Sunteți pe pagina 1din 36

A.

rno {'oW

FORME FARMACEUTICE STERILE

Produsele sterile sunt forme fat'uraceutice dozate de agenfi telapeutici. lipsite cle
microorganisme viabile (sub formd vegetativi sar"r spolulatl).
Formele farmaceutice sterile includ in principal: formele parenterale, fonnele
oftalmice qi preparatele pentru irigare, spalare sart aplicare tn cavitdlile interne ale
ot'ganisntului.
De asertenea in condi{ii sterile se prepar[ gi folraele farrnaceutice aplicate pe p16gi
deschise, arsuri, pielea sugat'ilor, sau cele care contiu antibiotice.
Toate componentele ;i plocesele irnplicate in fablicarea acestor forme faunaceutice
trebuie sI fie selectate gi proiectate in scopul elirnin[r'ii oricdrui tip de contaminare: fizic6,
chimici sau nricrobiologica.

FORME FARMACEUTICE PARENTERALE


MEDICAMENTE INJECTABILE

Irtiectabiliu

Preparatele injectabile sunt preparate fartnaceutice sterile, sub fonld de soiulii.


suspensii, emulsii sar-r pulberi sterile care se dizolrrd sau se suspendd intr-nn solvent sterii
(apd pentru preparate injectabile sau intr-un lichid stelil neapos adecvat san intr-un amestec
al celor'2 vehicr-iie) inainte de utilizare (FR. X" Supliment ?004). Suntrepartizate in fiole sau
tlacoane gi sunt destinate administrbrii prin injectar:e. Plodusele alr Lln vohim mic, intre 1 -
20 ml.
in general pentln oblinerea urui medicaraent injectabil se recurge la substanfe active
(rnedicamentoase); substanle auxiliare: vehicul (mediul de dispelsie), aditivi gi adjuvanfi:
lecipiente (fio1e, flacoane, dopuli).

A. Substanfe medicamentoase
Majoritatea substanlelor active, fblosite la prepararea medicamentelor injectabiie,
trebuie s[ indeplineascf, condiliile cerute in mod obiqnuit gi prevdzute in falmacopee gi
nolmeie interne in vigoale. Astfel de substanle trebuie sd fie cAt mai pule din punct de
vedere chimic qi lipsite de microolganisme. Pentru anumite substanle sunt itnpr:se'exigen{e
deosebite cum este caztl glucozei, pentru care unele fannacopei prev[d condilii speciale.
care se refer'd la o puritate mai avansatf, (Glucosunt pro injectione).
Unele irnpr-rrita1i. conlinute in medicamente. cal'e nlr plezinti irnportanld 1a
administrarea orald. pot produce dificuit[1i la prepararea solu{iilor iniectabile. Urmele de fier'
sau alte metale grele pot colora soiuliile injectabile, datoritd temperaturii ridicate din timpul
sterilizdrii (sulfatul de magneziu ale cdlui solulii se ingilbenesc la autoclavale). Soh-rliile de
p-aminosalicilat de sodiu. mai pu[in stabile suferl de asemenea degraddri rapide in prezeula
r"urol impuritali.
CunoaEterea cu exactitate a continutului in substanld activd prezintd o rlare
inrportar-r!5, deoarece greutatea molecr-tlar'd a unor substante vanazd. in funclie de apa de
cr.istaiizare (de exemplu glucoza anhidla are gleutate molecular[ 180, in timp ce plodusul
pr-istalizat cu o moleculd de apd ale greutate tloieculald 198). Pentru asigurarea dozajului
exact, astfel cle substanle se lblosesc fErd apa de cristalizare. ,

De asemenea la fomularea preparatelor iniectabile trebuie cunoscut conlinutul


substanfelor' higroscopice sau efl orescente.

B. Vehiculul (rnediul de dispersie)


Alegarea vehiculului (solvent, dizolvant) pentri-r prepararea medicamenteloi'
injectabile se face in funclie de solubilitatea substanfei medicarnentoase gi de acfiunea
r-rmrdt'it5.
Solventii trebuie sd indeplineascI urmdtoarele condilii:

orsanismului, s[ nu dea reaclii locale. sd se absoarb[ bine qi rapid;

laborator.

Apa distilati pentru preparate injectabile


Aqua destillata ad iniectabilia

Exigenfele pe care trebuie sd le indeplineascd apa distilatd pentlu pleparate iniectabile


sunt foafie severe, deoarece ea se administreaz[ uneori in cantitdli foarte mali (perfuzii).
Apa este solventul cel mai folosit pentru medicamentele parenterale, deoarece este foalte
bine suportati de olganism, dizolva o rnare parte de sr-rbstanfe medicamentoase, asigr.rri o
absorblie gi o acfiune rapid[ gi este cel mai economic solvent.
Se prepala din apd potabilS, prin distilare colectdndu-se porliunea de clistilat care
corespunde condiliilor de calitate prev[zr:te de F.R. X la monografia respectivd.
F.R. X include monografia de ApI distilati pentru preparate injectabile, Aclua
destillata acl iniectabilia apa distilata recent preparat[, sterilS gi apirogen[. Este
consideratd apirogend aproximativ 4 ore de la colectare. Alte farmacopei prev[d faptul ca
apa distilat[ pentrr-r preparate injectabile este apirogend 3 ore de la colectare.
Pirogenele sunt plodugi rnetabolici cale rezultd din proliferarea microorganismelor.
Sunt polipeptido-lipopoiizahalide, fiaclirurea lipidic[ fiind responsabilS de cregterea
tenrperaturii corpului dupd administrare; se dezorganizeazd numai dacd sunt supuse la
temperaturi mai mari de 200"C, timp de o ord , sau de 250"C, tirnp de 30 minute.
pH-ul apei distilate, in echilibru cu aerul ambiant. este intotdeauna u$or acid 5,5-6,5,
in fuurclie de conlinutul in CO2
Aspect. Apa distilata pentrll prepalate injectabile trebuie sd fie limpede. practic lipsitl
de particr-r1e in suspensie. Pentru determinarea aspectulLri se procedeazd conform
prevederilor din monograf-ra Iniectabl'lla. respectiv se fac determindri pe 25 tlole sau 10
)
tlacoane care confiu pr-iibere pentru preparate injectabile dizolvatd,. Soh-rliile se exainineazd
dup[ cAteva rdsturndri ale lecipienteior in concli{ii corespunzdtoare c1e vizibiiitate (hr fa)a
unui ecran de 50/50 cm, jr:mf,tate a1b. jumdtate negru, intr-un unghi perpendicrilar pe raza de
lurnind a unui tr:b de neoil sau a unui bec electric mat de 100W). :
Calitatea apei distilate depinde de o serie de factori :

raze UV, folosind surse de vapori suplaincdlzi1i,la2.5 atn;

practic de "plimaj" (a-ntrenarea de cdtle rrapori a,;nor rnici picS.turi de api.,


formate prin fierbere violent[, care trec in condensat), problema este
irnportantd dacd apa de plecare conline pir"ogene.
Cele rnai brure metode de a remedia primajul sunt:
- distilarea unei ape care a fost deja pr-rdficat[, prin deionlzare. cu schimbdtori de ioni;
- bidistilarea;
- modelat'ea fierberii;
- utiiizarea unui deflegmator.
Sterilitate: conform F.R. X.
Conservare. Se conselvd in recipiente de sticid, inchise etanq.

Solven{i anhidri

in formularea produselor farmaceutice sterile este necesard, in unele cazuri,


eliminarea apei in parte sau in totalitate, in primul rAnd datolitd factorilol de solubilitate.
reacliilor'hidlolitice sau in veclerea oblinerii unui efect preiungit. ln aceste cazuri, se lecurge
la utilizarea de solvenli anhidri sau la asocierea lor cu apa distilatd.. Ca produse lipofile se
folosesc uleiurile vegetale.
Solvenlii anhidri trebuie sd indeplineasc[ urmdtoarele conditii:

medicamentului.
Alegerea solventr-rlui se face in funclie de capacitatea de dizolvare a substantei, de
polaritate, densitate, vAscozitate, miscibilitate, activitate de solvatare, stabilitate. acliune
fiziologicI gi toxicitate.
Principalii solvenli anhidli, rniscibili cu apa, filhzali in scop irlectabil sunt: alcoolul
etilic, alcoolul benzilic, glicerina, plopilenglicolul, polietilenglicolii iichizi. glicofuroh-r1,
dimetilacetamida.
Alcoolul etilic seutrlizeazd in cantit[1i mici, in amestec clr apa, cAnd nu este toxic gi
nu precipith proteinele, insd produce durere la 1ocul de injectale mai rrare. courpalativ clr
alte preparate injectabiie care utrlizeazd alli solven{i la plepalare. Totodatd produce iritarea
tesutudlor qi dilatarea vaselor de sAnge. rnotiv pentru cal'e are o utilizare restrdnsd ca vehicul
pentn-r preparate inj ectabiie.
Se utilizeazd pentru clizolvalea giicozizilor din digitald: lanatozid C 10%, digitoxind
40 - 50%, digoxind 70%. Se administreazd,in volume lirnitate 1_ 2 nrl, deoarece alcoolul
prezintd acliune farmacologicd proprie.
Esterii alcoolului etilic (lactatul, acetatul) prezint5. aceleagi dezavantaje.
Alcoolul benzilic este un solvent miscibil cu apa qi uleir"rrile vegetale. Are avantajul
cE mlregte coeficientul de solubilitate al substanfelor, asiguld o stabiiitate bund a solutiilor
irlectabile, reahzeaza o acfiune anestezicd de suplaf-afA qi plezintd o acliune antisepticd. Se
utilrzeazd in concentrafii de 5Yo. Preztntd insd inconvenientul c[ poate prodllce indLrralii la
locul de aplicare. Se r-rtilizeazd in cazul soluliei injectabile de mon-iat de sodiu. cr-r acliune
sclerozairti pentru vene.
Glicerolul cregte capacitatea de dizolvare a apei pentru unele substante. nu este bine
tolerat de organism in injecfii i.m.. Se pot administra solulii injectabile clr url conlinut de
30ok glicerind, fhrd a provoca insd fbnomene ilitative.
Propilenglicolul este rin solvent anhidru uriscibil cu apa qi se foloseqte in injecfii i.m.
sau s.c.. Prezintd capacitate de dizolvare mai mare ca apa pentlu o setie de sr"rbstanfe
medicanrentoase. asigurAnd o bund stabilitate mai ales pentru substanlele ce hidrolizeazd'in
nrediu apos. Este indicat pentru dizolvarea alcaloizilor bazd., a balbituricelor, digoxinei,
cloramfenicolului, vitaminelor A gi D, in amestec cu o parte egal[ de ap6. Se poate steriliza
prin cdldur6.
Polietilenglicolii. se r.rtilizeazd. ca solvenli cei cu masa clrpf insd intre 200 9i 600, cale
sunt lichizi. pentru sr:bstanle ce l-ridlolizeazd"in ap6. in asociere cli apa gi alcooh-rl. cu care
sunt miscibiii. Se clizolvd gi in r-rlei de licin. Se recomanda ca soiveuli pentrll dizolvarea
lezerpinei, in amestec cll apd, pAnd la 50%. Se pot steriliza \a autoclav. Plezintd
inconvenientul de a interacliona cu un numlr mare de substanfe medicaurentoase. ceea ce ii
face mai pulin utilizabili.
Glicofurolul (sau tetraglicolul, ester al polietilenglicolului cu alcoolul
tetr"ahidrofurfr-rrilic) este miscibil cu apa qi cu alcoolr-rl; este netoxic. Se utilizeazd iu amestec
clr apa, in concentralie de 10 - 4O%, pentrll dizolvarea cloramfenicoh-rlui. novocainei,
xilinei.
Dimetilacetamicla este lblositd in locul dimetilformarnidei, caLe este de 3 ori mai
toxicf,. Se asociazd cu apd 50o% pentr:u solufiile injectabile administrate i.m. de clorhidlat de
tetraciclirrd. rezerpind gi i.r,. de clolar-nfenicol (care se dih-reaz[ cu o solufie de glucoza 50k.
?n momentul injectarii).
Porafino licltidd. r-rlei mineral. nu se ttlilizeazd* neflind absorbabild ea provoacd
ploliferalii fibloase (parafinoame).
Uleiurile vegetale
La plepararea soluliilor injectabile uleioase se folosegte r-rleir-rl de floalea soarelr-ri
neutlalizat gi sterilizat cu aer cald. tirnp de 3 ore ia 140oC (FR X).
Uleir-rl de floarea soarelui neutralizat qi sterilizat trebr-rie sd. prezinte anumite limite
pentru indicii de aciditate. saponificare gi iod. Uleiul de floarea soareltri confine acizi gtaqi
libeli. indepdltarea lor fiind necesard pentru evitarea formhlii sdrurilor acizilor graqi cr-r ionii
metalelol grele- aflate eventual ca impuritate in substanlele asociate, cdt qi pentru diminuarea
du'erii ia adr-ninistrale.
Uleiurile vegetale folosite la prepalalea rnedicainentelol injectabile trebuie s6 fie
j limpezi, anhidre, de cuioale galben deschisd, fEr'6 miros, neutre sau cel rnuit slab acide sj
steri I e.
. Aciditatea r-rleir-rrilor vegetale se exprimd prin:
l
, - . Indice de aciditate, care reprezintd num[rul de miligrame de hidroxid de
, potasiu necesar pentru neutralizarea acizilor gragi liberi confinuli in I gram proba de analizat
(r,rleiuri volatile, uleiuri grase, balsamuri, ceruri) (F.R. X).
:- . Grade de aciditate, cate exprimd indilect cantitatea de acid oleic liber. acid
care predomind in uleiurile vegetale.
1o de aciditate :
0,2829 acid oleic.
I .
Procente de aciditate, cere reprezintf, cantitatea, explimatd in grame, de acid
' liber", exprimat in acid oleic, pentru uleiul de floarea-soarelui, ia 100g produs.
Determinarea acidit[fii uleiului se face alcalimetric. dup[ metoda inscrisf, in F.R. X
astfel: se cAnt6resc la balanla analiticd 5 grame probd de analizat, dacd nu se prevede altfel.
Se dizolvd in 50 ml amestec fomat din volume egaie de alcool (R) qi eter (R), neutralizat in
prealabil la fenolftaleind solufie gi se titreazd. cu KOH 0,1 mol/ i pdna la cololalie roz.
1 nrl KOH 0,i mol/l corespundeLa0,02829 acid oleic.
Aciditatea se exprirn[ ?n glame de acid oleic la 100g produs.
lndicele de aciditate se calculeaz[ conform formulei:

5.61 .r/
1,
t11

in care Ia : indice de aciditate;


V : volumul de KOH 0,1 mol/ l in ap6 folosit ia titlare (in rirl);
rr : masa probei luatd in lucru (g);
5.61 : numdrul de mg KOH corespunzdtor la 1 ml KOH 0,1 mol/ i in ap6.
Indicele de aciditate al uleir-rlilor vegetale utilizate ca vehicule la prepalarea soluliilor
injectabiie nu tlebuie si depdgeascd 0,2 (mg de KOH pentru 1g ulei), ceea ce colespunde la
0,1g acid oleic liber sau 0,32o de aciditate la 100g ulei. Dacd uleiul are indice de aciditate
mai mic sau egal cu 0,2 neutralizarea lui nu mai este necesard.

Ulei de floarea soarelui neutralizat (F.R. X)


H el iant h i ol e um ne utr al is at u nr

in scopul
neutralizdrii uleiului de floarea soarelui se determind in prealabil indicele
s5u de aciditate qi se exprim[ aciditatea liberd in acid oleic % nr./tn.
Dacd r-rleiul de floalea soarelui are indiceie de aciditate mai mare decit 0,2
neutralizarea se realizeazb. cu carbonat[ de sodiu. folosit in cantitate dubld fala de cantitatea
de acid oleic din r-rleir-rl de floarea soarelui, in prezenla apei gi la temperatura de 40'C.

Helianthi Oleur 100 g


Natlii calbonas (R) q.s.
Aqua destillata q.s.
Se plezintS. ca lichid uleios, limpede, de cuioare gaiben-aurie, fErd n111'os sall cLi l1rlr'os
slab caracteristic.
Uleiul de floarea soalelui :rcriralizat trebuie sd colespundd prevederilor: F.R.X. de la
nronografia Heliuntlti oleum, sa'aibd un indice de aciditate de cel mult 0.2 gi un indice de
peroxid de cel mlllt 5.
Se conservl in recipiente c1e capacitate micd, inchise etanq, ferit de lunind.
Este folosit pentnr prepararea solr-rliilol injectabile uleioase qi a picSturilor pentru nas
gi pentrr-r ochi. dupd o prealabilf, sterilizale cu aer cald tirnp de 3 ole la 140oC.
Plr. Er-u'. V oficializeazd. doar rnonografia de r-rlei de floarea soareiui (Heliunthi annui
oleum raffinatum).

Ca veiricuie uleioase la prepararea medicamentelor injectabile se mai pot folosi:


Uleiul de soia are o corlpozilie in actzi gragi apropiata de uleiui de floarea soareir.ri.
vitaminele A, K, Br, B:, E, PP, fosfatide (lecitine). Indicii de aciditate, de saponificale gi de
iod sunt apropiali de cei ai uleiulr-ri de floarea soarelui. Neutralizarea sa se efectueaz[ in mod
asem6ndtor'.
Uleiul de ricin, deqi mai vAscos este un foarte bun inlocuitor al uleiuh,ri de floarea
soarelui. datoritd capacitalii crescute de dizolvale a substanfelor' gi unei bune tolelante, prin
confinr-rtul crescut in trigiiceride ale acidului licinoleic (oxiacid) 87% qi gliceride ale acizilor'
oleic 7,40/o, linoleic 3,1o . dihidroxiricinoleic 0,6oh gi allii 2,4yo. Se utilizeazd ca vehicul
pentlu substanle ca testostelon, valerianat de estradiol. avdnd o tolerantd bun[ ia injectarea
i.m. qi o absorblie locald in mugchi de 80 - 90% dupa 3 zile.
Uleiulile vegetale neutre sunt in generai bine tolerate, dar sunt vAscoase. Pentlu a
facilita injectarea. ele se pot asocia cu esteri rnai fluizi care au gi rolul de a dizolva
substan{ele active greu solubile in ulei. Dintre acegtia amintim: oleatul de etil, benzoatul de
benzil, lactatul de etil miristatul cle izopropil.

C. Aditivi gi adjuvan{i

Asigurarea stabilithlii fizico - chimice gi microbiologice a medicamentelol injectabile


este asiguratd de prezen[a in compozifia acestora a substantelor auxiliale. denumite gi aditivi
sau adjttvanti gi anume: solttbilizanli, stabilizan{i, ch.el.atanli, izotonizanli, corectori cle pH,
agenli cle suspendare, emulgatori, conservanli, antioxidanti, etc.
Arrtioxidan{ii at roh-rl de a proteja substantele susceptibile la oxidare, mai aies in
conditiile acceleratoare ale steriiizS.rii termice. Aceqtia aclioneazl ca agenfi leducdtori (fiind
oxidali iu mod preferenlial gi astfel consumali tleptat). ca agenli antioxigen prin blocarea
lan[ului de reacfii oxidative, c0nd nu sunt de regr-rld consumati. agenli de complexare ai
catahzatorilor care accelereazd leacliile de oxidare. Unii compr.rgi au acliune sinelgicl cu
antioxidarrlii clrola le cresc eficacitatea de a bloca reacliiie oxidative.
Se folosesc asocialii de mai mul1i antioxidan{i. ?n concentrafii de 0.1-1 o/ou.
Exempie de agenli antioxidanti:
' reduc6tori: acid ascorbic. bisulfit de sodiu. metabisr-rltit de sodii-t.
formaldehidsulfoxilat de sodiu, tiouree;
. antioxigen: esteli ai acidului ascorbic, esten al acidului ga1ic,
butiihidloxitoluen, butilhi droxianis ol, to coferoli ;
. sinergir;i: acicl ascorbic, acicl citlic, acid citlaconic, acid fosfbric, acid tartric.
Agenlii coniplexanli se adar-rg[ in scopul de a anihila urmele de rletaie grele cale pot
catalizaieactiile cle c-rxiciare. hnpurificarea cu aceste urme de metale grele poate fi datoratd
apei ciistilate. or.i materiilor: prime salr recipientelor'- cle condilionare primard cAt qi
recipientelor r-rtilizate 1a labricarea soluliilor injectabile. in acest scop se adar-rgd ca 9i agent
complexant E.D.T.A., sare de sodiu, calciu. Aceqtia se utiiizeazd in cantitati de 10 - 20 mg/
1itlu.
Agenlii stabilizan(i se eviti in cazul unor volutre mari de solulii parenterale (perfuzii
pentru dralizit p eritoneai d).
masiv e, s o1ulii
Exempie de stabilizanli: creatinini, glicerin[, niacinamidd. caprilat de sodiu, zairarinat de
sodiu.
Agen(ii antimicrobieni sunt substanle conselvante. care in concentralie
bacteriostatica. i1hibf, dezvoltarea germenilor bacterieni gi diminu[ numlrul bacteriilol in
timp. Sunt introduqi in formula produselor condilionate in flole mr-rltidoze, cal"e sunt
sterilizate plin plocesr-rl final sau sunt preparate in mod aseptic.
Metoclele de stelilizare pdn incdlzili lepetate, filtlalea plin materiale poi'oase qi
ptepararea pe cale asepticd se pot asocia cu substante conselvante.
Ca qi ,orlr-ruurrfi antimiclobieni se folosesc: alcoolul benziiic. clorula de benzetoniu,
p - hicltoxibenzoat de br-rtil, p - hichoxibenzoat de metil, p - hidloxibenzoat de propil.
clorbutanol, fenol, nitrat de fer-rilmercur. tiomersal.
Agenlii emulgcrtori se utilizeazd la fabricarea emulsiilol injectabile. Dintle aceqtia
arnintim: lecitine. tween-uri. pluronici.
Agentii de suspenclare /floculctre se tttrhzeazdla fablicat'ea sr-rspensiiior'.
Exe,rplel geiatind. meti1celuloz6, pectind, polietiienglicol 4000. carboximetilcelulozE
sodicS. sorbitol solLrf ie.
Ca agenfi de stabiiizare gi umectanli pentru substanlele hidlofobe se folosesc
s,bstanle teirsioactive anionice gi neionice. Agenlii tensioactivi neionici sunt mai pulin
ir.itanli qi toxici decAt cei anionici, dal qi aceqtia, in anumite concentlalii, sunt hemolitici.

I. Pregitirea ambalajelor solufiilor injectabile. Condi{ii de calitate.


Pregitirea fiolelor qi flacoanelor

preg[tirea flacoanelor presuplrne plocedee difelite, dupi cum acestea srint noi san vechi'
Colditiile de calitate care trebuie indeplinite de citre acestea sunt:
. neutralitate sar-i o slabd aicalinitate a sticiei;
. sterilitate;
' lipsa piroger-relor.
Flacoanele noi
Se spaid cu solulii cie detergenli pentru indep5.r'tarea irnpulitdlilor mecanice, apot cu
apd proaspat distilatd. Se urnplu cu ap[ distilatd qi se ruenlin ia autoclav 30 - 60 minute ia
120'C. se spald cr-r apd distilat[. apoi cu apd distilatd filtlatd. Acest procedeu de indep[rtare a
1
alcalinitAlii sticlei (ionii alcalini migreaza spre suprafafa in timpul procesului de fabricale a
sticlei in stare topitd, datoritd tensiunii lor superficiale mai mici) gi obducerea suprafefei
sticlei cL1 un strat protector de acid silicic, insoiubil in apa la incdlzirile ulterioare, se
numeqte goc termic umed.
Reacliile care au loc s-al putea rezuma astfel:

si _ ox + Hzo + si - oH + xoH, respectiv


Na2SiO3-+ zHzO -+ H2SiO3 + 2 NaOH

Un alt procedeu de indepf,rtare a^cationilor metalelor alcaline de la suprafala sticiei


i este cel numit tratament termochimic. In acest caz, flacoanele noi se menlin la autoclav
i cu o solufie de HCI lo/o, apoi se spald cu ap[ distilat[ fiitratd apirogenE,
"mpluteSterilizarea, depilogenarea gi uscarea se realizeazd Ia etuvl
1250'C, 40 minute sau
120"C,2 ore).
, Tdierea capiiarelor fiolelor se realizeazd manual sau tnecanic. T[ierea tlanuald a
; capilalelor fiolelor se face cu pile de metal sau cu pietre de carborund, bine ascufite. CAnd
.i piatr"a de carborund nll va avea muchia bine ascufitd sau pila rletalic5" nll va avea dinfii bine
zlsculifi, t6ierea capilarelor nlr se va face in bune condiliuni, seclir"rnea de t[iele apare dinfatd,
ceea ce va ingreuna inchiderea la flaclrd
Tubul capilar se taie aga fel inc6t sd nu fie nici prea iung nici prea scult. Fiolele cr"r
capilarele lungi sunt expuse mai ugor spargelii in timpul manipulirilor, iar umplerea lol se
este prea scurt, secliunea de tdiere are Lln diametru mai rnale qi
face r-nai
-qrell Dacd capilarul
inchiderea in flac[r'6 se va executa mai greu. T6ierea capilarr-rlui se face perper-rdicular pe
axul fiolei. Pentru ca fiolele sa aibd aceeaqi lungirne, tlierea capilarelor se realizeazd ctt
ajutorul unui dispozitiv prevdzut cn rigl6 care se poate fixa ia o distanfd potlivitd fafa de
muchia pistei de carborund.
Fiolele, dupa tdielea capiiarului se apleac[ cu deschidelea in jos gi se scuttird de 2-3
ori pentru indep[rtarea schijelor de sticlE care eventual s-ar afla in interiorr-rl fiolelor.
Fioiele se spald cr-r apd distilatd filtratd qi incE"lzitd \a 60"C-7}oC. Se introduce apa in
fioli, cam jr"rmdtate din capacitatea ei, se scuturd fiola de mai multe ori astfel incdt apa sd
speie peretele fiolei in intlegime. dup6 care se goleqte. Operalia se lepetd de 2-3 ori. Apa se
introduce printr-un ac de selingd adaptat la seringi sau baloane de sticli.

Spdlarea cu ajutorul vi&,tlui:


a) Fiolele se ageazl cu capilarul in jos intr-un clistalizatol sau pahar de sticld curat in care
este apd distiiata filtrata. Peste fiole se aqeazd. o plasd cu o greutate care le menfine tot timpui
cr-rfundate in apa. Vasul cu fiole se incilzegte pdnd la fierbere. Se obselvd cd iir vdllul
capilareior'fioleior apar mici buie de gazcare se eliminir. CAnd bulele de gaz nu mai apar la
vAlful capilalelor, inseamnd cd aerul a fost elin-rinat din fiole. Se inldturd flacdra gi pe rnd.sr-irh
ce se rdceqte, apa ia locul aerului din fiole.

b) Cristalizorul cu ap[ gi cu lioiele aEezate ca la metoda precedentd se aduc intr-r-rn exicator


in care se face vid cr-r afr"rton-il unei trompe de apd sau cLr o pomp[ de vid. CAnd aerul din
flole a fost elirninat, se inchide legltura cu sursa de vid, apoi se restabileqte legdtr-u'a cr-r
presiunea atrnosferic6 treptat, moment in cale apa intrd in fiole.
in ambele cazuri golirea fiolelor de apa de spdlale se executd prin scuturare.
Fiolele tip,,sAnge conservat" sau borcanele de sticlS de 100-500 ml se spald rnai intii
cu apd caldd, apoi cr-r solu{ie 1:10000 de borat de lenihnercur (in solulia de antiseptic se
menlin timp de 30 minute). Dupa indeplrtalea solulrei de Fenosept se spald din nou cu aph
caldd, la care s-a ad5,ugat carbonat de sodiu, dr-rpd cai'e se spal[ in mai multe r6nduri cu apd
rece. apoi cu apd distilat[.
Pentru indepdltalea alcalinitSfii superficiale a sticlei flacoanele se pot spdla cu o
soltrfie de acid cloliridlic 1-2%. apoi cr: ap[ potabil[ gi apa distilatd.
Spdlarea dopurilor de caucir-rc se face cu solutie de hidroxid de sodiu 502 sau cu o
solr,rfie de sdpun, tiecAndu-se cu peria. Se ciltesc cu aph potabiia. se fierb cu glicerinf, sar-r CU
f-enol lohti:mp de 1-3 minute qi in fir'ral se spald cu apd distilata.
Dopurile de caucir-rc se pdstreazd, in borcane cu deschidere 1arg5. in soir-rfie de
Fenosept 1 : 10000. Inainte de intrebuinfare se spald in mai muite rAnduri cu apd distilatE.
Uscarea gi sterilizarea fiolelor gi flacoanelor. Aceste doud operalii se reahzeazl,
concomitent. Fiolele aqezate cu eapilarul in jos" in tdvi de metal, cristalizoare sall capsule, se
usr.rc[ in etuve incS"lzite la 160oC, timp de 2 ore sau la 180"C. o ord astfel , odat[ cll Llscarea
se realizeazd qi sterilizarea.

II. Controlul calitilii sticlei fiolelor gi flacoanelor

Proba rezistenlei fiolelor la sterilizare. 30 fiole spalate in interiol cu apa distilat6


proaspdt f-rarth gi ldcit6, apoi uscate, se umplu cu solulie de clorurd de sodir"r 0,90h. Se inchid
gi se sterilizeazd in autoclav la 120oC, timp de 30 minute. Fiolele se scot apoi din autoclav
cind temperatura acestuia a scdztrt la 65'C gi se introduc intr-o solutie rece (15-20"C) de
albastru de rnetilen 0,)lYo. Soiufia coloratd nu trebuie sf, pdtlundd in fiole. Se admite o fio16
spartd sall o soh-r1ie colorath.

Probe cle deterntinare a stabilitdyii clrimice a recipientelor din sticld. (fiole Si


flacoane)

D et er m in ar ea alc alin it dyii


Se poate efectua fie prin metode colorimetrice. fie prin metode titrimetrice.

a) Pr o c ecl e e co lo rintetric e :
I. Proba cu albastru de bronttintol
30 fiole in interior cu apd distilatd gi uscate se umplu cu solufie de bromtimol
(fonnula reactivului esteprezenta in F.R.VII), cdreia i s-a adS"r"rgat 1ml acid clorliidric 0,01N
la 500 ml. Fiolele se inchid gi se sterilizeazd in autoclav \a 734"C (2 atm.). timp de o ord.
Culoarea soh-rliei din fiole nu trebr"rie sd se schimbe, se admite cel mr.rlt o iruan!5 galbend-
verzuie.
2. Proba cu fenolftaleind
30 fiole spdlate cu ap[ distilata se umplu cu solr.rlie de fenolflaleind ploaspdt prepalatd
(2nrl slulie alcoolicd de ter-rolftaleina 1%o diluatlt ia 100 m1 cu ap[ distilata). Fiolele umplute
se inchid in tlacdri qi se impart in trei loturi: un lot serveqte ca martor, al doilea se
sterrhzeazd in autoclav la 120"C, timp de 20 rninute gi al treilea lot se incElzegte in baia de
apdla 100'C. timp de 30 minute.
Comparativ cu fiolele mafior, dac[ soiu{ia din fiolele incdlzite in autoclav nu s-a
inrogit, ele pot fi considelate bune pentru infiolarea sr"rbstan{elor sensibile fald de alcalii
(cloriridrat de morfin5., clorhidrat de cocaind, sulfat de atropin5., adrenalind). Dacd solulia din
fiolele incdlzite la 100"C nu s-a inroqit sall s-a inrogit pufin, aceste fiole pot f-i folosite la
infiolarea soh-rfiilor de arsenit de sodiu, sdrur'i ale cafeinei. :

b) Procedee titrintetrice :
/. Un anumit num[r de fiole se pulvelizeazd,, astfel incAt pulberea sd fie constituit[
din particule de 0,4 f 0.1rnm. Pulberea de sticlf, se fier"be timp de o ord cu ap[. Iar eventuala
alcalinitate cedat[ se titreazd cu solufre 0,01N de acid clorhidric, indicator rogu de meti].
2. 50 fiole se spal6 cu apd proaspdt distilata qi se umplu cu apd distilata neutr'5., se
inchid in flacdr6 gi se sterilizeazd, in autoclav la 115oC, tinip de i5 rninute. Din fiole se scot
100 rnl lichid qi se titreazd eventuala alcalinitate cedatl cu acid sulfur'ic 0,01II, indicator rogu
de rretil. Pentru sticla de foarte bunf, calitateva trebui sd se intrebr-rinfeze mai pulin de 1tll
acid sulfuric 0.0lN pentru i00 ml lichid; pentru sticla de buni calitate rnai pulin de 2 ml, iar'
pentru sticla de calitate mijlocie mai pufin de 5 rnl.
Plumb Si zinc
30 fiole spdlate gi uscate se umplu cu o soiufie de clorurd de sodiu 0,9% (R). se inchid
gi se sterilizeazd in autoclav la 120"C timp de 30 minute. Dupd rhcire. solufia din fiole
trebuie sd fie limpede.
10 ml din lichidul din fioie se rdcesc pe baia de apa gi se trateazd cu 3 picdturi dintr-o
solufie de sulfur'[ de sodir-r 10% (R); nu trebuie sd apard o coloralie gi niciun precipitat, timp
de o ord.
Calciu
30 fiole spllate gi uscate se umplu cu o solr"itie de fosfat disodic 1% (R), se inchid gi
se sterilizeazain autoclav lal20"C, tiinp de 30 minute; lichidr-rl din fiole trebuie s[rdrnind
limpede.

III. Sterilitatea preparatelor injectabile


Sterilitatea este o exigen!6 care se impune pentru a evita aparilia infecliilor 1a

administrarea medicamentelor prin injectare gi inseamnd eliminalea germenilol' care se pot


inmr,rI1i.
Starea sterild este deflnita de absenfa rnicroorganisrnelor vii qi se lealizeaz\. prin
respectarea unor mdsuri de protecfie.
Formele farmaceutice parenterale se prepara printr-o metodd care le asigurd
sterilitatea gi evit[ prezen]a pirogenelor. a agenlilor contaminanli gi dezvoltalea
rnicloorganismelor, nun-ritd ntetoda asepticd.
Asepsia reprezint5" un ansambiu de mdsuri utilizate pentru a irnpiedica aportr-il exogen
de microorganisme sau vilugi intr-un organism viu, mediu inert. preparat medicamentos.
Aceasta se realizeazh printr-o serie de metode frzice, chimice preclim gi prin luarea unor

l0
precalllii care sA evite pAtrLurderea de microolganisme in preparateie inedicamentoase. Este o
rnetodd profilacticd.
lntisepsict este o metodd curativd prin care se urm[regte distrugerea germenilor
patogeni cu ajutorul unor substanfe chirnice sau a agerllilor fizici.
Sterilitatea este o condilie obligatorie pentru toate medicamentele parenterale,
nraterialele care servesc la administrarea lor, medicamente oftalmice, material medico-
clrirugical, pansamente, fire de ligatur[, proteze interne, preparate care se aplica pe plagi,
arsuri, pielea sugarilor, preparate farmaceutice pentru care conserval'ea lor nu se poate
reahza dec6t in absenla microorganismelor.
Sterilizarea este proceder-rl care determrndrealtzalea stS"rii de sterilitate.
Conform F.R. X, sterilizarea este operafia prin care toate rnicroorganismele vii, sub
forma vegetativf, gi sporulatf,, snnt omordte sau indepS.rtate de pe un obiect sau produs.
Metodele de sterilizare se aleg in funclie de natura produsuh-ri injectabii. pentrur a
asigura stabilitatea acestuia. Produsele care nll pot fi sterilizate se prepard in condi{ii gi plin
metode care s[ evite contaminalea microbianh a acestola (pe cale aseptica).

Metode de sterilizare

Distrugerea microolganismelor poate fi efectuatd prin: cf,ldurd, agenli chimici. radialii


ionizante. iar elin'rinarea ior se poate realiza mecanic prir-r filtlale sterilizantd.
Se utilizeazd urmitoalele metode de sterilizare:
procedee fizice de sterilizare:
metode termice: cdldura ttscatd:
cdldtu'a ttntedd.
nretode rretermice: radialii ultraviolete,'
t,adia:jii ionizante;
filtr are s te ri I izant d,'
procedeul aseptic.
procedee chimice de sterilizare: sterilizarea prin gaze.

Sterilizarea prin cdlclurii uscatii


Se r-rtilizeazi fi"ecvent flambarea qi sterilizarea cLl ael cald.
Flambarea, procedeu mai pufin r-rtilizat astdzi, a1'e ca principiu deshidratarea Lrrmata
de carbonizarea micr"oorganismelor'. Se lealizeazd. ct ajutorul 15.mpi1or" de gaz, a ldmpilol cr-r
alcool sau acetoni. Operalia constd in:
r trecerea de rnai multe ori plin flacdrd, a obiectului de stelilizat;
. aprinderea alcooh-rlni cr-r care s-au umectat suprafelele unor obiecte. pentru ardelea
alcooh"rlui fiind necesar un timp de cel pulin 4 minute.
Se aplica pentru sterilizalea:
- obiectelor metalice: spatule, lingurile, ace de seringS;
- obiectelol de sticl6: gitul flacoanelor cAnd se transvazeazd solufii sterile:
- capsuiele de porlelan qi rno.iarele se flambeazd. cu alcool pe suprafata lor
interni.

t1
Dezavantajele flambdrii constau in faptui cd sterilizeaz\"numat suprafelele care vin in
contact cu flacdra. ial microotganismele carbcnrzate, rf,mase pe ustensile, pot impr-rrifica
preparatele cu substanle pirogene.
Sterilizarea cu aer calcl
Acest procedeu oficializat de F.R. X utilizt:azd. ca agent sterilizant oxigenul din aer,
adus la o temperatur[ crescutd, care provoacd denaturarea proteinelor bacteriene priu
oxidare.
Sterilizalea se efectueazd,la o temperatur[ ridicatA 140 - 180"C pAna la 250-350"C, .

cAnd are loc Ai o depirogenare simultand a tlaterialelor. timpr-rl de sterilizare necesar


depinzAnd de materialul supr-rs stelilizhrii, volumul recipientelor'. etc.
Temperatura gi timpul de sterilizare se aleg in funclie de natura produsului de
sterilizat.
Sterilizarea prin cdidur[ uscatd se efectueazl,, de obicei, la L60oC, timp de cel pulin
3 h, 170oC, cel pufin t h sau Ia L80oC, cel pufin 30 minute
Acest procedeu este rezervat obiectelor temrostabile, in special de metal gi sticld,
uleiurilor gi substanlelor grase qi substanfelor termorezistente (clorura de sodiu).
ir-r ir-rdustrie se utiliz eazd. tune\-rri de sterilizale. care pennit o sterilizare continud a
recipientelol de sticl[ pentru condilionalea aseptici a medicamentelol.
Steriiizalea se efectueazdin cuptoa:'e sau etuve cu aer cald, prin cale aerul incdlzit
circuld astfel incdt s5. asigule o repartilie uniformd a cd.ldulii in tot spalir"rl de sterilizare.
Etuvele se clasifici in doud categorii: modele cu convecfia aerului cald prin gravitalie
gi modeie cu convecla forpt[ a aerului.
Contlolul sterilizdrii la etuvd ttilizeazd ca indicatori biologici sporii de Bacillus
subtilis fuar. niger ATCC7372),numdlul de spoli viabiii este de 106 pe r-rnitatea de indicator
qi valoarea D la 160"C este de 5-10 r:rinute.

Sterilizarea prin cdldurii umedri


Prin asocierea umiditAfii la c6ldur[ se poate realiza sterilizalea ia o cdldurd mult mai
joasi decAt in cazul caldurii uscate.
Se pot vtihza urmitoarele plocedee de sterilizale plin c[ldurd umedd: sterilizarea cu
vapori de vapori sub presiune (autoclavarea), sterilizarea continud cu vapori de ap[ sub
presiune, sterilizarea prin incdlziri repetate, sterilizarea prin incdlzire la 100'C.
Sterilizarea cu vapori de ap5 sub presiune
Este un procedeu de sterilizare oficializat de F.R. X gi de PH. EUR. Ed. V.
Mecanisnrul biologic de acliune este diferit de cel de la stelilizarea prin cdldurd
uscat6. in acest procedeu, alterarea microorganismelor se ploduce prin coagularea
proteinelor gernlenilor microbieni datoritd acliunii forlei de penetlafie a umidit[1ii qi
temperaturii. ca Llrmare a presiurii la care suut supttgi vaporii de apd.
Autoclavarea este metoda cea mai si,er"rrd qi cea mai i-rtilizatd dintle toate n'Ietodele de
sterilizare.
Metoda se foloseqte oli de cAte ori este posibil pentru preparatele apoase, pentrut
pansamentele chirurgicale Ei produsele anaioa-ee ale acestora. Se realizeazd. it't autociave
inciizite electric sau cu gazin care aerul a fost inlocuit cu vapori cie apd sub plesittne.

12
Sterilizarea se efectueazdde obicei, la'l2loC, cel pu{in 15 minute sau la 115oC, cel
pu{in 30 minute. Se pot folosi gi alte ;ondilii de tempelaturd gi de timp, a cdror eficacitate
este doveditS; acestea trebriie prevdzute in monografiile respective,
Materialele poroase, curn sunt ;lansatnentele chirurgicale gi prodr-rsele analoage, se
sterllizeaz[ in recipiente caLe asigur[ penetrafia vaporilol de apd. Pansamentele chirurgicale
se steriiize azd. de obicei \a 134 - 13 8oC, timp de 5 rninute.
Anumite articole din stic16, porlelan sau metal se sterilizeazdlal2I - 124"C, timp de
20 rnintrte. Dulata minimd a stelilizilii se mdsoarl din momentui in care se realtzeazd
condiliile pr evdzute pentn: steriiizare.
Tempeiatura gi piesiunea din interiorril autoclav-r-ilui, ?n timpul sterilizdrii trebr.rie
nrdsuLate cu o precizie de + 2"C qi respectiv + 10 kPa.
Ca indicator biologic se pot folosi sporii de Bacillus stearotherntophilus (ATCC
7g53), numdrul de spori viabili este cle 106 pe unitatea de inclicator gi valoarea D la 121oC
este de 90 - 120 secunde.
Reguli practice de ntanipulare a az,ttoclavultti
in ar-rtociav se introduce cantitatea necesard de apa distilatd. Dacd se folosegte apd
potabila shrulile din ea se depoziteazd cu o crustd pe fundul cazanului cale poate dr-rce la
fenomene de calefac{ie.
Materialul de sterilizat se introduce in autoclav in coquri de sArmi sau se ageazd pe
sr-ipoltr:r'i. astfel incAt sa nu se ating6 suplafala apei gi nici peretele cazanului.
Etichetele se scriu cu creion negru gi se plind de g6"tr-rl flacoanelor, de cogr-rl in care se
introduce rrraterialul de sterilizat.
Garnitura de cauciuc a capacului autoclavului se pudreazi cu catbonat de calciu care
irnpiedic6 aderarea ei de capac.
Capacul cazanului se inchide strAngAnd in mod egal gi progresiv guruburile doul cite
dor-r[. diametral opuse. Deschiderea autoclavei se va face in acelaqi fel.
inainte cle a aduce sursa de cdldurd sub cazan. se deschide robinetul de evacual'e a
aerr-riui. Prin incllzire, in autoclavd se forrneazi vapoli qi cdnd ei se degajI continuu, prin
robinet, acesta se inchide.
La sfArgitul timpr-rlui de sterilizare slrl'sa de c[1dr"u'6 se reduce tr:eptat. DacS se opre$te
brusc incdlzilea, vaporii din autoclav se ricesc mai repede dec6.t lichidul din recipiente-
creandu-se astf-el o difelenla de presiune intre inteliorul gi exteriorul recipientelor. care
poate dr-rce la spargerea lor.
Robinetul se deschide numai cAnd manometrul ajunge la zero ca sd nli se plodticd
brusc un dezechilibru intre presiunea din inteliorul lecipientelor' gi cea din autocla\/. ceea ce
ar putea duce de asemenea la sparget'ea fiolelor.
Capacul autoclavei se deschide inainte de rdcirea con-rpletir. deoarece prin ldcire.
galnitura de caucitic aderh de capac gi de un cazan gi deschiderea se face cu greutate.
Sterilizarea continul cu vapori de ap5 sub presiune
Uttlizeazd sterilizatorr-rl cu benzi hidraulice, folosit pentrti flacoanele injectabile,
ar-rtoclavul av6"nd inconvenientul cd funclioneazd discontinuu. datoriti inchiderii ermetice in
tinrpr-rl sterilizf,rii. Aceastd metodd de sterilizare se fiilizeazd. fi'ecvent in industlie. avind
avantajul cI flacoaneie cu soir,rtii pertuzabiie intld in stelilizator"pe mdsurd ce sunt umplutte
cr-r solr-rlie. astfel c[ formarea de substan[e pirogene este redtisd la minimurn.

IJ
Sterilizarea prin incilziri repetate (tindalizare sau sterilizare fractionatd,
discontinui)
Are Ia bazd plincipiul osmozei (memblanele microolganisinelor absolb apa, igi
modifica permeabilitatea gi la cald plotoplasma lor este coagulat[). Prin acest procedeu sunt
distruse formele vegetative.
Sterilizarea prin incilzire la 100oC, 60 minute
Metoda se asociaz[ cu prepararea pe cale asepticd gi este numitd gi stelilizare in
vapoli fluenli sau destingi. Se efectueazd plin menlinerea lecipientelor clr solulie injectabil[,
in autoclav, cn lobinetul deschis, la temperatula de 100oC,60 minute, astfel incAt vaporii de
apf, sunt saturali la presiunea atmosfericd. Acest plocedeu este pulir-r utrlizat, dar poate fi
aplicat pentrti solufii injectabile prepalate in cantit5li rnai mari de 5 mi, pentru care F.R. X
interzice adaosul de consen,anti.

Sterilizarea prin substotn{e gilZo(tse gi antiseptice


Metoda se referd la:
- sterilizarea produsului finit in ambalaje salr a zonelor sterile cu ajutorul substanlelor
gazoase:
- addugarea de substante antiseptice in unele preparate injectabile care nLl pot fi sterilizate
prin cdldurd r,rnredd sau uscatd1-
- sterilizarea cu ajutorr-rl unor lnetaIe, prin acliune oligodinamic6;
Sterilizarea cu gaz
Acest procedeu de sterilizare este oficializat de F.R. X gi PH. EUR. V. oferincl
avantaje rnultiple, degi nu dateazd. de mult tirnp.
Metoda se folosegte pentrll produsele care nu rezistd la temperaturile ridicate necesare
steriiiz[rii cu vapori de ap[ sub presiune sall sterilizdrii prin cdldurf, uscatd gi cale sunt
conrpatibile cu gaztrl sterilizant. Gazr-ri stelilizant folosit de obicei este oxidttl de etilen.
Deoarece oxidr-rl de etilen este inflamabil in amestec cu aerul, acesta se folosegte dih-rat cu un
gazrnert (de exemplu dioxidul de calbon).
Sterilizarea cu oxid de etilen necesit[ instalalii speciale qi un personal cu experienld in
domeniul respectiv care asigur'6 eficacitatea gi securitatea opera{iunilor'. Eficacitatea
sterilizirii cu oxid de etilen este in funcfie de concentlafia acestuia, cle timpul de expunere gi
de umiditatea gi temperatnra din instalaliile folosite.
Sterilizarea tlebuie urnat6 de o desorblie in conditii care permit ca gazul rezidr-ral sau
produgii de transformare ai acestuia in produsui stelilizat sd fie in concentrafie inferioald
concentrafiei susceptibile de a provoca ef-ecte toxice in cursul folosilii plodusului.
Ca indicatori biologici se folosesc sporii de Bacilltts subtilis (vat". niger ATCC 9372)
sau sporii de Bacilltts stearotlterntophilus (ATCC 7953). cu caracteristicile prevdzute la
,.Sterilizarea prin cdldurd uscatd" respectiv la ,.Sterilizarea cu vapori de apd sub presiune".
Mecanismul de acfiune a antisepticelor gazoase ale la bazd distrllgerea celulei
bacteriene. ca entitate biochimicd. provocAnd o combinalie stabila intre acestea gi r-urii
constituenfi strr:cturali sau enzimatici (produc denaturarea chirnicd a proteinelor bacteriene).
inl[turflnd posibiiita]ile de reproducere.
Ca plocedee de sterilizale prin substante gazoase se r:tilizeazd:
- steriiizarea prin fonlaldehidd: metodd de sterilizare cu vapori de apd, la temperaturi
.joasa cu fblrraldehid[;

I4
-steriiizalea prin utilizarea acidulr"ri pelacetic ca agent oxidant (pentru sterilizarea
materialelor de stic16 sau plastic, acidul peracetic plovocind aclirine corozivd asupra
metalelor')l
- stelilizarea prin utilizarea tlietilenglicolului (T.E.G.): T.E.G. .se utilizeazS. tot sub
folrnd de vapoli pentn: dezinfeclia aerului din camere gi a diferitelor preparate farmaceutice.
Sterilizarea prin utilizarea de substan{e antiseptice
Metoda constd in introducerea in solulia injectabila de substanle cu ploplietdti
bactericide sau bacteriostatice, care distrug, impiedicI inmr-rl1ilea sau reduc vitalitatea
microorganismelor. Adaosr,il de substanle antiseptice este permis de unele farmacopei, mai
ales pentru preparatele muliidoze, telmolabile.
Sr,rbstanlele antiseptice se adaugd pentru a asigrira conservarea sterii[ a
medicamentelol prepalate aseptic. Acestea sunt numite 9i substante conservante, cAnd au
lolul de a impiedica alterarea medicamentelor'. sau dezinfectante c6"nd sunt foiosite in
vederea distrugerii microorganismelor patogene dintr-un mediu sau de pe obiecte.
Substanfele antimicrobiene au aclir"ure bactelicidd (plin blocarea definitiva a
reproducerii) sar-r bacteliostatic[ (prin blocarea momentand a reploducerii). in concentrafii
ridicate, a-eenlii antibacterieni produc o coa-qula:'e totald a constituenlilol citoplasmatici.

Sterilizarea prin uc{iune oligodinanticti: tttilizeazd. cantitdli infirne de metal. cupru, zinc.
nichel, dar in special ar-qint. de ordinr-rl gamma. foarte fin dispersate in apd. care intr-o
anumit[ zond din julul lor, au acliune bactericid6.
Activitatea oligodinamic[ este influenlath de timp, temperatur6. ]r-ulinE". sr-iprafa{a de
contact, de prezenla dispersiilor coloidale.

Steri I izareo pri n racliali i


CunoscutS" qi sub denumilea de ,,steliiizare ia rece".
Sterilizarea prin radiafii ultraviolete: utilizeaz[ Iarupi de U.V.. cu vapori de mercur
(tuburi de cuar! care se descarcd electric in vapori de mercur'la joasd presiune). Metoda este
folosita pentru sterilizalea aerului din zonele stelile cit gi pentru conservarea apei distiiate.
Se utilizeazd radialti cu lungimea de undd de 1000A.
Sterilizarea prin radiafii infrarogii: utilizeazb. radiaiii infi'arogii numite gi raze
calorice. raze electlomagnetice invizibile (optice), cu lungimea de undd intre 0,75 qi 1000
pm. Procedeul poate fi considerat ca fiind o varianta a steriiiz[rii temrice" prir-r cdlduld
uscatd. Se aplicd la sterilizarea fiolelor de sticli gi a seringilor'.
Sterilizarea prin ultrasunete: are o aplicare ledus6, datorit[ influenlei acestora
asLlpra substanlelor medicamentoase (impurifici medicamentul supus sterilizdrii prin
eliberarea in solutie a conlinutului celular al microorganismelor). Efectul ultrasunetelor
asupra virusurilor' gi rlicloor"ganismelor este inecanic. Ele distrug membrana celr-rlar5""
coagr"rleaz[ qi disperseazd conlinutul intracelular gi prin agitarea conlinutullri plotoplasmic
produc denatnrarea stilii coloidale norlnale, distlr.rgflnd astfel celula bacteriand..
Sterilizarea prin radiatii ionizante (radiosterihzarea): uttlizeazd. radialiiie
electromagnetice de energie mare (radialiile gamma). r'adialiile corpusculale electronice
(r'aze beta negative) sau electroni accelerali. Stelilizarea se efectueazd it't arlbalaj etang.
deflnitiv pentru: materialul medico-chirurgical neleutilizabil gi in special pentrlr materialul
termosensibil (articole de pansarnent de sutur'f,. truse de pelfuzie. seringi din material plastic.

l5
rinichi artificial) qi unele antibiotice, vitamine, hortnoui. extlacte vegetale, sr"rb form6 de
pulberi.

F iltr ar e a ste ril izantit


Este un procedeu de stelilizare care se aplicd numai pentru soluliile apoase. Filtrarea
stelilizar-rtE replezint[ o metodi de eliminare a germenilol miclobieni, plin trecerea
liciriduh-ri printr-un material polos (poli foalte fini, cca l prm). sub influenla urei difelenfe de
presiune. In cazul in care porii filtlelor au diametrul intre 0,1-0,5 pilr, operafia se numegte
nticrofiltrare; intre 5-300 nm este ultrafiltrare, iat intre 0,3-10 nt:n osntozd inversd.
Sterilizarea prin filtrale este o metodd oftctahzata in F.R. X. gi se folosegte in cazul
soluliilor termolabile. in veclerea indephrt[rii microorganismelor, filtr"area se efectueazi prin
filtre bacteriologice stelile sau prin membrane filtrante sterile, respectAnd precar-rfiile impuse
de acest mod de lucru. Toate opera{iunile se efectteazd in condilii aseptice, cr-i ustensile,
recipiente gi solvenli in prealabil sterilizali. Soluliile sunt trecute prin filtle steriie
confeclionate din derivali de celulozd. materiale plastice sau din produse sintelizate sau diu
combinalii corespunzdtoarc ale acestora; sall prin memblane filtrante sterile confec{ionate
din polimeri sir-rtetici sau esteri celulozici. Diametrul porilor membranelor filtrante tlebuie sd
fie de cel mult 0,22 ptm.
Filtr:ele sau memblanele filtrante folosite nu trebuie sd cedeze din componentele lor si
nu tlebuie sd interaclioneze fizic sau cirimic ctt plodusul de stelilizat.
Trebr-rie velificat6 integritatea filtrelor inainte gi dLrpd filtlare. Produsul filtlat se
intloduce. in condilii aseptice, in recipientele in prealabil stelilizate. care apoi se inchid
etang.
Principalele tiptu'i de filn"e utilizate la filtrarea sterilizantd sturt:
. filtre din refele poroase solide: ceramice, de portelan poros, caolin, pdmAnt
de infuzorii, kiesselgur. Au fonnd cilindricd gi dirneirsiunea polilor intre 0,6-2
pnr. Exenrple de filtre sterilizante: Pasteu", Selas, Chantberland, Berkefeld qi
Mandler (ultimele dou6 filtre sunt constituite din masd poroasd de silice iar
porii au diametrul de 1-3,5 pur, av0nd o putere de adsorbfie crescutd),
. filtre de sticll fritati (sinterizati): sunt formate dintrro relea ligid[, poroasd-
oblinutd prin sudura la topire a particulelor de sticlI neutr'6, al cf,rol calibru
condilioneazd, porozitatea. Aceste filtre se clasificd in fur-rc{ie de mdrimea
poriior. Au cadenumiri comerciale: Scltott, Jena, notate G-Gz, M, F.Cel mai
r-rtilizat este nr. G-s cu diametlul porilor de 1-1.5 prm.
. filtre de azbest: pldci aglomerate adsolbante. obtinute prin compt'imare din
azbest gi celulozS, numite qifiltre Seitz, cr-r porii sub 1 prm gi cu mare suprafa!5
specifici. Sunt notate cu inilialele EK, EKS. EKS I, EKS II. Filtrarea se
efectueazd. sub vid gi este utrhzatd. pentru soh-rfii vdscoase. Datoritd faptului c5
filtlele de azbest sunt responsabile de o acliune cancerigenS, utilizarea lol in
domeniul farmacer-rtic Ai alimentar a fost interzisd, fiind inlocuite cu noi
materiale poroase, moderne, ca filtrele cu membrani.
. filtre cu membrani: acfioneaz6. prin cernere, rrarea lor porozitate se traciuce
printl-ur debit de cllrgere important. Au forma de discuri subliri qi suple,
compuse dintr-o peliculd foalte find de film. cale plezintf, pori cilindrici.

16
rectanglllari, perpencliculari pe srrprat-atd, de climensir.rni egale. Fiecare c,rt de
suprafatd conline milioane de pori.

Prepararea pe cule asepticd se aplicd la substanfele medicamentoase, soluliile gi suspensiile


care confin substanle termolabile. intregul echipament de lucru, substanfele, clizolvantii,
recipientele, vor fi in prealabil steriiizate. tar operaliile se vor efectua in camere sau boxe
sterile.
trticheta recipientelor va purta mentiunea ,.prelral'at aseptic".
Nu se admite addugarea de substanle conservante in solulii care se administreazd
intr:alahidian. intracisternal sau peridulai qi nici ia soiutiile car"e se administreaz6"in cantiteti
mai mari de i0 ml subcutanat, intramuscular sau intravenos.
Controlul rnicrobiologic al preparatelol qi materialelor sterile se va efectua dupl
nornrele previzute de F.R. IX la capitolul ,.Contlolul sterilitAfii" (F.R.IX pag.823).
Proce dee de dezinfe clie
Pe lflngd sterilizare, o mlsurd importanth pentru lrroduclia de rledicamente sterile o
constituie dezinfeclia; aceastd mdsurh se referd 1a personal, spalii1e de plodr-rclie.
echipamentele de produclie.
Dezinfeclia este o metodd de decontaminaLe, prin care sr"urt distruse microorganismele
patogene dintr'-un mediu sau de pe obiecte cu ajutorul unor substanle chimice (bactericide,
i dezinfe ctanli ).
a-qenf
Agenlii dezinfectaizli sunt substanle chimice care au capacitatea de a distrlrge sau
inactiva, in mod normal, la temperatura carnerei, in cursul unei perioade de contact
reprezentative, in condilii practice, microorganisme qi virugi, cr,r o probabilitate de 99,9 -
0A.
99,999
Se utilizeazd. frecvent: solulii in concentralie 2 oh de germicizi fenolici pentru
sr-rprafefele spaliilol de lucru (pere!i. tavan, podele) si concentratii de 1 : 1000 de solulii
cuaternare de amoniu sau 1 - 2 % solutii fenolice, pentru suprafe{ele complet netede. Pentru
obiectele nretalice se recomand.a o solulie de azotat de sodiu 0,)%. care se adaugd la soluliile
de sdruri de amoniu cuatelnar gi o soh-rfie de bicarbonat de sodiu 0,5ok pentlu germicizi
t-enolici, in scopul de a preveni corozinnea metalelor. Concentraliile mai mari sunt eficace
dal ele pot avea un efect ddundtor pentru suprafetele pe care se aplicd.
Prin combinalea agenfilor' fizici gi chimici de stelilizare, cregte eficienla procedeului
de sterilizare. colllparativ cn agenfii singuri.

IV. Lipsa particulelor insolubile

Soh-r!iiie injectabile trebuie s[ fie perfect limpezi gi practic lipsite de palticule.


Aceastd cor-rdilie este asigurat6 prin operafia de filtrare clarificantd.
Sr-rrsele de impulificare a soluliilor injectabiie pot fi:
- spa[ir-il de produclie:
- apa distilatd. substanlele n'redicamentoase. substantele auxiiiare:
- sacii din material plastic, perfuzoarele;
- fiole si tlacoane de sticld- dopurile de cauciuc:
- echipamerrtul de pr"otecfie ai personaii-rlr:i:
t7
- cAntdrirea substan{elor;
- intr.oducelea de particuie in momentul deschiderii fiolei sau flaconului.

V. Apirogenitate

Lipsa pir.ogenelor este o condilie obligatorie pentru preparatele injectabile cu volutu


peste 15 ml, pentru acelea care poartd menliunea ,.apit'ogen" qi pentrr.r prodr-rsele de
perfuzare.
Pirogenele sunt substanle responsabile de reaclii febrile la om, obsen'ate dupd
injectarea de prepalate parenterale. Ele sunt substanle secretate de microorganisnle, care pot
sa se afle in soluliile injectabile qi pe care fabricantr-rl tlebuie s[ ie elimine din ace5tea, sau
mai bine, el trebuie sd evite prezenla lor in aceste solr-rlii'
Dup6 o ora de la injectare apar la om ulmdtoarele fenomene: frisoane intense,
cianozd., puls rapid, dispnee, temperatur[ ridicat[, etc. Aceste fenomene apar, in principal la
injectarea i.v. fie cle solulii cu volum mare (perfuzii), fie de mici cantit5li de biopreparate.
Substanlele pirogene care pot fi introdr-rse in timpr-rl fabricS.rii provin, in principal de la
bacteriile gram-negative. Dal nu intreaga bacterie este responsabilI de activitatea piretogenS,
ci numai paltea legat[ de endotoxina peretelui miclobian, fie cd sttt-tt bacterii vii sau
omorAte, intacte sau dezagregate.
Au fost semnalate qi alte surse de substanle pirogene: polizaharide, aige, substanle
minerale, netabolili de tip pregnan, hormoni adrenocorticali. substanle sintetice cedate de
clopuri. tr.rbuli de cauciuc, pungi sau flacoane de material plastic.

Metode de depirogenare
a. metocle cle depirogenare prin iuactivarea endotoxinelor (hidloliza acida sau
alcalinS.; hidloliza spontand; cdldr-rrd urned[; cildurd uscatd; alchilarea cu aldehidd aceticd,
succinicd. sau ftalic6; vibrafii ultrasonice; hidrolizd enzimatic[).
b. rnetode de depirogenare prin eliminarea pirogenelor (adsorblia fizicd cu cdrbune
activ; atraclia electrostaticd prin medii filtrante cu schimb[tori de ioni; interacliuni hidrofobe
prin utilizarea de polin-reri hidrofobi; clistilalea; f-rltrarea gi ultlafiltlarea, prin fibre de sticl[,
celulozir, nylon. aclil; procedeul de osmozd inversd ).

VI. Inocuitate

ft-rocr-ritatea este proprietatea sr-rbstanfelor medicamentoase, a substanlelor adjuvante qi


a solvenlilor neapoqi r-rtilizali la plepararea medicamentelot' injectabile, de a fi netoxice.
inofensive gi uevdtiundtoare.
Aceastd ploprietate depinde de puritatea materiilor prime, cale trebr-rie sd corespundS.
di1pulct de vedere calitativ, cerin{eior impr:se pentt'u preparatele sterile.
Apa este singurul solvent care indeplineqte condilia de inocuitate.

r8
VII. Izotonie

Preparatele injectabile, cale urmeazd sd intre in contact cu lichideie tisulare, trebuie sd


aibd aceeagi plesiune osmoticd, deci aceiaqi concentralie molard cu acestea, in scopul de a fi
compatibile cr-r eritrocitele din sAnge, bine tolerate, neduteroase gi uqor absorbabile.
Serul sanguin are pH-ul J,35 - 7.45; punctul crioscopic 0.49 - 0.61; densitatea 1.028;
vAscozitatea 1,635 rlPa/ s.
Pentr,; detalii vezi cap. Tonicitate, osmclaritate.

S ol uyii inj ectabile apodse, oJicin ale

I niectabile acidi ascorb ici


Solutie injectabili de acid ascorbic

Soir-rfia injectabila de acid ascorbic (100 mgintl) este o solulie steril6 gi apirogend de
ascorbat de sodiu in apd pentru preparate injectabile, din care a fost indepdrlat oxigenul.
Ascolbatul de sodiu de obline din NaHCO3 gi acid ascot'bic.

Acidum ascorbicum 10.00 g


N atrii hydrogencarb onas /.5Oo
,."" b
Aqua destilata ad iniectabilia q.s.ad 100.00 rnl

Preparare. Acidul ascorbic se dizolv[ in 80 ml apdfiafid gi r'dcitd, saturatd cu CO2, se


adauga NaHCO3 in porfiuni mici qi se complet eazd cu apd.\a 1 00 rnl. Solulia se fi1tleaz6 9i se
barboteaza CO2 timp de 15 minute. Se infioleaz[ in atmosferd de CO2 gi se sterilizeazl.Ia
120"C, timp de 15 minute.
Observafii. Aciditatea soh-r1iei apoase de acid ascorbic (la o concentralie de 5oh pH :
2.2) oare ar deterrnina necroza fesuturilol la adrninistrat'ea s.c. sau i.m., face necesard
transformalea ir.ri in sale sodic5.. prin neutlahzarea cu NaHCO3 (pentru lg acid ascorbic sunt
necesare 0,45 g NaHCO3 ) la un pH de aproximativ 5 - 6,5. Nu se va folosi NaOH. deoarece
bicarbonatul de sodiu este in acelagi timp genelator de CO2" favorabil elimin[r'ii oxigenr-rlr:i
din ap5.: oxigenul fiind ur factor de instabilitate al acidului ascorbic (oxidare).
Caracterul acid al vitaminei C este conferit de grup6rile OH fixate de dubla legdtuld
(,, en - diol"):

Ho-l-T-oH NaO--1--;-oH
+
-o-Lo
NaHCO3 ------------->
H,c-cH-_-]t-
H2C-CH-{
-l I ^)--O
-o- -t I
OH OH OH OH

acid ascorbic ascorbat de sodiu

Acidul ascorbic este foarte sensibil la oxidare in speciai in solulii diluate. chiar ia
temperatura catlerei. Ploceseie de degladare oxidativa sunt accelerate de plezenta factor"ilor
I9
favorizanfi: lumin6, temperatur[, aer, catalizatoti (Fe3*, Co'*, Zn'*, ionu] de Cu2* actioneazd
oxidant chiar in absenla aerului, la pH peste 2), pH - ul alcrlin.
Oxidarea acidului ascorbic se realizeazd,\ntr-o prir,:d fazd,pintr-o reactie reversibild
cu formarea acidului dehidroascorbic, cu valoare vitaminic[:

Ho-l-f-oH - 2H'
+
tttt
HO
______r__r_ O __1_r__ OH

H,C-CH-\
-t -o-Ig
I
OH OH
+2H'
a

"?-?'aoAo
OH OH
oAohcr' -CHr
OH OH
t-
I

acid ascorbic acid monodehidroascorbic

o\---zo o\ zo
'2H'
a

------;>
+ 2L{
t-l
- -o')-cu-cg,
oJl
_--_---.>
o< \ />-cH-cH?
| l-
_____-_-___>

OH OH OH OH
6, dr'
acid dehidroascorbic acid 2,3 - diceto gulon ic

COOH
O:C-C:O + Hzo oH-cH
I

COOH
Hzo
------r' ll -- _ +
CH,-CH-CH C:O oH-cH I

t'l
OH
I
OH OH OH
I 02 I
COOH
OH-CH:

acid dicetogulonic acid L-treonic acid oxalic

Pentru a contracara aceste fenomene se impune luarea cdtorva mdsr-rri adrnise gi de


farmacopee:
- prepararea solufiei injectabile in atmosferd de gaz inert (COz) cu apd dezaeratd.:
deoarece prezenla atmosferei inerte nll impiedica degradarea vitaminei C, se adaugd
stabilizanli potrivi{i (substanfe antioxidante) ca pirosulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiouree;
- filtralea solu{iei trebuie executatl cdt mai repede cu ajutorul filtrelor de sticld
poroase (Gz qi G:);
- ?nfiolarea sd se facd sr"rb atmosferd de gaz inerl;
- nu se lucreazd cu ustensile de rnetal, deoarece, rnetalele prezente, chiar gi in urme,
sunt catalizatoi ai procesului de oxidare; eventualele Llnne de metale grele, ajr-urse
accidental in apd sau substanfele ajutdtoare (bicarbonatul de sodiu) pot fi complexate prin
adaos de EDTANa2 (conc. 0,12oh).
Descriere. Solulie limpede, incolord.
pH.:5-6,5.
Conservare. Ferit de lumin6.
Ac{iune terapeutici, indica{ii. Preparatul este antiscorbutic. cn rol in metabolismul
proteinelor', giucidelor, lipidelor gi in fortlarea substanlei intercelulale; scaLde
permeabilitatea celulard; este antihemoragic; mdregte lezistenfa organismului fala de infeciii.
Este indicat[ in carenla de vitamin[ C, efortr"rri fizice mari, boli infeclioase, st6ri
gripale, intoxicalii, TBC. fi'agilitate vasculald, sindroame hemoragice. anemie feriprir,[.
convaiescen!f,. astenie, alergii. hepatite. sarcind.
Se administreaz[ 7 -2 ftolelzi sau la2 z1le. i.ur. sau i.v.

Irtiectabile coffeini et natrii benzoatis


Solutie injectabili de cafeini gi benzoat de sodiu

Solu{ia injectabilS de cafeind gi benzoat de sodiu (250 mgAll) este o solutie steril[. de
caf-eind gi benzoat de sodiu dizolvate prin incdlzire la aploxirnativ 70oC in apd pentllr
I

i
t-
pleparate inj ectabile.

Cafeind 1) 5 ct
Benzoat de sodir-t t? 5 0
Apa distilat[ pentru preparate injectabile 1a 100.0 ml

Preparare. Cafeina gi benzoatul de sodir-r se dizolvd in 80 ml apd ploasp[t tiarta gi


rdciti, lal0"C. Se corlpleteazd, ci,r apd la 100 ml, se frltreazd.. se infioleazl gi se sterrhzeazd.
la 121"C. l5 minute.
Descriere. Solutie limpede, incolord, fdld milos, cr-r gust dr"rlceag ;i apoi alrar.
pH: 6.5-8.0.
Observa{ii. F.R.X plevede la pleparale folosilea caf-einei qi a benzoatului de sodiu in
concentraf te de 250/o, iar la "Observafie", perrnite folosirea cafeinei 12.5% gi a benzoatului
de sodiu 12,5Yo.
Aceast[ solulie injectabil[ este incompatibila cu solu]ia de papaverind clorhidrat.
cAnd precipita atAt cafeina, acidul benzoic. cAt gi papaverina bazd.^ ial prin asociere cu
soluliile cu pH acid, plecipitd cafeina gi acidul benzoic.
Intrebuin{hri. Ca analeptic respiratol qi cardiovasculal este fblosit[ in goc, miglend.
cefaiee, intoxicafii cu alcool, morfinir gi barbiturice; ca excitant cortical se administreazd s.c.
lndustria condilioneazd solulia in fiole de 1 ml.
Conserva re: S ep ar andutn.

s, r, Fll'i';i"J :!;';,f:';: ;i u o, e
"

Solulia injectabilS de glucozd (200 nig/l.330 mg/i.400 rng/l) este o solr,r{ie sterild gi
apirogend de gh-rcozd in apa pentru preparate injectabile. cu pH-ul ajustat la 4.0 cu HCl 0.1
ilolr'l. (F.R. X)

?1
I II II]
Glucosum )fio aa
J-l o 40s
Acidunr hvdrochiolicul 0. 1 N q.s. q.s. q.s.
Aqua dest. ad iniectabilia q.s. ad 100 mi 100 ml 100 ml

Preparare. Glucoza se dizolv5. in 80 ml apd ploasp6t fiartd qi rdcitd", solulia obtinutd


se ajusteazdlapH 4 cuHCl 0,1N (aprox.0,5 ml/100 ml). Se completeazd,IaT00 ml cu ap6,
se fiitreazd, se infioleazd sau se introduce in flacoane gi se sterilizeazd.
Observafii. Plepararea soluliilor injectabile de glr"rcozd ridicd probleme legate de
eontaminarea rlicrobiand qi instabilitatea glucozei.
Glucoza constituie un mediu prielnic pentru dezvoltarea micloorganismelor. Din
acest motiv, se va lucra in condilii aseptice. Operaliile de dizolvare, filtrare, infiolare trebuie
s[ se facd repede, fdrd intreruperi, pentru a evita expLrnerea solu]iei la un contact prelungit cu
mediul atmosferic.
Fiind preparatS. prin hidloliza amidonului, nrmatd de purific[ri repetate in tirnpr-ri
cristaliz5.rii. glucoza se poate contamina cu microorganisme, din r-netabolisrlr-rl cdrora lezr-iltd
pilogene. Pirogenele r[rnAn in apa de cristalizare gi intrucAt glucoza preparatd la noi este
nronolridratatd, aceasta poate fi impurificata cr: pirogene. F.R.X nu are o monografie
speciald pentru glucoza destinatd prepardrii soluliilor injectabile, ins[ exigen]a fala de
calitatea substanfei destinate pr"eparf,rii soluliei injectabile se manifestd prin obligalia de a
lblosi in acest scop glucoza care sd corespundl testului de apirogenitate, executat conform
F.R.X.
Dacd in locul glucozei anhidre se va folosi glucoza monohiclratatd, se va folosi din
aceasta cv ljYo mai mult.
Glucoza fiind instabilS. chiar de la dizolvare suferd o serie de rnodificiri ce se
accentueazd dupd sterilizare. Astfel, glueoza pur5, dizolvatd la rece, se epimerizeaz6, Si se
izotontze azd., dand m o n oz ah ari de ( fi u ct o za, mano za) .
Cdldula, pH-ul, alcalinitatea recipientelor, concentralia, oxigenul din apd, ael',
nricroorganismele sunt cauze aie alterdrii soluliilor injectabile de glucozd., alteral'e care se
explici prin catahza acido-bazicd activatd de c6lduld. Prin sterilizare, dependent de
concentratia, puritatea glr.rcozei fi pH, soluliile se coloreazd in galben-brun concomitent cu
scdderea pH-ului, datoritd forrnf,rii ullol produgi intermediari de descorlpunere. Sr-rb
influenla unei slabe oxiddri, apar acizi aldonici (polioximonocarboxilici) ca acidul gluconic;
la oxidare rnai puternicd se formeazd acidr"rl zabaric (polioxidicarboxilic); con-ipugi ce
cauzeazd sc[derea pH-ului inifial. Clldura de sterilizare. dependent de concentralie gi pH.
duce la fomrale de 5-hidroximetil furfr-rrol, dioxiacetona, metilglioxal. acid lerrulic. acid
acetic. acid lactic. acid formic.

22
OH-CHr CH. CH-CH
+3HzO
----..-.-..-->
l-
C:O +
I

C:O
tt
CHI-CHT-o-t
-CH
oH-cH2
I
I i-
OH CHO
CHO
OH OH
dioxiacetorra rnetilgiioxal 5 hidroxirnetil furrfurol

| -Hcoon
I

CHr-CHI-C-CHt
t--ll
COOH O

acid levr"rlic

Se considerd cd produsul de polimenzare al 5hidroximetil furfurolului este cauza


ingdlbenirii solufiiior de glucozS.
in solulii mai concefltrate gi la pH-uri apropiate de 7 gi mai ales la pH alcalin,
descompunerea oxidativd a glucozei, precedatd de deshidratdri interne in rnoleculd este
foalte intens6. Pentru prevenirea descompunerii, solutiile de glucozd, se aduc la pH acid dr-rpd
cum prevede F.R.X. Se aciduleaz[ solufiile a cdlor concentralie depagegte l0 o/o deoarece, in
solu{iile sub aceastd concentra}ie. alterdrile sunt pulin intense. Totodat[. aceste solr-rtii cu
concentrafii lelativ illici se lblosesc in cantit[fi ce dep[gesc 5-20 rnl, ca perflizii (so1u1ie
perfuzabild de glucozd 50 gll).
Absenla unei colorafii la soluliile injectabile de ghicozi nu atestd intotdeauna cd nn
au avut loc modificdri chimice ale substanfei, deoarece s-a considerat ci o solufie brunificatd
la aciduiare se decoloreazd. par'{ial, iar la acidulare gi mai intensS. se decoloreazd complet
(gluconatul. la fierbele cu acizi diluali, reface glucoza). Exista gi situalia in care solulia se
p[streazEr slab coloratd sau chiar incolord sr,rb inflr-renfa actzilor rezultali prin oxidare.
Solu[iile colorate la clizolvarea glucozei, trebuie decolorate cu c[rbune activ 7-5o/o
fafa de volumul total al soiufiei. Tratarea cu chrbune se face inainte ca solu{ia sd fie a.justatd
la pH-ul prescris, altfel c6rbuneie absoarbe o parte din HCI addugat, iar pH-u1 soluliei nu
nrai corespunde. Prin tratalea soluliei cu c5.rbune se poate reahza gi o depirogenare. dacd
glucoza este impurificath cu pirogene de la fabricare. Dacd solulia de glucoz[ devine
pirogend in timpr-rl prepar[rii. se recolnandi tratarea cu cdrbune, chial dacd nu este necesarl
decoiorarea. Agitarea timp de 15 minute cu 0,1 -0,2 goh cf,r'bune asiguri depirogenarea.
Deoarece oxidarea giucozei la sterilizale este favorizatd. de slaba alcalinitate a fiolei qi
de oxigenr"il din aen-rl inchis in fio1e sau flacoane, se l'econrandi ca infiolarea soh-r1ii1or si se
facd in prezenta unui gaz inert (N2 sau CO2). Unii autori recomandau addugarea de pirosr"rlfit
de sodiu ca antioxidant.
La ?nchiderea fiolelor. tlebuie sd se evite carbonizarea glucozei pe capilara fiolei. in
acest scop. _situl fiolei se taie mai scr-u't. acr"ii de umplele se gterge din cEnd in cind cll u1r
tarlpon de vatd sterill umectat cu apd distilata sterila. sau. ir-r industrie. gatul fiolelol se spald
cLr Lln cllrent de vapori de apd.

23
Sterilizarea solu{iilor de glucozd se face imediat dupd infiolare, la 121"C, timp de 15
minute. pentru a evita dezvoitarea microorganismelor. Pentlu a scurta timpr-ri de incdlzire,
fioiele se pot aduce in autoclavr,rl preinc5.lzit.
Solulia injectabila de glucozd este inc,rmpatibild cu solufia de clorhidrat de procainS,
cu substanle alcaline. Nu se asociazd in lrerfuzii cu aminoacizi pentru a evita reaclia
Maillard.
intrebuin{iri. Dir-rretic, in insr-rficienfa caldiacd, hepaticd qi renal5., eclem cerebral;
denr-rtli1ii, dialee rebeld, acidozd, goc operator, cLrr[ de ingr'6qare, pnellmonii; in eclampsie.
hernoragii grave: ca detoxifiant in intoxicafia cu barbital, morfind, salicilali, melcur'; in
soiulii concentrate de 50-660/o ca sclerozant al varicelor.
Conservare. La loc uscat, la temperaturi obignr-ritd (rnaximum 20'C) gi ferit de
lumin[.

Iniectabile lidocaini hydroclt I oridi


Solu{ie injectabil5 de clorhidrat de lidocainl 1, 2,4o/o

I II III
Cloriridrat de iidocaina (de xilina) 1s )a 4s
Clorur'6 de sodiu 0.70 e 045o
Apd distilatd pt. preparate injec. la 100 rr1 100 ml 100 ml

Preparare: Se dizolvd clorhidratul de lidocaina gi clorura de sodiu in 80 rnl api, apoi


se completeazd cu api la 100 ml. Solulia se filtreazi gi se sterthzeazl la 120"C, timp de 20
minute. Farmacopeea prevede infiolarea soluliei in atmosferd de nitrogen.
Observa{ii. Ciorliidratul de lidocaind, pr-rlbere albd, cristalind, este solubil in apa
l:0,7; este stabil in solulie apoasd. Degradarea prin hidroliz[ la gruparea arnidicd are loc
foarte incet, ceea ce permite sterilizarea clorhidr"atului de lidocaind la o temperaturd de
120oC, timp de 20 de minute.
Solulia injectabila se poate prepala gi cu lidocaind bazd, lr,rAnd in lucru rrasa
coresplurz[toare gi folosind pentru dizolvare acid clorhidric:

1% 2%
Lidocaind bazd 8.6 e 1) )L o
Acid clorhidric 3.6 e '7)o
Clorur'd de sodir"r 6,0 g 6,0 e
Apa distilatd pt. preparate injec. la 1000 ml 1000 ml

In acest caz, hdocaina baz\, se dizolvS. in solutia de acid clorhidric Ai 10 ml apd" se


adaugf, clolula de sodiu qi se completeazd cu apf, ia 1000 ml. Se ftltreazd., se infioleazd $i se
sterilizeazd la 120oC, 20 de minute.
Confbrm F.R.X, pH-r-rl soluliilor trebuie sd fie cuprins intre 5 - 7.
Conserva r e: S ep ar andu nt.

/+
Intrebuin{5ri. Anestezic local de supldfata gi continuitate, cu ac}iune de 2-4 ori mai
intensi decAt plocaina. utii6 irr obliirerea tuturor tipr-rrilol de anestezie locai[, infi1tra1ie,
epiclurald, spir-ra16; ca antifibrilant se administreazd tntravenos in aritmii ventriculare din
infalct miocardic; ca analgezic este uti15, in anestezia general[, cateterism sar,t chirurgie
cardiacS..
Preparate industriale :
XILINA 2%.4% 2 mI
XILINA I% 10 ml
xiLINA CU ADRENALINA (2% xilina, 3 mg9/r,
adlenalind) 2ml,
Incompatibilititi: cu solulii injectabile cu reaclie alcalind (rniofilin. barbiturice,
sr-r1lamide, heparind sodica).

Iniectabile procaini lty drocltloridi


Solufie injectabili de clorhidrat de procaini 7,2, 4,,8 o/o

I II ilI
Procaini hydloci-rlori dum 1e )ct 4p
Natrii chloridun-r 0,6 g 0,5 g 4.12 s.

Acidum hydrochloricum 0. N 1 q.s. q.s. q.s.


Aqua destillata ad iniectabilia q.s. ad 100 ml 100 ml 100 ml

Preparare. Clorhidlatui de plocaind qi clolur:a de sodiu se dizolvd in 80 ml apd


pentlLr preparate injectabile, sterild gi apirogend. Se verificd pH-ul soluliei qi, dupd caz. se
adar-rgd cantitatea necesald de HCl 0.lN. Se cornpleteazd" cu apd la 100 ml. se filtreazd. se
infioleazd gi se steriiizeazd.
Observa{ii. Soluliile injectabile de novocaind se prepard in concentra}ii de 1,2,4.8 0A.
^in fr-urctie de concentrafie, se izotonizeazd conform calculelor. Prepalarea soluliei injectabile
de plocaind a fhcut obiectul Llnor cercetdri plivind stabilitatea, deoarece s-a obselvat cd, in
urma sterilizirrii soluliile se cololeazdingalben deschis iarpH-ul devine mai acid. Astfel. o
soir-rlie Zok cu pH spontan 5.45, dupd sterihzare prezinti pH-ul 4,5. Pentru a impiedica
coiorarea. s-a reconlarrdat prepararea soluliilor in atmosferd de gaz inert, in prezenfa de
antioxidanfi, precum gi ajustarea pH-uhli la pH acrd (4,2).
Descompunerea procainei se datoleazd."in primul lAnd, unui lenomen de hidrolizd din
care rezultd acid p-aminobenzotc qi dietiIar-ninoetanol.
S-a dernonstrat insd. cd aparilia cololaliei in ulma sterilizarii se datoreazi folmdrii, in
unna disocier"ii gi hidrolizei clorhidratului de procaind, a unui produs de reaclie dintle
temrenii hidrolizei esterului. Hidroliza este posibild in absenla sall prezenfa unei cantit5ti
insuficiente cle ioni H*, sub efectr-rl aicalinitalii mocierate a sticlei necorespunzdtaare a
recipier-rtului. a altor factori favorizanfi (O:, tempelatura).
De aceea. falmacopeea plevede ajustarea soluliiiol la pH 4,2 Si admite foiosirea
stabilizantilor (agenli reducdtori - bisulfit de sodiu). cu exceplia solr:tiei 8o/o, dar cale va fi
stabiiizath prin infiolare in atmosferd de azot.

25
coo 'CzHs
I
-cH:-cHr-xHlctH' CHr-OH
l-
cl- HO- CHi I
O]
-.-------.-.>
H2O, -Cl-
t--
I NH:
-N.F]
C:Hs- 'c,H,
l"'
lridroxid de dietilarn inoetanol

I ,.o
+

Deoalece sursa ionilor de OH- este sticla, este foarte irnpor-tant ca sticla fiolelor sd fie
neutr5.. flacoanele si fie dezalcalinizate.Ionii H* din HCI 0,1 N, folosit la ajustalea pH-r-rlui.
retrogradeazd disocierea clorhidratului de procaina. inhibA hidroliza gi totodatd preint6mpin6
cregterea pH-r-rlui sub acliunea alcalinitSfii cedate de sticla.
Proprietifi: solulii lirnpezi, incolore, cu gust amar.
pH-ul soh-rliilor 1,2,4o :3,5 - 5,-5
pH-ul soluliei 8Yo:3 - 4,5.
intrebuinfiri. Ar-restezic local, de infiltrafie gi continuitate, nLr de sr-rprafala. in
consecin!5., este indicatd in toate tipurile de anestezie local5.. cu excepfia celei de supr"afald.
in rahianestezie se folosegte solulia 8%.
Procaina ac[ioneazd ca reiaxant al muqchilor netezi prin mecanism muscr-rlotrop. La
nivelul aparatului cardiovascular, in doze terapeutice produce vasodilatalie (prin acfiune
directi pe arteliole gi prin inhibifia centrului vasomotor), coronarodilatalie qi hipotensiune
alteriald, fiind utilizat6. i.v. ca antispastic qi antihipertensir,. Acliunea antifibrilantd se
datoreaz[ faptului cd.intirzie conducerea in fascicolul I{is, prelungind perioada refiactard a
miocardului. In geriatrie este utilizath pentru profilaxia gi tratamentul imbhtr6nirii.
Preparate industriale: fiole 2 ml solulie 2o/0,8o/o;
fiole 20 ml solufie 1%;
CLORT{IDRAT DE PROCAINI $I ADRENALINI - fiole 2 rnl cu solufie 4%o procaiLrd 9i 3
tl:rg Yo adrenalin6;
GEROVITAL H - fiole 5 ml cu soir"rlie apoasd injectabild de procaind" 2o/o'.
ASLAVITAL - fiole confir-r6nd 0,10 g procaind/fioia qi un factor activator.

26
Iniectabile magnes ii s ulfatis
Solu{ie injectabilS de sulfat de magneTiu

Magnesii sulfas 2oe


Aqua destilata ad iniectabilia q.s. ad 100 ml

Preparare. Sulfatul de magneziu se dizoivd in 80 ml apd pentru pleparate injectabiie,


se conrpleteaz6. cu apdla 100 ml, se ftlffeazd, se infloleazd qi se steilizeazb..
Se obline o solulie limpede, incolor[, fErd miros, cLl gust sdrat gi amar, cr-r pH cuprins
intre 6 qi 7,5.
Observa{ii. Sulfatul de magnezir-r este o substanld eflorescentf,, de aceea se va line
seama de felul in care a fost conservat. La aer, substanfa pierde o moieculd de apd. iar la
100'C pierde o rloleculd de apd din cele 7 pe cale le are. Pentru siguran!5., se recomandd
determinarea cantitativd a concentraliei gi raportalea rezultatului dozalii 1a substanla
cristalizatd cu 7 molecule de apd. Se mai poate prepara o soiutie "'mamd", in care se
detelmind cantitativ concentla{ia de sr-rlfat de magneziu qi care apoi se dili-ieazd
corespunzitor.
Solulia oflcinalh este hiperlonicd, Se pot prepala gi solulii izoosmotice, in cale
concentra{ia sulfatului de magneziu este 6,3 Yo (punct clioscopic - 0,52"C).
Solufiile se vor rcpartiza in lecipiente de sticld neutld. rezistente termic. care sd nu
cedeze ioni de calciu.
intrebuintflri. ionul cle Mg2* administrat parenteral procluce inhibifia sisternu]r-ri
nervos central pAna la anestezie completd; inliiba, de asemenea transmisia neurornusculard.
av6"nd efect periferic asemdn[tor curarei; inhibl centrii ectopici cardiaci. Relaxeazf, rnugchii
netezi. Este indicatd in: convulsii, eclampsie, tetanii, tahicardie paroxistic6 ventriculard.
extrasistol[ prin supradozarea digitalicelor', pentru relaxarea uterului tetanizat dupd
administrarea de ocitocice sau rupturi de placentS", stdri de hiponagnezie, spasmofilie.
Incompatibilit5{i: cLr fosfali. sulfamide. solulii cu leaclie alcalind, solulii de
hidrogenocarbonat de sodiu, clorhidrat de procaini.
Interacfiuni cu alte medicamente: cu adrenalina sau noratlinai produce tahicardie ;i
flutter atrial: cu glicozidele digitalice; cu tetracicline forrneazd" complecgi neabsorbabili,
lipsi{i de ac!iune terapeuticd.

I n ie ct ab il e p ap av erin i ltv droc lt I o rid i


Solu{ie injectabili de clorhidrat de papaverinl

Solufia irlectabila de clor"hidlat de papaver:ind (40 mg sau 100 mg/ml) este o soh-rlre
sterild de clorhidrat de papavelind- dizolvatd prin incdlzire la aploximativ 5OoC in apd pentru
pleparate inj ectabile; poate contine stabilizan[i potrivili.

Clor'hidrat de papavelini 4,000 g


Edetat de sodiu 0 0r ? o
Apd distilati pt. pr"ep. ir1. la i 00.000 m1

27
Preparare. Clorhidlatul de papavelin[ qi edetatul disodic se dizolvd in 80 ml apd la
cald (50"C), dupa rdcire se completeazd la volum gi se sterilizeazd la 100oC, timp de 60
minute.
Observa{ii. Farrnacopeea adrnite folosirea de stabilizanli potrivili. Pentru stabilizare
se folosegte edetatul de sodir-r, complexant al eventualilor ioni metalici (divalenli, trivalenli)
prezenli in soiulie gi care ar accentua degradarea o>ridativd a papaverinei 1a papavelinol qi
papaveraldind, r'eacfie ce se ploduce in prezenfa luminii. Farmacopeea prevede, pentru
protejarea papaverinei fala de acfiunea oxidativd a huninii, infiolarea soluliei gi conservalea
ei in fiole colorate.
Pentru pl'epararea soluliei de clolhidrat de papaverin[ 10% este necesard utilizarea
unor substante solubilizante, fenazona gi uretanr-rl:

Clorhidrat de papaverind 10,00 g


Uretan 2,00 g
Fenazond 5,00 g
Edetat de sodiu gi calciu 0,1 5 g
la
Ap[ distilat[ pt. prep. in;. 100,00 ml

Se dizolvd uretanul gi fenazona in 80 ml apd, apoi clorhidratul de papaverini; se


adaugS edetaturl gi in cele din ulm5. se completeazd. la 100 ml cu ap5.. Se filtreazd gi se
reparlizeazd in fiole de 2 ml, care se sterthzeaz[ la 100oC, timp de 30 minute.
Descriere: se oblin solulii limpezi, incolore, cu gust slab amar.
pH.: 2,5 - 4,5.
Conservare: ferit de lurnin6., la Separandttm.
intrebuin{iri. Papaverina este o substar-r!6 miotropS, cu aclinne asupra mugchilor
netezi vasculari (inclusiv din vasele cerebrale), ai tubului digestiv, veziculei biliare, cdilor
urinare. Este indicatd in colici biliare, renale, gastlo-intestinale, in clizele de hipertensiune
arteriald.
Preparate industriale: fiole de 1 ml confinAnd solufie 4% (mglrnl).
Incompatibilitifi: solulii injectabile clr reactie alcalind (miofilin, barbiturice,
sulfarnide, etc.). ioduri, bromuri (salefiere); precipita cu aminofenazona, cofeina qi benzoatul
de sodir.r. acetat de sodiu.

I n iectab il e p h e n o b ar b ital i
Solu{ie injectabili de fenobarbital

Solulia injectabila de fenobarbital (100 mg/mi) este o soir-rfie sterild de fenobarbital ir-r
propilenglicol.
Descriere: solr-rfie lirnpede. incolo16.
Observafii. Fenobarbitalul este uqor solr,rbil gi stabil in acest solvent. intrucAt
propilenglicolul are actir-ure antimicrobiand. solulia se prelucreazd. pe cale aseptica gi nu se
sletrltzeazd.
F.R.X. menlioneazd. cd aceasti solufie nll se administreazd. i.v. din cauza modificErilor
pe care le prodr-rce plopilenglicolul asllpl'a timpr-rh-ri de coa-uulare al s6ngelui.

28
Soh-r1ia injectabil[ de fenobarbital se mai poate prepara gi din sarea sa sodicd, astfel:

Fenobarbital 3,00 g
Fenobarbital sodic 6,20 g
Uretan 26,00 g
Alcool 15,00 g
Glicerind 12,50 g
Apa pt. prep. inj. pAnd ia 100,00 ml

?n ailestecul de alcool gi glicerind, se dizolvd r-it'etanui, apoi fenobarbitalr-rl acid.


Fenobarbitalul sodic se dizolvd in circa 30 ml apd distilatd pentru pleparate iniectabile. Cele
dor-rd soli-rlii se amestecd, se completeazd. la 100 ml cu ap[ distilatd, se filtreazd, se
repartizeazd in fiole sau flacoane gi se sterllizeazd la 100'C timp de 15 minute.
Prepararea soluliei injectabile de fenobarbital sodic prezintd dificr-riti.ti tehnice din
caLrza soh-ibilit[gii reduse in apd (1 :1 100) a fenobarbitalulr-ri.
Derivatul sodat, solubil 1:1,50, are o solubilitate redusd clacd este carbonatat. in acest
caz se intervine cu cdteva picdturi de solulie NaOH 100h, ctt atenfie pentru a nu ridica prea
mult pH-ul soluliei. Din cauza pH-ului alcalin, fenobarbitalul poate sufeli o descompunere
hidloliticd, separAnd Lrn plecipitat de fenil-etil-acetiluree, substan!6 lipsita de acliune
f-arr-nacodinamicd.

/o
/\N:C C,H. \Hz C"H.
O:C\/ C
-c.H-,
Na* HrO O:C
//-J

CH
NH-C
il
- Coz
i,r-i il
'crH,
o o

Fonnula este preconizatd de Nielsen; dupd aceastd plescripfie, solulia poate fi supusd
sterilizdrii gi este mai stabild in timp, dat fiind faptul c6, pt'in inlocuirea partiaia a
fenobarbitalulr,ii sodic cu fenobarbital acid, solubilizat prin interinedir-rl uretanuh-ri gi al
amestecuhri hidro-glicero-alcoolic, s-a redus pH-ul alcalin al solufiei de fenobarbital sodic
10% in ap[. Dup[ aceastd formuld, se obline o solufie injectabild stabild tirnp de o 1un6.
Solnlia de fenobarbitai sodic 10Yo in apd are o stabilitate mult mai scdzt-tt5.. avfrnd la
preparare un pH intre 9 qi 10, iar dupi sterilizare se descompune in 2-3 zile: aceast[ solulie
nu se poate prepara decdt cu condifia ca si fie administrat[ imediat dup[ prepalare. Hidloliza
tenobarbitaluiui sodic poate fi. intdrziatd plin adaos de stabilizanli (aicool, propilenglicol saut
alli solvenli aniridri in prezenld de alcool benzilic) care vor inlocui o parte din apd. Soluliile
astfel stabilizate pot fi sterilizate fErd descotlpunere la tempelaturi de 120"C.
Intrebuin{iri. Sedativ. hipnotic clr ac}iune de lungd duratd (8-i 0 or"e).
anticonvulsivant. Este indicati in insomnii rebele, epilepsie (in marele riu este
medicamentul de eleclie, mai ales la copii); ca anticouvulsivant in tetaniile indr-rse de

29
intoxicalia cu stricnin[. Este indicat[ in medicatia prenarcoticd, iar ca adjuvant in icterui
neonatal cregte metabolizarea bilirubinei prin induclie enzimaticd.
Preparate irrdustriale: fiole 2 ml con{inAnd solutie irlectabila de fenobarbital 10%,
care se administrea:zd nutlai i.tl.
Conserva r e . S epar" andum.
Incompatibilititi: solulia apoasd. datorit[ reacliei alcaline, este incompatibil[ cr.r
solLrlii cu leac{ie acid[, precipita in prezenta blomurii gi clorurii de amonir,r. Nu se asociazd
cu bromura de calciu, sulfatr:l de magneziu.
Solulia de fenobarbital in propilenglicol sau amestec de glicerol cu alcool precipita ia
diluare cu apd sar-r solufii injectabile apoase.

Preparate injectabile tipizate (industriale).

ANTIBIOTICE

Penicilinele. Preparatele injectabile condilionate de indr-rstrie sunt sub tbrmd de


pulberi cr"istalizate, divizate in flacoane de sticli neutri, albe, de capacitate 10 ml confinAnd
penicilina sub folmd de sare de sodiu, potasiu. in concentlatie de 400000 U.I., 1000000 U.I.
5000000 u.I..
Observatii: marea lor instabilitate in solulie apoasd se traduce prin sensibilitatea fap
de reac{ia de hidrolizd, in primul rdnd a ciclului iactamic, cu formarea acidului peniciionic.
Apoi, ?r'r funclie de pH (acid sau bazic)- hidroliza poate avansa gi va fi acceleratd de
temperaturd, rezultAnd acid penilic. r'espectiv penicilenic, toli fErd activitate antibioticd. Unii
din ei sunt responsabili de aparilia fenomenelol alergice.
Solvenli precum alcoolii, glicolii, polietilenglicolii, propilenglicolii, gliceroiul. peste
700 , reaclioneazd cu penicilina, probabil prin grr-rparea acidd de la uucleul lactauric.
prodr-rcAnd produgi biologici inactivi.
Avdnd ir-r vedere aceste considerente, s-a recllrs la conservarea lor ca pulberi
cristalizate.
in solulii apoase, penicilinele prezintd un optim de stabilitate la pH 6,5. Pulberile
cristalizale se vor dizolva in solulie injectabila sterilS fiziologica (ser fiziolo gic 0,9%).
Alte peniciline injectabile condilionate in industrie sub formd de pulberi sunt:
Arupicilind - 250 mg; 500 rng;
Oxacilind - 250 mg; 500 rn,e.
Clorantfenicolttl, este condi{ionat ca ptrlbere cristalizatd de cloramfenicol
hemisuccinat sare sodicd. echivalent cu 1 g cloramfenicol. Modelarea structttrald a
cloramfenicoluh-ri are ca scop posibilitatea solubilizarii acestuia pentlu administrare
parenterald, in organism esterul pundnd in libertate cloramfenicolr-rl.
Condilionarea in flacoane din sticld neutr6, albe. sub formd de pulbere, influenfeazd
pozitiv stabilitatea sa in timp fala de procesele hidrolitice care ar avea loc in solulie apoasd
cr-r pH acid sau bazic. Pulberea se dizolvd in momentul intrebuintirii in solr-ifie izotonicS. de
clolurd de sodiu.

30
TUBERCULOSTATICE

Sr,rlufia injectabill de izoniazidd2,5 o qi 5%

I II
Izontazidd ?50
".J t_
50cr
" r" l>
Clon-rrd de sodiu 0,8 g 0,6 g
Apa distiiatd pt. prep. injec. ia i00 m1 I trt, r-l-r I

Preparare; Izontazida gi c1orura de sodir-r se dizolvd iir 80 ml apd, se completeazd, la


volurn, se filtreazi qi se sterilizeazS" la 120'C, timp de20 mintite. Se obline o solulie cu pH-
ul cuprins intre 5,5 gi 6,5.
Observatii: Soh"rfia de izoniazidd 4,350 este izoosrnoticd cu serul sanguin. Soluliile
neizotonice cavzeazd hemoliza eritrocitelor'. Este sensibii[ la lumini.
Incompatibilit[{i: cu solulii cu leac}ie alcalin6.
in practicd, rzontazida se asociaz[ clr sohi{ii perfuzabile de medicamente
antituberculoase in soh:lie de glucozd. lnjecliile intlamuscuiale fiind dureroase, se asociazd
cn ciorhidrat de procainl 0,5-0,75oh, caz in cat'e stet'ilrzarea se efecfueazd la 100oC, 30
minute.
Conservare: Separanda, fent de lurnind.
Preparat injectabil industrial: fiole de 10 ml contin6nd so)r"rlie inlectabil[ de izontazidd.
5%.

VITAMINE

Vitam in e lt iclr osoI ub ile


Iniectabile tltiandni hyc|vo"Jrroridi I 94, 2,594
Solu{ie injectabili de vitamina 81 1oh si2,5"/o

IiI
Thiamini hydrochloridi I 50o ?5Oo
Natlii chloridum 0,65g 0.35 g
Aqua destiilata ad iniectabilia q.s ad 100 ml 100 mi

Preparare: Clorura de sodiu se dizolv6 in apa pentlu preparate injectabile. Se adar-rgd


clor'lridratul de tiamin[, se completeazd cv ap[ la 100 ml. se fiitreaz5, se infioleazd Ei se
stertlizeazd prin tindalizale la 80'C, timp de 30 minute.
Observafii: Vitamina B1 este tenlolabild, motiv pentru care se sterilizeazd prin
tindalizare. in solulie este mai sensibild la acfiunea Lrnor agenli fizici (lr-rmind, c[ldur[) gi
chinrici (electro1i1i, alcalii. substanle oxido-reducdtoare) decAt in stare crtstalizatd.
Vitamina 81 este rnai stabilS in mediu acid decAt in rnediu alcalin (la pH:-5 se
distruge pr"in incdlzire la autoclav; la pH : 7 se distri-rge chiar 1a uscare. incdlzire). motiv
pentru care dit-erite farmacopei prevld ajustarea pH-ului la3 - 4.

31
pH-ul soluliei e cuprins intre 2,J gi 3,3. La pH puternic acid se degaj[ amoniac qi
rezultd cornpuqi inactivi. La pH alcalin descompunerea este acceleratd. In arnbele cazuli, cAt
pi sub acfiunea c5.ldurii, clorhidratul de tiaminh se descorirpune in pirimidina gi ttazol.
Prin oxidare lentd, vitarnina Bllrece intr-un produs colorat in galben, cu fluorescentd intensd
'se adar"rgd cisteina, se
spre albastru. cLl valoare vitaminic[ (tiocrom). Dacd in solutia de tiamind
regenereazd tiamina:

ol\
ra)l
cH.t- -N- ,,NH:
t( Y
t'l*c1,,-.-N'4cu,
-s- -CH:-(H,-,H
HO
cnr--_--A-rrNtl:
I-] Y -s- -cH,-cH,-or
Y
*V-a,_,, il*cF,. +
r

cH.--.---N---,NH: o\-t--.,.-cH:-cllr-oH CFIl--.'--N-\.--*\-t-r,-CH:-Cllr-oH


_______+
'zl1 r( )l
nY I [l _=] l(
-.r,- NACll, ,I_j_.,.
NVtr-c#:,,,

intrebuintlri: Vitamina B1 intervine in metabolismul glucidic, esterul sdtr


pirofosforic flind grupul plostetic al carboxiTazei, enzima care intervine in degladarea
aciduiui piruvic in s6nge.
Lipsa tiaminei este urmatd de cleqterea concentlaliei acidr"iir-ri piruvic in s6nge gi urind
determinAnd aparitia polinevritelor. Stimuleazi transformarea glucidelol in lipide gi a
acidului piruvic Ai cetoglutaric in arrinoacizi; cregte tolelanla pentru glucide prin favorizarea
depr-rnerii glucozei in ficat (glicogen); intervine in sinteza acetil-CoA favorizAnd
transmiterea influxului nervos; participd la formarea hormonului tireotrop.
Este indicatd in hipovitaminoza 81, arsllri intense, diabet, hipertiroidism, alcoolism.
nevrite, nevralgii, zona zoster, boli infeclioase.
Incompatibilitili: cu substanle oxidante, solu!ii alcaline, substanfe reducdtoare
(suifili, taninuri, benzilpenicilina).
Conservare: ferit de lumin[.
Preparat industrial: fiole de 2 ml con{inAnd 100 nig substanld activ6..

Soltrtia injectabili de riboflavinl (vitamina B2\ 0,5 oh

Riboflavinum 5.00 g
Acidr-un salicylicurn 3,50 g
Natrii phosphoricum sicc. 4.50 g
Natrii salycilas 76,00 g
Aqua destillata ad iniectabilia q.s ad 1000 ml

Preparare: Aciclul salicilic Ai fosfatul cle sodir,r se clizolvd in 100 ml apd distilata. in
solulia oblinutd se dizolvd intdi salicilatr,rl de sodiu, agitAnd putelnic pAnd la dizolvarea
conrpletd, apoi riboflavina. Se completeazd la 1000 rnl cu apa distilatS. addr-rgati in porliuni

)-L
rnici, se ftltreazd, se infioleazd.in fiole colorate din sticl[ neutrd de 2 ml gi se sterili zeazd. prin
tindalizare timp de 30 minute, de trei ori la interval de24 ore.
Observatii: Riboflavina sau lactoflavina este foarte pulin solubild in apd (0,025:100).
dar este foarte solubila in solulie alcalin[ diluatS. in prezenta alcaiiilor gi ia iumind,
riboflavina se altereazd Llgor, descompun6ndu-se cli formare de lumilactoflavina
(luniiflavina).
Riboflavina se altereazd ugor qi in solulie acidd, sub influenta razelor ultraviolete,
cAnd rezultS lumicromr-rl.
CHr
I

OH OH CH: ^-r^Yo
ttr
CH?-CH-CH_CH,
t'
OH

oH-{
CH:
*'Y"
CH: h-urrilactoflavina O
././ l1v
CH: \H*
hv\
O -t- NH
c H--/\1'-N ; -",2o
.;;-\-ii-,ro,l,
'I\ll
h-urricrour O

De aceea infiolarea soluliei se face in fiole de sticld neutl6, colorate. Pentru a asigura
stabilitatea gi solubilizarea riboflavinei, se foloseqte solulia tampon (acid salicilic/salicilat de
sodiu) cu pH aprox. 6,5. Acidul salicilic solr-rbil 1:500 in apd, se dizolvd uqor in prezenta
fosfatului de sodiu, solr-rlie concentlatd. Se folosegte fosfat de sodiu uscat. deoalece
cristalizat fiind eflolescent. poate determina erori in ceea ce privegte concentrafia.
Solubilitatea riboflavinei poate fi crescutd prin adaos de nicotinarlind, acid ascorbic,
ascorbat de sodir-r (mai ales in amestecuri vitaminice), uLee, uretani. La pH 6.5 solufia poate
fi steliiizata la 120"C, tirnp de 20 minute. Asocierea acidului salicilic Ai a fosfatului de sodir-r
intensitica acliunea fiziologicI a vitaminei B2
Intrebuin!5ri: Derivatr-rl fosforilat al riboflavinei este grupul prostetic al unor enzime
f'lavoploteice care inter"vin in procesul creqtelii gi a1 nentinelii integrita!ii epiteliilor.
lnfluenleazh absolblia lipidelor din tr-rbul digestiv: are acfiune hipoglicerniantd la diabetici
dar Ei la subiecli in stare fiziologica normal6. Este indicatd in hipo- gi ariboflavinozd.
tulbr-rrdli dermice (dermatite, eczerre. pruligo. ragade), afecliuni localizate la nivelul
cavitdtii bucale (keilozd, glosite, storratite), ale tractului digestir, (enterocolite). tr_rlburdri de
acomodare vizaald.. keratite. irite, conjunctivite, hernoragii retiniene, tulburdri de creqtere ale
copilului. saLcind, lactafie, insuficien!6 hepaticd.
Preparatul industrial injectabil RIBOFLAVIN FOSFAI fiole de 2 ml conlindnd
ribotlavina sub fbrma de fosfat monosodic corespunzdtor Ia 10 mg substanfd baza.
Ribotlavin fostatr:l sodic reprezintd forma solubild a riboflavinei (1:20), din care se obline
solufia injectabil[ 0.5 % cale conline:0,64 g fosfat de riboflavina, 0,65 g clorura de sodiu.
0,06 -e acid citric Ai apa la 100 ml. Soluliapoate fi steriiizatd la autoclav la pH mai mic de 6.

JJ
Solufia injectabili de piridoxini

Preparare: clorhidratul de pilidoxind se dizolvd in apd. soh-rfia se fitreazd, se


repartizeazd in fiole sub atmosferd de azot, se steflhzeazdla 120'C, timp de 20 rninute.
Se obfine o solulie limpede, incolorl sau siab galbuie. cr-i pH de stabilitate cuprins
intre 2,5 gi 4.
Observa{ii: Clorhidratul de piridoxina este cea mai stabila substanld dintre
substangele cu ac[iune vitaminica din grr-rpul B. nefiind afectatd. de agentii catalitici (acizi
minerali sar-r alcalii), este insd sensibila la acliunea agentilor oxidanli gi a h-rminii. De aceea
flolele in care este conditionatd trebuie sa tie din sticl5 coloratd (brun[) gi vor fi pS.strate ferit
de luilin[.
La preparalea solnliei injectabile de piridoxin[ trebtrie evitate ustensilele rnetalice
(fier), iar hfutia de fiitru se va spf,la in plealabil cu solulie de HCl diir-rat qi apoi cu ap5.
distilata pentru a indepdrta urmele de fier.
Intretminfiri: Estelul fosforic al piridoxalului este coenzima aminoacid-
decarboxil azelor gi transaminazelor, intervenind deci in metabolismui proteic, in
hematopoi eza, Yttarnina 86 este indicat[ in tulburdri nervoase gi psihice (insornnii, epilepsie,
parkinsonisn-r postencefalic). In anetnii, in tulburdri cutanate (acnee, eczeme) qi ale
mucoaselor, 1a glavide gi concomitent cu administrarea antibioticelor.
Preparatul industrial injectabil: fiole de 5 gi 2 rnl conlinAnd 250 mg respectiv 500
mg substanld activ6. Se administreazd i.m. 9i i.v..
Incompatibiliti{i: cr"r solulii cu reaclie alcalind, la pH mai mare de 5, ci.r solulia de
fosfat de piridoxind (incepe sd se coloreze).

ANALGEZICE,

Solutie injectabild cle noraminofenazond 50 %

Noraminofenazond 5Oo
"" b
Apd distilatd pentru prepalate injectabile la 100 ml

Preparare: Se dizolvd nor"aminofenazona in api sterila pentru preparate injectabile,


sefiltreazh sub atmosferd de azotgi se repartizeazd.aseptic in fiole de sticla brund.
Se obline o solulie limpede, incoiord sar-r slab gdlbuie cu pH: 5 - 6.
Observafii: Unele farmacopei prev6d sterilizarea la i20oC, timp de 12 minute a
soluliei prepal'ate sub atmosferd de azot sau dizoivarea substanlei in solulie de tiosulfat de
sodiu 0).0yo, condilionarea sub azot gi sterilizarea la 110-120oC, timp de 20 respectiv i5
minute.
Nolaminofetazona este sensibiln la lumin[, aer'gi temperaturd c6nd au loc leaclii de
oxidare gi soh:1ia se ingilbenegte. De aceea este necesar a se lua mdsuri de prevenire a
acestor procese (preparalea sub atmosfela de azot- adaos de stabilizanli. condilionare gi
stelilizare).
intrebuintiri: Este r:n analgezic de dou6 ori mai intens decAt aminofenazona.
antipiretic, mai ales prin adrninistlare i.v.. antiinflamator siab, intens spasmolitic miotrop

34
Este indicata in cefalee, nevralgii. .1umbago, clureri reumatismale articular-e si
n.rLrsculare, in stdt'iIe febrile, in colici (biiiare, renale, uretr-aie).
Preparat injectabil industrial: ALGOCALMIIV fiole cle 2 m| conlinAncl solutie de,
5 0?'o sr-rbstanta activ6.

JJ