CURSO DE EPIDEMIOLOGIA

Julio Manuel Ruiz Olano. Médico Especialista en Epidemiología de Campo

Docente Contratado por UAP

2018- 2B
VI
II
Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y terapéuticas:
ensayos con distribución aleatoria
2018- 2B
VI
II
 UNIDAD DIDÁCTICA II
Medición de Indicadores de Salud y Fundamentos de la Epidemiología.
Velocidad de dispersión con que la enfermedad se encuentra en la
comunidad. Historia natural de la enfermedad y las formas de expresar
el pronóstico. Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y
terapéuticas: ensayos con distribución aleatoria.
 CAPACIDADES A LOGRAR
Al finalizar la clase el estudiante conoce y aplica las nociones básicas y
conceptuales sobre la validez y fiabilidad de las pruebas diagnósticas y
de cribado o tamizaje; e indicadores poblacionales de dispersión de la
enfermedad en la comunidad, y la historia natural de la enfermedad y
las formas de expresar el pronóstico; y, la evaluación de la eficacia de
las medidas preventivas y terapéuticas: ensayos con distribución
aleatoria
 CONTENIDO ACTITUDINAL

 Participa activamente en el desarrollo de las clases de manera

individual y grupal.

 Evita llegar fuera de hora a clases, para no interrumpir al docente ni a

sus compañeros.
 CONTENIDOS TEMÁTICOS
1. Introducción. 7. Recolección de datos sobre los sujeto.

2. Sujetos de selección. 8. Tratamiento (asignado y recibido).

3. Estudio sin comparación. 9. Resultado.

4. Estudio con comparación. 10. Perfil pronóstico en la incorporación.

5. Controles simultáneos no 11. Enmascaramiento.

aleatorizados. 12. Diseño cruzado.
6. Asignación de sujetos utilizando 13. Diseño cruzado planeado
aleatorización. 14. Diseño factorial.
7. Aleatorización estratificada. 15. Falta de cumplimiento.
Evaluación de la eficacia de las medidas preventivas y
terapéuticas: ensayos con distribución aleatoria

Gordis L: Epidemiología, 5ta. Edición. España. Elservier, 2014.

By Leon Gordis, MD, MPH, DrPH, Professor, Department of Epidemiology, Johns Hopkins School of Hygiene and Public Health, Professor of Pediatrics, Johns Hopkins
School of Medicine, Baltimore, MD
Introducción
 Introducción (1/4)
El objetivo:
Es conocer y evaluar la eficacia de las medidas preventivas y terapéuticas: ensayos
con distribución aleatoria para modificar la historia natural de la enfermedad con el
fin de prevenir o retrasar la muerte o la discapacidad y mejorar la salud del paciente
(práctica clínica) o de la población (ámbito de la salud pública).

El reto:
Seleccionar las mejores medidas preventivas o terapéuticas para lograr el objetivo.
 Introducción (2/4)
El ensayo aleatorizado
Es considerado el diseño ideal para evaluar la eficacia como los efectos
secundarios de nuevas formas de intervenciones (diagnóstica, clínicas,
quirúrgicas o en salud pública).

Es metodología rigurosa, no es reciente; se usa para valorar la eficacia de

nuevos fármacos o de cualquier nueva modalidad terapéutica.
 Introducción (3/4)
Los diseños de estudios (ensayos aleatorizados), se usan para:
 Evaluar los abordajes terapéuticos y preventivos.
 Nuevas pruebas técnicas de salud y asistencia sanitaria.
 Valorar nuevos programas de cribado y detección precoz.
 Nuevos métodos para organizar y proporcionar servicios sanitarios (aplicaciones
fuera del contexto clínico), como en los ensayos basados en la comunidad.
 Diseño básico de un ensayo aleatorizado (4/4)
Población de estudio

Asignación aleatorizada

Tratamiento nuevo Tratamiento habitual

Mejora No mejora Mejora No mejora

SUJETOS DE SELECCIÓN
 Sujetos de selección
 Deben cumplir con los criterios de inclusión y exclusión de casos para
el estudio.
 Estar determinados y descritos con gran precisión en el protocolo de
investigación. Por lo tanto deben conocerse antes del inicio el estudio.
 No deben existir elementos subjetivos en la toma de decisiones por
parte del investigador a la hora de elegir quien es incluido o no en el
estudio.
ESTUDIOS SIN COMPARACIÓN
 Estudios sin comparación (1/2)
Estudio de casos o series de casos
 Es la primera alternativa.
 Este tipo de estudio no se realizan comparaciones con un grupo no
tratado o con un grupo que recibe algún otro tratamiento.
 Estudios sin comparación (2/2)
 El realizar comparaciones es importante porque lo que se quiere es extraer una
inferencia causal respecto a la relación de un tratamiento y el consiguiente
resultado.
 El problema de inferir una relación causal de un evento sin establecer una
comparación, es que los resultados obtenidos pueden ser producto de la
coincidencia o sesgo, pero no del fármaco o tratamiento.

«Los resultados siempre pueden mejorarse omitiendo los controles». Hugo

Muensch. Catedrático de la Universidad de Harvard.
ESTUDIOS CON COMPARACIÓN
 Controles históricos (1/4)
 Es utilizar las historias clínicas o historiales médicos de pacientes con la
misma enfermedad que fueron tratados con el antiguo fármaco.
 Es sencillo y “fácil” (atractivo).
 Problemas con el uso de controles históricos (2/4)
1. Obtención de datos imprecisos a partir de sus historiales médicos, debido que
estas fueron creadas con fines clínicos y no de investigación. Los resultados:
 Al final del estudio, podría haber una diferencia de resultado entre los pacientes tratados en el
periodo inicial (controles históricos) y los pacientes tratados en el periodo tardío (en el
presente).
 No se sabría, si las diferencias de los resultados son reales o si las diferencias observadas se
debe únicamente a diferencias en la calidad de la recolección de los datos.
 Los datos obtenidos de los grupos de estudio de los historiales clínicos, no son comparables
en clase y calidad con respectos a los grupos aleatorizados.
 Problemas con el uso de controles históricos (3/4)
2. Si hay diferencia en el resultado entre el grupo inicial y el grupo tardío, no hay
seguridad que la diferencia se deba al tratamiento, porque a lo largo del tiempo
cambian muchas cosas aparte del propio tratamiento (p. ej., terapias de soporte,
condiciones de vida y estilos de vida).
Del grupo de pacientes con el tratamiento inicial (tratamiento antiguo), los datos
son obtenidos de las historia clínicas y estas no contiene información sobre que
terapias de soporte recibió durante su tratamiento, de las condiciones y estilos de
vida que rodearon al tratamiento.
 Utilidad del uso de controles históricos (4/4)
Cuando una enfermedad es uniformemente mortal y aparece un nuevo
fármaco, la disminución de la tasa de letalidad paralela al uso del
medicamento apoyaría con fuerza la conclusión que el nuevo fármaco
esta produciendo un efecto.

No olvidar, descartar la posibilidad que la disminución pueda deberse a

otros cambios en el entorno y no al medicamento.
CONTROLES SIMULTÁNEOS NO ALEATORIZADOS
 Controles simultáneos no aleatorizados (1/2)
Es un abordaje alternativo, el uso de controles simultáneos que no son
seleccionados aleatoriamente.
Ejemplo 1°:
Es asignar a los pacientes según el día del mes en el que el paciente es
ingresado en el hospital. Si el paciente ingresa en un día impar, se le
clasifica en el grupo A, y si ingresa en un día par, se le clasifica en el
grupo B.
 Problemas en los estudios de controles simultáneos no
aleatorizados (2/2)
 Es que el sistema de asignación de pacientes sea predecible.
 Posibilidad que el investigador sepa cual va a ser la asignación del
próximo paciente. El objetivo de la aleatorización, es eliminar la
posibilidad que el investigador sepa cual será la asignación del
próximo paciente.
 Que el objetivo de la aleatorización, no se cumpla.
 Posibilidad de introducir sesgos por parte del investigador.
ASIGNACIÓN DE SUJETOS UTILIZANDO ALEATORIZACIÓN
 Asignación de sujetos utilizando aleatorización (1/9)
La aleatorización:
 Es el mejor método de diseño de un ensayo.
 Es decidir la asignación de un paciente a un grupo del estudio u otro
echándolo a suertes (azar).
 El elemento critico de la aleatorización, es la impredictibilidad de la
próxima asignación. No debe ser inducida por ninguna razón.
 Cómo predecir la asignación terapéutica del siguiente
paciente en un estudio con distribución aleatoria (2/9)
Predictibilidad

1 2

PEANUTS © UFS. Reproducido con

3
autorización.
Uso de la tabla de número aleatorios para la asignación de
sujetos (3/9)
En un estudio, hay dos grupos:

1.Tratamiento A y tratamiento B.

2.Cada número impar será una

asignación al grupo A y cada número
par una asignación al grupo B.

3.Ejemplo1: Columna 08 versus fila 07.

4.Resultado el N° 5. Tratamiento A.

5.Ejemplo2: Columna 18 versus fila 09.

6.Resultado el N° 4. Tratamiento B
 Uso de la tabla de número aleatorios para la asignación de
sujetos (4/9)
 Existen numerosos abordajes validos, el punto importante es
determinar por escrito el método elegido antes de comenzar en la
practica el proceso de aleatorización.
 Tras decidir conceptualmente cómo usar los números aleatorios para
asignar pacientes, se inicia la aleatorización para asignar a los
pacientes a grupos de tratamiento determinados por el azar.
 Ejemplos de usos de una tabla de N° aleatorios para distribuir a los
pacientes en grupos de tratamiento en un ensayo aleatorizado (5/9)
Si planeamos comparar dos grupos: Si planeamos comparar tres grupos:
1. Decidimos que los números pares 1. Decidimos que los números 1 a 3
designan el tratamiento A, los designan el tratamiento A, los
números impares designan el números 4 a 6 designan el
tratamiento B. tratamiento B, los números 7 a 9
2. Decidimos que los números 0 a 4 designan el tratamiento C y el
designan el tratamiento A, los numero 0 se ignora.
números 5 a 9 designan el
tratamiento B.
Ejemplos de usos de una tabla de N° aleatorios para distribuir
a los pacientes en grupos de tratamiento en un ensayo
aleatorizado (6/9)
 La aleatorización no garantiza la comparabilidad, debido que el azar
puede jugar un papel en el proceso de asignación aleatoria de
tratamientos.
 Si los grupos de tratamiento que están siendo aleatorizados son lo
suficientemente grandes, la tendencia será que sean similares.
 Estudios no aleatorizados (Observacional) frente a
Estudios aleatorizados (Experimental) (7/9)
I. ESTUDIO OBSERVACIONAL II. ESTUDIO EXPERIMENTAL
Sin arritmia Con arritmia
n = 2000 n = 2000

1300 700 1300 700

No
Intervención No intervención Intervención intervención
n = 1000 n = 1000

350

350
200

800 500 500 650 650

n = 1000
n = 1000
80 100 50 250 65 175 65 175
Muertes

Total de muertes 180 300 240 240

180 300 240 240
Tasa de letalidad = 18% = 30% = 24% = 24%
1000 1000 1000 1000
 Estudios no aleatorizados (Observacional) frente a
Estudios aleatorizados (Experimental) (8/9)
I. Si el estudio no tiene una distribución aleatoria, pueden diferir las
proporciones de pacientes con arritmia en los dos grupos.
II. Si el estudio tiene una distribución aleatoria, es mas probable que las
proporciones de pacientes con arritmia en los dos grupos sean
similares.
 Objetivo de la aleatorización (9/9)
El principal objetivo de la aleatorización, es evitar sesgos potenciales por
parte de los investigadores que pudieran influir en la asignación de los
participantes a los diferentes grupos de tratamiento.
Es importante, proteger el estudio de sesgos que pudieran ser
introducidos consciente o inconscientemente por el investigador en el
proceso de asignación.
ALEATORIZACIÓN ESTRATIFICADA
 Aleatorización estratificada (1/3)
 Estrato = capa.
 Es la estratificación de la población de estudio por cada variable que
consideremos importante.
 Es un método de asignación que puede resultar muy útil para
aumentar la probabilidad de comparabilidad de los grupos del
estudio.
 Aleatorización estratificada(2/3)
1000 pacientes

Estratificación por sexo

600 varones 400 mujeres

Estratificación por edad

360 240 300 100
jóvenes mayores jóvenes mayores
Aleatorización en cada sub
grupo en el grupo de
tratamiento actual y habitual
180 120 150 50 180 120 150 50

Tratamiento nuevo (500) Tratamiento habitual o actual (500)

Cada grupo aleatorizado, cuenta con un mismo número de individuos muy similares en sexo y edad. El objetivo, es que ambos tratamientos se
apliquen a poblaciones muy similares.
 Aleatorización estratificada (3/3)
 En la aleatorización estratificada, aumenta la probabilidad de los dos
grupos sean comparables en cuanto a sexo y edad.
 La aleatorización da lugar a un mismo número de participantes en
cada grupo de tratamiento, aunque el resultado no esta garantizado
por la aleatorización.
RECOLECCIÓN DE DATOS SOBRE LOS SUJETO
 Recolección de datos sobre los sujeto
Es fundamental:
 Que los datos obtenidos para cada uno de los grupos del estudio
sean de la misma calidad.
 Que las diferencias en los resultados entre los grupos se no deban a
diferencias en la calidad o a una recolección incompleta de los datos
en los grupos de estudio.
TRATAMIENTO (asignado y recibido)
 Tratamiento (asignado y recibido)

Se debe estar seguro que el paciente:

1. Es el grupo de tratamiento asignado.
2. Ha recibido el tratamiento real.
3. Cumplió o no el tratamiento asignado.
4. Aceptó o no el proceso de aleatorización.
5. No fue asignado para recibir un tratamiento “A” pero tomó el
mencionado tratamiento por su cuenta o sin darse cuenta.
RESULTADOS
 Resultados
Los resultados deben:
1. Mostrar la mejoría del paciente (el efecto deseado), así como cualquier efecto
secundario que pudiera aparecer.
2. Establecer de modo explicito de los criterios para todos los resultados que vayan
a medirse en el estudio.
3. Asegurar que son medidos de modo comparable en todos los grupos del
estudio.
4. Prestar atención para asegurar la comparabilidad de las medidas y la calidad de
los datos en todos los grupos del estudio.
PERFIL PRONÓSTICO EN LA INCORPORACIÓN
 Perfil pronóstico en la incorporación
La aleatorización, debe:
 Que si se conocemos de factores de riesgo de un mal resultado, queremos
verificar que la aleatorización ha logrado un parecido razonable entre los dos
grupos en relación con estos factores de riesgo.
 Por ejemplo, si la edad es un factor de riesgo importante, se quiere saber si la
aleatorización logró grupos que son comparables en edad.
 Se deben obtener datos sobre factores pronósticos en el momento de la
incorporación del sujeto al estudio.
Enmascaramiento
 Enmascaramiento (1/3)
El enmascaramiento implica la participación de varios componentes:
1. De los sujetos, que no deben saber a que grupo serán asignados. Este aspecto
es de gran importancia cuando el resultado es una medida subjetiva, como la
cefalea o la lumbalgia.
Si el paciente sabe que esta recibiendo un tratamiento nuevo, el entusiasmo y
ciertos factores psicológicos por parte del paciente pueden entrar en juego y
suscitar una respuesta positiva incluso aunque el tratamiento por si mismo no
haya producido ningún efecto biológico o clínico positivo.
 Enmascaramiento (2/3)
2. El placebo, es el método empleando, es una sustancia inerte que
parece, sabe y huele como el agente activo. Sin embargo, el uso de
un placebo no garantiza automáticamente que los pacientes están
enmascarados.
3. El placebo, desempeña un papel importante en la identificación de
los beneficios reales de un agente y de sus efectos secundarios.
 Enmascaramiento (3/3)
4. Además de enmascarar a los sujetos, también queremos enmascarar
a los observadores o a los que recogen los datos con respecto al
grupo al que pertenece el paciente.
5. El enmascaramiento de los participantes y del personal del estudio se
denomina «doble ciego».
DISEÑO CRUZADO
 Diseño cruzado
 El diseño cruzado puede ser de dos tipos:
 Planeado.
 No planeado.
DISEÑO CRUZADO PLANEADO
 Diseño cruzado planeado (1/4)
 Se compara un tratamiento nuevo con el tratamiento habitual.
 Los sujetos son aleatorizados para ambos tratamientos.
 Tras ser observados durante cierto periodo de tiempo mientras
seguían un tratamiento y tras observar, medir y evaluar los cambios,
los pacientes cambian al otro tratamiento.
 Diseño cruzado planeado (2/4)
 Cada paciente sirve como su propio control, manteniendo constante
la variación entre individuos de muchas características que en
potencia podrían afectar a la comparación de la eficacia de los dos
agentes (tratamientos).
 Diseño cruzado planeado (3/4)
 Este tipo de diseño es muy atractivo y útil siempre que se tengan en cuenta
ciertas precauciones:
 El efecto de arrastre: si un sujeto es cambiado del tratamiento A al tratamiento B y es
observado con cada tratamiento, las observaciones con el tratamiento B serán validas sólo si
no existe un “arrastre residual” desde el tratamiento A.
 El arrastre residual, es el periodo de “lavado” suficiente para asegurar que no permanece
nada del tratamiento A o sus efectos

 El orden en el que se administran los tratamientos pueden suscitar repuestas

psicológicas.
 Diseño de un ensayo cruzado planeado (4/4)
Secuencia: Aleatorización / Seguimiento de 4 años / Evaluar / “Lavado” / Seguimiento 4 años / Evaluar / Fin
Observar, medir y evaluar efectos Observar, medir y evaluar efectos
Periodo
de
Tratamiento nuevo “lavado” Tratamiento nuevo
suficiente
ALEATORIZACIÓN

Grupo 1 Grupo 2

Tratamiento habitual Tratamiento habitual

Grupo 2 Grupo 1

Tiempo
Elaborado por: Julio Manuel Ruiz Olano, Médico Epidemiólogo de Campo. Docente contratado. Universidad Alas Peruanas. Lima. Perú. 2017.
DISEÑO CRUZADO NO PLANEADO
 Diseño cruzado no planeado (1/3)
 El diseño inicial es sencillo, en realidad pueden producirse cruces no
planeados.
 No es posible si el tratamiento nuevo es quirúrgico o si el nuevo
tratamiento cura la enfermedad.
 La aleatorización se lleva a cabo tras obtener el consentimiento
informado de los paciente que participarán.
 Diseño cruzado no planeado (2/3)
 No hay soluciones perfectas, el número de cruces no planeados debe
ser el mínima posible.
 Se debe tener en cuenta la aleatorización original y si se producen
muchos cruces, el valor de los resultados del estudio será
cuestionable.
 Si el número de cruces es grande, el problema de interpretar los
resultados del estudio puede ser insalvable.
 Diseño de un ensayo cruzado no planeado (3/3)
Tratamiento El resto aleatorizados que Tratamiento
Tratamiento Tiempo sólo continúan sólo
sólo médico médico
Cambio
Población de estudio

médico de
Precisa No será No
grupo
cirugía operado cirugía

Rechaza Será
Cirugía
cirugía CRUCE operado
Tratamiento Tiempo
sólo Tratamiento Tratamiento
quirúrgico sólo El resto de aleatorizados sólo
quirúrgico que continúan quirúrgico

Secuencia en el tiempo: 3. Re - Diseño final

1. Diseño original del estudio 2. Cruce de pacientes no planeado del estudio
Elaborado por: Julio Manuel Ruiz Olano, Médico Epidemiólogo de Campo. Docente contratado. Universidad Alas Peruanas. Lima. Perú. 2017.
DISEÑO FACTORIAL
 Diseño factorial 2 x 2 (1/3)
 Diseño de estudio para expuestos. Tratamiento A
 Es utilizado cuando se estudia: + -
 Dos medicamentos de manera
AyB Solo B
independiente, que sus resultados de + Celdilla Celdilla

Tratamiento B
ambos son diferentes y que sus modos a b

de acción son independientes.

Se puede utilizar la misma población de Solo A Ni A Ni
 -
Celdilla B
estudio para probar ambos fármacos. c Celdilla
d
 Paso 1 para el diseño factorial 2 x 2
Estudio de aspirina y beta-caroteno (2/3)

Población de estudio (22.071)

Aspirina
Asignación + -
aleatorizada Aspirina y
Aspirina (11.037) Placebo (11.034) Solo Beta-
Beta-

Beta-caroteno
+ caroteno
(5.517)
caroteno
(5.520)

Asignación aleatorizada Asignación aleatorizada Ni aspirina

Solo
Ni Beta-
Beta-caroteno
Placebo (5.520)
Beta-caroteno Placebo - aspirina
(5.520)
caroteno
(5.517) (5.520) (5.514) (5.514)

Diseño factorial Formato de tabla 2 x 2

 Paso 2 para el diseño factorial 2 x 2
Estudio de aspirina y beta-caroteno (3/3)
Aspirina Aspirina
+ - + -

Aspirina y Solo Beta- Aspirina y Solo Beta-

+ Beta-caroteno caroteno + Beta-caroteno caroteno
Beta-caroteno

Beta-caroteno
(5.517) (5.520) (5.517) (5.520)

Ni aspirina Ni Ni aspirina Ni
Solo aspirina Beta- Solo aspirina Beta-
- (5.520) caroteno - (5.520) caroteno
(5.514) (5.514)

Los efectos del tratamiento con la Aspirina (celdillas Los efectos del tratamiento con el Beta-caroteno
amarillas) frente al no tratamiento con Aspirina (celdillas rojas) frente al no tratamiento con el Beta-
caroteno
FALTA DE CUMPLIMIENTO
 Falta de cumplimiento (1/2)
 Los pacientes pueden aceptar el proceso de aleatorización, pero tras
el mismo puede que no cumplan el tratamiento asignado.
 La falta de cumplimiento puede ser manifiesta o encubierta:
 Pacientes pueden expresar abiertamente su negativa a cumplir el tratamiento
o

 Pueden interrumpir su participación en el estudio.

 Estos casos de falta de cumplimiento también se conocen como

abandonos del estudio.
 Falta de cumplimiento (2/2)
 Los pacientes pueden simplemente dejar de tomar el agente
asignado sin informar al investigador o al personal del estudio.

 Siempre que sea posible, el estudio debe contar con comprobaciones

(monitoreo y seguimiento) para descubrir las posibles faltas de
cumplimiento, como:
 El análisis de orina para el agente que se esta estudiando o para uno de sus
metabolitos.
 MUCHAS GRACIAS

JULIO MANUEL RUIZ OLANO.

Médico Especialista en Epidemiología de Campo.
Prevención y Control de IAAS.
Control de Enfermedades Infecciosas