con
aumento de 6 Kg en 20 días, pero el reservorio se tuvo
que retirar al mes de su colocación por infección del catéter
venoso. En la actualidad, la paciente está clínicamente
controlada y con ganancia progresiva de peso con dieta
sin gluten, azatioprina 50 mg/día, suplementos vitamínicos
y nutricionales y dosis mínimas de corticoides. Se ha
intentado la sustitución de prednisona por budesonida, sin
haber obtenido respuesta.
DISCUSIÓN
El EsCo es una enfermedad infrecuente y que
predomina en mujeres caucasianas de edad media
o avanzada, como nuestra paciente (7). Su etiología
no es bien conocida, pero la más relacionada es la
autoinmune, dada la asociación del EsCo con otras
enfermedades entre las que destaca la celiaquía y su
respuesta a fármacos inmunomoduladores (4,6,8). Ante la
asociación observada entre ambas y la semejanza de la
clínica, la histología y las posibles complicaciones como
el linfoma intestinal, hay autores que consideran el EsCo
como una forma de enfermedad celíaca refractaria,
que se define como la ausencia de mejoría clínica e
histológica tras 6 a 12 meses de dieta sin gluten estricta,
tras descartar otras causas de falta de respuesta a esta
dieta (especialmente la falta en su cumplimentación,
bien consciente o inadvertidamente) y el desarrollo de
complicaciones malignas como el linfoma intestinal (9-11).
Sin embargo, también existen datos que sugieren que
se trata de dos enfermedades independientes como
la ausencia de serología y tipaje HLA positivo para
EnCe en algunos casos de esprúe (HLA positivo con
antitransglutaminasa negativa en nuestra paciente), así
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Carlos Alventosa Mateu, et al
como diferencias histológicas (6-9). Por esto se considera
que el EsCo podría ser causado por una afectación
intestinal de un estado de desregulación autoinmune
(8)
. Otras etiologías propuestas son la inflamatoria y la
paraneoplásica, aunque con menor evidencia científica
(8,12)
. También ha relacionado recientemente el EsCo con
la toma de un fármaco ARA-II, el olmesartán (13); aunque
nuestra paciente lleva tratamiento hipertensivo, este se
engloba dentro de la familia de los betabloqueantes.
La clínica es de malabsorción grave, generalmente
acompañada de diarrea crónica sin productos
patológicos ni fiebre. Asocia déficits nutricionales
en las determinaciones de laboratorio (anemia,
hipoproteinemia, déficits vitamínicos, alteraciones en
la coagulación, etc.) y marcado cuadro constitucional,
pudiendo producir un importante impacto en la calidad
de vida del paciente, como se aprecia en nuestro caso
(7,12)
. Suele afectar al intestino delgado, especialmente
duodeno y yeyuno proximal, correlacionándose la
repercusión clínica con la longitud de intestino afecto
(7)
. En ocasiones, la afectación puede extenderse al resto
del tubo digestivo originando colitis o gastritis colágena,
situación que se descartó en nuestra paciente (12,13).
El diagnóstico precisa de una combinación de clínica
y hallazgos endoscópicos e histológicos compatibles. En
la endoscopía destaca atrofia vellositaria con mucosa
edematosa y granular y en ocasiones, con patrón en
mosaico, aunque estos cambios no siempre están
presentes (12,14). La histología se caracteriza por depósito
subepitelial de colágeno en la lámina propia y atrofia de
las vellosidades intestinales tras descartar otras causas de
atrofia, como la infección por VIH o la enfermedad de
Crohn, cuyo diagnóstico se planteó en nuestro caso. La
afectación es parcheada en la mayoría de las ocasiones
(15)
. El depósito de colágeno forma una banda cuyo
grosor es variable dentro de la misma biopsia y cuyo
espesor medio mínimo para obtener el diagnóstico es
objeto de debate, aunque esta medida no se relaciona
con la severidad de la clínica (4,6,15). Para la determinación
de este grosor se precisa de microscopía electrónica, de
la cual no disponemos en nuestro centro, por lo que no
pudimos realizar esta medida en nuestro paciente.
Cabe destacar que en el EsCo los linfocitos
intraepiteliales no suelen estar aumentados si no se
trata de un paciente con EnCe y en éste la banda de
colágeno no suele estar presente y si lo está, no es tan
llamativa como en el EsCo (6,7,8,12). La EnCe refractaria
al tratamiento (y por su asociación pensamos que
podría extrapolarse al EsCo) se clasifica en tipo I, con
bajo riesgo de progresión a linfoma por ausencia de
expansión anómala y monoclonalidad del linfocito T y
en tipo II, que sí presenta estas alteraciones linfocíticas,
aumentando el riesgo de progresión a linfoma y con una
menor respuesta al tratamiento y un peor pronóstico (11).
Nuestro caso se englobaría dentro del tipo I o con baja
progresión a linfoma.
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Esprúe colágeno
Queremos remarcar la importancia del diagnóstico
diferencial de la atrofia de ID, puesto que inicialmente
la sospecha en nuestro paciente fue de enfermedad de
Crohn e incluso de malabsorción por sobrecrecimiento
bacteriano tras evidenciar múltiples divertículos en ID.
Posteriormente se diagnosticó de EnCe, ya que presentaba
un tipaje HLA positivo, aunque la antitransglutaminasa
en sangre fue repetidamente normal (antes de la dieta
sin gluten) y la histología no presentaba hallazgos iniciales
típicos de esta enfermedad como la presencia de linfocitos
intraepiteliales (aunque sí que aparecieron en las siguientes
biopsias) y por contra sí presentaba fibrosis subepitelial en
las primeras biopsias duodenales realizadas en nuestro
centro, hallazgo más característico del EsCo. Por todo ello,
existen dudas de si se trata de un paciente con EsCo no
relacionado con la EnCe o bien un EsCo secundario a
una EnCe refractaria, aunque bien es cierto que nuestra
paciente no llegó a cumplir 6 meses de dieta sin gluten
antes del diagnóstico final. En nuestro caso, el estudio de
la paciente creemos que apoya más la segunda hipótesis.
En cualquier caso hay que tener presente que ante
un paciente con EnCe que no responde clínica o
serológicamente a una dieta sin gluten durante 6-12 meses,
antes de proceder al diagnóstico de EnCe refractaria hay
que descartar patologías como ingesta de gluten (incluso
si es inadvertida), otras intolerancias alimentarias (como a
la lactosa o fructosa), sobrecrecimiento bacteriano, colitis
microscópica, insuficiencia pancreática o síndrome de
intestino irritable, así como complicaciones derivadas de
la EnCe como yeyunoileitis ulcerativa, adenocarcinoma
o linfoma intestinal. Además, en caso de que estas se
descarten, se recomienda la realización de un nuevo
estudio endoscópico con toma de biopsias y si persiste
la atrofia vellosa, valorar otras patologías que cursan
con atrofia intestinal como enteropatía autoinmune,
inmunodeficiencia variable común, enfermedad de
Crohn o EsCo, aunque como hemos visto en nuestro
paciente, este diagnóstico diferencial puede ser complejo.
Una técnica que ha demostrado gran utilidad para estos
casos es la cápsula endoscópica, que además dirige la vía
de abordaje para la obtención de biopsias (11).
El EsCo se ha considerado como una enfermedad de
mal pronóstico. La dieta sin gluten suele fracasar, pero
el hecho de que algunos pacientes sí responden a la
misma, incluso no celiacos, aconseja situarla en el primer
escalón terapéutico (6,8). Si fracasa, la asociación de
fármacos inmunomoduladores ha obtenido resultados
esperanzadores con glucocorticoides y con azatio-
prina (1,2,4,5,6,12), tanto clínica como histológicamente,
con desaparición de la banda de colágeno (6,8). Dado
que la retirada progresiva de glucocorticoides no
siempre es posible, la budesonida oral es una buena
opción terapéutica (3,4). En todo aquel paciente que lo
requiera o en aquellos en que estos tratamientos han
fracasado, la nutrición parenteral domiciliaria parece
ser una medida eficaz (3,14).
Carlos Alventosa Mateu, et al
En nuestro caso la paciente no presentó respuesta
inicial a dieta sin gluten, pero sí a corticoides orales
(prednisona), aunque desarrolló un fenómeno de
corticodependencia que obligó a añadir azatioprina
e impidió la retirada de prednisona. Finalmente, con
nutrición parenteral central domiciliaria, se controlaron
los síntomas y empezó a ganar peso y a disminuir los
parámetros de malabsorción, pero hubo que retirarla
por infección del catéter. En estos momentos, la
paciente está clínicamente asintomática y con unos
valores nutricionales dentro de la normalidad con dosis
mínimas de prednisona y azatioprina.
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Correspondencia
Carlos Alventosa Mateu
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