Sunteți pe pagina 1din 8

synthèse

Consensus de la Société Française d'Endocrinologie sur les adénomes hypophysaires non fonctionnels

Explorations et prise en charge


des adénomes hypophysaires
non fonctionnels
Explorations biologiques et radiologiques
Gérald Raverot , Guillaume Assié, François Cotton, Muriel Cogne, Mots clés : Adénome hypophysaire non
Anne Boulin, Michèle Dherbomez, Jean François Bonneville, fonctionnels, adénomes hypophysaire
Catherine Massart gonadotrope, adénome hypophysaire
silencieux, incidentalome hypophysaire,
insuffisance antehypophysaire.

Explorations hormonales : quelles dant avec la clinique, le dosage doit être tion des résultats. La parade classique pour
techniques pour quels dosages ? contrôlé avec une technique présentant pallier à l’effet crochet consiste à pratiquer
peu de réactions croisées avec la macro- le dosage sur une dilution de l’échantillon
Axe lactotrope prolactine. Si la concentration de prolac- sérique. Chez tout patient présentant un
tine reste toujours élevée avec la seconde macroadénome extrêmement volumineux
Dosage de la prolactine méthode décrite comme peu immuno- visualisé à l’imagerie, il convient donc
Le dosage de la prolactine est pratiqué réactive avec les formes lourdes, la pré- au clinicien d’indiquer au biologiste que
par immuno-analyse à l’aide de méthodes cipitation au polyéthylène glycol (PEG) les dosages doivent être effectués sur un
immunométriques calibrées en général sur doit être envisagée comme test de dépis- sérum pur et dilué.
le 3ème Standard International (SI) OMS tage de la macroprolactine à condition
84/500. Ces techniques comportent des qu’elle soit correctement validée au plan Axe somatotrope
difficultés liées essentiellement à l’hété- méthodologique par le laboratoire qui la
rogénéité des formes circulantes et l’effet réalise [1, 4]. Devant un dépistage positif Dosage de la GH
crochet [1, 2]. de macroprolactine, seule la chromatogra- Le dosage de GH pratiqué par méthode
phie sur gel de filtration permet de sépa- immunométrique doit être réalisé sur un
Hétérogénéité des formes circulantes rer la prolactine monomérique des formes échantillon prélevé un tube sec sans anti-
La prolactine circule dans l’organisme lourdes corrigeant l’erreur du dosage ini- coagulant [5]. La standardisation de la
sous différentes formes, essentiellement tialement estimée. majorité des méthodes sur l’étalon recom-
la prolactine monomérique active mais binant (IS 98/574) a permis une harmoni-
également des formes lourdes dont la Effet-crochet sation des résultats (1 µg = 3 UI) [6]. Dans
macroprolactine dénuée d’activité biolo- Dans les prolactinomes, la concentration l’exploration des adénomes hypophysaires
gique constituée le plus fréquemment de en prolactine et le volume de l’adénome la GH peut être mesurée lors d’épreuve
la prolactine complexée à une immuno- sont assez bien corrélés. En cas de valeurs de freinage par hyperglycémie provoquée
globuline (Ig). A l’heure actuelle toutes modérément augmentées malgré une (HGPO). Ce test est considéré comme effi-
les méthodes immunométriques commer- lésion volumineuse, un artéfact du dosage cace si la concentration de la GH s’abaisse
cialisées reconnaissent la macroprolac- appelé effet crochet peut être envisagé. à une valeur inférieure à 0,4 µg/L (soit
tine mais avec une plus ou moins grande Dans ce cas, les valeurs extrêmement éle- 1,2 UI/L), nécessitant donc des techniques
intensité entraînant ainsi une surestima- vées de prolactine saturent les sites de ultrasensibles pour la mesure de faibles
tion des résultats variable selon la tech- l’anticorps traceur avant même sa fixation concentrations hormonales. A l’heure, les
nique utilisée [3]. Devant tout résultat au complexe anticorps de capture et pro- méthodes commercialisées répondent à ce
de prolactine modérément élevé discor- lactine entraînant ainsi une sous-estima- critère d’ultrasensibilité.

14 Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr


synthèse

Dosage d’IGF-I Testostérone métrie de masse (LC-MS/MS) ainsi que


La détermination de l’IGF-I nécessite des Le dosage de la testostérone chez la limite de détection fonctionnelle per-
prélèvements bien codifiés devant être pra- l’homme non traité est effectué par immu- mettant de repérer la limite basse de la
tiqués sur tube sec sans anticoagulant chez noanalyse à l’aide de techniques compé- mesure. L’absence de reproductibilité et
les patients à jeun pour éviter des varia- titives évaluant la testostérone liée aux les biais positifs ou négatifs par rapport
tions générées par leur statut nutrition- protéines porteuses et libre physiologique- à la LC-MS/MS de certaines techniques
nel [6]. Le dosage pratiqué par immuno- ment active. Le contrôle de qualité externe dans la zone des faibles concentrations
métrie ou compétition est effectué sur un Probioqual démontrait la bonne corréla- (aux alentours de 71 nmol/L ou 29 ng/
échantillon acidifié permettant la libéra- tion des valeurs supérieures à 4,8 nmol/L mL) ont été mentionnés dans les rapports
tion de l’IGF-I de ses protéines porteuses (1,4 ng/mL) obtenues avec les différentes de Probioqual pendant plusieurs années.
dont les sites sont saturés dans un second méthodes par immunoanalyse commer- Il convient donc d’interpréter avec une
temps par addition d’IGF-II en excès. La cialisées en 2007 et celles obtenues avec extrême prudence les taux bas de cortisol
première difficulté du dosage est liée à la méthode de référence en spectrométrie obtenus avec certains dispositifs puisqu’
la calibration des techniques. En effet, de masse couplée à la chromatographie exactitude et précision restent indispen-
les résultats sont calibrés sur un standard en phase gazeuse (LC-MS/SM). Bien que sables dans la zone des faibles concen-
international qui pendant des années cor- ces résultats doivent être interprétés avec trations pour signer une insuffisance cor-
respondait à une préparation mal purifiée prudence puisqu’un effet matrice ne peut ticotrope ou évaluer la performance du
d’IGF-I méthionylé de 71 acides ami- être exclu sur ces échantillons reconsti- freinage par les différents tests à la dexa-
nés (WHO IRR 87/518) [7]. Un nouveau tués en milieu tamponné non exclusive- méthasone.
standard international d’IGF-I natif de 70 ment sérique, un consensus de la Société La mesure du cortisol libre urinaire est
acides aminés (le WHO IS 02/254) a été Française d’Endocrinologie les a validés réalisée par des techniques compétitives
préparé et proposé à tous les fabricants [12]. Par ailleurs, une étude très récente pouvant comporter une étape d’extrac-
qui devraient l’utiliser [7]. A ce jour, seuls a confirmé les performances analytiques tion afin d’éviter les réactions croisées des
deux fournisseurs sur six ont respecté cette des automates actuellement commerciali- molécules de structure voisine. Cependant
consigne en intégrant ce nouveau standard sés pour les concentrations de testostérone certaines techniques présentent une spé-
dans leurs coffrets de réactifs. totale supérieures à 4 nmol/L (1,2 ng/mL) cificité satisfaisante permettant un dosage
La seconde difficulté du dosage d’IGF-I qui permettent clairement la distinction de direct sur l’urine non extraite [16].
est liée à la fluctuation des taux notamment l’eugonadisme de l’hypogonadisme chez
selon l’âge, le statut nutritionnel, le bilan l’homme adulte [13]. Axe thyréotrope
hormonal physiologique (hormones thy-
roïdiennes, insuline, estrogènes variables Axe corticotrope TSH
selon la période cyclique chez la femme) ou Le dosage de la TSH réalisé par immu-
médicamenteux (utilisation d’un traitement Dosage de l’ACTH nométrie doit présenter les caractéris-
substitutif à la ménopause) du patient. Ces La très grande fragilité de l’ACTH impose tiques d’un dosage de troisième géné-
variations imposent d’établir pour chaque un prélèvement effectué sur un tube (bou- ration c’est-à-dire posséder une limite
technique de dosage des valeurs de réfé- chon rose) contenant de l’EDTA addi- de détection fonctionnelle inférieure à
rence sur une très grande population de tionné d’une anti-protéase, l’aprotinine. 0,02 mUI/mL [19]. Bien qu’il soit clas-
référence recrutée selon des critères d’in- La centrifugation de l’échantillon san- siquement admis que les valeurs de
clusion extrêmement ciblés et stratifiées par guin effectuée strictement à 4°C et la référence de la TSH toutes techniques
tranche d’âge chez l’adulte et selon le stade congélation du plasma doivent être pra- confondues se situent en Europe de 0,4 à
pubertaire chez l’enfant [8-11]. tiquées dans la demi-heure suivant la 4 mUI/L, des normes spécifiques à chaque
prise de sang. Par ailleurs, les différents méthode de dosage sont recommandées.
Axe gonadotrope dosages immunométriques commerciali-
sés manquent bien souvent de sensibilité T4 libre
Gonadotrophines et présentent une très haute variabilité due Le dosage de la T4 libre sérique est effec-
Les dosages de FSH et de LH sont effec- à l’absence de standardisation pour la cali- tué par immunoanalyse par méthodes
tués par immunométrie sur automates bration [14]. compétitives directes en une ou deux
d’immunoanalyse à l’aide d’anticorps étapes. Les dosages directs automati-
reconnaissant des épitopes de la chaîne Dosage du cortisol sés présentent pour la grande majorité un
bêta de manière à éliminer les réactions Le cortisol sérique est dosé en routine par biais négatif lié à la perturbation de l’équi-
croisées avec les autres glycoprotéines des méthodes d’immunoanalyse compéti- libre par la dilution sérique et à la séques-
possédant une sous-unité alpha identique. tives. L’AFSSAPS (rapport 2006) [15] a tration d’une certaine quantité d’hormone
Ces dosages ne présentent pas de difficulté imposé que tous les fournisseurs affichent par l’addition de l’anticorps entraînant
particulière quelles que soient la technique l’exactitude de leur technique par rap- une sous-estimation des résultats [17].
utilisée et la concentration sérique testée. port à la méthode de référence en spectro- Inversement, la présence d’autoanticorps

Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr 15


synthèse

anti-T4 peut induire une surestimation En fait, lorsqu’on interprète soi- capable de stimuler la production de FSH
des concentrations de T4L dosée avec des gneusement les concentrations plasma- dans 60 à 70 % des cas alors qu’en cas
méthodes en une étape [17]. Une standar- tiques basales de FSH dimérique, de LH d’hypersécrétion basale de LH, une telle
disation de ces techniques par rapport à la dimérique ou de la sous-unité α libre, on réponse paradoxale de LH à la TRH inté-
méthode de référence par LC-MS/MS [18] constate que la moitié des hommes por- resse seulement 20 à 30 % des adénomes
devrait permettre une harmonisation des teurs d’un adénome gonadotrope (ulté- gonadotropes, une réponse paradoxale de
résultats. rieurement prouvé par immunocytochimie la sous-unité α ou sous-unité ß libre de LH
ou lors d’étude de la sécrétion tumorale étant notée dans 60 % des cas.
Dosage de la sous-unité alpha in vitro ), sécrétaient en excès de la FSH, En l’absence d’augmentation de base
Un seul dosage par immunoradiométrie de la LH et ou leurs sous-unités libres en des gonadotrophines ou de leurs sous-uni-
permet la mesure de la sous-unité alpha quantité dosable dans le plasma [24-28]. tés il est rare d’assister à une stimulation
dans le sérum ou le plasma humain. Chez la femme avant la ménopause, paradoxale par le TRH.
cette éventualité est plus rare (30 % envi- Comme pour le test au GnRH des sti-
Intérêt du dosage plasmatique ron) ; après la ménopause, il est beau- mulations non spécifiques peuvent être
des gonadotrophines coup plus difficile d’évaluer le carac- présentes dans d’autres types d’adénomes
et de leurs sous-unités tère « fonctionnel » ou «silencieux » des [24, 26, 27, 30, 34-36].
adénomes gonadotropes, compte tenu Le test au TRH ne permet donc pas
Evaluation des sécrétions de base  de l’élévation physiologique, à cet âge, d’affirmer le diagnostic d’adénome gona-
des gonadotrophines ou de leurs sous- dotrope. De plus il n’est pas un marqueur
Dans le cadre des adénomes fonction- unités chez la femme. Par exemple, les prédictif suffisant pour identifier un résidu
nels le taux de sécrétion des hormones est niveaux de FSH et de LH ont été étudiés tumoral ou une récidive précoce lors du
un marqueur fiable pour le suivi évolutif chez 112 patients avec adénomes gonado- suivi des patients [19, 30].
de ces tumeurs. La persistance d’un taux tropes. L’augmentation des taux de gona-
élevé d’hormone indiquant une résection dotrophines a été observée chez 48 % Risque des tests dynamiques
incomplète de la tumeur même en l’ab- des patients de sexe masculin et 25 % des
sence de résidu tumoral visible à l’IRM. patientes de moins de 50 ans. Les taux En plus de ne pas être utiles, les tests dyna-
Cet important marqueur est généralement sériques de femmes ménopausées étaient miques au GnRH ou au TRH ne sont pas
absent dans le cas d’adénomes non fonc- dans les limites de référence [29]. dépourvus de risque puisqu’il a été décrit
tionnels [19]. Enfin, même lorsqu’elle est élevée ini- des cas d’apoplexie hypophysaire compli-
La grande majorité des adénomes tialement, le dosage de la sous β-LH ne quant ces tests [37-40]. Bien que ces com-
hypophysaires cliniquement non fonction- permet pas de prédire la persistance d’un plications soient rares, la gravité poten-
nels (NFPAs) sont des adénomes gonado- résidu tumoral ni la récidive ou la progres- tielle de cette complication et l’absence de
tropes, capables de synthétiser les gonado- sion d’un résidu existant lors du suivi des bénéfice réel de ces tests rendent leur pres-
trophines ou leurs sous-unités, comme le adénomes gonadotropes [30]. cription inutile.
montrent les études d’immunocytochimie.
Cependant, l’élévation des concentrations Evaluation dynamique des sécrétions Autre marqueur : la chromogranine A
plasmatiques basales de FSH et/ou de LH de gonadotrophines
dimériques est rare. Des niveaux élevés de Bien qu’il soit possible de détecter des
sous-unités libres (sous-unité α principa- Stimulation par la GnRH taux élevés de chromogranine A dans le
lement, sous-unité β-LH plus rarement) Une élévation de la FSH et de la LH après cadre de certains adénomes hypophysaires
sont plus fréquemment rencontrés, mais stimulation par la GnRH est retrouvée dans [41], il a été démontré que le dosage de la
sont généralement modestes. 75 % et 50 % des cas respectivement [31]. chromogranine A n’avait aucune valeur
Lorsque cette sécrétion existe elle reste Toutefois, il n’existe pas de consensus dans le diagnostic ou le suivi des adé-
modeste et n’est qu’exceptionnellement pour la définition d’une réponse normale nomes hypophysaire [42, 43].
associée à des signes cliniques spécifiques au test au LHRH. De plus la réponse au
[20-23], rendant difficiles l’identifica- test est variable en fonction de la période Faut-il rechercher des adénomes
tion préopératoire des adénomes gonado- du cycle menstruel chez la femme. Enfin hypophysaires « silencieux » ?
tropes. Ceux-ci étant généralement consi- cette réponse au GnRH n’est pas spéci-
dérés comme des adénomes « silencieux » fique puisqu’elle a aussi été retrouvée dans Au sein des adénomes non fonction-
le diagnostic est posé lors de la survenue d’autres types d’adénomes hypophysaires nels, certains présentent une positivité en
de symptômes non spécifiques liés au syn- notamment à prolactine [24, 25, 32, 33]. immuno-histochimie pour une ou plu-
drome tumoral (céphalées, troubles visuels, sieurs hormones antehypophysaires. Ce
déficits antéhypophysaires) ou bien lors Stimulation par la TRH sont les adénomes silencieux. L’adénome
d’un bilan d’imagerie pour une autre indi- Lorsqu’il existe une hypersécrétion basale silencieux le plus fréquent est le gonado-
cation (incidentalome, cf article dédié). de FSH, l’administration de TRH est trope, que nous n’aborderons pas dans

16 Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr


synthèse

ce chapitre. Plus rarement les adénomes adénomes ne sont-ils pas des formes d’hy- du dosage). Malgré l’augmentation de
silencieux sont corticotropes, somato- percortisolisme « cyclique » ? Les publi- l’ACTH, le cortisol plasmatique en regard
tropes, lactotropes, voire thyréotropes. cations de macroadénomes avec un syn- n’est pas augmenté dans ces études.
Peut-on les identifier en préopératoire, drome de Cushing cyclique ne sont en tout D’autres séries ne retrouvent pas
c’est-à-dire en amont de l’étude immuno- cas pas nombreuses ! La prévalence de ces l’augmentation d’ACTH [44]. Enfin deux
histochimique de l’adénome? hypercortisolismes francs apparus secon- séries ont comparé l’ACTH à 8h des
dairement n’est pas connue, mais semble patients présentant un adénome cortico-
Exploration hormonale des adénomes rare, de l’ordre de 2 pour 500 adénomes trope silencieux, et l’ACTH de patients
corticotropes silencieux  hypophysaires [59]. présentant d’autres types d’adénomes
Un macroadénome corticotrope ne non fonctionnels [65, 66]. Dans ces deux
Cortisolurie des 24 heures, cycle du corti- peut-il pas devenir silencieux en rai- séries l’ACTH n’est pas différent, et l’aug-
sol, test de freinage à la dexaméthasone : son d’une apoplexie ? Sahin et col rap- mentation observée d’ACTH chez cer-
L’adénome corticotrope silencieux est-il portent ce cas clinique [64]. De plus dans tains patients est observée dans les deux
réellement silencieux ? les séries d’adénomes corticotropes silen- groupes. Ces études posent la question de
Tout adénome corticotrope sans signe cli- cieux, l’apoplexie est un mode fréquent la significativité de cette augmentation de
nique d’hypercortisolisme est-il un adé- d’entrée dans la maladie [50, 53, 56, 65], l’ACTH à 8h chez les patients présentant
nome corticotrope silencieux ? C’est en avec une prévalence de 9 cas sur 27 dans un adénome corticotrope silencieux. Il est
tout cas la définition utilisée dans la plu- la série de Webb et col et 6 sur 24 dans la vraisemblable, à la vue de ces données,
part des séries se référant à ce sujet [44- série de Cho et col. L’exploration hormo- que la valeur discriminante de l’ACTH
54]. Pouvons-nous être convaincus que nale préopératoire, si elle avait été réali- pour individualiser ces adénomes soit
ces adénomes ne sont pas associés à des sée, aurait montré vraisemblablement une faible.
anomalies modestes mais réelles de l’axe insuffisance corticotrope, mais qui n’est
corticotrope, voire que dans certains cas pas incompatible avec un éventuel hyper- Tests de dynamiques
le diagnostic de maladie de Cushing n’a cortisolisme préalable à l’apoplexie. Une Quelques séries rapportent la réponse de
pas été franchement ignoré ? Aucune fois encore, l’examen de l’endocrino- l’ACTH et du cortisol au CRH dans les
grande série n’a recherché systématique- logue, attestant de l’absence d’hypercorti- adénomes corticotropes silencieux. Dans
ment les signes d’un hypercortisolisme solisme clinique, est le critère choisi pour leur série, Tateno et col retrouvent une
discret devant un macroadenome hypo- conclure au caractère silencieux de l’adé- augmentation franche de l’ACTH sous
physaire corticotrope silencieux. Sur deux nome. CRH (facteur 6 ± 4,1), mais qui n’est pas
patients présentant un adénome cortico- Enfin les adénomes corticotropes très différente de la réponse observée avec
trope silencieux (cliniquement), Sahli et silencieux gardent volontiers un axe cor- les adénomes non fonctionnels d’un autre
col rapportent un patient avec un freinage ticotrope fonctionnel malgré le déficit type (facteur 4 ± 2,9) [67]. L’augmentation
incomplet à la dexamethasone [55]. Sur d’une ou plusieurs autres fonctions hypo- du cortisol est similaire dans les deux
27 patients présentant un macroadénome physaires [47, 53]. Il est probable que le groupes. Dans une autre série, Kojima et
corticotrope silencieux, Webb et col. rap- maintien de l’axe corticotrope, alors que col rapportent une augmentation de 100 %
portent une cortisolurie normale pour 2 les autres fonctions hypophysaires sont et 200 % de l’ACTH après stimulation
sur 2 patients testés, mais ces 2 patients déficientes, soit assez spécifique de l’adé- par le CRH [49]. Il semble ressortir de ces
avaient été testés en raison de valeurs éle- nome corticotrope, surtout si des anoma- données très parcellaires que la réponse au
vées de cortisol plasmatique prélevé aléa- lies modestes évocatrices d’hypercortiso- CRH de l’adénome corticotrope non fonc-
toirement dans la journée [56]. L’existence lisme s’y associent. Cela reste cependant tionnel n’est pas très spécifique.
d’un continuum de sécrétion entre les à évaluer. L’évaluation de l’ACTH sous dexa-
formes sécrétantes et les formes peu sécré- methasone a été évaluée [67]. Après
tantes d’adénome corticotrope est vrai- Augmentation de l’ACTH plasmatique 0.5 mg de dexaméthasone à 0h, l’ACTH
semblable [57] à l’instar des syndromes du matin reste un peu plus élevé dans le groupe
de Cushing subcliniques surrénaliens [58]. Plusieurs études rapportent une augmen- des adénomes corticotropes silencieux
Quelle proportion d’adénomes cortico- tation de l’ACTH plasmatique à 8h du (13 ± 6,9 pg/ml), par rapport aux adé-
tropes « silencieux » est réellement silen- matin chez certains patients présentant nomes non fonctionnels d’un autre type
cieuse ? Cela n’est pas connu. un adénome corticotrope silencieux [48- (7 ± 1,7 pg/ml), mais la différence n’est
L’absence d’hypercortisolisme cli- 53, 56]. Dans ces séries la proportion de pas significative.
nique à un instant donné ne garantit pas patients avec ACTH élevé est variable, Enfin un cas de réponse (paradoxale)
l’absence d’hypercortisolisme à venir. En de 10 à 100 % des patients. L’amplitude de l’ACTH au TRH et au LHRH a été rap-
effet, plusieurs cas d’adénomes clinique- de l’augmentation de l’ACTH est égale- porté [51].
ment silencieux ont été rapportés, qui évo- ment variable, en général modéré (1 à 2
luaient secondairement vers des hypercor- fois la limite supérieure du dosage), mais Formes anormales de l’ACTH
tisolismes francs [59-63]. Certains de ces parfois élevée (6 fois la limite supérieure Plusieurs groupes ont identifié des formes

Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr 17


synthèse

anormales d’ACTH [68-70] chez des chimie 24 adénomes somatotropes, dont portent 3 cas d’adénome somatotrope
patients présentant un adénome cortico- 11 avec une acromégalie franche, 4 avec silencieux, les trois associant GH et IGF1
trope silencieux. Il s’agit de précurseurs une acromégalie discrète, 8 sans acromé- normale [80]. Dans leur série, Klibanski et
de grande taille de l’ACTH. Ces formes galie mais avec une IGF1 élevée, et seule- col rapportent un cas sur trois d’IGF1 nor-
reflèteraient des cas de maturation anor- ment 1 sans acromégalie et sans augmen- male alors que la GH est élevée [74]. Les
male de la POMC. Ces formes de haut tation de l’IGF1 [72]. Dans leur série de prévalences de GH et IGF1 normales sont
poids moléculaire ne semblent pas possé- 17 patients, Trouillas et col ont retrouvé probablement biaisées par des variations
der l’activité biologique de l’ACTH. Ces 4 patients avec une valeur de GH légè- dans la définition du caractère silencieux
formes inactives d’ACTH expliqueraient rement augmentée, et 13 avec une GH pour chaque auteur.
ainsi, au moins pour certains cas, l’ab- normale (< 5 ng/ml). Dans leur série de
sence d’hypercortisolisme malgré des taux 9 patients, Pagesy et col ont inclus des Dosage de la GH après charge orale en
élevés d’ACTH. La recherche de ces ano- patients avec une augmentation modé- glucose
malies de maturation de l’ACTH dans le rée d’IGF1, mais des valeurs de GH Le nadir de GH après Hyperglycémie
contexte des adénomes non fonctionnels jugées normales [73]. Certains patients Provoquée par voie Orale (HGPO) semble
paraît cependant difficile à recommander de cette série avaient toutefois des signes remarquablement sensible dans le dia-
aujourd’hui, étant donnée principalement cliniques, certes discrets, d’acroméga- gnostic de l’adénome somatotrope infra-
l’absence de standardisation de ce type lie. D’autres cas et séries rapportent des clinique, la plupart des séries rapportant
de recherche. Le dosage de dérivés spéci- patients sans acromégalie clinique, mais un freinage anormal. Dans leur série de
fiques de la POMC pourrait-il être asso- présentant façon variable une augmenta- trois adénomes somatotropes silencieux
cié au diagnostic d’adénome corticotrope tion modérée et concomitante de l’IGF1 (deux sur trois avaient une légère augmen-
silencieux ? Les études correspondantes et de la GH [74-76], ou encore des valeurs tation d’IGF1), Klibanski et col retrouvent
restent à entreprendre. d’IGF1 normale [77, 78]. une valeur élevée de GH chez les trois
Ces adénomes somatotropes infracli- patients, qui ne freine pas suffisamment
Exploration hormonale des adénomes niques vont-ils devenir d’avantage sécré- sous HGPO [74]. Dans leur série, Pagesy
somatotropes silencieux  tants ? Une hypersécrétion modérée per- et col incluent 9 patients avec une GH
sistante de GH va-t-elle finir par induire jugée normale (< 5 ng/ml), mais qui ne
Les adénomes somatotropes silencieux des signes d’acromégalie ? Il n’y a pas de freine pas à l’HGPO [73]. L’IGF1 de ces
sont-ils vraiment silencieux ? réponse claire. Dans leur série Sakharova patients est modérément augmentée. Enfin
Dans les séries et cas publiés, un dosage de et col rapportent le cas d’une patiente sui- dans leur série, Sakharova et col rap-
l’IGF1 (et/ou de GH) a été le plus souvent vie 8 ans avec une IGF1 un peu augmen- portent une GH insuffisamment freinée
proposé dans la situation d’un adénome tée, qui n’a pas développé de signe d’acro- chez 3 sur 3 patients après HGPO [75].
hypophysaire en apparence non fonction- mégalie [75]. L’IGF1 de ces patients est modérément
nel. Il est donc rare qu’un adénome soma- augmentée également.
totrope soit qualifié de « silencieux » sans Le dosage d’IGF1 est-il suffisant ?
aucun élément d’hormonologie étayant le L’IGF1 seule suffit-elle, ou doit-elle Autres tests hormonaux
diagnostic, à la différence des adénomes être couplée à un dosage de GH ? 30 % De rares données sont disponibles sur la
corticotropes silencieux, qualifiés uni- des acromégales présentent une discor- réponse de la GH aux tests au TRH et au
quement sur l’impression clinique. La dance entre IGF1 et GH, mais le plus sou- GnRH. Des cas de réponse paradoxale ont
valeur de cette exploration minimale peut vent c’est l’IGF1 qui est élevée et la GH été rapportés [78, 80]. Cependant ces don-
être toutefois nuancée par les probléma- normale [71]. Certaines situations sont nées ne sont pas suffisantes pour démon-
tiques liées aux techniques de dosage, connues pour faire baisser l’IGF1 (dénu- trer l’intérêt de ces tests, et encore moins
à la procédure de prélèvement (point trition, insuffisance rénale, insuffisance pour en justifier la prescription systéma-
unique ou prélèvements multiples de GH? hépatique, œstrogènes oraux, hypothy- tique.
Hyperglycémie provoquée orale ?), et au roïdie, et diabète déséquilibré) [71].
choix des normes, notamment leur adap- L’interprétation d’une IGF1 normale dans Intérêt du dépistage des déficits
tation à l’âge, qui ont pu influencer forte- ces cas incite donc à la prudence. hypophysaires : fréquence,
ment l’interprétation [8, 71]. Spécifiquement dans les adénomes bilan minimum à réaliser
La problématique majeure de l’adé- somatotropes silencieux cliniquement,
nome somatotrope silencieux est surtout Kalavalapalli rapportent 3 cas discordants Fréquence des déficits hypophysaires
la discordance possible entre l’absence d’IGF1 normale, alors que la GH est aug- préopératoires
de signe clinique d’acromégalie, et une mentée [79]. Dans leur série, Naritaka et En cas de macroadénome, la fréquence
augmentation (modérée) de l’IGF1 ou col rapportent un cas de GH légèrement des déficits hypophysaires au diagnostic
de la GH. Dans une série consécutive de augmentée alors que l’IGF1 est normale est variable selon les séries mais un déficit
100 tumeurs hypophysaires opérées, (sur trois cas avec dosage concomitant de dans au moins un secteur est présent dans
Wade et col ont identifié en immunohisto- GH et d’IGF1) [78]. Matsuno et col rap- 60 à 85 % des cas.

18 Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr


synthèse

Le déficit gonadotrope est le plus fré- avant la chirurgie et évitera tout déficit test au synacthène n’est pas faible, seule
quent, présent dans plus de 80 % des cas, corticotrope aigu lors de l’intervention. l’hypoglycémie insulinique est asso-
les déficits thyréotrope et corticotrope Le protocole de substitution cortico- ciée à une sensibilité et une spécificité
n’étant présent que dans 20 à 50 % des trope péri-opératoire pourra être guidé de 100 % mais l’état général du patient
cas [19, 81-83]. Dans la plupart des séries par la présence d’un déficit préopératoire. ne permet pas souvent la réalisation de
le déficit somatotrope n’est pas évalué de Pour les patients présentant un déficit cor- ce tests. L’hypoglycémie insulinique
manière dynamique mais pourrait être pré- ticotrope prouvé en préopératoire, 48 h reste le test de choix qui est souvent
sent dans près de 70 % des cas [82]. de la corticothérapie supraphysiologique réalisé 4 à 6 semaine après la chirur-
Peu de données existent sur les doit être administré en péri-opératoire (par gie, dans l’intervalle le patient gardera
microadénomes hypophysaires non fonc- exemple l’hydrocortisone, 50 mg toutes une substitution corticotrope minimale
tionnels [84, 85] mais il est reconnu les 8 heures à J0, puis 25 mg toutes les 8 (15 -20 mg par jour) [88].
que les microadénomes hypophysaires h à J1, et 25 mg à 08.00 h J 2). Pour les Une autre alternative peut être de pro-
ne sont pas compliqués d’insuffisance patients avec fonction corticotrope intacte poser une exploration dynamique uni-
antéhypophysaire et qu’il n’est pas néces- avant l’opération, et chez qui une résection quement systématique à tout patient 4 à
saire de rechercher des déficits dans ce cas adénomateuse sélective est possible, les 6 semaines après la chirurgie ce qui per-
[86, 87]. glucocorticoïdes périopératoires ne sont met limiter la durée d’hospitalisation de
pas nécessaires [88]. ces patients et pourrait faciliter l’organisa-
Exploration des déficits hypophysaires De plus, l’indentification de déficits tion pratqiue au niveau de certains centres
préopératoires hypophysaires préopératoires peut inter- [88]. Ceci permet également de recon-
Seul le secteur corticotrope doit bénéfi- venir dans le choix thérapeutique pro- naître les patients ayant une récupération
cier d’explorations dynamiques lors du posé au patient. En effet, une résection retardée de l’axe corticotrope [88].
diagnostic de macroadénomes hypophy- de l’adénome hypophysaire est associée Des données de la littérature sug-
saires non fonctionnels. Bien qu’un taux à une amélioration des fonctions hypo- gèrent qu’un déficit corticotrope peut être
de cortisol de 8h00 effondré évoque un physaire dans 30 % des cas et une norma- résolutif jusqu’à 3 mois après la chirurgie
déficit hypophysaire, il est recommandé lisation dans 20 % des cas alors qu’elle [90, 91] : il est donc recommandé de ré-
de réaliser soit un test au Synacthene® soit n’est aggravée que dans moins de 1 % explorer, à 3 mois, l’axe corticotrope en
une hypoglycémie insulinique selon l’état des cas et stable dans 50 % des cas [81- cas de déficit initial [88].
général du patient. 83]. Ceci peut donc conduire à proposer De même les axes thyréotropes et
Le secteur thyréotrope doit bénéficier une intervention chirurgicale même en gonadotropes doivent être évalués au
d’une exploration statique comprenant un l’absence de troubles visuels chez des cours de la période post-opératoire. Très
dosage de la TSH de 3° génération et un sujets jeunes et en particulier les femmes peu de données sont disponibles concer-
dosage de la T4l. ayant un désir de maternité. (Cf chapitre nant la fréquence et la période idéale pour
Concernant le secteur gonadotrope, Incidentalome). ces explorations. Bien que toujours effec-
aucune exploration biologique n’est tués 4-6 semaines après la chirurgie, la
nécessaire chez une femme spontané- Suivi post opératoire des fonctions valeur prédictive à long terme de ces tests
ment réglée. Par contre, en cas d’aménor- hypophysaires  n’est pas connue. En cas de déficit initial,
rhée, même chez une femme en âge d’être Au cours de la période postopératoire il est donc recommandé de réaliser de nou-
ménopausée, le dosage de FSH permet- immédiate (7-10 jours), l’accent devrait velles explorations à 3, 6 et 12 mois après
tra d’orienter le diagnostic vers une cause être mis sur ​​l’évaluation et la correction la chirurgie [19].
périphérique ou bien un déficit gonado- des déficits corticotropes hypophysaires et En l’absence de déficit hypophysaire
trope. sur la recherche de diabète insipide. post-opératoire, il n'y a pas de données de
Chez un homme il est recommandé de La restauration de l’axe corticotrope la littérature permettant d’identifier l’inté-
doser LH, FSH et Testostérone totale plas- survient très tôt dans la période post- rêt de rechercher l’apparition secondaire de
matique afin de dépister un déficit gonado- opératoire, le dosage de la concentration déficit hypophysaire en l’absence d’évolu-
trope associé. sérique du cortisol le matin à 8 heures, tion d’un résidu tumoral. Par contre, en cas
Nous n’avons pas de données cliniques 3-7 jours après la chirurgie permet de récidive tumorale ou en cas de progres-
sur l’intérêt de dépister un déficit somato- d’identifier les patients ayant récupéré une sion du résidu tumoral, il est conseillé de
trope en préopératoire. fonction corticotrope normale. Ainsi, des réaliser de nouvelles explorations hypophy-
concentrations de cortisol inférieures à saires similaires à celles réalisées lors du
Intérêt du dépistage des déficits 100 nmol/l évoque un déficit cortico- diagnostic initial afin de dépister l’appari-
hypophysaires trope alors qu'un taux > à 450 nmol/l tion de déficits hypophysaires et ensuite au
Le dépistage préopératoire des déficits est en faveur d'une absence de défi- moins une fois par an en l’absence de traite-
hypophysaires permettra la mise en place cit corticotrope. En cas de taux inter- ment complémentaire [81].
d’un traitement substitutif adapté permet- médiaires, des tests complémentaires En cas de radiothérapie complémen-
tant d’améliorer l’état général du patient sont nécessaires. A ce stade précoce le taire, une exploration des fonctions hypo-

Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr 19


synthèse

physaires systématique doit être réalisée éventuel adénome corticotrope silencieux [93, 94]. Des séquences spécifiques for-
au moins tous les ans pendant au moins [92]. tement pondérées T2 en haute résolu-
10 ans du fait du risque accru d’apparition Il faudra préciser l’extension de la tion d’au moins 2 mm dans un plan coro-
de déficit au cours du suivi [19, 81]. lésion : nal, idéalement à 3T seront réalisées pour
– Supérieure vers les voies optiques : objectiver ces fuites.
Quelle exploration l’indication thérapeutique reposant essen- Dans le schéma classique de sur-
neuroradiologique ? tiellement sur l’existence de troubles veillance postopératoire, les IRM sont à
visuels, les relations du pôle supérieur de réaliser toujours avec le même protocole
Le diagnostic positif sera fait sur l’IRM la tumeur avec le chiasma doivent être (idem protocole initial), idéalement avec
qui est l’examen de référence pour l’ex- soigneusement étudiées (refoulement ou la même IRM ou avec intégration des don-
ploration de la région sellaire. L’IRM sera compression du chiasma comprimé, pré- nées dans le PACS, à M3, M12 postopéra-
réalisée avec une injection de gadolinium. sence d’un hypersignal T2). toire puis tous les ans.
Les contre-indications habituelles (gros- – Latérales dans les sinus caverneux en – En cas de surveillance simple, un
sesse , pacemaker…) sont à respecter. considérant le pourcentage d’englobe- examen d’IRM par an sera réalisé selon
ment de la carotide interne par l’exten- le protocole utilisé initialement avec
Types d’acquisition sion tumorale (en général calibre conservé comparaison volumétrique de la lésion.
de la carotide interne), l’aspect des plexus Il est souvent utile de comparer tous les
Les acquisitions coronales sont à réali- veineux médians des sinus caverneux et la examens et non pas simplement le der-
ser dans un plan perpendiculaire au plan visualisation de la paroi médiale du sinus nier et l’avant dernier, la croissance
bicalleux. Le protocole IRM doit com- caverneux en 3T. La classification de tumorale de la lésion étant le plus sou-
prendre au minimum : Knops peut être utilisée, le dépassement vent minime.
– des séquences sagittales Spin Echo de la ligne intercarotidienne latérale ayant
[SE] T1, coronales T1 et T2, et une acqui- une valeur prédictive de 95 % de l’enva- --
Gérald Raverot 1,2, Guillaume Assié 3,4,
sition T1SE post-gadolinium ou idéa- hissement du sinus caverneux. François Cotton 5,6, Muriel Cogne 7,
lement volumétrique après injection de – Inférieure dans le sinus sphénoïdal Anne Boulin 8, Michèle Dherbomez 9,10,
gadolinium avec reconstruction coronale avec analyse du plancher sellaire. Jean François Bonneville 11,
Catherine Massart 12,13
et estimation du volume de la lésion. – Postérieure avec analyse du clivus.
– les coupes doivent être fines : 3 mm Le repérage de la tige pituitaire, de la 1
Fédération d'Endocrinologie, Groupement Hospitalier
Est, Hospices Civils de Lyon, 69372 Lyon
au minimum, la matrice doit être élevée. post-hypophyse et du parenchyme hypo- 2
INSERM U1028; CNRS UMR5292; Lyon Neuroscience
– des séquences complémentaires physaire sain résiduel seront notés. Research Center, Neuro-oncology & Neuro-
pourront être réalisées en fonction des inflammation team, Université de Lyon, Université Lyon
1, 69372 Lyon
circonstances : séquences dynamiques, Le diagnostic différentiel sera traité 3
Center for Rare Adrenal Diseases, Department of
axiales T1SE fatsat , COR SET1 coro- au chapitre des incidentalomes. Endocrinology, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris,
nale haute résolution, SAG SET1 coronale Les éléments principaux permettant Hôpital Cochin, Paris
4
INSERM U1016, Institut Cochin, Paris
haute résolution. de faire le diagnostic reposent sur la taille 5
Service de Radiologie, Groupement Hospitalier Sud,
Un scanner sans injection de contraste de la loge sellaire, le degré de rehausse- Hospices Civils de Lyon, 165 Chemin du Grand Revoyet,
peut être réalisé secondairement pour éva- ment tumoral, l’existence ou non de calci- 69495 Pierre Bénite
6
Université de Lyon, Université Lyon 1, CREATIS-LRMN,
luer la lyse de la base du crâne ou pour fications, la présence ou non d’un niveau CNRS UMR 5220 - INSERM U630, 69621 Villeurbanne
rechercher d’éventuelles calcifications liquide intralésionnel. Cedex
tumorales dans le cadre du diagnostic dif-
7
Département d'Endocrinologie, Centre Hospitalier
Universitaire Ile de la Réunion, Saint Pierre, France
férentiel. Le suivi en imagerie  8
Département de Neuroradiologie, Hôpital Foch,
Suresnes
Résultats IRM – Après chirurgie (si le patient présen-
9
Laboratoire de Médecine Nucléaire, Centre de
Biologie-Pathologie, CHRU de Lille
tait des troubles visuels majeurs ou évo- 10
Faculté de Médecine, Université Lille 2
En cas de macroadénome, l’IRM visua- lutifs) : 11
Centre Hospitalier Universitaire de Liège, Université
de Liège, Domaine Universitaire du Sart-Tilman, 4000
lise une masse centrée sur la loge sel- En cas d’aggravation postopéra- Liège, Belgique
laire qui est élargie, dont le signal est toire immédiate, un scanner sans injec- 12
Unité Fonctionnelle d'Hormonologie, Pôle Biologie,
variable en T1/T2 en fonction de l’exis- tion est réalisé pour rechercher un CHU de Pontchaillou, rue Henri Le Guilloux 35043
Rennes
tence de zones nécrotiques et / ou hémor- hématome dans le site opératoire. 13
INSERM 1414 Centre d’Investigation Clinique,
ragiques, avec éventuellement un niveau Une IRM ne sera effectuée précocement Université de Rennes 1
liquide. Le rehaussement de la lésion dans les jours ou semaines postopératoires
Correspondance :
est habituellement peu intense, inférieur qu’en cas de complications (à type de rhi- Gérald Raverot
au parenchyme antéhypophysaire sain. norrhée). L’utilisation de l’IRM permet la Fédération d’Endocrinologie du Pole Est
L’existence de multiples microkystiques détection des fuites de liquide cérébros- 59 Bd Pinel, 69677 Bron Cedex
Tél : (33) 472 119 303 - Fax (33) 472 119 307
sur la séquence T2 doit faire évoquer un pinal dans un peu plus de 75 % des cas gerald.raverot@chu-lyon.fr

20 Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr


synthèse

Références 27. Daneshdoost L et al, J Clin Endocrinol 62. Vaughan NJ et al, Clin Endocrinol (Oxf)
Metab 1993 ; 77:1352. 1985 ; 22:147.
1. Brue T & Delemer B, Med Clin Endocrinol 28. Trouillas J et al, Semin Diagn Pathol 1986 ; 63. Yokoyama S et al, Neuropathology 2001 ;
Diab 2008 ; Hors Série 1, p.7. 3:42. 21:288.
2. Lebrun G. Rapport du contrôle du marché 29. Ho DM et al, Hum Pathol1997 ; 28:905. 64. Sahin SB et al, Endocrine 2010 ; 38:143.
des dispositifs médicaux de diagnostic in 30. Greenman Y et al, Clin Endocrinol (Oxf) 65. Cho HY et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2010 ;
vitro de dosage de la prolactine (version du 1998 ; 49:185. 72:648.
28/05/2008). 2008; Available from: http:// 31. Chammas NK et al, Pituitary 2008 ; 11:271. 66. Tateno T et al, Endocr J 2009 ; 56:579.
ansm.sante.fr/. 32. Chanson P et al, J Endocrinol Invest1994 ; 67. Tateno T et al, Eur J Endocrinol 2007 ;
3. Smith TP et al, J Clin Endocrinol Metab 17:91. 157:717.
2002 ; 87:5410. 33. Kwekkeboom DJ et al, J Clin Endocrinol 68. Braithwaite SS et al, Endocr Pract 1997 ;
4. Beltran L et al, Clin Chem2008 ; 54: Metab 1989 ; 68:1128. 3:297.
1673. 34. Galway AB et al, J Clin Endocrinol 69. Matsuno A et al, J Neurosurg 2004 ;
5. Bayle M et al, Ann Biol Clin (Paris) 2004 ; Metab1990 ; 71:907. 101:874.
62:155. 35. Somjen D et al, Clin Endocrinol (Oxf) 70. Reincke M et al, J Clin Endocrinol Metab
6. Clemmons DR, Clin Chem 2011 ; 57:555. 1997 ; 46:555. 1987 ; 65:1296.
7. Burns C et al, Growth Horm IGF Res 2009 ; 36. Surmont DWA et al, Clin Endocrinol1983 ; 71. Giustina A et al, J Clin Endocrinol
19:457. 19:325. Metab2010 ; 95:3141.
8. Chanson P et al, Ann Endocrinol (Paris) 37. Chanson P & Schaison G, J Clin Endocrinol 72. Wade AN et al, Eur J Endocrinol 2011 ;
2009 ; 70:92. Metab 1995 ; 80:2267. 165:39.
9. Massart C & Poirier JY, Clin Chim Acta 38. Drury PL et al, Lancet 1982 ; 1:218. 73. Pagesy P et al, Pathol Res Pract1991 ;
2006 ; 373:176. 39. Masago A et al, Surg Neurol1995 ; 43:158 ; 187:950.
10. Massart C & Poirier JY, Clin Chim Acta discussion 65. 74. Klibanski A et al, J Neurosurg 1987 ;
2011 ; 412:398. 40. Reznik Y et al, J Endocrinol Invest 1997 ; 66:806.
11. Massart C et al, Clin Chim Acta 2007 ; 20:566. 75. Sakharova AA et al, J Clin Endocrinol
381:176. 41. Deftos LJ et al, J Clin Endocrinol Metab Metab 2005 ; 90:2117.
12. Pugeat M et al, Ann Endocrinol (Paris) 1989 ; 68:869. 76. Yamada S et al, J Clin Endocrinol Metab
2010 ; 71:2. 42. d’Herbomez M et al, Ann Endocrinol (Paris) 1993 ; 76:352.
13. Groenestege WM et al, Clin Chem 2012 ; 2010 ; 71:274. 77. Chinezu L et al, Ann Endocrinol (Paris)
58:1154. 43. Gussi IL et al, Clin Endocrinol (Oxf) 2003 ; 2013 ; 74:491.
14. Pecori Giraldi F et al, Eur J Endocrinol 59:644. 78. Naritaka H et al, Pituitary 1999 ; 1:233.
2011; 164:505. 44. A l a h m a d i H e t a l , A c t a N e u r o c h i r 79. Kalavalapalli S et al, Ann Clin Biochem
15. Lebrun G. Rapport du contrôle du marché (Wien)2012 ; 154:1493. 2007 ; 44:89.
des dispositifs médicaux de diagnostic in 45. Baldeweg SE et al, Br J Neurosurg2005 ; 80. Matsuno A et al, Endocr J 2000 ; 47
vitro de dosage du cortisol 2006; Available 19:38. Suppl:S105.
from: http://ansm.sante.fr. 46. Bradley KJ et al, Clin Endocrinol (Oxf) 81. Dekkers OM et al, J Clin Endocrinol Metab ;
16. Sapin R et al, Immunol Biol Spec2007 ; 2003 ; 58:59. 2008 ; 93:3717.
22:398. 47. Cooper O et al, Horm Cancer ; 1:80. 82. Greenman Y & Stern N, Best Pract Res Clin
17. Sciences E, editor. Problèmes et pièges en 48. Ioachimescu AG et al, Neurosurgery ; Endocrinol Metab 2009 ; 23:625.
immunoanalyse. In Immunoanalyse : de la 71:296 ; discussion 4. 83. Murad MH et al, Clin Endocrinol (Oxf)
théorie aux critères de choix en biologie cli- 49. Kojima Y et al, Endocr J 2002 ; 49:285. 2010 ; 73:777.
nique. Les Ulis, France 2009. 50. Lopez JA et al, Hum Pathol 2004 ; 35: 84. Donovan LE & Corenblum B, Arch Intern
18. Van Houcke SK et al, Clin Chem Lab Med 1137. Med 1995 ; 155:181.
2011 ; 49:1275. 51. Ohta S et al, Pituitary2002; 5:221. 85. Reincke M et al, JAMA1990 ; 263:2772.
19. Greenman Y & Stern N, Clin Endocrinol 52. Raverot G et al, Eur J Endocrinol 2010 ; 86. F r e d a P U e t a l , J C l i n E n d o c r i n o l
(Oxf) 2009 ; 70:829. 163:35. Metab2011 ; 96:894.
20. Christin-Maitre S et al, J Clin Endocrinol 53. Scheithauer BW et al, Neurosurgery 2000 ; 87. Molitch ME, Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab1998 ; 83:3450. 47:723 ; discussion 9. Metab 2009 ; 23:667.
21. Cooper O et al, Nat Clin Pract Endocrinol 54. Tateno T et al, Endocr J 2007 ; 54:777. 88. Inder WJ & Hunt PJ, J Clin Endocrinol
Metab 2008 ; 4:234. 55. Sahli R et al, Pathol Res Pract 2006 ; Metab 2002 ; 87:2745.
22. Shimon I et al, J Clinical Endocrinol Metab 202:457. 89. Courtney CH et al, Clin Endocrinol (Oxf)
2001 ; 86:3635. 56. Webb KM et al, Neurosurgery 2003 ; 2000 ; 53:309.
23. Valimaki MJ et al, J Clin Endocrinol Metab 53:1076 ; discussion 84. 90. Auchus RJ et al, Clinical Endocrino-
1999 ; 84:4204. 57. Grossman A, Acta Neuropathol 2006 ; logy1997 ; 46:21.
24. Chanson P et al, J Clin Endocrinol Metab 111:76. 91. H o u t W M e t a l , J C l i n E n d o c r i n o l
1997 ; 82:1397. 58. Tabarin A & Perez P, Nat Rev Endocrinol Metab1988 ; 66:1208.
25. Couzinet B et al, J Clin Endocrinol Metab 2011 ; 7:445. 92. Cazabat L et al, Clin Endocrinol (Oxf)2014 ;
2000 ; 85:2293. 59. Daems T et al, Pituitary 2009 ; 12:80. 81:566.
26. Daneshdoost L et al, N Engl J Med 1991 ; 60. Psaras T et al, Diabetes 2007:610. 93. Johnson DB et al, Clin Radiol1996 ; 51:837.
324:589. 61. Sano Tet al, Endocr Pathol2002 ; 13:125. 94. Algin O et al, Neuroradiology 2009 ; 51:305.

Juillet-Août 2015 VOL 77 MCED www.mced.fr 21